Дигидропроизводные азолопиримидинов с узловым атомом азота тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Десенко, Сергей Михайлович
АВТОР
|
||||
|
доктора химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Харьков
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1995
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
огп г,п. %
; V w¿-¡
ХАРК1ВСЫОШ ДЕРЖАВШИ УН1ВЕРСИТЕТ
Ha правах рукопису
Десенко ОергШ Михайлович
ДИИДРОПОХ1ДШ АЗОЛОШРИШДИШВ, ЩО МАЮГЬ ВУЗЛОВИИ АТОМ АЗОТУ
02.00.03 - орган!чна х!м1я
АВТОРЕФЕРАТ дисертацП на здобуття наукового ступеня доктора х1м1чних наук
Харк1в - Í995
ДисертацДя е рукошсом
Роботу виконано в Харк1вському державному ун1верситет1.
НАУКОВШ КОНСУЛЬТАНТ - доктор х1м1чних наук, проф.
ОРЛОВ Валер1й Дмитрович ^
0ФИЦ1ИШ ОПОНЕНТИ -
доктор х!м1чних наук, с.н.с. КУТУЛЯ ЛШя Антон1вна (1нститут монокристал!в HAH Укра1ни м. Харк1в)
доктор х1м1чних наук, проф. КОВТУНЕНКО Володимир Олекс!йович (Ки!вський державши ун1верситет)
доктор х!м1чних наук, проф. МАРКОВ В1ктор 1ванович (Укра1нсышй державяий xImIko-технолог!чний ун1верситет, м. Дн1пропетровськ)
ПРОВIДНА 0РГАШЗАЦ1Я - Ф1зикох1м1чний 1нститут 1м.Богатського
HAH Укр atm, м.Одеса
Захист в!дбудеться 199 в ¿,~Г год.
на зас!данн! сгтец1ал1зовано! вчено! ради (шифр Д 02.02.14) при Харк1вському державному ун1верситет! (Укра1на, 310077, Харьк!в, м. Свобода,4, ауд. 7-80).
3 дисертаЩею можна ознайомитись у ЦентральнШ науковШ б{бл!отец] Харк1вського державного ун!верситету.
Автореферат роз!слано " ■■ 1995 р.
Вчений секретар спец1ал1зовано! вчено! ради,
кандидат х!м!чних наук, доцент —- л.О.Сле?*
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальн1сть дослЗдження. Орган1чна х!м!я останн!х десятир!ч характеризуеться поглиблеяням уявлень про електронну будову молекул, активним використанням стереох!м!чних концепШй, широким зас-тосуванням ф!зико-х1м!чних метод!в 1 квантово-х!м1чних розрахушШ для виявлення загальних законом!рностей, як! зв'язують будову ор-ган1чних сполук з ix властивостями. Серед основних завдань орга-н!чно! х!м11 збер!гае свое значения розвиток наукових основ орга-н!чного синтезу, розробка нових синтетичних метод!в та вивчення мехэн!зм!в нових реакц!й. На ц!й баз! стае можливим пошук нових сполук, що мають необх!дний комплекс ф!з!ко-х1м!чних та б1олог!ч-них власт1востей 1 е важливими для практичного застосування.
Ця задача, у застосуванн! до xiMli диг1дропох1дних азолоп!ри-м1дин!в, що мають вузловий атом азоту, I полягла в основу дано! рс боти. 3 практично! точки зору актуальн!сть вибраного напрямку дос-л1дження з'вязана, в першу чергу, з близк!стю будови об'ект!в дос-л!дження та життево важливих для орган!зма людини сполук (аден!н, гуан!н та 1н.), з tlsro виключною роллю, яку азотвм!щуюч! диг!дро-рогетероцикли в1д!грають у б{ох1м!чних процесах, що лежать в основ энергетики кл!тин (НАД°Н-> НАД+ та !н.), а також з потенц1йною мож лив!стю одержання нових сполук з широким спектром ф1з1олог1чно! активност!.
Вт1м дйг!дропох!дн1 азолоп!рим!дин!в з вузловим атомом азоту до недавнього часу залишалися малодосл1дженими та звичайно розглядалися т!льки як можлив! 1нтермед1ати синтезу !х гетероаро-матичних аналог1в. До початку пропонуемо! роботи (1985 р) пов1дом-лення про синтез диг!дроазолоп!рим!дин!в були практично в!дсутн1; перш! прац!, як! стосуютъся ix ц!леспрямованого синтезу, з'явились жше в середин! 1980-х рок!в. В них, зокрема, зазначалась р!знома-н}тна, перш за все серцево-судинна, активн!сть цього класу сполук. Цей факт 1 обумовлюе доц!лън!сть пошуку нових шдахдав до синтезу даних сполук з метою 1х можливого подальшого практичного застосування. Зазнэчемо також, що потенц!йно висока х!м!чна лаб!льн!сть диг!дроазолоп1рим1динових систем дае широк! можливост! для ix xi-м!чно! модиф!кац1! з метою посилення практично Щнних властивостей
3 точки зору теоретично! орган!чно! х!м!1 диг1дропох!дн! азолоп!рим1див!в викликзють {нтерес як модел! для з'ясування пи-тань таутомерП, конфэрмац!йного анал'зу частково г!дрованих ге-тероцикл!б, !х стаб!льност!, особливостей электронно! будови та х1м5чно! повед!нки диг!дроге?ероароматичнкх систем.
Мета досл!даення. Розробка ефективних синтетичних п!дход!в до диг!дропох1дних азолоп!рим1дин1в та IX аналог1в, вивчення будови, таутомерН, х!м!чних властивостей та б1олог!чно1 активност1 синте-зованих сголук.
В1дпов1дно до поставлено! мета в робот! вир!шувався комплекс взаемозв■язаних конкретних задач:
-досл1дити циклоконденсац1ю ам1ноазол!в з ароматичними а,р-не-насиченими кэтонами як основного методу синтезу диг!дроазолоп1-рим1дияових систем з вузловим атомом азоту, виявити I! направ-ленн!сть, синтезувати систематичн! ряда ц!льових сполук;
-вивчити трьохкомпонентну конденсац!» ам1ноазол!в з карбон!лъ-ними сполуками як альтернативний зас!б синтезу диг1дроазолоп!ри-м!дин!в та спор1даених сполук;
-досл!дити оеновн! х1 м!чн! властивост! диг1дроазолоп!рим!ди-н!в, виявити можливост! 1х х1м!чно1 модиф!кац!1 з метою зниження токсичност!, п!двщення б!олог1чно! доступност! та введения додат-кових фармакофорних груп;
-на п!дстав! розрахункових та експериментальних даних виявити фактори, в!д яких залежать особливост! конформац!йно1 повед1нки ди-г1дроазиновга систем;
-виявити внутр!шньо- та м!жмолекулярн! фактори, ¡до визначають положения !м1н-енам!нно1 таутомерно! р!вноваги в рядах синтезованк сполук;
-досл!дити ф!зиолог1чну активн!сть синтезован!х речов!н. Наукова новизна. Разроблено метод сштезу ароматичних зам!-щених диг1дроп!разоло[1,5-а]п!рим1дину, диг1дро1м!дазо[1,2-а]п!ри-м!дину, диг!дроп1рим5до[1,2-а]бенз1м1дазолу, диг!дро-1,2,4-трназо-ло[1,5-а]п!рим1дину 1 дат!дротетразоло[1,5-а]п!рим1дину циклокон-денсац!ею ам!ноазол1в з а,р-ненасиченими кетонами або г!дрохлори-дами р-диметилам1нопроп!офенон1в.
Як новий синтетичний п!дх!д до ароматичних зам!щених диг!дро-триазолоп!рим!дин1в запропоновано трьохкомпонентну конденсац!ю ам!ноазолов з синтетичними попередниками а,р-ненасичених кетон!в. Встановлена залежн!стъ направленост! тръохкомпонентно! конденсац!* в1д реакц!йно! здатност! карбон!льних сполук та умов реакцП. За-'пропоновано загальний метод синтезу ароматичних зам1щених 2,3-ди-г!дро-1Н-1,5-бензод1азеп1ну конденсзд!ею о-фен!ленд!ам1на з аце-тиларенами в мольному сп!вв!дношенн! 1:2.
Вперше вивчено реакцП окисления, в1дновлення, алк!лювання, ьи лювання та нИтрозування даг!дро-1,2.4-триазоло[1, 5-а]п?рим!дин1в. Синтезован! ароматичн! зам!швн1 ново! гетерошкл'чно? системи
3,8-диг!дро-2н-1,2,4-триазоло[1',5'-а]п1рим1до[4,5-й]бензо[ь]п1раз
Вперше показана можлив!сть синтезу 6-оксизам!щених Шразоло-[1,5-а]п1рим1дина 1 3-оксизам1щених п!рим!до[1,2-а]бенз!м!дазо-лу окислениям диг!дроазолоп1рим!дин1в з1 збереженням !х диг1дро-структури.
Показана можлив!сть переб1гу циклоконденсац!I 1,2-диам!но-азол!в та халкон!в з ел!м1нуванням "г1дразино!" ам!ногрупи 1 утворенням азолоп!рим!динових систем.
Модиф!ковано 1 доповнено наб!р параметр!в силового поля молекулярно! механики, що дозволило розраховувати просторову будову гетерощпсличних систем, як! мають диг!дроазиновий фрагмент. На Шдстав! одержано! 1нформац11 виявлен! законом1рност1 молекулярно! геометр!I та конформац!йно! повед1нки р!зних диПдропо-х!дн1х п!ридину, п!рим!дину та азолоп!рим!дин!в.
