Электрохимически инициированные цепные реакции с участием CH-кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

На правах рукописи

Меркулова Валентина Михайловна

ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИ ИНИЦИИРОВАННЫЕ ЦЕПНЫЕ РЕАКЦИИ С УЧАСТИЕМ СН-КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2011

1 /> ДПР 2011

4843694

Работа выполнена в Лаборатории исследования гемолитических реакций Учреждения Российской Академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Элинсон Михаил Николаевич

Официачьные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Петросян Владимир Анушаванович

доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится 12 апреля 2011г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат разослан__марта 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук //п

Л.А. Родиновская

Актуальность темы. Электрохимический синтез органических соединений прочно занял свое место в ряду современных технологичных экологически безопасных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. Роль органического элекгросинтсза, принимая во внимание его преимущества перед химическими синтезами с точки зрения экологии, в будущем должна возрасти в еще большей степени.

Электрохимически инициируемые цепные реакции - новое перспективное направление исследований, которое в последние годы привлекает осе больший интерес как электрохимиков, так и химиков-органиков. Отличительной особенностью электрохимически инициированных цепных реакций является то, что электрохимическая стадия инициирования (стадия А + с -» В; где В - обладающая зарядом частица) как в процессах восстановления, так и в процессах окисления не связана с последующей цешюй реакцией: образовавшийся инициатор В далее включается в повторяющийся цикл с образованием целевого продукта. Очевидно, что при этом выход по току конечного продукта будет значительно превышать 100%, достигая сотен и тысяч процентов (количество пропущенного электричества У« 1 Р/моль). Учитывая, что важнейшим параметром электрохимического процесса является количество электричества, потребляемого при образовании целевого продукта, данный вид превращений представляет наибольший интерес для практики, прежде всего, с точки зрения экономии энергозатрат.

Различные превращения СН-кислот являются важным разделом в арсенале средств современной синтетической органической химии. Преимущества электрохимической генерации анионов СН-кислот связаны с отсутствием необходимости использования химических денротонирующих средств. Кроме того, пропускание каталитического количества электричества сводит к минимуму возможные нежелательные процессы прямого восстановления/окисления на электродах.

Цель работы. Настоящая работа посвящена изучению и развитию нового перспективного направления в электрохимии органических соединений, начало которому положено в Лаборатории исследования гемолитических реакций ИОХ РАН -электрохимически инициированным цепным реакциям с участием СН-кислот в бездиафрагменном электролизере под действием каталитических количеств элсктрогснерированного основания.

Научная новизна и практ ическая ценность работы. Осуществлены селективные электрохимически инициированные ценные реакции присоединения разнообразных СН-кислот по карбонильной группе и электрохимически инициированные цепные

мультикомпонентныс реакции с участием СН-кислот и карбонильных соединений в бездиафрагменном электролизере. Проведение процесса в мягких условиях, в бездиафрагменном электролизере, преимуществом которого является нейтральная в целом среда, позволило осуществить ряд неизвестных ранее реакций. Установлено, что в зависимости от строения исходных веществ и условий реакции присоединение СН-кислот по карбонильной группе в изученных условиях приводит к альдольным аддуктам 1: i или продуктам тандемной реакции Кнсвенагеля - Михаэля - аддуктам 2:1. Реализована электрохимически инициированная реакция Генри - присоединение нитрометана к карбонильным соединениям в метаноле с образованием p-нитроспиртов. Обнаружены новые электрохимически инициированные цепные реакции альдольного присоединения циклических 1,3-дикетонов и 1,3-кетоэфиров к таганам с образованием ранее неизвестных p-гидроксидикарбонильных соединений. Показано, что электрохимически инициированное присоединение пиразолонов к изатинам приводит к альдольным аддуктам 1:1 или продуктам тандемной реакции Кпевснагсля - Михаэля - аддуктам 2:1, в то время как присоединение барбитуровых кислот к изатинам приводит исключительно к продуктам тандемной реакции Кневснагсля - Михаэля - аддуктам 2:1. Полученные соединения являются перспективными сиитонами для синтеза различных потенциальных физиологически активных соединений.

Реализована электрохимически инициированная мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, барбитуровых кислот и малононитрила в замещенные I ,3,4,5-тстрагидро-2,4-диоксо-2Я-пирано[2,3-(/|пиримидины. Осуществлены электрохимически инициированные мультикомпонентныс трансформации изатина и двух различных СН-кислот в разнообразные спироциклические структуры: спиро[5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромсн]-4,3'-оксиндолы, спиро[индол-3,4'-пирано[4,3-61пираны] и спиро[нндол-3,4'-иирано[3,2-с]хромсны], спиро[индол-3,4'-шфано[3,2-с]хинолины], спиро[иидол-3,5'-пирано[2,3-^пиримидины]. Все эти гетероциклические системы относятся к классам соединений с известной биохимической и фармакологической активностью, активно взаимодействующих с биологическими рецепторами и известных как "privileged medicinal scaffolds".

Предложены механизмы всех изученных процессов.

Использование экологически чистого реагента - электрического тока и каталитический характер процесса делают разработанные методы весьма привлекательными с точки зрения «зеленой химии» и являются приближением к «идеальному синтезу».

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 5 статей. Основное содержание работы докладывалось на конференциях "Электрохимия и экология" (Новочеркасск, 2008 г.), "Современные методы в теоретической и экспериментальной электрохимии" (Плес, 2010 г.), "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009 г.), "Biologically Active Substances: fundamental and applied problems" (Новый Свет, Украина, 2009 г.), Всероссийской конференции по органической химии (ИОХ РАН, 2009 г.), XVII совещании но электрохимии органических соединений (Тамбов, 2010 г.).

Объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов. Материал иллюстрирован 20 таблицами, 33 схемами и 5 рисунками. Список литературы включает 220 наименований.

1. Электрохимически инициированные цепные реакции присоединения СН-кислот по карбонильной группе.

Электрохимическое инициирование реакций присоединения СН-кислот по карбонильной группе является более мягким процессом по сравнению с традиционными химическими методами. При электролизе в бездиафрагмениой ячейке возникает низкая текущая концентрация основания, что позволяет остановить реакцию на стадии альдольного присоединения СН-кислот по карбонильной группе и во многих случаях избежать последующей стадии дегидратации, которая характерна для аналогичных химических процессов, катализируемых как кислотами, так и основаниями. 1.1.Электрохимически инициированная реакция Генри.

Реакция Генри - катализируемое основаниями присоединение нитроалканов к карбонильным соединениям с образованием (З-иитросгшртов - является удобным методом образования С-С связи и имеет широкое синтетическое применение.

Установлено, что электрохимически инициированное присоединение интромстана к карбонильным соединениям эффективно протекает в бездиафрагменном электролизере с использованием метанола в качестве растворителя.

Основное содержание работы

.0

■no2

r-

+ ch3no2 1

электролиз, 0.15 F/моль

МеОН

^ R

60-75%

н

3 он

2

R = Ph, 4-МеС6Н4, 3-BtC6Ht, 4-С1С6Н4,4-0,NC6H4, 3-02NC6H4, 2-фурнл, л-С5Н;

СН3Ш2 1

электролиз, 0.15 Р/мол[. МеОН Я' =Н, Ме,РЬСН2; Я2 = Н; Ме, С1, Вг

СНзКОг

электролиз. 0.15 Г/мО'[(. МсОН

СН3М02

электролиз, 0.15 Р/моль

МсОН

В оптимальных условиях (плотность тока 10 мА/см", 0.15 Е/моль, МсОН/Ка!, 20 °С) из нитрометана 1 и альдегидов 2 получены соответствующие 2-нитроспирты 3 с выходом 6075% и выходом по току 400-500%. С аналогичным выходом получены (3-нитроспирты 5 из нитрометана 1 и изатинов 4. Присоединение нитрометана к аценафтеихинону 6 и фенантрен-9,10-диону 8 в этих условиях приводит к Р-нитроспиртам 7 и 9 с выходом 80% и 70% (520% и 470% по току) соответственно.

Предложен следующий механизм процесса. На катоде происходит депротонирование метанола с образованием метокси-аниона и выделением водорода. Последующая реакция в растворе между метокси-анионом и нитрометаном приводит к образованию аниона нитрометана. Далее анион нитрометана присоединяется к карбонильному соединению с образованием иитермедиата - Р-нитроалкокси-аниона А. При последующей реакции Р-нитроалкокси-аниона А с метанолом образуется конечный продукт электрохимического процесса - соответствующий р-нитроспирт с регенерацией на этой стадии нового метокси-аниона. Этот метокси-анион продолжает цепной процесс, взаимодействуя со следующей молекулой нитрометана.

СН-.ОН

катод:

в растворе: СН3К02 + СН30'

+ с

Э

- СН,Ое + 1/2 Н2 СН2Ж>2 + СНзОН

„ /> е

+ СН2!\'СЬ

Н

0=

N02

СН3ОН

N02 + СН308

Начало нового _

каталитического цикла

Р-Нитроспирты находят применение в синтезе нитроалкснов, нитрокетонов, р-амнноегшртов и являются имтермедиатами в сшггсзс различных фармацевтических средств.

1.2. Электрохимически инициированное альдольное присоединение циклических 1,3-дикетонов к изатинам.

Альдольиая реакция является широко распространенным методом образования С-С связи. Вместе с тем, примеры альдольного присоединения циклических 1,3-дикарбонильных соединений но карбонильной группе с образованием альдоля (р-гидроксикетона) очень редки.

Электрохимически инициированное присоединение циклических 1,3-дикстонов 10а,Ь к изатинам 4 с образованием соответствующих ранее неизвестных Р-гидроксиднкстонов 11 эффективно протекает в спиртовом растворе в бсздиафратмснноГг ячейке (Таблица 1).

RVR л электролиз, 0.1 F/моль, 20 °С

R

NaBr, ROH R = Ме, Et

10 4 R1 = H, Mc;

R2 = H, Me,PhCH2, Ас; R5 = H, Ме, C1

Таблица 1. Электрохимически инициированное присоединениис циклических дикстонов 10 к изатииам 4 с образованием соответствующих 2-(3-тидрокеи-2-оксо-2,3-дигидро-Ш-индол-3-нл)циклогсксан-1,3-диоиов lla-i".

Дикетон R1 Изатин R2 R3 Продукт Выход (%) Выход по току (%)

10а Ме 4а H H IIa 87 870

10а Mc 4Ь Mc H IIb ос Lfi 850

10а Ме 4(1 CH?Ph H 11c 86 860

10а Ме 4f Ac H lld 71 710

10а Mc 4g H Mc lle 86 860

10а Ме 4h H C1 llf 83 830

10Ь Н 4а H H "g 72 720

10b Н 4b Me H 11h 76 760

10b Н 4h H Cl Iii 73 730

' Дикетон 10 (5 ммоль), изатин 4 (5 ммоль), ИаВг (0.5 ммоль), этанол (20 мл), Ре-катод (5 см ), графитовый анод (5 см2), ток 400 мА, плотность тока 80 мА'см2, 0.1 К/моль, 20 °С, время - 2 мин.

Выход альдольиых аддуктов 11 по веществу и по току возрастает с увеличением плотности тока, при этом время реакции сокращается до двух минут.

Предложена следующая схема процесса. На катоде происходит деиротонирование спирта с образованием алкоксн-аииона; последующая реакция в растворе между алкоксн-анионом и циклическим 1,3-дикетоном приводит к аниону циклического ¡,3-дикстона. Далее анион циклического 1,3-дикегона присоединяется к изатину с образованием промежуточного алкокси-аниона В. Последующая реакция алкокси-аниона В со спиртом приводит к образованию конечных продуктов 11 a-i с регенерацией на этой стадии нового алкокси-аннона. Этот алкокси-анион продолжает цепной процесс благодаря взаимодействию со следующей молекулой 1,3-дикстона. Альтернативным вариантом продолжения каталитического цикла является взаимодействие аниона В с циклическим 1,3-дикетоном с образованием продукта реакции 11 и аниона 1,3-дикстона, который затем присоединяется к изатину.

катод: R4OH + е~ —- R4Os + 1/2 Н2

1.3. Электрохимически инициированное альдольное присоединение циклических 1,3-кетоэфиров к изатинам.

Электрохимически инициированное альдольное присоединение циклических 1,3-кетоэфиров - 4-гидрокси-6-мстил-2Я-пиран-2-она 12 и 4-гидроксикумарина 13 к изатинам 4 приводит к ранее не описанным р-гидроксикстоэфирам: 3-гидрокси-3-(4-

гидрокси-6-мстил-2-оксо-2Я-гшран-3-ил)-1,3-дигндро-2Я-индол-2-онам 14 и 3-гндрокси-3-(4-гидрокси-2-оксо-2Я-хромсн-3-нл)-1,3-дигвдро-2Л'-!шдол-2-опам 15, однако, оптимальные условия процесса существенно отличаются от найденных ранее для присоединения циклических 1,3-дикстонов к изатинам (раздел 1.2). При проведении реакции в спиртах (МсОН, ЕЮН) достигнут лишь умеренный выход альдольных аддуктов 14,15 (40-70%); ни повышение плотности тока, пи увеличение количества пропущенного электричества не приводят к повышению выхода целевого продукта. Данный факт, вероятно, является следствием уменьшения СН-кислотности при переходе от 1,3-дикстонов к кстоэфирам. Замена спирта на ацетон позволила повысить выход продуктов присоединения на 15-25%.

