Атраны и ионные комплексы в дизайне биологически активных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

АДАМОВИЧ Сергей Николаевич

АТРАНЫ И ИОННЫЕ КОМПЛЕКСЫ В ДИЗАЙНЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.08 — химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Иркутск -2014 20 ДВГ 2014

005552016

005552016

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения . Российской академии наук

Официальные оппонента: Барышок Виктор Петрович, доктор химических наук,

профессор, ФГБОУ ВПО Национальный исследовательский Иркутский государственный технический университет, профессор кафедры химической технологии

Тандура Станислав Николаевич, доктор химических наук, ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва), ведущий научный сотрудник лаборатории химии аналогов карбенов и родственных интермедиатов

Руссавская Наталья Владимировна, доктор химических наук, доцент, ФГБОУ ВПО Иркутский государственный университет путей сообщения, профессор кафедры химии

Ведущая организация: Государственный научный центр Российской Федерации ФГУП Государственный ордена Трудового Красного Знамени НИИ химии и технологии элементоорганических соединений, Москва

Защита состоится 21 октября 2014 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Федерального государственного бюджетного учреждения науки Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского,!.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН и на сайге http://irkinstchem.ru

Автореферат разослан 03 сентября 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Создание эффективных лекарственных средств и материалов для медицины, микробиологии и биотехнологии относится к актуальным проблемам химической науки. Одним из решений этих проблем является дизайн новых атрановых соединений, обладающих биологической активностью. Высокая физиологическая активность 2,8,9-триоксасилатрициклоундеканов ^СНгСНгО^Б^Х (рис. 1а) - внутрикомплексных трициклических Бьорганических эфиров три-этаноламина (ТЭА), получивших название "силатраны", открыта в 1963 г. академиком М.Г. Воронковым с сотрудниками. Было показано, что она определяется уникальной атраповой структурой и природой заместителя X у атома кремния.

Атрановое строение имеют также 2,8,9-тригидрометаллатраны (О-гидро-металлатраны, ГМА*) рЧ(СН2СН2ОП)зМ]п'' пХ" (рис. 16) и 2,8,9-тригидропротатраны (О-гидропротатраны, ПА*) [М(СН2СН2ОН)3НГ ' "X (рис. 1в). Однако, в отличие от силатранов, это ионные соединения. Они состоят из гидрометаллатрановых или протатрановых катионов и анионов X".

(* в дальнейшем - "гидрометаллатраны" и "протатраны", соответственно)

п®

• пХ

е

®

а) Металлатраны М = Б!, Ое и др. X = На1, А1к, Аг

б) Гидрометаллатраны М = Мп, Со, Си и др. X = На1 и др.

в) Протатраны X = анион протонной кислоты НХ

Рис. 1. Типы атранов (производные триэтаноламина)** ! Производные ди- и моноэтаноламина - квази- и гипоатраны, соответственно (М.Г. Воронков)

Некоторые атраны уже нашли применение в сельском хозяйстве и медицине в качестве рострегулирующих, зооветеринарных и лекарственных препаратов. Это разработанные в ИрИХ, разрешенные к применению 1-хлорметил-, 1-этокси-силатраны (Мивал и Мигу ген) и триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты - протатран (Трекрезан или Крезацин) [Ы(СН2СН2ОН)зН]+ ' 'ООССН2ОС6Н4-СН3-2. В то же время, актуальной проблемой является поиск неизвестных фармакологических свойств в ряду известных атранов, а также создание принципиально новых типов атрановых соединений, изучение их строения и биологической активности. Перспективными объектами для дизайна биологически активных соединений являются гидрометаллатраны — потенциальные доноры микроэлементов и модели металлоферментов. Однако до начала настоящей работы их физико-химические свойства и физиологическая активность оставались практически неисследованными.

В последние годы наблюдается необычно высокий рост количества научных публикаций в области ионных жидкостей (ИЖ), обладающих уникальными физическими и химическими свойствам. В то же время, изучение ИЖ в качестве

биологически активных веществ только начинается. Ионное строение, вязко-жидкое состояние (или низкие т. пл.), растворимость в воде ряда гидрометаллатранов и протатранов позволяют отнести их соответственно к металлированным и протонным ИЖ. В связи с этим, дизайн новых фармакологически активных веществ на основе ионных комплексных соединений (солей и ионных жидкостей) является актуальным.

Цель работы: Синтез, изучение строения, физико-химических свойств и фармакологической активности новых атранов и изоструктурных ионных систем - прекурсоров лекарственных средств и материалов для медицины, клинической микробиологии и биотехнологии. Научная новизна работы.

• Развито перспективное научное направление в элементоорганической химии: создание на базе эссенциальных элементов (Mg, Са, Si, Zn, Fe и др.), биогенных этаноламинов RR1N(CH2CH2OH)n и биологически активных арилхалькогенилуксусных (ArYCH2COOH; Y = О, S, S02) и других кислот новых "атранов" (силатранов, гидрометаллатранов, ароксипротатранов, протатранов, металлпротатранов) и ионных комплексов - основы для дизайна физиологически активных веществ.

• Разработаны препаративные методы синтеза силатранов N(CH2CH20)3Si-X: 1-гидро-, 1-галоген-, 1-алкенил-, 1-алкадиенил-, 1-этинил-, 1-эпоксисилатранов, в том числе, содержащих у атома кремния R3MCH2CH2-, R3MCH=CH- (где М = Si, Ge, Sn), арилсульфонамидные (RS02NH-) и сложные циклические заместители, а также полимеров с силатранильной группой.

• Получены аналоги силатранов E(CH2CH20)2SiR]R, содержащие в цикле атомы халькогенов (Е = S, Se, Те). По данным ЯМР 29Si взаимодействие Е—»Si наблюдается только при Е = Те.

• Реакцией 1-(3-аминопропил)- или 1-алкилсилатранов с арилхалькогенилуксусными кислотами синтезированы неизвестные ранее ионные жидкости, содержащие силатранильные (или квазисилатранильные) и арилхалькогенилацетатные группы.

• Реакцией металлических солей арилхалькогенилуксусных кислот M(OOCCH2YAr)n с триэтаноламином синтезирован новый тип гидрометаллатранов [nN(CH2CH2OH)3M]ra+ ' m("OOCCH2YAr) (n = I, 2; га = 2-3). При взаимодействии гидрометаллатранов [2N(CH2CH2OH)3M]2+ " 2'С1 с арилхалькогенилуксусными кислотами обнаружена неизвестная ранее реакция анионного обмена, приводящая к гидрометаллатранам [2N(CH2CH2OH)3M]2+' 2"OOCCH2YAr.

• Методами спектроскопии ЯМР впервые установлено, что гидрометаллатраны в биомиметических условиях (Н20, 25°С) существуют в виде равновесной смеси соединений моно-, би- и три циклической структуры. Смещение равновесия зависит от природы металла. Показано, что данные ЯМР могут быть использованы для контроля состава гидрометаллатранов, образующихся в процессе синтеза.

• Реакцией 2-гидроксиэтиламинов с фенолами получены неизвестные "ароксипротатраны" и их аналога [RR!N(CH2CH2OH)nH]+- "ОАг - водорастворимые, потенциально биологически активные соединения.

• Новые протатраны и их аналоги [RRiN(CH2CH2OH)„H]+' " X, (где X = ArYCH2COO; Y = О, S, S02; п = 1-3) синтезированы реакцией 2-гидроксиэтиламинов с арилхалькогенилуксусными кислотами.

• Взаимодействием протатранов с солями металлов МХ„ получен новый тип протежированных ионных комплексов - "металлпротатраны" общей формулы [N(CH2CH2OH)3H]+„ • [M(OOCCH2YAr)n' X„f, где п = 1,2.

• Открыта перегруппировка металлпротатранов [Ы(СН2СН2ОН)зН]+2 • [М(ООССН2УАг)2 " Х2]2 в непротонированные гидрометаллатраны- [2Ы(СН2СН2ОН)3М]2+" 2 00ССН2УАг.

• На основе аналогов этаноламинов - холина, ацетилхолина, а также биологически активных 4-нитрофенил-2-амино-1,3-пропандиола (Треоамин), эфира диаза-18-краун-6, бензимидазолов, 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-шгфоимидазола (Метронидазол, Трихопол), солей металлов и арилхалькогенилуксусных кислот ситезированы новые протонированные и металлированные соли и ионные жидкости.

• Строение синтезированных соединений изучено методами РСА, ЯМР-, ИК-спектроскопии. Так, протатраны и гидрометаллатраны состоят из атранового катиона [Ы(СН2СН2ОН)3Н]+ или [М(СН2СН2ОН)3М]п+ (в котором атом азота внутримолеку-лярно связан с атомом водорода или металла) и аниона кислоты. Предполагается, что ионное строение этих соединений обеспечивает транспорт эссенциальных металлов и анионов биологически активных кислот в клетки организма.

Практическая значимость работы.

Для скрининга биологической активности синтезировано около 300 соединений. Среди них выявлены вещества с антиоксидантным, иммунотропным, антиаллергенным, противоопухолевым, антиметастатическим, защитным (при гипоксии, физической нагрузке, облучении), рост-, ферментстимулирующим действием - перспективные средства для медицины, клинической микробиологии и биотехнологии.

Перспективные средства для медицины

• Синтезированные силатраны и квазисилатраны проявляют антиоксидантное и мембранстабилизирующее действие. Наиболее активны 1-органилсилатраны, содержащие у атома кремния циклические заместители, например, 1-(3-инденил)силатран.

• В ряду мсталлатранов и гидрометаллатранов выявлены соединения противоопухолевого и иммунотропного действия. Так, для 1-оксованадатрана установлена противоопухолевая активность к клеткам меланомы В16, сопоставимая с действием применяемого в онкологии, но токсичного цисплатина. Среди гидрометаллатранов найдены как иммуностимуляторы, так и иммунодепргссанты.

• Гидрометаллатран "Крезоксицинкатран" является эффективным стимулятором активности фермента триптофанил-тРНК-синтетазы, который ингибирует склеротические поражения кровеносных сосудов и патологические разрастания клеток при онкологических заболеваниях.

• Синтезированы новые аналоги препарата "Трекрезан" (Крезацин). Среди них выявлены селективные иммуностимуляторы, перспективные для лечения иммунодефицитов. Эти соединения также оказывают прямое противоопухолевое действие, превышающее действие противоракового препарата 5-фторурацил.

• Протатран "Хлоркрезацин" и его новые аналоги обладают противоопухолевой (до 94%) и антиметастатической (до 93%) активностью. Впервые установлен защитный эффект Хлоркрезацина от негативного влияния электромагнитного излучения СВЧ-диапазона.

• Протатран "Сульфацетамин" проявляет высокую антитромботическую, мембран-стабилизируюи(ую, антиоксидантную, гипохолестеринемическую и защитную (при гипоксии и физической нагрузке) активность.

• Протатран "Индацетамин" является селективным иммуномодулятором. Он нормализует баланс между Т-и В-клетками иммунной системы и перспективен при лечения иммунных поражений и осложнений при трансплантации органов. Индацетамин проявляет противовоспалительную (при гепатите и нефрите), антиоксидантную, антитромботическую и противоопухолевую активность.

• Аналог Индацетамина- протатран "ВМ-7-02" является селективным иммунодепрес-сантом. Он избирательно подавляет активность В-клеток иммунитета. Впервые установлена способность ВМ-7-02 в 3 раза понижать выработку В-клетками иммуно-глобулина-Е - основного звена, вызывающего аллергию. ВМ-7-02 и другие аналоги Индацетамина проявляют выраженный противоопухолевый (80-99%), антиметастатический (55%) эффект и перспективны для создания лекарственных средств.

• Постановлением Президиума СО РАМН № 107 от 15.09 2010 г. результаты совместной работы Научно-исследовательского института клинической иммунологии СО РАМН (НИИ КИ) и ИрИХ СО РАН по созданию селективных иммуно-модуляторов нового поколения на основе алканоламинов и индолил-сульфанилуксусных кислот признаны актуальными и перспективными для внедрения.

Перспективные средства для клинической микробиологии и биотехнологии

• На основе протатранов и их аналогов разработаны эффективные биостимуляторы роста и развития микроорганизмов (стафилококков и др.). Предложен метод ускоренной (с 48 до 3 час) диагностики инфекций, вызванных стафилококком, что позволяет быстрее начать соответствующее лечение.

• Синтезированные из 4-нитрофенил-2-амино-1,3-пропандиола (отход производства Левомицетина) иодметилаты 4-нитрофенил-1-аза-3,7-диоксабициклооктанов стимулируют рост менингококков (на 60-90%). На их основе разработана "Питательная среда сухая" для ускоренной диагностики менингита.

• Применение стимуляторов на основе протатранов не только сокращает время культивирования микроорганизмов, но и повышает выход бактерийной массы стафилококка - на 40%, кишечной палочки - на 60%, бактерий Мережковского - на 140%. Биомасса этих микроорганизмов — источник протеина-А и других белков, которые являются компонентами современных биопрепаратов. При дрожжевой ферментации модельных глюкозных субстратов с добавлением протатранов повышается выход этилового спирта на 9-10%. Использование синтетических биостимуляторов открывает путь к интенсификации производства пищевого, кормового белка, сывороток, вакцин и спиртов (биотоплива) методами биотехнологии.

Данная работа выполнена в соответствиии с планами НИР ИрИХ им. А.Е. Фаворского СО РАН: 1) Программа V.36.6. Развитие научных основ направленного органического, элементоорганического и неорганического синтеза с целью разработки рациональных методов получения новых биологически активных веществ, синтонов, мономеров, полимеров и прекурсоров высокотехнологичных материалов. 2) Проект V.36.6.4. Фундаментальные исследования органических производных кремния, его аналогов и биологически активных элементоорганических соединений. Per. № 01201061739. 3) Приоритетное направление: 5.6. Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения. Блок 4. Направленный синтез перспективных биологически активных органилгетероалканкарбоновых кислот и их производных. Per. № 01201061740. 4) Программа фундаментальных исследований по

постановлению Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине" (№11 от 15.01.2009 г., №21 от 02.02.2010, №10 от 13.01.2011). Работа поддерживалась грантами Президента РФ (гранты НШ-1129-2003.3, НШ-4575-2006.3, НШ-255.2008.3.

Личный вклад автора состоял в определении направления исследования; разработке методов синтеза и получении новых биологически активных соединений; анализе экспериментальных данных; подготовке публикаций; формулировке выводов.

Апробация работы и публикации. Содержание диссертации изложено в 83 публикациях: 57 оригинальных и обзорных статьях в российских и международных рецензируемых научных журналах (все статьи - в журналах, рекомендованных ВАК), 3 патентах и 23 тезисах докладов на международных и всероссийских конференциях и симпозиумах.

Эту работу автор посвящает светлой памяти Учителя - академика РАН Михаила Григорьевича Воронкова

Автор искренне признателен своим соавторам и коллегам: докторам химических наук, профессорам А.Н. Мирсковой, Р.Г. Мирскову, В.И. Рахлину, H.H. Власовой, Г.Г. Левковской, В.К. Воронову, U. Schilde, кандидатам химических наук H.H. Чипаниной, Т.Н. Аксаментовой, А.И. Албанову, Г.А. Кузнецовой, И.А. Ушакову, C.B. Кирпиченко, B.C. Фундаменскому за содействие в выполнении работы на разных ее этапах, а также докторам медицинских наук О.П. Колесниковой, О.Т. Кудаевой, М.М. Расулову, Д.А. Старченко за исследование физиологических свойств синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Литературный обзор. Рассмотрены методы синтеза, строение и применение известных ранее "атранов".

2. Атраны и ионные комплексы в дизайне биологически активных соединений.

2.1. Базовые соединения для синтеза биологически активных веществ. В качестве основы для дизайна физиологически активных атранов и ионных комплексов использованы: биогенные 2-гидроксиэтиламины, биологически активные арилхалькоге-нилуксусные кислоты, а также соединения эссенциальных металлов.

