Физико-химические свойства и структура комплексных соединений железа (III) с пенициллинами и цефалоспоринами

Голубева, Мария Владимировна

Физико-химические свойства и структура комплексных соединений железа (III) с пенициллинами и цефалоспоринами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Голубева, Мария Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Тверь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Физико-химические свойства и структура комплексных соединений железа (III) с пенициллинами и цефалоспоринами»

Автореферат диссертации на тему "Физико-химические свойства и структура комплексных соединений железа (III) с пенициллинами и цефалоспоринами"

Ha npaeßs-pvnonucu

Голубева Мария Владимировна

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СТРУКТУРА КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЖЕЛЕЗА (III) С ПЕНИЦИЛЛИНАМИ И ЦЕФАЛОСПОРИНАМИ

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

|1 3 ДЕК 2012

Тверь-2012

005056948

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверской государственный университет) > на кафедре неорганической и аналитической химии

Научный руководитель

Официальные оппоненты:

Ведущая организация

доктор химических наук, доцент Алексеев Владимир Георгиевич

Кулапина Елена Григорьевна, доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», профессор кафедры аналитической химии и химической экологии

Ворончихина Людмила Ивановна, доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО "Тверской государственный университет", заведующий кафедрой органической химии

ФГБОУ ВПО "Ивановский государственный химико-технологический университет"

Защита состоится 24 января 2013 г. в 15 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.263.02 при ФГБОУ ВПО «Тверской государственный университет» по адресу: 170002, г. Тверь, Садовый пер., 35 (ауд. 226)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО "Тверской государственный университет" по адресу: 170100, г. Тверь, ул. Володарского, 44а.

С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте ТвГУ http://university.tversu.ru/aspirants/abstracts/ Автореферат разослан « 0!Г >> декабря 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета Д 212.263.02

кандидат химических наук, доцент

-Л-

М.А. Феофанова

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Наиболее распространенными из ряда антимикробных препаратов являются пенициллины и цефалоспорины вследствие их высокой эффективности и относительно малой токсичности для человека и животных. Это две обширные химически родственные группы антибиотиков, молекулы которых содержат четырехчленный р-лактамный цикл. В настоящее время в медицине широко применяются препараты этих групп антибиотиков, синтезируются новые, более эффективные и химически устойчивые, менее токсичные антибиотики. В то же время некоторые аспекты химии пенициллинов и цефалоспоринов до сих пор недостаточно изучены. Это, прежде всего, касается свойств и структуры их комплексов с катионами металлов. При этом имеются литературные данные, что бета-лактамные антибиотики способны образовывать устойчивые комплексные соединения с катионами металлов. Образование металлокомплексов оказывает влияние на антимикробную активность, токсичность, устойчивость к гидролизу и другие биологические и химические свойства антибиотиков. В последние 15 лет отмечается устойчивый рост интереса исследователей к созданию новых лекарственных препаратов на основе металлокомплексов биологически активных органических веществ, в том числе и к созданию новых антимикробных средств на основе металлокомплексов антибиотиков различной химической природы. Поэтому исследование комплексных соединений пенициллинов и цефалоспоринов с катионами металлов, прежде всего присутствующих в живых организмах, является достаточно актуальной проблемой.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является исследование физико-химических свойств и структуры комплексов некоторых наиболее часто используемых в медицине пенициллинов и цефалоспоринов: ампициллина, бензилпенциллина, оксациллина, цефазолина, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима - с Ре (III), а также выявление взаимосвязи строения и свойств антибиотика и комплексов. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) Синтез твердых комплексов пенициллинов и цефалоспоринов с Ре (III).

2) Исследование состава комплексов.

3) Исследование спектральных и термических свойств комплексов.

4) Компьютерное моделирование структуры комплексов.

5) Изучение влияния структуры лиганда на свойства комплексов на основании данных экспериментальных и теоретических исследований.

