Аминометилирование ацетиленов гем-диаминами, катализируемое комплексами и солями d-переходных металлов и лантаноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

004616497

На правах рукописи (урилгьо&е^

ТИТОВА ИРИНА ГЕННАДЬЕВНА

АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ АЦЕТИЛЕНОВ ЛШ-ДИАМИНАМИ, КАТАЛИЗИРУЕМОЕ КОМПЛЕКСАМИ И СОЛЯМИ ¿-ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ И ЛАНТАНОИДОВ

02.00.03- Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 9 ЛЕК 2010

Уфа-2010

004616497

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Ибрагимов Асхат Габдрахманович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Ишмуратов Гумер Юсупович

кандидат химических наук, доцент Савченко Римма Гафуровна

Ведущая организация:

Башкирский государственный университет

Защита диссертации состоится «21 » декабря 2010 года в 14°° на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 при Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября,141. Тел./факс: (347)2842750. E-mail: ink@anrb.ru. веб-сайт http://ink@anrb.ru

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке Института нефтехимии и катализа РАН, с авторефератом на Интернет-сайте http://ink.anrb.ru

Автореферат разослан _«_ » ноября 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Г.Л. Шарипов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы." Пропаргиламины широко применяются в качестве рспективных мономеров в органическом синтезе, в том числе направленном синтезе ологически активных соединений. Так, пропаргиламины и их производные оявляют противоопухолевую активность, влияют на сердечно- сосудистую систему, гаывая снижение кровяного давления, используются в качестве препаратов для чения болезни Паркинсона, входят в состав противомалярийных препаратов, оявляют антидепрессантные свойства.

Широкое применение пропаргиламинов в лабораторной практике и омышленности привело к необходимости более тщательного изучения реакции шнометилирования терминальных ацетиленовых соединений с целью создания фективных методов синтеза пропаргиламинов заданной структуры с высокими тходами и селективностью.

В настоящее время одним из наиболее известных методов синтеза пропаргиламинов яется реакция Манниха, основанная на аминометилировании терминальных етиленов с помощью формальдегида и аминов. Ограничениями этого метода и его одификаций являются необходимость применения токсичных растворителей етонитрил, дихлорметан), значительных (до стехиометрических) количеств солей новалентной меди, большая продолжительность реакции (до 125 ч), а также пользование формальдегида и диметиламина, проявляющих лакриматорные ойства.

В связи с этим, разработка универсального однореакторного метода синтеза ропаргиламинов различной структуры с участием селективно действующих тапизаторов данной реакции, а также новых эффективных аминометилирующих гентов, способных реагировать только по терминальной ацетиленовой группе, вляется важной и актуальной задачей. Цель исследования. Разработка оригинального препаративного метода синтеза ропаргиламинов заданной структуры под действием селективно действующих омплексных катализаторов, позволяющих проводить аминометилирование ерминальных моно- и а,со-диацетиленов, пропаргиловых спиртов и их эфиров с омощью гам-диаминов с высокими выходами и селективностью.

'Автор выражает благодарность члену-корреспонденту РАН Джемилеву сеину Меметовичу за выбор темы научного исследования и обсуждение езультатов работы.

Научная новизна. Разработан эффективный однореакторный метод аминометилирования ацетиленовых соединений с использованием в качестве аминометилирующего реагента МД^,Ы',К'-тетраметилметандиамина и высших гем-диаминов в присутствии катализаторов на основе переходных металлов и редкоземельных элементов, позволяющий получать высшие пропаргиламины заданной структуры с высокими выходами и селективностью. Обнаружено, что в выбранных нами условиях реакция аминометилирования проходит в отсутствии растворителя, что является одним из важнейших аспектов "зеленой химии".

Впервые осуществлено селективное аминометилирование тетраметилметандиамином вторичных аминов в условиях (80°С, 6ч) в присутствии катализатора СиС1 или 8т(М)з)з-6Н20 с получением соответствующих высших гам-диаминов заданной структуры с выходами >90%. Полученные этим способом высшие гаи-диамины использованы для аминометилирования терминальных ацетиленов с целью синтеза высших пропаргиламинов.

Разработаны оптимальные условия и селективно действующие комплексные катализаторы для проведения реакции аминометилирования моно- и а,со-диацеталенов с помощью К,]ч[,№,№-тетраметилметандиамина и высших гам-диаминов. Установлено, что наиболее эффективными катализаторами для проведения указанных реакций аминометилирования являются соединения 8т(Ж}з)з-6Н20, УО(асас)2 и галогениды меди.

Осуществлено аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью НМ,№,№-тетраметилметандиамина и высших гелг-диаминов в соответствующие кислородсодержащие пропаргиламины с высокими выходами с участием катализаторов 8т(Ж)3)з-6Н20, СиС1 и СиС12.

Разработаны перспективные для практического применения высокоактивные катализаторы на основе солей и комплексов 8т(М0з)з-6Н20, СиС1 и СиС12, МпС12, Со(асас)г и МС12, нанесенных на А1203, которые проводят аминометилирование ацетилена и терминальных ацетиленов с помощью тетраметилметандиамина и высших гам-диаминов в соответствующие 1,4-диамино-2-бутины и пропаргиламины различной структуры. Указанные катализаторы отличаются высокой эффективностью и селективностью действия, а также могут быть использованы многократно.

Полученные в ходе выполнения диссертации результаты по аминометилированию ацетиленов гам-диаминами открывают новые перспективы для создания технологии получения пропаргиламинов различной структуры.

Практическая ценность работы. Впервые разработаны препаративные методы однореакторного синтеза пропаргиламинов, в том числе моно- и а,а>-дипропаргиламинов аминометилированием ацетилена, терминальных ацетиленов и

диацетиленов с помощью гем-диаминов под действием катализаторов на основе олей и комплексов 8т, Си, Мп, Со и N1, в том числе нанесенных на Л1203.

Ряд молекулярных солей ^^',К4^4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с рганическими синтетическими и природными карбоновыми кислотами проявили ысокую иммуно- и росгостимулирующую активность.

Результаты испытаний показали, что при обработке семян культурных растений олями пропаргиламинов с аскорбиновой или щавелевой кислотами удается начительно повысить содержание аскорбиновой кислоты в листьях растений, что пособствует увеличению защитных свойств растений от опасных болезней. Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на сероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня снования Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва-2009).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 3 статьи, тезисы 2 окладов, получено 10 положительных решений и патентов РФ на изобретения. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного бзора (глава 1), посвященного методам синтеза пропаргиламинов, обсуждения езультатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3) и выводов. Материал иссертации изложен на 120 страницах компьютерного набора (формат А4), включает 4 таблицы, 2 рисунка и список цитируемой литературы из 126 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Аминометилирование терминальных ацетиленов и а,са-диацетиленов с помощью ]У,1Ч,1Ч',1Ч'-тетраметилметандиамина

Аминометилирование терминальных ацетиленов и а,а>-диацетиленов имеет важное значение с точки зрения получения практически ценных пропаргиламинов, представляющих широкий интерес для синтетической органической химии и химии лекарственных препаратов.

Учитывая, что известные методы получения пропаргиламинов имеют ряд ограничений, связанных с необходимостью применения токсичных и значительных объемов растворителей, стехиометрических количеств солей одновалентной меди, большой продолжительностью реакции (до 125 ч), нами разработан новый способ синтеза аминометилированных ацетиленов, основанный на взаимодействии тетраметилметандиамина (бисамин) с ацетиленсодержащими соединениями в присутствии каталитических количеств солей и комплексов (1-пере-

Автор выражает признательность к.х.н. Шайбаковой М.Г. за постоянное внимание, помощь при выполнении работы и обсуждении полученных результатов.

ходных металлов и лантаноидов на основе Си, ЫЬ, Рс1, Со, Мп, 7л, Т1, Щ №, V, Бе, Бт. Реакции аминометилирования ацетиленов проведены без растворителя, при изучении влияния природы растворителя на выход и состав пропаргиламиноп применяли этанол, гексан, толуол, ДМСО.

При формулировании основной идеи данной диссертационной работы мы исходили из предпосылки, что исходные терминальные ацетилены имеют в своей молекуле активную С-Н связь, которая в условиях металлокомплексного катализа способна легко расщепляться за счет окислительного присоединения к центральному атому катализатора. В свою очередь энергия С-Ы связи в гам-диаминах невелика, поэтому в присутствии С-Н кислот или под действием низковалентных комплексов переходных металлов, как мы предположили, мол легко расщепляться, давая су- комплексы с переходным металлом. Последующее восстановительное сочетание <т- связанных лигандов приведет к получению целевых пропаргиламинов по следующей схеме.

НСЕЕСН ♦ М-.. -- РС=С-М-Н ^^ РС^С-М-СН^ ^^ КС=С-СН2Ы*2

кат-р ц -РУ«н] ^ ¿г

На примере взаимодействия 1-октана с бисамином установили, что в присутствии катализатора СиС1 (мольное соотношение [1-октин]: [бисамин]: [СиС1] = 1:3:0.05) в атмосфере аргона за 6ч образуется М,]М-диметил-2-нонин-1-амин 1а с выходом 81%. В этих условиях в растворе толуола целевой продукт 1а образуется с выходом 95°/ (табл.1). При проведении реакции на воздухе наблюдали образование 39°/ гексадека-7,9-диина 2а по реакции окислительного сочетания исходного 1-октана. Галогениды одновалентной меди проявляют высокую каталитическую активность толуоле в качестве растворителя. Иодид меди (I) способствует образованию наря; с целевым продуктом 1а (63% в атмосфере аргона и 30% на воздухе) значительны количеств продукта димеризации исходного ацетилена 2а (33% в атмосфере аргон и 66% на воздухе).

^ ^ ^ [М]

i i (сн3)2мн|

Я=СвН,3 (а), Я^С!Н„(е),Я^С,Н1(в), Я=РЬ(г)

Проведение реакции аминометилирования 1-октана в атмосфере аргона применением в качестве катализатора СиС12 (мольное соотношение [1-октин]: [бис амин]: [СиС12] = 1:3:0.05, температура 80°С, 6ч) повышает выход продукта 1а д 98%. На воздухе выход целевого продукта 1а составляет 90% и в количестве до образуется побочный продукт 2а.

Таблица 1. Влияние природы катализатора, растворителя и продолжительности реакции на выход ]М,М-диметил-2-нонин-1 -амина 1а в реакции аминометилирования терминальных ацетиленов тетраметилметандиамином.

Катали- Время (ч) / Выход Катали- Время (ч) / Выход

затор растворитель 1а/2а, % затор растворитель 1а/2а, %

CuCl 41 толуол 95 рась 4/ толуол 79

CuCl* 61- 26/39 Ре(асас)з 61- 3

CuCl 61- 81 СоС12 61- 19

CuCI2 4/толуол 98 СоС12 4/гексан 46

CuCh 6/- 98 СоС12 4/ДМСО 15/12

CuCl2* 61- 90/8 СоСЬ 41С2Н5ОН 52/1

CuCl2 4/С2Н,ОН 14/6 8Ш(Ы03)з6Н20 4 21

CuCl2 4/ДМСО 92/6 8т(Шз)з-6Н20 4/ толуол 82

CuCl2 4/гексан 53/48 УО(асас)2 6 23

Cul 4/толуол 96 УО(асас), 41 толуол 95

Cul 61- 63/33 СргЖЬ 6/- 1

Cul* 4/- 30/66 Ср2ггС12 6/- 1.5

CuBr 41- 61/27 МпС1г 61- 0.9

CuBr 4/толуол 94 С о(асас)2 6 24

Условия реакции", мольное соотношение бисамин: 1 -октин: катализатор = 3:1:0.05, 80°С, *реакцию проводили на воздухе.

