Биядерные и моноядерные комплексные соединения платины (II) с полиметилендиаминами и гетероциклическими азотсодержащими лигандами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

ЖШНШДСКИЙ ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ ЕЕВОЛЩИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ шеяи ЛЕНСОВЕТА

На правах рукописи

уч? я 1&-?

Дня служебного пользования

Р о а к о в а Наталья Дмитрирвна

НЩкйШ И МШШДЕИШ КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ . ПДАТИШ (Л) С ПСОДШТШШдаШАМИ И 1ЕТЕР(ВДКШЕСШИ АЗОТСОДЕШЩИМИ ЛИГАНДАШ

02.00,01 - Неорганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени вандадата химипеск. х наук

Ленинград - 1991

ЛТК им. ЛЕНСООЕТА Вх. » отЛ££%

Работа выполнена на кафедре аналитической химии Ленинградского хшшсо-фармацевгического института.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор СТЕЦЕНКО Анастасия Ивановна.

Научный консультант:

кандидат химических паук, доцент ЯКОШШВ Константин Иванович.

Официальные оппонента:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор"БАРАНОВСКИЙ Игорь Борисович; доктор химических наук, профессор СЙШОВА Светлана Александровна.

Ленинградский государствонннй университет.

Защита состоится "25"" 1991 г. в

чао.

«ва заоедаяаи специализированного совета К 063.25.10 в Ленинграде ком технологическом института имена Лепсоэота по дцрэс; 198013, Ленинград, Московский др., д.26.

С диссертацией ижжно ознакомиться в библиотеке Ленинградского технологического института имена Ленсовета.

Отзнш и замечания в 1-ом акзешляре, завероннна 'гербо вой печатью, просим направлять ко адресу: 198013, Ленинград Московский пр.', д.26, ЛИ шиЛенсовета, Ученый совет.

Автореферат разослан " //Г" и^иЯ, 1991 г.'

Ученый секретарь специализированного совета

К 063.25;10, к.х.н. ' ------ Н.С.Паника

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОШ

Актуальность гош. Ццс-даклородиамглшшгатиш(П) - цис-ДДП и ого аналоги находят пирокое применение в медицинской практике в качестве противоопухолевых лтоларатов. Рлааннм че~ достатком указанных препаратов является гшзкая водная растворимость и высокая нефротоксичноеть. Поэтому в настоящей время актуальным является синтез и исследование водорастворН!.?ых комплексных соединений платины, отличных по структуре от цис-ДДП, и поиск среда raí.-, активных шлотоксичдах соединений.

Сотрудниками кафедры аналитической химии JDS>¡i и ВОНЦ АЩ СССР была обнаружена противоопухолевая активность у ряда водорастворимых монофункциональных триашновых комплексов платины (П) с азотсрдержашки гетероциклическими лигандами, что делает целесообразным дальнейшее изучение комплексов этого типа.

Перспектившш является синтез и исследование бифункциональных биядерных комплексов ялатины с различным расстоянием молщу атома'.га платины. Для этих соединений возможен иной, чем у цис-ДДП, способ связи с ДНК - мелснптчагое сшивание, что монет привести к особенностям спектра их противоопухолевого действия.

Диссертационная работа выполнена по координационному пла-иу Научного совета по неорганической химш АН СССР секции био-нсорганической химии на 1986-1990 гг. и по научно-технической программе Ш1Т 0.74.05 по теме "Исследование комплексных со-р-"шений платины, никеля, кобальта, меди с азотсодер&ащики ютандат".

Цель работа. Целью работы яатяется синтез комплексных соединений платшш (П) моно- и биядерного типов с рядом яолиден-тзачшх азотсодержащих лигаядов, пзучстто строения комплексов и -»•iKonoí/ornocroft их образования исследование реакционной способности соединений и втитния коордг чацяи на пслотнне свойст-ri rrr^r.on, а ттс*.е изучения дологической активности сшгае-

conПДШОНПЙ.

Нпу Выддлойь к идентифицированы биядорш1е

•.,•>..«-..-;» ллчтлш (П) с шстикодаш молекулами полакетшгеюш-

.....■ -1,1яп i, чту>ллптн,->го циклического диамина штеразина

(Pep ) л Х'!зтсроця1ашдеского mam :иа пиразина (Pit-) с общзЦ ФОр.П'-лсн; [{Pt(^Hj)£ х}г ¿J Яг СL-Rdam,Pip ,PLi-,Z-. к CI", вг", liOl ). в шетиковой координации ллгандов пранима-■ ют участпа атогш азота. Показано, что в случае Ш-еодор:.эд: гстороаршатических ддгандов - пмвдазола (Im d ), бензипвдазо.1 ibimd), беизотриа^ола (Stat) п тзофшшта (Thp ) образуйся кошлоксы состава [{РЬ01Н3)г£е}г{1-Н)]м с ¿ишонздш литаддоа, костккосая коордшшшя которых осуществляется через децротош роьию'уу НИ-группу к сотз из эидоцнклических атод:ов азота. Строе;аю соединений доказано ыотодаш масс-опоктроаотрия, К? И Ш.1Р—Cir^lCTIOC^OtUtil.