(У 12

9Н

I

о

13

электролиз, 0.1 Г/моль, 20 °С №Вг, ацетон

электролиз, 0.1 Г/ноль, 20 °С

— кчх

^'аВг, ацетон

а И1 = К2 = Н: Ь К1 = Ме, Я2 = И; с К1 = Е1, И2 = Н; <1 - СН2Р11. К2 = Н; еЯ1=Н,К2 = Ме; П^Н.У^СЛ; 8^ = 11,Е2 = Вг

В оптимальных условиях (/ = 25 мА, плотность тока 5 мА/смг, 0.1 р/моль, 20 °С, ацетон/КаВг) электрохимически инициированное присоединение 4-гидрокси-6-метил-2Я-пнран-2-она 12 и 4-гидроксикумаринз 13 к изатинам 4 приводит к ¡5-гидроксикетоэфирам: 3-гидрокси-3-(4-гидрокси-6-мстил-2-оксо-2Я-пиран-3-ил)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-онам 14 и 3-1'идрокси-3-(4-гидрокси-2-оксо-2Я-хромен-3-ил)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-онам 15 с выходом по веществу 56-95% (560-950% по току) за 32 минуты.

1.4. Электрохимически инициированное присоединение пиразолонов к изатинам.

Электрохимически инициированное присоединение пиразолонов 16а,Ь к изатинам 4 с образованием соответствующих альдольных аддуктов: 3-гидрокси-3-(3-гидрокси-5-метил-1Я-гшразол-4-ил)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-онов 17а-Ь и 3-гидрокси-3-(5-гидрокси-3-метил-1-фенил-1Я-пиразол-4-ил)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-онов 18а-Г эффективно происходит в спиртах при пропускании уже 0.05 Р/моль (Таблица 2):

электролиз, 0.05 ЬУмоль, 20 °С

н

16а

МаВг, я3он И3 = Ме, Е1

а Я1 = Я2 - Н; Ь Я1 = Ме, Я2 - Н; с И1 - Е1, Я2 - Н; (I Я1 = СН2РЬ, Я2 - Н; е Я1 = С1ЬСОО!л, Я2 = Н; Г Я1 = Н, Я2 = Мс; % Я1 = Н, И2 = С1; Ь Я' - Н, I?2- Вг

16Ь

электролиз, 0.05 р/моль, 20 °С №Вг, я3он Я3 = Ме, БД

а Я1 = Я2 = Н; Ь Я1 = Ме, Я2 = Н; с Я1 = Ег, Я2 = Н; а Я1 =Н, Я2 = Ме;еЯ1=Н, Я2 = С1; 1Я1 -Н,Я2 = Вг

18а-1

В оптимальных условиях (У = 25 мА, плотность тока 5 мА/см2, 0.05 Р/моль, 20 °С, МеОНЖаВг) электрохимически инициированное присоединение пиразол-3-она 16а и 2-фенилгшразол-З-она 16Ъ к изатинам 4 в бездиафрагменной ячейке приводит к 3-гидрокси-3-(3-гидрокси-5-метил-1Я-пиразол-4-ил)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-онам 17а-Ь и 3-гидроксн-3-(5-гндрокси-3-мстил-1-фенил-1Я-пиразол-4-ил)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-онам 18а-1' с выходом по веществу 80-98% (1500-1900% по току) за 16 минут (Таблица 2).

Механизм электрохимически инициированного альдольного присоединения пиразолонов к изатинам аналогичен приведенному в разделе 1.2 для циклических 1,3-дикетонов.

Таблица 2. Электрохимически инициированное присоединение пиразолонов 16а,Ь к изатинам 4 с образованием соответствующих 3-гидрокси-3-(3-гидроксн-5-мстнл-Ш-Ш1разол-4-ил)-1,3-днгидро-2Я-индол-2-онов 17а-Ь и 3-гидрокси-3-(5-гидрокси-3-мстил-1-фснил-1Я-пнразол-4-ил)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-01Юв 18а-Г

Пиразолои Изатин Я1 я2 Продукт Выход (%) Выход по току (%)

16а 4а Н 17а 95 1900

16а 4Ь Ме н 17Ь 90 1800

16а 4с Е1 н 17с 88 1760

16а 4(1 СН2РЬ н 17(1 93 1860

16а 4е СН2С02Е1 н 17е 77 1540

16а 48 н Ме 17Г 93 1860

16а 4)1 н С1 Пg 94 1880

16а 41 н Вг 1711 90 1800

16Ь 4а н Н 18а 93 1860

16Ь 4Ь Ме Н 18Ь 84 1680

16Ь 4с Е1 Н 18с 85 1700

16Ь 48 Н Мс 18(1 90 1800

16Ь 411 Н С1 18е 98 1960

16Ь 41 н Вг 18Г 98 1960

" Изатин 4 (5 ммоль), пиразолои 16 (5 ммоль), \;аВг (0.5 ммоль), метанол (10 мл), Ре-катод (5 см2), графитовый анод (5 см2), ток 25 мА, плотность тока 5 мА/'см2, 0.05 И/моль, 20 °С, время - 16 мин.

Для соединений 18 существует только один тип структур с 1Я-пиразольным фрагментом, в то время как для соединений 17 теоретически возможны два изомера, различающиеся положением МН-протона в пиразольном фрагменте. Структура 17 была установлена на основании данных ЬК и НМВС 'Н-{,51^} ЯМР-спсктроскопии.

Отличия в структуре аддуктов 17 и 18 определяют их различную стабильность в растворе. Так, раствор соединения 17а в ДМСО-с4 остается неизменным по крайней мере, в течение одной недели при 20 °С и начинает заметно разлагаться только при нагревании выше 60 "С, в то время как 18а в растворе ДМС0-с4 полностью разлагается за сутки при 20 °С с образованием смеси, состоящей из (3£)-3-(3-метил-5-оксо-1-фенил-1,5-дигидро-4Япиразол-4-илиден)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-она 19, 3,3-бис(5-гидрокси-3-мстил-1-фснил-1Я-пиразол-4-ил)-1,3-дигидро-2Я-иидол-2-она 20 и изатина 4а в соотношении 2:1:1:

19

20

На основании полученных результатов был успешно осуществлен синтез аддуктов 20 непосредственно из изатина 4а и пиразолона 16Ь в условиях электрохимически инициированной реакции. Первоначально происходит образование альдольного аддукта 18а, который в результате дегидратации и последующего присоединения по Михаэлю приводит к соединению 20.

электролиз, 0.1 Г7моль, 78 °С

№Вг, ЕЮН

95%

1.5. Электрохимически инициированное присосдинсиис барбитуровых кислот к изатинам.

Модификация биологически активного индолышго фрагмента изатина фармакологически активным фрагментом барбитуровой кислоты представляет значительный интерес с точки зрения медицинской химии. Недавно была обнаружена противораковая активность у двух дибарбитуратов оксиндола - 5,5'-(2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3,3-диил)бис(ииримидин-2,4,6(Ш,ЗЯ,5Я)-трионов).

Электрохимически инициированное присоединение барбитуровых кислот 21а-с к изатинам 4 с образованием замещенных 5,5'-(2-оксо-2,3-днгидро-Ш-индол-3,3-днил)бис(п[1римидин-2,4,6(Ш,3//,5//)-трионов) 22a-i эффективно протекает при их

R1 = П, Me, CH2Ph, CHjCOOEl; R2 - H, Me, Cl, Br; R5 - H, Me, Et

Таблица 3. Электрохимически инициированное присоединение барбитуровых кислот 21а-с к изатинам 4 с образованием 5,5'-(2-оксо-2,3-дигидро-Ш-индол-3,3-диил)бис(пиримидин-2,4,6(1#,ЗЯ,5//)-трионов) 22a-i".

Изатин R1 R1 Барбитуровая к-та RJ Продукт Выход (°/o |) Выход rio току (%)

4а H H 21a Me 22a 95 950

4Ь Me H 21a Me 22b 91 910

4(1 PhCHi H 21a Me 22c 92 920

4е CH2COjEt H 21a Me 22d 90 900

4g H Me 21a Me 22e 89 890

4 11 H Cl 21a Me 22f 93 930

4i H Вт 21a Me 22g 91 910

4а H H 21b H 22h 92 920

4а H H 21c Et 22i 89 890

" Изатин 4 (5 ммоль), барбитуровая кислота 21(10 ммоль), №Вг (0.5 ммоль), ЕЮН (20 мл), Ре-катод (5 см"), графитовый анод (5 см2), ток 25 мА, плотность тока 5 мА'см2, 0.1 р/моль, 78 °С, время - 32 мин.

В отличие от описанных выше реакций присоединения циклических дикетонов, кетоэфиров и пиразолонов к изатинам с образованием ранее неизвестных альдольных аддуктов (разделы 1.2-1.4), данный электрохимически инициированный цепной процесс не останавливается на стадии альдольного присоединения барбитуровых кнелот 21 к изатинам 4. В условиях реакции происходит быстрая конденсация Кнсвенагеля и еще

более быстрое присоединение второй молекулы барбитуровой кислоты 21 по Михаэлю. Даже при низкой конверсии исходных веществ продукт реакции Михаэля 22, по данным ЯМР 'Н-спектроскопии, является единственным продуктом реакции.

Полученные соединения перспективны с точки зрения медицинской химии; по крайней мере, в отношении двух из них (22а,h) установлена противораковая активность.

2. Электрохимически инициированные цепные мультикомпонеитнме реакции с участием СП-кислот.

Электрохимически инициированные цепные мультикомпонентные реакции в бездиафрагменном электролизере соединяют в себе эффективность мультикомпонентных процессов с преимуществами электрохимического метода: экологической чистотой, мягкими условиями, простотой проведения реакции и выделения целевого продукта.

2.1. Электрохимически инициированная мультикомпонеитная трансформация нзатинов, циклических 1,3-дикетонов и малононитрила в сиироцикличеекие (5,6,7,8-тетрагидро-4#-хромен)-4,3'-оксиндолы.

Гетероциклическая спироокеиндольная система является широко распространенным структурным фрагментом, присутствующим в ряде фармакологических средств и природных соединений. Среди кислородсодержащих гетероциклов, сочлененных со спирооксиндольным скелетом, <Ш-хромены особенно интересны, поскольку принадлежат к т.н. "privileged medicinal scaffolds" - структурным фрагментам (каркасам), активно взаимодействующим с биологическими рецепторами. Функционально замешенные 4Я-хромены привлекают внимание благодаря широкому спектру биологической активности, в том числе спазмолитической, диуретической, антикоагулянтиой и противоопухолевой. Интерес к производным 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромена, содержащим нитрильную группу, особенно 2-амино-5-оксо-5,6,7,8-тстрагидро-4#-хромен-3-карбонитрилам, обусловлен их потенциальным применением в лечении нейродегенеративных расстройств у людей.

Электрохимически инициированная мультикомпонеитная цепная трансформация изатинов 4, циклических 1,3-дикетонов 10 а,Ь и малононитрила в епиро[(2-амино-3-циано-5-оксо-5,6,7,8-теграгидро-4//-хромен)-4,3'-оксиндолы] 24a-i эффективно происходит в нейтральных и мягких условиях под действием электрического тока в бездиафрагменном электролизере. Реакцию проводили при электролизе в спиртовом растворе в присутствии бромида натрия как электролита.

Rl

CN ,

\

10a,b

электролиз, 0.1 F/моль NaBr, R4OH

R = Me, Et, rt-Pr

24a-i

К' = Н, Ме; К2 = Н, Ме, СНгРЬ, Ас; Я3 = Н, Вг В оптимальных условиях (0.1 Р/моль, этанол как растворитель) электролиз циклических изатинов 4, 1,3-днкстонов 10а,Ь и малононитрила в бсздиафрагменной ячейке приводит к спиро[2-амино-3-циано-5-оксо-5,6,7,8-тстрагидро-4Я-хромсн)-4,3'-оксиндолам] 24а-1 с выходом 83-98% по веществу и 830-980% по току при комнатной температуре за 32 минуты (Таблица 4). После электролиза соединения 24 кристаллизуются непосредственно из реакционной смеси.

Таблица 4. Электрохимически инициированная трансформация изатинов 4, циклических 1,3-дикстонов 10а,Ь и малононитрила в спиро[2-амино-3-цнано-5-оксо-5,6,7,8-тстрагпдро-4Я-хромен)-4,3'-оксиндолы] 24а-1

Изатин R2 R3 Дикетон R1 Продукт Выход (%) Выход по току (%)

4а H H 10a Me 24a 96 960

4Ь Me H 10a Me 24b 97 970

4d CH2Ph H 10a Me 24c 91 910

4f Ac H 10a Me 24d 90 900

4i H Br 10a Me 24e 87 870

4а H H 10b H 24f 89 890

4b Me H 10b H 24g 98 980

4f Ac H 10b H 24 ¡1 87 870

4i H Br 10b H 24i 83 830

" Изатин 4 (10 ммоль), дикетон 10 (10 ммоль), малонодиннтрил (10 ммоль), N381 (1 ммоль), этанол (20 мл), Ре-катод (5 см'), графитовый анод (5 см2), ток 50 мА, плотность тока 10 мА/см', 0.1 р/моль, 20 °С, 32 мин.