Применение толуола в качестве растворителя практически не оказывает влияния на направление реакции и позволяет получать пропаргиламины 1а с выходом -98%. В ДМСО наряду с пропаргиламином 1а (92%) наблюдается образование димера 1-октина 2а (6%). В Ег20 конверсия исходного ацетилена снижается до 20%, выход целевого продукта 1а составляет 14%, а содержание димера ацетилена 2а не превышает 6%. Соединения и соли переходных металлов Си(асас)2, №>С15] БпС!^ 8пСЦ, МпС12 ХтС\ ШТасас)4, Р(1(асас)2-РРЬ3| М1(асас)2-РРЬг Ср2ггС12, С^Т\С\Х Ре(асас)з), испытанные в качестве катализаторов в данной реакции, не проявили значимой каталитической активности. В отсутствии катализатора реакция аминометилирования не проходит.

Высокую каталитическую активность и селективность действия в реакции аминометилирования 1-октана проявляют катализаторы УО(асас)2и 8т(Ж)з)з'6Н20. С участием этих катализаторов (5 мол %) в растворе толуола за 4ч при 80°С выход 1а составляет 95 и 82%, соответственно (табл.1). В разработанных оптимальных условиях осуществили аминометилирование 1-гептина и 1-гексина с помощью басами на с использованием наиболее активных в данной реакции катализаторов на основе солей и комплексов Си, V и 8т, что привело к получению соответствующих пропаргиламинов 16 и 1в с выходами более 90%.

Реакция газообразного ацетилена с бисамином при атмосферном давлении с участием в качестве катализатора галогенидов Си(1) и Си(П) при мольном соотношении бисамин:катализатор, равном 3:0.05 (4 ч, 80°С) приводит к Ы1,Ы1,К4,М4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамииу с выходом 92%.

Фенилацетилен под действием галогенидов меди вступает в реакцию аминометилирования с образованием соответствующего М,М-диметил-3-фенил-2-пропин-1-амина 1г. Между тем, катализаторы на основе УО(асас)2и 8т(1Ч0з)з-6Н20 способствуют образованию 1г с выходом 98%. Катализатор на основе Си(П) оказался менее эффективным. С участием СиС12 выход ароматического пропаргиламина 1г составляет лишь 82% за 6ч, в этих опытах одновременно образуется -10% 1,4-дифенилдиацетилена 2г (табл.2).

Наряду с упомянутыми соединениями переходных металлов высокую активность проявили катализаторы Cp2ZrCl2 и Ср2Т1С12 в экспериментах по аминометилированию фенилацетилена.

Для расширения области применения разработанной нами реакции изучено аминометилирование с помощью бисамина а,со-диацетиленов. Установлено, что в растворе толуола под действием 5 мол % катализатора \Ю(асас)2 или 8т(Ы0з)з'6Н20 при мольном соотношении [бисамин] : [1,6-гептадиин] = 3:1 аминометилирование проходит по обеим терминальным С-Н связям с селективным образованием М1,М1,Ы9,К9-тетраметил-2,7-нонадиин-1,9-диамина За с выходами 96 и 98%, соответственно (табл.3).

Таблица 2. Влияние природы катализатора и растворителя на выход М,№диметил-З-фенил-2-пропин-] -амина 1г в реакции аминометилирования фенилацетилена тетраметилметандиамином.

Катализатор Растворитель Выход 1г/2г,% Катализатор Растворитель Выход 1г/2г,%

УО(асас)2 толуол 98 8ПС12 толуол 17

8т(Шз)з-6Н20 нет 98 ХтСи толуол 5

УО(асас)2 нет 82 ЫЬС1, толуол 6

СиС12 нет 82/10 Щасас)2 толуол 6

срзггсь нет 72 БпСЬ толуол 9

СР2ТЮ12 нет 61 Си(асас)2 толуол -

Си1 нет -/18 ЫСЬ толуол -

СоС12 толуол 51 Си(асас)2 толуол -

МпС12 толуол 38 Ре(асас)з толуол -

Условия реакции: мольное соотношение бисамин :фенилацетилен: катализатор = 3:1: 0.05, 80°С, Аг для солей Си, 6 ч.

Подобным образом вступают в реакцию аминометилирования 1,7-октадиин, 1,9-декадиин и 1,11-додекадиин с получением соответствующих аминометилированных диинов с выходами 95%.

N N + =-(СН.)„_= М

II — >'«——- -4—^-(СНг)г . = '

<СН,)гМН ^

п=3 /в), п=4 (б). П=е (е). п~8 ¡г)

Менее активными в качестве катализаторов в этих реакциях оказались галогениды меди. Например, в присутствии 5 мол.% катализатора СиС12 без растворителя селективно получен За с выходом 77%. В этаноле и гексане выход За снижается до 20 и 8%, соответственно, при этом реакция осложняется образованием димера исходного 1,6-гептздиина 4а (табл.3).

Таблица 3. Влияние природы катализатора и растворителя на выход тетраметил-2,7-нонадиин-1,9-диамина За.

Катализатор Растворитель Выход За/4а, %

ЗтСШзЪ-бНгО толуол 98

УО(асас)2 толуол 96

УО(асас)2 нет 88

СиС12 нет 77

$т(М0,)у6Н20 нет 41

СиСЬ С2И5ОН 20/15

СиС12 ДМСО 19/0

СиС12 гексан 8/70

СиС1 нет 70

Условия реакции: мольное соотношение бисамин: 1,6-гептадиин: катализатор =3:1:0.05, 80°С, Аг для солей Си, 6 ч.

Таким образом, аминометилирование терминальных ацетиленов с помощью бисамина под действием катализаторов на основе комплексов и солей ¿-переходных металлов и лантаноидов является перспективным для практического применения методом синтеза пропаргиламинов с высокими выходами (>95%) и селективностью (-100%).

2. Синтез пропаргиламинов аминометилированием терминальных ацетиленов

высшими гам-диаминами

С целью расширения области приложения разработанного нами метода аминометилирования 1 -алкинов с помощью гам-диаминов под действием катализаторов на основе переходных металлов, а также разработки перспективного

метода синтеза пропаргиламинов различной структуры, нами изучено взаимодействие высших гам-диаминов с ацетиленами под действием катализаторов, проявивших наибольшую активность в реакции аминометилирования ацетиленов с помощью тетраметилметандиамина.

Мы предположили, что высшие гам-диамины, по аналогии с бисамином, могут быть использованы для аминометилирования 1-алкинов с получением соответствующих пропаргиламинов. Для проверки этого предположения первоначально был разработан препаративный метод синтеза исходных высших гам-диаминов 4а-б путем переаминирования К,^'-тетраметилметандиамина пиперидином или морфолином в условиях (80°С, 6ч) в присутствии 5-10 мол % катализатора 8ш(К0з)з-6Н20 или СиС1, использование которых позволяет получать целевые гам-диамины с наиболее высокими выходами (табл.4).

"""" „ /~Л

2\_/-н + I I ^н^Г

4а-6

[кат]=8т(Шз)з>6Н20, СиС1; Х=СН2(а), Х=0(б);

Таблица 4. Влияние природы катализатора на выход продуктов

переаминирования бисамина морфолином и пиперидином.

Каталшатор Исходный амин Выход продуктов 4а-б, %

5т(Ш3)2-6Н20 пиперидин 85

СиС1 пиперидин 77

- пиперидин 38

8т(Ж>3)з-6Н20 морфолин 89

СиС1 морфолин 80

- морфолин 34

№С12 морфолин 60

МпС12 морфолин 22

Со(асас)2 морфолин 54

Условия реакции: мольное соотношение бисамин:вторичный амин: катализатор = 1:2:0.05, 80°С, 6ч, в атмосфере Аг.

Проведение реакции переаминирования NД4},Ы',Н'-тетраметилметандиамина с помощью пиперидина и морфолина с применением в качестве катализатор 8т(М0з)3-6Н20 или СиС1 (мольное соотношение бисамин:морфоли (пиперидин):катализатор=1:2:0.05, 80°С, 6ч) приводит к образованию соответствующих симметричных гам-диаминов с выходом 77-89% 4а-б. В отсутствии катализатора выход гам-диаминов составляет порядка 34-38%.

Реакция синтезированных симметричных высших гам-диаминов 4а-б с 1-алкинами (1-пентин, 1-гексин, 1-гептан, 1-октин, фенилацетилен) под действием катализатора СиС1 или 8ш(Ы03)з-6Н20 (мольное соотношение 4а: 1-алкин: [М]

1:1:0.05) в условиях ( 80°С, 6ч) приводит к соответствующим 1-(аминометил)-2-алкил(фенил)ацетиленам 5а-к с выходами 42-98% (табл. 5).

Таблица 5. Влияние природы катализатора и структуры исходных высших гам-диаминов на выход пропаргиламинов 5а-к.

Катализатор Исходный ¿¿м-диамии Ацетилен Выход 5а-к, %

СиС1 46 окгин-1 42

СиС1 46 гептин-1 51

СиС1 46 гексин-1 48

СиС1 46 пентин-1 73

СиС1 4а октин-1 68

СиС1 4а гептан-1 60

СиС1 4а гексин-1 61

СиС1 4а пентин-1 64

5т(Ш,)з-6Н20 46 окгин-1 85

Зт(Ы03)3-6Н20 46 гексин-1 64

СиС1 46 фенилацетилен 98

5ш(Ы0з)З-6Н20 4а окгин-1 61

5т(М03)з-6Н20 4а пентин-1 63

МпС12 46 гексин-1 28

№С12 46 гексин-1 65

Со(аеас)2 46 гексин-1 74

СиС1 4а фенилацетилен 97

Условия реакции: мольное соотношение гам-диамин: ацетилен: катализатор» 1:1:0.05, 80°С, 6ч.

4а,б \—/ 5 а-к

Я = п-СэН7, X = СН2(а); Я = п-С4Н9, X = СН2 (б);

В = п-С^Н,,, X = СН2 (в); Я = п-С8Н13 . X = СН2 (г);

= РЬ , X = СН2 (д); = п-СвН13 , X = О (е);

R = п-С5Н„ ,Х = 0(ж); Г1=п-С4Нд Х=0(з);

= п-С3Н7, X = О(и); И = РИ, X = О(к);

Аминометилирование 1,7-октадиина эквимольным количеством 1,Г-бис-пиперидилметана 4а в условиях (5 мол % 8т(Ж)з)2-6Н20 или СиС1, 80 °С, 6 ч) приводит к образованию 1-(2,7-нонадиинил) пиперидина 6а с выходом > 90 %.

Эти результаты давали надежду на успешное аминометилирование по обеим ацетиленовым группам других а,ш-диацетиленов с помощью гам-диаминов с получением симметричных аминометилированных диацетиленов - бис-пропаргиламинов, соединенных между собой метиленовыми группами. В качестве объектов для аминометилирования выбрали 1,6-гептадиин, 1,7-октадиин и 1,9-

декадиин, а исходными гам-диаминами служили 1,1'-бис-пиперидилметан и 1,1'-бис-морфолилметан.

При взаимодействии 1,6-гептадиина с 1,1'-бис-пиперидилметаном, взятых в соотношении 1:2, в условиях (80°С, 5мол% СиС1 или 8т(М03)2-6Н20, 6 ч) образуется 1,9-бис-пиперидилнона-2,7-диин 7а с выходом >70%. В аналогичных условиях из 1,7-октадиина и 1,9-декадиина с помощью 1,Г-бис-морфолилметана получены 1,10-бис-морфолил-2,8-декадиин 76 и 1,12-бис-морфолил-2,10-додекадиин 7в с выходами 75 и 70%, соответственно.