Видел-лш ыоноякоршо комплексы три- в тетрашпового тигс с ьганодентатно коор^шрованшшл до Н{3) атому азога нейтрал ними молекула-,и азолышх лигандов.

Исследовала реакционная способность биядерньт. комплоксо: с полимэтклоцщи.ошаш и анконатп имидазола- п теодчиакна в р акциях замощения авдодигондов па другие агощолиганды, а\г,гаа: и ряд гетероциклических оснований. Изучена реакция окисления биядерных П0Л1:'.?зг11Лйндаа:.г1К0шх комплексов платины (П) перок СЕДОМ Бодорода.

Исследованы кислотный свойства бвддерных диагазокогллек-сов с ыосгеко1ы:.в1 пол!Шотилеидяа.мя11ш.и и аниов-чми банзотрцаз да и теофшшша.

Количественно охарактеризована способность- ММ-труты азолов к кислотной ионизации б tiono-.и биядоршх ког/длексаг платили (П).

Установлено, что бпядорше кошлексы транс-строения с л лшеталовдий'-шгалгл проявляют свойства бифункциональных епдва щи: реагентов белков с пуклошювшли кислотами в состава нукл протеидов.

Обнаружена противоопухолевая активность у биядерных ко:.: локсов цкс-строенпя с пиразина:.; и анионами бензотрдазола и тоон^ллина.

Практическая значимость. Разработаны способы синтеза ка тиошшх блядерша комплексов платины (П) с ыэстпковшли азоте дврвэдшш лигандама, а таксе моноядерных триампиов с копэден татно 'связанными лиганда/.н.

Установлено, что биядернне комплексы транс-строения с г

- 5 - '

лшегчаовдвпмишли могут быть использоват; п качес-хл.} (»ио&и..'-чоских реагентов при исследовании относительно со ^-.^илохсиди белков и нуклеиновых кислот в состав иуюнюпро геяд^».

■ Установлено наличие лротивоопухедоиои актллио'-гл: у окнпх кошлопсов биядерного типа, шс-строотод [яс-шкогии гатероцикллчссктлл лигапдаш - лирезшюм и аьлоналл ашзотря-•чс-ола п тоо^шитю, чго служ? указанном для поиска актнмшх соединений среди этого масса комплексов юютшш.

Результаты исследования строения блядерних комплексов нлатнвп с биологически активными геторощшшческиш ли^авдаш! продстапдлг/г интерес для моделирования способов связи платина-г.!о: соединений о бкоподшорагаи

- кетодокя сшито зов шио- и -блддорпа комплексов плата-лч (П) о пол12Д8Т11левдкг».янгиг11 к х-отсроцдаклескиш азотоодор-:тгевгги дигащЕш;

- розультатн изуяешш с?р-"»ця синтезированных ;~.\'ллокс~ шх соодшгешй иоходшт глсс-си-'--: .■'рометряи, ИХ- и ЯМ?~спегстрэ-•жоппи;

-- результата исследования р-лхкшошгол способности бпядар-та комплексов таатиян (П);

- розультатн изумляя гпстгелшх свойств а?одсодерясагс!Х ;:о.'!пяс:ссоз пзахмлн Ш);

- „тгтпю о практическом пгллепелпш полудогашх лошлокеов.

А .чробшт Оеновнмэ розультатн работа доло":егш на

Пооссо'мюи Чугаовско?! совецанин по хккпп комплексных сов-■ЛпсипЗ (Красноярск, 1987 г»), на Всесоюзной Черняовском сого-'л!чл по :с:\:ал, алатасу п технологии платиновых металлов (Но-

1939 г.), на Р.ссопзпоЙ научно!! кслгРоротглл "Ролул: -

л лопелективл наулшд'доследований по бкотехиолопщ и рав-("лптнртал, КО"«'¡О, т;а 4 ^огдународной но

V " лз'глп 1 ..ЛГА, СУА, 1963 г.), .на ТУН

'!.•:•: Нуви леком сог-.~.'к:.4 л.) "лп.-дл тссгяхл'жышх соодашсигП

1 .л, |) в.), на У[ глосслпкс.ч совопашн! "Споктроскоштя 1'0-: ■ г оовпинол.;.;" ОТрлсЛОДа*, 1В30 г.).

Но г:-:т'2г;'п.'П1 ги-ссвргагач опубликовано 2 ста-• • •'•„•;: '".с?'.-: 'л^ллостая лд-"пл" ч ".Туркал неорварттоо-

Структура и объем работ;:. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литература, экспериментальной части.включающей 4 раздела, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Основное 'содержание работы изложено на 151 страш це машинописного текста, список литература и приложение прад-ставлеш на 23 сталинцах, работа содержит 11 рисунков и 31 та Олицу. Список цитируемой литературы содеркнт 141 наименование