Встановлено, що диг1дропох1да1 азолоп!рим!дин1в утворюють в розч!нах сум!ш! !м!нних та енам1нних таутомерних форм. Проанал!-зовано вдлив електроних та стеричних фактор!в на положения тауто-мерно! р!вноваги. Для ряду гох1дних диг1дротриазолоп1рим1дин 1в вперше видел!но та охарактеризовано як 1м!нну, так 1 енам1нну форг*
Практична значим! сть. Розроблено принциш ц!ляспрямованого синтезу пох1дних диг 1дроп1разоло[1,5-а]п!рим!дину, дигндро1м1-дазо[1,2-а]п1рш1дину, дигидроп1рим!до[1,2-а]бенз!м!дазолу, ди-г!дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п!рим!дану 1 диг!дротетразоло[1,5-а]-п!рим!дину. Запропоновано метода х1м!чно! модиф!кац!1 диг!дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п!рим!дин!в, що дозволяють зменыпити токсич-н!сть та п 1 двшцити б!олог!чну доступн!сть пох!дних цього ряду.
За результатами проведеного скр!н!нга ф1з!олог!чно! активШст одержаних даг!дроазолоп!рим!дин1в та продукт!в 1х х!м!чних пере-творень знайден! низкотоксичн! сполуки з високу анальгетичною, г!погл!кемичною, токол!тичною або нейролептичною активн!стю.
Вивчен! реакцН та запропанован! методики суттево п!двищують доступн!сть диг1дропох!дних азолоп1рим!динового ряду 1 мокуть бути використан! для одержання нових ф!з!олог1чно активних сполук.
Автор виносить до захисту:
-загальний метод синтезу диг1дропох1дних п!разоло-, 1,2,4-триазоло-, тетразоло[1,5-а]п!рим1дин!в, 1м!дазо[1,2-а]п!рим1дин1в 1 п!рим!до[1,2-а]0енз!м!дазолов дшаоконденсац!ею ам!ноазол!в з ароматичнивд а,р-ненасиченими кетонами;
-метод синтезу 4,7(6,7)- и 4,5-диг!дропох1дних 1,2,4-три-азолоИ,5-а]п!рим!дину трьохкомпонентною конденсац!ею 3-ам1но-1,2,4-триазолу з кетонами або з кетонами та альдег!дами;
-виявлену можлив!сть пэреб!гу циклоконденсацШ ам1ноазол1в з ненасиченими кетонами та 1х синтетичними попередниками у проти-лежних наггрямках, анал!з фактор1в, що визначають перевакну направлены! сть формування дат 1дроп{рим1 динового циклу та эксперимента льн! критерН вибору mîж альтернативними структурами продукт!в иикл1зац11;
-реакц!ю утворення азолоп!рим!динових систем при взаемод!î халкон1в з о-д1ам1ноазолами;
-метода х1м1чно1 модаф!кацП диг!дроазолоп!рим1дин!в, походи до синтезу на ïx основ! нових гетероцикл!чних систем;
-спос!б синтезу 2,2,4-тризам1щеяих 2,3-диг1дро-1Н-1,5-бен-зод!азеп!н!в конденсац!ею ароматичпих о-д!ам!н!в с ацетиларенами.
-одержан! экспериментальн1 та розрахунков! дан! про р!вно-важн! конформац! 1 диг!дропох!дних п!ридана, п!рим!дияа и азолоп!-рим!дин!в, анал!з залежност! особливостей конформац1йно1 повед!нки цих систем в!д типу диг!дроструктури та характеру аннельованого азольного циклу;
-к!льк!стн! дан! по р!вновахному !м1н-енам!нному таутомерному складу диг1дроазолоп!рим!дин1в, комплексний анал!з фактор1в, як! визначають положения ц!е! р!вноваги.
Особистий вклад автора. Особистим внеском автора е обгрунтування, постановка та орган!зац!я досл!джень, розробка детального плану 1 методик проведения эксперимент!в, участь в одержанн! та анал!з! разрахункових та експерименгальних даних, формулюванн! висновк!в та узагальнень.
Експериментальн! досл!дження зд!йснювались або особисто автором, обо разом з асШрантами, якими в!н керував (к.х.н. Гетмансь-кий М.В., к.х.н. Шишк!н О.В. ) та асп!рантами, в кер!.вництв! якими в!н брав участь (к.х.н. Естрада X., к.х.н. Л!псон В.В.). Значний вклад в орган!зацИо досл!джень, а також консультативна допомога при !х виконанн! зд!йснена д.х.н. Орловим В.Д.
Ряд досл!джень зд!йснено у творчШ сп!вдружност! з вдг xîmIï ХДУ (ПМР - к.х.н. М.С.Швненко, спектри флюоресценц!ï - д.х.н. О.А.Пономарев), УкрЩЦ фармакотерапП ендокринних захворювань (ф!з!олог!чна активн!сть - д.х.н. О.В.Чувур!н, к.х.н. В.В.ЛШсон, к.х.н. H.I. Горбенко), ИОХ АН Укра1ни (ПМР - к.х.н. C.B. 1ксанова) и ИНЕОС АН Pocclï (PCА - д.х.н.,чл.кор. АН Росс!! Ю.Т.Стручков, к.х.н. О.В.Шишк1н, к.х.н. С.В.Л!ндеман, д.ф-м.н. К.А. Потех!н). АщюбаШя робота. Окрем! частини дасертацП допов!дались ' об-говорювались на П ВсесоюзнШ нарад! з x!m!ï азин!в (Свердловськ, 1985), I ВсесоюзнШ конференц!! "Химия, биохимия и фармаколог;!?;
производных индола" (ГбШс!, 1986), VII Молод 1кн!й конференц 11 з синтетичних та природних ф!з!олог!чно акгивних сволук (Ереван, 1984), IV Всесоюзн1й конференц!i з масс-спектрометрII (Суми, 1986), XY, XVI та XVII УкраХнських ковференц!ях з орган!чно1 х!м! (Ужгород, 1986, ТерноШль, 1992, Харк!в, 1995), I и II Уральских конференц!ях "Енамины в органическом синтезе" (Перм, 1986, 1991), III ВсесоюзнШ нарад! "Люминесцентный анализ в медицине и биологи и его аппаратурное обеспечение" (Рига, 1989), Науково-техн1чно1 конференц! 1 "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" (Волгоград, 1990), конференц! 1 "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1989), тг Всесоюзна конференц!I "Органические люминофоры и их применение в народном хозяйстве" (Харьков, 1990), VII ВсесоюзнШ конференц!! "Химия дикарбонильных соединений" (Рига, 1991), VI ВсесоюзнШ нарад! з орган 1чно1 кристалох!м!1 (Ки1в, 1991), 1-й ВсесоюзнШ конференц! 1 з теоретично! орган1чбо1 х!м!1 (Волгоград, 1991), V—й Всесоюзной конференц!i з xlMll азотвм!щуючих ге-тероцшсл!чних сполук (Черноголовка, 1991), I Конгресу св!тово! федерацП укра1нських фармакоцевтичних товариств (1ьв!в, 1994).
Публ!кацН. Матер!али дасертад!! представлени в 48 статтях, 1-ом авторськом св!дотств! СРСР, а також надрукован1 в тезах вищевказаних конференц!й.
Об'ем та структура работа. Дисертац1я складаеться з вступу, 8-ы глав, списку цитовано! л1тератури з 372 найменувань) I додатку. Ру копис м!стить 44 таблиц! и 25 рисунк1в, додаток м!стить 26 таблиць Загальний об'ем дисертац!! (без додатку) - 347 стор!нок.
Основний 311 !ст робота
I. Метода синтезу азолоп!рим!данових: систем I.I. Цнклоконденсацiя ароиатичних а,р-ненасичених кетон!в з ам!ноазолаш
Як загальний метод синтезу диг1дроазолоп1рим1дин!в, як! м!с-тять вуздовий атом азоту запропонована циклоконденсац!я ам!ноазо-л!в з а,(3-ненасичеыими кетонами або г!дрохлоридами основ Манн!ха. Розроблека загальна методика синтезу (кш'ят!ння в ДОФА, 0,1-2 год дозволила одеркати днг!дропох!дн! п!разоло[1,5-а]- (I.II.vin), имвдазо[1,2-ai- (III) триазоло[1,5-а]- (V, VI, X, XI), тетразоло-[1,5-а]п1рш!дину (VII) и п!рим1до[1,2-а]бенз1м1дазолу (IV, IX) (схема 1). При цьому, на в!дм1ну в!д аналог1чних реакц!й на основ!
р-дикетон1в, залропонований метод формування п1рим1динового ядра в1др!зняеться високою рег1оселективн1стю, що'дае можлив!сть Щле-спрямовано одержувати сполуки з я ^ R1 нав!ть при низначних в!да1н-ностях у електроних властивостях дих зам1сник!в. На основ! спект-ральних характеристик одержаних речовин та даних рентгеноструктур-ного анал!зу (РСА) деяких представник!в (див. главу 3) встановлено, що циклоконденсац!я прот1кае виключно у напрямку а(а') 1 приводить виключно до диг!дропох!дпих будови А(Б), але не В. Тагам чином, заг ропонована циклоконденсацiя мае направлен!сть, протилежну направ-леност! формально аналог1чно1 1й реакц11 Скраупа, що з'вязано с переб!гом першо! стад!! процесу (алкшшвання ам!на еноном) по ендоцшШчному реакц!йному центру, але не по ам!ногруп1. Коли ам!н мае неекв1валентн! ендоцикл!чн! реакц!йн! центри, в формуванн! п1рим!динового ядра прийме участь б!лъш нуклеоф!льний з них (атоми u^gj ам1нопох1дних 1,2,4-триазолу 1 п1разолу). Окрем! винятки з цього правила Оудуть розглянут! в розд!л1.1.3.