2 х N — CHj -

[Си] " {Си]

X^^N- СН2 - == - (СН,^- = «Q.-CH,— - (CHjÍ^se-CHj-N^^X

6а-б 7 а-в

n=4, X = СН2 (а); п = 3, X = СН2 (а);

п= 4, Х=0(б) п = 4, X = СН2 (б);

п = 6, X = О (в)

С целью синтеза несимметричных бис-пропаргиламинов на примере 1,7-октадиина мы осуществили аминометилирование последнего смесью (1:1) N,N,N'N'-тетраметилметандиамина и 1,Г-бис-морфолилметана в описанных выше условиях. В результате получили ]-морфолил-10-диметиламино-2,8-декадиин 8а с выходом 31%. Наряду с несимметричным бис-пропаргиламином 8а образуются симметричные 1,10-бис-морфолил-2,8-декадиин 86 и 1,10-бис-диметиламино-2,8-декадиин 8в в соотношении 8а:8б:8в ~ 1:1:1.

Содержание несимметричного бис-пропаргиламина 8а удается повысить до 60% при аминометилировании 1,7-октадиина путем последовательного введения в реакционную смесь эквимольного количества бисамина, а затем через 3 ч 1,1-бис-морфолилметана.

0«*Ч~> (снЛ^=л„т1 / \ ¿ +

+ N-' ___ О N—СН2—е=—(СНа)4—=—'

- (СИЛ"»] 8 а

— \ /

* ^ /—\ + ^ — 1см) — о^_^м-сн,-=-(сн.д,—=—сн5—_о —

86 8 г

[гат]- 8т(Ж>3)2-6Н20 или СиС1;

Таким образом, катализируемое комплексами переходных металлов аминометилирование терминальных моно- и диацетиленов с помощью высших гам-диаминов открывает удобный и перспективный путь к синтезу пропаргиламинов заданной структуры.

3. Аминометшшрование ацетиленовых спиртов и их эфиров геи-диаминами, катализируемое комплексами (1-переходных и редкоземельных металлов

С целью разработки однореакторного метода синтеза практически важных ациклических кислородсодержащих пропаргиламинов мы исследовали аминометшшрование пропаргиловых спиртов и их эфиров бисамином и симметричными высшими гел«-диаминами с использованием в качестве катализаторов солей и комплексов Си, Мп, Т!, Ъх, М>, Со, Бе, Бш, V, ранее хорошо зарекомендовавших себя в реакции аминометилирования терминальных ацетиленов (см. главу1).

На примере взаимодействия З-метил-1-пентин-З-ола с бисамином изучено влияние природы металла и его лигандного окружения, структуры растворителей и условий проведения реакций на выход и состав продуктов аминометилирования.

Установлено, что в присутствии катализатора СиС1 (мольное соотношение 3-метил-1-пентин-3-ол:бисамин:СиС1=1:3:0.05) в атмосфере аргона за 6 ч при температуре 80°С образуется 6-(диметиламино)-3-метил-4-гексин-3-ол 9а с выходом -92% (табл.6). Осуществление реакции при 50°С приводит к снижению выхода пропаргиламина до 10%, в этих опытах в результате окислительного сочетания исходного З-метил-1-пентин -3-ола образуется 3,8-диметил-4,б-декадиин-3,8-диол 10а в количестве -49%. Повышение температуры до 90°С ведет к олигомеризации исходного ацетилена и выход 9а составляет 10%. Замена СиС1 на СиС12 в выше приведенных условиях (растворитель-гексан) дает 9а с выходом 81%. При использовании в качестве растворителей Сг^ОН, ДМСО, толуола наблюдается уменьшение выхода 9а (табл. 6).

Высокую каталитическую активность и селективность действия в реакции аминометилирования З-метил-1-пентин -3-ола с помощью бисамина проявили катализаторы \Ю(асас)2 и 5т(К03)5-6Н20 в отсутствие растворителя или в среде толуола. С участием этих катализаторов при мольном соотношении З-метил-1-пентин-3-ол: бисамин: [М], равном 1: 3: 0.05, в растворе толуола выход 9а составляет 78%, а в отсутствие растворителя выход 9а увеличивается до 89%.

Таблица 6. Влияние природы катализатора и растворителя на выход 6-

(диметиламино)-3-метил-4-гексин-3-ола в реакции

аминометилирования З-метил-1-пентин-З-ола с помощью 1Ч,К,М',1\Г-тетраметилметандиамина.

Катализатор Растворитель Выход 9а/9д, % Катализатор Растворитель Выход 9а/9д, %

СиС1 - 92/0 Си1 ДМСО 23/31

СиС1 толуол 15/0 2гС14 - -

СиС1 гексан 26/10 №)С15 - 2/0

СиС1 С2Н5ОН 8/0 СоС12 - 2/0

СиС1 ДМСО 53/20 Со(асас)2 - 6/0

СиС12 - 87/0 БпСЦ - -

СиС12 толуол 48/0 МпС12 - 15/0

СиС12 гексан 81/10 8ш(ЫОз)з -6Н20 - 80/0

СиС12 С2Н5ОН 5/0 8т(Шз)з -6Н20 толуол 72/0

СиС12 ДМСО 76/0 8т(Шз)з -6Н20 гексан 35/0

Си(асас)2 - 42/0 УО(асас) 2 - 89/0

СиВг - 14/0 УО(асас) 2 толуол 78/0

Си1 - 17/0 УО(асас) 2 гексан 46/0

Си1 толуол 32/0 Ре(асас)з - 2/0

Си! гексан 46/0 СрзТЮЬ - -

Си! С2Н5ОН 11/0 СР2&С12 3/0

Условия реакции: мольное соотношение бисамин: З-метил-1-пентин-З-ол: катализатор 3:1:0.05, 80°С, 6ч.

но-я-5== \

[кат] N— ___

-(СН^Н| * + -

^^^ 9а-Д 10 а-д

Я=СН3СН2С(СН3) (а), Я=СН2СНг (б), Р=СН2 (в), ,1-цикло-СвН10 (г)

В разработанных выше оптимальных условиях (см. табл. 6) аминометилирование пропаргиловых спиртов с помощью бисамина позволяет получать соответствующие пропаргиламины с высокими выходами. Так, реакция З-бутин-1-ола с бисамином под действием катализатора СиС1 или 8т(Ы0з)з-6Н20 (бисамин:3-бупт-1-ол:СиС1=3:1:0.05, 80°С, 6ч) дает 4-(диметиламино)-2-бутин-1-ол 96 с выходом 87 и 96%, соответственно. При проведении данной реакции под действием катализатора 8т{К03)у6Н20 или Ср2Т1С12 образуется 3-(диметиламино)-1-бутин-1-ол 9в с выходом 59-65%. В выбранных условиях аминометилирование 1-этинилциклогексанола бисамином с участием катализатора 8т(Ж)з)3-6Н20 приводит к 1-[(3-диметиламино)-1-пропинил] циклогексанолу 9г с выходом 91%.

Для выяснения влияния температуры на выход пропаргиламина 9а проведены реакции З-метил-1-пентин-З-ола с тетраметилметандиамином при 50 и 90°С с участием катализатора СиС1 (бисамин:3-метил-1-пентин-3-ол:СиС1=3:1:0.05, 6ч). При 50°С выход 9а составляет -10%, а при 90°С проходит олигомеризация исходного ацетилена и выход целевого 6-(диметиламино)-3-метил-4-гексин-3-ола 9а не превышает 7%.

В продолжение этих исследований осуществлено аминометилирование пропаргиловых спиртов с помощью симметричных высших гем-диаминов. Так, гем-диамины 4а-б в присутствии катализаторов 8т(ТЯ0з)з-6Н20 или СиС1 в разработанных выше условиях (см. табл. 6) вступают в реакцию аминометилирования с ацетиленовыми спиртами, давая соответствующие пропаргиламины.

Бис-пиперидилметан и бис-морфолилметан реагируют с З-бутин-1-олом, 1-этинилциклогексанолом, З-метил-1-пентин-З-олом в присутствии 5 мол % СиС1, давая соответствующие пропаргиламины 11а-з с выходами 37-92%.

О

К=СНг, Х»СН2 82% (а);Я= СН2 , Х=0. 60%(б); СНгСН, , Х=СН, , 62% (в); СН^Нг, Х=0 , 48% (г);

К=СН,СНгС(СН3), Х=СНг, 37% (д); К»СН,СН,С(СН,), Х=0, 52% (е);

1,1-ци|сло-СвН10, Х=СНг, 5Э%(ж);И=111-цикло-С„Н10 , Х=0, 60% (з); М=Зт,Си

Для сравнения активности пропаргиловых спиртов и их эфиров в реакции аминометилирования с помощью гем-диаминов изучено взаимодействие ацетата пропаргилового спирта с бисамином под действием указанных выше комплексных катализаторов в условиях (2-пропинилацетат: бисаминжатализатор =1:3:0.05, 6ч, 80 °С), приводящее к 3-(диметиламино)-1-пропинилацетату 12а с выходом 65%.

ч

[кат]

I I

О

н

Я= СН3 (а), ^СН2СН3(б), К=СНгСН(СНэ)2 (в).

Аминометилирование 2-пропинилпропионата и 2-пропинил-З-метилбутирата в описанных выше условиях, катализируемое 8т(М0з)з-6Н20 и СиС1, привело к образованию 4-диметиламино-2-бутинилпропионата 126 и 4-диметиламино-2-бутинил-3-метилбутирата 12в с выходами 65 и 98%, соответственно (табл.7).

Таблица 7. Влияние природы катализатора и растворителя на выход кислородсодержащих пропаргиламинов 12а-в в реакции тетраметилметандиамина с пропаргиловыми эфирами.

Катализатор/растворитель Пропаргиловый эфир Выход, 12а-в/димеры исходного эфира, %

8т(1\ГОз)3-6Н20/- 2-пропинилацетат 55

СиС1/- 2-пропинилацетат 65

ЯтСЫСЬЬ-бНгО/- 2-пропишшпролионат 55

СиС1 2-пропинилгтропионаг 62

8т(К03)3-6Н20/- 2-пропишш-З-метилбутират 70

СиС1/- 2-пропинил-З-метилбутират 98

МпСУ- 2-пропинил-З-метилбутират 4

№С12/- 2-пропинил-З- 3

метилбутират

Со(асас)2/- 2-пропинил-З-мегилбутират 17

СиС1/толуол 2-пропинил-З-метилбутират 61/24

СиС1/гексан 2-пропинил-З-метилбутират 75/6

СиС1/ДМСО 2-пропинил-З-метилбутират 47/37

СиС1/этиловый спирт 2-пропинил-З-метилбутират 50/25

СиС1/ДМ ФА 2-пропинил-З-метилбутират 56/25

СиС1/хлороформ 2-пропитш-З-мегилбугират 76/14

СиС1/диоксан 2-пропинил-З-метилбуткрэт 89

Условия реакции: мольное соотношение бисамин: пропаргиловый эфир: катализатор = 3:1:0.05, 80°С, 6ч.

На примере взаимодействия 2-пропинил-З-метилбутирата с бисамином изучено влияние структуры растворителя на выход соответствующих пропаргиламинов. В качестве растворителей использовали толуол, гексан, ДМСО, ДМФА, этиловый спирт, хлороформ и диоксан. Наиболее высокие выходы 12в получили при проведении аминометилирования в растворе диоксана. В случае аминометилирования 2-пропинил-З-метилбутирата тетраметилметандиамином преимущественно образуется 7-[(4-метил-2-оксопентил)-оксо]-2,5-гептадииниловый эфир (без растворителя), являющийся продуктом окислительного сочетания 2-пропинил-3-метилбутирата.

В выбранных условиях 2-пропинилацетат, 2-пропинилпропионат и 2-пропинил-З-метилбутират, также как и пропаргиловые спирты, реагируют с высшими симметричными гам- диаминами, (бис-пиперидилметан, бис-морфолилметан), давая соответствующие кислородсодержащие пропаргиламины 13а-е (табл.8).

