Амидоалкилирование гидрокси- и меркалтопиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

РГо од т

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ' НАУК УКРАЇНИ

1 З НОЯ-Ш——--------------------------

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

На правах рукопису

КЛЮЧКО •

Світлана Вікторівна

УДК 547.854

АШДОАЛКІЛОВАННЯ ГІДРОКСИ - ТА МЕРКАПТОПІРИМІДИНІВ

02.00.10 - біоорганічна хімія, хімія природних та фізіологічно активних речовин

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімІчниХ' наук

Київ - 1995

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Наукові керівники: доктор хімічних наук.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.01.80.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253660, м. Київ-94, вул.Мурманська.1).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253660, Київ-94. вул.Мурманська.1).

Автореферат розісланий 'ІЇО " г*а^^ЙСі£4995 р.

професор Б.С.Драч кандидат хімічних наук Л.П.Приказчикова

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук

М.М.Романов

кандидат хімічних наук

Т.О.Дашевська

Провідна установа: Київський університет

їм.Тараса Шевченка

Захист відбудеться

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М.Федоряк

І. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА, . РОБОТИ.

Актуальність. Деякі гідрокси- та амінопохідні піриміди-ну відіграють винятково важливу роль в біологічних процесах, оскільки вони входять до складу нуклеїнових кислот, . а також вітамінів 1 коензимів. Серед синтетичних аналогів природних піримідинових основ також знайдені біорегулятори широкого спектру дії. Тому зрозуміла зацікавленість до хімічної модифікації тих похідних піримідину.що.лежать в основі найбільш ефективних біологічно активних препаратів 1 в тому числі нуклеозидів. Як правило, природні та синтетичні нуклеозиди містять фрагмент >N-0-0-, з котрим зв’язана їх здатність до гідролізу. Аналоги таких нуклеозидів з характерним фрагментом >N-6-М< майже не були вивчені 1 здавалось доцільним використати для їх синтезу простий підхід - пряме амідоалкілю-вання найважливіших гідроксипіримідинів.

Ступінь дослідженості тематики. Взаємодія:вільних піримідинових основ з амідоалкілюючими агентами, що. містять фрагмент -СНСІИНСО-, до наших робіт не вивчалась. Відомі лише роботи присвячені амідоалкілюванню силільних похідних урацилу та його аналогів (ЖОХ, 1987,57.N6,1315-1321; ЖОХ. 1990,60.N6.1390-1395). Однак в цих роботах не розглядаються фактори, що впливають на напрямок амідоалкілювання., а також не обговорюється можливість подальшої хімічної модифікації одержаних продуктів. Амідоалкілювання монофункціональних похідних піримідину. а також тіоаналогїв урацилу^ взагалі не вивчалось.

Мета роботи полягала в систематичному,дослідженні амідоалкілювання найважливіших гідрокси- та . меркаптопіриміди-

нів. котре можна розглядати як простий підхід до синтезу своєрідних аналогів нуклеозидів - потенційних біорегуляторів.

Завдання дослідження. Для досягнення мети роботи необхідно було розв’язати такі задачі:

а) дослідити взаємодію ряду гідроксипіримідинів і їх тіоаналогів з різними амідоалкілюючими агентами;

б) вияснити вплив різних факторів на регіоселектив-ність амідоалкілювання;

в) вивчити ті хімічні перетворення продуктів амідоалкілювання, які приводять до нових похідних піримі-дину;

г) дослідити різні види біоактивності И- 1 Б-амІдоал-кільних похідних піримідинових основ для того, щоб знайти ефективні препарати.

Наукова новизна роботи. Вперше проведено систематичне

дослідження взаємодії ряду гідрокси(меркапто)піримідинів 8

різними амідоалкілюючими агентами, які містять реакційно-

здатні групи: >ССШСО- 1 ><>N-0-0. що дозволило одержати

і

чимало нових И-, 3-. О- 1 С-амідоалкільних похідних піримідинових основ. .

Показано, що таке амідоалкілювання нерідко проходить більш направлено, чим алкілювання, а його регіоселективність суттєво залежить від "жорсткості" нуклеофільних центрів субстрату, будови піримідинової основи, природи амІдоалкілюючого агента та умов реакції. .