2-Гидроксиэтиламины - Я^ЖСНгСНгОН),, и их производные участвуют в важных процессах внутриклеточного метаболизма. Они являются составной частью фосфолипидов (лецитин, кефалин), холина, ацетилхолина, эфедрина, гистамина, антиаллергических (димедрол, ригидил, линадрил) и противораковых (стрептозотоцин, сарколизин) средств, а также мощными комплексообразующими агентами (лигандами). В исследования вовлечены и другие активные амины (табл. 1):

Табл. 1. Биогенные амины

/ "Ч)Н

NN

4 ОН /ОН

он он

Трис(2-гидроксиэтил>- Бис(2-гидрокситил}- М4Ивтил-бис(2-шдро1ссиэтил) амин (Триэтаноламин) аиин (Диэтаноланин) -амин (Метилдиэтаноламии)

Ме^_/ОН

НгК

.ОН

МвзГ^^ОН

е

•ОН

М,М-Дииетил(2-гидрогсиз™л}- М,ЫД-Триметил(2-гидро1сси»тил)-

амин Щимвгилэтаноламин) 2-Гидроксиэтилаиин аиионий гидроксид (Холин) (Моноэтанол амин)

М,М,М-Триивтил(2-ацило«сизтал)-амионий хлорид (ацегшлхолин)

,мн nn

1_I

Эфир диаза-18-краун-в

1-(4-Нитрофвнил)-2-а11ино-1,3-пропаидиол - (1_-треоамин)

-Ы

"V*

А.

Ииидазолы, (^Дг °

-"Ч^ОН и др.

Арилхалькогеннлуксусные кислоты - АгУСН2СООН (У = О, 8, 802) (табл. 2) проявляют противовоспалительное, анальгетическое, цитостатическое действие, оказывают влияние на сердечнососудистую систему, являются регуляторами роста растений (ауксины).

Табл. 2. Биологически активные кислоты

ОСНгСООН Фенилоксиуксусная

>- ОСНгСООН

эн

2-Гидроксифенил-океиухсусная

^зсн2соон н

Индол-З-ил-сульфанил-ухсусная

¡^вОгСНгСООН

С^ОСН2СООН ^Л-ОСН2СООН 4-Хлорфенилокси- СН3 2-Меггилфвн ил-

уксусная

оксиуксусная

СИ[>СН2СООН С1^502СН2СООН

4-Хлорфенилсульфанил- 4-Хлорфенилсульфонил-уксусная уксусная

ЭОгСНгСООН

^-ЗСНгСООН

Н

Индол-З-ил-сульфонил-уксусная

1-Бвнзилиндол-З-ил-сульфанил-ухсусная

1-Бензилиндол-З-ил-сульфонил-ухсусная

аСООН 0(0)ССНз Ацетилсал и циловая (Аспирин)

ОН

Фенолы

В отличие от доступных арилоксиуксусных кислот, арилсульфанил- и арилсуль-фонилуксусные кислоты получали реакциями органилтиолов с монохлоруксусной кислотой или арилгалогенидов, содержащих электроноакцепторные группы, с тиогликолевой кислотой. Совместно с Г.Г. Левковской, Е.В. Рудяковой разработан метод синтеза 1-11-индол-3-илсульфанилуксусных кислот, основанный на взаимодействии ЬЛ-индолов, тиомочевины, иода и йодистого калия с монохлоруксусной кислотой с добавлением гидразингидрата в спиртовой среде. Выход до 84%. С целью упрощения, удешевления процесса и повышения выхода предложен улучшенный метод получе-ния этих кислот реакцией индолов с тиомочевиной, бромом, бромидом калия и монохлоруксусной кислоты в водной среде. Выход продуктов до 94%:

2 ;е-5н+(вг2+квг)

Оо---Ггу^г аснст°""" Пл

? - Н,КС(5Н)М! • I Шг, КВг ^^ >г

Б-СНгСООН

к 1 I (94%)

к Я

Я-Н, СН2С6н5

Эссенциальные микро- и макроэлементы (Са, Mg, Мп, Ре, Си, Хп, 81, Ое и др.) необходимы для роста, развития и жизнедеятельности организма человека.

2.2. Синтез 1-органилсилатранов и их аналогов. 1-Органилсилатраны И81(ОСН2СН2)зЫ и их аналоги (квазисилатраны) ЩИ^КОСНгСН^КН." получают на основе три- и дифункциональнозамещенных 1-органилсиланов Я81Х3 и И(Д)8!Х2. Перспективным способом синтеза исходных органилсиланов является реакция гидро-силилирования непредельных соединений в присутствии Н2Р1С16 (выход до 70%):

-СН—СН2+Н-в^ -- -СН2-СН2-81^

-С«"СН+ Н-в^ -- -СН=СН-81^

Найдено, что эффективным катализатором этой реакции является Ш1(асас)(СО)2. При этом выход продуктов повышается до 97%.

2.2.1. Реакция три- и дифункциональнозамещенных 1-органилсиланов с трис-, бис-(2-гндрокснэтил)ам1шами и бнс-(2-гидроксиэтнл)-халькогенидами.

Взаимодействие полученных органилсиланов с трис-, бис-(2-гидроксиэтил)аминами или халькогендиолами приводит к образованшо соответствующих силатранов (1-25), квазисилатранов (26-31) или их халькогенсодержащих аналогов (32-35) по схемам:

20-80°С, 5-30 шт {«¡Хз + (носн2сн2)3ы-^ [«¡(осн2сн2)зК

"ЗНХ 62-98%, 1-25

СН3СН2 (1),СН3ОСН,СН2 (2), С4Н6 (3), С4Н9 (4), цикло-С51Г8 (5), С6НП (6), цикло-С4Н10 (7), С6Н5СН2СН2 (8), С8НП (9), Н2М(СН2)з (10), С1СН2СН2 (И), С12СН2СН2С1 (12), CNCH2CH2 (13). С1СН2СН2СН2 (14), инденил (15), СН2=СН (16), С1СНСН (17), ОНСН=СН (18), СН2=СН-СН2 (19), СН2=СН-СН-СН (20), С4Н6СН=СН (21), С6Н5СН=СН (22), С6Н13СН=СН (23), С„Н17СН-СН (24), С9Н19СН=СН (25); X = На1, ОА1к.

60°С, 15-30 min

R(R')SiX2 + (HOCH2CH2)2NR"-—-•>- R(R)Si(OCH2CH2)2NR"

72-92%, 26-31

R = CH2=CH (26), CH2=CH-CH2 (27), CH2 CH-CHCH (28), PhCH=CH (29), H2N(CH2)3 (30), инденил (31); X = OCH3, OC2H5; R = R" = CII3, C2HS

80°C, 60 min

R(R)SiX2 + (H0CI12CH2)2E -R(R')Si(OCH2CH2)2E

"2HX 88-92%, 32-35

R, R' = CH3, C2H5 CH2=CH; X = OCH3, OC2H5; E = О (32), S (33), Se (34), Те (35).

1-Галоген- и l-гидросилатраны синтезированы с выходами 83 и 84 % соответственно, по схемам:

40°С, lh

SiX4 + (ROCH2CH2)3N -XSi(OCH2CH2)3N ; X = C1 (36), Br (37); R = H, SiMe3

30°C, 10 min

HSiX3 + (R3MOCH2CH2)3N-- HSi(OCH2CH2)3N (38) X = Cl, Br; R = Me, Et; M = Si, Sn

2.2.2. Синтез 1-этинилсилатранов на основе 1-иодсилатрана. Труднодоступные 1-органилэтинилсилатраны (39,40) синтезированы оригинальной реакцией 1-иодсилатрана с монозамещенными ацетиленовыми соединениями:

20°С, 5 min

RC=CH + I-Si(OCH2CH2)3N -RC=C-Si(OCH2CH2)3N

R = CH2=CH(39),Ph(40) "Ш (98-99%) 39,40

Этинилсилатраны могут найти применение в качестве электронорезистов и нанораз-мерных покрытий для микролитографии при создании электронных устройств, а также основы для дизайна биологически активных соединений.

2.2.3. Синтез квазисилатранов реакцией гидросилилирования этиленовых н ацетиленовых соединений. 1-Гидросилатран не вступает в реакцию гидросилилирования как в условиях термического и фотохимического инициирования, так и в присутствии катализаторов. В то же время, 1-гидроквазисилатраны при нагревании с ацетиленовыми и этиленовыми соединениями в присутствии Rh(acac)(CO)2 образуют соответствующие аддукты (41-49) по схеме:

2 т^г, ^ч ,..,„Кт, Rhacac(CO)2

R2N(CH2CH20)2Si(R')H

RCH СН2 )Si(OCII2CFI2>2NR2 а)

80°C

RC=CH

-RCH=CH(R1)Si(OCH2CH2)2NR 6)

(до 92%)

а) R = C4H9 R1 = Me, R2 = Et (41); R = Ph, R1 = Me, R2 = Et (42); R = CH2=CH, R1 = Me, R2 = Me (43); R = CH2=CH, R' = Me, R2 = Ph (44); R = CSH,7 R1 = Me, R2 = Et (45); R= Ph, R1 = Me, R2 = Me (46).

б) R = C4H9 R1 - Me, R2 = Et (47); R = Ph, R1 = Me, R2 = Et (48); R = CI I2=CH, R1 = Me, R2 = Me (49).

Экспериментально установлено, что по реакционной способности соединения со связью H-Si можно расположить в ряд: HSi(OCH2CH3)3 > HSi(CH2CHj)3 > H(CH3)2SiOSi(CH3)2H > H(R')Si(OCH2CH2)2NR2 > HSi(OCH2CH2)3N; kt = Rhacac(CO)2.

2.2.4. Реакция гидрометаллнрования непредельных 1-органилсилатранов.

С целью получения новых силатранов изучена реакция гидрометаллнрования 1-винил-, 1-аллил- и 1-этинилсилатранов (и их эзо-замещенных). Так, взаимодействие 1-винилсилатранов с гидросиланами, -германами и -станнанами в присутствии или без катализатора (гидростаннилирование) приводит к соединениям 50-55 по схеме:

Rhacac(CO)2

HMR3 + CH2=CH-Si(OCHR'CH2)3N -- R3MCH2CH2-Si(OCHR>CH2)3N

70-100°C, lh 50-55, 90%

R = Et, R1 = H, M = Si (50); R = OEt, R1 = H, M = Si (51); R = Et, R1 = II, M = Ge (52); R = Et, R1=Me, M = Ge (53); R = n-Bu, R1 = H, M = Sn (54); R = n-Bu, R1 = Me, M = Sn (55).

Активность гидридов HMR3 в этой реакции увеличивается в зависимости от М в ряду: Si < Ge < Sn. Во всех случаях образуется терминальный аддукт. Аналогично взаимодействуют с HMR3 и непредельные 1-органилквазисилатраны (соединения 56-58). Исследована реакция присоединения HMR3 к интернальным кратным связям. При этом оказалось, что 1-(2-фенилвинил)силатран не реагирует с HMR3. В то же время, его ацетиленовый аналог PhC=CSi(OCH2CH2)3N легко гидрометаллируется с образованием jS-аддуктов (59-60) с выходом до 96%.

2.2.5. 1-Органилсилатраны, содержащие сульфонамидные группы. Взаимодействием дихлорамидов бензол-, хлорбензол-, толуолсульфокислот (прекурсоры лекарственных средств) с 1-винил- и 1 -аллилсилатранами (СНС13, аргон) с выходами до 94 % получены неизвестные силатраны 61-66:

40°С, 1 h

RS02NC12 + CH2=CH(CH2)nSi(OCH2CH2)3N -RS02N(CI)CH2CH(Cl)(CH2)nSi(0CH2CH2)3N

61-66, до 94%

R = Ph, n = 0 (61); R = 4-Cl-C6H4 n = 0 (62); R = 4-Me-C6H4 n = 0 (63); R = Ph, n = 1 (64); r = 4-Cl-C6H4 n = 1 (65); R = 4-Me-C6H4> n = 1 (66).

Гидролиз 61-66 приводит к стабильным RS02N(H)CH2CH(Cl)(CH2)nSi(0CH2CH2)3N; (R = Ph, 4-С1-СбН4, 4-СН3-С6Н4, п = 1,2), (67-72). При соотношении реагентов 1: 2 реакция протекает с участием двух атомов хлора дихлорамида с образованием RS02N[CH2CHClSi(0CH2CH2)3N]2; (R = Ph, 4-С1-С6Н4, 4-СН3-СбН4), (73-75).

2.2.6. ЬСилатранилоксираи. Исследовано взаимодействие 1-винил- и 1-аллил-силатранов с надкислотами (реакция Прилежаева). Реакция 1-винилсилатрана с м-хлорнадбензойной кислотой (МХНБК) приводит к 1-силатранилоксирану 76:

МХНБК

CH2=CHSi(OCII2CII2)3N -^ CH2-CHSi(OCH2CH2)3N

20°С, 24 h Чч°/ 76, 96%

Оксираны вступают в реакции со спиртами, альдегидами, кетонами, аминами и др. Таким образом, получений впервые 1-силатранилоксиран можно рассматривать как "силатранирующий" агент для введения биологически активной силатранильной группы в молекулы различных органических и элементоорганических соединений.

2.2.7. Синтез 1-циклоорганилсилатранов реакцией Дильса-Альдера. Впервые проведена реакция 1-винил- и 1-аллилсилатранов с циклопентадиеном (аддукты 7778) и гексахлорциклопентадиеном (аддукты 79-80):

XX ?

)~Х + СН2=СН(СН2)„81(ОСН2СН2)3К 170 С'8Ь> %^НСН2)п81(ОСН2СН2)3Ы ХЪ< Х У^Р 77-80, 92%

XX X

п = 0, X = Н (77); п = 1, X = Н (78); п = 0, X = С1 (79); п = 1, X = С1 (80)

Синтезированный 1-силатранил-1,3-бутадисн (20) является активным диеном. Его реакция с тетрацианэтиленом (ТЦЭ) и малеиновым ангидридом (МА) завершается за 1 час уже при комнатной температуре. Выход аддуктов (81-82) близок к количественному:

CH2=CH-CH=CH-Si(OCH2CH2)3N — (room temperature)

Si(OCH2CH2)3N (CN)2 (CN)2 81, 98 %

MA Q-Si(OCH2CH2)3N —O^o 82, 99%

Аналогичные реакции квазисилатрана СН2=СН-СН=СН(СН3)-51(ОСН2СН2)2Г>1СН3 (аддукты 83-84) и СН2=СН-СН=СН-81(ОСН2СН3)3 (аддукты 85-86) с ТЦЭ и МА удалось осуществить лишь при 50° С и 100° С, соответственно. Такое различие в реакционной способности связано со значительным электронодонорным эффектом силатранильной группировки (ст = - 0.40), тогда как триэтоксисилильная группа проявляет слабые электроноакцепторные свойства (а = + 0.01).

2.2.8. Полимеры, содержащие 1-органилсилатранильные группы. 1-Алкенил-силатраны не образуют гомополимеров. В присутствии динитрила азоизомасляной кислоты 1-винил- и 1-аллилсилатраны вступают в реакцию сополимеризации с малеиновым ангидридом и малеимидом. Выход сополимеров (87-90) до 80%. Молекулярная масса 10.000-60.000.

-(-сн2сн

:h-J—>-)„-

(СН2)и-5;(ОСН2СН)3Н X = о, ш = о (87); X = О, ш = 1 (88); X = КН; ш = 0 (89); X = N11; т = 1 (90)

Таким образом, разработаны оригинальные, препаративные методы получения широкого ряда новых Зьзамещенных силатранов (и их аналогов) - перспективных объектов для изучения биологической активности (рис. 2).

я = н

Рис. 2. Зьзамещенные силатраны 2.3. Ионные жидкости на основе 1-органилсилатранов.

2.3.1. Реакция 1-алкилсилатранов с 2-метилфеннлокснуксусной кислотой.