Предложена следующая схема электрохимически инициированного процесса. На катоде происходит депротоиирование спирта с образованием алкокси-аниона; реакция в растворе между алкокси-анионом и малононитрилом приводит к аниону малононитрила. Последующий процесс в растворе представляет собой типичную каскадную реакцию. При

присоединении аниона малононнтрила к изатину образуется продукт конденсации Кнсвенагеля - изатилиденмалононитрил 25 (объемный красный осадок аддукта 25 выпадает уже через 5 мин. после начала электролиза; при дальнейшем пропускании электрического тока осадок светлеет и его структура изменяется). Присоединение по Михаэлю аниона циклического 1,3-дикстона 10 к электронодефнцитному аддукту Кнсвенагеля 25 и дальнейшая внутримолекулярная циклизация приводят к спиро[2-амино-3-циано-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромен)-4,3'-оксиндолам] 24а-1 с регенерацией апкокси-аниона на последней стадии. Этот алкокси-анион начинает новый цикл цепного процесса, взаимодействуя со следующей молекулой малононнтрила.

катод: ЕЮН + е ->- ЕЮе + 1/2 Н2

о 9

в растворе: СН2(СМ)2 + ЕЮ° -СН(СК)2 + ЕЮН

2,2. Электрохимически инициированная мультикомпокентная трансформация изатинов, циклических 1,3-кетоэфирои и малононнтрила в спироциклические индол-3,4'-пирано[4,3-й]иираны и индол-3,4'-пирано[3,2-с|хромены.

Электрохимически инициированная мультикомнонентная цепная трансформация изатинов 4, циклических 1,3-кетоэфиров 12,13 и малононнтрила в 2'-амино-7'-метил-2,5'-диоксо-1,2-дигидро-5'#-сгшро[индол-3,4'-пирано[4,3-6]пиран]-3'-карбонитрилы 26а^ и 2'-амнно-2,5'-диоксо-1,2-дигидро-5'Я-спиро[индол-3,4'-пирано[3,2-с]хромен]-3'-карбонитри-лы 27а-д эффективно протекает только при повышенной температуре (78 °С); требуется также увеличение количества пропущенного электричества до 0.15 Р/моль (Таблица 5).

Предложенный механизм процесса аналогичен представленному в разделе 2.1.

о +

N

V2

а Г = И3 = II; Ъ Я2-Ме, К3 = Н: сЯ2 = СИ2РЬ, Я3 = Н; а К2 = СНгСОгИ, Я3 = II; е Я2 = Н, Я3 = Ме: Г Я2 = Н, Я3 = С1; й Г = Ме, И3 = Вг

О +

СИ

/"' электролиз, 0.15 р/'моль О' ~ №Вг, ЯОН ** 1:

Я=Ме,Е1

27а-8

а 1Г - Я3 - Н; Ь К2 - Ме, I*' = И; с К2 = СН2РЬ, К1 = Н; <1 К2 = СН2С02Е1, Я3 = Н: е И2 - Н, К3 = Мс; ГII2 - Н, Я3 = С1; 8 Я2 = Ме, Я3 - Вг

Таблица 5. Электрохимически инициированная трансформация изатинов 4, циклических 1,3-кстоэфиров 12,13 и малононитрила в спироцикличсскис индол-3,4'-пирано[4,3-¿]пираны 26а^ и индол-3,4'-пирано[3,2-с]хромены Пъ-%".

Изатин I?2 И3 Кетоэфир Продукт Выход (%) Выход по току (%)

4а Н н 12 26а 85 570

4Ь Ме н 12 2бЬ 75 500

4(1 СН2РЬ н 12 26с 79 530

4е СН2С02Е1 н 12 26(1 78 520

4§ н Мс 12 26е 75 500

411 н С1 12 26Г 83 550

41 н Вт 12 26g 84 560

4а н Н 13 27а 89 590

4Ь Ме н 13 27Ь 86 570

4(1 СН2РЬ н 13 27с 84 560

4е СН2ССьй н 13 21й 80 530

48 Н Ме 13 27е 84 560

4И Н С1 13 27Г 79 520

41 Н Вг 13 278 77 510

" Изатин 4 (5 ммоль), кетоэфир (5 ммоль), малонодинитрил (5 ммоль), №Вг (0.5 ммоль), этанол (20 мл), Ре-катод (5 см2), графитовый анод (5 см2), ток 25 мА, плотность тока 5 мА/см2, 0Л5 Б/моль, 78 С'С, 48 мин.

2.3. Электрохимически инициированная мультикомпонеитная трансформация изатинов, 4-гидроксихинолин-2(1//)-она и малононитрила в спироииклические иидол-3,4'-пираио[3,2-с]хинолины.

Среди гетероциклических соединений, содержащих спирооксиндольный фрагмент, пирано[3,2-с]хинолины представляют особый интерес, поскольку они содержатся в природных алкалоидах, обладающих противовоспалительной активностью и ингибирующих рост раковых клеток, в том числе устойчивых к большинству обычно применяемых лекарственных средств. Недавно было показано, что пирано[3,2-с]хинолины в ианомолярных концентрациях вызывают апоптоз в раковых клетках человека. Таким образом, разработка методов синтеза разнообразных замещенных пирано[3,2-с]хинолинов представляет значительный интерес с точки зрения химии фармакологически активных соединений.

Электрохимически инициированная мультикомпонеитная цепная трансформация изатинов 4, 4-гидроксихинолин-2(1//)-она 28 и малононитрила в спиро[индол-3,4'-иирано[3,2-с]хинолины] 29 эффективно протекает только при повышенной температуре (78 °С) и при пропускании электричества в количестве 0.15 Р/моль.

а!Г = 1?3 = Н; Ь И2 = Ме,Я3 = Н;

с II2 - СН2Р1), К3 = Н; а Я2 - СНгССда, Я" - Н;

с Я2 ~ Н, Я3 - Ме; Г Я2 = I I, И5 - С1; я Я2 = Ме, Я3 = Вг

В оптимальных условиях (плотность тока 5 мА/см2, количество пропущенного электричества 0.15 Р/моль, этанол как растворитель) электролиз изатинов 4, 4-гидроксихинолин-2(1Я)-она 28 и малононитрила в бездиафрагменной ячейке приводит к спироцикличсским индол-3,4'-пирано[3,2-с]хинолинам 29а^ с выходом 75-85% по веществу и 500-570% по току при 78 °С за 48 минут. Предложенный механизм процесса аналогичен представленному в разделе 2.1.

2.4. Электрохимически инициированная чультикомпонентная трансформация бензальдегидов, А'./У'-диалкилбарбитуровых кислот и малононитрила в 5-арнл-2,4-дпоксо-1,3,4,5-тстрап1дро-2Я-пирано|2,3-</1ниримидины.

Разнообразная физиологическая активность производных

пирано[2,Зч/]пиримидина вызывает повышенный интерес к разработке эффективных методов их синтеза.

Электрохимически инициированная мультикомпонентная цепная трансформация бензальдегидов 2, Л'.Л'-диалкилбарбитуровых кислот 21а,с и малононитрила в соответствующие 7-амино-5-арил-1,3-диалкил-2,4-диоксо-1,3,4,5-теграгидро-2#-

пирано[2,3-<^]пиримидин-6-карбошприлы 30 эффективно протекает при >78 °С; при проведении процесса при более низкой температуре в реакционной смеси, по данным ЯМР 'Н-спектроскопии, присутствуют значительные количества продукта конденсации Кнсвспагсля - 5-бензилиден-1,3-димстилпнрнмидин-2,4,6(Ш,3#,5#)-триона 31. Дальнейшее повышение температуры (электролиз в кипящем пропаноле) не приводит к увеличению выхода продукта 30.

>у

CN R4

' электролиз, 0.1 F/моль N

4CN NaBr, ROH

R = Me, Et, n-Pr

a R1 = H, R' = Me; b R1 = 4-Me, R = Me; с R1 = 3-Br, R2 = Me; il RJ = 4-C1. R2 = Me; e R1 = 4-NOj, R2 = Me; f R1 = 4-F, R2 = Me; g R1 = 4-MeO, R2 = Me; h R1 = 2-C1, R2 = Me;

i R1 = H, R2 = Et; j R1 = 4-F, R2 = Et;

kR1 = 2-C1, R2 = Et

В оптимальных условиях (плотность тока 5 мА/см2, количество пропущенного электричества 0.1 Р/моль, этанол как растворитель) электролиз бензальдегидов 2, барбитуровых кислот 21 и малононитрила в безднафрагменной ячейке приводит к 7-амино-5-арил-2,4-диоксо-1,3,4,5-те;рагидро-2//-1мрано[2,3-с/]пиримидин-6-карбонифи-лам 30а-к с выходом 59-77% по веществу и 590-770% по току при 78 °С за 32 минуты. После электролиза соединения 30, как правило, кристаллизуются непосредственно из реакционной смеси.

Предложена следующая схема образования 7-амшю-5-арил-1,3-диалкил-2,4-диоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2Я-пнрано[2,3-^/]п1фимидин-б-карбонитрилов 30. На катоде происходит денротонирование спирта с образованием алкокси-аниона; реакция в растворе между алкокси-анионом и СН-кислотами приводит преимущественно к аниону барбитуровой кислоты (рА'а = 4.7 для барбитуровой кислоты 21а, рЛ*а = 11.2 для малононитрила). Последующий процесс в растворе представляет собой типичную каскадную реакцию с регенерацией алкокси-аниона на последней стадии. Этот алкокси-анион начинает новый цикл цепного процесса, взаимодействуя со следующей молекулой барбитуровой кислоты.

катод: ЕЮН + е ->- вср + 1/2 Н2

в растворе: + ЕЮе

о „

У Т + ЕЮН о®

Полученные соединения перспективны с точки зрения медицинской химии и химии биологически активных веществ; по крайней мере, в отношении двух из них (30а,с1) известна бактерицидная и альгицидная активность.

2,5. Электрохимически инициированная мультикомпонентная трансформация изатинов, барбитуровых кислот и малононитрила в спироцикличсские индол-3,5'-пирано12,3-<7]пиримидины.

Сиироцикличсская система, содержащая как индольный, так и пиранопиримидиновый фрагменты, представляется весьма перспективной с точки зрения

исследований в области медицинской химии. Мультикомпонснтный метод синтеза соответствующих замещенных спироцикличсских индол-3,5'-пирано[2,3-г/]пиримидинов до настоящего исследования был неизвестен.

Электрохимически инициированная мультикомпонентная цепная трансформация изатинов 4, барбитуровых кислот 21 и малононптрила в соответствующие 7'-ампно-2,2',4'-триоксо-1, Г,2.2', 3',4'-1'сксагидросп11ро[индол-3,5'-иирано[2,3-(/|пиримидин]-6,-карбон1при-лы 32 эффективно происходит в нейтральных и мягких условиях иод действием электрического тока в бездиафрагменном электролизере (Таблица 6).

Ш

'сы

0.1 Р/моль,20"С д! Ш

-«- -к' 4

ЫаВг, ЮН И=Мс,Е1

И' - И, Вг; К3 - Ме, Ег, РЬ; И4 = Н, Ме, Е1, РЬ; X = О, 5

32а-к

Таблица 6. Электрохимически инициированная трансформация изатинов 4, барбитуровых кислот 21 и малононитрила в спироциклические индол-3,5'-пирано[2,3-й(]пиримидииы 32а-к".

Изатин Я я2 Барбитуровая Я3 Я4 X Продукт Выход Выход по

кислота (%) току (%)

4а н н 21Ъ н Н О 32а 78 780

4а н н 21(1 н Ме О 32Ь 83 830

4а и н 21с н РЬ о 32с+32(1 (4:1) 87 870

4а н н 21а Мс Мс О 32е 95 950

4Ь Мс н 21а Ме Мс о 32Г 86 860

41' Ас н 21а Ме Мс О 328 89 890

41 II Вг 21а Мс Ме О 32Ь 95 950

4а н н 21с Е1 Е1: О 321 94 940

4а н н 2Н РИ РЬ О 32] 94 940

4а н н Ш Е1 Е1 э 32к 82 820

' Изатин 4 (10 ммоль), барбитуровая кислота 21 (10 ммоль), малонодинитрил (10 ммоль), №Вг (1 ммоль), этанол (20 мл), Ре-катод (5 ем2), графитовый аиод (5 см3), ток 25 мА, 5 мА'см2, 0.1 Р/моль, 20 °С, 64 мин.

После электролиза спироциклические индол-3,5'-пирано[2,3-йГ|пиримидины 32а-к кристаллизуются нспосредстЕсино из реакционной смеси. Структуры 32Ь и 32с установлены на основе НМВС 2D ЯМР-зксперимента.