Mo2N«HCI
* (сн2)2 I
R1 -СО
н
I-VII
X-NH
Al
ph-cb=c
V
-со
ч
№
I Х=Ы, Y=C(CH3), Z=CH Xl.vni X=N,Y=C(Ph),Z=CH III X=CH, Y=C(ph), 2=N
IV,IX X,Y = о-СБН^, Z=N
V,X X=Z=N, Y=CH
VI,XI X=Z=N, Y=C(NH3) VII X=Y=Z=N
n
H VIII-XI
I-VII: R = H, CH3> t-Bu, R3Ph; R1 = CKj, R^h; R2 = H, CEj, Ph; R3,R4 = H, 4-CH3, 4-CH30, 2,4-ДИСН3а, 2-HO, 4-(CH3)2N, 4-P, 4-C1 4-Br, 2-CP^Ph, 2,4-ДИ (SO^Na), 3-NC>2, 4-N0.?; M = (CH2)2, o-CAí^; n = 1-3.
схема I
1.2. Трьохкоипонентна конденсац1я 3-ам1но-1,2,4-триазол!в з карбон 1лыдш1 сполукаии.
Як альтернативний метод формування дат 1 дроазолоп 1 рим 1 динових систем нами запропоновано новий сштетичний п!дх1д - трьохкомпо-нентну конденсац!ю ам!ноазол!в з карбон!льними сполуками. Першою з карбон1льних компонент в запропоноваиих реакц!ях виступае молекула кетону, другою - або ще одна молекула кетону, або молекула диме-тилформам!ду чи зам!щеного бензальдег}ду. Наш встановлено, що 3-ам1но- та 3,5-д1ам1нотриазоли взабмод1ють з циклогексаноном або ацетофеноном у мольному сп1вв1дношенн! 1:2 з утворенням пох1дних 5,7-диг1дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п!рим!дану Х11а-г (схема 2). У раз! циклогексанону ц! сполуки бут единими продуктами реакцН, тод1 як при взаемодП ам!н!в з ацетофеноном разом з даг1дропо-х1дними XII утворювалися також 2-П~7-фв1 л-1,2,4-триазоло [1,5-а]-п!рим!дини XIII. У цьому випадку одним з компонента конденсацИ виступив ДМФА, який застосувався як розчинник (реакц!я "б").
N-NH
R^V^NiH,
+R1COCHaR2№__N^sr/ ' r2 "а"_
-н2о
ch2r2
r1-c=c-co-ri
R1-C=CH
I
n-n
: ^V^Njh-,
-H,0
+ ДМФА
"6" -H20, -me2nh
r1 ch2ra r2
xniB-e
i N-
r2 п j i в.г r1=ph, r2=h
- н2о "в" rYVt?1 д,е r1,r2= -o-ceh
xiva-r
а,в r=h, 6,r-e r=nh2, a,6 r1,r2= -(ch2)„-r2=h
ehu(ch2)_-
д o=2, e n=3
схема 2
Сн!вв1дношення виход!в сиолук xii 1 хш суттево залеж!ть в!д ви-користуемого катал!затора. При використанн! НОАс основними продуктами реакцН е диг!дропох1дн1 XII (вих!д 50-55 %), а сполуки xiII утворюеться лише в дом!шков!й 5 %) к!лькост5. Навпаки, в при-сутност! Н^РОд або HCl сп!вв!дношення виход!в реакцШ "а" ! "б" було протилежним. У в!дсутност! кислот ам!ни з ацетофеноном (на
в1да!ну в1д циклогексанону) не реагували, а у реакц!ях з тетралоном та бензосубероном утворювали лише гетероароматичн! пох!дн1 хЩц,е.
Таким чином, напрямок утворения п!рим!динового циклу в-реакцН "а" (схема 2) виявився протилекним напрямку за участю ненасичених кетон!в (див. вище). Так, у реакцН ам!н!в з циклогексшПденцик-логексаноном або д!шоном (реакц!я "в") в умовах синтезу гох1дних XII оуло заф!ксовано утворення лише 4,7-диг1дро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]п1рим1дин!в XIV, тобго, збер!гався загальний для ненасичених кетон!в напрямок циклокондэнсац 11. Все це вказуе, що самоконденса-ц!я кетон!в не може бути таршою стад!ею реакцН "а" 1 що вона про-т!кае через посл!довну взаемод1ю ам!ну з двома молекулами кетона. II мэхан!зм (схема 2, реакцП "а" 1 "б") включае утворення 1нтерме-д!ату А, який дат1м цикл!зуеться за участю або друго! молекули ке-тона (реакц!я "а"), або молекули ДОМ (реакц!я "О"). При цьому переб!гу реакцН да шляху "б" сприяе зниження рекц!йно1 здатност! кетона при переход! в1д циклогексанону до ацетофенону. В реакцН 3,5-д!ам!нотриазолу з тетралоном та бензосубероном циклоконденсац!я йде лише за напрямком "б".
1нша картина спостер!гаеться при взавмодИ 3-ам!но-1,2,4-триазолу з зам!щеними бензальдег1дамк та ацетофенонами (схема 3).
и = н, сну сн30, (снэ)2н, р.-с1, вг; и = н, сн30, 2-он, с1
схема 3
Кш'ят1ння розчин!в вих!дних речовин в ДОМ приводить до утворення виключно 4,7-диг!дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим1дин1в V, тих самих, що ! у раз! взаемодН ам!нотриазолу з халконами XV, причому пом!тно пов!льн!ше (час реакцН 3-5 год зам!сть 1 год) 1 з меншим вихбдом. Кр1м цього, кетони XI в к!лькостях до 5 % рееструвались в реакц!йних сум!шах п!д час реакцН "а" (схема 3). Ц! експериментальн! Факта дашь п!дставу вважати кетоны XV 1нтермед!атами розглянутого вар!анту трьохкомпонентно! конденсацН. Отже, на в!дм!ну в!д реакц!й ам!ноазо-л!в з двома молями кетон!в або з кетоном та диметилформам!дом, взае-мод!я ам!нотриазола з ацетофенонами та Оензальдег!дами !де через по-передню конденсац!» карбон!льних компонент реакцН. Таку зм!ну пос-л!довност1 стад!й гетероцикл!зац!! сл!д, в першу чергу, пов'язати з суттево п!двищеною здатн!стю бензальдег1д!в (шр!внянно з ке тонами 1. тим б!льш, диметилформам!дом) дс конденсацН з метиленактивними сполуками.
СеНц.К-4
xvi б
хун а ,6
xvi б
кон, /о/
хуп б
схема 4
Конкурента альтернативних напрямк!в гетероцикл!зац!I спосте-р1галась в реакцП 3-ам!но-1,2,4-триазолу з бензальдег!дом та бен-зоциклоалканонами (схема 4). У цьому вшадку основними продуктами реакцН також були пох!дн! 4,7-диг!дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п!ри-м!дину ха.б, однак, з виходами 15-25 % утворюважся 1 сполуки XVI, ХУП, будова яких в1дпов!дае протилежному напрямку циклоконденсацИ.
Таким чином, в реакц1ях трьохкомпонентно! конденсац! 1 ам1аотриазол1в з карбон!льними сполуками е можливою реал!зац!я двох протилежних напрямк!в процесу утворення гетероциклу, як! в!дпов!да-ють р!зним механ!змам циклоконденсацИ (реакцН "а" схеми 1 та 2). Кр1м того, моиива ковкуренц!я циклоковденсац!й за учаетю карбо-н!льних сполук р!зно! природа (реакцН "а" та "б" схеми 2). Пере-важн!сть переб!гу того чи 1ныпого процесу визначаеться, в першу чергу, реакц1йною здатн!стюкарбон!льних компонент реакцН. У ряд! випадк!в (реакЩя ам!нотриазол!в з ацетофеноном у присутност! ДМФА) суттево впливають також умови взаемодН.
Можлив!сть трьохкомпонентно! конденсацП азотвм1щукчих 61-нуклеофШв з мегиларилкетонами (реакц!й типа "а", схема 2) не обмежуються синтезом диг1дроазолоп!рим1динових систем. Так, нами разроблено загальний метод синтезу ароматичних зам!щених диг!дро-бензод!азепин!в XIX, XX реакц!ею о-фен!ленд!ам,!ну та його зам!ще-
2 4-[?сенисосн,
К = Н, С1, Ш0; Й
Н2 = Н,
СН.
3'
,Н50, 01, Вг, С=И
схема 5
них з ацетиларенами (кип'ят!ння в метанол! 1-5 ч, катал!з НС1або ^ЭО^, схема 5). Переважний напрямок процесу (перевага продукт1в XIX або хх) завжди в!дпов!дае утворенню азометинового зв'язку за участю б!льш нуклеоф!льного атому азоту вих!дного д!ам1ну.
1.2. Утворення азолоп1р1ы1д1н1в в реакцН халкон!в з о-д!аы1ноазолаии
В!домо, що реакц!я о-д1амин!в з ненасиченими кетонами приводить, як правило, до формування сем 1 членного циклу. 3 у творениям диг1дро-тетразоло[1,5-ь]триазепин1в XXI реагував з ароматичними ненасиченими кетонами 1 1,5-д1ам1нотетразол (схема 6, реакц!я "а"). Навпаки, при взаемодИ халкон!в з 3,4-д!ам1но-1,2,4-триазолом, 3,4,5-триам1но-1,2,4-триазолом та 1,2-д1ам!нобенз!м!дазолом в процес! циклоконденсз-ц!1 спостер!галося в!дщеплення не т!льки молекули води, а й ам!аку, та проходило утворення азолоп1рим!дин!в ххи-хху (схема 6, реакцИ
"б", "в").
