Cu- и Pd-катализируемое сочетание в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Ишбаева, Алия Ураловна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
н
ИШБАЕВА АЛИЯ УРАЛОВНА
Си- И Рс1-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ СОЧЕТАНИЕ В СИНТЕЗЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
С ЛЕК 2012
Уфа-2012
005056367
Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Зорин Владимир Викторович.
Официальные оппоненты: Ишмуратов Гумер Юсупович
доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией биорегуляторов насекомых Института органической химии Уфимского научного центра РАН;
Дьяконов Владимир Анатольевич доктор химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории каталитического синтеза Института нефтехимии и катализа РАН.
Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный
университет».
Защита состоится «20» декабря 2012 года в ч на заседании диссертационное совета Д 212.289.01 при ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технически] университет» по адресу: 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Уфимский госу дарственный нефтяной технический университет».
Автореферат диссертации разослан «19» ноября 2012 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
Сыркин А.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время для получения фармакологических препаратов, феромонов, пестицидов, регуляторов роста растений и других практически значимых соединений широко используются реакции сочетания, катализируемые переходными металлами. Соли и комплексы палладия применяются при взаимодействии арил- и винилгалогенидов с олефинами (реакция Мизороки-Хека), соединения одновалентной меди используются при сочетании алкилгалогенидов и тозилатов с реактивами Гриньяра.
Многие природные и синтетические биологически активные вещества имеют сопряженную диеновую структуру. Эффективным методом создания таких соединений являются реакции сочетания винилгалогенидов с различными олефинами. Стереоселективное Pd-катализируемое сочетание изомерно чистых винилгалогенидов с алкенами, протекающее с образованием sp2-sp2 углерод-углеродной связи, представляется перспективным для разработки методов получения практически ценных природных (2£,4£>диеновых соединений и их синтетических аналогов.
Cu-катализируемое кросс-сочетание алкилгалогенидов и тозилатов с реактивами Гриньяра также широко используется в синтезе биологически активных веществ, в частности, феромонов насекомых.
В связи с этим исследование реакций Си- и Pd-катализируемого сочетания с целью создания эффективных методов синтеза различных низкомолекулярных биорегуляторов представляется актуальной задачей и перспективным направлением научных исследований.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР ФГБОУ ВПО УГНТУ «Разработка методов ре-гио- и стереоселективного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов на основе фундаментальных исследований свойств органических соединений и каталитических систем» (20102014 гг.) (госрегистрация НИР №01201057205) и в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (мероприятие 1.3.2 - целевой аспирант) (госконтракт №14.740.11.0714). Исследования поддержаны грантом Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по теме «Разработка перспективных методов синтеза полового феромона лугового мотылька -особо опасного вредителя сельскохозяйственных культур на территории России» (государственный контракт № 8/13969 от 11.04.2011 г.) программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.»).
Целью работы является исследование Си- и Pd-катализируемых реакций сочетания для создания эффективных методов синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников.
Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:
- разработка схемы и осуществление синтеза (11£)-тетрадепен-1-илацетата - полового феромона лугового мотылька (Loxostege sticticalis)\
- исследование возможности использования Pd-катализируемого сочетания винилга-логенидов с активированными олефинами в синтезе различных биологически активных соединений;
- разработка эффективных методов получения (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов -ключевых синтонов практически значимых (2£,4£)-диенамидов;
- разработка стереоселективных методов синтеза (2£,4£)-диенамидов - природных алкалоидов и их синтетических аналогов;
- исследование возможности применения микроволнового излучения для интенсификации Pd-катализируемого сочетания арил- и винилгалогенидов с различными олефинами;
- проведение первичных биологических испытаний 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]-пирролидина (сарментина) и (2£,4£)-Аг-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина).
Научная новизна. Впервые установлено, что наиболее эффективной каталитической системой на ключевой стадии кросс-сочетания в синтезе (11£)-тетрадецен-1-илацетата (полового феромона лугового мотылька) с участием (4£)-гепт-4-ен-1 -илтозилата является LhCuCl,,, а для 1-бром-(4£)-гептена - Си1-2,2'-бипиридил в тетрагидрофуране.
Установлено, что Pd-катализируемое сочетание винилбромидов и винилиодидов с активированными олефинами в присутствии межфазных катализаторов является эффективным методом синтеза фармакозначимых (2£Д£>диеновых соединений.
Впервые разработаны Pd-катализируемые бесфосфиновые методы синтеза фармакозначимых (2£,4£)-диенамидов и их ключевых синтонов.
Найдено, что оптимальной каталитической системой в синтезе (2£.4£)-диенамидов при сочетании (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов является Pd(0Ac)2/BU4NCl/K2C03.
Впервые установлено, что использование микроволнового излучения существенно (в 20-48 раз) сокращает время реакции Pd-катализируемого бесфосфинового сочетания винилиодидов с олефинами.
Практическая ценность. Разработана схема синтеза (11£)-тетрадецен-1-илацетата (полового феромона лугового мотылька - опасного вредителя сельскохозяйственных культур на территории РФ), основанная на Cu-катализируемом кросс-сочетании 1-бром-(4£)-гептена или (4£)-гепт-4-ен-1-илтозилата с 7-[(тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)окси]гептилмагний' бромидом, и осуществлен его синтез.
Разработан эффективный метод синтеза фармакозначимого (2£,4£)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата - основного компонента масла эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea) обладающего выраженным иммуномодулирующим, противовирусным, противовоспали тельным и детоксикационным действием.
Разработаны Pd-катализируемые методы синтеза (2£,4£)-диеновых соединений, (3£,5£)-алкадиен-2-онов и (3£,5£)-алкадиен-2-олов, 4[(1£)-3-оксобут-1-ен-1-ил]бензонитрила, 1-{4-[(£)-2-фенилвинил]фенил}этанона - ключевых синтонов в синтезе биологически активных соединений.
Разработаны эффективные методы синтеза природных фармакозначимых (2£,4£)-диенамидов [(2£,4£)-./У-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина), 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина), 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пиперидина, 1-[(2£,4£> додека-2,4-диеноил]пиперидина], обладающих противораковой, антибактериальной, противотуберкулезной и фунгицидной активностью, и их синтетических аналогов [(2£,4£> дека-2,4-диеноил-ЛГД-диметиламида, 4-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]морфолина и 4-[(2£,4£)-ундека-2,4-диеноил]морфолина],
В результате проведенных биологических испытаний (2£,4£)-диенамидов установлено, что (2£,4£)-А?-изобутилдека-2,4-диенамид (пеллиторин) и 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидин (сарментин) обладают выраженной антибактериальной активностью в отношении грамвариабельной культуры Bacillus subtilis и неположительной культуры Micrococcus luteus.
Результаты научных исследований использованы в учебном процессе при выполнении лабораторных работ по дисциплине «Основы конструирования БАВ с заданными свойствами» и учебно-исследовательских, дипломных работ студентами и диссертационных работ магистрантами, а также при подготовке учебно-методического пособия «Реакции кросс-сочетания в синтезе фармакологических препаратов и средств зашиты растений» для магистрантов по специальности 240700 «Биотехнология».
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях и семинарах: 59-й, 61-й и 62-й научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (Уфа, 2008, 2010,2011); V Республиканской научно-практической конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференция студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2008); VI Республиканской научно-практической конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2009); Международной научной студенческой конференции по естественнонаучным и техническим дисциплинам «Научному прогрессу - творчество молодых» (Йошкар-Ола, 2009); VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Приоритетные направления современной науки глазами молодых ученых» (Рязань, 2009); VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для про-
мышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2011); VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2011); XXV Юбилейной Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2011).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 29 работ, в том числе 14 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для изданий, и тезисы 15 докладов на конференциях. Получен патент РФ и положительное решение о выдаче патента РФ.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного Си- и Pd-катализируемым реакциям сочетания в органическом синтезе, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Материал диссертации изложен на 116 страницах, содержит 12 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает 257 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Си—катализируемые реакции кросс-сочетания в синтезе феромонов насекомых
Исследована возможность применения Cu-катализируемой реакции кросс-сочетания в синтезе (11£)-тетрадецен-1-илацетата (1) - полового феромона лугового мотылька (Lox-ostege sticticalis), который также является основным компонентом феромонов всеядной листовертки (Archips podaría), стеблевого мотылька (Oslrinia nubilalis), еловой листовертки (Choristoneura fumiferana) и некоторых других видов насекомых-вредителей. Особую опасность представляет луговой мотылек, гусеницы которого повреждают посевы сахарной свеклы, бобовых и злаковых культур, капусты, моркови, подсолнечника и др.
Исходным соединением в предлагаемой схеме синтеза послужил доступный акролеин (3), сочетание которого с этилбромидом по Гриньяру привело к 1-пентен-З-олу (4) с хорошим выходом. Перегруппировка Кляйзена вторичного аллилового спирта (4) гладко протекает при нагревании с триэтилортоацетатом в присутствии уксусной кислоты с образованием этилового эфира (4£)-гепт-4-еновой кислоты (5), стереохимическая чистота которого подтверждена ГЖХ анализом на капиллярной колонке (схема 1).
Последующие превращения синтона (5) включали его гидридное восстановление и превращение образующегося (4£)-гептен-1-ола (6) в соответствующий бромид (7). Ключевая стадия - Cu-катализируемое кросс-сочетание 1 -бром-(4£>гептена (7) с реактивом Гриньяра (8), генерированным из 1-бром-7-[(тетрагидро-2//-пиран-2-ил)окси]гептана с последующим кислотным гидролизом полученного продукта сочетания привело к (11£)-
тетрадецен-1-олу (2), стандартным способом переведенному в целевой ацетат (1). Общий выход феромона составил 33.5 % в расчете на исходный акролеин (3) (схема 1).
3
.0
Схема
д, е, ж
2(R=H) 1 (R=Ac)
a. EtMgBr; б. CH3C(OEt)3, СН3СООН; в. LiAlH4; г. PhP3-Br2; д. ТГПО(СН2)7М8Вг (8), Cul/ 2,2'-бипиридил; е. EtOH/TsOH; ж. Ас20/пиридин.
Дня исчерпывающего подтверждения (^-конфигурации феромона (1) дополнительно был синтезирован (Z)-raoMep. В спектре ЯМР 13С полученного (112)-тетрадецен-1-илацетата аллильным С-атомам соответствуют сигналы при 6С 20.48 (С13) и 27.06 (С10), тогда как в спектре феромона (1) они составляют 25.52 (С13) и 32.49 (С10) соответственно. Такое характерное смещение сигналов аллильных С-атомов транс-алкенов примерно на 5 м.д. в более слабое поле уже отмечалось в литературе и может служить доказательством пространственной конфигурации непредельных соединений.
Однако в ходе исследований было установлено, что данный способ имеет существенные недостатки на стадии кросс-сочетания, затрудняющие его масштабирование: высокие нормы расхода дорогостоящего и токсичного катализатора - 2,2'-бипиридила (не менее 0.2 моль на 1 моль 1- бром-(4£)-гептена (7)) и недостаточно высокий выход продукта (2).
При взаимодействии 1-бром-(4£)-гептена (7) с 7-[(тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)окси]гептилмагнийбромидом (8), катализируемом системой Си1-2,2'-билиридил, ключевой полупродукт в синтезе феромона лугового мотылька - (11£)-тетрадецен-1-ол (2) образуется всего лишь с выходом 67%. С целью оптимизации данной стадии были проведены исследования, в которых в качестве партнеров сочетания использовались 1-бром-(4£)-гептен (7) и (4£)-гепт-4-ен-1 -илгозилат (9) при различных условиях проведения реакции 'таблица 1).
Таблица 1 - Выход спирта (2) при сочетании 1-бром-(4£)-гептена (7) или (4£)-гепт-4-ен-1-илтозилата (9) с 7-[(тетрагидро-2#-пиран-2-ил)окси]гептилмагнийбромидом (8) при различных условиях:
-О
1. ВгМ8(СН2)7-ОДЧО^ (8)
катализатор
2. ЕЮН/ТБОН
Х=Вг (7), ОТэ (9)
№ опыта Реагент Катализатор Температура, °С, время реакции, ч Растворитель Выход, %а
1 Х=Вг Си1-2,2'-бипиридил 0°С, 10 ч 20°С, 6 ч Тетрагидрофуран 67
2 Х=Вг Си1-2,2'-бипиридил 0°С, 2 ч 20°С, 6 ч Гексан 4
3 Х=Вг Си1-2,2'-бипиридил 0°С, 2 ч 40°С, 6 ч Тетрагидрофуран 71
4 Х=Вг Си1-2,2'- бипиридил 20°С, 8 ч Тетрагидрофуран 58
5 Х=Вг 1Л2СиС14 -75°С, 2 ч 20°С, 10 ч Тетрагидрофуран 54
6 Х=Вг У2СиС14 0°С, 10 ч Тетрагидрофуран 12
7 Х=ОТэ Си1-2,2'-бипиридил 0°С, 2 ч 50°С, 6 ч Тетрагидрофуран 28
8 ХЮТв 1л2СиС14 -75°С, 2 ч 20°С, 10 ч Тетрагидрофуран 78
9 Х=ОТз 1л2СиС14 -75°С, 2 ч 40°С, 10 ч Гексан 7
10 Х=ОТз Ы2СиС14 -75°С, 2 ч 20°С, 4 ч Тетрагидрофуран 72
Примечание: "Данные ГЖХ анализа.
Наилучшие результаты получены при проведении реакции с участием бромида (7) и каталитической системы Си1-2,2'-бипиридил в тетрагидрофуране в течение 2 ч при 0°С с последующим медленным нагреванием до 40°С и осуществлением реакции при этой температуре в течение 6 ч. Максимальный выход продукта (78%) с участием тозилата (9) получен при использовании в качестве катализатора 1л2СиС14 при температуре -75°С в течение 2 часов и последующем перемешивании при 20°С в течение 10 ч.