■ ч СОДЕРЖАНИЕ РАБОШ Методика эксперимента

Комплексы платшш (П) анализировал:« на содержание платины, галоидов, азота, углорода и водорода. Молярную олектропго водность растворов измеряли с пршешо кондуктометра КД-1. Чпо тоту комплексов контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках " Si.tu.fot II V - 254" в двух элюент ш системах. ИК-споктры в области 500-100 см-1 записывали на при борах ИКС-22В и " F¿s~5-HiihackL ", а в области 4000-400 сг.Г1 - на спектрометрах " Speca%d-75 IR " и MR -20 для образцов, растертых в вазелиновом масле и спрессованных в таблетках с НВг и с порошкообразным полиэтиленом. Молярные массы бкядо пах комплексов определяли маос-спектромотричоски - методом бс бардяровкк быстрыми атомами аргона (БЕА) и методом,-основание -на экстракции ионов из раствора при атмосферном давлении (ЭК АД). Измерения по методу Б5А проведаны в Институте физической хиши АН УССР {г.Киев)' с.н.с, Мосяиш В.Б. на спектромэтре Ш -1310 с энергией бомбардирующих атомов Едг* = 3,5 .кэВ н в Hoi сибирском государственном медицинском институте на спекгроыез ре фирмы YGr-AnatLtieal "70-70 HS с ЕАг» = 8 кэВ. Масс спектры по методу ЭРИ АД записаны в Институте аналитического приборостроения АН СССР (г.Ленинград) в лаборатории д.физ.-ы£ наук Галль Л.Н. на спектрометре 1Я-1320. Спектры ШАР 13С, 14 и 195 р£ сшшадн Е 2>а0 и ДМСО- d¿ на спектрометрах АС--200 и СХР-300 " Ьъикеъ " с рабочими частотами переменного

магнитного ноля 200, 50, 22 и 64 МГц, соответственно. Хшличес т тч

кие сдвиги для Н и С ЯМР-спектров приведены относительно тетраметилсилана, а для спектров N и P¿ отсчитаны о;

- 7 -

внешних эталонов - KfJ03 и H2Pt&f& .

Исследование кислотных свойств соединений проводили путем потенциомотрического титрования (1-5) •Ю"'3 М растворов кошл°.~ ксов (0,03-0,1);,! раствором КОН. Измерение рН проводили с помощью иономера ЭВ-74. Для поддержания постоянной ионной силы в ■ качестве фона использовали 0,3 М раствори KNQ311 HCt . Расчет констант осуществляли по известным в литературе формулам для одноосновных и двухосновных кислот с близкими константами ионизации с использованием МК БЗ-34.

I.' Бидцерные катнонвде комплексы платины (П) с мостк'совыш молекулами полшиеталешщашнов, шшеразина и пиразина

I.I. Синтез и ■ дденшфикация соединений

. М1г-(Мо)„- ННг

Hdctrn PL'i-

Синтез бнядерннх комплексов шгатшш (П) транс-строения с полшлетшгеядиашшаш и пшэразином и цис-биядерпого комплекса с пиразином осуцоствляш в водной среде по слеЗугов, п схемам: г rpniip-CptfrWj^Xa] + L 7Р"»с-[{РЦ1Ш3)гХ}г1]Хг . (О 11J а т, Pip ; X ~ b€t M0~

Ваход составляй 30-60/».

Сосгав и коорщкадаошыв ¡fop/лулн Евдояешшх соедпнепй ' c-nnoTujuiTW вдгомвтошш ояатазом и измерен; эм молярной элоктро-

г о _г

игоголпс^-п, которая лсж? з прадедах 173-256 Ом Sсиг.моль •Rr,0)v Иалтгто ашдатагоядо* л во гиутропней Оорэ следует пз •viwia? даштополюгоГ» ".К-сцотироекотш: к 3-18-337 см"1,

1 '-г: Ж-Л;: см~\ 'lO'i-Ma) * 330-323 сг'Г1,

- 8 -

1.2. Исследование строения соединений

Биядерное строение комплексов с полиметилендиаминами noj твервдено масс-спектрометрическши методами - БЕА. и ЭЕИ АД.

В масс-спектре комплекса транс-{п. = б), полученном методом ЕВА, наблюдались интенсивные муз типлетные (за счет изотопного состава платины, хлора, азота) сигналы с массами, соответствующими однозарядному дшвряому катиону С{ Pt(tJ4})lND2Jz /¡dam]* (663-667 а.е.м.) и осколкг без группы МОа(620-628 а.е.м.), молекулы аммиака (648-650 а, е.м.) и фрагмента РЦМ$)гМОг (390-392 а.е.м.).

В масл-спектре транс- [{Pt(Mj)2Ci}tRdam]Bez ( п, = 3), полученном по методу ЭРИ АД, обнаружены* сигналы деузаряненшс частиц при 297-305 а.е.м. и 291-293 а.е.м., что о учетом ваш чини заряда ионов соответствует массам биядерного иона (594-610 а.е.м.) и его осколка без молекулы аммиака (582-586 a.e.i

В ИК-спектрах комплексов с полиметилендиаминами полосы : глощения валентных колебаний Мг. -груш полныетилецдаашнов (3260-3095 см-^) отличны от соответствующих полос поглощения для свободных лигаядов ( ids(M) = 3360-3330 см-1и

^s (М) = 3280-3250 см"1) и аналогичны поглощению, на блвдаемому в области валентных колебаний связи ft - Н для Ьписанных в литературе биядерных комплексов платины .с мостик .вой молекулой этилеядиамина. • Эти данные согласуются с цредст влением о биядерной мостиковой отруктуре синтезированных пол метилевдиаминовых комплексов.