СсНц!?^
и, ре1
XXIV
С< 5 ?0 XXV схема б
н, сна, сн30. с1
Зроблено висновок, що в!дщеплення ам!ногрупи проходить на одн!й !з стад!й циклоконденсац!! в !нтермед!8тах тшу А. В1дм1тимо також, що переважаючий напрямок реакцН "вп схеми 6 (положения зам!сник!в к ! И1 при й й1) е протилежним тому, що спостер!гався в реакцН тих самих енон!в з 2-ам!нобенз!м1дазолом (див. схему 1).
1.3. РеакцН моно- та д!аы!н!в з д1бензо1лпох1дшш! ет!лену та ацет!лену
Реакц!я 3-ам!но-1,2,4-триазола з дибензо!лпох!дними етаяену та
ацетилену в!др1зняеться в!д циклоконденсац!1 цього ам!ну з хажопат низькою селективн!стю 1 и перша стад!я - алк!лювання ам!ну ненаси-ченим кетоном - йде за участю вс!х можливх реакц!йних центр!в (схема 7). Кр1м того, в!дносно б1льш висока здатн!сть дибензо!лет1лену бути акцептором г1дрид-1она проявилася в тому, що диг1дропох1дн1 1,2,4-триазолоп1рим!дин!в у вивчен!й реакцН одержан! не були, а продуктами вииявились гетероароматичн! сполуки XXIX, ххх, р-адукт XXVII та д!<5ензо!летан XXVIII.
N-мн
РЬ
I
со I
сн
I-
сн I
со I
рк xxvi
схема 7
сн2с0рь
I
рьсосн
I
n-n -н,0 n
рьсо
12 % в изопропаноле (о % в ДМФА)
2
xxvii
I
со ► xxvi 1
А
n-n -но о n-n
1
рьсоснсн3сорь
N-№
рьсо
,сн,сорь
►xxvi
N-Л1Н
ii , +рксос^ссорь
чА*;
хх1х+ххх
-н-,0
При вивченн! реакЩй д!бензо!лет!лену з азотвм!щуючими б1нуклеоф!лами нами однозначно вир!шено питания про Оудову продумав взаемод!! цього кетона з о-фен!ленд!ам!ном (ФДА), яке бу-ло п!дставою для тривало! л1тературно! дискус!! у 70-х роках. За допомогою рентгеноструктурного анал!зу сполуки XXXIII (схема 8, И = й1 = Н) доведено 11 диг!дрох!ноксал1нову структуру. Цей факт косвено доводить 1 будову сполуки XXXIV, що е продуктом дег!д-рування, як1й в л!тературу спочатку вважали за диазеп1н. Вста-новлено, що при н ^ и1 переважний напрямок циклоконденсац! 1 в!дпов!дае взаемод!! з ам!ногрупою карбон!льной групп аро!льного фрагменту, що м!стить С!льш сильний елекгронодонорний зам!сник.
xxxiii
xxxiv
сосвнц.р
I
схема 8
СвН^1 й.н = н, сн3, С1, вг, да2
Таким чином д1аро1летилени при взаемодП з ФДА реагують як 1,2-, а з ам!ноазолами, а як 1,3-б1електроф!ли. Цей факт св!дч1ть про б!льшу термодинам 1чну виг1дн1сть утворення шестичленяого циклу пор!вняно з семи- та л'ятичленними.
2. Х1ы1чя1 властивост! д1г1дропох1дни! азолоп1риы1див1в
Загальною властивостти дат 1 дропох 1 днях азолои1рш!дан1в е 1х здатн!сть до гетероароматизацИ, яка зд1йснюеться при д11 таких реагент!в, як н-бромсукцин!м!д ), Вг2/Н0Ас, Эе02 (охема 9). По-ряд з цим встановлено, що в умовах добре в!домого методу гетероароматизацИ диг1дроазин1в д!ею кислотних розчш!в Ма1102, у раз! спо-луки уг спостер!галося утворення оксима XXXVI. Шдвищена стаб!ль-н!сть диг!дросистем диг!дротриазоло- (X = = % = N. У = сн) та ди-Пдротетразоло[1,5-а]п1рим1дин1в (х = У = = г = И) проявилась також в !х ст1йкост! до д11 кисню пов 1 тря (в нейтральних середовищах) та трин!тробензолу.
БоО,
Вг,
N85
мПТ
н
II, ix, x
"V =
X-Н П ю
1 Iе"*
x-г/ч*-«2 n-м^^
н
свнЕ
xxxv
№
xxxvi
с к = нэ х
сен5
X-N ii 1 он
Ч 1 Л, . л.
\ г» к1
xxxviii
СвНз
с я = ю x-(/х^
р.й3 = н,снэ,аг я* = сн3,аг
схема 9
У спиртових розчинах луг!в окисления диг1дроазолоп1рим!дин1в полегшуеться 1х попередньою 1он1зац1ею, при цьому, в раз1 сполуки vr поряд з гетероароматизац!ею спостер!гаеться утворення 1 г!дрок-сизам1щеного XXXVIU (x=z=N, У=я). ЗдатнЗсть до утворення при окис-ленн1 в!дпов1дних оксизам!щених е ще б]льшою у диг 1 дропох 1 дних п1разоло(1,5-а]п1рим1дину та п!рим1до[1,2-а]бенз!м!дазолу. Витри-мування розчин!в (CHClg, ДМФА, спирти) сполук цього ряду в умовах доступу кисню пов!тря веде до утворення сполук xxxvil як основних (X = N, Y = С(СН3), z = СН), або единих (Х,У = о~С6Н4, г - N) продукт 1 в реакцН. Зазначемо, що оксизамШен! xxxvi проявили незвичай-ну при R = Н ст1йк!сть до д!1 дег1дратуючих реагент 1в, що пов'я-зано з несприятливою для цього процесу геометр1ею фрагменту С(Н)-С(ОН) (за данними РСА).
В!дновлення диг1дротриазолоп!рим1дин!в Уб-д борог!дридом натр!»
привело до утворення тетраг!дропох!дних хххгх (схема Ю), при цьому
в ycix випадках утворювався лише один з можливих геометричних !зоме
р!в (цис- при R1 = Н, цис-цис- при R1 = Gilo) - За даними спектр!в ПМ
для сполук ХХХ1Х6-Г переважною е конформац!я з д1екватор!альною ор!
ентац!ею зам!сник1в R та R2, для тризамЩеного XXXIхд - еае-ор!ента 1 ?
ц1я зам!сник1в R, R та н . У вотадку N-метилъного зам!щеного XL усереднення в!цинальних КССВ св!дчить про наявн!сть конформац!йно! р1вноваги з близышми кощентрац!ями ее та аа конформэрЗв (в розчинах CP3C00D), тод! як у твердШ фаз! за даними РСА реал!зуется д!ек ватор!альна ор!ентац1я фен!льних зам!сник1в. 3 ексгориментальними даними добре узгоджуються результата розрахунк!в в1дносно! стаб1ль-ност! можливих конформер!в сполук XXIX методом молекулярно! механ!к
б Е = СН3, в-Д И = РЬ; б-Г Е1 = Н, Д й1 = СН3; б,Г,Д Н2 = Р1а, в Н2 = 0Н3 схема ю
На схем! 11 наведено вивчен1 реакцН алк!лювання, ацилюван-ня, Пдролиэу та гетероцикл1зац1! диг!дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1-рим!дин!в. В1дм!тимо, що алк!лювання !де по атому Nа не С^, при використанн! як "м'якого" (СНд,х}, так 1 "¡короткого" (Ме2й04) реагент!в. Навпаки, гетероцякл!зац!я о-оксизам!щених даного 61циклу п1д д!ею альдегид!в приводить до утворення бензоШранового, а не бэнзоксазинового циклу. У кислих середовищах 1 п!д д!ею п-н1т-
робензальдег1ду даг!дротриазолоп!рим!дини розпэдаються з утворенням ненасичених кетон!в та ам!нотриазолу (або азометину на його основ!).
г и 9бНБ
' (сн3)350ц. он" п i п
Х1.1 сн3
N-N (1
УА
131 1-ег,5» 4-с1сен»
СЕН5
(сн3со),о
Свн5
И1г="
СсНз
♦ -^Г^ОзССНцСНО
«-д
+ Н,0, н
I
II I ♦ СБН5СН=С!
т/т^НСеНц.ЫО, -4 Xl.IV
м—м-н
II I ♦ С6Н;
ЧЛн,
xi.ii
I? = Н, МеО, Мв2Ы, Г, С1
Я1 = Н, 4-ЙСвНц
сн=снсог?
-.5СН=СНССН?
_ 1 Н Г? ~ С^Н^ , 2 ~Н0СеН5
схема 11
3 метою знижевня токсичност! та Шдвищення б!олог!чно! дос-тупност! сполук азолоп!рим!динового ряду здШснено ац!лювання 1х 2-ам1нозам!щених янтарним анПдридом, що привело, в залекност1 в!д умов реакцП, до пох1дних сукцинам1ново! кислота XIV та ХЬУИ (к!п'ят!ння у п!рид!н1) або сукцинам!ду ХГ,У1, ХЬУШ (без розчинн!ка, t = 150-170°С ).
СБН^*
о 2 н-н/Ц
х1лш о х1лли
соон
Х1Л/ н
Х1Л/ н
о х1л/1п
Н = Н, 4-С1, 2-Р, 2-СР.,; й = СН.,, СЛЬ, 4-СН,С^Н., Д-СЮ^Н,
В результат! здШсненого скр!н1нгу ф!з1олог!чно1 активност! одерканих диг1дроазолоп!рим1дин1в та продукт 1 в 1х х1м!чних перет-ворень (УкрНД1 фармакотерап! I ендокринних захворгаань, Укра!нсъка фармацевтична академ!я , US National Canoer Institute) знайдено речовини, що мають високу анальгетичну, г 1 погл 1 кем!чну, токол 1 тичн та нейролептичну активн1сть разом з низькою токсичн1стю (конкретн! результата скр1н!нгу наведен! в дисертац!йн1й робот!).