Знайдено.що одну з найбільш типових амідоалкільних груп-СбНбССШСНСС І з - зручно використовувати як захисну групу в синтезі важкодоступних 3-глікозидних похідних урацилу.

Виявлено, що прод’/кти конденсації урацилу і И-Сй-хлор -

- з -

фенацил)амідів легко перетворюються в невідомі раніше похідні і-(оксазол-4-іл)урацилу та 1-(тіазол-4-1л)-4-тіоурацилу.

Біологічні випробування М-ам1доалкільних похідних урацилу, 5-фторурадилу, тиміну та їх аналогів показали наявність серед них препаратів з антибластичною,‘ рістрегулюючою та Інсектицидною активністю, що показує перспективність пошуку ефективних біорегуляторів в ряду синтетичних аналогів нуклеозидів з фрагментом >N-6-И<. ‘

Практична значимість роботи полягає в розробці препаративних регіоселективних синтезів більше 70 нових N-,0-,Б- 1 С-амідоалкільних похідних піримідинових основ.' В практику нуклеозидних синтезів введена нова захисна 1-бензоїламі-но-2,2,2-трихлоретильна група.' Показана перспективність пошуку ефективних біорегуляторів’в ряду синтетичних аналогів

' І і . -нуклеозидів. що містять фрагмент >Н-С-М<.

Апробація роботи. Основні результати дослідження доповідались на XVI Українській конференції з органічної хімії (Тернопіль, 1992 р.) а також на III 1 IV конференціях з біоорганічної хімії та нафтохімії (Київ, 1988 і 1991 рр.).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 9 статей.

Об’єм та структура роботи. Дисертаційна рЬбота викладена на 150 стор. машинопису 1 складається зі вступу, трьох глав, додатку, висновків 1 списку літератури, що включає 181 найменування. В работі є 38 таблиць, 10? схем 1 18 малюнків.

Перша глава - огляд літератури з алкілювання гідрокси-та меркаптопіримідинів. В другій4 і третій главах викладаються 1 обговорюються результати власних досліджень амідоалкілювання гідрокси(меркапто)пірим1динів. У додатку наведені дані про біологічну активність одержаних сполук.

Конкретний особистий вклад дисертанта. Експериментальна частина роботи,аналіз спектральних досліджень та встановлення будови синтезованих сполук вроблені особисто дисертантом.

Методи дослідження. Для доказу будови багатьох нових похідних піримідинових основ широко використовувались рівні синтетичні підходи, а також дані 14. УФ, ЯКР^СІ, ЯМР*Н та13С спектроскопії.

II. ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

II.1. АМІДОАЛКІЛЮВАННЯ МОНО-. ДИГІДРОКСИПІРИМІДИНІВ ТА ІХ ТІОАНАЛОГІВ

Для вивчення амідоалкілювання нами використані моногід-роксипіримідини (1-3) 1 дигідроксипіримідини (4.5). що наведені нижче у вигляді більш вигідних оксо-форм:

О о О О

І?- Н.СНз: Я5- Н.СНз.Р; Аік- СН3. (СН3)гСН.

Вибір об'єктів не є випадковим, оскільки ми використовували піримідинові основи нуклеїнових кислот і їх найпростіші аналоги.

Як амідоалкілшчі засоби застосовувались різні «х-хлор-алкіламіди карбонових кислот, котрим притаманні такі граничні структури:

я’сн-шхи?2 — ^сн-Ннсої?2 — І?' сн-шісск2 І

СІ СІ" СІ"

!?*- Н.ССІз.СбН5С0; І?2- Н.(СНз)зС.СНз0.С6Н5.П-СІСбН4.2-фурил.

Атом хлору в цих електрофільних реагентах дуже рухливий, що обумовлено впливом на зв'язок С-СІ неподіленої електронної пари азоту, яка хоч 1 знаходиться в кон’югації з карбонільне» групою, але все ж таки суттєво впливає на рухливість атома хлору внаслідок «-ефекту.

Крім ос-хлоралкіламідів. використовувався також И-бензо-їлхлоральїмін - надзвичайно сильний амідоалкілюючий агент.