Строение биядерных комплексов с щшеразином и пиразином доказано методами ЯМР % и ^С-спектроскопии.

В спектрах ЯМР % в S>tO биядерных комплексов стшцера зином и пиразином наблюдаются синглетные сигналы эквивалент! протонов при 3,18 м.д. и 9,03 м.д., слабопольно смещенные от носигельно свободных лигандов на 0,39 м.д. и 0,34 м.д. соотг ственно, что указывает на симметричную мостиковую координащ шшеразина и пиразина через атомы азота. Аналогичное заюточг о строении комплексов может'быть сделано на основе анализа с ктров ЯМР 13С.

- 9 -

2. Моно- и биядервде катионшв комплексы плагины (П) с азолами и теофиллином

2.1.' Синтез и идентификация соединений

Азольные лиганды - имидазол, бензимвдазол, 1,2,3-бвнзигр!-аэол и пурин - теофиллин, содержат донорный атом азота пирида-нового аила н кислотную группу ЬЖ , что делает их способными к образованию как шнодентатной, гак и тсттовой связи.

о

АгА

н

' ТИр

М

н .

Ттс1

р Кв'ГА,5

Ыт<] Ыаг

р/С0 = Г5,2 рк0=й,2

Установлено, что-биядернне соединения с дастиковши азолами и теофиллином, цис- и транс-строения можно получить, исходя из-изомерных комплексов # только в щелочной сре-

да. Связь между двумя атомами платины'в биядерных комплексах осуществляется за счет анионов изучаемых лигандов.

2 [Л(М3)гКг] + £ + М [(П(НН,\ее]л(1-Н)]сс +Иг0+С1 (Ъ)

и-1тс!, £Ктс( (комплексы транс-строения), и- а г, ТЬр (комплексы цис- и транс-строения).

Синтез моноядерных комплексов с азолами три- и тетрашшо-вого типов, в отличие от биядерных соединений, осуществляли в нейтральной среде. Выделенные соединения содержат молекулы, а зе анионы лигандов:

, тране-[п(щ\сел] + I ~~ транс-[Н:(М3)11ег2се

трвнс-Шмдилее,

+ I ■

транс-1рЦНЙъ)гсе3'] + 2/

(4)

(5)

/ ~1тс1. Ышс{, Маг

Для моно- и биядерных комплексов трнавдшового типа молярная электропроводность (/* ) годных растворов составляет 91121 ОТ"1.см2.моль-1, ^ (Н-се) = 346-326 см"1; величины у"- для

- 10 -

тетраминов - 199-222 О-.Г". см^.иохь-"¡, полоса поглощения отсутствует.

2.2. Исследование строения соединений

В масс-спектрчх соединений с мостиковыш анионами аз о лов а теофшшина наблюдаются интенсивные лцгльишлетные сигналы с массами, отвечающими молекулярным биядерным иона;»!

[{Pt(KHj\ce]2(/,-H)]+ (593-599, 643-650, 7Q6-7IO, 706-7Г0 646-650, 646-648 а.е.м. соответственно дяяД -Jmd г ßirnd е Thp (транс-изомер), Thp (цис-изомар), ЬЪаг (транс-изомер), 6t я г (цис-азомер), что подтверждает их биядерное строение.

Информация о природе донорных атомов азолов и теофшшша нрияимаювдх участие в шнодантатной и мостиковой связи с шга-тшюй, получена методаш ЯМР (%, I3C, 14 fl , IS5Pt ) спектро

СКОГО1И.

В спектре ЯМР % свободного имидазола (табл. I) имеется два сйнглегных сигнала протонов - Н(2) и эквивалентных Н(4) г Н(5) с соотношением интенсивностей 1:2. Монодентатная коордк-нация имидазола цриводат к нарушению эквивалентности iipotohoi , Н(4) и Н(5), вследствие чего в спектрах моноядерных комплексе наблюдается три синглетных сигнала с интенсивноетями 1:1:1. Наибольший сдвиг в слабое поле сигналов протоыв Н(2) и Н(4) «указывает на образование связи лиганда с алаишой через Н (3 атом. Для биядорного соединения -с анионом имидазола, как и свободном лиганд'е, соблюдается эквивалентность атомов Н(4) Н(5). Этот факт, наряду с отсутствием сигнала протона Н (1)11 в ДИС0-с/б , позволяет сделать заключение о симметричной коор динации аниона имидазола меязду атомами платины через *М (I) М (3) азоты.