2. Pd-катализируемое сочетание винилгалогенидов с активированными олефи-
нами
Многие природные соединения и биологически активные вещества включают сопряженную диеновую структуру с определенной конфигурацией двойных связей. Эффективным методом создания таких структур является стереоселективные реакции сочетания изомерно чистых винилгалогенидов с различными олефинами. В этом разделе нами исследована возможность синтеза (2£,4£>диеновых соединений, (3£,5£>алкадиен-2-онов и (3£,5£)-алкадиен-2-олов путем стереоселективного создания sp2-sp2 углерод-углеродной связи с использованием палладиевого катализа (реакция Мизороки-Хека).
Ключевыми синтонами при получении данных соединений являлись изомерно чистые (1£)-1-иодалк-1-ены или (1£)-1-бромалк-1-ены, полученные гидроалюминированием терминальных алкинов и их последующим галогенированием по оптимизированной методике.
На первом этапе исследований винилиодиды были вовлечены в реакцию сочетания с метилакрилатом (10), катализируемую системой Pd(OAc)2/PPh3/Bu3N. Установлено, что при взаимодействии (1£)-1-иодалк-1-енов (11-13) с метилакрилатом (10) образуются соответствующие метиловые эфиры (2£,4£)-алка-2,4-диеновых кислот (14-16):
+ ^.ОМе ^3,Pd(OAc)2 j?
П-13 10 14-16
R=C5H,, (11, 14), С6Н,з (12, 15), C7H|J (13, 16) Выход 71-74%
В этих условиях реакция протекает при повышенной температуре (100-120°С), что приводит к образованию побочных продуктов и невысокому выходу целевого метилового эфира (2£,4£)-алка-2,4-диеновой кислоты (71-74%). Попытки проведения сочетания при более низкой температуре в присутствии более активного катализатора, содержащего в качестве лигандов Р(о-То1)3, не дали желаемых результатов.
С целью оптимизации реакции, сочетание (1£)-1-иодалк-1-енов (11-13) с активированными олефинами (3, 10, 17, 18) проводили в присутствии Pd(OAc)2, четвертичной аммониевой соли, неорганического основания без использования фосфиновых лигандов (условия Jeffery) (схема 2). Установлено, что в этих условиях реакция протекает стереоспеци-фично с высокими выходами целевых продуктов (14-16,19-23).
По-видимому, это связано с тем, что при восстановлении Pd(OAc)2 в присутствии четвертичных аммониевых солей образуются высокоактивные устойчивые мелкодисперсные частицы палладия Pd(0), что подтверждается работой Reetz и Westermann (1998), от-
мечавших, что термическое расщепление Р(1(ОАс)2 в присутствии аммониевых солей (ИдЫ^Х") протекает с образованием наночастиц нульвалентного палладия.
Схема 2
11-13
л2
о
3,10,17,18
Р£)(ОАс)2 Ви4МС1
к2со3>дмфа
25-70°С, 81-94%
14-16,19-23
К = С5н,, (11,14,20), С6Н,з (12, 15,19, 21,23), С7Н13 (13, 16,22); ^ = Н (3, 19), ОМе (10,14-16), Ме (17,20-22), ОН (18,23).
Данный подход был использован нами при Рс1-катализируемом синтезе сопряженных (3£,5£)-алкадиен-2-онов (21, 22), полученных на основе алкинов (24, 25). Восстановление кетонов (21, 22) приводит к соответствующим (3£,5£)-алкадиен-2-олам (26, 27):
О
ДИБАГ, 12
24, 25
12,13
17
ра(ОАс)^ ви4ыс1, к2со3
21,22
ЫА1Н4
26,27
К=С6Н|3 (12.21,24,26); К=С7Н]5 (13,22, 25,27)
Эта же методология была применена в синтезе (2£,4£)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (28) - основного компонента масла эхинацеи пурпурной, обладающего выраженным иммуномодулирующим, противовирусным, противовоспалительным и детокси-кационным действием:
а ^ ,Вг б
С7Н15-
25
29
С,Н
ОМе
16
30 28
а. ДИБАГ, Вг2; б. метилакрилат (10), Рс1(ОАс)2, Bu4NCl, К2СОэ; в. 1лА1Н4; г. хлорангидрид изовалериановой кислоты, пиридин.
Рс1-катализируемое безфосфиновое сочетание винилбромида (29), полученного гид-роалюминированием-бромированием 1-нонина (25), с метилакрилатом (10) в присутствии
К2С03 и тетрабутиламмонийхлорида при 72°С в ДМФА (условия .кЯегу) с высоким выходом приводит к метиловому эфиру (2£,4£)-додека-2,4-диеновой кислоты (16).
Стереохимическая чистота сложного эфира (16) подтверждена ГЖХ анализом на капиллярной колонке, а также данными спектров ЯМР 'Н и '3С. КССВ винильного атома водорода при атоме С2 составляет 15.3 Гц, что свидетельствует о транс-конфигурации двойной связи.
Восстановление сложного эфира (16) литийалюминийгидридом до (2£,4£>додека-2,4-диен-1-ола (30) в абсолютном диэтиловом эфире и этерификация образующегося спирта (30) хлорангидридом изовалериановой кислоты в пиридине приводят к требуемому соединению (28) с общим выходом 68% на исходный винилбромид (29).
Установлено, что синтез (2£,4£)-додека-2,4-диен-1-илизовалерага (28) с использованием более активного винилиодида при комнатной температуре протекает с более высоким общим выходом (72%).
С использованием аналогичной стратегии был разработан метод синтеза фармако-значимого алкалоида 1-[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидина (31), входящего в состав некоторых видов Ргрвгасеае и обладающего гепатопротекторной, анальгетической и антибактериальной активностью.
В качестве исходного соединения использовался 1-нонин (25), гидроалюминирова-ние-иодирование которого по модифицированной методике стереоселективно приводит к ключевому синтону (1£)-1-иоднон-1-ену (13). При взаимодействии винилиодида (13) с ме-тилакрилатом (10) в присутствии Рс1(ОАс)2, К2СО, и тетрабутиламмонийхлорида в ДМФА с высоким выходом образуется метиловый эфир (2£,4£)-додека-2,4-диеновой кислоты (16):
С,Н,5-
25
ОН
32
а. ДИБАГ, 12; б. метилакрилат (10), Рс1(ОАс)2, ВщИС!, К2С03; в. ЫОН, Н20. ацетон; г. 80С12, пиперидин.
Гидролиз сложного эфира (16) гидроксидом лития в водном ацетоне с образованием (2£,4£)-додека-2,4-диеновой кислоты (32), трансформация ее в хлорангидрид и амидиро-вание последнего пиперидином приводят к требуемому соединению (31) с общим выходом 58% на исходный 1-нонин (25). По этой же схеме на основе 1-гептана (33) был синтезиро-
ван гомолог амида (31) - природный алкалоид 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пиперидин (34).
1-[(2£,4£)-Додека-2,4-диеноил]пиперидин (31) был также получен с использованием конвергентной стратегии, включающей Рс1-катализируемую реакцию сочетания (1£)-1-иоднон-1-ена (13) с 1-акрилоилпиперидином (35). В результате реализации этой схемы удалось получить 1-[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидин (31) с общим выходом 67% на исходный 1-нонин (25), что заметно выше, чем в первоначальном варианте:
РсКОАС)2
С7Н
Bu4NCl К2С03
13 35
Таким образом, сочетание винилгалогенидов с активированными олефинами, катализируемое системой Рс1(ОАс)2/Ви4ЫС 1/К2С03 в апротонных растворителях, является эффективным методом создания эр^вр2 углерод-углеродной связи и может быть использовано в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов.
Полученный 1-[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидин (31) является одним из представителей широкого класса природных (2£,4£)-диенамидов. Известно, что (2£,4£)-ди-енамиды обладают фармакологическим, пестицидным, фунгицидным действием, а также используются при создании лекарственных средств и препаратов сельскохозяйственного назначения. Эти соединения представляют значительный практический интерес, поэтому исследования, направленные на разработку методов их синтеза, заслуживают отдельного внимания.
3. Разработка стереоселективных методов синтеза (гя^^-диенамидов - природных алкалоидов и их синтетических аналогов с широким спектром лечебного действия
При создании тотальных схем синтеза практически ценных (2£,4£)-диенамидов с высокими общими выходами и стереохимической чистотой важным является оптимизация всех стадий синтеза. Поэтому, с целью расширения области применения Рс1-катализируемой реакции сочетания для получения природных (2£,4£)-диенамидов и их синтетических аналогов, а также исследования возможности вовлечения в эту реакцию других соединений, нами детально исследованы все стадии синтеза (2£,4£)-диенамидов и их предшественников: (1£)-1-иодалк-1-енов и соответствующих акриламидов.
Согласно оптимизированной методике, (1£)-1-иодалк-1-ены получали последовательным взаимодействием алкинов с диизобутилалюминийгидридом в абсолютном гекса-не при мольном соотношении реагентов (1:1.5) при 55°С в течение 6 ч при интенсивном
перемешивании в атмосфере сухого аргона и последующей обработке образующегося алана 1.5 М раствором иода (1.1 экв) в сухом тетрагидрофуране при -50°С. Температуру реакционной смеси медленно доводили до комнатной и перемешивали в течение 15 ч. При этих условиях (1£)-1-иодалк-1-ены образуются с высокими выходами (86-92%) и стереоселек-тивностью (99%). Структура и стереохимическая чистота (1£)-1-иодалк-1-енов подтверждена ГЖХ анализом на капиллярной колонке, а также данными ЯМР 'Н и ПС, ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. КССВ винильного атома водорода при атоме С2 составляет 14.3-14.5 Гц, что свидетельствует о транс-конфигурации двойной свя-
Для получения акриламидов на основе циклических аминов (1-акрилоилпиперидина (35), 4-акрилоилморфолина (36), 1-акрилоилпирролидина (37)) оптимальным является амидирование чистого акрилхлорида, полученного хлордегидроксилированием акриловой кислоты:
п=0, Х=СН2 (37); п=1, Х=СН2 (35); п=1, Х=0 (36)
Акриламиды на основе первичных аминов (Л'-изобутилакриламида (38), 1-акрилонл-.V- ци кл о гекси ламина (39)) образуются с высокими выходами (76-85%) в условиях одноре-акторного синтеза:
С целью достижения максимального выхода и стереохимической чистоты целевых (2£,4£) -диенамидов были проведены исследования по оптимизации реакции сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов.
Изучено влияние различных типов Рс1 катализаторов и лигандов, четвертичных аммониевых солей, неорганических и органических оснований, растворителей и температуры на скорость реакции сочетания (1 £)-1 -иодалк-1 -енов и акриламидов, выход и стереохи-мическую чистоту (2£,4£)-диенамидов. В качестве модельной использовалась реакция (1£)-1-иодгепт-1-ена (11) с УУД-диметилакриламидом (40), протекающая с образованием (2£,4£)-дека-2,4-диеноил-Л',Лг-диметиламида (41) (таблица 2).
При исследовании влияния ряда палладиевых катализаторов на протекание реакции было установлено, что использование Рс1(РРЬ)3, РсКЛг, Рс1(ОАс)2, Pd2(dba)з в присутствии фосфиновых лигандов (РРЬз и Р(о-То1)з) или без 1шх приводит к низкому выходу (2£,4£)-
зи.
Я=/-Ви (38) Я=циклогексил (39)
Н
дека-2,4-диеноил-Л^-диметиламида (41). При проведении этой реакции с участием четвертичных аммониевых солей выход продукта существенно увеличивается. Таблица 2 - Влияние строения четвертичных аммониевых солей, неорганических и органических оснований и природы растворителя на выход (2£,4£)-Л',Аг-диметилдека-2,4-диенамида (41)а:
11
N \
40 Ме
№ опыта Четвертичная соль Основание Растворитель Выход, %б
1 Ви4ЫС1 К2С03 ДМФА 93
2 Ви4ИВг К2С03 ДМФА 82
3 Ви4Ы1 К2С03 ДМФА 8
4 В^зЫСЛ К2С03 ДМФА 92
5 Ви4Ш804 К2С03 ДМФА 33
6 - К2С03 ДМФА 22
7 Ви4ЫС1 Сб2С03 ДМФА 94
8 Ви4ЫС1 Ви3К ДМФА 30
9 Ви^С1 /-Рг2Е1Ы ДМФА 42
10 Ви4ЫС1 Ыа2С03 ДМФА 28
11 Ви4МС1 Ыа3РО„ ДМФА 41
12 Ви4ЫС1 ЫаОАс ДМФА 76
13 Ви4КС1 К2С03 ацетонитрил 70
14 Ви4МС1 к2со3 ДМА 90
15 Ви4ЫС1 К2С03 ГМФТА 91
16 Ви4ХС1 К2С03 /У-метилпирролидон 95
17 Ви4ЫС1 К2С03 ДМСО 91
18 Ви4ЫС1 К2С03 диоксан 92
19 Ви4ЫС1 к2со3 вода 59
20 Ви41ЧС1 К2С03 ДМФА-Н20, 9:1 94
21 Ви^С1 К2С03 ДМФА 70"
22 Ви^С1 К2С03 ДМФА-Н20, 9:1 77"
2 ммоль
диметилакриламида (40), 1 ммоль четвертичной аммониевой соли, 2.5 ммоль основания, 0.02 ммоль РсКОАсЬ, 0.4 мл растворителя, 70°С, 6 ч.6 Данные ГЖХ.8 Продолжительность реакции 3 ч.
В качестве четвертичных аммониевых солей нами исследованы Ви4МС1, Ви4ЫВг, Ви4М, ВгРЛзКС!, Ви4КН804, Е14ЫВг. Наиболее высокие выходы продукта (92-93%) были
получены при проведении реакции в присутствии четвертичных аммониевых солей Ви4ЫС1 и В^зЫа.
Исследование влияния природы основания на протекание реакции сочетания и выход (2£,4£)-дека-2,4-диеноил-/У,ЛГ-диметиламида (41) показало, что при использовании органических оснований /-Рг2Е1Ы, Ви?М амид (41) образуется с низкими выходами, а при проведении реакции с неорганическими солями Ка2С03, Ма,Р04 выходы продукта (41) составляют 28-41%. Применение более сильных оснований К2С03 и С82С03 привело к близким к количественным выходам диенамида (41) (таблица 2).