3. Молекулярна структура 1 ковфорыацП д!г!дроазин!в
3 метою анал!зу фантор!в, як! визначавть просторову будову диг!д-ропох!дних азолоп!рим!дан!в, зд!йснено розрахунки систематичних ря-д!в алк!л- та фен1лзам!щених диг!дроп1ридану хых, дат!дроп!рим!дина ь 1 диг!дроазолоп1рим!дин1в II, ill, v, vil методом молекулярно! механ1ки. Щоб реал!зувати поставлвну задачу була договнева парамет-ризад!я силового поля даного метода, що умокливило його використан-ня для розрахунк!в сполук, що мають диПдроазиновий фрагмент.
3.1. !,4-Диг1дроцикли
Особливост! конформац!йно! повед1вки 1,4-диг!дроазив!в, в ц!лому близьк 1.до таких у 1,4-циклогексад!ену. Ягацо я = н, р!вноважна кон-формац!я ХИХ-Ы7 плоска. Це вказуе на перевагу в даних молекулах фактор1в обумовлюючих зплощенвя конформац! 1: алл!льного наируаення з участю водневих атом!в метиленово1 груш, спряжения в фрагмент! С-Щ-С). Але наявн!сть одаочасно 1 розплощуючих фактор!в, у першу чергу кутового напруження, приводить до високо! конформац!йво! гнучкост! дигЗдроциклу. Однак, на в!дм!ну в!д циклогвксад!ену, в процес! зовн!площиних коливань в!дх!лення насиченого атома вугдецю в!д площини неводневих атом!в подвШних зв'язк!в пом!тно б!льше н!ж в!дх!лення атома азоту 1м1ногрупи. Також зазначимо, що за данимв розрахунк!в як методом молекулярно! механики, так 1 квантовох!м1ч-ними методами (югоо) ступень гнучкост! диПдроциклу в дег1дроазо-лоп!рим!динах ы-ыи гом!тно залехить в!д типу азольного ядра. Найб!лып рухливим виявився диг!дроцикл у триазоло[1,5-а]пиримидин1
1 Р
II; найменш - У п!разоло[1,5-а}п!рим!дин! ЫИ (R = R = IT = Н).
LI X = N, Y = Z = СН LII Z = N, X = V = СН LIII X = 2 = N, Y = СН
XU!< L з Н R_R3 _ Me> ELt i-Рг, L-Bu, Ph
Якщо R = H, то зам!сники R^-R3 суттево не вшшвають на р!вноваж-ну конформац 1ю диг1дроциклу сполук хых-ыт, однак зростання об'ему
¡TV*
AAA
? '
R веде до пом!тного знижння гнучкост!. Якщо R = Н, то р!вноважна конформац!я диПдроциклу - неравном!рно зплощвна "ванна", ступ!нь зкладчатост! яно1 законом!рно п!двицуеться з ростом об* ему R, при цьому зам 1 сник R займав кваз!акс1альне положения.
За даними РСА диг1дроп1рим1 диновий цикл в va практично плоский, тод! як у сполуках 7е,к та Х1Тв в1н мае конформац!» "ванна" з ква-з!акс1альною ор1ентац!ею найб1лып об'емного зам!сника при насичено-му атом! вуглецю. Серед 1ших особливостей молекулярно! структура диг1дротриазолоп1рим!даш1в Уа,е,ж, xivb в!дм1тимо плоскокоординова-н1сть атома азоту 1м1ногрупи та високу ступ!нь спряжения його наполнено! электроно1 пари з х-системами триазольного ядра та этиленового фрагменту, що проявляеться в зкороченн! в!дпов!дних зв'язкЗв g-n.
l-bu csh4me-4
их
0,01
s = 0,34 ф = 9,8° e = 64,3°
ve
s = 0,25 <f> = 2°
еь= 72
о
xivb
3.2 6,7-Диг1дроазолоп1рю|1дини та ыодельн! сполуки
На в!дм1ну в1д 1,4-даг1дроцикл1в, для 1,2-диг1дросистем характерна в!дносна конформац1йна одноман!тн1сть. За даними розрахунк!в методом молекулярно! механики, незалежно в!д числа та об*ему зам!с-ник!в диг1дроцикл сшлук ьу-ьх збер1гае форму "зкривлена софа". Таким чином, з фактор!в, що визначають р!вноважну конформаШю цих молекул - спряжения в азабутад1бновому фрагмент! (сшгощуючий фактор) 1 кутова напруга (розшющуючий фактор) церевакний вшшв здШснюе останн!й. Алкильн! зам1сники Н 1 я2 переважно займають кваз!акс1-альне положения. Однак, якщо н = РЬ дещо б!лып стаб!льним е еква-тор!альниЙ конформер. В!дносиа стаб!л1зац1я екватор!ального конфор-
п/1 х = N. у = г = сн №11 г = N. X = V = сн 1Ллп х = г - N. у = сн
к-1?3 = н, Ив, е1., ¡-рг, 1-ви, рь
Тут 1 дал! форма диг1дроп1римЗданового циклу характеризуеться параметрами складчатост1 Б, ф, 9, як! розрахован! по Зеф!рову-Па-люл!ну (Докл.акад.наук СССР.-1980.-Т.252.-Ы 1.0. 11.1-115).
меру при переход! в!д R = Me, t-Bu до R = Ph в раз! даг1дрогох!дни: 1,2,4-триазолоИ ,5-а]п1рим!дину експериментальво п1дтвердауеться спектроскопию ПМР.
Результата РСА сполук 1а, Уз, XXXYI, хххгаа.б Шдтвердаують слабку залежн!сть форми диг1дроп1рим!дшового циклу як в!д зам!с-ник!в, так ! в!д характеру аянельованого азольного циклу. За дани-ми РСА зам!сники у насичених атом!в у сполуках la, уз, XXXVI, xxxvila,6 заВмають кваз!акс1альне положения. Близьке до цисо1дно! ор1ентац!! оксигруш та атома водню фрагмента СН-С(ОН) у сполуках xxxvila,6 е причиною ст!йкост1 цих речовин до диг1дратац!1. s = п.цй
S = 0,56. 4> = 27,4°
S = 0,54 ф = 26,8° 8 = 46,8
5 = 0,61. ф = 28,9е
6 = 46,2е
= 0,17 Ф = 3,3° ■ 47,7е
XX XVII б.' XXXVI
Введення додаткового ар2-г!бридного центра в п!рим1динове ядро (оксим XXXVI) приводить до пом!тного зплощення системи, яка лише формально в!дноситься до ряду диг1дропох1дних азолоп!рим1дин!в.
3.3. 4,5-Диг1дроазолоп 1риы1 дани
РСА сполук XIIB, xvir показав, що диг1дроп1рим1данове к!льде !снуе в конформацП зкривлено! софи дуже близко! до тако! у 6,7-диг1дроазолол!рим1динах. У молекулах ХПв и ХУ1г найб1лъш об'емний зам!сшк при насиченому атом! вуглецю знаходиться в псевдоакс1альному положенн!. На в!дм1ну в!д 4,7-диг1дро-1,2,4-триазоло[1,5-а}п1рим1дин!в, атом азоту в сполуках XIIB ! XVlr мае п!рам!дальну коорданац!ю.
рь
N-
Ph Me
S = 0,45 ф = 29,6° e = 45,5°
S = 0,47 <t> = 29,3° 9 = 53,4
XIIB
XVI г
H
4. IuIh—FH&ulEHa таутомериа р!вновага в ряду диг!дроазолоп1ряы1дин!в
Розговсюдженим явшцем в ряду диг1дроазолоп!рим!дин1в з вузловиы атомом азоту виявилось утворешя в розчинах сум 1 шей енам!нних (А) та 1м!нних (Б) таутомерних форм. Квантовох!м!чн1 розрахунки (AMI) показують, що ц! форми мають близьк! значения сво!х термодинам!ч-них параметр!в (для диг!дропох!дних незам!щених п1разоло[1,5-а]-, 1м!дазо[1,2-aJ- I 1,2,4-триазоло[1,5-а]п!рим1дщ!в величина
¿Hf -АН. не переб!льшуе 1,2 кДж/моль, А Б
I AG'
300". А—»Б'
.< 0,4 кД»/моль).
Таким чином, нав1ть незначн! структура! зм!ни мохуть суттево впли-вати на положения р!вноваги, що робить сполуки цього класу зручни-ми моделями для вивчення цього тшу таутомерП.
Р1вноважний таутомерний склад А:Б визначаеться експериментально насамперед за даними ПМР спектр!в шляхом зп!вставления !нтегральних 1нтенсивностей в1дпов1даих груп сигнал!в. Завдяки суттевШ в!дм!н-ност! основних хромофорних фрагмент!в таутомер!в А 1 Б, процеси тау-томерного переходу зручно також контролювати за допомогою УФ-спект-роскоп!1; для ряду сполук (див. напр. табл. 3) цим методом одержан! дан! I по р!вновакному таутомерному складу на основ! зп!вставлення спектру р!внова«но! сум1ш1 та спектр!в 1ндив!дуальних диг!дроформ.
Для виявлення фактор!в, що визначають положения таутомерно! р!вноваги в ряду диг1дроазолоп1рим1дин1в, доц!льно розглядати характер зм!ни р!вноважного складу при вар'юванн1 1-2 та пост1йност! !нших структурних фрагмента молекули. Сгрупован! таким чином результата виб!рково в1дображен! в табл. 1-4.
R
Вм!ст таутомера Б у розчинах (Я5)
Таблиця 1.