Способность силатранов образовывать аммониевые соли долгое время являлась предметом дискуссий. Гидрохлориды и трифторметансульфонаты некоторых силатранов были получены в 1981 г. (ГшЬепоПе М.) и 1998 г. (АПаг-ВавЫ М.), соответственно. Аммониевые соли или ионные жидкости на основе 1-алкилсилатранов и биоактивых арилхалькогенилуксусных кислот ранее не были известны. Нами исследовано взаимодействие 1-алкилсилатранов с 2-СН3-СбН<,ОСН2СООН в этаноле (абс.). Можно было ожидать протекание реакции по двум направлениям: с сохранением (А) или расщеплением (Б) силатранового остова:

Нх^П^КОСНгСН^зТЛЧ-Х- (А)

Л51(ОСН2СН3^ [к(х)81(ОСН2СН2^+(Н)СН2СН2ОН] • X" (Б)

спирт, 70-80°С, 8 час Я = Ме,Е1; Х=ООССН2ОС6Н4-Ме-2 Однако, по данным ЯМР'Н, !3С, 15Ы, ИК-спектроскопии и элементного анализа, вместо ожидаемых продуктов (А или Б) с выходом 45-46% получены [11(ОН)51(ОСН2СН2)2Т^+(Н)СН2СН2ОН] ■ X" (91-92), которые образуются, вероятно, в результате гидролиза (Б) влагой воздуха. Встречный синтез (91-92) осуществлен реакцией алкилтриалкоксисиланов с трис-(2-гидроксиэтил)аммоний 2-метилфенокси-ацетатом по схеме:

ЯБКОЮз + [К(СН2СН2ОН)3Н]+ • X"-[К(Х)5КОСН2СН2)2Ы+(Н)СН2СН2ОН] • X"

-зяон

-Н;0 »■ [ЩОН)81(ОСН2СН2)2^Г+(Н)СН2СН2ОН] • X" (91-92)

Я = Ме, Н1; X = ООССН2ОС6Н4-Ме-2

Соединения 91-92 представляют собой водорастворимые ионные жидкости или порошки с т. пл. 20-40° С. В ИК спектрах 91-92 наблюдаются полосы v 1580 (С=0), у(Ы+Н) 2500-2900 и у(01 Г) 3300 см'1. Сигналы ЯМР й25й1 и 815Ы 91-92 по сравнению с исходными алкилсилатранами смещены в слабое поле: Д8М51 = 27-28 и ДЗ1^ = 8-9 м.д., что может свидетельствовать об изменении характера связи 81—за счет частичного разрушения силатранового остова и протонирования атома азота (М Н). Сигналы ЯМР 5'Н кольцевых ОСН2 групп, по сравнению с некольцевыми, смещены в слабом поле. Напротив, сигналы ЫСН2 наблюдаются в более сильном поле.

2.3.2. Реакция 1-(3-аминопропил)силатрана с арилхалькогенилуксусными кислотами. С целью получения новых потенциально биологически активных ионных жидкостей в мягких условиях (15°С, 10 мин) осуществлена реакция 1-(3-амино-пропил)силатрана (93) с уксусной и биоактивными арилхалькогенилуксусными кислотами. В отличие от 1-алкилсилсилатранов (см. 2.3.1.), реакция протекает с сохранением силатранового скелета и образованием ИЖ (94-99) по схеме:

Соединения 94, 96, 97 - вязкие жидкости. 95, 98, 99 - легкоплавкие порошки с т. пл. 38-45°С, хорошо растворимые в воде, спиртах, ацетоне, хлороформе. Их строение подтверждено методами ЯМР 'Н, 13С, ''Ы, ИК-спектроскопии и элементным анализом.

2.4. Гидрометаллатраны и их аналоги. Большие возможности для повышения биологической активности соединений открывает введение в их состав эссенци-альных металлов (М = М§, Са, Мл, Сг, Мо, Ре, Со, №, Си, 2п и др.). С этой точки зрения перспективны аналоги силатранов, производные триэтаноламина (ТЭА) -гидрометаллатраны (ГМА) [М(СН2СН2ОН)3М]+ ' шХ" (рис. 16).

2.4.1.Синтез гидрометаллатранов и их аналогов. Реакцией ТЭА с солями металлов МХт синтезирована библиотека ГМА (100-142), в том числе неизвестные ранее (135-142). В зависимости от соотношения реагентов и валентности металл может координировать одну и более молекул ТЭА:

25-50°С

п1чт(СН2СН2ОН)3 + МХт -[п1чГ(СН2СН2ОН)3М]т+ • тХ"

1-8 Ь 100-142, 78-97 %

п= 1-3; т = 2,3.

n = 1, m = 2, X = Cl, M= Mg (100), Ca (101), Cd (102), Mn (103), Fe (104), Co (105), Ni (106), Cu (107), Zn (108); n= 1, m = 2, X = OOCCH3, M = Mg (109), Ca(llO), Cd (111), Mn (112). Fe (113), Co (114), Ni (115), Zn (116); n = 2, m = 2, X = Cl, M = Mg (117), Ca (118), Cd (119), Mn (120), Fe (121), Co (122), Ni (123), Zn (124); n = 2, m = 2, X = OOCCII3, M = Mg (125), Ca (126), Cd (127), Mn (128), Fe (129), Co (130), Ni (131), Zn (132); n=l,m = 3,X = Cl, M = Rh(133);n = 2,m = 3,X = CI, M = Rh(134). n = 1, m = 2, X = OOCCH2OC6H4-CH3-2, M = Zn (135). n = 2, m = 2, X = OOCCH2OC6H4-CH3-2, M = Zn (136). n = 1, m = 2, X = OOCCH2SC6H4-Cl-4, M = Zn (137). n = 2, m = 2, X = OOCCH2SC6H4-Cl-4, M = Zn (138). n = 1, m = 2, X = 00CCH2S02C6H4-Cl-4, M = Zn (139). n = 1, m = 2, X = OOCCH2S-Ind, M = Zn (140).

n = 2, m = 2, X = OOCCH2S-Ind, M = Zn (141).

n = 1, m = 2, X = OOCCH2S-Ind-CH2C6H5, M = Zn (142).

Получены аналоги ГМА, например, квазигидроцинкатран [CH3N(CH2CH2OH)2Zn]2+ • 2СООССН2ОС<,Н4-СН3-2) (135а) и гипогидроцинкатран t(CH3)2N(CH2CH2OH)Zn]2+ • 2(-ООССН2ОС6Н4-СН3-2) (1356). Соединение 136 синтезировано также новой для ГМА обменной реакцией неорганических анионов СГ в 124 на органические анионы 2-метилфеноксиуксусной кислоты "ООССН2ОС6Н4-СН3-2:

2 (2-СН3-С6Н4ОСН2СООН) + [2N(CH2CH2OH)3Zn]2+ • 2С1" 65°С'3 »

124 -2HCI

-[2N(CH2CH2OH)3Zn]2+ ■ 2('ООССН2ОС6Н4-СН3-2)

136, 96 %

Биологическая активность ГМА практически не исследована. В связи с этим основной целью синтеза большого набора ГМА (100-142) было выделение их в чистом виде для скрининга фармакологической активности. Условно соединения 100142 можно разделить на две группы. В первую входят вещества, построенные из двух биологически активных компонентов — ТЭА и металла (100-134). В результате их объединения можно ожидать проявления синергического эффекта и/или обнаружения новых видов биологической активности, что и подтвердилось (см. раздел 3). Подобные соединения (ионные жидкости или соли третичных аминов и некоторых кислот) недавно получили название "dual active" (вдвойне активные) [Seter M. et al. // Chem. Commun., 2012]. Во вторую группу входит новый тип соединений (135-142), в которых совмещается уже не два, а три активных компонента - триэтаноламин, металл и биологически активные арилхалькогенилуксусные кислоты. Результаты биологических исследований показали, что такое сочетание в одной молекуле трех активных начал приводит к существенному усилению полезных свойств соединений (см. раздел 3.1.2.1). То есть, развивая принцип "dual active", открывается возможность создания лекарственных средств "triple active" (втройне активных).

2.4.2. Строение гидрометаллатранов и их аналогов. Проведенные Веркейдом и собственные РСА исследования кристаллов ГМА [N(CI12CH20H)3M]+ ' X' показали, что они состоят из трициклических гидрометаллатрановых катионов, содержащих одну N—>М и три НО—>М координационные связи, а также анионов X" (рис. 1 б).

Совместно с В.К. Вороновым и И.А. Ушаковым методом спектроскопии ЯМР исследованы растворы ГМА. Впервые установлено, что в воде (D20) при 25° С (т.е. в биомиметических условиях, моделирующих реальные процессы в живых организмах) ГМА 102, 127, 117, 116, 132, 124, 129, 133, 134 (М = Cd, Zn, Fe и др.)

существуют в виде moho- (I), би- (И) и три- (III) циклических структур, которые находятся в равновесии (рис. 3). При этом смещение равновесия зависит от природы металла. Параметры спектров ЯМР б'Н, |3С, Д8, 'J(C,H) для I близки к исходному ТЭА, а для II, и особенно для III — отличаются. Это отражается в значениях Д = 5|3С(ОСН2) - 5'3C(NCH2). Так, Д(ТЭА) = 3.22; Д(1) ~ 2-3; А(П) ~ 0.4; Д(Ш) ~ - 0.3 м.д.

Рис.3. Возможные равновесные формы ГМА в зависимости от природы металла

Проведены исследования спектров ЯМР 'Н гидрометаллатранов при добавлении к ним ТЭА. Показано, что при увеличении концентрации ТЭА значения 8 ОСН2 и 8 ]ЧСН2 для 102,127 и 132 монотонно приближаются к 8 ОСН2 и 8 МСН2 для исходного ТЭА. Это позволяет предположить возможность быстрого лигандного обмена по схеме (рис. 4):

Рис. 4. Предполагаемый механизм лигандного обмена

Исследования спектров ЯМР П1С<1 (кадмий), позволила провести ЯМР-мониторинг процесса образования гидрометаллатранов при реакции Сс1(ООССН3)2 + ТЭА (рис. 5).

Cd(ac)2 5 Гц

*"• ------- I........—I.........t...... - ■ - ' »"1—■ - -' ■ ■ ■ ■ 1........ I ,...,..

-15Ö -ISO -17С -180 -1 £?0 ppm

Cd(ac)?: ТЭА

1:1 50 Гц

180 -130 ppm

70 Гц

-aso -по

Cd(ac)2: ТЭА

-1«0 -170 —ISO

Рис. 5. Спектр ЯМР111 Cd Cd(ac)2 без, и с добавкой ТЭА (53 МГц, + 25° С)

В спектре ЯМР шСс1 исходного Сс1(ас)2 наблюдается одна узкая резонансная линия. При добавлении ТЭА резонанс смещается в слабое поле, испытывая уширение (1:1 и 1:2). Дальнейшее увеличение концентрации ТЭА не приводит к изменению 5 шСс1, что указывает на образование наиболее устойчивого ГМА состава Сс1(ас)2 ' 2ТЭА. Сигналы ЯМР *Н и 13С ацетатных фрагментов не изменяются. Можно предполагать, что они выведены из координационной сферы комплекса.

Совместно с А. И. Албановым методом ЯМР 15Ы в СОзСЮ исследовано влияние строения катиона на степень взаимодействия М—>М в однотипных гидроцинкатране (135), квазигидроцинкатране (135а) и гипогидроцинкатране (1356) (рис. 6).

(135) (135а) (1356)

Рис. 6. Катионы гидроцинкатрапа (135), квазигидроцинкатрана (135а), гипогидроцинкатрана (1356); X = ООССН2ОС6Н4-СНз-2

Показано, что для исходных триэтаноламина, метилдиэтаноламина и диметилэтанол-амина значения 515N = -354, -353 и -357 м.д. Для соединений 135, 135а и 1356 81SN = -363, -357 и -357 м.д. То есть Д515Ы (135) = 9, A51SN (135а) = 4 и A815N (1356) = 0 м.д. Величина A51SN косвенно указывает на степень взаимодействия N—»Zn. Очевидно, связь N—>Zn ослабевает от 135 > 135а > 1356. В 1356 связь N—>Zn, возможно, отсутствует вовсе.

2.5. Протатраны и их аналоги.

2.5.1. Синтез протатранов и их аналогов. Протатраны (ПА) синтезированы по схеме:

5-25°С

N(CH2CH2OH)3 + НХ -^ [N(CH2CH2OH)3H]+-X"

5-15 min (90-99%)

X=Hal, OOCCII3,OOCCH2YAr;Y = 0, S, SO,

Для получения ПА, где X = F, Cl, Br, I, N03, CI04 также использован новый метод, основанный на взаимодействии триэтаноламина (ТЭА) с соответствующими солями аммония NH4X:

100°С, Н20 (или без р-ля)

N(CH2CH2OH)3 +NH4X -- [N(CH2CH2OH)3H]+- X" (95-100%)

-NH3

Этот метод исключает применение агрессивных кислот и проводится в водной среде или без растворителя, что соответствует принципам "зеленой" химии.

Для изучения физико-химических свойств, строения и фармакологической активности синтезирован ряд [К]К2Ь1(СН2СН:ОН)пН]+ ' X" протатранов (п = 3), квазипрот-

атранов (п = 2) и гипопротатранов (п = 1) 143-1716:

№ R, R2 п X № R, R2 n X

143 СН, СН, I Cl 158 - 3 CH,COOC6H4COO

144 СН, СН, 1 СН,СООС6Н,СОО 159 - 3 Cl

145 CHj СН, I 2-CH,-CsH4OCH2COO 160 - 3 Br

146 CHj СН, 1 2-CH,-C6H4SCH2COO 161 - 3 I

147 СН, СН, 1 2-СН,-4-С1-СбН,ОСН2СОО 162 - 3 NO,

147а СН, СН, 1 lndSCH2COO 163 - 3 СЮ,

1470 СН, СН, 1 QftOWnd-SOjCHjCOO

148 СН, - 2 Cl

149 СН, - 2 CH,COOC6H<COO 164 - 3 CH,COO

150 СН, - 2 г-СН^СцНвОСНгСОО 165 - 3 г-СНгСбН.ОСНгСОО

151 СН, - 2 2-СН,-4-С!-С«Н,ОСН2СОО 166 - 3 2-СН,-4-С1-С6Н3ОСН2СОО

152 СН, - 2 4-CIC6H4SCH2COO 167 - 3 2-CH,-C6H,SCH2COO

153 СН, - 2 4-ClC6HiS02CH2C00 168 - 3 4-Cl-C6H4SCH2COO

154 СН, - 2 IndSCH2COO 169 - 3 4-Cl-C6H,S02CH2C00

154а СН, - 2 CsHsCHJndS-CHzCOO 170 - 3 IndS-CH2COO

155 СН, - 2 2-CH,-C6HiOCH2COO

156 H - 2 2-CH,-C6H40CH2COO 171 - 3 CsHsCH2IiidS-CH2COO

157 H - 2 СН,СООСбН4СОО 171a - 3 C,^sCH2lnd-S02CH2C00

1716 - 3 2-С1-СбН40СН2С00

В зависимости от состава аниона Г1А 143-171 являются твердыми соединениями с т.пл. 50-180°С или вязкими жидкостями. Так, протатран-хлорид (159) плавится при 180°С, -ацетат (164) имеет т. пл. 51°С, в то время как -ацетилсалицилат (158) при комнатной температуре является типичной ионной жидкостью. Замена жестко структурированного триэтаноламмониевого катиона на ди- или моноэтаноламмони-евый катион также приводит к понижению т. пл. однотипных соединений или их переходу в жидкое состояние. Так, 165 имеет т. пл. 82°С, 145 - 69°С, 150 - 43°С, 156 -прозрачная маслообразная жидкость. Аналогичное явление наблюдается и для других протатранов (и аналогов), например, 166, 147,151.

2.5.2. Строение протатранов. Строение протатранов и квазипротатранов исследовано методами РСА, ЯМР-, ИК-спектроскопии. По данным РСА катион [N(CH2CH20H)3H]* имеет трициклическую структуру со связью N+—>Н, направленной вовнутрь протатранового остова. Длина этой связи зависит от природы аниона и составляет 0.88-1.01 À. Три атома кислорода ТЭА окружают атом H группы N+H,

образуя трифуркационную водородную связь N+H ОН (например, рис. 7). Катионы и анионы взаимодействуют через сильные водородные связи между атомами О карбоксилат-аниона (01, 02) и атомами H при 03, 04, 05 катиона.