В спектрах ЯМР % моноадернкх комплексов с бензимидазол и бензотриазолом (табл. I) наблюдается резкое нарушение экви валентности протонов Н(4) и Н(7). Эти данные, а таже значег слабопольных сдвигов сигналов Д 5" ' свидетельствуют о монод тагной координации бензимвдазольного и бензотриазольного ли гандов через fj (3) атом. Для биядерного комплекса с аниояог, бензимидазола (табл. I) вид-спектра и соотношение интенсивнс

?я

â щ

g 1' о

И О о

1=С

¿О

ю

о?

i

о.

s fi)

3

■ а

О)

S

i i i

i i i i i

00

О !N О £N .tO м Ю Ю <Я СО СП С-- О О СО M О) CI H M И 1Í)

о- с- а со

е- о

<? 00 <? <?

СО о ю <73 w o 8 co to 01 M ю to от ю Й

¡s EN о 1- EN 9 EN ¡N ¡N" ? t-

S Й

¡N EN

С? £N M о о а

H о о со in M ■ч1

£N ? Jv- í>* ч о

СГ> О

о

-г

оэ oí сг> со «л со

(fl Ч1 ífl Ч< Ю (О

£N £>

С^С- Q £> О

g Я Й

CN £> О

Oí Га о

■ со со

en <> о г> н й-а п

?

я»

to от

О Ю О СО о е- со о м to

N о сч о

£N M - j' t0 ГЛ

О

M

О- СО O ¡N Q СО

СО О СО

\о '<П ОТ «3 < о V« с г ci

IX)'. О со Q

en со а со

«? 03 <?

! { I ! t I I

Kj

Ii

Ы es 1

Kl

•fj ta.

г

о

к

В

Ей

m ¿j

¿a tí <J

oí ty

Cj -XI , fï

t.! fi» í—^

С5

«.i.

эс

Cl

<1__"...

i—í

S

о Я

ra Сч

О -I.

Kl

л*

гу

f-1

4J C4

Qt

s

«

t» "г <з

ч 2) : sC* -M ■ ^

-íi Í.U i—л ix t« ■ ■О 2Í *—i

! о § f о i о

fr« a ir» é?

a: i

M

as

'W . c»

«J

^ io

JÍÍ "4

m

i

f« в

• ta

M W-,

«y ¿Q Л <3

p

a

f-4 Ä

ft* ta.

i

ó

s

тей сигналов протонов (1:2:2) по сращению со свободным лиган-дом сохраняются, на основании чего можно сделать заключение об участии в мостиковой связи атомов азота гетерокольца аниона бензимидазола.

Спектр ЯЫР % биядарного цис-комплекса с анионом бензотрн-азола (табл. I) таюке аналогичен по виду спектру свободного лиганда, что свидетельствует о симметричной координации бензо-триазола через азота N (I) и N (3). В случае биядерного трансизомера наблюдаемый спектр ЯМР % указывает на возможную несимметричную координацию аниона бензотриазола через Н (3) и N (2) азоты.

В биядерных комплексах цис- и транс-строения с анионом теофиллина сигнал протона Н(8) смещен относительно свободного лиганда { ^ ~ 8,02 м.д., ДМСО-^б ) в сильное поле ( Д^ « = -(0,26-0,50) м.д.), что может быть объяснено экранирующим действием отрицательного заряда аниона лиганда. Отсутствие сигнала протона N (9)Н и наблюдаемое в случав транс-изомера сшщ-спиновов взаимодействие - Н(8) с константой 20 Гц ука-

зывают на координацию аниона теофиллина в биядерных соединениях через N (7). и ^ (9). атомы лмидазольного цйкяа.

Сделанные на освованни;анализа, спектров ШР^Е заключения, о строении коьшлексов'6'азолалш ц теофашшном подтверждают'результата, Удаленные. с/помощь» ЯМР 13С, ^ Н' и 0цектр0_

СКОПИЛ-. ' • • ■ ' •

, 3. Реавдионная способность биядерных катвояннх -комплексов платины (П) с .иолиштилеядиаминаш -и анионами гетероциклических лигаядов

Бифункцирнальность,катионных биядерных комплексов транс» - диамин) обусловлена наличием двух аци-долигандов, способннх к реакциям замещения. Реакционную способность соединений такого типа с 1 = Н2О изучали на примере комплексов с мосзиковыми молекулами полиметилендиаминов и анионами швдазола и теофиллина при взаимодействии их с ацидолиш-ндаьш, аммиаком и рядом гетероцкетпческих азотсодержащих оснований. Установлено, что реакции замещения лигандов X на броьшд ионы протекают без нарушения ностикоеой связи с полним замерз-

- 13 -

нием внутри сферних лигандов 1:

тр™Н{ЩЩ)гх}гЯ4ат]1* + гВ1~~гРа"е-[{тЩгВг}гЯ</4т]г*+гх (6)

Взаимодействие с Ни сопровождается разрывом мостиковой связи и образованием транс- [ Р^М^Зг.] . в реакциях с аммиаком и гетероциклическими основаниями - пиридином, 2-аминопиримида-ном, цитозином, имидазолом, бензимидазолом, бензотриазолом -биядерная структура комплексов сохраняется, щи этом происходит замещение обоих лигандов 2 и образуются биядернне комшгек-_ сы тетраминового типа - транс- [{ Р1(.ЧНз^г^'Зв + ( Ь - НАцт , {1тА -Н), (Ткр -Е),11 -ИН3г гетероцнклн) с монодентатной координацией гетероциклических оснований, в.\ том числе и комплексы смешанного типа, содержащие как анион, так и нейтральные молекулы гетероциклического лигаяда. Эти реакции моделируют взаимодействие биядерных соелиненн^ о о пнями ДНК и их антиметаболитами.