Природа апротонного растворителя практически не влияет на скорость реакции сочетания и выход (2£,4£)-дека-2,4-диеноил-ЛгЛ-Диметиламида (41). Проведение реакции в ДМФА, ДМА, ГМФТА, ДМСО, диоксане приводит к высоким выходам продукта (41) (9093%). При проведении реакции в А'-метилпирролидоне и смеси АУУ-диметилформамида и воды (9:1) получены наиболее высокие выходы (2£,4£)-дека-2,4-диеноил-Л',Лг-диметиламида (41) (94-95%).
С ростом температуры с 20 до 70°С скорость образования и выход (2£,4£)-дека-2,4-диеноил-Л'^У-диметиламида (41) существенно увеличивается. Дальнейшее повышение температуры до 100°С приводит к некоторому снижению выхода целевого продукта, что связано с протеканием побочных реакций (по данным ГЖХ).
Природа палладиевого катализатора, четвертичной аммониевой соли, основания и растворителя практически не влияет на стереохимическую чистоту синтезируемого (2£,4£)-ЛуУ-диметилдека-2,4-диенамида (41), содержание побочных изомерных продуктов не превышает 5%.
Таким образом, при проведении сочетания (1£)-1-иодгепт-1-ена (11) и А',Л'-диметилакриламида (40) оптимальной системой (с учетом ее доступности) является Р11(0Ас)2/Ви4НС1/К2С03 в среде ДМФА-Н20, 9:1. В этих условиях за 6 ч при 70°С (2£,4£> дека-2,4-диеноил-А'^Л/-диметиламид (41) образуется с выходом 94% и высокой стереохи-мической чистотой.
На следующем этапе исследовалась применимость данных условий для осуществления реакции Рс1-катализируемого сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов с акриламидами, полученными на основе первичных аминов.
В качестве модельной использовалась реакция (1£)-1-иодгепт-1-ена (11) с /V-изобутилакриламидом (38), протекающая с образованием (2£,4£)-А'-изобутилдека-2,4-диенамида (42) (пеллиторина).
Анализ полученных результатов показывает, что оптимальной системой при проведении сочетания (1£)-1-иодгепт-1-ена (11) с уУ-изобутилакриламидом (38), также является Р^0Ас)2/Ви41ЧС1/К2С03, а наилучшим растворителем - Дометил пиррол идон. В этих усло-
виях (2£,4£)-Л'-изобутилдека-2,4-диенамид (42) образуется с выходом 89% (при проведении реакции в смеси ДМФА-Н20, 9:1 выход целевого продукта - 85%):
О
' ¡'-Ви 38
Рс1(ОАс)2 Я41ЧНа1, основание
(-Ви
11 42
Далее найденные условия были апробированы для случая Рс)-катализируемого сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов с акриламидами, синтезированными на основе циклических аминов.
В качестве модельной использовалась реакция (1£)-1-иодгепт-1-ена (11) с 1-акрилоилпиперйдином (35), протекающая с образованием 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пиперидина (34):
О
35 О
Рс!(ОАс)2 R4NHaI, основание
11 34
Установлено, что оптимальной системой при проведении сочетания (1£)-1-иодгепт-1-ена (11) с 1-акрилоилпиперидином (35) является Рс1(ОАс)2/Ви4МС1/К.2СОз в среде ДМФА-Н20, 9:1. В этих условиях диенамид (34) образуется с выходом 84% и высокой стереохи-мической чистотой (99%).
С использованием данной каталитической системы с высоким выходом и стереосе-лективностью были синтезированы природные (2£,4£)-диенамиды - 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидин (сарментин) (43), 1-[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидин (31) и их синтетические аналоги - 4-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]морфолин (44) и 4-[(2£,4£)-ундека-2,4-диеноил]морфолин (45) (схема 3). Образование циклических диенамидов (31, 34, 43-45) протекает с более высокой стереоселективностью (содержание (£,£)-изомера >98%).
Схема 3
о
35-37
11-13
Рс1(ОАС)2 Ви4ЫС1 К2С03, ДМс1>А-Н20, 9:1
п=1 (11, 43, 44), 2 (12, 45), 3 (13, 31); т=0 (37, 43), т= Х=0 (36, 44, 45).
31,43-45
(31, 35, 36, 44, 45); Х=СН2 (31, 35. 37. 43):
Таким образом, нами разработан универсальный стереоселективный метод синтеза природных (2£,4£)-диенамидов и их синтетических аналогов с широким спектром лечебного действия. Установлено, что оптимальной системой при проведении сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов является РсКОАс^/ВщЫСЖгСОз. Наилучшим растворителем в реакциях с участием акриламидов, полученных на основе вторичных и циклических аминов, является смесь ДМФА-Н20, 9:1, а в реакциях с акриламидами, полученными на основе первичных аминов, наиболее эффективным растворителем является Л'-метилпирролидон,
4. Использование микроволнового нагрева для интенсификации Р<1-катализируемого синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников
В течение последних двадцати лет проявляется значительный интерес к проведению химических реакций в условиях микроволнового нагрева, имеющего существенные преимущества перед традиционным (увеличение скорости реакций, их селективности, а в некоторых случаях и повышение выхода целевых продуктов). При проведении реакции Рс1-катализируемого сочетания арилгалогенидов с активированными олефинами в присутствии триарилфосфинов и температуре 100-120°С (классические условия) для полной конверсии субстратов в большинстве случаев требуется от нескольких часов до нескольких дней. Повышение температуры реакции приводит к образованию побочных соединений и снижению выхода и стереохимической чистоты целевых продуктов.
На примере реакции Мизороки-Хека с участием фосфиновых лигандов проведен сравнительный анализ влияния микроволнового и традиционного нагрева на арилирование некоторых активированных олефинов 4-бромацетофеноном (46) в отсутствии полярного растворителя. Установлено, что при взаимодействии соединения (46) с метилакрилатом (10) в обоих случаях образуется исключительно метиловый эфир (2£)-3-(4-ацетилфенил)акриловой кислоты (47). Константа спин-спинового взаимодействия виниль-ных протонов полученного соединения составляет более 16 Гц, что указывает на трансконфигурацию двойной связи. Реакция ароматического кетона (46) со стиролом (48) протекает аналогично, и в качестве единственного продукта образуется 1-{4-[(£)-2-фенилвинил]фенил}этанон (49).
Варьируя мощность и условия проведения микроволнового нагрева, нам удалось без использования полярных растворителей существенно сократить время реакции при сохранении высокой селективности. Так, при 140 Вт полная конверсия 4-бромацетофенона (46) во всех случаях достигается за 10 мин, при этом выходы целевых продуктов (47, 49) (86%
и 79% соответственно) сопоставимы с выходами, полученными при традиционном нагреве
при 100°С в течение 15 ч:
+ -
Pd(OAc)2, PPh3, Et3N
10,48
R=COOMe (10,47), Ph (48,49)
Я
47,49
При взаимодействии акрилонитрила с кетоном (46) в условиях микроволнового излучения (140 Вт) реакция заканчивается за 10 мин, при этом выходы целевых продуктов (50, 51) сопоставимы с выходами, полученными при обычном нагреве при 100°С за 18 ч. При обоих способах нагрева соотношение изомерных продуктов (2£)-3-(4-ацетилфенил)акрилонитрила (50) и (22)-3-(4-ацетилфенил)акрилонитрила (51) при арилировании акрилонитрила остается практически неизменным (Е\2 - 2.4:1), что свидетельствует об отсуствии влияния микроволнового излучения на стереоселективность протекания реакции:
О^ о,
. мw + -*
Pd(OAc)2, РРЬз, Et3N
46 50 CN 51
В известной нам литературе отсутствуют примеры применения микроволнового нагрева для интенсификации бесфосфиновых реакций сочетания винилгалогенидов с олефи-нами в условиях Jeffery (в присутствии межфазного катализатора и неорганического основания). Поэтому, представляло интерес изучить влияние микроволнового излучения на скорость и селективность протекания некоторых реакций Pd-катализируемого сочетания винилгалогенидов с различными олефинами по ранее разработанной методике (каталитическая система Pd(0Ac)2/Bu4NCl/K2C03) с целью интенсификации синтеза практически важных низкомолекулярных биорегуляторов.
Pd-катализируемую реакцию сочетания осуществляли в открытой системе при нагревании в термостате (диапазон температур 40-70°С) и в активной зоне микроволнового реактора (70-100 Вт) в ДМФА в режиме Power Max Control (контроля мощности).
Установлено, что реакция сочетания (1£)-1-иодокт-1-ена (12) с метилакрилатом (10) в условиях МГегу при традиционном нагреве при 40°С в течение 8 ч приводит исключительно к метиловому эфиру (2£,4£)-ундека-2,4-диеновой кислоты (15) с выходом 92 % (таблица 3). Варьируя мощность и условия проведения микроволнового нагрева, нам удалось существенно сократить время реакции (примерно в 50 раз) при сохранении высокой стереоселективности. Так, при сочетании (1£)-1-иодокт-1-ена (12) и метилакрилата (10) в течение 10 мин при 70 Вт целевой продукт (15) был получен с 94% выходом (таблица 3). Таблица 3 - Выход продуктов в реакции сочетания (1£)-1-иодокт-1-ена (12) с некоторыми олефинами при традиционном и микроволновом нагреве а:
О
12 Рс1(ОАС)2 Ви4МС1
К2СОз, МХУ, 70Вт,10 мин
№ опыта Олефин Традиционный нагрев Микроволновой нагрев т/т*
Температура, °С Время т, ч Выход, % Время т , мин Мощность, Вт Выход, %
1 Метилакрилат (10) 40 8 92 10 70 94 48
2 ;У//-Диметилакриламид (40) 70 5 82 15 70 89 20
3 З-Бутен-2-он (17) 50 14 83 20 70 92 42
4 4-Акрилоилморфолин (36) 70 5 86 15 70 89 20
5 1 - Акрилоилпирролидин (37) 70 5 93 15 80 96 20
6 А'-изобутил акрил амид (38) 70 5 85 15 80 78 20
Примечание: а Условия реакции: 1 ммоль (1£)-1-иодокт-1-ена (12), 2 ммоль олефина, 2.5 ммоль К2С03, 1 ммоль Ви4КС1, 0.02 ммоль Рё(ОАс)2, 0.4 мл ДМФА.
Аналогично, сочетание (1£>1-иодокт-1-ена (12) с Д'^У-дим ети л а кр и лам ид ом (40), 3-бутен-2-оном (17), 4-акрилоилморфолином (36), 1-акрилоилпирролидином (37), Л'-изобутилакриламидом (38) при традиционном нагреве при 40-70°С в течение 5-25 ч приводит к целевому продукту с выходом 82-93% (таблица 3). При проведении реакций в усло-
виях микроволнового нагрева наблюдается существенное сокращение времени проведения реакций (т/т*=20-48) с сопоставимыми или несколько более высокими выходами целевых продуктов ( (2£,4£)-ундека-2,4-диеноил-ЛУУ-диметиламида (52), (3£,5£)-додека-3,5-диен-2-она (21), 4-[(2£,4£)-ундека-2,4-диеноил]морфолина (45), 1-[(2£,4£)-ундека-2,4-диеноил]пирролидина (53), (2£,4£)-Д^-изобутилундека-2,4-диенамида (54)) (таблица 3).
Полученные экспериментальные эффекты ускорения реакции (т/т ) в условиях микроволнового нагрева указывают на их зависимость от природы олефина. Из сопоставления полученных результатов следует, что для азотсодержащих акриламидов (36-38, 40) этот эффект заметно ниже, чем для метилакрилата (10) и З-бутен-2-она (17).
Таким образом, проведение реакции сочетания в условиях микроволнового нагрева приводит к существенному увеличению скорости, а в некоторых случаях и к повышению выхода целевых продуктов.
5 Определение антибактериальной активности 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил] пиррол идина (сарментина) и (г^^-А^-изобутилдека-г^-диенамида (пелли-торина)
С целью определения антибактериальной активности проведены первичные биологические испытания 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина) (43) и (2ЕАЕ)-Ы-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина) (42).
Определение антибактериальной активности сводилось к выявлению роста исследуемых микробных культур на чашках Петри с питательной средой, на поверхность которой помещены бумажные диски, обработанные разными концентрациями тестируемых соединений.
В результате проведенных биологических испытаний (таблицы 4,5) установлено, что оба тестируемых образца синтезированных природных (2£,4£)-диенамидов обладают антибактериальной активностью.
Таблица 4 - Оценка антибактериальной активности 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина) (43)
Микроорганизм Концентрация испытуемого образца
100 мкг/мл 50 мкг/мл i 25 мкг/мл 12.5 мкг/мл
Диаметр зон подавления роста образцами, мм
Bacillus subtilis 24 20 17 10
Micrococcus luteus 16 13 12 0
Pseudomonas pulida 12 10 10 0
Таблица 5 - Оценка антибактериальной активности (2£,4£)-А'-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина) (42)
Микроорганизм Концентрация испытуемого образца
100 мкг/мл 50 мкг/мл 25 мкг/мл j 12.5 мкг/мл
Диаметр зон подавления роста образцами, мм
Bacillus subtilis 21 17 15 10
Micrococcus lúteas 17 14 10. 0
Pseudomonas putida 11 10 0 0
Высокую ингибирующую активность в отношении грамвариабельных бактерий (Bacillus subtilis) показал как сарментин (43), так и пеллиторин (42) (диаметр зон подавления роста 15-17 мм при концентрации образцов 25 мкг/мл). Оба испытуемых соединения проявили среднюю способность к ингибированию роста грамположительных бактерий (Micrococcus luteus), в то время как в отношении грамотрицательных Pseudomonas putida проявляется лишь умеренное подавление роста и только при высоких концентрациях тестируемых соединений (50-100 мкг/мл).
ВЫВОДЫ
1 На основе Cu-катализируемой реакции кросс-сочетания разработана схема и осуществлен синтез (11 £)-тстрадецен-1 -илацетата - полового феромона лугового мотылька (Loxostege sticticalis). Установлено, что наиболее высокие выходы целевого продукта достигаются при кросс-сочетании (4£)-гепт-4-ен-1-илтозилата с 7-[(тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)окси]гептилмагкийбромидом, катализируемом УгСиСЦ в тетрагидрофуране.