Рис. 7. Молекулярная структура протатрана 170 (совмест. с U. Shilde)

При анализе спектров ЯМР 'Н, ПС, 1SN 159-171 установлено, что по сравнению с исходным ТЭА сигналы ЯМР б'Н групп NCH2 и ОСН2 катиона смещены в слабое, а сигналы 8ПС этих групп - в сильное поле. Химические сдвиги б'Н NCH2- и ОСН2-групп не изменяются в зависимости от природы аниона X". Разность химических сдвигов этих групп составляет - 0.5 м.д. (в силатранах и гидрометаллатранах ~ 1 м.д.). Известно, что протонирование атома N в третичных аминах сопровождается слабопольным смещением сигнала ЯМР 1SN (Д5 1SN = 9-16 м.д.). Сигналы 515N (159171) также смещены в слабое поле относительно ТЭА (А5 1SN = 14-20 м.д.), что указывает на положительный заряд атома азота. Изменение значений 5,SN в спектрах 164-171 позволяет расположить их в ряд, соответственно силе кислоты RCH2COOH: 164 < 167 < 171 < 170 < 165 < 168 = 169 < 166. В отличие от этого, значения 51SN для 159-163 не зависят от силы неорганической кислоты НХ и меняются незначительно.

В ИК спектрах 159-171 (совмест. с H.H. Чипаниной) наблюдается аммонийная полоса v(N+H) 2500-3000 и полоса v(OH) 3300-3400 см"1. Повышение значений v(OH) для 159-161: 3306 < 3346 < 3380 обусловлено уменьшением электроотрицательности галогена и прочности связей О-Н Hal в ряду: CI > Br > I. Степень взаимодействия катион-анион в соединениях типа R3N+H ' OOCR отражается на частотах vas(C=0) и vs(C-0) колебаний. Величина разности Äv = vas(C=0) - vs(C-0) используется для определения особенностей структуры молекул. Показано, что для протатранов 164171 Av ~ 200-240 см"1. Такое высокое значение Äv обусловлено значительной асимметрией карбоксильной группы. Совокупность данных РСА, ЯМР-, ИК R спектроскопии свидетельствует, что 164-171 имеют

^L структуру (рис. 8), где атомы О группы СОО" образуют

yi^'o^O неравноценные Н-связи: один - с двумя Oil группами

О'' ! катиона, а другой — с одной.

Н » V

о I Рис.8. Строение протатранов 164-171

Структура и свойства ПА и их аналогов зависят не только от природы аниона и катиона, но и от характера их внутри- и межмолекулярных водородных связей N-H О и О-Н О, которые являются одним из наиболее важных взаимодействий в химических и биохимических процессах. Совместно с H.H. Чипаниной, Т.Н. Аксаментовой, А.И. Албановым методами DFT, NBO и 15N ЯМР -спектроскопии исследован ряд ПА и их аналогов [RiR2N(CH2CH2OH)nH]+' "X; (п= 1-3; Х = С1, СН3СОО, 2-СН3С6Н40СН2С00, 4-CIC6HiSCH2COO, 4-С1СбН4502СН2С00). Согласно расчетам, 2-гидроксиэтиламины с кислотами могут образовывать два типа соединений: а) водородосвязанные (ВС, связь N Н ~ 1.50 Ä) и б) с переносом протона (ПП, связь N+-H ~ 1.00 А). Все 2-гидроксиэтиламины с HCl образуют только ПП-комплексы. Триэтаиоламин с карбоновыми кислотами образует как ВС, так и ПП-тип (например, рис. 9), тогда как бис- и моноэганоламины - только ВС-тип.

Согласно данным ЯМР 15N все изученные 2-гидроксиэтиламины с кислотами в растворах образуют ПП-комплексы.

a) N(CH2CH2OH)3 • НООССН2ОС6Н4-СН3-2 б) [N(CH2CH2OH)3H]+' 'ООССН2ОСбН4- СН3-2 (ВС-комплекс, N-H = 1.568 Ä) (ПП-комплекс, N+-H = 1.075 Ä)

Рис. 9. Типы соединения ТЭА с 2-метилфеноксиуксусной кислотой (расчетные данные)

Одной из особенностей солей (ионных жидкостей), к которым относятся прот-атраны и гидрометаллатраны, является их ионная проводимость. Совместно с Г.Ф. Прозоровой исследована электрическая проводимость ряда синтезированных ПА и ГМА. Показано, что их 0.1N водные или спиртовые растворы обладают электропроводностью (в = 0.03-0.30 мСм/см; сравнимо с растворами KCl).

2.6. Ароксипротатраны. Природные биологически активные соединения — нейро-медиаторы и гормоны (серотонин, адреналин, окситоцин, тестостерон и др.) являются фенолами, т.е. соединениями, содержащими у ароматического ядра ОН-группу, которая придает им кислотные свойства. Взаимодействие триэтаноламина (ТЭА) с фенолами изучено недостаточно. Неизвестные ранее, потенциально биологически активные "ароксипротатраны" синтезированы (выход 91-95%) по схеме:

N(CH2CH2OH)3 + H0-C6H5.„(N02)n [N(CH2CH2OH)3H]+' "0C6H5.„(N02)n 172-175 n = 0 (172), 1(173), 2(174), 3(175)

В отличие от исходных фенолов соединения 172-175 хорошо растворимы в воде. Сильные кислоты - нитрофенолы, образуют с ТЭА комплексы с переносом протона (173-175) и содержат ониевый атом азота (N+-H), на что указывает смещение сигналов ЯМР 15N (NCH2) в слабое поле относительно ТЭА (Аб,ч = 16-17 м.д.) и наличие в ИК-спектрах полосы 2800-3075 см"1 (N+-H). Слабая кислота - фенол с ТЭА, по-видимому, образует водородосвязанный комплекс N(CH2CH20H)3 ' НОС6Н5 (172). Об этом свидетельствует незначительный слабопольный сдвиг сигнала ЯМР 1SN (Д5К ~ 4 м.д.) и отсутствие в ИК-спектре полосы (ТчГ-Н). Ранее нами показано, что в протатранах замена триэтаноламмониевого катиона на ди- или моноэтаноламмониевый может повышать их физиологическую (канцеростатическую) активность. В связи с этим, реакцией триэтиламина (NEt3 - модель), N-метилди- (МДЭА) и N.N-диметил-(ДМЭА) -этаноламинов с нитрофенолами синтезированы аналоги ароксипротатранов: [(Et3NH]+ ' "0C6H2(N02)3 (176), [(Me)N(H0CH2CH2)2H]+ ' '0C6H,(N02) (177). [(Me)N(HOCH2CH2)2H]+' "0-C6H2(N02)3 (178), [(Me)2N(HOCH2CH2)H]+ "0C6H2(N02)3 (179), перспективные для изучения их биологического действия. ¡!

Ионная проводимость О.Ш водных растворов ароксипротатранов и их аналогов изменяется в ряду (в, мСм/см): 1.70 (172) < 3.25 (173) < 3.36 (174) < 3.96 (175) < 4.26 (177). Она повышается с ростом кислотности исходных фенолов Н0С6И5.п(Ы02)п, которая увеличивается в ряду (рКа): 9.98 (п = 0) < 7.23 ( п = 1) < 4.01 (п = 2) < 0.42 (п = 3) и основности исходных аминов, которая увеличивается в ряду (рКа „„*): 7.72 (ТЭА) < 8.56 (МДЭА) < 9.22 (ДМЭЛ) < 10.87 (МЕ13).

2.7. Металлпротатраны.

2.7.1. Сннтез металлпротатранов. С целью получения нового типа биологически активных солей (ионных жидкостей) впервые исследована реакция ПА с галогенидами, ацетатами и арилхалькогенилацетатами эссенциальных металлов МХ2 (М = Са, Мп, Со, Ъл и др.; п = 1,2):

20-65°С

п[Н(СН2СН2ОН)3Н]+- •[ООССН2Я]+ МХ2 -[К(СН2СН2ОН)зНГ„ [М(ООССН2К)„- х2]п- (А)

180-208, (39-98 %)

Синтезированные по схеме (А) соединения, названные нами "металлпротатраны" (МПА) - достаточно устойчивые водорастворимые соединения 180-208 :

№ R M X n № R M X n

180 OC,,Hs 7.a C1 1 195 SC6RrCl-4 Zn CH3COO t

181 OCsHrCHj-Cl-4 Zn C1 1 196 S02C<,H4-Cl-4 Zn Cl 1

182 OC6H4-CHj-2 Mn C1 2 197 S02C6H4-Cl-4 Zn CH3COO 1

183 OCyLrCHj-2 Ni Cl 1 198 S-Ind Zn Cl 1

184 ОС,Л,-СН,-2 Со Br 1 199 S-Ind Zn CHjCOO 1

185 ОСбНгСН3-2 Ni Cl 2 200 S-Ind-CHAHs Zn Cl 1

186 OC6H4-CHj-2-C!-4 Ni Cl 1 201 S-Ind-CHjCtHs Zn CHjCOO 1

187 OQU,-CH,-2 Ca Br 2 202 H Zn Cl 2

188 OC6R,-CHr2 Mg Cl 2 203 OCJÍ,-CH¡-2 Zn Cl 2

189 OCr,H4-CHi-2 Cd Br 2 204 SOjCtUrCM Zn Cl 2

190 OQH4-CH3-2 Cu Cl 2 205 SOjOft-CM Zn CH,COO 1

191 H Zn Cl 1 206 SC6]L,-CI-4 Ni Cl 2

192 oc&H4-CH3-2 Zn Cl 1 207 sc6h.-c1-4 Zn Cl 2

193 ОСбН4-СН,-2 Zn ch,coo 1 208 sc6h4-a-4 Ca Cl 2

194 SCeKi-CM Zn Cl 1

МПА 202, 203 получены также встречным синтезом (65°С,5 ч), исходя из доступного протатранхлорида и диацетата- или ди(2-метилфенокси)ацетата цинка по схеме (Б):

2 [N(CH2CH2OH)3H]+ ■ "С1 + Zn(OOCCH2R)2 —»- [N(CH2CH2OH)3H]+2 ■ [Zn(OOCCH2R)2 • С12]2" (Б)

202-203, 95-97 %

R = H (202), 2-MeC6H40 (203)

В связи с этим, можно предположить, что в реакции (А) ацилат-анион исходного ПА сначала обменивается на анион хлора с образованием ацилатов цинка и протатранхлорида, дальнейший контакт которых приводит к МПА 202, 203 по схеме (Б).

2.7.2. Строение металлпротатранов. Для изучения строения металлпротатранов выбраны 206-208. По данным элементного анализа - это аддукты двух молекул ПА [N(CH2CH20H)3H]+'" [OOCCH2SC6H4-Cl-4] (168) с молекулой МС12 : 2[N(CH2CH,OH)3H]+ • [M(OOCCH2SC6H4-Cl-4)2 • Cl2f; М = Zn (206), М = Ni (207), М = Са (208). Синтезированы модельные соединения 209-213. Исследованы их ИК (табл. 3), ЯМР спектры и выполнены квантовохимические расчеты возможных структур.

Таблица 3. Частоты валентных колебаний (v, см"1) СОО и ОН-групп и значения ду = Vas(C=0)-vs(C-0) в ИК спектрах 168,206-213; Н+ТЭА = [М(СН2СН2ОН)3Н]+.

№ Соединение чсоот Av v(OH)

168 ЬГ'ГЭА ' OOCCHiSC^-CM 1588,3 1362, 226 3150

206 2Н*ТЭА- [Zn(OOCCH2SC(,I Ц-С1-4)2' СЬ"]2' 1553,, 1439, 114 3305

207 2НЧЭА- [Ni(OOCCH2SC6H4-C1-4)2'C1,]2" 1553« 1431, 122 3312

208 2Н+ТЭА- [Ca(OOCCH,SC6H4-Cl-4)2 ' СЩ2" 1542,, 1422, 120 3328

209 Zn(OOCCH:SC6HrCl-4)2 2Н20 1540as 1416, 124 3240

210 Н^ТЭА'ООССН, 1574as 1400, 174 3133

211 2НТЭА- [Zn(OOCCH3)2'CI2]2- 1501„ 1370, 131 3300

212 Zn(OOCCH,b ■ 2Н,0 1545а5 1436, 109 3068

213 [(2T3A)Zn]2* ' 2'ООССН, 1567а, 1415, 152 3277

Так, в ИК спектре МПА 2[N(CH2CH2OH)3H]+ • [Zn(OOCCH2SC6H4-Cl-4)2 ' Cl2f (206) наблюдаются полосы поглощения колебаний 397, 548, 549 v(C-H), 2500-2700 v(HfN), 3305 v(OH), характерные для протонированного ТЭА - [N(CH2CH2OH)3H]+, а также полосы 389 vas (Zn-OC), 288 vs (Zn-OC) и полосы 246, 227 v(Zn-OH) см"1. Разность между значениями частот колебаний группы COO (Av = vas - vs) в металлпротатране 206 (Av = 114 см"1) близка к таковой у модельных ацетатов Zn(OOCCH3)2 ' 2Н20 (212) (Av = 109 см"1) и Zn(00CCH2SC6H4-Cl-4) ' 2Н20 (209) (Д\' = 124 см"1), заметно меньше, чем в модельном гидрометаллатране 213 (Ду = 152 см"1) и вдвое меньше, чем в исходном протатране [N(CH2CH2OH)3H]+ ' " 00CCH2SC6H4-Cl-4 (168) (Ду = 226 см"1) (табл. 3).

Таким образом, можно предполагать, что в металлпротатране 206 атом Zn образует бидентатные связи Zn-OC с двумя карбоксилат-анионами "OOCR (подобно 209 и 212) и связи Zn-0 с ОН-группами протонированного ТЭА (Н+ТЭА) (рис. 10).

R—С

Рис. 10. Бидеитатные связи Zn-OC и связи Zn-0 в 206

Zn' C-R

-W I V-^

По данным ЯМР N спектроскопии, протонирование атома N в исходном протатране 168 (5N = -339.9 м.д.), pjпо сравнению с ТЭА (SN = -355.0 м.д.), приводит к

смещению сигнала в слабое поле (Д8М ~ 15 м.д.). Однако, для металлпротатрана 206 (8N = -348.2 м.д.), по сравнению с ТЭА, смещение сигнала вдвое меньше (A8n ~ 7 м.д.). По-видимому, атом N в 206 становиться менее заряженным, чем в 168. Согласно подобию ИК и ЯМР спектров, соединения 206-208, вероятно, имеют одинаковую структуру.

Металлпротатраны 206-208 не удалось выделить в виде монокристалов для изучения их строения методом РСА. В связи с этим, совместно с Н. Н. Чипаниной и Т. Н. Аксаментовой выполнен квантовохимический расчет геометрических параметров модельных соединений, в частности, фрагмента молекулы [N(CH2CH2OH)3H]+- [Zn(OOCCH3)2 Cl2]2" (211) (рис. 11).

Рис. 11. Фрагмент модельного соединения 211

Расстояния в А: гп-0(1) 2.038; гп-0(2) 2.1; гп-О(З) 2.047; /.п-0(4) 2.105; гп-0(6) 2.294; Ъп-0{1) 2.300; К-Н(1) 1.022; Н(1)-0(2) 1.828; Н( 1 )-0(5) 2.3 87; Н(3)-0(4) 2.191; Н(4)-0(3) 2.278.

Протон Н(1) фуппы НТК образует трифуркационную водородную связь с Н(2) ^ кислородом одной карбоксильной группы

(Н1 02) и двумя атомами кислорода ТЭА (Н1 05 и Н1 Об). Два атома Об и 07 образуют связи с атомом цинка (£п Об и Zn 07), а два атома НЗ и Н4 - водородные связи с двумя атомами О другой карбоксильной группы (НЗ 04 и Н4 03). Анионы "С1 находятся, по-видимому, во внешней сфере комплекса.

При длительном хранении (3 мес.) водного раствора металлпротатрана 207 (М = N0 образуются кристаллы квазигидрометаллатрана 214 по схеме;

[К(СН2СН20Н)3НГ2 [ЩООССНгЯСбЩ-СМ^ су2-207

20-30"С

-2НС1

ОН НО'

\ /

'ОН

ОН НО-214, 79%

^[ООССН^СбЩСНГ

Состав и строение 214 подтверждено методами ИК, ЯМР-спектроскогши, элементного и рентгеноструктурного анализа. Согласно данным РСА в МПА 214 катион №2+ связан четырьмя атомами кислорода и двумя атомами азота двух молекул непротонированного ТЭА. Одна из ОН групп каждой молекулы ТЭА не участвует в координации и направлена в сторону от координационного центра (рис. 12). Катион и анион в 214 взаимодействуют посредством водородных связей.