Биядерное строение комплексов с полклетилендиагинами сохраняется и при окислении и? пероксидом водорода. В этом случае образуются' бшадерншб соединения платины (1У) транс-' - [{Риши)2(аН)г«}а ЯЛмп] , ' , . ' ,,

.4. Кислотные свойства акво- и азолсодержадих биядерных. и мошядерных ко*жгексов платины (П)

С целио изучения поведения координированных молекул воды ' в биядерных мостаковых соединениях платгшы Ш) изучены кислот-"нне свойства диаквоионов типа'трапе- [{№(№3)1^0] {Ь - Шт , (8Ьаг -н)-, ( ТИ'Р -н), (табл. 2).

. Соединения титруются щелочью как отбыв двухосювныа кислоты.. В отличие от наблюдаемого дяя тоишГекса' транс-~ [РЫЧИ5>1(М?аЗг+ последовательные констаниг кислотной ионизации биядерных диаквокомплексов отличаются всего на один порядок, что указывает на отсутствие передачи транс-влияния ОйГ-группн по мостиковой связи, вследствяе чего ионизация двух молекул воды протекает независимо друг от друг?. Длина углеродной цепи мостикового полиметилеядяашна ( к = 6 ая = 3) практически не влдает на кисл&сные свойства молекул вода. Эффект

Таблица 2 Константы кислотной ионизации биядершх диаквокошлексов ■ платины (П) транс-строения, = 0,3 4 - 25°0 .

Соединение % К2

Йй(«адв}4 Шт]** (к = б) №тгЩгМатЗ** (Л=3) [[РШИзк И£0}г(ви1г-Ц)]^ (2,5+0,2).10~6 (З.Й+ОДЗ.Ю-6 (1,8+0,1 ).Ю"6 (э.г+о^до""6 (2,4+0,2)Л0~? (5,3+0,1). 10*"' (1,4+0,1)Л0-6 (1,0+0,1).ПГ6

увеличения кислотности комплексов с гетероциклическими лиган-дамн,' по-видимому, связан'с проявлением в этих соединениях $ -акцепторных свойств беизогриазола и теофплжта.

. Способность к кислотной ионизации азолов обусловлена присутствием в их молекулах ^ I! -группы. Значения констант кислотной ионизации комплексов платины Ш) с азолами приведена I табл:- 3.

Из приведенных в - табл. 3 данных•видно, лта монодентатная координации шидазола, .бонзишдазола 'и бензотраазола в сферо ; платины 'цриводаг.' в.. уведаейню нх-чщрсббноота к кислотной нонигчда приблизительно в Ю4 раз» Кислотные свойства коишю-ксов возрастают в,рядулигшщш 1тс/ < Шт! < Шаг . что соответствуем - таёличвщш,'гасло!йюй функции свэбоднш: азолов Константа-, шуюшой "понезшдия .Кг ког®лексов мало- вашей 01>-пр! .рода гранс-расподошнкого но озяойбвш; к асслу ялтанда. чту, по-аддиковду шзваио ^¿о.оадоплешс протона пропехо дат в группе' /1 ШН, не пахо^яцейси в коордашкцдошюй связи с платш-гой ,Ш). ■..'..•

Бис/'ОХ'Яъсскаи каижяаяк о^пдернш:

•.,0. ^ШГиГСОК тгла'п'.я'.! (!'[) С- ПСЛ1;:.НТ1: ■:;..> ПР',.' „ч го -^н-ск^г1г,-'-У- 'У-Ч'. л-

Пссл«3,!гп:;ил;п ц . '.сраио -С и.ОйК •' ■ 1 К;!'; >ГЛ;'-- - ^

- IG -

Таблица 3

Константа кислотной ионизации азолсодержащих комплексов платины (П) транс-строения и свободшх лигандов, Ja - 0,3 (ксе ), t = 25°С

Соединение ' Kj Ко

Im d

[Pt(HHjhlndC!íJCí

L{Ptm)tImdJi idamjcei (П- 6)

[{Pt (Ш1, )г I rn d j 2 Я dtx m) Ut, ( n = 5 } [{Pt{HHi)ilMJ(l}n(lT,J-U)] Ciz

[{ПШз)г1""1}г РЬр'М]C£3

bimd [ Pt (tWj)i Bimd Ci]c¿ L{Pt(NH,)i Bimdjiflcltjitijeei (n-&) [(Pt(m)tBirni}}z Rdanjcti (n~-3)

Наг

[Pt(HlU)zñtaiüt2c: ' u.U-J, U .1J '

[{PtOWt««*}»(ti-6) (й.О-LO.í)-10"; (4,4+0,2).10"^

[{Pt(tibh Ütaz}z/Mafí]c¿4, (íi-5) (2,0*0,1 LIO"5 ' (3,8¿Ü,2) .ПГ5

Cf.«<««з)г Cteija (ftiu-ай ее5 • (Э,1»0,1/.ГСГ; (3,3+0,2) ДО""5

учиом центре AJffl СССР.