X Y Z Розчин-ник R - н сн3 °6Н5
R1 яо2 Н МеО Н МеО мо2 н Me МеО Me2N
N N N ДМСО-dg 0 0 0 0 40
CFgCOOH 0 0 0 40 0
N СН N дасо-dg 0 15 40 0 10 0 0 0 0 55
СР3СООН 0 50 90 45 90 0 15 35 60 0
о- -°6Н4 N ДМСО-dg 0 0 20 0 0 0 0 0 0 60
СРдСООН 5 55 80 70 90 0 50 70 90 0
СН C(Ph) N ДМСО-dg 80 80 100 100 100 90 95 90 95 95
N C(Ph) СН ДМСО-dg 90 90 95 100 100 100 100 100 1 rvfi
Дан! табл. 1 1люструють суттеву заложи!сть р!вновакного тауто-мерного складу в!д характеру азолыюго циклу та зам!сника и1. В рядах дат1дропох1дних 1,2,4-триазодо-, тетразоло- [1,5-а]п1рим1-дин:1в та п!рим!до[1,2-а]бенз1м1дазол1в спостер!гаеться виражена тенденц!я до в1даосно! стабШзацН форм Б з Шдвщенням елэктро-нодонорного характеру л1. Це пов'язано с кон'югац!йними ефекташ, так як саме в диг1дрсформ! Б реал1зуеться моклив!сть коньюгацП И1 електроноакдепторною азометиновой групой та азольним фрагментом мо лекули. Дана закономерн!сть використана для одержання обох 1ндив1-дуальннх диПдроформ сполуки уз. Ця речовина кристал!зуеться з спирт!в та хлороформу у виг ляд! перевакаючо! у цих розчинах !м!нно форми Б.- У розчинах в ет^соон д 1 метилам 1 ногрупа протонуеться, зм!и св1й електронний характер, у насл!док чого спостер!гаеться практичз повний шрех!д сдолуки Уз у диг!дроформу А, в вигляд! яко! II 1 вдг лося закристал!зувати п!сля швидко! нейтрал!зац11 розчину.
Вшшв на таутомерний склад природа анельованого азольного циклу (див. табл. 1) проявляется в законом(рному зм1щенн! таутомерно! р!вноваги в б!к форм Б, а такозк в н!велюванн! впливу зам!сайка й1 при зниженн! електроноакцепторяо! дН азольного ядра на тс-систему диПдроциклу.
У пох1дних даг!дроазолоп1рим!дин1в, що м!стять о-окс!арильний зам!сник, суттевим фактором, який додатково стабШзув 1м!нну тау-томерну форму, е внутр1шьомолекулярний водневий зв'язок. Проявлениям д!1 ць'ого фактору е I явно виражений вшшв на р!вноважзий склад природы розчшшика (дав. табл. 2). Сольватац1йн1 ефекти було ви-користано для одержання обох диПдроформ сполук уи,л,н-п, шляхом кристал!зац!1 1з спирт!в та хлороформу (диПдроформи Б) або ДМСО (диг1дроформи А).
Таутомерна р!вновага мало чутлива до електронного характеру зам!с-ник!в К-Аг при насиченому атом! вуглецю; спостер!гаеться лише слаб-ковиражена тенденЩя до II зм!щення у б!к диг!дроформ Б при посилен-
Вм1ст таутомера "Б" (%> в розчинах сполук ти-р
Розчинник я
и н К СН3 л СН30 м (СНЭ)2Ы н р 0 С1 □ Вг Р з-да2
1-РгОН* ** ДМСО-Б6** 68 100 25 70 100 25 74 100 30 75 100 35 60 100 25 65 100 20 63 100 20 59
* За даними УФ-спектроскоп!I. ** За даними ШР-спектроскоп11.
н! електронодонорного характеру и. В той же час, представлен! у табл.3 дан! св!дчать про пом!тну в!дносну стаб!л!зац1ю таутомер!в А при введенн! об'емних зам!сник!в к. В1рог!днох> причиною Шдвицення р!вноважно! концентрацН таутомер!з А при зб1льшенн! об'ему и е р!знвдя у конформац!йн!й повед!нц! 4,7- 1 6,7-диг!дроазолоп!рим!-дин!в, а саме, б!льша конформац1йна лаб!льн!сть диг1дроциклу в таутомерах А.
Таблиця 3
Вм!ст таутомера Б {%) в розчинах
А
Б
н
К1 Розчинник й
н сн3 (сн3)3с °бН5
Н СЙС13 20 20 0 0
ДМСО-Бд 15 0 0 0
СР3СООО 50 45 10 15
СН30 С0С13 65 65 30 35
ДМС0-С6 40 10 0 0
СРоСООП 90 90 65 60
Д1я стеричних фактор!в ще б!льш виражена у вшадку даг!дроазо~ лоп!рим1дин1в, аннельованих по п!рнм!диновому ядру частково г!дро
ваним карбоциклом. Як видно з табл. 4, анелювання практично завжда супроводауеться повним переходом сполук в енам!нну таутомерну форму. 3 таким спостерекенням добре узгодауються дан! розрахунк!в теплот утворення диг!дроазолоп1рим1дин1в, що виконано методом моле
Таблиця 4.
Вм1ст таутомера Б у розчинах {%)
кулярно! механ!к1, як1 вказують на б!лыпу стабШзацШ енам!нних таутомерних форм при введенн! карбоцикл1чного фрагменту. Найменьш виражений цей ефект у вшадку М - С6Н4, п = 2, тому що в цих спо-луках в!н частково компенсуеться напругою, що виникае завдяки ви-мушеному зближенню атома водню 1м1ногруш та о-водневого атома фен!ленового ядра.
ВИСНОВКЙ
1. Ветановлено, що реакц!я ароматичвих а.р-ненасичених кетон!в з ам!ноазолами приводить до утворення даг!дроазолоп1рим1динових систем. Направлен1сть процесу формування диг1дроп1рим1динового ядра визначаеться взаемод!ею р-вутлецевого атому енону з найб!льш нуклеоф!льшш ендоцикл!чним реакц!йним центром ам!ну.
2. При взаемодП 1,2-д1ам1нобенз1м1дазолу, 3,4-д1ам!но- { 3,4,5-триам!но-1,2,4-триазолу з халконами спостер1гаеться в1дщеплення "г1дразинно1и ам1ногрупи 1 утворення пох!дних п!рим1до[1,2-а]-бенз!м!дазолу та 1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим1дину. Ветановлено,що переважна направлен!сть формування п1рим!динового циклу в реакц1ях 1,2-д1ам1нобенз1м1дазолу з халконами протилежна аналог!чн1й конден-сац11 на основ1 2-ам1нобенз!м!дазолу.
3. Розроблено метода синтезу ароматичних зам!щених 4,7- и 4,5-да г1дротриазолоп!рим1дшових систем шляхом трьохкомпонентно! конденсЕ
ц1! 3-ам1нотриазолу з синтетичвими лопередниками а,р-ненасичених ке-тон!в. Встановлено залежн!сть направленост! взаемодП в!д реакц1йно! здатност! карбон!льних компонент та умов проведения конденсацП; обговорено фактори, що визначають рег 1 оселективн 1 сть цих процес1в.
4. Встановлено, что перех!д в1д халкон!в до дибензо 1 лпох 1 дних етилену та ацетилену приводить до втрати рег1оселективност1 в реак-ц!1 з 3-ам!но-1,2,4-триазолом 1 переб1гу II першо! стад11 - алк1лль вання ам!ну еноном - по вс!х мокливих реакц!йних центрах гетероциклу. Показано, що реакц1я д1аро!летилен1в з о-фениленд1ам!ном приводить до формування х1ноксал!нового, але не бензод1азеп1 нового 61 циклу.
5. Занропоновано умови гетероароматизацИ диг!дроазолоп1рим!ди-н!в; вивчено реакц11 в!дновлення, алк!лювання ! н1трозування диг1д-ро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим!дин1в. Ацилюванням 2-ам1нозам1щених даного б!циклу вперше одержан! пох!дн! сукцинам1ново! кислоти та сукцинам1ду, що м!стять диг1дроазолоп!рим1диновий фрагмент. Новою реакц!ею гетероцикл!зац11- взаемод!ею 5-(2-оксифен1л)-даг1дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п!рим!дин1в з карбон!льними сполуками синтезован! ароматичн! замИцен! неописано! ран!ш гетероцикл1чно! системи -
3,8-диг 1 дро-2Н-1,2,4-триазоло [ 1 ■, 5' -а ] п 1 рим! до [ 4,5-й ] бензо [ъ]-п1ра-ну, показана можлив!сть утворення цих сполук безпосередньо при взае-мод!1 3-ам1но-1,2,4-триазолу з о-оксиацетофеноном та зам!щеними бензальдег1дами.
6. Розроблено метод синтезу 6-оксизам1щених п!разоло[1,5-а]п!ри-м!дину 1 3-оксизам!щених п1рим!до[1,2-а]бенз!м1дазолу безпосередньо окислениям киснем пов!тря з! збереженням !х диПдроструктури. Показано, що ст!йк!сть оксизам!щених диг1дроазолоп!рим1дин!в до дН де-Пдратуючих агент!в мае стереох!м1чн! причини.
7. Взаимод1я о-фениленд1ам1ну та його зам1щених з ацетиларе-нами веде до утворення 2,4-д!арил-2-метил-2,3-диг1дро-1Н-1,5-бензод!азеп1н1в. Встановлено, що в формуванн! азометинового зв'язку д1азеп!нового циклу приймае участь найб!льш нуклеоф!льний атом азоту д!амину. Обгрунтовано механ1зм гетероцикл!зац11, який включав азо-метинов! 1нтермед!ати.