Рис. 12. Молекулярная структура катиона 214

Таким образом, впервые обнаружена трансформация металлпротатрана 207 в гидрометалл-атран 214. Эта реакция, проходящая в биомиметических условиях (20-30° С, Н20), может служить моделью важных процессов замещения протонов катионами металлов М в азотсодержащих лигандах живых организмов.

Цинксодержащий МПА 206 в тех же условиях претерпевает более глубокое превращение с образованием в качестве конечного продукта дигидрата бис(4-хлор-фенилсульфанилацетат)цинка 209 (подтверждено РСА) и протатранхлорида по схеме:

[ВДСНгСНгОЩзНГг • РгКООССН^СбЩ-СМЬ СУ2" 2°"3°°С , 206 - 2НС1

НО—' 'N"

+ 2НС1, Н20

ОН но

он но

206а

'ОН

2[OOCCH2SC6H4CM]-

ZniOOCCHzSC^CM^ 2HzO + 2[N(CH2CH2OH)3H]+ • Cl" 209, 99%

Металлпротатран 208 (М = Са) трансформируется подобно 206, однако по данным элементного анализа и РСА, продукт имеет иной состав и строение: Са2(ООССН25С6Н4С1-4)8 ' 4Н20. Различная стабильность МПА 206-208, вероятно, связана с природой металла М в этих соединениях.

2.8. Новые 2-гидроксиэт11ламмониевые ионные жидкости на основе холина и ацетилхолина. Холин 1Ме3Ы+СН2СН2ОН]' "ОН необходим для осуществления таких фундаментальных процессов в организме, как образование ацетилхолина, создание клеточных мембран, метаболизм жиров в печени, развитие головного мозга. Лекарственные препараты: холин хлорид (витамин В4), холин фосфотидил (нейро-протектор) имеют строение типичных алкилированных ионных жидкостей (ИЖ): [Ме3Ы СН2СН2ОН] " X" . На основе иодид холина или холина и арилхалькогенил-уксусных кислот синтезированы новые производные холила 215-221 - потенциально биологически активные апротонные (2-гидроксиэтил)аммониевые ИЖ:

R = 2-CH3-Cf,H4OCH2, X =

хо

С—R

50-65°С -XI

V

оч

е^с-я

215-218, 58-94%

Н (215); 4-С1-С6Н4ОСН2, X = Na (216); X = SiMe3 (218)

е

он +

но.

20°С, 15 min

■С—R

О'" -н20

219-221, 95 %

R = 4-Cl-C6H4CH2S (219); R = 4-Cl-C6H4CH2S02 (220); R = Ind-S (221).

Os

Микробиоэлемент Ъл имеет важнейшее значение для живых организмов. Реакцией холин иодида с ацетатом- и 2-метилфеноксиацетатом цинка синтезированы ранее неизвестные гп-содержащих ИЖ (222-224) по схеме:

' \.©хл. -он е —N I

20°С, 10 h

+ Zn(OOCR)2

/

[Zn(OOCR)2' I]

222-224, 92-94% n = 1, R = СН3 (222); n = 2, R = CH3 (223); n = 1, R = 2-CH3-C6H4OCH2 (224)

Соединения 215-224 - вязкие жидкости или легкоплавкие порошки, растворимые в воде и спиртах. Их строение подтверждено методами ИК и ЯМР-спектроскопии.

В организме человека важную функцию выполняет ацетилхолин - эндогенный нейромедиатор, усиливающий нервно-мышечную передачу от головного мозга к другим органам. Ацетилхолинхлорид, имеющий структуру ионной жидкости, является родоначальником целой группы лекарственных препаратов - холиномиметиков и холинолитиков. На основе промышленно доступного Ы,К'-димстил-(2-гидроксиэтил)-амина (А) и специально синтезированных хлорангидридов биологически активных арилхалькогенилуксусных кислот получены новые аналоги ацетилхолина - биологически активные протонные (225-229) и апротонные (230-234) соли и ИЖ:

35°С

3 h

\©

R

7 О'

225-229, 76 %

© С1

Н20, 10% NaOH

РН = 9

/

Mel

20°С

/ о 230-234, 80 %

© ■ I

R = 2-СН3-С6Н4ОСН2 (225,230); 4-С1-С6Н45СН2 (226,231); 4-С1-С6Н4802СН2 (227,232) Ш-БСН;, (228,233); 1-С6Н5СН2-1пс1-5СН2 (229,234).

Соединения 225-234 - растворимые в спирте и воде жидкости или низкоплавкие порошки. Присутствие в молекулах ацетилхолиноподобных соединений 225-234 фармакофорных арилхалькогенилметилкарбоксильных групп расширяет возможный спектр их фармакологической активности.

2.9.Соли и ионные жидкости на основе 1-(4-ннтрофенил)-2-амнно-1,3-пропан-диола. В производстве левомицетина используется оптически активный лево-вращающий изомер 0-(-)трео-1-(4-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиол ("П-трео-амин"). Его правовращающий Ь-(+) изомер "Ь-треоамин" является крупнотоннажным отходом. Реакцией 'Ъ-треоамина" (А) с параформом или ацетальдегидом синтезированы 4-(4-нитрофенил)- Ь-трео- и 2,8-диметил-4-(4-нитрофенил)-Ь-трео-1-аза-3,7-диоксабицикло[3,3,0]октаны (235-236) по схеме:

/—\ 2 RC(0)H 02N/ yCH(OH)-CII(NH2)-CH2OH -- O7N

(Л)

- 2 H20 80°С, 10h

'2IN'—i w°

R R 235-236, 92-93%

R = H (235); R = CH3 (236)

Соединения 235, 236, обладают высокой противовоспалительной активностью, растворяются в органических растворителях, но трудно растворяются в воде.

С целью получения водорастворимых продуктов реакцией 235,236 с СН31 получены йодметилаты 237, 238:

0,N

235,236 R R

CH,I

20°C, 1 h

0,N

R I R

CH3

237,238, 88-90%

• I

R = H (237); R = CH3 (238)

Соединения 237, 238 - хорошо растворимы в воде и нетоксичны. По той же схеме из D-треоамина и смеси D- и L-треоаминов синтезированы изомерные соединения 239, 240. Иод-анион в 237 легко обменивается на гидроксид-анион ("ОН) при действии раствора NaOH с образованием 241.

Реакциями арилхалькогенилуксусных кислот или их солей с 237 или 241 синтезированы новые водорастворимые соли и ИЖ с потенциально высокой биологической активностью 242,243:

R = Н, Ar = 4-Br-C6H4S, X = I, Y = К (242); R = Н, Ar = 2-СН3-С6Н40, X = ОН, Y = Н (243).

2,10. Протонные и металлированные ионные жидкости на основе эфира диаза-18-краун-6. Комплексы краун-эфиров (КЭ) с кислотами и солями привлекают внимание своеобразным строением и возможностью практического применения. Так, в результате комплексообразования с КЭ повышается физиологическая активность ряда химических веществ. Реакцией арилхалькогенилуксусных кислот с эфиром диаза-18-краун-6 (ДАК) синтезированы ранее неизвестные ионные соединения 244-250, содержащие, подобно протатранам, протонированные циклические катионы с фрагментами H+NCH2CH20 и анионы биологически активных кислот:

диаза-18-краун-б Q Q

2 uch2cooh -rch2coo .nii2 ii2n -oocch2r

25°С.12ч ^o о—^

244-250 '—1 (88-98%)

R = 2-СН3-С6Н40 (244), 4-С1-2-СН3-С6Н30 (245), 4-С1-С6Н45 (246), 4-С1-С6Н480, (247), 1пс1-5 (248), С6Н5СН2-1пс1-5 (249), С6Н5СН2-1пс1-802 (250)

Состав и строение 244-250 подтверждены данными элементного анализа, ЯМР 'Н, 13С и ИК-спектроскопии. Структура 245 установлена методом РСА.

Металлические (№, К и 7,п) соли арилхалькогенилуксусных кислот также образуют с ДАК ионные соединения 251-255:

[ооссн2я]п

н\ N11 + (КСПгСОО^М-HN в|\{ N11

О_О—^ 65°С, 8 ч ^-О^Ь-^ 95%

251-255

п = 1, Я = 2-0Н-С6Н40, М = К (251); Я = 4-С1-С6Н4502 , М = Ыа (252); Я = 4-С1-С6Н4502 М = К (253); п = 2, Я = 2-СН3-С6Н40, М = Хп (254); п = 1, Я = М = N3 (255).

Синтезированные 244-255 - водорастворимые неокрашенные вещества. При этом 244-250 имеют четкие температуры плавления, а 251-255 плавятся в интервале 5-10°С. Это может указывать на их жидкокристаллическую структуру.

2.11. Бензимндазолиевые соли и ионные жидкости. Бензимидазолы входят в состав натуральных продуктов, таких как витамин В|2, алкалоиды и др. Они используются в синтезе лекарственных препаратов (антибактериальные, антиастматические, антидиабетические, антигерпес-, анти-ВИЧ и противораковые агенты). Известные лекарственные препараты дибазол, бендазол, бемитил, (3-никотиониламинометил)бензимидазолий хлорид имеют структуру солей или ИЖ. Они содержат биологически активные бензимидазолиевые катионы и неактивные неорганические анионы С1" или Вг'.

С целью получения фармакологически активных соединений реакцией арилхалько-генилуксусных кислот с биологически активными бензимидазолами, имеющими 2-гидроксиэтильные -СН2СН2ОН и др. заместители, синтезированы ранее неизвестные протонные (256-258) и алкилированные (261, 262) ИЖ, содержащие как биологически активный катион, так и биологически активный анион:

Оа

но.

е оч г л—>1н • &г>—я

кЛЛ

N Я2 ^^ N Я2

1 = 65°С. 1-8 Н

I

К) 256-258, 91-92%

N3(1

>-Я © оч

ГУ Л?---МО . о\

1 ^^ыЛч ¡.-КаХ

I 2 |

259,260,89-91% Я) Я, 261,262,71-78%

Я = СН2802С6Н4С1-4, Я,=Н, Я2 = СН:СН2ОН(256);Я = СН2ОС6Н4Ме-2, Я, -Н, К2 = СИ,(257);

Я = СН25-Ы Я, = Н, Я2 = БМе (258); Я] = Я2 = Ме, Я3 = СН,СН-ОН, X = С1(259); Я[ = Я2 = Я3 = Ме, X = I (260);

Я = СН2502С6Н4С1-4, Я, = Я2 = Ме, Я3 = СН2СН2ОН; X = С1 (261); Я = СН2ОС6113СМ-Ме-2, Я, = Я2 = Я3 = СН3; X = 1 (262)

Полученные соединения - жидкости или порошки, хорошо растворимые в воде, спиртах, ацетоне. Их строение подтверждены методами ИК, ЯМР-спектроскопии.

2.12. Металлокомплексы 1-(2-гндрокснэтнл)-2-метил-5-нитроимидазола (Метронидазола). 1-(2-Гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол (Трихопол, Метронидазол, МНА) обладает антибактериальной, противотрихомонадной, противопротозойной активностью и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Недостатками МНА являются: малая растворимость в воде, непостоянная эффективность, ряд токсических реакций.

С целью получения 2-х компонентных, водорастворимых, биологически активных производных МНА исследовано его взаимодействие с АгУСН2СООН. В отличие от бензимидазолов, МНА не реагирует со слабыми арилхалькогенилуксусными кислотами (рКа ~ 3.0) и протонируется по атому только сильными карбоновыми кислотами, например, СР3СООН (рКа = 0.23), образуя водорастворимую соль 263:

но„ © оч

Г-!' 0^СРз Г~ТН' с^ср5 (100%)

20ос,0.5ч' 02К N СНз (МНА)^°Н («3)

По-видимому, это связано с понижением основности атома азота из-за наличия в гетероцикле такого сильного электроноакцепторного заместители, как группа N02-

С целью получения новых 3-х компонентных, фармакологически активных металло-комплексных соединений исследовано взаимодействие МНА с ацетатами и арил-халькогенилацетатами эссенциальных металлов МХ2. При различных соотношениях реагентов МНА / МХ2 выделены (выход 96-97%) металлокомплексы 264-271:

п Гл МХ2 ,

02К N СН3 20° С, 10-15 мин (МНА)

2+

• 2Х

(264-271)

п = 1, М = С(1, X = ООССНз (264); п = 2, М - Ъп, X = ООССНз(265); п = 1, М = №, X = ООССН, (266); п = 1, М = Ъп, X = ООССН2ОСбН4-СН,-2 (267); п = 1, М - Ъп, X = ООССН25СоН4-С1-4 (268); п = 2, М - Са, X = (Х)ССН2ОС6Н4-СН,-2 (269); п = 2, М = Мл, X = ООССН2ОС6Н4-ОН-2 (270); п = 4, М - Ъп, X -= ООССН2ОСбН4-СН3-2 (271).

Соединения 264-271 - порошки, хорошо растворимые в воде. Группы лиганда Ы02 и КСН2СН2ОН участия в комплексообразовании не принимают, так как полосы 1368 у,(Ы02), 1535 Уа!(М02) и V 3220 (ОН) см"1 сохраняются. В спектрах ЯМР !Н и 13С смешения сигналов гетероцикла по сравнению с исходным МНА не наблюдается. В спектрах ЯМР сигналы атома азота М1 (- 217.1 м.д.) также не меняются, а сигналы атома К3 смещены в сильное поле (А815М3 = 8-21 м.д.), что указывает на донорно-акцепторное взаимодействие 1Ч3—>М. Величина Д815М3 отражает степень взаимодействия N —*М, которое зависит как от природы металла, так и от количества лигандов в комплексе. Так, для 264 (М = Сй, п=1) значение Дй15К = 13 м.д., для 265 (М = 7п, п = 2) Д815И = 17.5 м.д., а для 267 (М = 7п, п = 1) наблюдается максимальное значение Д615Ы = 21 м.д. В то же время, для 271 (М = Zn, п = 4) А815К = 8 м.д. Убедительным проявлением комплексообразования в случае 264 является сильнопольный сдвиг резонанса в спектре ЯМР 1ПСс1 (С0300, -90° С) Д8шСс1 = 42 м.д.

3. Биологическая активность и перспективы использования синтезированных соединений в медицине, микробиологии и биотехнологии

3.1. Перспективные средства для медицины. В процессе изучения фармакологических свойств выявлены соединения, перспективные для создания передовых лекарственных средств, обладающие антиагрегационной, антитромботической, анти-оксидантной, мембранстабилизирующей, антисклеротической, адаптогенной, противовоспалительной, анальгетической, кардиотропной, гипохолестеринемической, гемо- и иммунотропной, противоопухолевой, антиметастатической активностью, а также защищающие организм при электромагнитном облучении СВЧ-диапазона, кардиогенном шоке, токсическом стрессе и физических нагрузках.

3.1.1. Антиокислительное и мембранстабилизирующее действие силатранов и квазисилатранов. Исследовано (Ю.Б. Писарский) антиокислительное (АОД) и мембранстабилизирующее (МСД) 15-и впервые синтезированных силатранов и квази-силатрапов. Максимальным АОД обладают 3-силатранил-4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (82) и (З-инденил)силатран (15а), содержащие силатранильные группировки и объемные циклические радикалы у атома кремния, повышающие липофильность этих соединений.

3.1.2. Иммунотропная и противоопухолевая активность металлатранов и гидрометаллатранов. Совместно с Иститутом клинической иммунологии СО РАМН (НИИ КИ) (О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева) впервые исследованы токсические, имму-ноактивные и противоопухолевые свойства 17-и синтезированных гидрометаллатранов ГМ(СН2СН2ОН)3]М2+ ' 2" X (100-104, 107-109, 112-116, 122, 133-134) и металлатранов N(CH2CH2OH)3M, где М = В (276), 0=V (277), (НО)ОМо (278). Вещества малотоксичны (LD50= 675-4000). Выявлены соединения как с иммуностимулирующими, так и с иммуподепрессивными свойствами. Так, гидро-металлатраны 105, 107, 114, 122, 130 (М = Со, Си) и 1-оксованадатран (277) обладают иммунодепрессивным действием. Иммуностимулирующие свойства проявили гидро-металлатраны 132 (М = Zn), 100, 117, 121 (М = Mg, Fe), а также боратран (276). Гидрометаллоатраны 103, 112, 120, 128, 133, 134 (М = Mn, Со, Rh) проявляют избирательные иммуноактивные свойства. Нетоксичный (LDSo = 3000 мг/кг) 1-оксованадатран (277) проявляет противоопухолевый эффект, подавляя рост клеток меланомы В16 (на 39-80%). Для сравнения, известный цитостатик цисплатин подавляет рост клеток меланомы В16 на 60-93%, однако, в отличие от 268, он высокотоксичен (LD50 = 30 мг/кг) и обладает побочным действием.