Значимую противоопухолевую а^глг^чрть по' стцсгапга лей. козам Ь -I2IÜ и Г-383 проявили бклдорше гопгиккоп цио-ссроо-ния, содержаще в качество мост:::;оа:>.ге лпгакда ?*олот:улу ппра-зипа и анионы бензогрпазола и ;:сО'-;\;гл::;;а. Ув?,~гпенве продояшх-тельностп хшзяга лпвотных (УШ, \'>) cocrasaic В отличие

от цис-изсмеров биядершо гаьтаеаса spcise-cTjnoír.-í яачяптся . неактивными. Следовательно, в случав соедг-телай бплдерпого типа, как и для моноядерных комплексов, проянтсше акгавясста . связано с наличием цпс-г;он$:шурац;21..

Обнаружена способность биядерпнх комплексов тракс-строо-ния с полшетшюндаашнами трапе- [{Pt(r{!lshM}s. Rdcmjcti ( и = 3 10) эффективно "сЕивать" нуклеиновые кислоты с бел-

3Г0Л0~1о_

(4,7+0,2) Л 0""^ (5,0+0,2) Л ü-^

С?Л±ОД).10'

-II

.ЗЛО"14

f о

~Г0

.XV

(I,4+0,1).10 "

(0,8+0,2).КГ11 (1Д+ОД).ПГП (1,4+0,5) Л0~П (2,5+0Д)Л0-11

(I,2+0, :)Л0-10 (2,?+0,4)Л0~Г0

.О. J.U

кала в состава нукдоопротевдов. i&mm исследования бцш ведош в Новосябйрском институте блооргашческоД хшш СО Ml СССР. Дредаойоз;о попользовать ошаш бияцерше соедшюния в качество оказавшее роагентов в баохпмаческах иссдедониша структуры биополимеров.

ЫБОДД

1. Синтезированы баддерзво комплексы с нолтралылд'д вдс;.-тскошьш гшекула.'«: алифатических подшегашщиамшюв к шио~ рззина траис-ковчлвурацпи траве- [{ f'HnH j)z :< г ,, Где L = ДсЬщ. ( Л = з 6,8,10,12), Pip ; Л = б г" , , л бияцершИ кмашжс дас-строенкя с пиразином - цис-

- Е{ tvJ-2 PW J сег .

Установлено их строонио котодоуи тсс-чшектролзтрии, кои-дукх-омотрии, Ж л ЯМР 13С) спектроскопии. Показано, что спо со d но с ть транс -из оме р^ в iPt(Hb) г *г]1 , где а -0,1, "с образования биядершх кошквксов о голшекшлщп&млн^.тн падает в ряду X: H2J v сГ Бг" > >

2. Установлено, что иютдковая связь в бшдер.одх комплексах тане( L я Rdar.i) пол озгладотш W на и. сохраняется', дунсттло де . -шюа дгдшдлг 1; ее разрушению. '...-.

Бяядоряоо этрооядо екгрлякоо;: п ярд ос.а^сшш гю^дяедсо.; попокездом водорода, яра ог-ол обг-15у;:тея бяадйргда еоедшодиа. платины ',(1У). , .

3. С-азодзни: д длллч'-лдд: ~ лдидззолод, лазолол, пензотрпазолод, а тачло с. ыо Д'лдлюл, сод'Дладдл' глсло1л>л

Nil -группу, обраловопно блллорллх колпчрно'Л' пгаг-схоянг* в с;-'-лочпоп-грзл-v за счет полд'л ио'рдлдлдл л^дллов в ?ДД6

•ЧЗЛОНОЬ. СЛЛДЛЩЮЕШШО 1:-Л1Л'ЛЛ;Д1 ДТЛ'Лн' <"".;; ТЧ- 'ric--¡'[¡■■t(Hlh)iU}! (¿41)] г- /. ■=?,■„-/ ,.■■ Г/, f. „

и' 'ОлДЗО'ДЛ'игОЛ Ч Т-ЗС . ЛЛЛУД.' Л r':r:"/H!4'J ! ' ' -.'".!

ш:"-лн; ¡лал лч:л.

Л-Ил И л'.Р i' . : •: . . л

lïivwmia чороз дсиротопяровашщ) M -группу п один из оцдъу;*-л;постах атс.'.от азоха.

4. В рспкизях с ашзпкоп и рядом гетероциклических оснований - пиридином, 2-а'Улгопи1г.'.ЗД1кноя, цитозшюм, шяядазолом, беиз1г,21дазолг(йд, бс^очтаажж), ггллеразгпок, сппгдзярояаншз бпддоршс комплекс;; проявляет с^оЛсгла гн?{-утадонагавгл соед>-ппип2. Прл 5ïo?.i зл счет з^езспат г^гас-^рних ацидолпгаттдов образуется бяядорп:о гг>:зпокек : /гисйнсгого типа о псиодси--.-••raioit ксю'рдпииди-;! оеииггхкЛ.