Амідоалкілювання заміщених піримідинів проводилось в різних умовах в присутності сильних основ або без них як показано на схемі 1. У першому випадку процес включає дві стадії: депротонування субстрату 1 подальша взаємодія його з Бр3- або эр2- центром амідоалкілюючого агенту. Депротонування г1дрокси(меркапто)п1рим1динів приводить до утворення ме-вомерних аніонів, наприклад:

В- НаОН.ЕізЯ; X- О.Б.

Хоча в цих мезомерних аніонах є кілька реакційних центрів. їх амідоалкілювання - більш направлений процес, ніж ал-кілювання, яке було добре вивчено раніше.

Основні фактори, що контролюють напрямок такого амідоалкілювання: структура піримідинової основи, "жорсткість" нуклеофільних центрів в проміжних' амбідентних субстратах, природа амідоалкілюючого агенту, а також умови реакції.1

Схема

се

аіз'снмнсок СА.Б) о ^ N^0

Г^СН-ИНСО!?4

СЄ О »'

1?СНМНССЖ*(А,Б) ..^СНМИСО^

ССЄ,СН=МСОРЬ(6)

я

Аг4,

я»н,

Л1К=СН3

ічн ссг^снмисок (я,Б) Д'ЯЕк сс.,си-нсорьіь>-

се

ССЄіСНННСОРЬ (г> а.Бо

, СС11СЦ = МСОРЦ С*) а

ССЄі

о-с.мынсст*' 'Ч.

мм

ссе,

I

А : Б В Г »

Ч м^СН4СНКНС0РК 6 *-К = н,сн,-, к'=Н,ССел,С6Н5С0; и4=Н,(СН*)зС(С4Н5/

п-СВСьН^ > Л- ср^рцл

Способ йм^оалкілюбанмЛ: К'СНСІМНСОІ**, МііОН, ССНі)гС=0/Иа0, о’с; я'снсіннсокг, е^к , сн,см, го*с ссє4сй=ксорь, сн4ск , го*с ссцснсєинсорк, Ег&к , сн,сх , 80*с С«зСН«КСОРК, сн,ск , ао*с .

Як показано на схемах 1,2, амідоалкіловання ряду гід-роксипіримідинів (1,2,4,5) проходить за участю відносно "м'яких" центрів N-1 1 N-3, а відповідні 0-заміщені похідні зовсім не утворюються незважаючи на значний вклад граничних структур з аніонним зарядом на атомі кисню. Разом з тим при введенні алкільних замісників в положення 2 піримідинового кільця можна добитися утворення О-амідоалкільних похідних внаслідок екранування обох сусідніх И-нуклеофільних центрів (див. перетворення 2 — 813—9 на схемі 1). Різний напрямок перетворень 3—613 — 9 обумовлений, очевидно, термодинамічним та кінетичним контролем.

Цікаво, що при амідоалкілюванні урацилу та його аналогів (4) в м’яких умовах бере участь тільки центр N-1. а в жорстких умовах - центри N-1 та N-3 (див. перетворення 4—11 1 4 — 12 на схемі 2). Можливо, що у другому випадку амідо-алкілюючими агентами є не М-1,2.2.2-тетрахлоретилам1ди. а відповідні И-ацилхлоральІмІни. Оскільки центр N-1 більш ре-акційноздатний, то для введення амідоалкільних груп виключно в положення 3 урацилу слід блокувати положення 1 за допомогою захисної групи або використовувати екрануючий ефект ал-кільного замісника в положенні 6 кільця (див. перетворення

4 — 13 — 14 — 15 1 5 — 16 на схемі 2).

Зауважимо, що амідоалкілювання 2- 1 4-меркаптоп1рим1ди-нів суттєво відрізняється від їх гідроксианалогів. оскільки торкається виключно найбільш "м’якого" Б-нуклеофІльного центру.

Більш складно взаємодіє з амідоалкілюючими агентами 2-т1оурацил (див. схему 3). його амідоалкілювання в різних умовах приводить до утворення N-,3- та 0-заміщених похідних.

се

CCEjCHNMCOR

Et^N

ССЕ, і 5 2 N-CMNMCOR

H

16

R'sH.CCtj^PhCO •, R^H.CCHj'jjC, CHjO, СЬН5> п-СЄС6Н4, 2-орурил-, R5=H,F, CH3.