3.1.2.1. Ферментативная активность гидрометаллатрана "Крезоксицннк-атран". Фермент триптофанил-тРНК-синтетаза (ТРСаза) обладает антиангиогенным и антиатерогенным (антисклеротическим) действием. Исследовано влияние на активность ТРСазы впервые синтезированного гидрометаллатрана - [N(CH2CH2OH)3]Zn2+' 2("ООССН2СбН4-СН3-2) (135) (Крезоксицинкатран, КЦА), сочетающего в одной молекуле три активных компонента - атрановую структуру, 2-метилфеноксиацетат-анион (анион лекарственного препарата Крезацин, 165) и катион цинка. Установлено (М.М. Расулов, М.К. Нурбсков), что в условиях экспериментальной гипер-холестеринемии у кроликов КЦА в дозе 5 мг/кг повышает активность ТРСазы на 50%. Для сравнения, Крезацин повышает активность ТРСазы лишь на 20% и в дозе в 5 раз

большей (25 мг/кг), чем КЦА. Результаты исследования указывают на перспективность углубленного изучения Крезоксицинкатрана для создания нового лекарственного препарата антиангиогенного и антисклеротического действия.

3.1.3. Фармакологическая активность протатранов и их аналогов на основе ароксиуксусных кислот.

3.1.3.1. Иммуноактивные, противоопухолевые и антиметастатические свойства. Впервые изучены (О.П.Колесникова, О.Т.Кудаева) иммуноактивные, противоопухолевые и антиметастатические свойства аналогов лекарственного препарата [N(CH2CH2OH)3Hf ' ~OOCCH2OCsH4-CH3-2 (165) (Трекрезан, Крезацин), таких, как :

[N(CH2CH2OH)3H]+ ' "ООССН2ОС6Н3-СН3-2-С1-4 (166) (Хлоркрезацин), [(CH3)2N(CH2CH2OH)H]+ • ООССН2ОС6Н4-СН3-2 (145), [(CH3)2N(CH,CH2OH)H]+ ' 'ООССН2ОС6Н3-СН3-2-С1-4 (147), [CH3N(CH2CH2OH)2H]+ • "OOCCI1-,ОС6Н3-СН3-2-С1-4 (151) [CH3N(CH2CH2OH)2H]+ • ООССН2ОС6Н4-СН3-2 (155), [HN(CH2CH2OH)2H]+ • OOCCH2OC6II4-CH3-2 (156).

Соединения 145, 147, 151, 155, 156, 166 нетоксичны (LDS0 2000-3500 мг/кг), проявляют избирательное иммуномодулирующее действие. По свойствам стимулировать эритро- и лейкопоэз они могут быть отнесены к иммуностимуляторам (145, 156), а по свойствам подавлять пролиферацию клеток (в том числе и опухолевых) - к иммунодепрессантам (151, 155,166). В отличие от Трекрезана (165), соединения 155 и 166 эффективно (до 94%) подавляют пролиферацию опухолевых клеток мастоцитомы Р815, меланомы В16, лимфомы L1210 и гепатомы Г27. Соединения 155 и 166 влияют и на метастазирование опухолей (торможение процесса при гепатоме на 26-58%, при меланоме - на 81-93%). По активности 155 и 166 превышают известный противораковый препарат 5-фторурацил.

3.1.3.2. Антитромботические и антиоксидантные свойства. В концентрациях 10"3-10'12 масс.% соединения 145, 155, 156, 165, 166 проявляют антиагрегационные свойства, повышая подвижность тромбоцитов на 16-55%. При этом эффективность Хлоркрезацина (166), по сравнению с лекарственным препаратом Трекрезаном (165), выше в 2.6 раза. Хлоркрезацин также проявляет высокую антиоксидантную активность, ингибируя на 45-80% перекисное окисление липидов мембран тромбоцитов.

3.1.3.3. Защитные свойства Хлоркрезацина от воздействия электромагнитного излучения СВЧ-диапазона. Электромагнитное излучение (ЭМИ) вызывает дисфункции различных систем организма. Использование излучающей аппаратуры в промышленности, медицине и повседневной жизни (сотовые телефоны, СВЧ-печи и т.п.) создает "электрический смог". Совместно с Военно-медицинской Академией им. С.М. Кирова (Д.А. Старченко), впервые установлено, что премедикация Хлоркрезацина (166) устраняет депрессивное влияние ЭМИ: увеличивает продолжительность жизни "под лучом", предупреждает нарушения высшей нервной деятельности, замедляет процесс свободнорадикального окисления в тканях головного мозга и крови. Механизм защитного действия 166, по-видимому, объясняется его антиокси-дантной активностью и возможностью преодолевать гематоэнцефалический барьер.

3.1.4. Фармакологическая активность протатранов и их аналогов на основе арил(сульфанил)(сульфонил)уксусных кислот. Проведен скрининг биологической активности 8-содержащих протатранов [КИ,М(СН2СН2ОП)пН]к "0ОССН25(О)тАг. Они проявляют фармакологическую активность, которая часто превосходит активность родственных им О-содержащих протатранов [М(СН2СН2ОН)3Н]+' "ООССН2ОАг.

3.1.4.1. Антиоксндантные, гипохолестеринемические, защитные свойства Сульфацетамина. Протатран [Ы(СН2СН2ОН)3И]+ ' "00ССН28 02С6Н4-С1-4 (Сульф-ацетамин, СФА, 169) проявляет антитромботическую активность, снижая агрегацию тромбоцитов на 65-70%. При остром тромбозе 169 проявляет защитную активность, повышая выживаемость животных на 65%. По антиоксидантному эффекту СФА превосходит известный препарат ионол. СФА обладает гипохолестеринемической эффективностью: в дозе 25-50 мг/кг снижает уровень холестерина в крови на 53-63%. В то же время известный гипохолестеринемстик "Клофибрат" в дозе 50 мг/кг понижает уровень холестерина лишь на 30%. СФА проявляет защитную активность при высотной гипоксии (барокамера Ку-7, имитация подъема животных на высоту 12 км) и физической нагрузке. Его введение животным увеличивает "высоту подъема" на 4 км, время их пребывания на высоте 12 км в 3 раза и устойчивость к физической нагрузке (плавание в воде до погружения) в 2 раза.

3.1.5. Фармакологическая активность протатранов и их аналогов на основе 1-11-индол-3-илсульфа11ил(сульфоннл)уксус11ЫХ кислот. Проведен скрининг (О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева) иммуноактивных свойств синтезированных протатранов и их аналогов общей формулы:

в

[и,Я;Л'(а1,сп2он)лн]

Ч

V/

ССВДО),;

сО

К|=Кг=СН3, Я,=Н, п=1, ш=0 (147а) Я,=К:=СН,, И3=СН2С,,Н5, п=1, ш=2 (1476) Я|=СН3, Я2=0, Я3=Н, п=2, гп=0 (154) а,=СНз, Я2=0, К3=СН2С6Н5, п=2, ш=0 (154а) К1=К2=0Дз=Н,п=3,ш=О (170) Индацетамин Я1=К2=0,К3=СН2С6Н5,п=3,ш=0 (171) ВМ-7-02 К,=Я2=0, К3=СН2С6Н5, п=3, т=2 (171а)

3.1.5.1. Эритропоэз- и нммуномодулятор Индацетамин. Протатран Индацетамин (170) обладает уникальной способностью избирательно тормозить/активировать (регулировать) функции Т- и В-клеток иммунитета и является селективным иммуно-модупятором. Так, по способности подавлять иммунитет 170 сравним с иммуно-депрессантом циклоспорином-А (применяется для профилактики отторжения при трансплантации сердца, печени, почек) но, в отличие от последнего, не оказывает побочного действия. В то же время по воздействию на лимфо- и эритропоэз (формирование лейкоцитов и эритроцитов) 170 является иммуностимулятором. Высокую иммуномодулирующую активность 170 проявляет в модели гломеруло-нефрита (аналог нефрита человека) и оказывает лечебный эффект в 86% случаев. Он повышает пониженную массу тела и снижает высокую СОЭ. Индацетамин уменьшает воспаление печеночной ткани при гепатите, и почечной при нефрите, проявляет клинический эффект при анемии и аллергии. Индацетамин является антиагрегантом крови, стабилизатором клеточных мембран, проявляет свойства антиоксиданта и протектора при ультразвуковом облучении.

Индацетамин защищает организм при токсическом стрессе и кардиогенном шоке, многократно продлевая жизнь животных.

Таким образом, проявление Индацетамином эритропоэз- и иммуномодулирующей, противовоспалительной, антиаллергической, антитромботической, антипролифера-тивной активности свидетельствуют о возможности создания на его основе иммуно-модулятора нового типа для лечения иммунных поражений, протекающих с анемией, а также осложнений при трансплантации органов и костного мозга.

3.1.5.2. Аналоги индацетамина с противоопухолевым, антиметастатическим, антиаллергическим эффектом. Аналоги индацетамина (170) - соединения 147а, 1476, 154, 154а, 171, 171а подавляют пролиферацию как иммунных клеток (на 9099%), так и опухолевых клеток мастоцитомы Р815, меланомы В16, лимфомы L1210 и гепатомы Г27 (на 89-99%), а также образование метастазов в легких на 55%. Противоопухолевая активность 171 сопоставима с действием цитостатика цис-платина. В отличие от цисилатииа 171 не токсичен.

С применением 171, впервые появляется возможность лечения аллергических заболеваний, основанная на его способности снижать (в 3 раза) выработку В-клетка-ми иммуноглобулина-Е - основного действующего звена в развитии аллергии.

3.1.6. Фармакологическая активность протатранов и их аналогов на основе о-ацетилсалнциловой кислоты. В продолжение работы М.Г. Воронкова с сотр. (Производные аспирина, A.C. № 944286, 1979 г.), получены новые протатраны и их аналоги формулы [RR,N(CH2CH2OH)nH]+ • "OOCC6H4-OOCCIIro (144, 149, 157, 158). Это вязкие ионные жидкости, устойчивые на воздухе, термически стабильные (>200°С). В отличие от о-ацетилсалициловой кислоты (аспирина) они растворяются в воде и физиологическом растворе. LD50 144,149, 157, 158 > 2000 мг/кг. Для сравнения LD5o АСК = 1430 мг/кг. При исследовании их влияния на коагуляцию крови наиболее активны оказались 158 и 144. При их введении резко замедляется процесс образования фибриновых сгустков (тромбов). Противовоспалительную активность 158, 144 исследовали на модели ревматического процесса у кроликов. Их введение привело к нормализации температуры и замедлению СОЭ. Показано, что активность изменяется в ряду: 158 > 144 > аспирин.

Таким образом, синтезированы жидкие водорастворимые производные аспирина, пригодные для инъекции и проявляющие антитромботическую и противовоспалительную активность.

3.1.7. Фармакологическая активность соединений (солей и ионных жидкостей) на основе эфира диаза-18-краун-6. Проведен скрининг (О.П. Колесникова) иммуно-активных свойств впервые синтезированных соединений 244-250.

Показано, что 246 и 248 являются эффективными имунодепрессантами (подавляют рост иммунных клеток на 99%). Их эффект сравним с действием иммунодепрессанта циклоспорина-А. В отличие от последнего 246 и 248 не вызывают побочного действия.

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о перспективности углубленного изучения иммуноактивных свойств соединений 246 и 248.

3.2. Перспективные средства для клинической микробиологии и биотехнологии. В ряду полученных соединений выявлены вещества, обладающие рост-стимулирующим действием на микроорганизмы.

3.2.1. Стимуляторы роста стафилококков для ускоренной диагностики инфекции. Стафилококковые инфекции - причина гнойно-воспалительных заболеваний (энтероколиты, перитониты, пневмония, абсцессы легкого), особенно в хирургических отделениях, педиатрических стационарах и родильных домах. В Германии - 700 тыс., в США - 2 млн., в России - до 2.5 млн. случаев в год. Совместно с Научным центром проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН (Е.В. Анганова, Н.Ф. Крюкова) в качестве стимуляторов роста стафилококков исследованы протатра-ны ряда [N(CH2CH2OH)3H]+' 'OOCCH2Y(Ind)Ar (I), где Y= О, S, S02.

Проведено 240 опытов. Показано, что I (10"2-10"6 масс.%) обладают значительным ростстимулирующим действием. Это открывает возможность ускоренной в 16 раз (с 48 до 3 часов) диагностики инфекций, вызванных Staphilococcus aureus и немедленного назначения больным адекватного лечения.

3.2.2. Стимуляторы роста менингококков для ускоренной диагностики менингита. При отсутствии лечения менингит в 95% случаев заканчивается смертью. Своевременная диагностики этого заболевания связана со стимуляцией роста колоний менингококка. Совместно с НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (Е.Я. Виноградов) исследованы соединения 237, 239, 240. Установлено, что в микроконцентрациях (10"6-10 8 масс. %) они на 60-90% стимулируют развитие менингококков в питательной среде (агар, сыворотка).

Таким образом, предложены эффективные стимуляторы роста Neisseria meningitidis, что позволяет проводить раннюю диагностику менингита и назначать быструю адекватную антибиотикотерапию.

3.2.3. Стимуляторы повышения выхода бактерийной массы микроорганизмов.

Изучено (совместно с ИГМУ, Е.В. Анганова, Р. В. Киборт) влияние ряда протатранов [N(CH2CH20H)„H]+ ' "OOCCH2YAr (1), где п = 1-3; Y = О, S, S02 (Ю^-Ю 3 масс.%) на выход биомассы микроорганизмов. Показано, что использование I увеливает выход биомассы стафилококка (Staphilococcus aureus) - на 40%, кишечной палочки (E.coli) -на 60%, бактерий Мережковского (Salmonella typhi spermophil.) - на 140%. Биомасса St. aureus - источник протеина-А (компонент сывороток, вакцин, гемосорбентов, биосенсоров). Биомасса Salm typhi sperm., безвредная для человека, используется для уничтожения грызунов. Биомасса E.coli, применяется для производства колибактерина, бификола и др. (лечение дисбактериоза). Протатраны ряда I также стимулируют ферментацию глюкозных субстратов дрожжами Saccharomyces cerevisiae, что приводит к увеличению выхода спирта на 9 -10%.

Таким образом, использование биостимуляторов открывает путь к интенсификации биотехнологического производства белков, биопрепаратов, биотоплива.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Развито перспективное научное направление в элементоорганической химии: создание на базе эссенциальных элементов, биогенных этаноламинов, биологически активных арилхалькогенилуксусных кислот новых "атранов" (силатранов, гидрометаллатранов, ароксипротатранов, протатранов, металлпротатранов) и ионных комплексов - основы для дизайна физиологически активных веществ.

2. Разработаны методы синтеза силатранов: 1-гидро-, 1-галоген-, 1-алкенил-, 1-алка-диенил-, 1-этинил-, 1-эпоксисилатранов, в том числе содержащих у атома кремния триалкилсилил-, -гермил- и -станнилалкил-, сульфонамидные и сложные циклические заместители, а также сополимеров с силатранильной группой. Впервые получены аналоги силатранов, содержащие в цикле атомы халькогенов (Б, Бе, Те).

3. Реакцией 1-(3-аминопропил)- или 1-алкилсилатранов с арилхалькогенил-уксусными кислотами синтезированы неизвестные ранее ионные жидкости, содержащие силатранильные (или квазисилатранильные) и арилхалькогенил-ацетатные группы.

4. Реакцией металлических солей арилхалькогенилуксусных кислот с триэтанол-амином синтезирован новый тип гидрометаллатранов, содержащих арил-халькогенилацетат-анионы. Эти же соединения получены неизвестной ранее реакцией гидрометаллатранов, содержащих неоганические анионы, с арилхалькогенил-уксусными кислотами. Методом спектроскопии ЯМР впервые установлено, что гидрометаллатраны в биомиметических условиях (Н20, 25°С) существуют в виде равновесной смеси соединений моно-, би- и трициклической структуры. Смещение равновесия зависит от природы металла.