8. Доповнено параметрами силове поле методу молекулярно! механ!-ки, для розрахунку диПдроазинових систем, що дозволило одержувати результата , як1 задов!льно узгоджуються з експериментом. Одержано дан! про р!вноважн! конформацП систематичних ряд!в алкил- та фе-н!лзам!щених дат!дроазолоп 1 рим!дин 1 в та модельних сполук. На основ! анал!зу експериментальних та розрахункових даних встановлено, що
1,4-диг!дроазиновий фрагмент молекул характеризуемся високою кон-формацийною гнучк!етю. Показана залекн!сть ступеню рухливост! цикл>
О л
в!д етеричних характеристик зам!сник1в та электронного характеру азольного ядра. Для зам!щених 1,2-диг1дрованих пох!дних п!ридину, п1рим!дину та азолоп1рим1дин1в е характерним в!дносна конформац!йн одноман1тн1сть:. у р!вноважних конформац!ях форма даг1дроциклу -зкривлена софа, переважна ор!ентац1я зам1сник!в при насичевдх атом вуглецю - кваз1акс!альна.
9. ^пя ароматичних зам!щених дапЧдротетразоло-, диг1дра-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим1дин1в 1 диг!дроп!рим1до[1,2-а]бенз1м!дазолу, у загальному випадку, найб!льш сгаб! льна енам!нна, а для диг!дро-пох1дних !м!дазо[1,2-а]- и п!разоло[1,5-а]п!рим1дину - 1м!нна тау-томерна форма. Встановлено, що введения електронодонорних зам!с-ник!в в ароматична ядро, яке супряжене з азометиновою групою та электроноакцепторним азолышм циклом, приводить до в!дносно1 ста-01л1зац11 1м1нних таутомерних форм. Введения об'емних замIсник!в д< насиченого атому вуглецю диг1дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим1дин1в, а також анелювання диг!дроп1рш1динового ядра насиченими карбоцик-лами в!дображуеться у зм1щенн! р!вноваги в б!к енам!нних таутомэр!] Проанал1зовано можлив! мехаШзми дН етеричних факторов на положения таутомерно1 р1вноваги. В пох!дних диг!дроазолоп1рим!дин!в, як! мають о-оксиарильний зам!сник, 1м1нна таутомерна форма додаткоз стаб!л1зуеться внутр!иньомолекулярним водневим зв'язком. Ярко вира-жений вплив природа розчинника на р1шоважний склад, що спостер!-гаеться в цьому випадку, було використано для вид!ленвя як 1м1шо1, так 1 енам1нно! даг!дроформ ряду сполук.
10, Серед одержаних диг!дроазолоп!рим1дин1в та продукт!в ix xiMh них перетворень знайдено низько токсичн! сполуки з високою анальге-тичною, г!погл!кем!чною, токол!тичною та нейролептичною активн!стю.
Основн! результата опубл1кован! в роботах:
1. Десенко С.М. Дигидропроизводные азолопиримиданов с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия (обзор) // Химия гетеро-цикл. соед. - 1995. - N 2. - С. 147-159.
2. Орлов В.Д., Десенко С.М., Комое H.H. Синтез и свойства 2,2,4-тризамещенных 2,3-дагидро-1Н-1,5-бензодаазешнов // Химия гетероцикл. сое д. - 1984. - N 1. - С. 126-131.
3. Орлов В.Д., Десенко С.М. Производные 2,3-дагидро-1Н-1,5-бензо-даазепина на основе замещенных о-фенилендиаминов и ацетиларенов // Химия гетероцикл. соед. - 1985. - N 12. С. 1673-1678.
4. Орлов В.Д., Инсуасти Б. Десенко С.М. Реакции диароилэтиленов с о-фенилендиамином и его производными // Химия гетероцикл. соед.
- 1986. - n 5. с. 656-661.
5. Образование отримвдо[1,2-а]бензимидазолов в реакции 1,2-диамино-бензимидазола с халконами / В.Д. Орлов, С.М. Десенко, В.П.Круглен-ко, В.П.Гнидец, H.A.Клюев, М.В.Повстяной // Химия гетероцикл. соед.
- 1986. - N 8. - 0. 1136-1137.
6. Орлов В.Д., Десенко С.М., Кирога X. Ароматические производные 2,3-дигидро-1Н-1,Б-бвнзодиазешта // Химия гетероцикл. соед. -1987.
- N 3. - С. 370-375.
7. Исследование продуктов взаимодействия диароилэтиленов с о-фени-лендиамином и 1,3-диметил-5,6-диаминоурацилом / В.Д. Орлов, С.М. Десенко, Б. Инсуасти, К.А Потехин, Ю.Т. Стручков // Химия гетероцикл. соед. - 1987. - N 4. - С. 523-527.
8. Орлов В.Д., Десенко С.М., Пивненко Н.С. Химические свойства 2,2,4-тризамещенных 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов // Химия гетероцикл. соед. - 1987. - N 8. -С. 1122-1126.
9. Циклоконденсация а,ß-непредельных кетонов с 3-амино-1,2,4-три-азолом / В.Д. Орлов, С.М. Десенко, К.А Потехин, Ю.Т. Стручков // Химия гетероцикл. соед. - 1988. - N 2. - С. 229-234.
10. Ароматические производные 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидина / В.Д. Орлов, H.H. Колос, X. Кирога, С.М. Десенко // Химия гетероцикл. соед. - 1988. - N 7. - С. 962-965.
11. Орлов В.Д., Десенко С.М., Пивненко Н.С. Синтез и таутомерия 5,7-диарил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов // Химия гетероцикл. соед. - 1988. - N 11. -С. 1489-1493.
12. 0кс1арильн1 зам1щен! диг1дроазолоп1рим1дин1в / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, B.I. Безкоровайний, Б.В.Успенський // Доп. Акад. наук УРСР. Сер. Б. - 1989. - N 3. - С. 36-38.
13. Десенко С.М., Орлов В.Д. Таутомерные формы 5-(2-оксифенил)-7-фенилдигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина // Химия гетероцикл. соед. - 1989. - N 7. -С. 1000-1001.
14. Десенко С.М., Орлов В.Д. Циклоконденсация халконов с 2-амино-и 1,2-дааминобензимидазолами // Химия гетероцикл. соед.- 1989.
- N 8. - С. 1071-1075.
15. Циклоконденсация халконов с ди- и триамино-1,2,4-триазолами / С.М. Десенко, H.H. Колос, М. Туэни, В.Д. Орлов // Химия гетероцикл. соед. - 1990. - N 7. -С. 938-941.
16. Десенко С.М., Орлов В.Д., Эстрада X. Образование производных 1,2,4-триазолохиназолина в реакциях ашшо-1,2,4-триазолов с цик-логексанонами // Химия гетероцикл. соед. -1990. -N 7. -С. 999-1000.
17. Реакции непредельных 1,4-дикетонов с аминоазолами / С.М. Де-
сенко, В.Д. Орлов, В.В. Лшсон, A.A. Кагановский, 3. Ван-Туэ, С.М Ивков // Докл. Акад. наук УССР. Сер. Б. - 1990. - N 7. -С. 44-47. 18. 5,7-Диарил-5,6-дигидро-4Н-тетразоло[1,5-ъ]-1,2,'4-триазеш1НЫ / ' С.М. Десенко, В.Д. Орлов, П.Н. Гапоник, В.П. Каравай // Химия ге-тероцикл. соед. - 1990. - N 11. - С. 1533-1535. 19- Десенко С.М., Орлов В.Д., Лшсон В.В. Химические превращения 5,7-дизамещенных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов. Химия гетеро-цикл. соед. - 1990. - Н 12. - С. 1638-1642.
20. Производные 1,2,4-триазолоЦ ,5-а]шримидина, аннелированные карбоциклами / С.М. Десенко, В.Д.Орлов, X. Эстрада, O.A. Пономарев // Химия гетероцикл. соед. - 1991. - N 1. - С. 105-108.
21. Десенко С.М., Орлов В.Д., Эстрада X. 2-Аыинозамещенные 4,7-ди-гидро-1,2,4-триазоло[1,5-аЗпиримидина // Вестник ХГУ. - 1991.
N 359, - С. 75-80.
22. Десенко С.М., Орлов В.Д., Бескоровайный В.И.Таутомерия дагидрс 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов, содержащих о-оксиарильный заместитель // Химия гетероцикл. соед. - 1991. - N 2. - С. 245-249.
23. Десенко С.М., Орлов В.Д., Эстрада X. Конденсация аминоазолов с бензоциклоажанонами и даметилформамидом // Химия гетероцшсл. соед. - 1991. - N 5. - С. 694-695.
24. Десенко С.М., Орлов В.Д., Липсон В.В., Эстрада X. Имин-енамин-ная таутомерия дигидроазолошршидааов. 2. Синтез и таутомерия
1,4 (3,4) -дигидропиримидо [ 1,2-а ] бензшидазолов // Химия гетероцикл. соед. - 1991. - N 9. - С. 1215-1219.
25. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов. 3. 5-Арил-замещенные 4,7(6,7)-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, В.В. Липсон, С.В. Линцеман, Ю.Т. Стручков
// Химия гетероцикл. соед. - 1991. - N 11. - С. 1539-1544.
26.Влияние заместителей при ненасыщенных атомах углерода на кон-формацию 1,3-циклогексадаенового кольца / О.В. Шишкин, В.Б.Зархин, Т.В.Тимофеева, С.В.Линдеман, С.М.Десенко, В.Д.Орлов, Ю.Т.Стручков // Теор. и эксп. химия. - 1992. - N 4. - С. 334-336.
27. Ароматические замещенные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина / С.М.Десенко, В.Д.Орлов, Н.В.Гетманский, О.В.Шишкин, С.В.Линдеман, Ю.Т.Стручков // Докл.АН СССР -1992.- Т. 324.-* 4.-С.801-804.