Предлагается следующая схема образования спироцикличсских [индол-3,5'-пирано[2,3-йГ|пиримидииов] 32. На катоде происходит депротонирование спирта с образованием алкокси-аниона; реакция в растворе между алкокси-анионом и СН-кислотами приводит к анионам барбитуровой кислоты и малононнтрила. Эффективное присоединение аниона малононнтрила к изатину обеспечивается легкостью протекания последующей конденсации Кневснагсля с образованием изатилидснмалононитрила 25, который выпадает в осадок в условиях реакции, что обеспечивает сдвиг равновесия в сторону образования 25. Так, объемный красный осадок аддукта 25 выпадает через 20 мин. после начала электролиза при 20 °С (при дальнейшем пропускании электрического тока осадок светлеет и его структура изменяется), в то время как эффективное присоединение барбитуровых кислот к изатинам протекает только при 78 °С (раздел 1,5). Дальнейший процесс в растворе представляет собой типичную каскадную реакцию с регенерацией алкокеи-аниона на последней стадии. Этот алкокси-анион продолжает цепной процесс, взаимодействуя со следующей молекулой малононнтрила.

катод: ROII + е " -*- RO® + 1/2Н2

в растворе: CH2(CN)2 + RO® -к CH(CN)2 + ROH

Вывод и

1. Проведено систематическое исследование электрохимически инициированных цепных реакций с участием СН-кнслот. В условиях простой электрохимической системы, в бездиафрагменном электролизере, в нейтральной среде и мягких условиях осуществлены селективные цепные реакции присоединения СН-кислот по карбонильной группе и мультикомпопептные цепные реакции с участием СН-кислот с выходом целевых продуктов 400-1900% по току. Использование электрического тока и каталитический характер процесса делают эти методы перспективными с позиции «зеленой химии».

2. Осуществлена электрохимически инициированная реакция Генри - присоединение нитрометана к карбонильным соединениям в метаноле с образованием Р-ншроспиртов с выходом 60-75% гто веществу и 400-500% но току.

3. Установлено, что электрохимически инициированные реакции присоединения циклических 1,3-дикетонов и 1,3-кстоэфиров к изатинам, подобно реакции Генри, приводят к образованию аддуктов 1:1 - р-гндроксидикарбонильным соединениям с выходом 60-95% по веществу и 600-950% по току.

4. Обнаружено, что электрохимически инициированные реакции присоединения пиразолонов к изат инам, в зависимости от строения исходных веществ и условий реакции, приводят к образованию альдольных аддуктов 1:1 или продуктов тандемной реакции Кнсвенагеля - Михаэля - аддуктов 2:1 с выходом 77-95% по веществу и 950-1900% по току. Полученные соединения являются перспективными синтонами для синтеза различных полиазотистых гстсроциклов.

5. Найдено, что в отличие от процессов всех вышеперечисленных типов, электрохимически инициированное присоединение барбитуровых кислот к изатинам приводит исключительно к продуктам тандемной реакции Кнсвенагеля - Михаэля -аддуктам 2:1 с выходом 89-95% по веществу и 890-950% по току. Полученные соединения известны как противоопухолевые средства.

6. Реализована электрохимически инициированная мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, барбитуровых кислот и малононитрила в замещенные 1,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-2Я-пирано[2,3-йГ|пнримидины с выходом 60-77% по веществу и 600-770% по току.

7. Осуществлены электрохимически инициированные мультикомпонентные трансформации изатина и двух различных СН-кислот в спироцикличеекис структуры с выходом 75-98% по веществу и 500-980% по току:

-из изатина, циклических дикстонов и малоиоиитрила получены спиро[5,6,7,8-тстрагндро-4//-хромен]-4,3'-оксиндолы,

- из изатина, циклических кетоэфиров и малононитрила - спиро[иидол-3,4'-пирапо[4,3-6]пираны] и спиро[индол-3,4'-пирано[3,2-с]хромсны],

- из изатина, 4-гидроксихинолин-2(1Я)-она и малононитрила - сгшро[индол-3,4'-пирано[3,2-с]хинолины],

- из изатина, барбитуровых кислот и малононитрила - спиро[индол-3,5'-пирано[2,3-</]пнримидины].

Эти гетероциклические системы относятся к классам соединений с известной биохимической и фармакологической активностью, активно взаимодействующих с биологическими рецепторами и известных как "privileged medicinal scaffolds".

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Elinson М. N., llovaisky A. I., Dorofeev A. S., Merkulova V. М., Stepanov N. О., Miloscrdov F. М., Ogibin Yu. N., Nikishin G. I. "Electrocatalytic multicomponent transformalion of cyclic 1,3-dikctones, isatins, and malononitrile: facile and convenient way to functionalized spirocyclic (5,6,7,8-tetrahydro-4#-chromene)4,3'-oxindole system" // Tetrahedron; 2007; 63; 10543-10548.

2. Elinson M. N., llovaisky A. I., Merkulova V. M., Barba F., Batancro B. "Elcctrochemically induced Henry reaction of nitromethane and carbonyl compounds" // Tetrahedron; 2008; 64; 5915-5919.

3. Elinson M. N., llovaisky A. I., Merkulova V. M., Demchuk D. V., Belyakov P. A., Ogibin Yu. N., Nikishin G. I. "The electrocatalytic cascade asscmling of isatins, malononitrile and A'-alkyl barbiturates: an efficient multicomponcnt approach to the spiro[indole-3,5'-pyrano[2,3-c/]pyrimidine] framework" // Electrochim. Acta; 2008; 53; 8346-8350.

4. Elinson M. N.. Merkulova V. M., llovaisky A. I., Chizhov A. O., Belyakov P. A., Barba

F., Batancro B. "Elcctrochemically induced aldol reaction of cyclic 1,3-dikctoncs with isatins" // Electrochim. Acta; 2010; 55; 2129-2133.

5. Elinson M. N., Merkulova V. M., llovaisky A. I., Demchuk D. V., Belyakov P. A., Nikishin

G. 1. "Electrochcmically induced multicomponent assemling of isatins, 4-hydroxyquinolin-2(l//)-onc and malononitrile: convenient and efficient way to functionalized spirocyclic[indo!e-3,4'-pyrano[3,2-c]quinoline] scaffold" // Molecular Diversity; 2010; 14; 833-839.

6. Иловайский А. И., Меркулова В. M., Элинсон М. Н., Никишин Г. И. "Электрохимически индуцированная мультикомпонентная трансформация циклических 1,3-дикетонов, изатинов и малононитрила в функционально замещенные

спироцнкличсскне (5,6,7,8-тстрап1дро-4Я-хромсн)оксиндолы". Тез. докл. Вссрос. конф. "Электрохимия и экология"; Новочеркасск; 2008; с. 35.

7. Иловайский А. И., Меркулова В. М., Элинсон M. Н., Никишин Г. И. "Барбитуровая кислота и сс Л'-замещснныс производные в элсктрокаталитических мультикомпоненткых реакциях". Тез. докл. Вссрос. конф. "Электрохимия и экология"; Новочеркасск; 2008; с. 37.

8. Иловайский А. И., Меркулова В. М„ Элинсон M. Н., Никишин Г. И. "Электрохимически индуцированная реакция Генри". Тез. докл. Вссрос. конф. "Электрохимия и экология"; Новочеркасск; 2008; с. 38.

9. Merkulova V. M., llovaisky А. I., Elinson M. N., Nikishin G. I. "The Electrocatalytic Multicomponcnt Approach to Spirocyclic (5,6,7,8-Tctrahydro-4#-Chromcnc)-4,3'-Oxiridolc System". Int. meeting "Biologically Active Substances: fundamental and applied problems"; NovySvct; Ukraine; 2009; p. 126.

10. Merkulova V. M., llovaisky A. I., Elinson M. N., Nikishin G. I. "An efficient clcctrocatalytic multicomponcnt approach to the spiro[indole-3,5'-pyrano[2,3-rf]pyrimidine] framework". Int. meeting "Biologically Active Substances: fundamental and applied problems"; Novy Svct; Ukraine; 2009; p. 128.

11. Иловайский А. И., Меркулова В. M., Элинсон M. H., Никишин Г. И. "Элсктрокатапиз в органической химии: мультикомпонентный синтез спироцикличсских (5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромен)-4,3'-оксиндолов". Тез. докл. Межд. конф. "Новые направления в химии гетероциклических соединений"; Кисловодск; 2009; с. С-324.

12. Иловайский А. И., Меркулова В. М., Элинсон M. Н., Никишин Г. И. "Элсктрокаталитическин синтез 2-(3-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-ил)-циклогексан-1,3-диоиов". Тез. докл. Межд. конф. "Новые направления в химии гетероциклических соединений"; Кисловодск; 2009; с. С-323.

13. Меркулова В. М., Иловайский А. И., Элинсон M. Н., Никишин Г. И. "Элсктрока-талитические мультикомпонентные реакции с участием барбитуровых кислот: синтез спиро[индол-3,5'-пирано[2,3-1./1ииримидинов]". Тез. докл. Межд. конф. "Новые направления в химии гетероциклических соединений"; Кисловодск; 2009; с. С-373.

14. Меркулова В. М., Иловайский А. И., Элинсон M. Н., Никишин Г. И. "Новый тип альдольной реакции: электрохимически индуцированное присоединение С-Н кислот к изатинам". Тез. докл. Вееросс. конф. по орг. химии, посвящ. 75-летию со дня основания ИОХ РАН; Москва; 2009; с. 288.

15. Меркулова В. М., Иловайский А. И., Элиисон М. Н., Никишин Г. И. "Электрокатализ в мультикомпонснтном синтезе спнроцикличсских индол-3,4,-пирано[3,2-с]хинолинов". Тез. докл. Всеросс. конф. по орг. химии, поевящ. 75-лстию со дня основания ИОХ РАН; Москва; 2009; с. 289.

16. Меркулова В.М., Иловайский А.И., Элиисон М.Н., Никишин Г.И. "Электрохимически инициированные цепные реакции с участием изатинов и пиразолонов". Тез. докл. II Мсжд. науч.-тсхн. конф. "Современные методы в теоретической и экспериментальной электрохимии"; Плес; 2010; с. 191.

17. Меркулова В.М., Иловайский А.И., Элиисон М.Н., Никишин Г.И. "Электрохимически инициированные цепные процессы: альдольные реакции с участием изатинов, 4-гидрокси-6-мстил-2Я-пиран-2-она и 4-гидроксикумарина". Тез. докл. II Межд. науч.-техн. конф. "Современные методы в теоретической и экспериментальной электрохимии"; Плес; 2010; с. 192.

18. Иловайский А.И., Меркулова В.М., Элинсон М.Н., Никишин Г.И. "Элсктрокатализ в мультикомпонентном синтезе спнроцикличсских индол-3,4'-пирано[4,3-6]пиранов и индол-3,4'-пирано[3,2-с]хроменов". Тез. докл. XVII Всеросс. совещ. по электрохимии орг. соединении ЭХОС - 2010, Тамбов, 2010; с. 104.

19. Меркулова В.М., Иловайский А.И., Элинсон М.Н., Никишин Г.И."Электрохимически инициированные цепные процессы: альдольные реакции с участием изатинов и пиразолонов". Тез. докл. XVII Всеросс. совещ. по электрохимии орт. соединений ЭХОС -2010, Тамбов, 2010; с. 116.

20. Меркулова В.М., Иловайский А.И., Элинсон М.Н., Никишин Г.И. Электрокаталитичсскин мультикомпонентный синтез 5-арил-1,3,4,5-тетрагидро-2Я-пирано[2,3-й/]пиримидинов". Тез. докл. XVII Всеросс. совещ. по электрохимии орг. соединений ЭХОС - 2010, Тамбов, 2010; с. 117.

Подписано в печать 09 марта 2011 г. Объем 1,2 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 185 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

Введение.

Глава 1. Электрохимически инициированные цепные реакции в органическом синтезе (литературный обзор).

1.1. Электрохимически инициированные цепные реакции в диафрагменпом электролизере.

1.1.1. Замещение.

1.1.2. Присоединение к неактивированным кратным связям.

1.1.3. Присоединение по карбонильной группе и ее аналогам.

1.1.4. Присоединение по активированной двойной связи.

1.1.5. Окислительно-восстановительные реакции.

1.1.6. Реакции изомеризации и обмена.

1.2. Электрохимически инициированные цепные реакции в бездиафрагменном электролизере.

1.2.1. Реакции, инициированные электрогенерированной кислотой.

1.2.2. Реакции, инициированные электрогенерированным основанием.

1.2.3. Реакции с использованием растворимого анода.

Электрохимический синтез органических соединений прочно занял свое место в ряду современных технологичных экологически безопасных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. Роль органического электросинтеза, принимая во внимание его преимущества перед химическими синтезами с точки зрения экологии, в будущем должна возрасти в еще большей степени. Особое место электросинтеза в ряду методов органического синтеза обусловлено также тем обстоятельством, что ряд превращений, реализованных методами органической электрохимии, невозможно осуществить методами классической органической химии.

Электрохимически инициируемые цепные реакции - новое перспективное направление исследований, которое в последние годы привлекает все больший интерес как электрохимиков, так и химиков-органиков. Отличительной особенностью электрохимически инициированных цепных реакций является то, что электрохимическая стадия инициирования (стадия А ± е -» В; где В - обладающая зарядом частица) как в процессах восстановления, так и в процессах окисления не связана с последующей цепной реакцией: образовавшийся инициатор В далее включается в повторяющийся цикл с образованием целевого продукта. Очевидно, что при этом выход по току конечного продукта будет значительно превышать 100%, достигая сотен и тысяч процентов (количество пропущенного электричества С) « 1 Б/моль). Учитывая, что важнейшим параметром электрохимического процесса является количество электричества, потребляемого при образовании целевого продукта, данный вид превращений представляет наибольший интерес для практики, прежде всего, с точки зрения экономии энергозатрат.