Способи о-мідоалкілюЬаккі: A: R'CHCfNHCOR2, NaOH ДсН3>гС0/Нг0 , 0°C ; Г : CCe3CHCtNHC0flt-, EtjN, CH3CN , SO°C.

Схема. 5

сесНяИЧСо^СА} ми к’снсікисоя* (А)

1„Л

6".

* з

снггчнсок*

ІЯ

(?'*Н

<7(.Я=н)і <8(«=СН})

се

ССелСНЫНСОКг(Б)

К

Я=Н,снь

н

20

ссе3 О-СНМНССЖ1

СС^СЧННССЖ (.В)

гг

ссе3 о-снмнсок2.

N ссег

БСМНС ОРТ

21

К=и,сні; іг'=н,ссе,>сьн5со; к4 = н,(сн^}с, снзо.с^

*я-СІСьН^і 2,- ріхл . . ,

СпосоБи. о-м і ^ оа.лкілюІ>си-інА:

А ■ я'сисіннсон1, ЫаОН, (СН^С =0/Н>0 , 0*С : в : (?'СНСЄМНСОІ?\ СИ3СМ, 20*с.

В одних 1 тих же умовах при 0°С в присутності гідроксиду натрію М-хлорметилбензамІд дає продукт N-1 амідоалкілювання

2-тіоурацилу, а всі інші «-хлоралкіламіди - продукти N-3 заміщення. При проведенні процессу в безводних умовах в при-, сутності триетиламіну легко утворюються Б-.О-амідоалкІльні похідні (23). як показано на схемі 3.

Цілком можливо, що різниця в напрямку перетворень 17 — 19 1 17—20 зумовлена участю в процесі різних за реакційною здатністю амідоалкілюючих агентів: хлорметиламідів 1 М-ацил1м1н1в. '

Введення в положення 6 тіоурацилу метильної групи змінює напрямок амідоалкілювання та приводить до утворення продуктів Б-,0-заміщення.

Отже регіоселективність нуклеофільних центрів в тіоура-цилі 1 його гомолозі по відношенню до амідоалкілюючих агентів проявляється в меншій мірі, ніж в урацилі.

Будову продуктів її- та 0-ам1доалк1лювання вдалося довести за допомогою спектрів ЯМР13С, в яких значно розрізняються хімзсуви сигналів бс в групах -0-СН-Ы< (81-82 м.д.) 1

>М-СТЬЯ< (65-70 м.д.). (див. сполуки 9,23 та 7.8.19.20 на схемах 1.3)'.

Для N-3-похідних урацилу (15,16) та тіоурацилу (20) в УФ спектрах при підлужуванні спостерігається характерне батохромне зміщення довгохвильового максимуму поглинання. Таке зміщення відсутнє для сполук (11,19), що погоджується з Я-І-замІщенням.- ' Нарешті, основним критерієм віднесення сполук (23) до тіольної структури є величини хімзсувів сигналів 5с-2 в спектрах ЯМР13С (157-168 м.д. для -С-БІ? та 175-178 м.д. для >С-5). '

- и -

11.2. ПЕРЕТВОРЕННЯ М-АМІДОАЛКІЛЬНИХ ПОХІДНИХ УРАЦИЛУ ТА ЙОГО АНАЛОГІВ При дослідженні гідролітичної стійкості Л-амідоалкІль-них похідних урацилу було знайдено.що вони стійкі в кислому середовищі 1 легко гідролізуються лугами. З цим пов'язана важлива перевага амідоалкільних груп перед алкільнимь. Перші з них не тільки легко вводяться в піримідинові основи, але й легко відщеплюються, що «.характерно для алкільних замісник їв. Тому нам вдалося використати одну з типових амідоалкільних груп - СбНбСОИНСНССІз - як захисну в синтезі

3-глікозидних похідних урацилу. .

М-Ам1доалкїльй1: похідні урацилу - реакційно здатні сполуки. які виявились придатними для подальшої хімічної модифікації' в циклічному 1 ациклічному фрагментах. При обробці сполуки (її) тіонілхлоридом в присутності диметилформаміду утворюється поліцентровий електрофільний реагент (26). який по різному взаємодіє з 0- 1 И-нуклеофілами (див. схему 4).