28. Молекулярная структура и таутомерные переходы 5-(4-диметилами-нофенил)-7-фенил-6,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]шримидина / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, О.В. Шишкин, В.В. Липсон, С.В. Линдеман, Ю.Т.Стручков // Химия гетероцикл. соед. -1992. -* 7. -С. 933-936.
29. Синтез и окисление ароматических замещенных 6,7-дигидропира-золо[1,5-а]щримидана / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, В.В. Липсон,
O.B. Шишкин, К.А. Потехин, Ю.Т. Стручков //Химия гетероцикл. соед. - 1993,- * 1. - С. 109-113.
30. 2-Меthyl-5,6,7-triphenyl-6,7-dihydropyrazolo [ 1,5-aJpyrimidine / S.V. LinöLeman, Yu.T. Struch&ov, O.V. ShishMn, S.M. Desenko, V.V.Lipson, V.D.Orlov // Aota oryst. - 1993. -V. C49- .-P.896-898.
31. Подвижность цикла в 1,4-дигидропиридине и его моноалкил и фенилзамещенных / О.В. Шишкин, Т.В. Тимофеева, С.М.Десенко,
B.Д.Орлов, С. В. Линдеман, Ю.Т.Стручков // Изв. Росс. Акад. наук. Сер.хим. - 1993. - » 7. - С. 1217-1220.
32. Фторсодержащие дигидропроизводные 1,2,4-триазолоИ ,5-аЗпиримиди-нов / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, E.H. Рындина, В.И. Попов, Л.М. Ягу-польский // Доп. акад. наук Укра1ни. Сер.В. -1993. -N 8.-С.122-125.
33. Инверсия цикла в 1,3-циклогексадиене и его 5-алкилзамещенных / О.В. Шишкин, В.Б. Зархин, Т.В. Тимофеева, С.М. Десенко, В.Д. Орлов, Ю.Т. Стручков // Изв. Российск. Акад. наук. Сер. хим. - 1993. - N 6. - С. 1142-1144.
34. Кристаллическая и молекулярная структура 6-оксишино-5,7-дифе-нил-6,7-дигидро-1,2,4-триазоло [1,5-а]пиримидина / О.В. Шишкин,
C.B. Линдеман, Ю.Т. Стручков, В.В. Липсон, С.М. Десенко, В.Д. Орлов // Кристаллография. - 1993. - Т. 38. - Вып. 2.--С. 275-277.
35. Трехкомпонентная конденсация 3-амино-1,2,4-триазола с карбонильными соединениями - новый метод синтеза производных 1,2,4-три-азоло[1,5-а]шримидина / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, О.В. Шишкин,
H.В. Гетманский, В.В. Липсон, C.B. Линдеман, Ю.Т.Стручков // Химия гетероцикл. соед. -1993. -# 4. -С. 481-485.
36. 3-Оксизамещенные пиримидоП ,2-а]бензимидазола / С.М. Десенко,
В.Д. Орлов, О.В. Шишкин, В.В. Липсон, C.B. Линдеман, Ю.Т.Стручков // Химия гетероцикл. соед. -1993. 5. -С. 688-693.
37. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов. 4. Синтез и таутомерия 5-(2-оксифенил)замещенных дигидро-1,2,4-триазоло [1,5-]-пиримидинов / С.М.Десенко, В.Д.Орлов, Н.В.Гетманский, С.А.Комыхов // Химия гетероцикл. соед. -1993. -Л 10. -С. 1353-1356.
38. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов. 5. Стери-ческие факторы и таутомерное равновесие в ряду дигидро-1,2,4-триазоло [1,5-]пиримидинов / С.М.Десенко, В.Д.Орлов, О.В.Шишкин, К.Э. Барыкин, C.B. Линдеман, Ю.Т.Стручков // Химия гетероцикл. соед. -1993. 10. -С. 1357-1363.
39. Производные новой гетероциклической системы - 4,И-дигидро-10-Н-
I,2,4-триазоло F1,5-а]пиримидо[б,5-с]бензо[ь]пиранов / С.М.Десенко, В.Д.Орлов, Н.В.Гетманский, Б.В.Папонов, С.А.Комыхов // Химия гетероцикл. соед. -1993. ю. -С. 1433.
?Р<
40. Молекулярная и кристаллическая структура 7-метил-5,7-дифeнил-4,7-диIВДpo-l,2,4-тpиaзoлo[l,5-a]ПIфимидинa / О.В.Шишкин, С.М.Де-сенко, Н.В.Гетманский, В.Д.Орлов, C.B. Линдеман, Ю.Т.Стручков // Изв. Российск. Акад. наук. Сер. хим. - 1993. - N 11. - С. 1420-142!
41. Синтез и фармакологическая активность N-пиримидинилсук цинами-новых кислот и сукцинимидов. / С.М.Десенко, В.Д.Орлов, В.В.Линсон, Е.Н.Рындина, А.В.Чувурин, А.А.Кириченко, Н.И.Горбенко / Хим.-фарм. ХУрн. - 1994. - N 2. С. 14-16.
42. 1.4-Дигидропиримидо[1,2-а]бензимидазолы и их биологическая активность / С.М.Десенко, В.Д.Орлов, В.В.Лшсон, Е.'Н.'Рывдиыа, -А.В.Чувурин, Н.И.Горбенко, А.А.Кириченко / Хим.-фарм. журн. -1994. - N 3. С. 19-21.
43. Конформационный анализ 3,4-дигидрошридина и его алкилпроиз-водных / О.В.Шишкин, А.С.Полякова, С.М.Десенко, В.Д.Орлов, C.B. Линдеман, Ю.Т.Стручков // Изв. Российск. Акад. наук. Сер. хим. -1994. - N 6. - С. 1009-1011.
44. Влияние заместителей на конформацию гетероцикла в 1,4-дигидро-пиримидине и его производных / О.В.Шишкин, С.М.Десенко, В.Д.Орлов, C.B. Линдеман, Ю.Т.Стручков // Изв. Российск. Акад. наук. Сер. ХИМ. - 1994. - N 8. - С. 1394-1396.
45. Влияние азользото цикла на конформационную гибкость дапидропи-римидинового кольца дигидроазолоииримидинов по данным метода MNDO / О.В.Пйшкин, А.С.Полякова, С.М.Десенко, В.Д.Орлов, Ю.Т.Стручков, Е.И.Михедькина // Изв. Российск. Акад. наук. Сер. хим. - 1994.
- N 8. - С. 1418-1420.
46. Влияние электронных взаимодействий мевду двойными связями на конформационную гибкость 1,4-циклокексадиена / О.В.Шшшаш, А.С.Полякова, о.В.Преждо, С.М.Десенко, В.Д.Орлов, Ю.Т.Стручков // Изв. Российск. Акад. наук. Сер. хим. - 1994. - N 9. - С. 1676-1677.
47. Conlormational Plexibilyty of 1,4-diliydroazines / O.V.ShishJfcin
A.S. Polyakova, Yu.T.Struchkov, S.M.Desonko // Mend. Comm. - 1994.
- N 5. P.182-183.
48. Синтез и особенности пространственной структуры 4,5,6,7-тетра-гидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов / С.М.Десенко, О.В. Шишкин,
B.Д.Орлов, В.В.Липсон, С.В.Лидеман, Ю.Т. Стручков // Химия гете-роцикл. соед. -1994. 7. -С. 981-986.
49. A.B. Чувурин, С.М. Дроговоз, М.А. Бистрова, В.П. Черних, СЛ. Сальникова, В.Д. Орлов, С.М. Десенко, В.В. Л1псон // Авторське св! дотство СРСР N 1626645 в!д 8.10.1990 (публ!кац1ю в1дкритим друком заборонено).
Десенко С.М. Дигидропроизводные азолопиримидинов с узловым атомом азота.
Диссертация - на правах рукописи - на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Харьковский государственный университет, Харьков, 1995.
Защищается 49 научных работ, в которых приведены результаты исследований синтеза, строения, таутомерии и реакций дигидропроизвод-ных азолопиримидинов, содержащих узловой атом азота. Изучены реакции аминоазолов с непредельными кетонами и их синтетическими предшественниками. Рассмотрены основные химические свойства дигидроазо-лопиримидинов. Проведен анализ особенностей молекулярной структуры и конформационного поведения молекул, содержащих дигидроазиновые фрагменты различных типов. Проанализированы внутри- и мекмолекуляр-ные факторы, определяющие положение имин-енаминного таутомерного равновесия в рядах дигидроазолопиримидинов.
Desenko S.M. Dihydroderivatives of azolopyrimidines with bridgehead nitrogen.
Dr.Soi.Chem.Thesis (manuscript) on organic chemistry (02.00.03), Kharkov State University, Kharkov, 1995.
49 Papers containing results of the investigation of synthesis, structure, tautomerism and reactions of dihydroderivatives of azolopyrimidines with bridgehead nitrogen are defended. Reactions of aminoazoles with a,(3~unsaturated ketones and their synthetic precursors have been studied. The main chemical properties of di-hydroazolopyrimidines are investigated. The analysis of molecular structure and conformational behavior particularities of molecules with various types of dihydroasines fragments has been made. Intra-and intermolecular factors affecting imine-enamine tautomeric equilibrium state in series of dihydroazolopyrimidines have been analysed.
Ключов! слова: диг1дроазолоп1рим!дани, синтез, циклоконденсац!я, конформэц!йний анал!з, реакцИ, таутомер!я.
Щдп. до друку //. 96 Формат 60x84 1/16. Друк офсетни
Ум.друк.арк. 2.0 Уч.вид.арк. 2.0 Тираж Замов S/if Безкоштовя
Харк1всъке м!жвуз!вське арендае пол! граф 1чнв п!дпр!емство 310093, Харк1в, вул. Свердлова, 115