2 На основе Pd-катализируемого безфосфинового сочетания (1£)-1-бромнон-1-ена, (1£)-1-иоднон-1-ена и (1 £)-1 -иодгепт-1 -ена с метилакрилатом разработаны эффективные схемы синтеза фармакозначимых (2£,4£)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (основного компонента масла эхина-цеи пурпурной) и природных алкалоидов 1-[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидина и 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил] пиперидина соответственно.
3 Установлено, что при проведении сочетания (1 £)-1 -иодалк-1-еноп и акриламидов в синтезе (2£,4£)-диенамидов оптимальной каталитической системой является РсКОАс^/ВидЫСЛ/КгСОэ, на основе которой разработаны конвергентные методы синтеза природных фармакозначимых (2£,4£)-диенамидов - (2£,4£)-А'-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина), 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина), 1 -[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пиперидина, 1 -[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидина и их синтетических аналогов [(2£,4£)-дека-2,4-диеноил-;У,^-диметиламида, 4-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]морфолина и 4-[(2£,4£)-ундека-2,4-диеноил]морфолина.
4 Показано, что наиболее эффективным растворителем в синтезе (2£,4£)-диенамидов с участием акриламидов, полученных на основе циклических аминов, является смесь ДМФА-НгО в со-
отношении 9:1, а в реакциях с акриламидами, полученными на основе первичных аминов - N-метилпирролидон.
5 Установлено, что в условиях микроволнового нагрева скорость Pd-катализируемого ари-лирования ряда активированных олефинов с участием фосфиновых лигандов в отсутствии растворителей, а также бесфосфинового сочетания винилгалогенидов с различными алкенами возрастает в 20-108. Показано, что способ нагрева не влияет на стереоселективность реакций.
6 Показано, что экспериментальные эффекты ускорения реакции в условиях микроволнового нагрева зависят от природы олефина. Установлено, что для азотсодержащих акриламидов (iV./V-диметилакриламида, 1-акрилоилморфолина, 1-акрилоилпирролидина, JV-изобутилакриламида) этот эффект заметно ниже, чем для метилакрилата и З-бутен-2-она.
7 Найдено, что (2£,4£)-./У-изобутилдека-2,4-диенамид (пеллиторин) и 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидин (сарментин) обладают антибактериальной активностью в отношении грам-вариабельной культуры Bacillus subtilis и грамположительной культуры Micrococcus Intens.
8 Показано, что Pd-катализируемое безфосфиновое сочетание винилиодидов, винил- и арилбромидов с активированными олефинами является эффективным методом создания sp2-sp2 углерод-углеродной связи в синтезе практически важных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников - (2£,4£)-диеновых спиртов, кислот, сложных эфиров, амидов, кетонов, альдегидов, производных коричной кислоты и стильбена.
Список основных работ, опубликованных по теме диссертации
1 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата-основного компонента масла корневища эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea) //Журнал органической химии. - 2010. - Т. 46, №2. - С. 183-184.
2 Шахмаев Р.Н., Чанышева А.Р., Ишбаева А.У., Вершинин С.С., Зорин В.В. Интенсификация реакций арилирования активированных олефинов 4-бромацетофеноном с использованием микроволнового излучения //Журнал органической химии. - 2010. -Т. 46, №3. - С. 459-460.
3 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Pd-катализируемое арилирование акрилонитри-ла в условиях микроволнового излучения // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - 2010. - Т. 53, №8.-С. 136-137.
4 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Зорин В.В. Pd-катализируемый синтез 1-[(2Е,4Е)-додека-2,4-диеноил]пиперидина // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. -2011.-Т. 54,№10.-С. 97-99.
5 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Сунагатуллина А.Ш., Зорин В.В. Стереонаправленый синтез сарментина //Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81, Вып. 9. - С. 1578-1580.
6 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Зорин В.В. Стереонаправленный синтез природных (2£,4£)-диенамидов и их синтетических аналогов // Журнал органической химии. - 2012. -Т. 48. №7. - С. 913-918.
7 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Спирихин JI.B., Зорин В.В. Синтез метилового эфира 2(Е),4(Е)-додекадиеновой кислоты на основе реакции Хека // Башкирский химический журнал. -2009.-Т. 16, №1. - С. 30-31.
8 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Спирихин J1.B., Зорин В.В. Синтез 4[(1Е)-3-оксобут-1-ен-1-ил]бензонитрила - прохирального предшественника фармакозначимых БАВ // Башкирский химический журнал. - 2009.-Т. 16, №2.-С. 181-182.
9 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Шахмаев Р.Н., Спирихин Л.В., Зорин В.В. Pd-катализируемый синтез рацемического транс-4-(1-гидроксиэтил)стильбена // Башкирский химический журнал. - 2009. Т. 16, №4. - С. 51 -52.
10 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Шаяхметова И.С. Стереоселективный синтез 11(Е)-тетрадецен-1-илацетата - полового феромона лугового мотылька (Loxostege sticticalis) // Журнал общей химии. - 2009. - Т. 79, Вып.6. - С. 999-1002.
11 Шахмаев Р.Н., Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Зорин В.В. Практичный синтез (11Е)-тетрадецен-1-илацетата - полового феромона лугового мотылька // Башкирский химический журнал. - 2010.-Т. 17,№2.-С. 86-88.
12 Ишбаева А.У., Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Стереонаправленный синтез 1-[(2Е,4Е)- дека-2,4-диеноил]пиперидина // Башкирский химический журнал. - 2010. - Т. 17, №3.-С. 53-55.
13 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Новый подход к синтезу пеллиторина // Башкирский химический журнал. -2011. - Т. 18, №3. - С. 81-83.
14 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зории В.В. Pd-катализируемый синтез сопряженных (3£,5£)-алкадиен-2-онов и (3£,5£>алкадиен-2-олов // Башкирский химический журнал. - 2011. -Т. .18, №4.-С. 250-252.
15 Зорин В.В., Шахмаев Р.Н., Шаяхметова И.С., Ишбаева А.У. Способ получения 11(Е)-тетрадецен-1-илацетата. Патент РФ №2429220 (заявка от 04.03.2010, дата публикации 20.09.2011), Б.И. 2011, №26.
16 Ишбаева А.У., Орлова Е.Е., Загидуллин A.A. Интенсификация реакции арилирования акриловой кислоты п-бромацетофеноном // Химия и химическая технология в XXI веке: материалы IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов. - Томск, 2008. -
17 Ишбаева А.У., Ильясов Ш.Ф., Шахмаев Р.Н. Стереоселективный синтез полового феромона лугового мотылька // Научному прогрессу - творчество молодых: материалы Международной научной студенческой конференции по естественнонаучным и техническим дисциплинам. -Йошкар-Ола, 2009. - С. 147-148.
18 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У. Синтез 4[(1Е)-3-оксобут-1-ен-1-ил]бензонитрила -прохирального предшественника в синтезе БАВ // Научное и экологическое обеспечение современных технологий: материалы VI Республиканской студенческой научно-практической конференции,- Уфа. 2009.-С.60-61.
19 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Набиуллина Л.Н., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата - основного компонента масла корневиша эхинацеи пур-
С.116.
пурной (Echinacea purpurea) // Химия и медицина, 0рхимед-2009: материалы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой. - Уфа, 2009. - С. 168.
20 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Шахмаев Р.Н. Синтез (11Е)-тетрадецен-1-илацетата -полового феромона лугового мотылька // Приоритетные направления современной науки глазами молодых ученых: материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. - Рязань, 2009. - С. 243-244.
21 Ишбаева А.У., Тахаутдинова А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Стереоселективный синтез 1-[(2Е,4Е)-додека-2,4-диеноил]пиперидина // VIII Всероссийская конференция с международным участием «Химия и медицина»: материалы конференции. - Уфа, 2010. - С. 348.
22 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Стереоселективный синтез пеллиторина // Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа, 2011. - С. 107-108.
23 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н. Стереоселективный синтез 1-[(2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил]пирролидина // Научное и экологическое обеспечение современных технологий: материалы VIII Республиканской конференции молодых ученых. - Уфа, 2011. —С. 62-63.
24 Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез (ЗЕ,5Е)-алкадиен-2-олов // XXV Юбилейная Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии»: материалы конференции. - Уфа, 2011. - С. 30-31.
Подписано в печать 14.11.2012. Бумага офсетная. Формат 60x84 '/¡6 Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1 Тираж 90. Заказ 140
Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета
Адрес издательства и типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1
Введение
1 Си- и Рс1-катализируемые реакции сочетания в органическом синтезе (литературный обзор)
1.1 Си-катализируемые реакции сочетания алкилгалогенидов и този- 12 латов с реактивами Гриньяра
1.2 Рс1-катализируемые реакции винил- и арилгалогенидов с олефи- 15 нами
1.2.1 Механизм Рс1-катализируемой реакции винилирования
1.2.1.1 Каталитический цикл винилирования или арилирования олефи- 16 нов, активированных электроноакцепторными группами
1.2.1.2 Побочные реакции, происходящие при Рс1-катализируемом 19 винилировании или арилировании олефинов
1.2.2 Влияние различных факторов на протекание реакции Мизороки- 21 Хека
1.2.2.1 Влияние строения катализатора
1.2.2.2 Влияние природы растворителя
1.2.2.3 Влияние строения алкена
1.2.2.4 Влияние оснований, лигандов и добавок
1.2.2.5 Влияние строения уходящей группы
2 Исследование Си- и Рс1-катализируемого сочетания в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов (обсуждение результатов)
2.1 Си-катализируемые реакции кросс-сочетания в синтезе феромо- 40 нов насекомых
2.2 Рс1-катализируемое сочетание винилгалогенидов с активирован- 45 ными олефинами
2.3 Разработка стереоселективных методов синтеза (2£,4£)-ди- 54 енамидов - природных алкалоидов и их синтетических аналогов с широким спектром лечебного действия
2.3.1 Разработка эффективных методов синтеза (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов - ключевых синтонов в синтезе (2£,4£)-диенамидов
2.3.1.1 Разработка оптимального метода синтеза (1£)-1-иодалк-1-енов
2.3.1.2 Разработка эффективного метода синтеза акриламидов
2.3.2 Исследование реакции сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов в синтезе фармакозначимых (2£,4£)-диенамидов
2.3.2.1 Исследование влияния различных типов Рё катализаторов на ско- 63 рость реакции сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов, выход и стереохимическую чистоту (2£,4£')-диенамидов
2.3.2.2 Исследование влияния природы четвертичных аммониевых солей 64 на скорость реакции сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов, выход и стереохимическую чистоту (2£,4£)-диенамидов
2.3.2.3 Исследование влияния природы неорганических и органических 65 оснований на скорость реакции сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов, выход и стереохимическую чистоту (2Е,4Е)~ диенамидов
2.3.2.4 Исследование влияния природы растворителя на скорость реак- 66 ции сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов и акриламидов, выход и стереохимическую чистоту (2£,4£)-диенамидов
2.3.2.5 Исследование влияния температуры на скорость реакции сочета- 68 ния (1£')-1-иодалк-1-енов и акриламидов, выход и стереохимическую чистоту (2£',4£,)-диенамидов
2.4 Использование микроволнового нагрева для интенсификации Рс1- 71 катализируемого синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников
2.5 Определение антибактериальной активности 1-[(2£,4£)-дека-2,4- 76 диеноил]пирролидина (сарментина) и (2£,4£)-А^-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина)
3 Методы проведения экспериментов и анализов
3.1 Подготовка исходных соединений
3.2 Синтез (11£)-тетрадецен-1-и л ацетата
3.3 Синтез (4£)-гепт-4-ен-1-илтрифлата
3.4 Синтез (3£)-тетрадец-3-ена
3.5 Общая методика получения (Ч/ГМ-иодалк-Ьенов
3.6 Общая методика синтеза (2£,4£')-диеновых соединений в класси- 84 ческих условиях реакции Мизороки-Хека
3.7 Общая методика синтеза (3£',5£')-диен-2-оновых соединений
3.8 Общая методика синтеза (ЗЕ^^-диен^-оловых соединений
3.9 Синтез (2£,4£)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата
3.10 Линейный синтез 1-[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидина
3.11 Общая методика получения акрилхлоридов
3.12 Общая методика получения акриламидов на основе циклических 90 аминов
3.13 Общая методика получения акриламидов на основе вторичных 91 аминов
3.14 Общая методика получения (2£,4£)-диенамидов
3.15 Общая методика арилирования активированных олефинов 95 4-бромацетофеноном
3.16 Общая методика синтеза (2£,4£)-алка-2,4-диенов при микровол- 96 новом излучении
Выводы
Список используемых источников
Список сокращений
Рё(ОТГа)2 - палладий (II) трифторацетат
ТГП - тетрагидропиранил
ТГФ - тетрагидрофуран
Тб - тозилат
Т1"— трифлат
ВШАР - 2,2'-бис(дифенилфосфо)-1,1 '-бинафталин с!ррт - 1,1-бис(дифенилфосфино)метан рре - 1,2-бис(дифенилфосфино)этан ррр - 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан с!ррЬ - 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан с1ррГ- 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен сНррЬ - 1,4-бис(диизопропилфосфино)бутан с1сре - дихлор[1,2-бис(дициклогексилфосфино)этан с!Ьа - дибензилиденацетон
ГЖХ - газожидкостная хроматография
ТМС - тетраметилсилан
ДИБАГ - диизобутилалюминийгидрид
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс
КССВ - константа спин-спинового взаимодействия
ДМА - диметилацетамид
ДМФА - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ГМФТА - гексаметилфосфотриамид
ТРРТ8 - трифенилфосфин .м-трисульфонат натрия
Аг - арил
Ас - ацетил
Ви - бутил
Е1 - этил
Вп - бензил
В настоящее время для получения фармакологических препаратов, феромонов, пестицидов, регуляторов роста растений и других практически значимых соединений широко используются реакции сочетания, катализируемые переходными металлами. Соли и комплексы палладия применяются при взаимодействии арил- и винилгалогенидов с олефинами (реакция Мизороки-Хека), соединения одновалентной меди используются при сочетании алкилгалогенидов и тозилатов с реактивами Гриньяра.