Відмінність реакційної здатності електрофільних центрів сполуки (26) проявляється також в конденсаціях зі слабими та сильними основами (див. перетворення 26—*-29, 26— ЗО 1 26

— 32). Так. з аніліном проходить заміщення тільки одного

С х. е ка 4

О

атома хлору в положенні 4 кільця, а при взаємодії з мегаватом натрію та морфоліном заміщуються обидва атоми хлору. Таке заміщення супроводжується дегідрохлоруванням 1 утворенням сполук (29,32), що доведено 8а допомогою спектрів ЯМР*Н 1 13С, а також ЯКР^СІ.

11.3. ГЕТЕРОЦИЮІІЗАЦІЇ ПРОДУКТІВ КОНДЕНСАЦІЇ УРАЦИЛУ ТА

Продукт взаємодії урацилу з М-«-хлорфенацилбензамідом виявився цікавим об’єктом для синтезу нових 1-азол1льних похідних піримідину, які утворюються при обробці.сполуки (11) тіонілхлоридом або пентахлоридом фосфору (див. схему 5). У першому випадку утворюється суміш сполук (33) 1 (34). Атоми хлору в сполуці (34) проявляють різну реакційну здатність по відношенню до нуклеофілів (див. перетворення 34 37). Вар-

то відмітити також легкість гідролізу реагенту (34) та високу гідролітичну стабільність сполуки (33).

^З-Амідоалкільне похідне 2-тіоурацилу (20) при дії пентасульфіду фосфору циклізується таким же чином, як 1 його аналог (11).

Разом з тим знайдено ще один тип гетероциклізацій подібних реагентів:

ТЮУРАЦИЛУ З М- «- ХЛОРХЕНАЦИЛБЕНЗАМ1ДОМ

О

о

н

20

Будова сполук (33-42) добре погоджується з даними спектрів ПМР.

Я и SOCtjt

РЦ-С-СН>

« 'JH

м Q^c^Ph

PxSs

tr

рь-^ Vp

О SJ

■Pzs,

н

HN'^rCe

ojJT

ХЬК О

p^pl, Pl^. 35

PW-< 'bPh О

Ъ6

soce

&

COPh 4M-tM-NHCOPh

PaSe

M-^»S H

гоа

Схема 5 Св

PW-<( Vy-Ph

О 34-

iRRNH

NRR1

tr

в^ь

О

Ъ7

Ph

s ыЛ

ftV

ЧыЛз Ph M

41

S

RR'n = PhNH , .

- 15 -

II.4. БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ Ы-АМ1ДОАЖ1ЛЬНИХ ПОХІДНИХ ГІДРОКСИПІРИМІДИНІВ

В результаті тестування ряду продуктів амідоалкілювання г1дрокси(меркапто)п1рим1дин1в на різні види біорегуляції показано, що серед них є препарати з високою або помітною активністю. Так, дослідження похідних 5-фторурацилу загальної формули:

в Онкологічному центрі Російської Академії медичних наук показало. що їх антибластична активність суттєво залежить від природи ацильного залишку 1 зменшується в ряду:

Перший з цих препаратів виявився найбільш активним 1 відноситься до групи антиметаболітів, які будучи структурними аналогами піримідинових основ нуклеїнових кислот тормозять ріст 1 розвиток клітин пухлини.

Ймовірно,що в цьому препараті активною частиною молекули є 5-фторурацил, котрий утворюється при ферментативному

І • гідролізі фрагмента >Я-С-Я<. Цікаво, що при заміщенні 2-фу-

рильного залишку на алкільні чи арильні радикали антибластична активність різко падає, незважаючи на те, що ці сполуки мають у своєму складі 5-фторурацильний фрагмент. Отже структура амідоалкільного залишку суттєво впливає на здат-

о

СС^СНННСОЯ

Ії-2-фурил >> феніл >> треті-бутил.

ність транспорту препарату до пухлини, що заслуговує подальшого вивчення.