5. Реакцией 2-гидроксиэтиламинов с фенолами получены новые водорастворимые потенциально биологичеки активные "ароксипротатраны" и их аналоги.

6. С целью скрининга биологической активности взаимодействием 2-гидроксиэтиламинов с арилхалькогенилуксусными кислотами синтезирован широкий ряд протатранов и их аналогов.

7. Реакцией протатранов с солями металлов получен новый тип ионных комплексов - "метшшпротатраны", состоящие из атрановых катионов и металлсодержащих анионов. Открыта перегруппировка металлпротатранов в гидрометаллатраны. Эта реакция, проходящая в биомиметических условиях (Н20, 25°С), может служить моделью процесса вытеснения протонов катионами металлов в азотсодержащих лигандах живых организмов.

8. На основе аналогов 2-гидроксиэтиламинов - холина, ацетилхолина, а также 4-нитрофенил-2-амино-1,3-пропандиола, эфира диаза-18-краун-6, бензимидазолов,

1 -(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола (Метронидазол), эссенциальных металлов и биологически активных арилхалькогенилуксусных кислот синтезированы ранее неизвестные протонированные и металлированные соли и ионные жидкости.

9. Строение синтезированных соединений изучено методами РСА, ЯМР-, ИК-сиектроскопии. Так, протатраны и гидрометаллатраны состоят из атранового катиона, в котором атом азота внутримолекулярно связан с атомом водорода или металла и аниона кислоты. Предполагается, что ионное строение соединений обеспечивает транспорт эссенциальных металлов и анионов биологически активных кислот в клетки организма.

10. Для скрининга биологической активности синтезировано около 300 соединений. Среди них выявлены перспективные средства для медицины, микробиологии и биотехнологии.

Перспективные средства для медицины

- Исследовано антиоксидантпое и мембранстабилизирующее действие новых силатранов и квазисилатранов. Наиболее активны силатраны, содержащие у атома кремния циклические заместители, например, 1-(3-инденил)силатран, эффективность которого превышает ранее исследованый антиоксидант 1-хлорметилсилатран (Мивал).

- Установлена противоопухолевая активность 1-оксованадатрана, сопоставимая с действием известного, но токсичного цитостатика цисплатина.

- Среди гидрометаллатранов (в зависимости от природы металла) найдены как иммуностимуляторы, так и иммунодепрессанты.

- Гидрометаллатран "Крезоксицинкатран" на 50% стимулирует активность фермента триптофанил-тРНК-синтетазы, предотвращающего склеротические поражения кровеносных сосудов и патологические разрастания клеток при онкологических заболеваниях.

- Установлены иммуномодулирующие, противоопухолевые и антиметастатические свойства новых аналогов "Трекрезана". По свойствам стимулировать лейкопоэз и иммунный ответ они являются иммуностимуляторами, а по свойствам подавлять пролиферацию клеток - иммунодепрессантами. Так, эти соединения эффективно (до 94%) подавляют рост клеток мастоцитомы, меланомы, лимфомы, гепатомы и метастазирование опухолей (до 93%). По активности в эффективной дозе они превышают известный противораковый препарат 5-фторурацил.

- Впервые установлен защитный эффект "Хлоркрезацина" от негативного влияния электромагнитного излучения СВЧ-диапазона.

- Установлена высокая фармакологическая активность протатрана "Сульфацетамин" (антитромботическая, антиоксид антная, мембранстабилизирующая, гипо-холестеринемическая и защитная при гипоксии и физической нагрузке).

- Протатран "Индацетамин", обладая уникальной способностью избирательно тормозить/активировать (регулировать) функции Т- и В-клеток иммунитета, проявляет свойства как иммунодепрессанта, так и иммуностимулятора. Индацетамин перспективен для создания отечественного лекарственного средства нового поколения - селективного иммуномодулятора для лечения иммунных, онкологических, воспалительных заболеваний, осложнений при трансплантации органов, а также защиты от кардиогенного шока и стрессов.

- Аналог Индацетамина — протатран "ВМ-7-02" является селективным иммуно-депрессантом. Он избирательно подавляет активность В-клеток иммунитета. Впервые установлена способность ВМ-7-02 в 3 раза понижать выработку В-клетками иммуноглобулина-Е - основного звена, вызывающего ачлергию. ВМ-7-02 и другие аналоги Индацетамина проявляют выраженный противоопухолевый (80-99%), антиметастатический (55%) эффект и перспективны для создания принципиально новых лекарственных средств.

Перспективные средства для микробиологии и биотехнологии

- На основе протатранов и родственных соединений разработаны стимуляторы роста стафилококков и менингококков (для ускоренной диагностики инфекционных и социально значимых заболеваний), стимуляторы повышения выхода бактерийной массы микроорганизмов (источник протеина-А, компонентов биопрепаратов, вакцин, сывороток), а также стимуляторы увеличения выхода этилового спирта (биотопливо) при дрожжевой ферментации крахмальных или сахарных субстратов.

Основное содержание диссертации положено в следующих публикациях:

1. Воронков, М.Г. Удобный метод синтеза триалкилвинилсиланов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, В.Б. Пухнаревич // ЖОХ- 1981. - Т. 51. - Вып. 10. - С. 2385-2386.

2. Воронков, М.Г. Гидросилилирование ацетилена и его монозамещенных, катализируемое галогенидами алюминия / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, Л.Н. Шерстянникова, В.Б. Пухнаревич // ЖОХ - 1983. - Т. 53. - Вып. 4. - С. 806-811.

3. Воронков, М.Г. 1-Алкенил- и 1-алкадиенилсилатраны в реакции Дильса-Альдера / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков, М.В. Сигалов // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1984. - № 2. - С. 2792-2794.

4. Воронков, М.Г. Диеновый синтез на основе 1-триметоксисилил- и 1-силатранил-1,3-бутадиенов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, Рахлин В.И., Мирсков Р.Г. // ЖОХ - 1984. - Т. 54. - Вып. 2. - С. 475-476.

5. Пухнаревич, В.Б. Гидросилилирование ацетилена и моноорганилацетиленов в присутствии комплексных соединений родия / В.Б.Пухнаревич, Н.И. Ушакова, С.Н. Адамович, И.И. Цыханская, Ю.С. Варшавский, М.Г. Воронков // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1985. - № 11. - С. 2589-2594.

6. Воронков, М.Г. 1-Органилэтинилсилатраны / М.Г. Воронков, Л.П. Петухов, В.И. Рахлин, Б.З. Штеренберг, Р.Г. Мирсков, С.Н. Адамович, В.А. Пестунович // ЖОХ -1986.-Т. 56.-Вып. 4.-С. 964.

7. Воронков, М. Г. Гидросилилирование, гидрогермилирование и гидростаннили-рование 1-алкенилсилатранов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, Н.М. Кудяков, C.IO. Храмцова, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1986. - № 2. - С. 488-489.

8. Воронков, М. Г. Гидросилатран и 2-метил-6-этил-1,3-диокса-6-аза-2-силацикло-октан в реакции гидросилилирования / М.Г. Воронков, В.И. Рахлин, С.Н. Адамович, Л.П. Петухов, Р.Г. Мирсков, Н.К. Ярош, А.Л. Кузнецов, М.В. Сигалов // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1986. - № 4. - С. 899-901.

9. Воронков, М.Г. 1-Силатранилоксиран / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков // ЖОХ - 1987. - Т. 57. - Вып. 7. - С. 1661-1662.

10. Воронков, М.Г. Гидросилилирование, гидрогермилирование и гидростаннили-рование некоторых кремнийорганических производных этилена и ацетилена / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, С.Ю. Храмцова, Б.З. Штеренберг, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков И Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1987. - № 6. - С. 1425- 1427.

11. Воронков, М.Г. 1,3-Диокса-6-халькогена-2-силациклооктаны / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, В.А. Потапов, В.И. Рахлин, Б.З. Штеренберг, Р.Г. Мирсков, С. В. Амосова // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1987. - № 6. - С. 1428-1429.

12. Адамович, С.Н. Присоединение Ы,Ы-дихлорарил сульфамидов к 1-алкенилсилатра-нам / С.Н. Адамович, В.Ю. Прокопьев, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков, Б.З. Штеренберг, М.Г. Воронков II Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1989. - № 12. - С. 2839- 2840.

13.3илев, С.В. 1-Алкенилсилатраны в реакции сополимеризации / С.В. Зилев, С.Н. Адамович, Н.К. Нефедов, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. - 1990,-№6.-С. 112-114. 14. Adamovich, S.N. New Routes tö 1-Hydro- and 1-Halosilatranes / S.N. Adamovich, V.Yu. Prokopyev, V.l. Rakhlin, R.G. Mirskov, M.G. Voronkov // Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem. - 1991. - V. 21. - No 8. - P. 1261-1265.

15. Адамович, С.H. 1,1,3,3-Тетраметилдисилоксан в реакции гидросилилирования / С.Н. Адамович, B.IO. Прокопьев, Е.В. Бояркина, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков., М.Г. Воронков // Металлоорганическая химия. -1991. - Т. 4. - № 3. - С. 568-570.

16. Адамович, С.Н. 1,1,3,3-Тетраметилдисилазан в реакции гидросилилирования / С.Н. Адамович, В.Ю. Прокопьев, Е.В. Бояркина, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков // Металлоорганическая химия. - 1992. - Т. 5. - № 3. - С. 454-456.

17. Воронков, М.Г. Полиэтинилсилсесквиоксан / М.Г. Воронков, Р.Г. Мирсков, C.B. Басенко, С.Н. Адамович // ЖОХ. - 2007. - Т. 77. - Вып. 10. - С. 1752.

18. Мирсков, Р.Г. Кремнийорганические производные 1,1-диметилгидразина / Р.Г. Мирсков, В.И. Рахлин, С.Н. Адамович, О.С. Макарова, М.Г. Воронков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2007. - Т. 15. - № 1. - С. 1-9.

19.Kolesnikova, O.P. The new derivative of arylheteroalkanecarboxyïic acids as selective immunoactive compounds / O.P. Kolesnikova, O.T. Kudaeva, E.V. Nenasheva, E.V. Goiman, I.A. Goldina, I.V. Safronova, T.V. Dolgih, V.L. Limonov, A.N. Mirskova, S.N. Adamovich, M.G. Voronkov, K.V. Gaidul, V.A. Koziov // Мат. Международной конференции РААКИ (Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов). - 2007. - Москва, Росс. Аллергологический журнал. - 2007. - Прил. 1. - № 3. - С. 76-78.

20. Адамович, С.Н. Комплексы триэтаноламина с ароксиуксусными кислотами и их металлическими солями - новый класс биологически активных соединений / С.Н. Адамович, Г.А. Кузнецова, Т.В. Кашик, Е.В. Зыкова, H.H. Чипанина, Т.Н. Аксаментова, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков // ЖОХ. - 2008. - Т. 78. -Вып. 9.-С. 1523-1528.

21. Воронков, М.Г. 1-Гидрокарбилсилатраны - новые прекурсоры нанослоев полигидрокарбилсилсесквиоксанов / М.Г. Воронков, Р.Г. Мирсков, С.Н. Адамович // ЖОХ. - 2009. - Т. 79. - Вып. 4. - С. 693-694.

22. Адамович, С.Н. Взаимодействие 1-алкилсилатранов с 2-метилфеноксиуксусной кислотой / С.Н. Адамович, А.И. Албанов, А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков // ЖОХ. - 2009. - Т. 79. - Вып. 6. - С. 1043-1044.

23.Адамович, С.Н. Комплексные соединения биогенных металлов, ароксиуксусных кислот и триэтаноламина / С.Н. Адамович, Т.В. Кашик, H.H. Чипанина, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков // ЖПХ. - 2009. - Т. 82. - Вып. 5. - С. 808-811.

24. Колесникова, О.П. Скрининг иммуноактивных свойств комплексов триэтаноламина с солями биомикроэлемептов / О.П. Колесникова, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, Г.А. Кузнецова, О.Т. Кудаева, И.А. Гольдина, И.В. Сафронова, Р.Г. Мирсков, К.В. Гайдуль, М.Г. Воронков // Бюлл. СО РАМН. - 2009. - № 6 (140). - С. 73-79.

25.Воронков, М.Г. Соли трис(2-гидроксиэтил)аммония - 2,8,9-тригидропротатраны / М.Г. Воронков, А.И. Албанов, Т.Н. Аксаментова, H.H. Чипанина, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, Т.А. Кочина, Д.В. Вражнов, М.Ю. Литвинов // ЖОХ. - 2009. - Т. 79,-Вып. 11.-С. 1817-1824.

26. Колесникова, О.П. Алканоламмониевые соли о-крезокси- и р-хлоркрезокси-уксусных кислот как модуляторы иммунопоэза и цитостатики / О. П. Колесникова, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, О.Т. Кудаева, М.Г. Воронков // Докл. РАН. - 2009. - Т. 425. - № 4. - С. 556-560.

27. Воронков, М.Г. Защитные свойства хлоркрезацина от неблагоприятного воздействия электромагнитных излучений / М.Г. Воронков, Г.А. Софронов, ДА. Старчен-ко, С.Н. Адамович, А.Н. Мирскова // Докл. РАН. - 2009. - Т. 428. - № 1,- С. 125-129.

28. Воронков, М.Г. Синтез новых биологически активных О-гидрометаллоатранов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова // ЖОХ. - 2009. - Т. 79.-Вып. 1.-С. 162-163.

29. Адамович, С.Н. Синтез комплексов триэтаноламина с солями цинка органил-гетероуксусных кислот - перспективных биологически активных соединений / С.Н. Адамович, Г.А. Кузнецова, А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, М. Г. Воронков // ЖОХ. -2009.-Т. 79.-Вып. - 11.-С. 1825-1828.

30. Мирскова, А.Н. Трис-(2-гидроксиэтил)аммоний 2-метил- и 2-метил-4-хлорфен-оксиацетаты - эффективные ингибиторы агрегации тромбоцитов и антиоксиданты / А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков // Докл. РАН. - 2010. -Т. 433,-№5.-С. 710-712.

31. Мирскова, А.Н. Индол-З-илсульфанилацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония -эффективный стабилизатор клеточных мембран и антиоксидант / А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков // Докл. РАН. - 2010. - Т. 435. - № 4. -С. 561-563.

32. Колесникова, О.П. Иммуно- и эритропоэзактивные свойства индол-3-илсульфанил-ацетата трис-(2-гидроксиэтил)аммония / О.П. Колесникова, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, О.Т. Кудаева, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков // Бюлл. СО РАМН. - 2010. -№ 30(6). - С. 12-19.

33.Мирскова, А.Н. Направленный синтез и иммуноактивные свойства 2-(гидрокси-этил)аммониевых солей 1-К-индол-3-илсульфанил(сульфонил)алканкарбоновых кислот / А.Н. Мирскова, Г.Г. Левковская, О.П. Колесникова, О.М. Перминова, Е.В. Рудякова, С.Н. Адамович // Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - № 12. - С. 2181-2190.

34. Адамович, С.Н. Новые четвертичные аммониевые соли и металлические комплексы органилгетероуксусных кислот с эфиром диаза-18-краун-6 / С.Н. Адамович, А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, О.М. Перминова, H.H. Чипанина, Т.Н. Аксаментова, М.Г. Воронков // ЖОХ. - 2010. - Т. 80. - Вып. 5. - С. 837-840.

35. Чипанина, H.H. Синтез и строение комплексов триэтаноламммониевых солей р-хлорфенилсульфанилуксусной кислоты с хлоридами металлов / H.H. Чипанина, Т.Н. Аксаментова, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, А.И. Албанов, М.Г. Воронков //ЖОХ. - 2010. - Т. 80. - Вып. 9. - С. 1452-1459.

36. Мирскова, А.Н. Способ получения трехкомпонентных комплексов о-крезокси-уксусной и р-хлор-о-крезоксиуксусной кислот с триэтаноламином и биогенными металлами / А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков // Патент РФ № 2394018. - Опубликовано 10.07.2010. - Бюл. - № 19.