К=СН3,Х=СН2(а).к=сН3, Х=0(6), ^ СН2СН3, Х=СН, СН2СН3, Х=0 (г). 1*= СН2СН(СН3)2 , х=СН2 (Д), СН2СН(СН3)г , х=0 (е).

аблица 8. Влияние природы катализатора и структуры исходных гем-диаминов на выход пропаргиламинов.

Катализатор гам-Диамин Пропаргиловый эфир Выход, 13 а-е, %

8т(Ы0з)з"6Н20 бис-пиперидилмеган 2-пропинилацетат 57

5тСЫ0з)з-6Н2О бис-пиперидилметан 2-пропинилпропионат 66

СиС1 бис-пиперидилметан 2-пропинил- 3-метилбутират 54

8т(Ш3)3-6Н20 бис-морфолилметан 2-пропинил ацетат 33

СиС1 бис-морфолилмстан 2-пропинилпропионат 54

СиС1 бис-морфолилметан 2-пропинил- 3-метилбутират 4В

N¡012 бис-морфолилметан 2-пропинил- 3-метилбутират 44

Со(асас)2 бис-морфолилметан 2-пропинил- 3-метилбутират 28

МлС12 бис-морфолилметак 2-пропинил- 3-метилбутират 21

N¡012 бис-пиперидилметан 2-пропинил- 3-метилбутирлт 18

Со(асас)2 бис-пипсридилмсган 2-пропинил- 3-метилбутират ~1

МпС12 бис-пиперидилметан 2-пропинил- 3-метилбутират ~1

Условия реакции: мольное соотношение гем- диамин: пропаргиловый эфир: катализатор = 1:1:0.05, 80°С, бч.

Подобным образом проходит аминометилирование 2-пропинилпропионата с помощью бис-пиперидилметана в присутствии катализатора Бт^Оз^-бНгО, приводящее к образованию пропаргиламина 13в с выходом 66%. При применении таких солей и соединений переходных металлов как №С12, Со(асас)г, МпС12 выходы пропаргиламинов 13а-е не превышают 44%.

Таким образом, катализируемое комплексами переходных металлов аминометилирование терминальных пропаргиловых эфиров с помощью гел(-диаминов открывает удобный и перспективный путь к синтезу пропаргиламинов содержащих сложноэфирные заместители.

4. Синтез пропаргиламинов с использованием закрепленных на А1203

катализаторов"

Для повышения эффективности и активности применяемых нами катализаторов на основе солей и комплексов переходных и редкоземельных металлов получен ряд закрепленных на А1203 каталитических систем, содержащих соединения Си, Мп, N1, Со и Бш. Указанные гетерогенизированные катализаторы первоначально испытали на примере модельной реакции аминометилирования 1-гексина с помощью бисамина.

Аминометилирование 1-гексина с помощью бисамина, катализируемое СиС1 или 8т(Ы0з)з-6Н20, закрепленных на А1203, (мольное соотношение бисамин:гексин:([М]/ А1203) = 3:1:0.05) в течение 2-х часов при 80°С приводит к соответствующему пропаргиламину 1 в с выходом -100% (табл. 9).

Таблица 9. Влияние природы закрепленного на А1203 катализатора на выход N,>1-диметил-2-гептин-1-амина 1в в реакции 1-гексина с тетраметилметандиамином.

Катализатор [М]/А1203 Выход пропаргиламина/ димера гексина 1в*,% Выход пропаргиламина/ димера гексина 1в**,%

СиС1/А1203 -100 -100

8т(Шз)з-6Н20/А120з -100 -100

№С12/А12ОЗ 94/5 93/5

Со(асас)2/ А12ОЗ 27 25

МПСЪ/АЬОЗ 12 12

Условия реакции: мольное соотношение бисамин:1-гексин:катализатор

= 3:1:0.05, 80°С, 2ч, используется аргон для солей меди *Выход пропаргиламина 1в после однократного использования катализатора. **Выход 1в после пятикратного использования катализатора.

Катализаторы МпС12 и Со(асас)2, закрепленные на А1203, проявляют меньшую активность в данной реакции и выход Ы,№диметил-2-гептин-1-амина 1в не превышает 25%.

"Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории приготовления катализаторов за предоставленные образцы закрепленных наА12Оз катализаторов.

Высокая эффективность закрепленных на А1203 катализаторов продемонстрирована на примере аминометилирования 1-гексина с помощью бисамина и катализаторов СиС1/А1203, №С12/А1203, Со(асас)2/А1203, 8т(да3)3-6Н20 /А1203, которые даже после их пятикратного применения не теряют своей первоначальной активности.

Аминометилирование морфолина с помощью бисамина (мольное соотношение бисамин-морфолин-катализатор = 1:2:0.05, 80°С, 2ч.) под действием катализатора 8т(Ж)з)3-6Н20/ А1203 или Ы1С12/А1203 приводит к бис-морфолилметану 46 с выходом -100% (табл. 10).

Таблица 10. Влияние природы закрепленного на А1203 катализатора на выход продукта аминометилирования морфолина бисамином 46.

Катализатор Исходный Выход продукта 46, %

[М]/ А12Оз амин

5т(К03).!-6Н20/А1201 морфолин -100

ЫСЬ/ЛЬО, морфолин 99

СиС1/А1203 морфолин 84

Со(асас)2/ А!2Оз морфолин 65

МпСЫАЬОз морфолин 42

Условия реакции: мольное соотношение бисамин:морфолин:катализатор = 1: 2: 0.05, 80°С, 2ч., в атмосфере Аг.

Применение в качестве катализаторов СиС1, Со(асас)г, МпС12, закрепленных на А1203, в указанной выше реакции позволяет получать бис-морфолилметан 46 с выходом 42-84%. Наиболее высокую эффективность в приведенной выше реакции проявляют 5ш(Ш3)3-6Н20/А1203 и №С12/А1203 (-100%).

С целью расширения области приложения закрепленных катализаторов мы испытали их на примере аминометилирования терминальных ацетиленов с помощью гам-диаминов (бис-морфолилметан, бис-пиперидилметан) под действием катализаторов на основе (¡-переходных металлов и лантаноидов, нанесенных на А12Оз (СиС1/А1203, МпС12/А1203, №С12/А12Оз, Со(асас)2/ А1203,8т(Ш3)3-6Н20 / А1203).

Аминометилирование 1-гексина с помощью бис-морфолилметана или бис-пиперидилметана при мольном соотношении гам-диамин: 1-гексин:катализатор, равном 1:1:0.05, (80°С, 2ч) приводит к образованию соответствующих пропаргиламинов 56 и 5з, выходы которых при применении нанесенных катализаторов №С12/А1203и 8т(ЪЮз)у6Н20 / А1203 достигают-100%.

Таблица 11. Влияние природы закрепленного на А12Оэ катализатора на выход пропаргиламинов (56, 5з), полученных аминометилированием 1-гексина бис-морфолилметаном и бис-пиперидилметаном.

Катализатор [М]/АЬОз гам-Диамин Выход пропаргиламинов 56,5з, %

СиС1/А1203 бис-морфолилметан 82

МпС12/А1203 бис-морфолилметан 54

№СЬ/АЬОз бис-морфолшшетан 80

Со(асас)2/А1203 бис-морфолилметан 88

8т(ШзУ6Н20 / А1203 бис-морфолилметан 71

СиС1/А12Оз бис-пиперидилметан 75

МпС12/А1203 бис-пиперидилметан 67

№С12/А12Оз бис-пиперидилмегган -100

Со(асас)2/ А12Оз бис-пиперидилметан 84

8т(Шз)з-6Н20/А120з бис-пиперидилметан -100

Условия реакции: мольное соотношение гел<-диамин:1-гексин:катализатор = 1:1:0.05,80°С,2ч.

Аналогичные результаты мы получили при аминометилировании З-метил-1-пентин-3-ола с помощью бисамина в присутствии катализаторов на основе Си, 8ш, Мп, Со, закрепленных на АЬОз. Так, при взаимодействии З-метил-1-пентин-З-ола с тетраметилметандиамином в присутствии катализатора 8т(Ж)3)з-6Н20/А12Оз или СиС1/А1г03 (мольное соотношение бисамин:3-метил-1-пентин-3-ол:катализатор 3:1:0.05, 80°С, 2ч) образуется 6-(диметиламино)-3-метил-4-гексин-3-ол 9а с выходом -95%. Катализаторы МпС12/А1203 и Со(асас)2/А1203, №С12/ А12Оэ проявляют меньшую активность в данной реакции и выход 9а не превышает 23%. При многократном использовании указанных гетерогенезированных катализаторов выход целевых пропаргиламинов снижается незначительно.

Таблица 12. Влияние природы закрепленного на А1203 катализатора на выход 6-(диметиламино)-3-метил-4-гексин-3-ола 9а.

Катализатор Выход пропаргиламина Выход пропаргиламина

[М]/А12Оз 9а *, % 9а **,%

СиС1/А1203 95 90

5т(1\ГОз)з'6Н20 / А12Оз 86 80

МпС12/А1203 23 18

К1С12/А12Оз 10 9

Со(асас)2/ А120з 12 10

Условия реащии: мольное соотношение бисамин:3-метил-1-пентин-3-ол:катализатор =3:1:0.05, 80°С, 2ч

*Выход пропаргиламина 9а после однократного использования катализатора

**Выход пропаргиламина 9а после пятикратного использования катализатора

На примере 2-пропинил-З-метилбутирата показана возможность аминометилирования ацетиленовых эфиров с использованием закрепленных на А120з катализаторов (СиС1/А1203, МпС12/А1203, Ы1С12/А120з, Со(асас)2/А1203, 8ш(Ы0з)3-6Н20/А1203) (табл.13).

Таблица 13. Влияние природы закрепленного на А1203 катализатора на выход пропаргиламина 12в.

Катализатор [М]/А1203 Выход пропаргиламина 12в *, % Выход пропаргиламина 12в **, %

СиС1/А12Оз 100 93

МпС12/А12Оз 93 88

Ы1С12/А!2Оз 20 15

Со(асас)2 74 68

8т(Ж)з)з-6Н20/А120з 86 82

Условия реакции: мольное соотношение бисамин: 2-пропинил-З-метилбутират: катализатор= 3:1:0.05, 80°С, 2ч.

*Выход пропаргиламина 12в после однократного использования катализатора.

**Выход 12в после пятикратного использования катализатора.

С участием нанесенных катализаторов СиС1/А120з, 5т(1\т0з)з-6Н20/А120з, МпС12/А1203, №С12/А1203, Со(асас)2/А1203 осуществлена реакция

аминометилирования 2-пропинил-З-метилбутирата с помощью бис-пиперидилметана и бис-морфолилметана.

Таблица 14. Влияние природы катализатора на выход кислородсодержащих пропаргиламинов 15д-е.

Катализатор г&и-Диамин Выход пропаргиламина 15д-е, %

СиС1/А1203 бис-пиперидилметан 65

МПС12/А1203 бис-пиперидилметан 33

МСЬ/АЬОз бис-пиперидилметан 50

Со(асас)2/ А12Оз бис-пиперидилметан 46

Sm(N03)3-6H20/Al203 бис-пиперидилметан 65

СиС1/А120з бис-морфолилметан 94

МпС12/А12Оз бис-морфолилметан 84

NiCl2/Al203 бис-морфолилметан 60

Со(асас)2/ А12Оз бис-морфолилметан 58

Sm(N03)3-6H20/Al203 бис-морфолилметан 99

Условия реакции: мольное соотношение гелг-диамин:2-пропинил-3-метилбутират:катализатор 1:1:0.05, 80°С, 2ч.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что наибольшую каталитическую активность в реакции аминометилирования 2-пропинил-З-метилбутирата с помощью бис-пиперидилметана проявляет СиС1/А1203, при этом выход 4-пиперидил-2-бутинил-З-метилбутирата составляет -65%. При проведении реакции аминометилирования 2-пропинил-З-метилбутирата с помощью бис-морфолилметана высокий выход 4-морфолил-2-бутинил-3-метилбутирата (до -100%) достигается при использовании в качестве катализатора 8т(Ы03)з-6Н20/ А1203.