Настоящая работа развивает данное перспективное направление в электрохимии органических соединений. Различные превращения СН-кислот являются важным разделом в арсенале средств современной синтетической органической химии. Преимущества электрохимической генерации анионов СН-кислот связаны с отсутствием необходимости использования химических депротонирующих средств. Кроме того, пропускание каталитического количества электричества сводит к минимуму возможные нежелательные процессы прямого восстановления/окисления на электродах.

Диссертация состоит из литературного обзора, посвященного систематизации данных по электрохимически инициированным цепным реакциям, обсуждения полученных результатов и экспериментальной части.

Выводы

1. Проведено систематическое исследование электрохимически инициированных цепных реакций с участием СН-кислот. В условиях простой электрохимической системы, в бездиафрагменном электролизере, в нейтральной среде и мягких условиях осуществлены селективные цепные реакции присоединения СН-кислот по карбонильной группе и мультикомпонентные цепные реакции с участием СН-кислот с выходом целевых продуктов 400-1900% по току. Использование электрического тока и каталитический характер процесса делают эти методы перспективными с позиции «зеленой химии».

2. Осуществлена электрохимически инициированная реакция Генри - присоединение нитрометана к карбонильным соединениям в метаноле с образованием р-нитроспиртов с выходом 60-75% по веществу и 400-500% по току.

3. Установлено, что электрохимически инициированные реакции присоединения циклических 1,3-дикетонов и 1,3-кетоэфиров к изатинам, подобно реакции Генри, приводят к образованию аддуктов 1:1 - (3-гидроксидикарбонильным соединениям с выходом 60-95% по веществу и 600-950% по току.

4. Обнаружено, что электрохимически инициированные реакции присоединения пиразолонов к изатинам, в зависимости от строения исходных веществ и условий реакции, приводят к образованию альдольных аддуктов 1:1 или продуктов тандемной реакции Кневенагеля-Михаэля — аддуктов 1:2 с выходом 77-95% по веществу и 950-1900% по току. Полученные соединения являются перспективными синтонами для синтеза различных полиазотистых гетероциклов.

5. Найдено, что в отличие от процессов всех вышеперечисленных типов, электрохимически инициированное присоединение барбитуровых кислот к изатинам приводит исключительно к продуктам тандемной реакции Кневенагеля-Михаэля — аддуктам 1:2 с выходом 89-95% по веществу и 890-950%) по току. Полученные соединения известны как противоопухолевые средства.

6. Реализована электрохимически инициированная мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, барбитуровых кислот и малоноиитрила в замещенные 1,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-2Я-пирано[2,3-с/]пиримидины с выходом 60-77% по веществу и 600-770% по току.

7. Осуществлены электрохимически инициированные мультикомпонентные трансформации изатина и двух различных СН-кислот в спироциклические структуры с выходом 75-98% по веществу и 500-980% по току:

-из изатина, циклических дикетонов и малоноиитрила получены спиро[5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромен]-4,3'-оксиндолы,

- из изатина, циклических кетоэфиров и малононитрила - спиро[индол-3,4'-пирано[4,3-й]пираны] и спиро[индол-3,4'-пирано[3,2-с]хромены],

- из изатина, 4-гидроксихинолин-2( 1 #)-она и малононитрила - спиро[индол-3,4'-пирано[3,2-с]хинолины],

- из изатина, барбитуровых кислот и малононитрила - спиро[индол-3,5'-пирано[2,3-<7]пиримидины].

Эти гетероциклические системы относятся к классам соединений с известной биохимической и фармакологической активностью, активно взаимодействующих с биологическими рецепторами и известных как "privileged medicinal scaffolds".

Заключение

Проведенный анализ литературных данных свидетельствует о том, что накоплен значительный экспериментальный материал по электрохимически инициированным цепным реакциям в диафрагменном электролизере. Однако реакциям в диафрагменном электролизере присущ ряд ограничений, имеющих как технологическую, так и химическую природу. Технологические ограничения связаны со сложностью аппаратурного оформления, особенно в случае использования контролируемого потенциала, и относительно низкой производительностью из-за использования малой плотности тока. Химические ограничения связаны с изменением рН реакционной среды в ходе электролиза, что может вызвать нежелательные побочные процессы в соединениях, чувствительных к кислотам/щелочам.

В процессах с использованием растворимого анода нет ряда технологических ограничений, присущих диафрагменному электролизу, однако присутствует подщелачивание реакционной смеси в ходе электролиза. Более того, образующиеся сольваты металла могут затруднять проведение электролиза и существенно осложнять выделение целевого продукта, а также в ряде случаев влиять на протекание реакции.

Преимуществами бездиафрагменного электролиза, помимо технологической простоты и высокого выхода продукта с единицы объема реактора, является электронейтральность системы в целом. Это обстоятельство позволяет проводить процесс в исключительно мягких условиях, что позволяет реализовать синтез соединений, чувствительных к кислотам/щелочам; в связи с этим развитие данной области электроорганического синтеза представляется наиболее перспективным.

Настоящая работа посвящена развитию этого новейшего направления в электроорганической химии - электрохимически инициированным цепным реакциям с участием СН-кислот в бездиафрагменном электролизере под действием каталитических количеств электрогенерированного основания.

Глава 2. Электрохимически инициированные цепные реакции

С участием СН-кислот (обсуждение результатов).

Данная работа развивает новую перспективную методологию электрохимического синтеза, а именно: цепную трансформацию органических соединений под действием каталитических количеств электрогенерированного основания в бездиафрагменном электролизере, впервые предложенную и реализованную в Лаборатории исследования гомолитических реакций ИОХ РАН. Следует еще раз подчеркнуть преимущества метода:

-Мягкие условия реакции: электронейтральность системы в целом,

-Селективность,

-Бездиафрагменная ячейка,

-Простые и удобные условия проведения процесса и выделения целевого продукта.

В задачу диссертационной работы входило исследование процессов, в которых эти преимущества используются максимально полно.

Работа состоит из двух разделов: 1) электрохимически инициированные цепные реакции присоединения СН-кислот по карбонильной группе и 2) электрохимически инициированные цепные мультикомпонентные реакции с участием СН-кислот.

В данной главе вводится новая нумерация соединений, схем и таблиц. 2.1. Электрохимически инициированные цепные реакции присоединения СН-кислот по карбонильной группе.

Электрохимическое инициирование реакций присоединения СН-кислот по карбонильной группе является более мягким процессом по сравнению с традиционными химическими методами. При электролизе в бездиафрагменной ячейке возникает низкая текущая концентрация основания, что позволяет остановить реакцию на стадии альдольного присоединения СН-кислот по карбонильной группе и во многих случаях избежать последующей стадии дегидратации, которая характерна для аналогичных химических процессов, катализируемых как кислотами, так и основаниями. В качестве СН-кислот использовались нитрометан, циклические дикетоны и кетоэфиры, пиразолоны и барбитуровые кислоты.

2.1.1.Электрохимически инициированная реакция Генри [117].

Реакция Генри - катализируемое основаниями присоединение нитроалканов к карбонильным соединениям с образованием р-нитроспиртов [118] - является удобным методом образования С-С связи и имеет широкое синтетическое применение [119].

Классические методы получения Р-нитроспиртов включают конденсацию карбонильных соединений и нитроалкана в присутствии оснований, таких как щелочи, оксиды щелочноземельных металлов, карбонаты, алкоксиды магния или алюминия. Однако для всех этих методов имеется ряд ограничений (тщательный контроль основности среды, длительное время реакции, сложности с обработкой реакционной смеси из-за возможности протекания реакции Нефа и дегидратации продуктов), которые существенно уменьшают привлекательность реакции Генри в ее классическом варианте.

Электрохимические методы являются ценными альтернативами использованию химических реагентов, поскольку процесс протекает, как правило, в гораздо более мягких условиях.

К началу данного исследования были известны два варианта электрохимически инициированной реакции Генри, в которых реализовано присоединение нитрометана к альдегидам в диафрагменном электролизере [30,32] или с использованием растворимого 1У^-анода [30]. Проведение диафрагменного электролиза как в синтетической химической лаборатории, так и в промышленности требует применения дорогостоящего и сложного в использовании специального оборудования. В случае растворимого М^-анода существуют проблемы с выделением соответствующего нитроальдоля и заменой разрушающегося в ходе процесса анода. Кроме того, следует особо отметить, что во всех этих процессах нитрометан использовали не только как реагент, но и как растворитель [30,32].

Нами предложено электрохимически инициированное присоединение нитрометана к карбонильным соединениям в бездиафрагменном электролизере с использованием метанола в качестве растворителя (Схема 1, Таблица 1).

1. Simonet, J.; Pilard, J.-F. 1. Organic Electrochemistry, Lund, H; Hammerich, O. Eds; Marcel Dekker: New York, 2001; P. 1163-1225.

2. Utley, J.H.P.; Folmer, N.M. In Organic Electrochemistry, Lund, H.; Hammerich, O. Eds; Marcel Dekker: New York, 2001; P. 1227-1257.

3. Русаков, А.И.; Мендкович, A.C.; Гультяй, В.П.; Орлов, В.Ю. "Структура и реакционная способность органических анион-радикалов". // М.: Мир; 2005; 294 с.

4. Петросян, В.А. "Органический синтез методом катодного депротонирования кислот". // Изв. АН, Сер. хгш.; 1995; С. 1411-1422.

5. Utley, J.H.P. "Electrogenerated bases". II Top. Curr. Chem.; 1987; V. 142; P. 131-165.

6. Saveant, J.M. "Catalysis of chemical reactions by electrodes". // Acc. Chem. Res.; 1980; V.13; P. 323-329.

7. Amatore, C.; Pinson, J.; Saveant, J.M.; Thiebault, A. "Electron-transfer induced reactions -electrochemically stimulated aromatic nucleophilic substitution in organic solvents". // J. Am. Chem. Soc.; 1982; V. 104; P. 817-826.

8. Pinson, J.; Saveant, J. M. "Electrolytic reduction of p-bromobenzophenone in the presence of benzenethiolate: an electrochemically catalysed aromatic nucleophilic substitution ".// J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1974; V. 22; P.933-934.

9. Pinson, J.; Saveant, J. M. "Electrochemically induced aromatic nucleophilic substitution". II J. Am. Chem. Soc.; 1978; V. 100; P. 1506-1510.

10. Van Tilborg, W.J.M.; Smit, C.J.; Scheele, J.J. "Electron-induced catalytic nucleophilic aromatic substitution".// Tetrahedron Lett.; 1977; V. 24; P.2113-2116.

11. Amatore, C.; Pinson, J.; Savéant, J.M.; Thiébault, A. "Trace crossings in cyclic voltammetry and electrochemic electrochemical inducement of chemical reactions: Aromatic nucleophilic substitution". // J. Electroanal. Chem.; 1980; V. 107; P. 59-74.

12. Amatore, C.; Chaussard, J.; Pinson, J.; Savéant, J.M.; Thiébault, A. "Electrochemically induced aromatic nucleophilic substitution in liquid ammonia. Competition with electron transfer". // J. Am. Chem. Soc.; 1979; V. 101; P. 6012-6020.

13. Oturan, M.A.; Pinson, J.; Savéant, J.M.; Thiébault, A. "Electrochemically induced SrnI aromatic nucleophilic substitution. Monoanions of p-dicarbonyl and p-cyanocarbonyl compounds as nucleophiles ". // Tetrahedron Lett.; 1989; V. 30; P.1373-1376.

14. Amatore, C.; Combellas, C.; Pinson, J.; Savéant, J.M.; Thiébault, A. "Phenoxide ions as nucleophiles in SrnI aromatic nucleophilic substitution". // J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1988; P. 7-8.

15. Alam, N.; Amatore, C.; Combellas, C.; Pinson, J.; Saveant, J.M.; Thiebault, A.; Verpeaux, J.N. "Electrochemically catalyzed aromatic nucleophilic substitution, phenoxide ion as nucleophile". II J. Org. Chem.; 1988; V. 53; P. 1496-1504.

16. Degrand, C. " Synthesis of 2-, 3- and 4-(phenylseleno)benzonitrile by electrochemically induced aromatic nucleophilic substitution in acetonitrile". // J. Org. Chem.; 1987; V. 52; P.1421-1424.

17. Degrand, C.; Prest, R.; Compagnon, P.L. "Electrochemical synthesis of (phenylseleno)benzophenones and (phenyltelluro)benzophenones by the SRN1 mechanism, using a redox catalyst". II J. Org. Chem.; 1987; V. 52; P.5229-5233.

18. Medebielle, M.; Pinson, J.; Saveant, J.M. "Electrochemically induced nucleophilic substitution of perfluoroalkyl halides. An example of a dissociative electron-transfer-induced chemical reaction". // J. Am. Chem. Soc.; 1991; V. 113; P. 6872-6879.

19. Medebielle, M.; Pinson, J.; Saveant, J.M. "Perfluoroalkylation of imidazoles by electrochemically induced SrnI substitution". // Tetrahedron Lett.; 1990; V. 31; P. 1279-1282.