37. Адамович, С.Н. Реакция гидрохлорида трис-(2-гидроксиэтил)амина с цинковыми солями уксусной и 2-метилфеноксиуксусной кислот / С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков // ЖОХ. - 2010. - Т. 80. - Вып. 10. - С. 1661-1662.

38. Воронков, М.Г. Кристаллическая и молекулярная структура дигидрата ди(4-хлор-фенилтиоацетата)цинка / М.Г. Воронков, B.C. Фундаменский, Э.А. Зельбст, A.A. Катаев, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович // Ж. структ. химии. - 2010. - Т. 51. - № 4. -С. 799-801.

39. Adamovich, S.N. Synthesis and crystal structure of l,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazonium-cyclooctadecane bis (4-chioro-2-methylphenoxyacetate) / S.N. Adamovich, A.N. Mirskova, R.G. Mirskov, U.Schilde // Chemistry Central Journal. - 2011. - 5:23.

40. Мирскова, А.Н. 2-Гидроксиэтиламмониевые соли органилсульфанил(сульфонил)-уксусных кислот - новые фармакологически активные соединения / А.Н.

Мирскова, Р.Г. Мирсков, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков // Химия в интересах устойч. развития. - 2011. - Т. 19. - № 5. - С. 467-478.

41.Мирскова, А.Н. Стимуляторы роста менингококка на основе солей 2-гидрокси-алкиламинов / А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, Е.Я. Виноградов, Р.Г. Мирсков // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 5(87). - ч.1. - С. 276-280.

42. Адамович, С.Н. Биологически активные протонные (2-гидроксиэтил)аммониевые ионные жидкости. Жидкий аспирин / С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков И Изв. РАН. Сер. хим. - 2012. - № 6. - С. 1246-1247.

43.Расулов, М.М. Комплекс трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-мстилфенокси-ацетатом)цинка, повышающий цитокинную активность суммарной триптофанил-тРНК-синтетазы / М.М. Расулов, М.В. Зверева, М.К. Нурбеков, С.Н. Адамович, А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков // Патент РФ № 2457837. -Опубликовано 10. 08. 2012. - Бюл. № 22.

44. Адамович, С.Н. Биологически активные апротонные (2-гидроксиэтил)аммониевые ионные жидкости. Производные холина / С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков // Изв. РАН. Сер. хим. - 2012. - № 6. - С. 1248-1249.

45. Адамович, С.Н. Биологически активные ионные жидкости. Новые аналоги ацетилхолина / С.Н. Адамович, А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков // Изв. АН. сер. хим. - 2012. - № 11. - С. 2175-2176.

46. Adamovich, S.N. Synthesis of novel benzimidazolium salts of biologically active chalcogenylacetic asids / S.N. Adamovich, A.N. Mirskova, R.G. Mirskov, V.A. Lopyrev // Mendeleev Commun. - 2012. - No 22. - C. 330-331.

47. Крюкова, Н.Ф. Стимуляторы роста стафилококка для ускоренной диагностики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи / Н.Ф. Крюкова, С.Н. Адамович, А.Н. Мирскова, E.ß. Анганова // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 5(87)-ч.1.-С. 239-242.

48. Адамович, С.Н. Протонные ионные жидкости на основе 1,1-диметилгидразина и арилгетероуксусных кислот / С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков // ЖОХ. - 2012. - Т. 82, вып. 8. - С. 1394-1395.

49. Адамович, С.Н. Ионные жидкости на основе биологически активных 1-(3-амино-пропил)силатрана и арил(гетарил)окси(сульфанил)(сульфонил)уксусных кислот / С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков // Изв. АН. Сер. хим. - 2012. - № 10.-С. 1993-1994.

50. Chipanina, N.N. The proton transfer and hydrogen bonding complexes of (2-hydroxy-cthyl)amines with acids: A theoretical study / N.N. Chipanina, T.N. Aksamentova, S.N. Adamovich, A.I. Albanov, A.N. Mirskova, R.G.Mirskov, M.G. Voronkov // Comp. Theor. Chem. - 2012. - V. 985. - P. 36-45.

51. Мирскова, А.Н. Синтез и фармакологическая активность трис(2-гидроксиэтил)-аммоиий 4-хлорфенилсульфонилацетата (сульфацетамина) ! А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков // Хим.-фарм. журн. - 2012. - Т. 46. - № 7. - С. 81-85.

52.Адамович, С.Н. Биологически активные металлированные (2-гидроксиэтил)-аммониевые ионные жидкости / С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков // ЖОХ. - 2012. - Т. 82. - Вып. 11. - С. 1915.

53. Расулов, М.М. Комплекс бис-(2-метилфеноксиацетаг) цинка с трис-(2-гидрокси-этил)амином — активатор синтеза суммарной триптофанил - тРНК-синтетазы / М.М. Расулов, М.Г. Воронков, М.К. Нурбеков, М.В. Зверева, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков // Докл. АН - 2012. - Т. - 444. - № 2. - С. 219-222.

54. Адамович, С.Н. Перспективные стимуляторы повышения выхода бактерийной массы Staphilococcus aureus (для получения протеина А) / С.Н. Адамович, А.П. Федосеев, Р.В. Киборт. Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. -2012. - № 5(87).- 4.1 - С. 173-176.

55. Воронков, М.Г. Кристаллическая и молекулярная структура 4- хлорфенилсульфо-нилацетата >}-метил-бис(2-гидроксиэтил)аммония / М. Г. Воронков, В. С. Фундаменский, С.Н. Адамович, Э.А. Зельбст, A.A. Кашаев, В.А. Брусков, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова// Журн. структ. хим. - 2013. - Т. 54. - №. 1. - С. 188-191.

56. Mirskova, A.N. Reaction of pharmacological active Tris-(2-hydroxyethyl)ammonium 4-chlorophenylsulfanylacetate with ZnC12 or NÍCI2: First conversion of a protic ionic liquid into metallated ionic liquid / A.N. Mirskova, S.N. Adamovich, R.G. Mirskov, U. Schilde // Chemistry Central Journal. - 2013. - 7:34.

57. Крюкова, Н.Ф. Способ ускоренного выращивания золотистого стафилококка для диагностики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи / Н.Ф. Крюкова, С.Н. Адамович, Е.В. Анганова, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова // Патент РФ 2511031. - Опубликовано 10.04.2014. - Бюл. № 10.

58. Воронков, М.Г. Ароксипротатраны - ароксипроизводные трис-(2-гидроксиэтил)-аммония / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, И.А. Ушаков // ЖОХ. - 2014. - Т. 84. -Вып. 2. - С. 346-348.

59. Молокова, К.В. Влияние протонных ионных жидкостей на бродильную активность спиртовых дрожжей / К.В. Молокова, Е.А. Привалова, С.Н. Адамович, А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков // Известия ВУЗОВ. Прикладная химия и биотехнология. -2014.-№(6).-С. 70-73.

60. Анганова, Е.В. Использование биологически активных соединений в качестве стимуляторов роста стафилококков / Е.В. Анганова, А.Н. Мирскова, М.Ф. Савченков, A.B. Духанина, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, Н.Ф. Крюкова // Сибирский медицинский журнал - 2014. - № 2. - С. 75-79.

61. Воронков, М.Г. Гидросилилирование ацетилена в присутствии галогенидов алюминия. И Всесоюз. симпоз. "Строение и реакционная способность кремний-органических соединений": сборник тезисов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, В. Б. Пухнаревич. - Иркутск, 1981. - С. 51.

62. Воронков, М.Г. Каталитическое гидросилилирование ацетилена и его моно-замещенных. VII Всесоюз. конф. по химии ацетилена: сборник тезисов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, В.Б. Пухнаревич. - Ереван, 1984. - С. 177.

63. Воронков, М.Г. Гидросилатран и 2-метил-6-этил-1,3-диокса-6-аза-2-силацикло-октан в реакции гидросилилирования. II Всесоюз. симпоз. "Строение и реакционная способность кремнийорганических соединений": сборник тезисов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, В.И. Рахлин, Л.П. Петухов, Р.Г. Мирсков, Н.К. Ярош, А.Л. Кузнецов, М.В. Сигалов. - Иркутск, 1985. - С. 112.

64. Воронков, М.Г. Реакции гексахлорциклопентадиена с непредельными кремний-органическими соединениями. IV Всесоюз. конф. "Современное состояние и перспективы развития теоретических основ производства хлорорганических продуктов": сборник тезисов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков. - Баку, 1985. - С. 72.

65. Voronkov, M.G. 1-AlkenyI- and l-alkadienylsilatranes in the reaction of the Dils-Alder. VIII th Int. Symp. Chem. Heterocycl. Compounds and Nucl. Acid Components. Abstracts Book / M.G. Voronkov, S.N. Adamovich, V.l. Rakhlin, R.G. Mirskov. - Prague, Czechoslovakia, 1984. Oxford. Washington. D.C. 1984. - P. 39-40.

66. Адамович, С.Н. Синтез и мембранетабилизирующая активность некоторых циклических кремнийорганических эфиров ди- и триалканоламинов (диоксасилазацинов и силатранов). Всесоюз. конф. "Современные проблемы органического синтеза": сборник тезисов / С.Н. Адамович, Ю.Б. Писарский. - Иркутск, 1988.-С. 181.

67.Елнн, В.П. Координационные взаимодействия у атома кремния. Всссоюз. конф. "Электронное строение органических и элементоорганических соединений": сборник тезисов / В.П. Елин, Г.Н.Доленко, С.Н. Адамович, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков, И.И. Родин, Г.В. Травень. - Москва. МХТИ, 1988. - С. 105.

68. Писарский, Ю.Б. Биологическая активность силатранов и их аналогов. Всесоюз. конф. по химии физиологически активных соединений": сборник тезисов / Ю.Б. Писарский, С.Н. Адамович, В.Ю. Прокопьев, JI.T. Москвитина, М.Г. Воронков. -Черноголовка, 1989. - С. 195.

69. Адамович, С.Н. Силатранильные производные сульфамидов. XVII Всесоюз. конф. "Синтез и реакционная способность органических соединений серы": сборник тезисов / С.Н. Адамович, В.И. Рахлин, В.Ю. Прокопьев, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков. - Тбилиси, 1989. - С. 392.

70.Adamovich, S.N. l,3-Dioxa-6-chalcogen-2-silacycooctanes. 16 International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (ISOCS). Abstracts / S.N. Adamovich, M.G. Voronkov. - Merseburg, Gcrmany, 1994. - P. 174.

71. Воронков, М.Г. Новые реакции кремнийорганических производных 1,1-диметил-гидразина. Международная конференция "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности": сборник тезисов / М.Г. Воронков, В.И. Рахлин, Р.Г. Мирсков, Б.А. Гостевский, С.Н. Адамович, О.С. Макарова. - С.-Петербург, 2006 - С. 486.

72. Воронков, М.Г. Синтез и изучение биологической активности комплексных соединений триэтаноламина с микробиогенными металлами. Всеросс. научно-практич. конференция "Химия и химическая технология": сборник тезисов / М.Г. Воронков, С.Н. Адамович, Г.А. Кузнецова, О.П. Колесникова, Р.Г. Мирсков. - Иркутск, 2006. -С. 37-39.

73. Колесникова, О.П. Создание иммунодепрессанта с селективным механизмом действия. 43 Республ. конференция "Создание новых лекарственных препаратов". Под ред. Е.Д. Гольдберга: сборник тезисов / О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Е.В. Ненашева, И.А. Гольдин, Е.В. Гойман, И.В. Сафронова, В.Л. Лимонов, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, К.В. Гайдуль, В.А. Козлов. - Томск. Из-во Томского Унта. - 2007. - С. 26-28.

74. Мирскова, А.Н. Экспериментальные исследования биологических свойств 2-гидроксиэтиламмониевых солей и элементоорганических производных органил-гетероуксусных кислот. 43 Республ. конференция "Создание новых лекарственных препаратов". Под. ред. Е.Д. Гольдберга: сборник тезисов / А.Н. Мирскова, Г.Г. Левковская, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков, О.П. Колесникова, В.А. Козлов. -Томск. Изд-во Томского Ун-та. - 2007. - С. 56-58.

75. Адамович, С.Н. Биологически активные соли трис(2-гидроксиэтил)аммония -протатраны и металлоатраны. Международ, научно-практ. конф. "Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения": сборник тезисов / С.Н. Адамович, А.Н. Мирскова, О.П. Колесникова, М.Г. Воронков. - Новый Свет, Украина. - 2009. - С. 465.

76. Мирскова, А.Н. Иммуно- и гемопоэзактивные свойства индацетамина - иммуно-модулятора нового класса. Всеросс. научи, конф. "Медицинская геномика и проте-

омика" (Программа РАН "Фундаментальные науки - медицине. Новые лек. препараты и технологии"): сборник тезисов / А.Н. Мирскова, О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Г.Г. Левковская, С.Н. Адамович. - Новосибирск. - 2009. - С. 81.

77. Адамович, С.Н. Новые биологически активные О-гидрометаллоатраны. Междунар. конф. "Новые направления в химии гетероциклических соединений": сборник материалов / С.Н. Адамович, Г.А. Кузнецова, О.П. Колесникова, А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков. - Кисловодск. - 2009. - С. 241.

78. Мирскова, А.Н. Алканоламмониевые соли арил(гетерил)окси(сульфани)-(сульфонил)уксусных кислот как основа для создания соединений - лидеров для медицины и биотехнологии. Научно-пракг. конф. МЕДБИОТЕК-5. "Национальная сеть биологического скрининга (НСБС)" в рамках 2-го Международного конгресс-партнеринга "Евразия-Био": сборник тезисов / А.Н. Мирскова, О.П. Колесникова, Р.Г. Мирсков, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков. - Москва. - 2010. - С. 127-128.

79. Мирскова, А.Н. Индацетамин — эффективный стабилизатор клеточных мембран, антиоксидант с гипохолестеринемической, противовоспалительной, противошоковой, антистрессорной активностями. Всеросс. конф. "Фундаментальные науки - медицине". Инст. хим. биологии и фундаментальной медицины СО РАН: сборник тезисов 1 А.Н. Мирскова, О.П. Колесникова, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков. - Новосибирск. - 2010. - С. 17.

80. Колесникова, О.П. Иммуноактивные свойства индацетамина - иммуномодулятора нового класса в экспериментальных моделях. Всеросс. конф. "Фундаментальные науки - медицине". Инст. хим. биологии и фундаментальной медицины СО РАН: сборник тезисов / О.П. Колесникова, А.Н. Мирскова, О.Т. Кудаева, Е.В. Гойман, Е.Д. Гаврилова, О.М. Перминова, С.Н. Адамович. - Новосибирск. - 2010. - С. 21.

81. Мирскова, А.Н. Трис-(2-гидроксиэтил)аммоний индол-3-илсульфанилацетат (индацетамин) - перспективный препарат с иммуно-, гемопоэзактивными и антиаллергическими свойствами. Международн. конферен. "Фундаментальные науки -медицине": сборник тезисов / А.Н. Мирскова, О.П. Колесникова, С.Н. Адамович. -Новосибирск. - 2012. - С. 40.

82. Воронов, В.К. Исследование строения ионных жидкостей на основе триэтанол-амина методами спектроскопии ЯМР высокого разрешения. VIII Международн. научно-технич. конф. "Актуальные вопросы биологической физики и химии. БФФХ - 2012": сборник тезисов / В.К. Воронов, И.А. Ушаков, Е.А. Фунтикова, С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова. - Севастополь, Украина. - 2012. - С. 235236.

83. Воронов, В. К. Строение биологически активных металлированных (2-гидрокси-этил)аммониевых ионных жидкостей по данным мультиядерной спектроскопии ЯМР. XI Международный Семинар по Магнитному Резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология): сборник тезисов / В.К. Воронов, И.А. Ушаков, Д.В. Гришмановский,С.Н. Адамович, Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова. - Ростов-на-Дону. -2013 г. - С. 20.

Подписано в печать 09.07.2014 г. Формат 60x84 1/16 84.Бумага офсетная. Печать RISO. .Усл. печ. л. 2,56. Уч.-изд. л. 2,75. Тираж 130 экз. Заказ 8. 86.0тпечатано в ИЗК СО РАН 87.664033, Иркутск, ул. Лермонтова,128.