Проведенные исследования показывают, что комплексные катализаторы на основе закрепленных на А1203 соединений Си, Мл, Со и Бш обладают высокой каталитической активностью и эффективностью как в реакции аминометилирования терминальных ацетиленов, в том числе функционально замещенных, так и в реакции аминометилирования высших вторичных аминов с помощью М,Т\[,№,М'-тетраметилметандиамина, что создает перспективы для их практического применения не только в лабораторной практике, но и в промышленности.

5. Исследование биологической активности солей К'^Ч'^^^-тетраметил^-бутин-!,4-диамина6

Пропаргиламины обладают широким спектром биологической активности и находят применение как в медицине для получения лекарственных препаратов, обладающих анальгетической, антиаритмической, спазмолитической активностью и низкой токсичностью, а также в сельском хозяйстве в качестве росторегуляторов растений. В связи с этим, совместно с БашНИИ сельского хозяйства (г.Уфа) в лаборатории защиты растений была изучена биологическая активность солей

1Автор выражает благодарность сотруднику НИИ Сельского хозяйства Ямалееву A.M. за помощь при проведении исследования биологической активности полученных соединений.

Ы1,Ы1^4,Н4-тетраметил-2-бупш-1,4-диамина (ДАТМБ) с органическими кислотами (аскорбиновой, изофталевой, щавелевой, адипиновой, янтарной) к фитопатогенам яровой пшеницы. Зараженные семена яровой мягкой пшеницы сорта Башкирская 26 перед посевом были обработаны водными растворами солей ДАТМБ. В результате проведенных испытаний обнаружена высокая ростостимулирующая активность. Из изученных солей ДАТМБ наибольшую активность проявляет соль ДАТМБ с аскорбиновой кислотой (табл. 15).

Таблица 15. Влияние соединений ДАТМБ на биоморфологические показатели растений пшеницы.

Использованный препарат Длина корня (среднее), мм Длина побега (среди ее),мм Сила роста

ДАТМБ с аскорбиновой кислотой 14.50 26.80 1.84

ДАТМБ с изофталиевой кислотой 14.50 24.30 1.67

ДАТМБ с янтарной кислотой 15.10 25.10 1.63

ДАТМБ с адипиновой кислотой 15.20 25.00 1.56

ДАТМБ с щавелевой кислотой 16.50 25.60 1.55

контроль 15.14 25.14 1.66

Показана биологическая эффективность изученных соединений в снижении поражаемости болезнями (в процентах) опытных растений относительно контрольной группы. Данный показатель определен в двух возрастных группах — в фазе двух листьев и в фазе кущение-трубкования (табл. 16).

Таблица 16. Биологическая эффективность солей ДАТМБ в снижении поражаемости болезнями яровой мягкой пшеницы сорта Башкирская 26.

Используемое соединение Биологическая эффективность, %

ДАТМБ с щавелевой кислотой 60.0

ДАТМБ с аскорбиновой кислотой 43.8

ДАТМБ с адипиновой кислотой 33.2

ДАТМБ с янтарной кислотой 21.5

ДАТМБ с изофталиевой кислотой 7.2

Как следует из табл. 16 заметную биологическую эффективность проявляет комплекс ДАТМБ с щавелевой (60%) и аскорбиновой кислотами (43%) .

Обнаружено, что соль ДАТМБ с аскорбиновой кислотой обладает одновременно иммуностимулирующей активностью, а также проявляет ростостимулирующие свойства и участие в защитных реакциях от стрессов. После обработки семян яровой мягкой пшеницы сорта Башкирская 26 указанной солью повышается содержание в листьях растений свободной аскорбиновой кислоты. В экстрактах из листьев яровой пшеницы сорта Башкирская 26, выращенной после обработки семян солями ДАТМБ с аскорбиновой и щавелевой кислотами, содержание аскорбиновой кислоты в растениях значительно превышает контрольные значения (табл. 17).

Таблица 17. Превышение содержания аскорбиновой кислоты в экстрактах из листьев яровой пшеницы сорта Башкирская 26, выращенной после обработки семян солями ДАТМБ.

Соединение Превышение содержания аскорбиновой кислоты,%

ДАТМБ с щавелевой кислотой 33.08

ДАТМБ с аскорбиновой кислотой 30.89

ДАТМБ с адипиновой кислотой 28.60

ДАТМБ с янтарной кислотой 23.33

ДАТМБ с изофталиевой кислотой 22.06

Контроль 15.80

Установлено, что соли ДАТМБ обладают гемаглютинирующей активностью пектинов. Изучение количественного содержания белка выявило анаболический эффект у соединений ДАТМБ. Данный эффект максимально проявляется при использовании низких концентраций (0.01%) солей ДАТМБ.

Проведенные испытания свидетельствует о том, что соли ДАТМБ с органическими кислотами- аскорбиновой, изофталевой, щавелевой, адипиновой и янтарной обладают выраженной росторегулирующей и иммуностимулирующей активностью с высокой биологической эффективностью к почвенным фитопатогенам яровой пшеницы.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные методы синтеза пропаргиламинов различной структуры аминометилированием терминальных ацетиленов, в том числе функционально замещенных, с помощью гем-диаминов под действием катализаторов на основе переходных металлов и редкоземельных элементов. Обнаружено, что реакция аминометилирования может осуществляться в

отсутствии растворителя, что является одним из важнейших аспектов "зеленой химии".

2. Впервые разработан эффективный способ селективного синтеза высших гем-диаминов с высокими выходами (-90%) аминометилированием вторичных аминов (пиперидин, морфолин) НЫД^'Ы'-тетраметилметандиамином (бисамин) с участием наиболее активных в указанной реакции катализаторов (8т(Ж)з)з-6Н20, СиС12).

3. Установлено, что наиболее активными и эффективными катализаторами аминометилирования терминальных ацетиленов бисамином являются галогениды меди и 8т(Ж)з)з-6Н20 в растворе толуола. При этом выходы пропаргиламинов в выбранных условиях достигают 98%. Разработаны оптимальные условия и найдены селективно действующие комплексные катализаторы 8т(Н03)3-6Н20 и УО(асас)2 для проведения реакции аминометилирования а,ш-диацетиленов с помощью бисамина и высших гаи-диаминов с целью получения бис- а,©-пропаргиламинов с высокими выходами (до 98%).

4. Разработан эффективный однореакторный метод аминометилирования ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью бисамина и высших гаи-диаминов под действием катализаторов СиС1, СиС12, 8т(Н03)г6Н20 с получением соответствующих кислородсодержащих пропаргиламинов заданной структуры с выходами -90%.

5. Впервые осуществлена реакция аминометилирования ацетиленов с помощью бисамина и высших гам-диаминов под действием катализаторов СиС1, МпС]2, Со(асас)2, №С12, закрепленных на А1203. Установлено, что использование указанных катализаторов приводит к увеличению выхода (до -100%) и селективности (до -100%) реакции аминометилирования с получением соответствующих пропаргиламинов , а также трехкратному сокращению времени реакции. Обнаружено, что эффективность закрепленных на А1203 катализаторов не снижается даже после пятикратного их использования в реакции аминометилирования ацетиленов.

6. Обнаружена биологическая активность солей N' ,141 ,Ы4,Н4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина (ДАТМБ) с органическими синтетическими и природными карбоновыми кислотами. Установлено, что соль ДАТМБ с аскорбиновой кислотой проявляет ростостимулирующую и иммуностимулирующую активность. Показано, что в экстрактах из листьев яровой пшеницы сорта Башкирская 26, выращенной после обработки семян солями ДАТМБ с аскорбиновой и щавелевой кислотами, содержание аскорбиновой кислоты выше, чем при обработке семян промышленными препаратами «Азолен Ж», «Елена Ж», «Микромак Б», которые широко применяются в настоящее время в сельском хозяйстве.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. тетраметилметандиамин-новый реагент для аминометилирования ацетиленов // ЖОрХ.- 2008,- Т.4.- С.1141-1144.

2. Джемилев У .М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Махмудияров Г. А., Ибрагимов А.Г. Синтез пропаргиламинов аминометилированием ацетиленов гам-диаминами // ЖОрХ,- 2010.- Т.46.- Вып.1,- С. 44-48.

3. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров гам-диаминами, катализируемое комплексами ¿-переходных и редкоземельных металлов // ЖОрХ.- 2010,- .Т.46 .- Вып. 12.

4. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Способ получения М,М,ТЧ,]\|-тетраметилалкадиин- а,со-диаминов. Патент РФ №2373189

(2009).Б.И. №32 (2009).

5. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Способ получения 4-(диметиламино)-1-алкил-1-метил-2-бутин-1-олов. Патент РФ №2378249 (2010). Б.И. №1 (2010).

6. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов АР. Способ получения 1-(2-алкинил)пиперидинов. Патент РФ №2367657 (2009). Б.И. №26 (2009).

7. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Способ получения 1Ч,К-диметил-3-фенил-2-пропин-1 -амина. Патент РФ №2349579

(2009). Б .И. №8 (2009).

8. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова ИТ., Ибрагимов А.Г. Способ получения 2(диметиламинометил)фенола. Патент РФ №2384567 (2010). Б.И. №8

(2010).

9. Джемилев УМ., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Способ получения 1-аминометил-2-фенилацетиленов. Патент РФ №2391335 (2010). Б.И. №16 (2010).

10. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Способ получения симметричных гам-диаминов. Патент РФ №2382027 (2010). Б.И. №5

(2010).

11. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Способ получения 1-(диметиламино)-3-алкил-2-пропинов. Заявка на выдачу патента РФ №2007110593. Положительное решение на выдачу патента от 02.03.10.

12. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Катализатор для получения 1-(диметиламино)-3-алкил-2-пропинов. Заявка на выдачу патента РФ №2008135572. Положительное решение на выдачу патента от 02.03.10.

13. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г.Рамазанов И.Р. Способ получения несимметричных а,со- ди(аминометип) -алкадиинов. Заявка на выдачу патента РФ №2009103588. Положительное решение на выдачу патента от 02.07.10.

14. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Махмудияров Г. А.Синтез и реакции пропаргиламинов // Всероссийская конференция по органической химии. - Москва. -2009. - С.403.

15. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Тетраметилметандиамин -эффективный реагент для аминометилирования ацетиленов И Всероссийская конференция по органической химии,- Москва. -2009 - С.402

Отпечатано в типограф™ ГОУ ВПО «Башгосмедушгверситет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 15.10.2010 г. Тираж 100 экз. Заказ № 967. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Введение

Глава I. Литературный обзор. Аминометилирование ацетиленов и ]\Н-гетероциклов

1.1. Аминометилирование ацетиленов

1.2. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров

1.3. Аминометилирование >Щ-гетероциклов

1.4. Аминометилирование диацетиленов

Глава II. Обсуждение результатов

2.1. Аминометилирование терминальных ацетиленов и а,со-диацетиленов с помощью Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилметандиамина

2.2. Синтез пропаргиламинов аминометилированием терминальных ацетиленов высшими гети-диаминами

2.3. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров высшими гам-диаминами, катализируемое комплексами ¿-переходных и редкоземельных металлов

2.4. Синтез пропаргиламинов с использованием закрепленных на АЬ03 катализаторов

2.5. Исследование биологической активности солей М1,К1,К4,Ы4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина

Глава III. Экспериментальная часть

3.1. Аминометилирование терминальных ацетиленов с помощью тетраметилметандиамина под действием металлокомплексных катализаторов

3.2. Аминометилирование терминальных а,со-диацетиленов с помощью ЫДчГ,Ы',1чГ'-тетраметилметандиамина

3.3. Получение высших гети-диаминов

3.4. Аминометилирование терминальных ацетиленов с помощью высших гем-диаминов

3.5. Взаимодействие терминальных а,ю-диацетиленов с высшими гем-диаминами

3.6. Синтез дизамещенных аминометилированных а,со-диацетиленов с помощью высших гети-диаминов

3.7. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью Ы,1М,М',Ы'-тетраметилметандиамина

3.8. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью высших гем-диаминов

3.9. Синтез Ы1,Ы1,К4,Ы4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина аминометилированием ацетилена

3.10. Синтез солей пропаргиламинов

3.11. Синтез гетерогенных катализаторов, закрепленных на А12Оз

Выводы

Актуальность темы.* Пропаргиламины широко применяются: в качестве перспективных мономеров-в органическом синтезе, в том числе в направленном синтезе биологических активных соединений [1-8]. Так, пропаргиламины и их производные проявляют противоопухолевую активность [9-10], влияют на сердечно- сосудистую систему,, вызывая снижение кровяного давления [11], используются в качестве препаратов для лечения болезни Паркинсона [ 122], входят в состав противомалярийных, препаратов, проявляют антидепрессантные свойства [12,13,123].

Широкое применение пропаргиламипов в лабораторной практике и промышленности привело к необходимости более тщательного, изучения; реакции, аминометилирования терминальных ацетиленовых соединений; с целью создания эффективных методов синтеза пропаргиламинов заданной? структуры с высокими выходамши селективностью:

В настоящее время одним из наиболее известных; методов- синтеза; пропаргиламинов является реакция Манниха, основанная на- аминометилировании терминальных ацетиленов с помощью; формальдегида и* аминов: Ограничениями этого метода и его; модификаций являются необходимость применения токсичных растворителей (ацетонитрил, дихлорметан), значительных (до стехиометрических) количеств солей одновалентной меди, большая продолжительность реакции (до 125 ч), а также использование формальдегида и диметиламина, проявляющих лакриматорные свойства.

В связи с этим, , разработка универсального однореакторного метода синтеза пропаргиламинов различной структуры с участием селективно действующих катализаторов данной реакции, а также новых эффективных аминометилирующих

Автор выражает благодарность членугкорреспонденту РАН Джемилеву Усеину Меметовичу за выбор темы научного исследования и обсуждение результатов работы. агентов, способных реагировать только по терминальной ацетиленовой группе, является важной и актуальной задачей.

Цель исследования. Разработка оригинального препаративного метода синтеза пропаргиламинов заданной структуры под действием селективно действующих комплексных катализаторов, позволяющих проводить аминометилирование терминальных моно- и а,со-диацетиленов, пропаргиловых спиртов и их эфиров с помощью гел/-диаминов с высокими выходами и селективностью.

Научная новизна. Разработан эффективный однореакторный метод аминометилирования ацетиленовых соединений с использованием в качестве аминометилирующего реагента Ы^^'^'-тетраметилметандиамина и высших гем-диаминов в присутствии катализаторов на основе переходных металлов и редкоземельных элементов, позволяющий получать высшие пропаргиламины заданной структуры с высокими выходами и селективностью. Обнаружено, что в выбранных нами условиях реакция аминометилирования проходит в отсутствии растворителя, что является одним из важнейших аспектов "зеленой химии".

Впервые осуществлено селективное аминометилирование й N,N,N',N'-гетраметилметандиамином вторичных аминов в условиях (80°С, 6ч) в присутствии катализатора CuCl или Sm(N03)3-6H20 с получением соответствующих высших гелг-диаминов заданной структуры с выходами >90%. Полученные этим способом высшие гам-диамины использованы для аминометилирования терминальных ацетиленов с целью синтеза высших пропаргиламинов.

Разработаны оптимальные условия и селективно действующие комплексные катализаторы для проведения реакции аминометилирования моно- и а,со-диацетиленов с помощью М^^Ы'-тетраметилметандиамина и высших гем-диаминов. Установлено, что наиболее эффективными катализаторами для проведения указанных реакций аминометилирования являются соединения Sm(N03)3"6H20, VO(acac)2 и галогениды меди.

Осуществлено аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью Ы,ЫЛ\Г,]Ч'-тетраметилметандиамина и высших гем-диаминов в соответствующие кислородсодержащие пропаргиламины с высокими выходами с участием катализаторов 8т(М0з)з-6Н20, СиС1 и СиС12.

Разработаны перспективные для практического применения высокоактивные катализаторы на основе солей и комплексов 8т(>Юз)з-6Н20, СиС1 и СиС12, МпС12, Со(асас)2 и Ы1С12, нанесенных на А12Оз, которые проводят аминометилирование ацетилена и терминальных ацетиленов с помощью тетраметилметандиамина и высших гелг-диаминов в соответствующие 1,4-диамино-2-бутины и пропаргиламины различной структуры. Указанные катализаторы отличаются высокой эффективностью и селективностью действия, а также могут быть использованы многократно.

Полученные в ходе выполнения диссертации результаты по аминометилированию ацетиленов гел/-диаминами открывают новые перспективы для создания технологии получения пропаргиламинов различной структуры.

Практическая ценность работы. Впервые разработаны препаративные методы однореакторного синтеза пропаргиламинов, в том числе моно- и а,со-дипропаргиламинов аминометилированием ацетилена, терминальных ацетиленов и а,со- диацетиленов с помощью гем-диаминов под действием катализаторов на основе солей и комплексов Си, Мп, Со и №, в том числе нанесенных на А120з.

Ряд молекулярных солей К1,Ы1,Ы4,К4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с органическими синтетическими и природными карбоновыми кислотами проявили высокую иммуно- и ростостимулирующую активность.

Результаты испытаний показали, что при обработке семян культурных растений солями пропаргиламинов с аскорбиновой или щавелевой кислотами удается значительно повысить содержание аскорбиновой кислоты в листьях растений, что способствует увеличению защитных свойств растений от опасных болезней.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва-2009).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 3 статьи, тезисы 2 докладов, получено 10 положительных решений и патентов РФ на изобретения.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), посвященного методам синтеза пропаргиламинов, обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3) и выводов. Материал диссертации изложен на 120 страницах компьютерного набора (формат А4), включает 24 таблицы, 2 рисунка и список цитируемой литературы из 126 наименований.

107 Выводы

1. Разработаны эффективные методы синтеза пропаргиламинов различной структуры аминометилированием терминальных ацетиленов, в том числе функционально замещенных, с помощью ге^м-диаминов под действием катализаторов на основе переходных металлов и редкоземельных элементов. Обнаружено, что реакция аминометилирования может осуществляться в отсутствии растворителя, что является одним из важнейших аспектов "зеленой химии".

2. Впервые разработан эффективный способ селективного синтеза высших гем-диаминов с высокими выходами (-90%) переаминированием М,1чГ,М',М'-тетраметилметандиамина (бисамин) вторичными аминами (пиперидин, морфолин) с участием наиболее активных в указанной реакции катализаторов (8т(]\Г0з)з-6Н20, СиС12)

3. Установлено, что наиболее активными и эффективными катализаторами аминометилирования терминальных ацетиленов бисамином являются галогениды меди и Бт^О^з'бНгО в растворе толуола. При этом выходы пропаргиламинов в выбранных условиях достигают 98%. Разработаны оптимальные условия и найдены селективно действующие комплексные катализаторы 8т(!чГ03)3"6Н20 и УО(асас)2 для проведения реакции аминометилирования бис- а,со-диацетиленов с помощью бисамина и высших гел*-диаминов с целью получения бис- а,со-пропаргиламинов с высокими выходами (до 98%).

4. Разработан эффективный однореакторный метод аминометилирования ацетиленовых спиртов и их эфиров с помощью бисамина и высших гелг-диаминов под действием катализаторов СиС1, СиС12, 8т(Ы0з)з"6Н20 с получением соответствующих кислородсодержащих пропаргиламинов заданной структуры с выходами -90%.

5. Впервые осуществлена реакция аминометилирования ацетиленов с помощью бисамина и высших гем-диаминов под действием катализаторов СиС1, МпС12, Со(асас)2, №С12, закрепленных на АЬОз. Установлено, что использование указанных катализаторов приводит к увеличению выхода (до -100%) и селективности (до 100%) реакции аминометилирования с получением соответствующих пропаргиламинов , а также трехкратному сокращению времени реакции. Обнаружено, что эффективность закрепленных на А1203 катализаторов не снижается даже после пятикратного их использования в реакции аминометилирования ацетиленов.

6. Обнаружена биологическая активность солей 1,4диметиламинотетраметилбутина-2 (ДАТМБ) с органическими синтетическими и природными карбоновыми кислотами. Установлено что, соль ДАТМБ-2 с аскорбиновой кислотой проявляет ростостимулирующую и иммуностимулирующую активность. Показано, что в экстрактах из листьев яровой пшеницы сорта Башкирская 26, выращенной после обработки семян солями ДАТМБ с аскорбиновой и щавелевой кислотами, содержание аскорбиновой кислоты выше, чем при обработке семян промышленными препаратами «Азолен Ж», «Елена Ж», «Микромак Б», которые широко применяются в настоящее время в сельском хозяйстве.

1. Bieber, L. W., da Silva M. F. Short and efficient preparation of alkynyl selenides, sulfides and tellurides from terminal alkynes // Tetrahedron Letters.- 2004.- V. 45.-№13. P. 2735-2737.

2. Miura M., Enna M., Okuro K., Nomura M. Copper-Catalyzed Reaction of Terminal Alkynes with Nitrones. Selective Synthesis of l-Aza-l-buten-3-yne and 2-Azetidinone Derivatives // J.Org. Chem.- 1995.- V. 60.- №12.- P. 4999-5004.

3. Huffman M. A.,Yasuda N., DeCamp A. E., Grabowski E. J. J. Lithium Alkoxides of Cinchona Alkaloids as Chiral Controllers for Enantioselective Acetylide Addition to Cyclic N-Acyl Ketimines // J. Org.Chem.- 1995,- V. 60.- №6.- P. 1590-1594.

4. Jenmalm A., Berts W., Li Y. L., Luthman K., Csoregh I., Hacksell U. Stereoselective Epoxidation of Allylic Carbamates with m-Chloroperbenzoic Acid: The Role of Cooperative Coordination //J.Org. Chem.- 1994,- V.60.- №4.- P.1026-1032.

5. Hattori K., Miyata M., Yamamoto H. A New Chiral BLA Promoter fop Asymmetric Aza Diels-Alder and Aldol-Type-Reactions of Imines // J. Am. Chem. Soc.- 1993.-V.116.- №23,- P. 10520-10524.

6. Nilsson В., Vargas H. M., Ringdahl В., Hacksell U.J. Phenyl-substituted analogs of oxotremorine as muscarinic antagonists // J. Med. Chem.- 1992.- V. 35.- №2.-P. 285-294.

7. Konishi M., Ohkuma H.,Tsuno Т., Oki Т., VanDuyne G. D., Clardy J. Crystal and molecular structure of dynemicin A: a novel l,5-diyn-3-ene antitumor antibiotic // J. Am.Chem. Soc.- 1990.- V.112.- №2.- P.3715-3716.

8. Кузнецов С.Г., Либман Н.М. Синтез биологически активных замещенных ацетиленовых аминов // ЖОрХ.- 1965.- №1.- Вып. 8.- С.- 1399-1402.