20. Medebielle, M.; Pinson, J.; Saveant, J.M. "Perfluoroalkylation of purine and pyrimidine bases by electrochemically induced SRN1 substitution". // Tetrahedron Lett.; 1992; V. 33; P.7351-7354.

21. Safavi, A.; Iranpoor, N.; Fotuhi, L. "Electrogenerated acid as an efficient catalyst for alcoholyses and hydrolyses of epoxides". И Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1995; V. 68; P. 2591-2594.

22. Ниязымбетова, З.И. "Синтез на основе электрогенерированных тиолят-анионов". // Дисс. канд. хим. наук. Институт органической химии РАН: Москва, 1993.

23. Ниязымбетов, М.Е.; Конюшкин, Л.Д.; Ниязымбетова, З.И.; Литвинов, В.П.; Петросян, В.А. "Электрохимическое тиоалкилирование эпихлоргидрина". // Изв. АН СССР, Сер. хим.; 1990; С. 2459-2460.

24. Gatti, N. "Electrogenerated acid catalyzed acylation of electron-rich aromatics". // Tetrahedron Lett.; 1990; V. 31; P. 3933-3936.

25. Matsumoto, K.; Fujie, S.; Ueoka, K.; Suga, S.; Yoshida, J. "An electroinitiated cation chain reaction: intramolecular carbon-carbon bond formation between thioacetal and olefin groups". // Angew. Chem. Lnt. Ed.; 2008; V. 47; P.2506-2508.

26. Calas, P.; Moreau, P.; Commeyras, A. "An efficient electrochemical route to (perfluoroalkyl)alkynes ". // J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1982; P. 433-434.

27. Niazimbetova, Z.I.; Evans, D.H.; Liable-Sands, L.M.; Rheingold, A.L. "Electrochemical synthesis of aliphatic 1,3-dinitro compounds". // J. Electrochem. Soc.; 2000; V. 147; P. 256-259.

28. Niazimbetova, Z.I.; Evans, D.H.; Guzei, I.A.; Incarvito, C.D.; Rheingold, A.L. "Cathodically promoted addition of nitroalkanes to ferrocenecarboxaldehyde". // J. Electrochem. Soc.; 1999; V. 146; P. 1492-1495.

29. Suba, C.; Niyazymbetov, M.E.; Evans, D.H. "Addition of electrochemically-generated anions to aldehydes and olefins: Effect of reaction medium and anion basicity ". // Electrochim. Acta\ 1997; V. 42; P. 2247-2255.

30. Caruso, T.; Feroci, M.; Inesi, A.; Orsini, M.; Scettri, A.; Palombi, L. "Electrochemically induced addition reactions in the absence of solvent and supporting electrolyte". // Adv. Synth. Catal.; 2006; V. 348; P. 1942-1947.

31. Palombi, L.; Feroci, M.; Orsini, M.; Inesi, A. "An innovative strategy for electrochemically-promoted addition reactions".// Chem. Commim.; 2004; P. 1846-1847.

32. Rossi, L.; Bianchi, G.; Feroci, M.; Inesi, A. "Electrochemically induced aza-Henry reaction: A new, mild, and clean synthesis of alpha-nitroamines". // Synlett; 2007; P. 2505-2508.

33. Feroci, M.; Orsini, M.; Palombi, L.; Inesi, A. "Electrochemically induced Knoevenagel condensation in solvent- and supporting electrolyte-free conditions ". // Green Chem:, 2007; V. 9; P. 323-325.

34. Shono, T.; Ohmizu, H.; Kawakami, S.; Nakano, S.; Kise, N. "A novel chain reaction induced by cathodic reduction. Addition of trichloromethyl anion to aldehydes or vinyl acetate". // Tetrahedron Lett.-, 1981; V. 22; P. 871-874.

35. Shono, T.; Kise, N.; Masuda, M.; Su zumoto, T. " Chain reactions induced by cathodic reduction". II J. Org. Chem.-, 1985; V. 50; P. 2527-2533.

36. Torii, S.; Kawafuchi, H.; Inokuchi, T. "An improved cyanoalkylation method of aldehydes catalyzed by electrogenerated base in a DMF-H2O system". // Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1990; V. 63; P. 2430-2432.

37. Gard, J.C.; Hanquet, B.; Mugnier, Y.; Lessard, J. "Chain reaction between 2,6-dichlorobenzaldehyde and fluorene, induced by cathodic reduction". // J. Electroanal. Chem.; 1994; V. 365; P. 299-301.

38. Gard, J.C.; Hanquet, B.; Mugnier, Y.; Lessard, J.; Roullier, L. "Electrochemically induced chain reactions: The addition of fluorene and indene to aromatic aldehydes initiated by electrochemical reduction ". // Can. J. Chem:, 1996; V. 74; P. 55-63.

39. Gard, J.C.; Williot, F.M.; Bernard, M.; Richard, P.; Kubicki, M.; Lucas, D.; Mugnier Y.; Lessard, J. "Electrosynthesis of cyclopentadiene derivatives from electrochemically induced chain reactions". II New J. Chem:, 1997; Y. 21; P. 929-938.

40. Bernard, M.; Lucas, D.; Hanquet, B.; Mugnier, Y.; Lessard, J. " Electrochemically induced chain reactions. Reactions of aromatic aldehydes induced by electrogenerated bases". // New J. Chem.; 1999; V. 23; P. 993-999.

41. Mugnier, Y.; Laviron, E.; Huang, Y.; Lessard, J. "Chain reaction between nitrosobenzene and fluorene induced by cathodic reduction". II J. Electroanal. Chem.; 1991; V. 297; P. 529-532.

42. Shono T.; Kashimura S.; Ishizaki K. "Electroinduced aldol condensation". // Electrochim. Acta; 1984; V. 29, P. 603-605.

43. Torii, S.; Okumoto, H.; Kiyoto, T.; Hikasa, S. "A facile hydroxymethylation of acetylene derivatives with paraformaldehyde by use of an electrogenerated base (EG base)". // Chem Lett.; 1988; P. 1977-1978.

44. Semenov, V.V.; Niyazymbetov, M.E.; Kuzmichev, A.I.; Taits, S.Z.; Evans, D.H.; Niazimbetova, Z.I.; Gilicinski, A.G.; Lassila, K.R. " Cathodically promoted ethynylation of ketones ". // Electrochem. Solid State Lett.; 1999 ; V. 2; P. 567-569.

45. Torii, S.; Murakami, Y.; Tanaka, H.; Okamoto, K. "Electrogenerated base (EG base) induced hydroxymethylation of the side-chain of nitroalkylbenzenes with paraformaldehyde". // J. Org. Chem.; 1986; V. 51; P. 3143-3147.

46. Baizer, M.M.; Chruma, J. L. "Electrolytic reductive coupling. XXI. Reduction of organic halides in the presence of electrophiles". II J. Org. Chem.; 1972; V. 37; P. 1951-1960.

47. Baizer, M.M.; Chruma, J.L.; White, D.A. "Synthetic utilization of electrogenerated bases, I-Michael reactions". // Tetrahedron Lett.; 1973; P. 5209-5212.

48. Kratschmer, S.; Schafer, H.J.; Frohlich, R. "Cathodically initiated cyclodimerization of trimethyl aconitate ". II J. Electroanal. Chem.; 2001; V. 507; P. 2-10.

49. Fournier, F.; Davoust, D.; Basselier, J.J. "Oligomerisations electro-assistees-II. Dimerisation de la phenyl-l-pentene-2-one-3". // Tetrahedron; 1985; V. 41; P. 5617-5683.

50. Niyazymbetov, M.E.; Evans, D.H. "Electrogeneration of the anion of ethyl nitroacetate and its use in electroorganic synthesis". II J. Org. Chem.; 1993; V. 58; P. 779-783.

51. Niazimbetova, Z.I.; Evans, D.H.; Incarvito, C.D. "Cathodically promoted stereoselective addition of 1,3-dinitro compounds to levoglucosenone". II J. Electrochem. Soc.; 2000; V. 147; P. 1868-1871.

52. Laikhter, A.L.; Niyazymbetov, M.E.; Evans, D.IL "Cathodically promoted highly selective Michael addition of nitro-compounds to levoglucosenone". // Tetrahedron Lett.; 1993; V. 34; P. 4465-4468.

53. Niyazymbetov, M.E.; Evans, D.H. "Electrochemically promoted Michael addition of ethyl nitroacetate followed by the electroreductive removal of the nitro-group". // Denki Kagaku; 1994; Y. 62; P.l 139-1143.

54. Samet, A.V.; Niyazymbetov, M.E.; Semenov, V.V.; Laikhter, A.L.; Evans, D.H. "Comparative studies of cathodically-promoted and base-catalyzed Michael addition reactions of levoglucosenone". II J. Org. Chem.; 1996; Y. 61; P. 8786-8791.

55. Niyazymbetov, M.E.; Evans, D.H. "Use of Anions of Сбо as Electrogenerated Bases". // J. Electrochem. Soc.; 1995; V. 142; P. 2655-2658.

56. Felton, G.A.N.; Bauld, N.L. "Highly efficient, catalytic bis addition reactions of allyl phenyl sulfone to vinyl sulfones". II Tetrahedron Lett.; 2004; V. 45; P. 4841-4845.

57. Felton, G.A.N.; Bauld, N.L. "Efficient electrocatalytic addition reactions of allyl phenyl sulfone to electron deficient alkenes". // Tetrahedron; 2005; V. 61; P. 3515-3523.

58. Ниязымбетов M.E.; Конюшкин Л.Д.; Ниязымбетова З.И.; Литвинов В.П.; Петросян В.А. "Электрокаталитическое присоединение тиолов к активированным олефинам". // Изв. АН СССР, Сер. хим.; 1991; С. 260-261.

59. Shestopalov, A.M.; Niazimbetova, Z.I.; Evans, D.H. "Synthesis of 2-amino-4-aryl-3-cyano-6-methyl-5-ethoxycarbonyl-4H-pyrans". // Heterocycles; 1999; V. 51; P. 1101-1107.

60. Shestopalov, A.M.; Emeliyanova, Y.M.; Shestopalov, A.A. "One-step synthesis of substituted 6-amino-5-cyanospiro-4-(piperidinc-4')-2iL/,4//-dihydropyrazolo3,4-6.pyrans". // Org. Lett.; 2002; V. 4; P. 423-425.

61. Delaunay, J.; Mabon, G.; Orliac, A.; Simonet, J. "The cyclodimerization of aryl vinyl sulfones: a facile and specific reaction when activated by cathodic electron transfer". // Tetrahedron Lett.; 1990 ; V. 31; P. 667-668.

62. Delaunay, J.; Orliac, A.; Simonet, J. "A stereoselective cathodic coupling of aryl styryl sulfones".//Phosphorus, Sulfur, Silicon Rel. Elem.; 1994; V. 95-6; P. 489-490.

63. Delaunay, J.; Orliac, A.; Simonet, J. "Cathodic behavior of activated olefins. 2. Conditions for a stereoselective hydrocoupling of 2-aryl-l-arylsulfonylethylenes".// J. Electrochem. Soc.; 1995; V. 142; P.3613-3619.

64. Delaunay, J.; Orliac-Lemoing, A.; Simonet, J. "Cathodic behavior of activated olefins -coupling and hydrocoupling of alpha, beta-unsaturated sulfones". // New J. Chem.; 1993; V. 17; P. 393-398.

65. Delaunay, J.; Orliac, A.; Simonet, J. "A cathodic mode of access to 1-arylsulfonylcyclobutenes". // Tetrahedron Lett.; 1995 ; V. 36; P. 2083-2084.

66. Bergamini, J.F.; Delaunay, J.; Hapiot, P.; Hillebrand, M.; Lagrost, C.; Simonet, J.; Volanschi, E. "Catalytic cathodic cyclodimerization of vinylarylsulfones".// ./. Electroanal. Chem.; 2004; V. 569; P. 175-184.

67. Гультяй, В.П.; Мендкович, А.С. "Особенности электровосстановления арилсодержащих сульфонов в апротонных средах". //Рос. хим. ж.; 2005; Т. 49; С. 40-48.

68. Roh, Y.; Jang, H-Y.; Lynch, V.; Bauld, N.L.; Krische, M.J. "Anion radical chain cycloaddition of tethered enones: intramolecular cyclobutanation and Diels-Alder cycloaddition". // Org. Lett.; 2002; V. 4; P. 611-613.

69. Felton, G.A.N.; Bauld, N.L. "Efficient electrocatalytic intramolecular anion radical cyclobutanation reactions ". // Tetrahedron; 2004; V. 60; P. 10999-11010.

70. Felton, G.A.N. "Electrocatalytic reactions: anion radical cyclobutanation reactions and electrogenerated base reactions". // Tetrahedron Lett.; 2008 ; V. 49; P. 884-887.

71. Fournier, F.; Berthelot, J.; Basselier, J.J. "Oligomerisations electro-assistees-I. Un reexamen de la reduction de la chalcone en milieu aprotique ". // Tetrahedron; 1985; V. 41; P. 5667 -5676.

72. Tanaka, H.; Suga, H.; Ogawa, H.; Abdul Hai, A.K.M.; Torii, S.; Jutand, A.; Amatore, C. "Electrooxidative initiation of tin hydride-promoted radical chain reactions". // Tetrahedron Lett.; 1992 ; V. 33; P. 6495-6498.