5. Из пойтрплглой п кг слой рл'шгагаяс соотнспю-пи!гс Pfc / ¿ этдслзй! ко- тотсс:: с ^с>;одонгэт1Ю кэордштроЕан» юяхл молекулп?м азолкл т .v.vanuJJ с;-: vana эт чнс- CP¿(;.'%)a¿£:eJci и троте- Оь(МНз)г/г ] £сг , Л -.-.JW , iUr.icf, ßta*.

Исолодовагп; ':.".) ''c-üojner-wx три- и тотра-

пчюр\'х комплексов л ".-v-'.v :<':?г"\--;;;>з - и'рчно-"Е[ГНгШэ)г^}г ¿3' * ( •••...ton, UW - H), («зй-Е). vT.';я -- H); L*1 , Sind f ¿í.r.' ; о шлоку-

. Ло.г.! азолывк лэтглд&ь. -о -л■■■■ оп:>лг1г;0'-тп «оор-

дииП!:ога7й;1К а2оло:.< :; кил-г'^пю^ ..г.:.....:: пг::::с.:ыгс> порядков.

Клолог-ше ■::",•.>. » --а:,-- \"т'-> pwr.; ллгг'До*1

IW < Sitnä < St .is- . Игл ,J'.M "-.-" „n-

гзпда коло алг'яо? на солтпт/ •:•„ г.- -.ю-улгой îfôivwrem. "

6. Исслодо?.';-:^ тага"'; .

. ксов spuic-,££.rií M.} 2н3п}г ¿] - - Í- 3; 5).

'и трпне- [{FW:4thW}t(A-ll)J'/' , , í .V - J'-.r , roms-ns,

что молекулу води сатругятсд кэгчт ••■ , " ^'"•"înv-

цоАотолтз:."! еэпзззнзи, :« г "тс..... • -г • мт <"'•"v-.ymnf

по гзстиковой спйза го • : ••. •...... /."••г дч-

акпзко.'дшексов с amionvл бе?.:- ; •> • • ........- ' ггл-"""ппт

соответствуйте зяаг-хзйкя для »•г.'лг, - ; . ;........::г".'лпг.л

в«юдстпго пгопалнпя v' --^-я-

ТОГ'Г.'Х С-ОЙСТВ.

7. Потазяно, что билдерето rc-'tvctrc! ;г.тлгг~ ' (П) тгапс-

- 13 -

строения с подиматилендиашнама могут иметь применение в качестве бифункциональных сшивающих реагентов олпгонуклеотцдов и белков с нуклеиновыми кислотами.

Впервые обнаружено, что бидцерше комплексы платины (П), содержащие в качестве мостыкового лигавда молекулу пиразина и анионы бензотриазола и теофиллина, оказывают определенный противоопухолевый эффект и могут быть в дальнейшем использованы в качестве противоопухолвв"х препаратов. Ведерные транс-изомеры таким действием но обладает.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Вожкова Н.Д., Стеценко А.Й., Яковлев К.И. Епядерлые комплексы платины (П) с алифатическими диаминами //Тез.докл. ХУ1 Всес. Чутаевского совещания по химии комплексных соединений, 16-18 июня 1987 г; - Красноярск, 1987. - Т.1. - С.184.

2. Биедерныа комплексы К (П) с мостиковыми молокулаш по-лиметилендиам^юв /А.И.Стоценкэ, К.И.Яковлев, Н.Д.Рожкова и др. //Коорд.химия.. - 1990. -Т. 16, Й 4. - С.560-665.

3. А.с. 1568728 СССР,. МХИ5 01 ' Я 33/53, С07 Я 15/06. : Бифункциональный сшивающий реагент белков с нуклеиновыми кислотами /С.Н.Владимиров, В'.В.'Вдасов, Д.М.Рраййр» С:А.Казаков, Г.Г.]'арц.ова,-А.Т:Чистяков, Н.Д. Вожкова и др. (СССР), (-Не подлежит опубликО:лнию_в открыто!! печати). : . '

4. Рожкова Н.Д., Яковлев-К.И.', Сельдерханова Л.Б. 1Доно-и биядарше катионнш комплексы платины ,({1) с алифатическими и ^егероциклическиш а,макала а их реакционная способность // Тез.докл/Всес.наута.конференции. "Результаты и перспективы на учюга исследований-по биотехнологии и дармации", 29 шиш -

I яш 1989 г.'' - Л., 1959. - 0.66-67.

5. Яковлев-К.И., Ронкэва Н.Д.', Стеценко А.11. !.1оно- и би-ядернке комплексные соединения плагины (II) с имздазолом, беиз шдидазолом я теофиллш:ом //&.иеоргал.химии. - 1091. - Т.26,

№ I. - С Л¿0-1¿7.

6. Яковлев К.И., Гоякоьа Н.Д., Сшгж/-» А.И. ]лшг.>.мят катионныо комплексы пдагли (И) с гск-чоплгл'-чссг.»--,! . .1 //Тоз.догл, Ш Во ос. соп-пля:--, ..•..•::■*. г. • •