Многие природные и синтетические биологически активные вещества имеют сопряженную диеновую структуру. Эффективным методом создания таких соединений являются реакции сочетания винилгалогенидов с различными олефинами. Стереоселективное Рс1-катализируемое сочетание изомерно чистых винилгалогенидов с алкенами, протекающее с образованием эр^р2 углерод-углеродной связи, представляется перспективным для разработки методов получения практически ценных природных (2£,4£)-диеновых соединений и их синтетических аналогов.
Си-катализируемое кросс-сочетание алкилгалогенидов и тозилатов с реактивами Гриньяра также широко используется в синтезе биологически активных веществ, в частности, феромонов насекомых.
В связи с этим исследование реакций Си- и Рё-катализируемого сочетания с целью создания эффективных методов синтеза различных низкомолекулярных биорегуляторов представляется актуальной задачей и перспективным направлением научных исследований.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР ФГБОУ В ПО УГНТУ «Разработка методов регио- и стереоселективного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов на основе фундаментальных исследований свойств органических соединений и каталитических систем» (2010-2014 гг.) (госрегистрация НИР №01201057205) и в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (мероприятие
I.3.2 - целевой аспирант) (госконтракт №14.740.11.0714). Исследования поддержаны грантом Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по теме «Разработка перспективных методов синтеза полового феромона лугового мотылька - особо опасного вредителя сельскохозяйственных культур на территории России» (государственный контракт № 8/13969 от
II.04.2011 г.) программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.»).
Целью данной работы является исследование Си- и Рё-катализируемых реакций сочетания для создания эффективных методов синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их синтонов.
Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:
- разработка схемы и осуществление синтеза (11£')-тетрадецен-1-илацетата - полового феромона лугового мотылька (Loxostege БИсИсаИзУ,
- исследование возможности использования Рё-катализируемого сочетания винилгалогенидов с активированными олефинами в синтезе различных биологически активных соединений;
- разработка эффективных методов получения (1£')-1-иодалк-1-енов и ак-риламидов - ключевых синтонов практически значимых (2£,4£)-диенамидов;
- разработка стереоселективных методов синтеза (2£',4£')-диенамидов -природных алкалоидов и их синтетических аналогов;
- исследование возможности применения микроволнового излучения для интенсификации Рс1-катализируемого сочетания арил- и винилгалогенидов с различными олефинами;
- проведение первичных биологических испытаний 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]-пирролидина (сарментина) и (2£,4£)-Л^-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина).
Наиболее существенным и новым являются следующие результаты.
Впервые установлено, что наиболее эффективной каталитической системой на ключевой стадии кросс-сочетания в синтезе (11£)-тетрадецен-1 -илацетата (полового феромона лугового мотылька) с участием (4£)-гепт-4-ен-1илтозилата является ЫгСиСЦ, а для 1-бром-(4£)-гептена - Си1-2,2'-бипиридил в тетрагидрофуране.
Установлено, что Pd-катализируемое сочетание винилбромидов и вини-лиодидов с активированными олефинами в присутствии межфазных катализаторов является эффективным методом синтеза фармакозначимых (2Е,4Е)~ диеновых соединений.
Впервые разработаны Pd-катализируемые бесфосфиновые методы синтеза фармакозначимых (2Е,4£')-диенамидов и их ключевых синтонов.
Найдено, что оптимальной каталитической системой в синтезе {2Е,4Е)~ диенамидов при сочетании (^ГН-иодалк-Ьенов и акриламидов является Pd(0Ac)2/Bu4NCl/K2C03.
Впервые установлено, что использование микроволнового излучения существенно (в 20-48 раз) сокращает время реакции Pd-катализируемого бесфос-финового сочетания винилиодидов с олефинами.
Разработана схема синтеза (11£)-тетрадецен-1-илацетата (полового феромона лугового мотылька - опасного вредителя сельскохозяйственных культур на территории РФ), основанная на Cu-катализируемом кросс-сочетании 1-бром-(4£)-гептена или (4£)-гепт-4-ен-1-илтозилата с 7-[(тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)окси]гептилмагнийбромидом, и осуществлен его синтез.
Разработан эффективный метод синтеза фармакозначимого (2Е,4Е)~ додека-2,4-диен-1-илизовалерата - основного компонента масла эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea), обладающего выраженным иммуномодулирую-щим, антимикробным, противовирусным, противовоспалительным и детокси-кационным действием.
Разработаны Pd-катализируемые методы синтеза (2£,4£)-диеновых соединений, (3£,5£)-алкадиен-2-онов и (3£,5£)-алкадиен-2-олов, 4[(1£")-3-оксобут-1 -ен-1 -ил]бензонитрил а, 1 - {4-[(£)-2-фенилвинил]фенил} этанона -ключевых синтонов в синтезе биологически активных соединений.
Разработаны эффективные методы синтеза природных фармакозначимых (2£,4£')-диенамидов [(2£,4£')-Д^-изобутилдека-2,4-диенамида (пеллиторина), 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сарментина), 1 -[(2£,4£)-дека-2,4диеноил]пиперидина, 1 -[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидина], обладающих противораковой, антибактериальной, противотуберкулезной и фунгицидной активностью, и их синтетических аналогов [(2£,4£')-дека-2,4-диеноил-/У,А/-диметиламида, 4-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]морфолина и 4-[(2£,4£')-ундека-2,4-диеноил]морфолина].
В результате проведенных биологических испытаний (2£',4£)-диенамидов установлено, что (2£,4£)-А^-изобутилдека-2,4-диенамид (пеллиторин) и 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидин (сарментин) обладают выраженной антибактериальной активностью в отношении грамвариабельной культуры Bacillus subtilis и грамположительной культуры Micrococcus luteus.
Результаты научных исследований использованы в учебном процессе при выполнении лабораторных работ по дисциплине «Основы конструирования БАВ с заданными свойствами» и учебно-исследовательских, дипломных работ студентами и диссертационных работ магистрантами, а также при подготовке учебно-методического пособия «Реакции кросс-сочетания в синтезе фармакологических препаратов и средств защиты растений» для магистрантов по специальности 240700 «Биотехнология».
Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного Си- и Pd-катализируемым реакциям сочетания в органическом синтезе, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Материал диссертации изложен на 116 страницах, содержит 12 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает 257 наименований.
Выводы
1 На основе Си-катализируемой реакции кросс-сочетания разработана схема и осуществлен синтез (1 1£)-тетрадецен-1-илацетата - полового феромона лугового мотылька (Loxostege зйсйсаШ). Установлено, что наиболее высокие выходы целевого продукта достигаются при кросс-сочетании (4£)-гепт-4-ен-1-илтозилата с 7-[(тетрагидро-2#-пиран-2-ил)окси]гептилмагнийбромидом, катализируемом и2СиС14 в тетрагидрофуране.
2 На основе Рс1-катализируемого бесфосфинового сочетания (1£)-1-бромнон-1-ена, (1£)-1-иоднон-1-ена и (1£)-1-иодгепт-1-ена с метилакрилатом разработаны эффективные схемы синтеза фармакозначимых (2£,4£)-додека-2.4-диен-1-илизовалерата (основного компонента масла эхинацеи пурпурной) и природных алкалоидов 1-[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидина и 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил] пиперидина соответственно.
3 Установлено, что при проведении сочетания (1£)-1-иодалк-1-енов и акрила-мидов в синтезе (2£,4£)-диенамидов оптимальной каталитической системой является Рё(0Ас)2/Ви4НС1/К2С03, на основе которой разработаны конвергентные методы синтеза природных фармакозначимых (2£,4£)-диенамидов - (2£,4£)-А^-изобутилдека-2.4-диенамида (пеллиторина), 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пирролидина (сармеытина), 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пиперидина, 1-[(2£,4£)-додека-2,4-диеноил]пиперидина и их синтетических аналогов [(2£,4£)-дека-2,4-диеноил-/УЛ^-диметиламида, 4-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]морфолина и 4-[(2£,4£)-ундека-2,4-диеноил]морфолина.
4 Показано, что наиболее эффективным растворителем в синтезе (2£,4£)-ди-енамидов с участием акриламидов, полученных на основе циклических аминов, является смесь ДМФА-Н20 в соотношении 9:1, а в реакциях с акриламидами, полученными на основе первичных аминов - А^-метилпирролидон.
5 Установлено, что в условиях микроволнового нагрева скорость Рс1-катализируемых арилирования ряда активированных олефинов с участием фосфиновых лигандов в отсутствии растворителей, а также бесфосфинового сочетания винилгалогенидов с различными алкенами возрастает в 20-108. Показано, что способ нагрева не влияет на стереоселективность реакций.
6 Показано, что экспериментальные эффекты ускорения реакции в условиях микроволнового нагрева зависят от природы олефина. Установлено, что для азотсодержащих акриламидов (Л^-диметилакриламида, 1-акрилоилморфолина, 1акрилоилпирролидина, /V-изобутилакриламида) этот эффект заметно ниже, чем для метилакрилата и З-бутен-2-она.
7 Найдено, что (2£',4£')-А^-изобутилдека-2,4-диенамид (пеллиторин) и 1-[(2£,4£')-дека-2,4-диеноил]пирролидин (сарментин) обладают антибактериальной активностью в отношении грамвариабельной культуры Bacillus subtilis и грамположи-тельной культуры Micrococcus luteus.
8 Показано, что Pd-катализируемое безфосфиновое сочетание винилиодидов, винил- и арилбромидов с активированными олефинами является эффективным методом создания sp2-sp2 углерод-углеродной связи в синтезе практически важных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников - (2£,4£)-диеновых спиртов, кислот, сложных эфиров, амидов, кетонов, альдегидов, производных коричной кислоты и стильбена.
1. Whitesides G.M., Fisher W.F., Jr., Filippo J.S., Jr., Bashe R.W., House H.O. Reaction of lithium dialkyl- and diarylcuprates with organic halides // J. Am. Chem. Soc. 1969. -V.91.-P.4871.
2. Fouquet G., Schlosser M. Improved Carbon-Carbon Linking by Controlled Copper Catalysis // Angew. Chem. Int. Edn. 1974. - V. 13. - P. 82.
3. Tamura M., Kochi J.K. Coupling of Grignard Reagents with Organic Halides // Synthesis. 1971.-P. 303.
4. Tamura M., Kochi J.K. Copper-catalyzed coupling of Grignard reagents and akyl halides in tetrahydrofuran solutions // J. Organomet. Chem. 1972. - V. 42. - P. 205.
5. Posner G.H., Ting T.S. Reductive Elimination of Bromine from 1,2-Dibromoalkanes Using Organometallic Reagents // Synth. Commun. 1973. - V. 3. - P. 281.
6. Cahiez G., Chaboche C., Jezequel M. Cu-Catalyzed Alkylation of Grignard Reagents: A New Efficient Procedure // Tetrahedron. 2000. V. 56. - P. 2733.
7. Cahiez G., Gager O., Buendia J. New Insights into the Copper-Catalyzed Alkylation of Grignard and Organolithium Reagents // Synlett. 2010. - V. 2. - P. 299.
8. Mori K., Tashiro T. Synthesis of all the four stereoisomers of (1 '5")-1 -ethyl-2-methylpropyl 3,13-dimethylpentadecanoate, the major component of the sex pheromone of Paulownia bagworm, Clania variegata II Tetrahedron Lett. 2009. - V. 50. - P. 3266.
9. Moreira J. A., Correa A. G. Enantioselective synthesis of three stereoisomers of 5.9-dimethylpentadecane, sex pheromone component of Leucoptera coffeella, from (-)-isopulegol // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 3787.
10. Baraldi P.T., Zarbin P.H.G. Vieira P.C., Correa A.G. Enantioselective synthesis of (R)- and (5)-2-methyl-4-octanol, the male-produced aggregation pheromone of Curculio-nidae species // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13. - P. 621.
11. Wang Z., Xu Q., Tian W., Pan X. Stereoselective synthesis of (2S3SJS)-3J-dimethylpentadec-2-yl acetate and propionate, the sex pheromones of pine sawflies // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48. - P. 7549.
12. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis. Ed. Negishi E.-i. N.-Y.: Wiley interscince, 2002, 3424 p.
13. Tsuji J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Chemistry. Wiley. Chichester, 1995, 560 p.
14. Moritani L, Fujiwara Y. Aromatic substitution of styrene-palladium chloride complex // Tetrahedron Lett. 1967. - V. 12. - P. 1119.
15. Heck R.F. Acylation, methylation, and carboxyalkylation of olefins by Group VIII metal derivatives//!. Am. Chem. Soc. 1968,-V. 90. - P. 5518.
16. Heck R.F. Mechanism of arylation and carbomethoxylation of olefins with orga-nopalladium compounds // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - P. 6707.
17. Mizoroki T., Mori K., Ozaki A. Arylation of Olefin with Aryl Iodide Catalyzed by Palladium//Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971.-V. 44.-P. 581.
18. Heck R.F. Palladium-Catalyzed Vinylation of Organic Halides // Org. React. -1982.-V. 27. P. 345.
19. Trost B.M., Verhoeven T.R. Comprehensive Organometallic Chemistry. Eds. Wilkinson G., Stone F.G.A., Abel E.W. Oxford: Pergamon Press, 1982, 8, 854.
20. Heck R.F. Palladium Reagents in Organic Syntheses. London: Academic Press.1985.
21. Daves G.D., Hallberg A. 1,2-Additions to heteroatom-substituted olefins by orga-nopalladium reagents // Chem. Rev. 1989. -V. 89. - P. 1433.
22. Cabri W., Candiani 1. Recent Developments and New Perspectives in the Heck Reaction // Acc. Chem. Res. 1995. - V. 28. - P. 2.
23. Soderberg B.C. Comprehensive Organometallic Chemistry II. Eds. Hegedus L.S. Abel E.W., Stone F.G.A., Wilkinson G. Oxford: Pergamon Press, 1995, 12, 259.
24. Jeffery T. Advances in Metal-Organic Chemistry. Ed.Liebeskind L.S. Greenwich. CT: JA1 Press, 1996, 5, 153.
25. Herrmann W.A. Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds. Eds. Cornils B„ Herrmann W.A. Weinheim: VCH, 1996, 2, 712.