73. Allen, P.M.; Hess, U.; Foote, C.S.; Baizer, M.M. "Eleetrogenerated bases. IV. Reaction of electrogenerated superoxide with some carbon acids".// Synth. Commun.; 1982; V. 12; P.123-129.

74. Carlier, R.; Boujlel, K.; Simonet, J. "Indirect reduction of polyenes: redox catalysis involving dienes and trienes in weakly protonating media". // J. Electroanal. Chem.; 1987; V. 221; P. 275280.

75. Mabon, G.; Simonet, J. "An efficient and specific cathodic Z —> E isomerization for some Z 1,2-diarylsulfonyl phenyl ethylenes". // Electrochim. Acta; 1992; V. 37 ; P. 2467-2468.

76. Diederichs, S.; Delaunay, J.; Mabon, G.; Simonet, J. "A specific and regioselective electrocatalytic monodeuteriation of alpha, beta-unsaturated sulfoxides". // Tetrahedron Lett.; 1995 ; V. 36; P. 8423-8426.

77. Ni yazymbetov, M.E.; Kon yushkin, L.D.; N iyazymbetova, Z.I.; Kalugin, V.E.; Litvinov, V.P.; Petrosyan, V.A. "Cathodic isomerization of epoxysulfides, -sulfoxides and -sulfones". // Tetrahedron Lett.; 1991 ; V. 32; P. 1099-1102.

78. Delaunay, J.; Lebouc, A.; Tallec, A.; Simonet, J. "Anodic behaviour of epoxides: conditions for an electron-transfer chain isomerisation induced by the electrode". // J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1982; P. 387-388.

79. Uneyama, K.; Isimura, A.; Fujii, K.; Torii, S. "Electrogenerated acid as a powerful catalyst for transformation of epoxides to ketones and acetonides". // Tetrahedron Lett.; 1983; V. 24; P. 2857-2860.

80. Uneyama, K.; Nisiyama, N.; Torii, S. "Electrochemical procedure directed to the selective ring opening of epoxides to allylic alcohols". // Tetrahedron Lett.; 1984; V. 25; P. 4137-4138.

81. Torii, S.; Inokuchi, Т.; Kondo, K.; Ito, H. "Electrogenerated acid as an efficient catalyst for the protection and deprotection of alcohols with dihydropyran and transesterification of glyceride". II Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1985; V. 58; P. 1347-1348.

82. Uneyama, K.; Isimura, A.; Torii, S. "Electrogenerated acid-catalyzed Cyclization of Isoprenoids". II Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1985; V. 58; P. 1859-1860.

83. Torii, S.; Inokuchi, T. "Electrogenerated acid as an efficient catalyst for acetalization of carbonyl group with 1,2-bistrimethylsiloxyethane". // Chem. Lett.; 1983; V. 12; P. 1349-1350.

84. Torii, S.; Inokuchi, Т.; Kobayashi, T. "Electrogenerated acid as an efficient catalyst for cyanation of acetals with trimethylsilyl cyanide". // Chem. Lett.; 1984; V. 13; P. 897-898.

85. Inokuchi, Т.; Takagishi, S.; Ogava, K.; Kurokawa, Y.; Torii. S. "Aldol reaction of aromatic acetals with cyclic and acyclic alkyl enol ethers by electrogenerated acid (EG acid) as a catalyst". // Chem. Lett.; 1988; V. 17; P. 1347-1350.

86. Inokuchi, Т.; Tanigawa, S.; Torii, S. "An endo-selective ionic Diels-Alder reaction of a,|3-enone and a,p-enal acetals catalyzed by electrogenerated acid". // J. Org. Chem.; 1990; V. 55; P. 3958.

87. Elinson, M.N.; Lizunova, T.L.; Ugrak, B.I.; Nikishin, G.I. "Electrochemical transformation of malononitrile and aldehydes into 3-substituted 1,1,2,2-tetracyanocyclopropanes and bicyclic pyrrolines". IIMendeleev Commun.; 1993; V. 3; P. 191-192.

88. Федукович С.К.; Элинсон М.Н.; Дорофеев А.С.; Горбунов С.В.; Насыбуллин Р.Ф.; Степанов Н.О.; Никишин Г.И. "Электрокаталитическая цепная трансформация салицилового альдегида и СН-кислот в замещенные 4Я-хромены ".// Изв. АН, Сер. хим.; 2008;С. 582-587.

89. Elinson, M.N.; Dorofeev, A.S.; Nasybullin, R.F.; Nikishin, G.I "Facile and convenient synthesis of 4,4'-(arylmethylene)bis(lII-pyrazol-5-ols) by electro catalytic tandem Knoevenagel-Michael reaction". // Synthesis', 2008; P. 1933-1937.

90. Stepanov, A.A. "Organoelement compounds in the electrochemical synthesis of fluoroorganics". II J. Fluor. Chem.; 2002; Y. 114; P. 225-228.

91. Степанов, А.А. "Электроиндуцированное присоединение фторалкилтриметил-силанов к карбонильным соединениям". // Электрохимия; 2003; Т. 39; С. 1342-1343.

92. Rosini, G. "The Henry (Nitroaldol) Reaction". In Comprehensive Organic Synthesis, Trost, В. M., Ed.; Pergamon: New York, 1991, V. 2; P. 321-340.

93. Ono, N. "The Nitro Group in Organic Synthesis", Wiley-VCH: New York, 2001.

94. Sasai, H.; Itoh, N.; Suzuki, T.; Shibasaki, M. "Catalytic asymmetric nitroaldol reaction: An efficient synthesis of (S)-propranolol using the lanthanum binaphthol complex". // Tetrahedron Letters-, 1993; V. 34; P. 855-858.

95. Sasai, H.; Yamada, Y.M.A; Suzuki, T.; Shibasaki, M. "Syntheses of (S)-(-)-pindolol and 3-13 C.-(R)-(-)-pindolol utilizing a lanthanum-lithium-(R)-BINOL ((R)-LLB) catalyzed nitroaldol reaction". // Tetrahedron; 1994; V. 50; P. 12313-12318.

96. Elinson, M.N.; Merkulova, V.M.; Ilovaisky, A.I.; Chizhov, A.O.; Belyakov, P.A.; Barba, F.; Batanero, B. "Electrochemically induced aldol reaction of cyclic 1,3-diketones with isatins". // Electrochim. Acta ; 2010; V. 55; P. 2129-2133.

97. Wade, L.G. // Organic Chemistry, 6th ed., Prentice-Hall, Upper Saddle River, NJ, 2005; P. 1056-1066.

98. Mahrwald, R. // Modern Aldol Reactions, V. 1 and 2, Wiley-VCH: Weinheim; 2004.

99. Heathcock, C.H. "The Aldol Reaction: Acid and General Base Catalysis", in: Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M., Ed.; V. 2, Pergamon: Oxford, 1991; P. 133-179.

100. Mukaiyama, T. "The Directed Aldol Reaction". Org. React.; 1982, V. 28; P. 203-331.

101. Paterson, I. "New Asymmetric Aldol Methodology Using Boron Enolates". // Chem. Ind.; 1988; V. 12; P. 390-394.

102. Nicolaou, K.C.; Montagnon, T.; Vassilikogiannakis, G.; Mathison, C.J.N. "The Total Synthesis of Coleophomones B, C and D". II J. Am. Chem. Soc.; 2005; V. 127; P. 8872-8888.

103. Tsukano, C.; Siegel, D.R.; Danishefsky, S.J. "Differentiation of Nonconventional "Carbanions"—The Total Synthesis of Nemorosone and Clusianone". // Angew Chem.; 2007; V. 119; P. 8996-9000.

104. Rohr, K.; Mahrwald, R. "Catalyst-Free Aldol Additions of 1,3-Dicarbonyl Compounds". // Adv. Synth. CataL; 2008; Y. 350; P. 2877-2880.

105. Iyer, B.H.; Chakravarti, G.C. "Reactivity of dimethyldihydroresorcinol. II. Behavior toward o-nitro- and o-amino-benzaldehydes".// J. Indian Inst. Sci.; 1931; V. 14A; P. 157-171.

106. Villemin, D. "Anionic activation of organic compounds by adsorption on alumina and alumina-KF". II J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1983; P. 1092-1093.

107. Da Silva, J.F.M.; Garden, S J.; Pinto, A.C. "The Chemistry of isatins: A rewiew from 1975 to 1999". II J. Braz. Chem. Soc.; 2001; V. 12; P. 273-324.

108. Pandeya, S.N.; Smitha, S.; Jyoti, M.; Sridhar, S.K. "Biological activities of isatin and its derivatives". /I ActaPharm.; 2005; V. 55; P. 27-46.

109. Shiram, D.; Bal, T.R.; Yogeeswari, P. "Aminopyrimidinimino isatin analogues: Design of novel non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors with broad spectrum chemotherapeutic properties". // J. Pharm. Pharm. Sci. ; 2005; V. 8; P. 565-577.

110. Karali, N.; Gursoi, A.; Kandemirli, F.; Shvets, N.; Kaynak, F.B.; Ozbey, S.; Kovalishyn, V.;

111. Dimoglo, A. "Synthesis and structure-antituberculosis activity relationship l//-indole-2.3-dionederivatives". // Bioorg. Med. Chem.; 2007; V. 15; P. 5888-5904.

112. Лапицкая, M.A.; Пивницкий, K.K.; "С-аллилирование циклических р-дикетонов в кислой среде при катализе Pd(0)". И ЖОХ; 1990; Т. 26; С. 1926 1929.

113. Георгиевский, В.П.; "Оценка кислотных свойств оксикумаринов и выбор растворителей для проведения потенциометрического анализа". // ХПС; 1985; Т. 21; С. 770-773.

114. Расчет был выполнен П.А. Беляковым (ИОХ РАН) с использованием программы Priroda 6 ©Dmitri Laikov.

115. Metwally, S.A.M.; Younes, M.I.; Abbas, H.H. "Some reactions of N-ethylisatin with methyl ketones". II Acta Chim. Hung.; 1989; V. 126; P. 591-597.

116. Brunton, L.L.; Lazo, J.S.; Parker, K.L. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2006.

117. Johns, M.W. "Sleep and hypnotic drugs". И Drugs; 1975; V. 9; P. 448-478.

118. Uhlmann, C.; Froscher, W. "Low risk of development of substance dependence for barbiturates and clobazam prescribed as antiepileptic drugs: results from questionnaire study". // CNS Neuroscience & Therapeutics; 2009; V. 15; P. 24-31.

119. Naguib, F.N.M.; Levesque, D.L.; Wang, E.C.; Panzica, R.P.; El Kouni, M.H. "5-Benzylbarbituric acid derivatives, potent and specific inhibitors of uridine phosphorylase". // Biochem. Pharmacol.; 1993; V. 46; P. 1273-1283.

120. King, F.E.; King, T.J.; Thompson, G.B. "The condensation of isatin and 1-methylisatin with barbituric acid". II J. Chem. Soc.; 1948; P. 552-556.

121. Jursic, B.S.; Stevens, E.D. "Preparation of dibarbiturates of oxindole by condensation of isatin and barbituric acid derivatives". // Tetrahedron Lett.; 2002; V. 43; P. 5681-5683.

122. Weber, L. "Multi-component reactions and evolutionary chemistry". // Drug Disc. Today; 2002; V. 7; P. 143-147.

123. Cui, C.B.; Kakeya, H.; Osada, H. "Novel mammalian cell cycle inhibitors, spirotryprostatins A and B, produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase". // Tetrahedron; 1996; V. 52; P. 12651-12666.

124. Cui, C.B.; Kakeya, H.; Osada, H. "Spirotryprostatin B, a novel mammalian cell cycle inhibitor produced by Aspergillus fumigatus". // J. Antibiot.; 1996; V. 49; P. 832-835.

125. Leclercq, J.; de Pauw-Gillet, M.C.; Bassleer, R.; Angenot, L. "Screening of cytotoxic activities of Strychnos alkaloids (methods and results)". // J. Ethnopharmacol.; 1986; V. 15; P. 305-316.

126. De Sa Alves, F.R.; Fraga, C.A.M.; Barreiro, E.J. "From nature to drug discovery: The indole scaffold as a privileged structure". II Mini Rev. Med. Chem.; 2009; V. 9; P. 782-793.

127. Yu, N.; Aramini, J.M.; Germann, M.W.; Huang, Z. "Reactions of salicylaldehydes with alkyl cyanoacetates on the surface of solid catalysts: syntheses of 4/7-chromene derivatives". // Tetrahedron Lett.-, 2000; V. 41; P. 6993-6996.

128. Bonsignore, L.; Loy, G.; Secci, D.; Calignano, A. "Synthesis and pharmacological activiti of 2-oxo-(2//)-l-benzopyran-3-carboxamide derivatives". // Eur. J. Med. Chem.; 1993; V. 28; P. 517-520.

129. Witte, E.C.; Neubert, P.; Roesch, А. "2Я-1 -Benzopyran-2-on derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds" HGer. Offen. DE 3427985; 1986 Chem. Abstr. 1986, 104; 224915f.,

130. Adreani, L.L.; Lapi, E. "Esters of coumarin-3-carboxylic acid having a soothing and bronchodilating action" // Boll. Chim. Farm.; 1960; V. 99; P. 583-587.