Серед и-З-амідоалкільних похідних 4-гідрокси-б-метилпі-римідину, типу

досліджених канд.бІол.наук Борейком В.К.. вдалось знайти яскраво виражений Інгібітор росту рослин (ї?- п-СІСвНд). котрий на проростках пшениці, квасолі та кукурудзи діє значно більш ефективно ніж еталонний препарат - гідразид малеїнової кислоти. •

Разом з тим певні М-і-амідоалкільнІ похідні урацилу за.да~, ними . канд.біол.наук Дячиної Ж.С. проявляють високу інсектицидну активність проти рисового довгоносика. Вони не поступаються у цьому виді біоактивності хлорофосу, але значно менш ТОКСИЧНІ ДЛЯ теплокровних. Для НИХ ІЛ)50 > 3000 мг/кг, а ДЛЯ хлорофосу ІЛ)50 - 560 мг/кг).

Не виключено, що пестициди1 та рістрегулюючі властивості цих препаратів обумовлені вдалим поєднанням гідроксипіри-мілипового та поліхлоралкіламідного фрагментів.

Виявлення високої 1 різноманітної біоактивності серед

продуктів, амідоалкілювання гідроксипіримідинів вказує на

перспективність пошуку ефективних біорегуляторів в ряду син. л • »

тетичних аналогів нуклеозидів з фрагментом >М-С-М<.

III. ВИСНОВКИ

1. Проведено систематичне дослідження взаємодії ряду г1дрокси(меркапто)п1рим1дин1в з різними амідоалкілотчими агентами, що містять реакційноздатні фрагменти: >ССІ-Ш-С-0

1 >С-И-С-0. З'ясовано, що напрямок такого амідоалкілювання суттєво залежить від природи нуклеофільного субстрату, будови амідоалкільного реагенту та умов реакції. В ряді випадків цей процес є більш регіоселективним, ніж алкілювання.

2. Встановлено, що амідоалкілювання 2- 1 4-гідроксипі-

римідинів. на відміну від алкілювання. проходить більш регі-оселективно з участю відносно "м'яких' нуклеофільних центрів N-1 та N-3 відповідно. Разом з тим їх тіоаналоги дають тільки Б-заміщені продукти. .

3. Знайдено умови, при яких амідоалкілювання урацилу. 5-фторурацилу та тиміну можна здійснити з участю центру N-1 або N-3. Для введення амідоалкільних груп виключно в положення 3 потрібно блокувати центр N-1 за допомогою захисних груп або використати екрануючий ефект замісника в положенні 6 урацильного кільця.

4. Показано, що одна з найбільш типових амідоалкільних груп - РЬСОИНСНССІз - не тільки легко вводиться в положення

1 урацилу, але й без труднощів відщеплюється при дії аміаку. Тому її вперше вдалося використати як зручну захисну групу в синтезі важкодоступних ЬІ-3-глікозидних похідних урацилу.

5. Знайдено, що обробка урацилу М-1,2,2,2-тетрахлорме-тилбензамідом. а потім тіонілхлоридом приводить до нового

похідного 2-гідрокси-4-хлорпіримідину, який містить в положенні 1 реакційноздатний фрагмент ССІзС-ІГСНСІРЬ. здатний своєрідно модифікуватися при дії різних О- і И-нуклеофілІв.

• 6. Показано, що продукти конденсації урацилу та тіоура-цилу з Я-й-хдорфенацилбензамідом легко конденсуються при дії тіонілхлориду або пентасульфіду фосфору з утворенням N-1- та М-З-азолільних похідних піримідинових основ, які в структурному відношенні подібні на фторафур.

7. Серед И-амідоалкільних похідних урацилу, 5-фторура-цилу, тиміну та 4-гідрокси-б-метилпіримідину знайдені препарати з антибластичною,. Інсектицидною і рістрегулюючою активністю. що стимулює Інтерес до їх подальшого вивчення.

IV. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Хутова Б.М.. Ключко С.В., Приказчикова Л.П., Драч Б.С./ Амидоалкилирование урацила и его аналогов//ДАН УССР.-1989.-N12.-С.42-44.