26. Brase S., de Meijere A. Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions. Eds. Stang P.J., Diederich F. Weinheim: VCH, 1997, 916 p.
27. Beletskaya I.P., Cheprakov A.V. The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium Catalysis // Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 3009.
28. Johannes V.G. The Heck reaction in the production of fine chemicals // Can. .1. Chem . 2001. - V. 79. - P. 1086.
29. Dounay A.B., Overman L.E. The Asymmetric Intramolecular Heck Reaction in Natural Product Total Synthesis // Chem. Rev. 2003. -V. 103. - №8. - P. 2945.
30. Trost B.M., Murphy D.J. A model for metal-templated catalytic asymmetric induction via .pi.-allyl fragments // Organometallics. 1985. - V. 4. - P. 1143.
31. Amatore C., Jutand A., M'Barki M.A. Evidence of the formation of zerovalent palladium from Pd(OAc)2 and triphenylphosphine // Organometallics. 1992. - V. 11. - P. 3009.
32. Mandai T., Matsumoto T., Tsuji J. Highly active Pd(O) catalyst from Pd(OAc)2-Bu3P combination in untapped 1:1 ratio: Preparation, reactivity, and jlP-NMR // Tetrahedron Lett. 1993,-V. 34.-P. 2513.
33. Mehnert C.P., Weaver D.W., Ying J.Y. Heterogeneous Heck Catalysis with Palladium-Grafted Molecular Sieves // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120. - P. 12289.
34. Ozawa F., Kubo A., Hayashi T. Generation of Tertiary Phosphine-Coordinated Pd(0) Species from Pd(OAc)2 in the Catalytic Heck Reaction // Chem. Lett. -1992. P. 2177.
35. Fauvarque J.-F., Pfluger F., Troupel M. Kinetics of oxidative addition of zerovalent palladium to aromatic iodides // J. Organomet. Chem. 1981. - V. 208. - P. 419.
36. Amatore C., Azzabi M., Jutand A. Role and effects of halide ions on the rates and mechanisms of oxidative addition of iodobenzene to low-ligated zerovalent palladium complexes Pd0(PPh3)2 // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113.-P. 8375.
37. Zhao F.Y., Bhanage B.M., Shirai M., Arai M. Effect of triphenylphosphine concentration on the kinetics of homogeneous Heck reaction in different solvents // J. Mol. Cat-al. A. 1999.-V. 142.-P. 383.
38. Kong K.-C., Cheng C.-H. Facile aryl-aryl exchange between the palladium center and phosphine ligands in palladium(II) complexes // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113.-P. 6313.
39. Sakamoto M., Shimizu I., Yamamoto A. Palladium-Catalyzed Cleavage of P-C Bonds in Quaternary Phosphonium Salts and Its Applications to Organic Synthesis // Chem. Lett. 1995. - P. 1101.
40. Morita D.K., Stille J.K., Norton J.R. Methyl/Phenyl Exchange between Palladium and a Phosphine Ligand. Consequences for Catalytic Coupling Reactions // J. Am. Chem. Soc.- 1995.-V. 117.-P. 8576.
41. Goodson F.E., Wallow T.I., Novak B.M. Mechanistic Studies on the Aryl-Arvl Interchange Reaction of ArPdL2I (L = Triarylphosphine) Complexes // J. Am. Chem. Soc. -1997.-V. 119.-P. 12441.
42. Larock R.C., Leung W.Y., Stolz-Dunn S. Synthesis of aryl-substituted aldehydes and ketones via palladium-catalyzed coupling of aryl halides and non-allylic unsaturated alcohols // Tetrahedron Lett. 1989. -V. 30. - P. 6629.
43. Cortese N.A., Ziegler C.B., Hrnjez Jr., B.J., Heck R.F. Palladium-catalyzed synthesis of 2-quinolone derivatives from 2-iodoanilines // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - P. 2952.
44. Larock R.C., Yum E.K., Yang H. Palladium-Catalyzed Intermolecular Arylation of Functionally-Substituted Cycloalkenes by Aryl Iodides // Tetrahedron. 1994. - V. 50. -P. 305.
45. Hayashi T., Kubo A., Ozawa F. Catalytic asymmetric arylation of olefins // Pure Appl.Chem.- 1992.-V. 64.-P.421.
46. Scott W.J., Pena M. R., Sward K., Stoessel S.J., Stille J.K. Palladium-catalyzed olefination of vinyl triflates // J. Org. Chem. 1985. -V. 50. - P. 2302.
47. Merlic C.A., Semmelhack M.F. An interesting chloride ion effect in the Heck reaction // J. Organomet. Chem. 1990. - V. 391. - C23.
48. Fagnou K., Lautens M. Halide effects in transition metal catalysis // Angew. Chem. Int. Ed.-2002.-V. 41.-P. 26.
49. Bedford R.B. Palladacyclic catalysts in C-C and C-heteroatom bond-forming reactions // Chem. Commun. 2003. - P. 1787.
50. Ohff M., Ohff A., Milstein D. Highly active Pd" cyclometallated imine catalysts for the Heck reaction // Chem. Commun. 1999. - P. 357.
51. Alonso D.A., Najera C., Pacheco M.C. Oxime-Derived Palladium Complexes as Very Efficient Catalysts for the Heck-Mizoroki Reaction// Adv. Synth. Catal. 2002. - V. 344.-P. 172.
52. Alonso D., Najera C., Pacheco M.C. Oxime Palladacycles: Stable and Efficient Catalysts for Carbon-Carbon Coupling Reactions// Org. Lett. 2000. - V. 2. - P. 1823.
53. Schnyder A., Indolese A. F., Studer M., Blaser H.-U. A New Generation of Air Stable. Highly Active Pd Complexes for C-C and C-N Coupling Reactions with Aryl Chlorides // Angew. Chem. 2002. - V. 114. - P. 3820.
54. Beletskaya LP., Kashin A.N., Karlstedt N.B., Mitin A.V., Cheprakov A.V. Ka-zankov G.M. NC-palladacycles as highly effective cheap precursors for the phosphine-free Heck reactions // J. Organomet. Chem. 2001. - V. 622. - P. 89.
55. Hillier A. C., Grasa G. A., Viciu M. S., Lee H. M., Yang C. L., Nolan S. P. Catalytic cross-coupling reactions mediated by palladium/nucleophilic carbene systems // J. Organomet. Chem. 2002. - V. 653. - P. 69.
56. Selvakumar K., Zapf A., Beller M. New Palladium Carbene Catalysts for the Heck Reaction of Aryl Chlorides in Ionic Liquids // Org. Lett. 2002. - V. 4. - P. 3031.
57. Loch J. A., Albrecht M., Peris E., Mata J., Faller J.W., Crabtree R.H. Palladium Complexes with Tridentate Pincer Bis-Carbene Ligands as Efficient Catalysts for C-C Coupling // Organometallics. 2002. - V. 21. - P. 700.
58. Calo V., Nacci A., Monopoli A., Lopez L., di Cosmo A. Heck reaction of (3-substituted acrylates in ionic liquids catalyzed by a Pd-benzothiazole carbene complex // Tetrahedron. 2001.- V. 57.-P. 6071.
59. Herrmann W.A., Elison M., Fischer J., Kocher C., Artus G.R.J. Metallkomplexe heterocyclischer Carbene ein neues Katalysator-Strukturprinzip in der homogenen Katalyse // Angew. Chem. - 1995. - V. 107. - P. 2602.
60. Littke A.F., Fu G.C. Heck Reactions in the Presence of P(t-Bu)3: Expanded Scope and Milder Reaction Conditions for the Coupling of Aryl Chlorides // J. Org. Chem. 1999. -V. 64.-P. 10.
61. Ehrentraut A., Zapf A., Beller M. A New Efficient Palladium Catalyst for Heck Reactions of Deactivated Aryl Chlorides // Synlett. 2000. - P. 1589.
62. Schnyder A., Aemmer T., Indolese A.E., Pittelkow U., Studer M. First Application of Secondary Phosphines as Supporting Ligands for the Palladium-Catalyzed Heck
63. Reaction: Efficient Activation of Aryl Chlorides // Adv. Synth. Catal. 2002. -V. 344. - P. 495.
64. Ben-David Y., Portnoy M., Gozin M., Milstein D. Palladium-catalyzed vinylation of aryl chlorides. Chelate effect in catalysis // Organometallics. 1992. - V. 11. - P. 1995.
65. Davison J.B., Simon N.M., Sojka S.A. Palladium-catalyzed vinylation of aryl chlorides // J. Mol. Cat. 1984. - V. 22. - P. 349.
66. Spencer A. Homogeneous palladium-catalysed arylation of activated alkenes with aryl chlorides // J. Organomet. Chem. 1984. - V. 270. - P. 115.
67. Portnoy M., Ben-David Y., Milstein D. Clarification of a remarkable chelate effect leads to palladium-catalyzed base-free olefin arylation // Organometallics. 1993. - V. 12.-P. 4734.
68. Biffis A., Zecca M., Basato M. Palladium metal catalysts in Heck C-C coupling reactions // J. Mol. Cat. -2001. V. 173. - P. 249.
69. Wang P.-W., Fox M.A. A Polymer-Bound Bidentate-Phosphine-Palladium Complex as a Catalyst in the Heck Arylation // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 5358.
70. Biffis A., Zecca M., Basato M. Metallic Palladium in the Heck Reaction: Active Catalyst or Convenient Precursor // Eur. J. Inorg. Chem. 2001. - P. 1131.
71. Shmidt A.F., Mametova L.V. // Kinet. Katal. 1996. - V. 37. - P. 431.
72. Consorti C.S., Zanini M.L., Leal S., Ebeling G., Dupont J. Chloropalladated Pro-pargyl Amine: A Highly Efficient Phosphine-Free Catalyst Precursor for the Heck Reaction // Org. Lett. 2003. - V. 5. - P. 983.
73. Rocaboy C., Gladysz J. A. Thermomorphic fluorous imine and thioether pallada-cycles as precursors for highly active Heck and Suzuki catalysts; evidence for palladium nanoparticle pathways // New J. Chem. 2003. - V. 27. - P. 39.
74. Bumagin N.A., Andryukhova N.P., Beletskaya LP. Synthesis of substituted cin-namic acids by the Heck reaction in aqueous media // Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem.Sci. 1988.-V. 37.-P. 1285.
75. Vallin K.S.A., Larhed M., Hallberg A. Aqueous DMF-Potassium Carbonate as a Substitute for Thallium and Silver Additives in the Palladium-Catalyzed Conversion of Aryl Bromides to Acetyl Arenes // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 4340.
76. Lemaire-Audoire S., Savignac M., Dupuis C., Gent J.-P. Intramolecular Hecktype reactions in aqueous medium. Dramatic change in regioselectivity // Tetrahedron Lett. 1996.-V. 37.-P. 2003.
77. Lubineau A., Auge J., Queneau Y. Water-Promoted Organic Reactions // Synthesis. 1994.-P. 741.
78. Böhm V.P.W. Herrmann W.A. Nonaqueous Ionic Liquids: Superior Reaction Media for the Catalytic Heck-Vinylation of Chloroarenes // Chem. Eur. J. 2000. - V. 6. -P. 1017.
79. Wasserscheid P., Keim W. Ionische Flüssigkeiten neue .Lösungen"' für die Übergangsmetallkatalyse // Angew. Chem. - 2000. - V. 112. - P. 3926.
80. Kaufmann D.E., Nouroozian M., Henze H. Molten Salts as an Efficient Medium for Palladium Catalyzed C-C Coupling Reactions // Synlett. 1996. - P. 1091.
81. Bouquillon S., Ganchegui B., Estrine B., Henin F., Muzart J. Heck arylation of al-lylie alcohols in molten salts // J. Organomet. Chem. -2001. V. 634. - P. 153.
82. Vallin K.S.A., Emilsson P., Larhed M., Hallberg A. High-Speed Heck Reactions in Ionic Liquid with Controlled Microwave Heating // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - P. 6243.
83. Leitner W. Supercritical Carbon Dioxide as a Green Reaction Medium for Catalysis //Acc. Chem. Res. 2002. - V. 35. - P. 746.
84. Herrmann W.A., Broßmer C., Öfele K., Reisinger C.-P., Priermeier T., Beller M., Fischer H. Palladacyclen als strukturell definierte Katalysatoren für die Heck-Olefinierung von Chlor- und Bromarenen // Angew.Chem. 1995. - V. 107. - P. 1989.
85. Trost B.M., Toste F.D. Enantioselective Total Synthesis of (-)-Galanthamine // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - P. 11262.
86. Piou T., Neuville L., Zhu J. Spirocyclization by Palladium-Catalyzed Domino Heck-Direct C-H Arylation Reactions: Synthesis of Spirodihydroquinolin-2-ones // Org. Lett.-2012.-V. 14.-№14.-P. 3760.
87. Schkeryantz J.M., Danishefsky S.J. Total Synthesis of (.+-.)-FR-900482 // J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,4722.
88. Ohshima T., Kagechika K., Adachi M., Sodeoka M., Shibasaki M. Asymmetric Heck Reaction-Carbanion Capture Process. Catalytic Asymmetric Total Synthesis of (-)
89. A9(l2)-Capnellene //J. Am. Chem. Soc. 1996. -V. 118. - P. 7108.
90. Vasseur A., Harakat D., Muzart J., Bras J.L. ESI-MS Studies of the Dehydro-genative Heck Reaction of Furans with Acrylates Using Benzoquinone as the Reoxidant and DMSO as the Solvent // J. Org. Chem. 2012. - V. 77. - P. 5751.
91. Beller M., Kiihlein K. First Heck Reactions of Aryldiazonium Salts using Heterogeneous Catalysts // Synlett. 1995. - P. 441.
92. Hermange P., Gogsig T.M., Lindhardt A.T. Taaning R.H., Skrydstrup T. Carbo-nylative Heck Reactions Using CO Generated ex Situ in a Two-Chamber System // Org. Lett.-2011.-V. 13.-№9.-P. 2444.
93. Liang S., Paquette L.A. Palladium-Catalyzed Intramolecular Cyclization of Vinyl and Aryl Triflates. Associated Regioselectivity of the beta-Hydride Elimination Step // ActaChem. Scand. 1992. - V. 46. - P. 597.