131. Konkoy, C. S.; Fick, D. В.; Cai, S. X.; Lan, N. C.; Keana, J. F. W. "Substituted 5-oxo-5,6,7,84ей:а1^го-4Я-1-Ьепгоругап5 and benzothiopyrans and the use thereof as potentiators of АМРА"//РСГInt. Appl. WO 0075123; 2000 Chem. Abstr. 2001,134, 29313a.

132. Shanthi, G.; Subbulakshmi, G.; Perumal, P.T. "A new InCh-catalyzed, facile and efficient method for the synthesis of spirooxindoles under conventional and solvent-free microwave conditions". // Tetrahedron; 2007; V. 63; P. 2057-2063.

133. Patai, S.; Israeli, Y. "The kinetics and mechanisms of carbonyl-methylene condensations. Part VII. The reaction of malononitrile with aromatic aldehydes in ethanol". // J. Chem. Soc.; 1960; P.2025-2030.

134. Шестопалов, A.M.; Емельянова, Ю. M. "Синтез и биологическая активность амещенных 2-амино-4Я-пиранов". Избранные методы синтеза и модификации гетероциююв, ред. Карцев, В.Г.; М: IBS PRESS, 2003; Т. 2; С. 534-563.

135. Шестопалов, А.А.; Родиновская, Л.А.; Шестопалов, A.M.; Литвинов, В.П. "Кросс-реакции производных цианоуксусной кислоты и карбонильных соединений. Сообщение 3.

136. Одностадийный синтез замещенных 2-амино-5-оксо-4,5-дигидропирано3,2-с.хроменов". // Известия АН, Сер. Хим.; 2005; С. 968 972.

137. Мортиков, В.Ю.; Литвинов, Ю.М.; Шестопалов, А.А.; Родиновская, JI.A.; Шестопалов, А .М." Универсальный трехкомпонентный метод синтеза 2'-амино-1,2-дигидроспиро(ЗЯ)-индол-3,4'-(4'Я)-пиран.-2-онов". // Известия АН, Сер. Хим.; 2008; С. 2326 2332.

138. Zhu, S.-L.; Ji, S.-J.; Zhang, Y. " A simple and cle an proc edure for three-component synthesis of spirooxindoles in aqueous medium". // Tetrahedron; 2007; V. 63; P. 9365 9372.

139. Michael, J.P. "Quinoline, quinazoline, and acridone alkaloids". II Nat. Prod. Rep.; 2008, V. 25, P. 166-187.

140. Chen, I.S.; Tsai, I.W.; Teng, C.M.; Chen, J.J.; Chang, I.L.; Ко, F.N.; Lu, M.C.; Pezzuto, J.M. "Pyrano quinoline alkaloids from Zanthoxylum simulans". II Phytochemistry; 1997; V. 46; P. 525-529.

141. Brader, G.; Bacher, M.; Greger, H.; Hofer, O. "Pyranoquinolones and acridones from Vepris bilocularis". II Phytochemistry; 1996; V. 42; P. 881-884.

142. Chen, J.J.; Chen, P.H.; Liao, C.H.; Huang, S.Y.; Chen, I.S. "New phenylpropenoids, bis(l-phenylethyl)phenols, bisquinolinone alkaloid, and anti-inflammatory constituents from Zanthoxylum integfifoliolum". II J. Nat. Prod.; 2007; V. 70; P. 1444-1448.

143. Kamperdick, C.; Van, N.H.; Van, S.T.; Adam, G. "Bisquinolinone alkaloids from Melicope ptelefolia". II Phytochemistry; 1999; V. 50; P. 177-181.

144. Chen, I.S.; Wu, S.J.; Tsai, I.L.; Wu, T.S.; Pezzuto, J.M.; Lu, M.C.; Chai, H.; Suh, N.; Teng, C.M. "Chemical and bioactive constituents from Zanthoxylum simulans." // J. Nat. Prod.; 1994; V. 57; P. 1206-1211.

145. Abd El-Nabi, H.A. "A novel one step synthesis of pyrano3,2-c.quinolines and a transformation into 3,3-bis-(4-hydroxy-2-quinolone]arylmethanes". // Pharmazie-, 1997; V. 52; P. 28-32.

146. El-Taweel, F.M.A.A.; Sowellim, S.Z.A.; Elagamey, A.G. "Studies with polyfunetionally substituted heteroarenes: new synthesis of benzoc.quinolones and pyrano[3,2-c]quinoline derivatives". II Boll. Chim. Farm.; 1998; V. 137; P. 323-325.

147. Dandia, A.; Sangeeta, G.; Jain, A.K. "An efficien synthesis of fluorine-containing substituted spiropiperidine-4,4'-pyrano[3,2-c.quinoline]-3'-carbonitrile by nonconventional methods". II J. Fluor.Chem.; 2007; Y. 128; P. 1454-1460.

148. Joshi, K.; Jain, C.R.; Sharma, K. "Studies in spiro-heterocycles. 12. Synthesis of some fluorine containing spiro3//-indole-3,4X4//)-pyrano[2,3-ß(.pyrimidine]-2,5',7'(l-i0-triones as CNS agents". II J. Indian Chem. Soc.; 1988; V. 45; P. 202.

149. Zoorob, H.H.; Elzahab, M.A.; Abdel-Mogib, M.; Ismail, M.A.; Abdel-Hamid, M. "1,3-dimethylpyrimidoheterocycles as antibacterial agents".// Arzneimittel Forschung/Drug Research; 1997; V. 47; P. 958-962.

150. Devi, I; Kumar, B.S.D.; Bhuyan P.J.; "A novel three-component one-pot synthesis of pyrano2,3-¿/Jpyrimidines and pyrido[2,3-¿/Jpyrimidines using microwave heating in the solid state". // Tetrahedron Lett.; 2003; V. 44; P. 8307-8310.

151. Ralph, G.; Pearson, R.; Dillon, L. "Rates of Ionization of Pseudo Acids. IV. Relation between Rates and Equilibria". II J. Am. Chem. Soc.; 1953; V. 75; P. 2439-2443.

152. Higashiyama, K.; Otomasu, H. "Spiro heterocyclic compounds. III. Synthesis of spirooxindole-3,4'-(47/-pyran). compounds". // Chem. Pharm. Bull.; 1980; V. 28; P. 648-651.

153. Joshi, K.C.; Jain, R.; Nishith, S. "Studies in spiroheterocycles. 22. Synthesis of novel fluorine containing spiro3i7-indole-3,5'-[5//.pyrano[2,3-c/]pyrimidine]-6,-carbonitriles and ethyl carboxylates". // Heterocycles; 1990; V. 31; P. 31-36.

154. Katritzky, A.R.; Fan, W.-Q.; Liang, D.-S.; Li, Q.-L. "Novel Dyestuffs Containing Dicyanomethylidene Groups". II J. Het. Chem.; 1989; V. 26; P. 1541 1546.

155. Peet, N.P.; Barbuch, R.J. "Mass Spectral Fragmentation and Rearrangement of Isatin Derivatives". // Org. Mass Spectr.; 1984; V. 19; P. 171 175.

156. Marti, C.; Carreira, E.M. "Total Synthesis of (-)-Spirotryprostatin B: Synthesis and Related Studies". II J. Amer. Chem. Soc.; 2005; V. 127; P. 11505 11515.

157. Loetter, A.N.C.; Pathak, R.; Sello, T.S.; Fernandes, M.A.; Otterlo, W.A.L.; de Koning, C.B. "Synthesis of the dibenzopyrrocoline alkaloid skeleton: indoIo2,l-a.isoquinolines and related analogues". // Tetrahedron-, 2007 ; Y. 63; P. 2263 2274.

158. Freireich, S.; Gertner, D.; Zilkha, A. "Acylation of acidic nitrogen compounds via their N-stannyl derivatives". // J. Organomet. Chem.; 1972; V. 35; P. 303-306.

159. Boa, A.N.; Canavan, S.P.; Hirst, P.R.; Ramsey, C.; Stead, A.M.W.; McConkey, G.A. "Synthesis of brequinar analogue inhibitors of malaria parasite dihydroorotate dehydrogenase". // Bioorg. Med. Chem.; 2005; V. 13; P. 1945 1967.

160. Matheus, M.E.; Violante, F.A.; Garden, S.J.; Pinto, A.C.; Fernandes, P.D. "Isatins inhibit cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase in a mouse macrophage cell line". // Eur. J. Pharm.; 2007; V. 556; P. 200 -206.

161. Neville, G.A.; Avdovich, H.W. "Isomeric pyrimidone and uracil derivatives obtained by reaction of barbiturates with diazomethane". // Can. J. Chem; 1972; Y.50; P 880-886.

162. Кузьменко, B.B.; Кузьменко, Т.А.; Александров, Г.Г.; Пожарский, А.Ф.; Гулевская, A.B. "Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 2. Синтез 1-метил-9-аминоксантина и 9-аминотеофиллина". //ХГС; 1987; V. 23; Р. 836 844.

163. Biltz, Н; Hamburger, Т. "Halogenisierte barbitursäuren". И Ber.; 1916; V. 49; P. 635-655.

164. Ingle, Y.N.; Gaidhane, P.K.; Dutta, S.S.; Naha, P.P.; Sengupta, M.S. "Synthesis of novel galactopyranosyl-derived spiro barbiturates". II J. Carbohydr. Chem.; 2006; Y. 25; P. 661-671.

165. Consellon, J.M.; Rodridues-Solla, H.; Concellon C. "Efficient nitro-aldol reaction using Sml2: A new route to nitro alcohols under very mild conditions". // J. Org. Chem.; 2006; V. 71; P. 7919-7922.

166. Лейбзон, B.H.; Беликов, B.M.; Козлов, Л.М. "Кинетика распада ароматических нитроспиртов в щелочной среде". II Изв. АН СССР. Сер. Хим.; 1970; С. 322-327.

167. Haukaas, М.Н.; O'Doherty, G.A. "Enantioselective synthesis of N-Cbz-protected 6-amino-6-deoxymannose, -talose, and -gulose". // Org. Lett.; 2001; V. 3; P. 3899-3902.

168. Denmark, S.E.; Marcin, L.R. "A general method for the preparation of 2,2-disubstituted 1-nitroalkenes". II J. Org. Chem.; 1993; V. 58; P. 3850-3856.

169. Taylor, E.C.; Liu, В.; Wang W. "Formation of 2,6-bis(44hlorophenyl)-5,6-dihydro-2#-l,3,4-oxadiazine-4-oxide by an intramolecular amino/nitro dehydration". II J. Org. Chem.; 2000; V. 65; P. 4750-4752.

170. Румянцева K.C.; Румянцев Н.П. "О синтезе некоторых нитроспиртов в среде жидкого аммиака". И ЖОрХ; 1968; V. 4; Р. 827-828.

171. Conn, W.R; Lindwall, H.G. "Oxindole amines from isatin". // J. Am. Chem. Soc.; 1936; V. 58; P. 1236-1239.

172. Hirose, N.; Sohda, S.; Toyoshima, S. "Studies on benzoheterocyclic derivatives. XI. Synthesis and pharmacological actions of indoline derivatives. (2)". // Yakugciku Zasshi ; 1971; V. 91; P.1323-1334.

173. Nightingale, D.Y.; Erickson, F.B.; Shackelford, J.M. "The reaction of nitroparaffins and alicyclic ketones. II". II J. Org. Chem.; 1952; V. 17; P. 1005-1008.

174. Jakubowitsch, A.J. "Über die kondensation von dioxoverbindungen mit nitromethan. I. Mitteilung: Die kondensation von a-diketonen". II J. Prakt. Chem.; 1935; V. 142; P. 37-48.

175. Dworczak, R.; Sterk, H.; Kratky, C.; Junek, H. "Über spiroindan-pyrane. und inden-propellane-addukte von 1,3-dicarbonylverbindungen an 2-(dicyanmethylen)-l,3-indandion". // Chem. Ber.; 1989; V. 122; P. 1323-1328.

176. Al-Omran, F.; El-Ghamry, I.; Elnagdi, M.H. "New spiropyran-4-ylindolidine derivatives from the reaction of 2-oxo-3-cyanomethylidene-2,3-dihydroindoles with cyclohexanediones and phenols". // Org. Prep. Proc. Int.; 1998; V. 30; P. 363-367.

177. Karimi, A.R.; Sedaghatpour, F. "Novel mono- and bis(spiro-2-amino-4//-pyrans): Alum-catalyzed reaction of 4-hydroxycoumarin and malononitrile with isatins, quinones, or ninhydrin". И Synthesis; 2010; P. 1731 1735.

178. Dandia, A.; Singh, R.; Sachdeva, H.; Gupta, R.; Paul, S. "Microwave promoted and improved thermal synthesis of spiroindole-pyranobenzopyrans. and spiro[indole-pyranoimidazoles]". // J. Chin. Chem. Soc. (Taipei, Taiwan); 2003; V. 50; P. 273 -278.

179. Seeliger, F.; Berger, S.T.A.; Remennikov, G.Y.; Polborn, К.; Mayr, Н. "Electrophilicity of 5-benzylidene-l,3-dimethylbarbituric and -thiobarbituric Acids". // J. Org. Chem.; 2007; V. 72; P. 9170-9180.