2. Хутова Б.М., Ключко С.В., Приказчикова Л.П./Амидо^пкили -

рование пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот//ХГС.-1991.- N4.-С.512-515. •

3. Приказчикова Л.П., Хутова Б.М., Ключко С.В. и др./ Изучение цитотоксических и противоопухолевых свойств N-амидоалкильных производных гидроксипиримидинов//Сб.ФАВ. -1991.-вып.23.-С.37-39.

4. Хутова Б.М.. ДячинаЖ.С., Ключко С.В., Приказчикова Л.П.. Пономаренко С.П./Пестицидная активность N-амидоалкильных производных урацила. тимина и цитозина//Сб.ФАВ.-1992.-вып.24.-С.61-64.

5. Ключко С.В.. Хутова Б.М., Роженко А.Б. и др./Взаимодей -твие 2-тиоурацила с 1,2.2,2-тетрахлорэтиламидами карбоновых кислот//ХГС.-1992.-N1.-С.95-100.

6. Хутова Б.М..Ключко С.В..Романенко Е.А..Приказчикова Л.П.. Драч Б.С./Превращения N-амидоалкильных производных ураци-ла//Укр.хим.журн.-1992.-T.58.N5.-C.425-429.

7. Хууова Б.М.. Ключко С.В.. Приказчикова Л.П.. Драч Б.С./ Гетероциклизации на основе 1-[бензоил(бензоиламино)метил ]урацила//Укр.хим.журн.-1993.-T.59.N10.-C.1067-1070.

8. Приказчикова Л.П., Рыбченко Л.И.. Ключко С.В.. Пирожен-ко В.В.. Драч Б.С./Взаимодействие 2- и 4-гидроксипирими-динов с N-1,2.2,2-тетрахлорэтиламидами карбоновых ки -СЛОТ// ХГС.-1994.-N10.-С.1424-1428.

9. Ключко С.В., Хутова Б.М.. Приказчикова Л.П./Амидоалкилирование 2- и 4-меркапто- и 2,4-димеркаптопиримидинов// ХГС.-1994.-N9.-С.1234-1238.

- 20 -

Ключко С.В. Амидоалкилирование гидрокси- и меркаптопи-

римидинов.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. химия природных и физиологически активных веществ. Институт Оиоорганической химии и нефтехимии НАН Украины. Киев. 1995.

Защищается 9 научных работ, которые содержат данные о систематическом исследовании реакции амидоалкилирования гидрокси (меркапто)пиримидинов. Установлено, что амидоалкилирование гидроксипиримидинов протекает региоселективно по атомам азота. Их тиоаналоги амидоалкилируются исключительно по S-нуклеофильному центру. Найдено, что амидоалкильную группу можно использовать как защитную в синтезе труднодоступных N-3-гликозидных производных урацила. N-Амидоалкильные производные урацила и его аналогов удалось широко использовать для синтеза многих новых функциональнозамещённых пиримидиновых оснований. . ■

Klyuchko S.V. Amldoalkylatlon. of hydroxy- and mercapto-pyrlmldlnes.

Dissertation has been presented for the receiving the degree of the Candidate of Sciences (Chemistry).Speciality Is 02.00.10. - Bioorganlc chemistry, chemistry of Natural

Substances. Institute of Bloorganlc Chemistry and Petrochemistry of National Academy of Sciences of Ukraine,Kiev,1995.

9 Scientific works, which contain the Information about investigation of reaction of amldoalkylatlon hydroxy(merkap-to)pyrlmldlnes. It has been established, that amldoalkylatlon of hydroxypyrlmldlnes go selected on atoms of nitrogen. Their thloanaloges have been amldoalkylate only on S-nucleo-flllc centre. It was found, that amldoalkyllc group could be used as a protective group for synthesis of hard accessible N-3-derivatives of the uracil. It was showed synthetic possibility of use of amldoalkyllc derivatives of uracil and its analoges. ..............

Юиочов1 слова: г1дроксип1рим1дин, урацил, меркаптоп1рим1-

дин, ам1доалк1лювання.

Підп. до друку Л0 Формат 60ї(У$б Папір*##*- Друк. оАс. Друк. офс. Умови, друк. арк. Обл. -вид. арк. & Я Тир. 4ЛО

Зам. б'ІНЧ____________________________________________________

Київська книжкова друкарня наукової книги. Київ, Б. Хмельницького, 19