94. Hong C.Y., Overman L.E. Preparation of opium alkaloids by palladium catalyzed bis-cyclizations. Formal total synthesis of morphine // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35.-P. 3453.
95. Trost B.M. Tang W. An Efficient Enantioselective Synthesis of (-)-Galanthamine // Angew. Chem. 2002. - V. 114. - P. 2919.
96. Kondo K., Sodeoka M., Shibasaki M. Catalytic asymmetric synthesis of a versatile intermediate for diterpene syntheses. Regioselective olefin insertion in asymmetric Heck reactions // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. - V. 6. - P. 2453.
97. Jeffery T.A Short. Highly Stereoselective Palladium and Phase Transfer Catalyzed Synthesis of Pellitorine // Synth. Commun. 1988. -V. 18. - P. 77.
98. Morita D.K., Pesiri D.R., David S.A., Glaze W.H., Tumas W. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions in supercritical carbon dioxide // Chem. Commun. -1998.-P. 1397.
99. Rümper J., Sokolov V.V., Rauch K., de Meijere A. A New Efficient Synthesis of the Stilbenoid Laser Dyes BPS and Stilbene I by Palladium-Catalyzed Coupling of Ethene with Bromoarenes //Chem. Ber./Recueil. 1997,- V. 130.-P. 1193.
100. Bräse S„ Rümper J., Voigt K., Albecq S., Thurau G., Villard R., Waegell B. de Meijere A. Synthesis of o-Dialkenylbenzenes and Indenes Using Heck and Oxypalladation Reactions //Eur. J. Org. Chem. 1998. - P. 671.
101. Detert H., Sugiono E. Synthese substituierter 1,4-Divinylbenzole durch doppelte Heck-Reaktion mit Ethen unter Druck // J. Prakt. Chem. 1999. - V. 341. - P. 358.
102. Rümper J. Dissertation, Universität Gö ttingen, 1994.
103. Dyker G., Körning J., Jones P.G., Bubenitschek P. Palladium-katalysierte Arylie-rung tetrasubstituierter Doppelbindungen: Einfache Synthese anellierter Propellane // An-gew. Chem. 1993,-V. 105.-P. 1805.
104. Grigg R. Sridharan V., Stevenson P., Worakun T. Palladium(Il) catalysed construction of tetrasubstituted carbon centres, and spiro and bridged-ring compounds from enamides of 2-lodobenzoic acids // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986. - P. 1697.
105. Daves G.D. Hallberg A. 1,2-Additions to heteroatom-substituted olefins by or-ganopalladium reagents // Chem. Rev. 1989. - V. 89. - P. 1433.
106. Badone D., Guzzi U. Palladium-catalyzed ß-arylation of modified vinyl ethers with aryl triflates // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - P. 3603.
107. Andersson C.-M., Larsson J., Hallberg A. Chelation-controlled, palladium-catalyzed vinylic substitution reactions of vinyl ethers. 2-Arylethanal equivalents from aryl halides // J. Org. Chem. 1990. - V. 55. - P. 5757.
108. Hallberg A., Westfeldt L., Holm B. Palladium-catalyzed arylation of methyl vinyl ether//J. Org. Chem. 1981. - V. 46.-P. 5414.
109. Bernocchi E., Cacchi S., Ciattini P.G., Morera E., Ortar G. Palladium-catalysed vinylation of allylic alcohols with enol triflates. A convenient synthesis of conjugated di-enols // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. - P. 3073.
110. Cabri W., Candiani I., Bedeschi A., Penco S., Santi R. .alpha.-Regioselectivity in palladium-catalyzed arylation of acyclic enol ethers // J. Org. Chem. 1992. - V. 57. - P. 1481.
111. Tietze L.F., Schimpf R. Regio- and Enantioselective Silicon-terminated Intramolecular Heck- Reactions // Angew. Chem. 1994. -V. 106. - P. 1138.
112. Jeffery T. Palladium-catalysed arylation of allylic alcohols: Highly selective synthesis of |3-aromatic carbonyl compounds or P-aromatic a,(3-unsaturated alcohols // Tetrahedron Lett. 1991,-V. 32.-P. 2121.
113. Grigg R., Loganathan V., Sukirthalingam S., Sridharan V. The effect of thallium (I) salts on palladium catalysed tandem cyclisation-anion capture processes // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31.-P. 6573.
114. Kang S.-K., Jung K.-Y., Park C.-H., Namkoong E.-Y., Kim T.-H. Palladium-catalyzed arylation of allylic diols: Highly selective synthesis of phenyl-substituted allylic diols // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - P. 6287.
115. Jeffery T. Highly stereospecific palladium-catalysed vinylation of vinylic halides under solid-liquid phase transfer conditions // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. - P. 2667.
116. Jeffery T. Palladium-catalysed vinylation of organic halides under solid-liquid phase transfer conditions // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. - P. 1287.
117. Jeffery T. Palladium-catalysed vinylation of organic halides under solid-liquid phase transfer conditions // Tetrahedron. 1996. -V. 52. - P. 10113.
118. Jeffery T. Tetraalkylammonium salt-based catalyst systems for directing the arylation of vinyltrimethylsilane // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 1673.
119. Crombie L., Manzoor-i-Khuda M. Amides of vegetable origin. Part IX. Total synthesis of anacyclin and related trienediynamides // J. Chem. Soc. 1957. - P. 2767.
120. Catellani M., Chiusoli G.P. Palladium-catalyzed synthesis of 1,2,3,4,4c/, 126-hexahydro-l,4-methanotriphenylenes // J. Organomet. Chem. 1985. - P. 286. - C13.
121. Grigg R., Fretwell P., Meerholtz C., Sridharan V. Palladium catalysed synthesis of spiroindolines //Tetrahedron. 1994.-V. 50.-P. 359.
122. Balme G., Bouyssi D. Total synthesis of the triquinane marine sesquiterpene (±)A9(l2)capnellene using a palladium-catalyzed bis-cyclization step // Tetrahedron . 1994. - V. 50.-P. 403.
123. Kelly T.R., Xu W., Ma Z., Li Q„ Bhushan V. Syntheses of the ben-zoa.naphthacenequinone pigments G-2N and G-2A // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115. -P. 5843.
124. Ding J., Lee J.C.H., Hall D.G. Stereoselective preparation of (3-aryl-|3-boronyl enoates and their copper-catalyzed enantioselective conjugate reduction // Org. Lett. 2012. -V. 14.-№17.-P. 4462.
125. Lautens M., Fang Y.-Q. Synthesis of Novel Tetracycles via an Intramolecular Heck Reaction with anti-Hydride Elimination // Org. Lett. 2003. - V. 5. - P. 3679.
126. Littke A.F., Fu G.C. A Versatile Catalyst for Heck Reactions of Aryl Chlorides and Aryl Bromides under Mild Conditions // J. Am. Chem. Soc. 2001. -V. 123. - P. 6989.
127. Cabri W., Candiani I., Bedeschi A., Santi R. 1,10-Phenanthroline derivatives: a new ligand class in the Heck reaction. Mechanistic aspects // J. Org. Chem. 1993. - V. 58. -P. 7421.
128. GooBen L.J., Paetzold J. Pd-Catalyzed Decarbonylative Olefination of Aryl Esters: Towards a Waste-Free Heck Reaction // Angew. Chem. 2002. - V. 114. - P. 1285.
129. Campo M.A., Larock R C. Novel 1,4-Palladium Migration in Organopalladium Intermediates Derived fromo-Iodobiaryls // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - P. 14326.
130. Guillou C., Beunard J.-L., Gras E., Thai C. An Efficient Total Synthesis of (±)-Galanthamine // Angew. Chem. 2001.-V. 13.-P. 4881.
131. Chida N. Ohtsuka M., Ogawa S. Manganese(ll) acetate-mediated double 2-hydroperoxyalkylations of barbituric acid and its derivatives // J. Org. Chem. 1993. -V. 58.-P. 4441.
132. Fauvarque J.F., Jutand A. Action de divers nucleophiles sur des organopalladi-ques // Bull. Soc. Chim. Fr. 1976. - P. 765.
133. Boger D.L., Turnbull P. Synthesis and Evaluation of a Carbocyclic Analogue of the CC-1065 and Duocarmycin Alkylation Subunits: Role of the Vinylogous Amide and Implications on DNA Alkylation Catalysis // J. Org. Chem. 1998. -V. 63. - P. 8004.
134. Cabri W. Candiani I. Bedeschi A. Santi R. Palladium-catalyzed arvlation of unsymmetrical olefins. Bidentate phosphine ligand controlled regioselectivitv // J. Org. Chem. 1992,-V. 57.-P. 3558.
135. Arvela R.K., Pasquini S., Larhed M. Highly Regioselective Internal Heck Aryla-tion of Hydroxyalkyl Vinyl Ethers by Aryl Halides in Water // J. Org. Chem. 2007. - V. 72.-P. 6390.
136. Wang P.-W., Fox M.A. A Polymer-Bound Bidentate-Phosphine-Palladium Complex as a Catalyst in the Heck Arylation // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 5358.
137. Miura M., Hashimoto H., Itoh K., Nomura M. Palladium-catalyzed desulfonyla-tive coupling of arylsulfonyl chlorides with acrylate esters under solid-liquid phase transfer conditions // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - P. 975.
138. Tietze L.F., Schimpf R. Efficient Synthesis of 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepines by Intramolecular Heck Reaction // Synthesis. 1993. - P. 876.
139. Brown A., Grigg R., Ravishankar T., Thornton-Pett M. Palladium catalysed cyc-lisation-cyclopropanation and cyclisation anion capture processes of vinyl triflates // Tetrahedron Lett. - 1994. - V. 35. - P. 2753.
140. Bienayme H., Yezeguelian C. L'epoxy-pyronène : Synthon d'accès aux cyclocitrals et aux ionones et précurseur de nouveaux composés terpénoïdes // Tetrahedron. 1994.-V. 50.-P. 3389.
141. Hirotaki K., Hanamoto T. Mizoroki-Heck Reaction of (1-Fluorovinyl)methyldiphenylsilane with Aryl Iodides // J. Org. Chem. 2011. - V. 76. - P. 8564.
142. Myers A.G., Tanaka D., Mannion M.R. Development of a Decarboxylase Pal-ladation Reaction and Its Use in a Heck-type Olefination of Arene Carboxylates // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - P. 11250.
143. Karabelas K., Hallberg A. Synthesis of (E)-(2-arylethenyl)silanes by palladium-catalyzed arylation of vinylsilanes in the presence of silver nitrate // J. Org. Chem. 1986. -V. 51.-P. 5286.
144. Karabelas K., Westerlund C., Hallberg A. The effect of added silver nitrate on the palladium-catalyzed arylation of allyltrimethylsilanes // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. -P. 3896.
145. Sato Y., Mori M., Shibasaki M. Asymmetric Heck reaction: A catalytic asymmetric synthesis of the key intermediate of (-)-oppositol and (-)-prepinnaterpene // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. - V. 6. - P. 757.
146. Oppolzer W., DeVita R.J. Direct syntheses of polyfused ring systems by intramolecular tandem palladium-ene/Heck insertion reactions // J. Org. Chem. 1991. - V. 56. -P. 6256.
147. Heck R.F., Nolley J.P. Palladium-catalyzed vinylic hydrogen substitution reactions with aryl, benzyl, and styryl halides // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - P. 2320.
148. Pan Y., Zhang Z., Hu H. Vinylation of Alkyl Halides Catalyzed by Palladium Catalyst // Synth. Commun. 1992. - V. 22. - P. 2019.
149. Andersson C.-M., Hallberg A. Synthesis of .beta.-arylvinyl ethers by palladium-catalyzed reaction of aroyl chlorides with vinyl ethers // J. Org. Chem. 1988. - V. 53. - P. 235.
150. Brase S., Waegell B., de Meijere A. Palladium-Catalyzed Coupling Reactions of 1-Bromoadamantane with Styrenes and Arenes // Synthesis. 1998. - P. 148.
151. Jeffery T. Palladium-Catalyzed Vinylation of Acetylenic Iodides under SolidLiquid Please-Transfer Conditions // Synthesis. 1987. - P. 70.
152. Yamashita H., Kobayashi T., Hayashi T., Tanaka M. Heck-type Reaction of lo-dotrimethylsilane with Olefins Affording Alkenyltrimethylsilanes // Chem. Lett. 1991. -P. 761.
153. Yoshioka N., Lahti P.M., Kaneko T., Kuzumaki Y., Tsuchida E., Nishide H. Semiempirical Investigation of Stilbene-Linked Diradicals and Magnetic Study of Their Bis(N-tert-butylnitroxide) Variants // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 4272.
154. Jutand A., Negri S., de Vries J.G. Rate and Mechanism of the Oxidative Addition of Benzoic Anhydride to Palladium(O) Complexes in DMF // Eur. J. Inorg. Chem. -2002.-P. 1711.
155. Mukhopadhyay S., Rothenberg G., Joshi A., Baidossi M., Sasson Y. Heterogeneous Palladium-Catalysed Heck Reaction of Aryl Chlorides and Styrene in Water Under Mild Conditions // Adv. Synth. Catal. 2002. - V. 344. - P. 348.
156. Whitcombe N.J., Hii K.K., Gibson S.E. Advances in the Heck chemistry of aryl bromides and chlorides // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 7449.
157. Scott W.J. Palladium catalysed coupling reactions of chloroarvl Cr(CO)3 complexes//J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987.-P. 1755.
158. Semmelhack M. Comprehensive Organic Synthesis. V. 4. Eds. Trost B. M., Fleming I. Oxford: Pergamon Press, 1991, 517.
159. Kikukawa K., Matsuda T. Reaction of diazonium salts with transition metals. I. Arylation of olefins with arenediazonium salts catalyzed by zero valent palladium // Chem. Lett. 1977.-P. 159.
160. Kikukawa K., Naritomi M., He G.-X., Wada F., Matsuda T. Arylation of olefins by N-nitroso-N-arylacetamides under palladium(O) catalysis: a new precursor of arvlpalladium species // J. Org. Chem. 1985. -V. 50. - P. 299.