9. Fudsuki Sun. J. Chem. Soc. Jap., Pure Chem. See. Синтез ацетиленовых аминов // РЖХим.- 1967.- 2Ж146.

10. J.H. Biel. N- alkilpiperidyl alkynyl amines // РЖХим.- i960.- 93528П.

11. Котляревский И.JI,. Андриевская Э.К. Моно и диамины, производные р-диэтинилбензола// Изв. АН СССР.Сер. хим.- 1966.- №3.- С. 546-549.

12. Изюмов Е.Г., Норина O.A., Андриевская Э.К., Федешок Л.Г., Котляревский И.Л. изучение фармакологических свойств, диацетиленовых аминов // Изв. СО АН СССР, серия Биолог.-медиц.- 1968.- №1,- С. 113.

13. Tollens В.,Marie С.М. Über Formaldehyd Derivate des Acetophenon // Berlin.-1903.-36.- P. 1351.

14. Mannich C., Braun R. Über eine Synthese von 6-ketobasen aus Aminsalzen, formaldehyde und cyc/o-Hexanon //Berlin.- 1920.-50.- Р.- 1874.

15. Mannich C., Chang E. T. Über eine Synthese von organischen Basen mit dreifacher Bindung // Berichte der deutschen chemishen Gesselschaft (A and В Series).-1933.- V.66.- Issue 3.- P. 418.

16. Химия ацетилена / Калинина Г.Р., Крутикова Р.И., Васильев С.В.- М.: Химия.- 1968.- С.4.

17. Domow А., Ishe F. Über die Darstellung einiger Derivate des Y-Formylacetessigesters. Synthesen mit Acetylen-verbindungen, III Mitteil // Chemische Berichte.- 1956.- V.91.- № 9.- P.870.

18. Tramontini M. Advances in the Chemistry of Mannich Bases // Synthesis.-1973.-№ 12.- V.46.- № 6.- P.703-775.

19. C. Mannich. Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern. Пат. Гер, № 571295, опубл. 27.02.1933.

20. WolfV. Über alkin-amine I. Aryl-propargyl-amine //Ann.- 1952.- V 576.- Issue 1.-P. 35-45.

21. Johnson G. Wimprovements in the manufacture and produetion of organic nitrogenous Compounds. Пат. Анг, №510457, кл. C07D 295/02 опубл. 02.08.1939.

22. Farbenindustrie I.G. Nitrogenous condensation products. Пат. Англ, №510904. // Chem. Abstrs.- 1940.- V.34.- P. 5462.

23. Reppe W., Hecht O. Production of amines of the acetylene series. Патент США, №227314 опубл. 17.02.1942.

24. Rose J. D. Synthesis products of the acetylenes and amines // B.I.O.S., Final Report.- 1947.- № 359.- Item №22.-P. 354.

25. Gardner C., Kerrigan V., Rose J., Weedon В. C. L. Acetilene Reactions. Part I. Aminobutynes from acetylene and Primary or Secondary Amines // J. Chem. Soc.-1949.-P. 780-782.

26. Rose J.D, Gale R.A. Acetilene Reactions. Part V. Reactions of Phenilacetylene with Secondary Amines.//J. Chem. Soc.- 1949.-P. 792-796

27. Back W., Seidel W. Nitrogenous unsaturated compounds. Пат. Герм. №731559 // Chem. Abstrs.- 1944.- V.38.- P. 549.

28. Engelhard V. A. Allenic and Acetylenic Amines from Vinylacetylene // J. Am. Chem. Soc.- 1956.- 78 (1). -P. 107-109.

29. A.E. Фаворский. Изомеризация однозамещенных ацетиленов под влиянием нагревания со спиртовой щелочью //ЖРФХО.- 1887,- Т.19.- С.414

30. Charles Мс. Н, Marian F.F. Preparation of acetylenic amines. Пат. США №2665311, кл. С07С 209/60, опубл. 01.05.1954.

31. Reppe W. A study of the Manich reactions // Ann.-1955.- V.12.- P.596

32. Kruse C.W., Kleinschmidt R.F. Ethylidenimines by the Reaction of Acetylene with Primary Aliphatic Amines // J. Am. Chem. Soc.- 1961.- V.83.- № 1.- P. 213-216.

33. Reppe W. Synthesis N-vinilamines // Ann.-1956.- V.12.- P.601.

34. Gardner C., Kerrigan V., Rose D. Acetyle ne reactions. Part IV. Formation of trimethylvinyl- and tetramethyl-ammonium hydroxide from acetylene and aqueous trimethylamine // J. Chem. Soc.- 1949.- P.789-792.

35. Staudinger J.P, Tuerck K.H.W. Improvements in or relating to the production of condensation products of acetylene. Пат. Англ. №573720, кл. C07C 209/60, опубл. 12.05.1945.

36. Johann J.P., Staudinger J.P., Karl A.W. Condensation product of acetylene. Пат. Англ. №573752 // Chem. Abstrs.- 1949,- V.43.- P. ЗОЗН.

37. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А., Герштейн Н.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 1. Винилирование моноэтаноламина // Изв. АН СССР, ОХН.- 1951.- №3,- С.328-330.

38. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 3. О характере двойной связи виниловых эфиров этаноламинов // Изв. АН СССР, ОХН.- 1953.- №2.- С.368-371.

39. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 5. виниловые эфиры ди и триэтаноламинов // Изв. АН СССР, ОХН.- 1954,- №6,- С.1111-1117.

40. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 7. Виниловый эфир (3-(дифениламино)этанола // Изв. АН СССР, ОХН.- 1955.- №5.- С.913-914.

41. Шостаковский М.Ф., Чекулаева И.А. Синтез и превращение виниловых эфиров этаноламинов. Сообщение 8. Виниловые эфиры (3-(дифениламино)этанола и (3-(2,5-дихлорфениламино)этанола // Изв. АН СССР, ОХН.- 1957.-№1.- С.75-76.

42. Campell H.N, Fatora Т.С., Campbell B.K. Acetylenic amines. Preparation and base strengths of certain tertiary acetylenic amines // J. Org. Chem.- 1952.- V.17.- № 8.-P.l 141-1148.

43. Marzak I., Guermont J., Epstein R. Structure and absorbtion of nitrogen compounds derived from phenonthrene // Mem. Services Chim. État.- 1951.- № 36.- P.401-427.

44. Kabalka G. W., Wang L., Pagni R. M. A Microwave Enhanced, Solventless Mannich Condensation of Terminal Alkynes and Secondary Amines with para-Formaldehyde on Cuprous Iodide Doped Alumina // Tetrahedron.- 2006.- V. 62.- № 5.- P.857-867.

45. Jones J.B. Aminomethilation of terminal alkynes //Chem. Soc.- 1947.- V.7.-P.1528.

46. Gardner С., Kerrigan V., Rose J. D. and. Weedon В. C. L. Acetylene reactions. Part I. Aminobutynes from acetylene and primary or secondary amines // J. Chem.Soc.1949.- P. 780-782.

47. Parcell R. F., Pollard С. B. Tertiary Acetylenic Amines I // J. Am. Chem. Soc.1950.- V.72.- №6.- P.2385-2386.

48. Coffman D.D. Acetylene Polymers and their Derivatives. XXII. a-Dialkylaminomethyl-p-vinylacetylenes // J. Am. Chem. Soc.- 1935.- V.57.- № 10.-P. 1978-1980.

49. Cartothers H.H. Tertiary nonaromatic amines and methods for producing same. Пат. США. №2110199 опубл. 03.08.1938.

50. Гафурова Р.Н., Курбанов Ф.К., Кучкаров А. Б. Синтез ацетиленовых аминоэфиров фенолов на основе гексинола и третпентинола // ВИНИТИ. -8.Х. 1973.- №743-73.

51. Rose J.D.,.Weedon B.C. Acetylene reactions. Part II. Oxidation, Hydration, and Mannich reactions with 3-Aminobut-l-ynes // J.Chem.Soc.-1949.- V.8.- P.782.

52. Issey I., Jasuo J. Studies on acetylenic compounds XXXIII A new synthetic method for aminoacetylenic compounds // Chem. And Pharmac. Bull.- 1963.- V. 11.-P.1049; РЖХим., 1964, 23Ж64.

53. Cook, S. C.; Dax, S. L. Cyclic urea HIV protease inhibitors containing alkynyl- and alkenyl-tethered heterocycles in the P2 region // Bioorg. & Med. Chem. Lett.-1996.- V.6.-P.797-802.

54. Yongman M.A., Dax S. L. Mannich Reactions of Resin-Bound Terminal Alkyne // Tetrahedron Lett. -1997.- V. 36.- № 36,- P.6347-6350.

55. McNally J.J., Yongman M.A., Dax S. L. Mannich Reactions of Resin-Bound Substrates:2. A Versatile Three-Component Solid-Phase Organic Synthesis Methodology // Tetrahedron Lett.- 1998.- V 39.- № 9.- P.967-970.

56. Rano T.A.; Chapman K.T. Solid phase synthesis of aryl ethers via the mitsunobu reaction // Tetrahedron Lett.-1995.- V. 36.- №22.- P. 3789-3792.

57. Yongman M.A., Dax S. L. Solid-Phase Mannich Condensation of Amines, Aldehides, and Alkynes: Investigation of Diverse Aldehyde Inputs // J. Comb. Chem.- 2001.- V.3.- №5.- P.469-472.

58. Sonogashira K, Tohda Y., Nagihara N. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines // Tetrahedron Lett.-1975.- V. 16, -№ 50.- P. 4467-4470.

59. Sakamoto T., Shiraiwa M., Kondo Y., Yamanaka I-L A Facile Synthesis of Ethynyl-Substituted Six-Membered N-Heteroaromatic Compounds // Synthesis- 1983.- V.4.-P.312-314.

60. Kaiser, E; Colescott, R. L., Bossinger, C.D.; Cook, P.I. Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides // Anal. Biochem.- 1970,- V.34.- №2.- P.595-598.

61. Dyatkin A.B., Rivero R.A. The Solid Phase Synthesis of Complex Propargilamines Using The Combination of Sonogashira and Mannich Reactions // Tetrahedron Lett.-1998,- V. 39.- P.3647-3650.

62. Koradin, C.; Polborn K.; Knochel, P. Enantioselective Synthesis of Propargylamines by Copper-Catalyzed Addition of Alkynes to Enamines // Angew Chem., Int. End.-2002.-V.41.- P.2535-2538.

63. Koradin, C.; Gommermann, N., Polborn K.; Knochel,P. Synthesis of Enantiomerically Enriched Propargylamines by Copper-Catalyzed Addition of Alkynes to Enamines // Chem-Eur.J.- 2003.- V.9.- № 12.- P. 2797-2811.

64. Gommermann, N., Koradin, C., Polborn K., Knochel,P. Enantioselective, Copper(I)-Catalyzed Three-Component Reaction for the Preparation of Propargylamines // Angew. Chem., Int. Ed.- 2003.- V.42.- P.5763-5766.

65. Shi, L.; Tu, Y, -Q; Wang, M.; Zhang, F.-M.;Fan, C.-A. Microwave-Promoted Three-Component Coupling of Aldehyde, Alkyne, and Amine via C~H Activation Catalyzed by Copper in Water// Org. Lett.- 2004,- V. 6.- №6,- P. 1001-1003.

66. Wei, C.; Li, Z.; Li, C.-J. The First Silver-Catalyzed Three-Component Coupling of Aldehyde, Alkyne, and Amine // Org. Lett.- 2003.- V.5.- №23.- P.4473-4475.

67. Wei, C.; Li, C.-J, J. A Highly Efficient Three-Component Coupling of Aldehyde, Alkyne, and Amines via C~H Activation Catalyzed by Gold in Water // Am.Chem. Soc.- 2003.- V. 63.- № 25.- P.9584-9585.

68. Bieber L.W.,da Silva M. F. Mild and efficient synthesis of progargilamines by copper-catalyzed Mannich reactions // Tetrahedron Lett.- 2004.- V.45.- P.8281-8283.

69. Mc Lamore W.M., Harfenist. Hypnotics and anticovulsants. I. tertiary acetilenic carbinols // J. Org. Chem. 1954.- V.19.- P. 570.

70. Лагучева E.C. Синтез диэтиламинометиловых эфиров, диметилэтинилкарбинола и тетраметилбутиндиола // ЖОХ.- 1957.- №.27.-С.1518-1523.

71. Швехгеймер Г.А. Новый путь синтеза диэтиламинометильных производных замещенных пропаргиловых спиртов // Изв. АН СССР. ОХН.- 1957,- №10.-С.1265-1266.

72. Шостаковский М. Ф, Шихлов И. А. Исследование области производных третичных непредельных спиртов. Сообщение 1. Синтез ацетиленовых ацеталей на основе виниловых эфиров и ацетиленовых спиртов // Изв. АН СССР, ОХН.- 1953.- Т.7.- С.1061-1063.

73. Либман Н.Б., Кузнецов С.Г. Аминоспирты ацетиленового ряда.1. получение 1,1-дизамещенных 4-диалкиламинобутин-2-олов-1 // ЖОХ.- I960.- Т.30.-С.1197-1203.

74. Huggil.H.P.W., Rose J.D. Acetylene Reactions. Part III. Acetylenic Amino alcohols from benzophenones // J.Chem. Soc.- 1950.- V.I.- P.335-336.

75. Ing H. The Structure-Action Relationships of the Choline Group // Sciense.- 1949.-V.109.- №2828.- P.264-266.

76. Marzak I., Guermont J., Epstein R., Jacob J. Research on unsaturated amino compounds. IV. Relations between the structure and pharmacological properties of acetylenic quaternary salts of ammonium //Comb.rend.- 1951.- V.233.- №7.-P.530.

77. Либман H.M., Кузнецов С.Г. Аминоспирты ацетиленового ряда. II. 1,1-дизамещенные 5-диалкиламинопентинолы с различным положением тройной связи // ЖОХ.- 1961Т.31Вып.7.- С. 1197-1199.

78. Вартанян С.А., Баданян Ш. О. Синтез 1,1-дифенил-5-диметил-аминопентин-3-ола-1 // Изв. АН АрмССР. сер. хим. н.- 1957.- №10.- С.347.

79. Чухаджян Э.О.,.Геворкян А.Р, Чухаджян Эл.О.,.Шахатуни К.Г. Синтез диалкил(гидрокси-2-бутинил)аминов // ЖОрХ.- 2000.- Т.36.- Вып.9.- С. 13041305.

80. Назаров Н.Н., Шверхгеймер Г.А. Производные ацетилена.Реакция Манниха с ? (З-цианэтиловыми эфирами и ацетиленовых спиртов // ЖОХ.- 1956.- № 26.-С.813-815.

81. Pettit G.R., Danley B.J. N-alkyne-N-bis(2-chloroethyl)amines // Canad. J. Chem.,-1968.-№46.- 792.

82. Вартанян C.A., Тосунян A.O., Месропян Л.Г. Химия винилацетилена XXXVII.PeaK4HH присоединения а-хлорметиловыхэфиров к 5-хлор-5-метилгексен-1-ину-З и некоторые превращения полученных продуктов // ЖОХ.- 1963.-Т.ЗЗ.- С.62-66.

83. Fernandez J.E., Calderazzo J.M., Synthesis of Methanediamines and Mannich Bases of 2-Naphthol // J. Chem. Eng. Data.- 1965.- V.10.- C.402.

84. Abbis T. P., Sloway A. H,. Mark V. H. Ammonoacetals. I. A New Class of Potential Antineoplastic Compounds // J. Med. Chem.- 1964.- V.7.- №5.- C.644-645.

85. Billman J.H., Meisenheimer J. L. Hexahydropyrimidines. IV. Synthesis of 2-4-(N,N-Bis(2-chloroethyl)amino)aryl.-l ,3-bis-(aralkyl) hexahydropyrimidines as Antitumor Agents // J. Med. Chem.- 1964.- V.7.- №1.- P. 115-117.

86. Billman J.H., Khan M. S. Hexahydropyrimidines IX. Synthesis of 2-substituted-l,3-bis2-methyl-4-[N,N-bis(2-chloroethyl)-amino.benzyl]hexahydropyrimidines as transport molecules for tumor inhibition // J. Pharm. Set.- 1968.- V.57.- P. 1817.

87. Gottstein W. J., Minor W. F, Cheney L. C. Carboxamido derivatives of the tetracyclines//J. Chem. Am. Soc.- 1959.-V.81.-№5.- C.l 198-1201.

88. Kaplan A., Bradner W. T, Buckwalter F.H.Antitumour Activity of Л/-(Р,0'-dichlorodiethylaminomethyl)-tetra-cycline, 'Tetracycline-mustard' //Nature.- 1965.-V.205.- P.399.

89. Ставровская В. И.,. Друсвятская С.К. Проблемы получения полупродуктов промышленного органического синтеза// СССР, X.- 1967.- С. 164.

90. Гафурова Р.Н., Курбанов Ф.К., Кучкаров А.Б., Агзамов К.А. Синтез ацетиленовых аминоэфиров фенолов на основе гексинола и третпентинола // Рукопись депонирована в ВИНИТИ за № 743-73 от 8.Х.1973.

91. Ботбаева К.А., Пралиев К.Д., Поплавская И.А., Тараков С.А. Синтез 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-диаклиламино-1-ил)-4-гидроксипиперидинов // Изв. МН-АН РК. Сер. хим.- 1998.- №3.- С.43-50.

92. Ботбаева К.А., Пралиев К.Д., Поплавская И.Р. Синтез и фармакологические свойства эфиров 1-(2-этоксиэтил)-4-аминопропинил-4-пиперидолов // Лекарственная химия. Новости науки Казахтана: научно-техн. сб.- 2000.- №4.-С.33-35.

93. Пралиев К.Д., Кабдраисова А.Ж, Фомичева Е.Е. Азагетероциклические ацетилены: синтез и свойства // Тезисы докладов III Международная научнаяконференция "Современные тенденции развития науки в центральной азии.-2007,- С.293.

94. Пралиев К.Д., Кабдраисова А.Ж, Фомичева Е. Синтез некоторых 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-(2-алкоксиэтоксил)пиперидинов и их фармакологические свойства // Изв. НТО "Кахак".- 2004.- №2(11).- С.56-62.

95. Зайченко С.Б, Красников. Г.А. Аминометилирование изатинов и их ацилгидразонов прироадными вторичными аминами // Тезисы докладов конференции азотистые гетероциклы и алкалоиды С.110.

96. Байкенова Г.Г., Газалиев М.М. и др. Синтез и превращения ацетиленсодержащих производных алкалоидов анабазина и цитизина // Тезисы докладов конференции азотистые гетероциклы и алкалоиды. С.29.

97. Алимжанова С.К., Черных В.В., Тлеубаева A.A., Турмуханова М.Ж.// Тезисы докладов. Международная научная конференция «Химическая Инженерия и Биотехнология ».- 2006.- С. 191-192.

98. Курманкулов Н.Б., Батырбекова А.Б., Ержанов К.Б. Синтез нафтиламинопропинов и их превращения // Симпозиум Успехи синтетической и медицинской химии.- 27.08.2007.- С.84.

99. Фишер Л.Б., Котляревский И.Л., Андриевская Э.К. Реакция Манниха производными р-диэтинилбензола // Изв АН СССР. Сер хим.- 1964.- №8.- С. 1543-1545.

100. Ried W. Wesselborg К. Beiträge zur Mannich-Reaktion, V. Mannich-Reaktionen von bifunktionellen isocyclischen Äthinyl-Kohlenwasserstoffen // Liebigs. Ann. Chem.- 1960.-V. 97.-P.635.

101. Котляревский И.Л., Андриевская Э.К. Ацетиленовые амины и аминоспирты и физиологическая активность некоторых из них // Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции по химии ацетилена. Алма-Ата.- 1972.- С.З.

102. Гусев Б.П., Татарчук В.В., Азербаев И.Н., Кучеров В.Ф. Аминометилирование а-пиридинальдегида // Изв. АН КазССР, серия хим.-1965.-№5.- С.846.

103. И.Jl. Котляревский, Э.К. Андриевская. Основания Манниха, производные пара- диэтинилбензола // Изв. АН СССР, Сер. хим.- 1967.- №2.- С.397-407.

104. Химия ацетилена и технология карбида кальция // Азербаев И.Н., Босяков Ю.Г. Ержанов К.Б.- Алма-Ата.: Химия.- 1972.- С.43-45.

105. Азербаев И.Н., Поплавская И.А., Кондауров Г.Н., Черманова Г.Б. Синтез ди(2-хлорэтил)аминопроизводных третичных ацетиленовых спиртов и эфиров // Жорх.- 1973.- № 9.- С.252.

106. Синтез полиацетиленовых соединений ароматического ряда. Химия ацетилена // Андриевский В. Н., Шварцберг М. С. Котляревский И. JI.-M.: 1968.- С.318-324.

107. Dumont J., Metge A. Synthesis of arildiacetylenic amines // Compt. Rend.- 1965.-P.260.

108. Котляревский И. JI., Андриевская Э. К. Диацетиленовые моноамины, производные /7-диэтипилбензола и синтезы на их основе // Изв. АН СССР, Сер. хим.- 1966.- С.546-548.

109. Guermont J.D. Synthesis of diacetylenic diamines // Compt.rend.- 1953.- P.237.

110. Guermont J.D., Marzak I.Non-saturated amino compounds. V. Effect of the position of the triple bond on the pharmacological action of acetylene quaternary ammonium salts // Comb.rend.- 1952,- P.252.

111. Кузнецов С.Г., Либман H.M., Волкова В.А. Непредельные амины! // ЖОрХ.-1970.- Т. 6.- Вып. 3.- С.442-444.

112. Голубев А.Г.Биохимия продления жизни // Успехи геронтологии.- 2003.-Вып.12.- С.69-70.

113. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. N,N,N,N-тетраметилметандиамин-новый реагент для аминометилирования ацетиленов //ЖОрХ.-im.- Т.44.- С.1141-1144.

114. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Махмудияров Г.А., Ибрагимов А.Г. Синтез пропагиламинов аминов аминометилированием ацетиленов гем-диаминами ацетиленов // ЖОрХ,- 2010.- Т.46.- Вып.1.- С. 4448.

115. Джемилев У.М., Шайбакова М.Г., Титова И.Г., Ибрагимов А.Г. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров гем-диаминами, катализируемое комплексами d-переходных и редкоземельных металлов // ЖОрХ.- 2010.- .Т46 .- Вып. 12.- С.

116. Махсумов А.Г., Эргашев М.С. Синтез производных жирных кислот // Узбекский химический журнал,- 1984.- №2.- С.26-27.

117. Органикум. Практикум по органической химии // М. «Мир».- 1979.- Т.2.-442с.

118. Спутник химика/ Гордон А., Форд Р. // М. «Мир».- 1976. С.443.

119. Ченард Б.Л., Меннити Ф.С. Синергическое лечение паркинсонизма. Пат. РФ, № 96109832/14 , заявл. 26.05.1995, опубл. 27.11.2001.

120. Большая медицинская энциклопедия / Семашко А.Н.// М. «Мосполиграф».-1928.-Т.35.- С.125.

121. Loury О.Н. Protein measurement with the Folin phenol reagent //J. Biol. Chem. -1951.-V.193.-№1.-P.265-275.

122. Лискер И.С. Физические методы исследования в агромониторинге // Физические методы и средства получения информации в агромониторинге. Л.-1987.-С. 3-21.

123. Лектины/ Луцик М.Д., Панасюк E.H. // Львов. «Высшая школа».- 1981.-С156.