161. Moriarty R.M., Epa W.R., Awasthi A.K. Palladium-catalyzed coupling of al-kenyl iodonium salts with olefins: a mild and stereoselective Heck-type reaction using hypervalent iodine//J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113.-P. 6315.
162. Ritter K. Synthetic Transformations of Vinyl and Aryl Triflates // Synthesis.1993.-P. 735.
163. Brase S. Synthesis of Bis(enolnonaflates) and their 4-exo-/Wg-Cyclizations by Intramolecular Heck Reactions // Synlett. 1999. - P. 1654.
164. Fu X.Y., Zhang S.Y., Yin J.G., McAllister T.L., Jiang S.A. Tann C.H. Thiru-vengadam T.K., Zhang F.C. First examples of a tosylate in the palladium-catalyzed Fleck cross coupling reaction // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 573.
165. Coe J.W. Total Synthesis of (±)-Cytisine via the Intramolecular Heck Cycliza-tion of Activated N-Alkyl Glutarimides // Org. Lett. 2000. - V. 2. - P. 4205.
166. Hillers S., Sartori S., Reiser O. Dramatic Increase of Turnover Numbers in Palladium-Catalyzed Coupling Reactions Using High-Pressure Conditions // J. Am. Chem. Soc. 1996.-V. 118.-P. 2087.
167. Farrington E.J., Brown J.M., Barnard C.F.J., Rowsell E. Ruthenium-Catalyzed Oxidative Heck Reactions // Angew. Chem. 2002. - V. 114. - P. 177.
168. High Pressure Chemistry. Synthetic. Mechanistic, and Supercritical Applications. Eds. van Eldik R., Klarner F.-G. Weinheim: Wiley-VCH, 2002, 458 p.
169. Voigt K., Schick U., Meyer F.E., de Meijere A. Rate Enhancement of Palladium-Catalyzed Alkene to Alkenyl and Aryl Halide Couplings under High Pressure // Synlett.1994.-P. 189.
170. Stephan M.S., Teunissen A.J.J.M., Verzijl G.K.M., de Vries J.G. HeckReaktionen ohne Salzbildung: aromatische Carbonsaureanhydride als Arylierungsmittel // Angew. Chem. 1998. - V. 110. - P. 688.
171. Myers A.G., Tanaka D., Mannion M.R. Development of a Decarboxylase Pal-ladation Reaction and Its Use in a Heck-type Olefination of Arene Carboxylates // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - P. 11250.
172. Lipshutz B.H., Sengupta S. Organocopper Reagents: Substitution, Conjugate Addition, Carbo/Metallo-cupration, and Other Reactions. Organic Reactions. Paquette L.A. Ed.; Wiley: New York, 1992, 41, 135.
173. Struble D.L., Lilly C.E. An attractant for the beet webworm, Loxostege Stictica-lis (Lepidoptera: pyralidae)// Can. Entomol. 1977. -V. 109. - P. 261.
174. Persoons C.J., Minks A.K., Voerman S., Roelofs W.L., Ritter F.J. Sex phero-mones of the moth, Archips podana: Isolation, identification and field evaluation of two synergistic geometrical isomers // J. Insect Physiol. 1974. - V. 20. - P. 1181.
175. Klun J. A., Brindley T.A. cis-11-tetradecenyl acetate, a sex stimulant of the European corn borer // J. Econ. Entomol. 1970. - V. 63. - P. 779.
176. Silk P.J., Tan S.H., Wiesner C.J., Ross R.J., Lonergan G.C. Sex pheromone chemistry of the eastern spruce budworm // Environ. Entomol. 1980. - V. 9. - P. 640.
177. Rossi R., Carpita A., Gaudenzi L., Quirici M. Insect sex pheromones. Stereoselective synthesis of several (Z)- and (E)-alken-l-ols, their acetates, and of (9Z, 12E)-9,12-tetradecadien-l-yl acetate // Gazz. Chim. Ital. 1980. - V. 110. - P. 237.
178. Botar A., Barabas A., Oprean I., Csonca-Horvai J., Hodosan F. Exo- and endo-hormones. VI. Syntheses of the sex pheromones of some Lepidortera // Rev. Roum. Chim. -1983. V. 28. - №7. - P. 741.
179. Szurdoki F., Novak L., Szantay C., Baitz-Gacs E., Toth M. An improved synthesis of (E)-9-dodecen-l-yl acetate, the sex pheromone ofrhyacionia buoliana // Org. Prep. Proced. Int. 1988. - V. 20. - P. 475.
180. Canevet C., Roeder Т., Vostrowsky O., Bestmann H.J. Pheromone, XXVII1. Stereoselektive Synthese (£)-olefinischer Schmetterlingspheromone // Chem. Ber. 1980. -V. 113.-P. 1115.
181. Li H., Deng Y., Xu H., Tao L., Qu H. Synthesis of insect sex pheromones // Youji Huaxue.- 1988.-V. 8,-№2.-P. 167.
182. Calo V., Lopez L., Marchese G., Pesce G. Organocuprate-induced SN2-type reactions of allylic ethers of benzothiazole. A new, selective synthesis of (E)-alkenols // Synthesis. 1979.-V. 11.- P. 885.
183. Захаркин Л.И., Петрушкина Е.А. Стереоспецифический синтез феромонов Е-алканового ряда на основе теломера бутадиена с фенолом // ЖОрХ. 1982. - Т. 18. -№ 8.-С. 1623.
184. Fiandanese V., Marchese G., Naso F., Ronzini L. A general approach to the synthesis of mono-olefinic insect sex pheromones of Z- or E-configuration // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1985.-V. 6.-P. 1115.
185. Vig O.P., Kad G.L., Sabharwal A., Dogra V., Sharma S. Insect sex pheromones. Stereospecific syntheses of few lepidoptera pheromones containing (E)-alkene moiety // J. Indian Chem. Soc. 1989.-V. 66.-P. 233.
186. Vig O.P., Sharma M.L., Verma N.K., Malic N. Synthesis of (E)-l 1-tetradecen 1-ol // Indian J. Chem., Sect. B. 1980. - V. 19B. - P. 581.
187. Zhou W., Zhu Y., Guo G. Use of nitric acid-sodium nitrite in olefin isomeriza-tion for the preparation of insect sex pheromones or their synthetic intermediates // Huaxue Xuebao. 1983. - V. 41. - № 6. - P. 562.
188. Chapman O.L., Mattes K.C., Sheridan R.S., Klun J.A. Stereochemical evidence of dual chemoreceptors for an achiral sex pheromone in Lepidoptera // .1. Am. Chem. Soc. -1978.-V. 100.-P. 4878.
189. Vinczer P., Juvancz Z., Novak L., Szantay C. Synthesis of pheromones. IV. Chemistry of the Witting Reaction. I. Effects of reaction conditions on the stereoselectivity and yield of the the Witting reaction//Acta Chim. Hung. 1988.-V. 125.-P. 797.
190. Wang S., Zhang A. Facile and Efficient Syntheses of (3Z,6Z,9Z)-3.6.9-Nonadecatriene and Homologues: Pheromone and Attractant Components of Lepidoptera // J. Agric.Food Chem. 2007. - V. 55. - P. 6929.
191. Zweifel G., Steele R.B. A new and convenient method for the preparation of isomerically pure .alpha.,.beta.-unsaturated derivatives via hydroalumination of alkynes // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V. 89. - P. 2754.
192. Trost В. M., Bright G. M. Pyracylene. Pentalenoid system // J. Am. Chem. Soc. 1967,-V. 89.-P. 4244.
193. Zweifel G., Whitney C.C. Novel method for the synthesis of isomerically pure vinyl halides from alkynes via the hydroalumination reaction //J. Am. Chem. Soc. 1967. -V. 89.-P. 2753.
194. Dieck H. A., Heck R. F. Palladium-catalyzed conjugated diene synthesis from vinylic halides and olefinic compounds // J. Org. Chem. 1975. -V. 40. - № 8. - P. 1083.
195. Chan С., Сох P. В., Roberts S. M. Convergent stereocontrolled synthesis of 13-hydroxy-9Z, 1 lE-octadecadienoic acid (13-HODE) // J. Chem. Soc., Chem Commun. -1988.-P. 971.
196. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis. Ed. E.Negishi. N.-Y.: Wiley interscince, 2002, 3424 p.
197. Jeffery T. Highly stereospecific palladium-catalysed vinylation of vinylic halides under solid-liquid phase transfer conditions // Tetrahedron. Lett. 1985. - V. 26. - P. 2667.
198. Reetz M.T., Westermann E., Lohmer R., Lohmer G. A highly active phosphine-free catalyst system for Heck reactions of aryl bromides // Tetrahedron. Lett. 1998. - V. 39. - P. 8449.
199. Jiang Z.D., Gerwick W.H. Eicosanoids and other hydroxylated fatty acids from the marine alga Gracilariopsis lemaneiformis // Phytochemistry. 1991. - V. 30. - P. 1187.
200. Lopez A., Gerwick W.H. Ptilodene, a novel icosanoid inhibitor of 5-lifoxygenase and Na+/K+ ATPase from the red marine alga ptilota FilicinaJ. Agardh // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29.-P. 1505.
201. Henkel T., Zeeck A. Sekundárstoffe aus dem chemischen Screening, 16. Intho-mycine. neue Oxazol-triene aus Streptomyces sp. II Liebigs Ann. Chem. 1991. - P. 367.
202. Tsuda M., Ishibashi M., Agemi K., Sasaki T., Kobayashi J. Stelliferins A-F. new antineoplastic isomalabaricane triterpenes from the Okinawan marine sponge Jaspis stellife-ra II Tetrahedron. 1991. - V. 47. - P. 2181.
203. The total synthesis of natural products. V. 7. Ed. J. ApSimon. N.- Y.: John Wiley and sons, 1988.
204. Petroski R.J., Weisleder D. Reduction of Carpophilus freemani Dobson (Coleóptera: Nitidulidae) Aggregation Pheromone Response by Synthetic Analogues // J. Agrie. Food Chem. 1999. - V. 47. - P. 1189.
205. Synthesis and Chemistry of Agrochemicals VI. Ed. Baker D.R., Fenyes J.G., Lahm G.P., Selby T.P., Stevenson T.M. Washington, DC: ACS, 2001, pp. 231-237.
206. Matthée G.F., Konig G.M., Wright A.D. Three New Diterpenes from the Marine Soft Coral Lobophytum crassum II J. Nat. Prod. 1998. - V. 61. - P. 237.
207. Heinzer F., Chavanne M., Meusy J.P., Maitre H.P., Giger E., Baumann T.W. The classification of therapeutically used species of the genus Echinacea // Pharm. Acta Helv. -1988,-V. 63.-P. 132.
208. Miller S.C., Yu H.C. Echinacea: The Genus Echinacea. CRS Press, 2004.
209. Wagner H. Immunomodulatory agents from plants. Birkhauser, 1999.
210. Tsuji J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Chemistry. Chichester: Wiley, 1995.
211. Jeffery T. Advances in Metal-Organic Chemistry. 1996. - V. 5. - P. 153.
212. Strunz G.M. Unsaturated amides from piper species (Piperaceae) // Stud. Nat. Prod. Chem. 2000. - V. 24. - P. 683.
213. Rukachaisirikul T., Siriwattanakit P., Sukcharoenphol K., Wongvein C., Rutta-naweang P., Wongwattanavuch P., Suksamrarn A. Chemical constituents and bioactivityof Piper sarmentosum II J. Ethnopharmacol. 2004. - V. 93. - P. 173.
214. Mandai T., Moriyama T., Tsujimoto K., Kawada M., Otera J. Highly stereoselective synthesis of (2E,4E)-dienamides and (2E,4E)-dienoates via a double elimination reaction // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - P. 603.
215. Ee G.C.L., Lim C.M., Rahmani M., Shaari K„ Bong C.F.J. Pellitorine, a Potential Anti-Cancer Lead Compound against HL60 and MCT-7 Cell Lines and Microbial Transformation of Piperine from Piper Nigrum II Molecules. 2010. - V. 15. - P. 2398.
216. Arvela R.K., Leadbeater N.E. Microwave-Promoted Heck Coupling Using Ultra-low Metal Catalyst Concentrations // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - P. 1786.
217. Larhed M., Hallberg A. Microwave-Promoted Palladium-Catalyzed Coupling Reactions //J. Org. Chem. 1996. - V. 61.-P. 9582.
218. Larhed M., Moberg C., Hallberg A. Microwave-Accelerated Homogeneous Catalysis in Organic Chemistry // Acc. Chem. Res. 2002. - V. 35. - P. 717.
219. Dallinger D., Kappe C.O. Microwave-Assisted Synthesis in Water as Solvent // Chem. Rev. -2007. V. 107.-P. 2563.
220. Bogdal D., Loupy A. Application of Microwave Irradiation to Phase-Transfer Catalyzed Reactions // Org. Process Res. Dev. 2008. - V. 12. - P. 710.
221. Saadali B., Boriky D., Blaghen M., Vanhaelen M., Talbi M. Alkamides from Artemisia dracunculus II Phytochemistry. 2001. - V. 58. - P. 1083.
222. Silva R.V., Navickiene H.M.D., Kato M.J., Bolzani V.S., Meda C.I., Young M.C.M., Furlan M. Antifungal amides from Piper arboreum and Piper tuberculatum II Phytochemistry. 2002. - V. 59. - P. 521.
223. Reddy S.V., Srivinas P.V., Praveen B., Kishore K.H., Raju B.C. Murthy U.S., Rao J.M. Antibacterial constituents from the berries of Piper nigrum II Phytomedicine. -2004.-V. 11.-P. 697.
224. Likhitwitayawuid K., Ruangrungsi N. Lange G.L., Decicco C.P. Structural elucidation and synthesis of new components isolated frompipersarmentosum(piperaceae) // Tetrahedron. 1987. - V. 43. - P. 3689.
225. Linday M.E. Practical Introduction to Microbiology. E and F.N. Spon Ltd., United Kingdom, 1962, P. 177.
226. Chapman O.L., Mattes K.C., Sheridan R.S., Klun J.A. Stereochemical evidence of dual chemoreceptors for an achiral sex pheromone in Lepidoptera // J. Am. Chem. Soc. -1978.-V. 100.-№15.-P. 4878.