Методы исследований. Элементный анализ антибиотиков и их комплексных соединений был проведен на CHNS-анализаторе Perkin Elmer 2400 Series II. Все спектрофотометрические исследования в ультрафиолетовой и видимой области проведены на приборе Thermo Scientific Evolution Array. Содержание хлора в комплексах определено методом аргентометрического потенциометрического титрования с использованием серебряного индикаторного электрода. ИК спектры образцов в виде таблеток с КВг записаны на Фурье ИК спектрофотометре Brucker Equinox 55. Термического анализ был проведен на приборах Perkin Elmer Diamond DSC и Netzsch STA 449 F3 Jupiter. Компьютерное моделирование структуры комплексов проведено полуэмпирическим квантово-химическим методом NDDO с использованием современной параметрической модели РМ6 в программе МОР АС 2009 (Stewart J.J.P., Stewart Computational Chemistry, Colorado Springs, CO, USA). Потенциометрические и рН-метрические измерения проведены с использованием рН-метра И-130 (Гомель). Математическая обработка рН-метрических данных была проведена с использованием программы расчета химических равновесий New DALSFEK (КСМ Soft, 2000). Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты изучения состава, спектральных и термических свойств твердых комплексов Fe (III) с бензилпенициллином, оксациллином, цефазолином, цефотаксимом и цефтриаксоном.

2. Результаты компьютерного моделирования структур полученных металлокомплексов.

3. Выводы о закономерностях во влиянии структуры молекулы антибиотика на его лигандные свойства.

4. Результаты исследования кислотно-основных свойств цефтриаксона и цефтазидима.

5. Результаты спектрофотометрического исследования комплексообразования Fe (III) с ампициллином и цефтазидимом.

бензилпенициллина, цефотаксима, цефтриаксона, не содержащие хлорид-ионы в качестве дополнительных лигандов. Впервые проведено квантово-химическое моделирование структуры комплексов Fe(III) с пенициллинами и цефалоспоринами. Впервые исследовано взаимодействие в водном растворе Fe(III) с цвиттер-ионами ампициллина и цефтазидима. Уточнены значения ступенчатых констант протонирования цефтриаксона и цефтазидима. Показано, что присутствие в структуре лиганда (антибиотика) положительно заряженных аммонийных групп придает комплексам хорошую растворимость в воде.

Практическая значимость работы. Отработаны методики получения и идентификации твердых комплексов железа (III) с бета-лактамными антибиотиками. Полученные малорастворимые комплексы Fe(III) с бензилпенициллином, оксациллином, цефазолином, цефотаксимом и цефтриаксоном перспективны для использования в качестве электродактивных веществ при создании конструктивно новых химических сенсоров, чувствительных к антибиотикам, а также при разработке новых комбинированных лекарственных препаратов.

Реализация результатов. Результаты исследования были использованы при выполнении государственного контракта № П983 от 27 мая 2010 года «Синтез и исследование металлокомплексов лекарственных веществ» в рамках проекта НК 595П-6 ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы». Результаты исследования физико-химических свойств твердых комплексов железа (III) с анионами бета-лактамными антибиотиками могут быть использованы в учебном процессе при выполнении студентами химического факультета ТвГУ курсовых и выпускных работ.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на 6 конференциях международного, Всероссийского и регионального уровня: XVIII Региональные Каргинские чтения (Тверь, 2011), XVIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2011), Всероссийская молодежная конференция «Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии» (Казань, 2012), Всероссийская школа-конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), IX Всероссийская конференция с международным участием «Спектроскопия координационных соединений» (Туапсе, 2012), X научная конференция

аспирантов и студентов химико-технологического факультета ТвГУ (Тверь, 2011).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведены все эксперименты, а также обработка и анализ результатов исследования.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, из них 3 визданиях, входящих в перечень ВАК, 5 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 109 страницах, иллюстрирована 40 рисунками, 14 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 71 библиографическую ссылку.

Содержание работы

Во «Введении» обоснована актуальность выбранной темы, сформулированы цели и задачи, научная новизна диссертационного исследования, положения, выносимые на защиту.

В главе «Литературный обзор» приведен обзор научной литературы по вопросам комплексообразующих свойств катионов железа (III), исследования комплексных соединений железа с аминокислотами и пептидами. Приведен обзор литературы, посвященной синтезу и исследованию структуры, кислотно-основных свойств наиболее распространенных пенициллинов и цефалоспоринов, их

спектроскопических характеристик, а также устойчивости и структуре металлокомплексов пенициллинов и цефалоспоринов.

В главе «Экспериментальная часть» описаны методики контроля чистоты использованных реактивов, синтеза комплексов Fe (III) с антибиотиками, анализа химического состава полученных комплексов, спектральных, термических, потенциометрических исследований и компьютерного моделирования. Для экспериментов использовали фармацевтические препараты натриевых солей антибиотиков, состав которых был проверен методом CHNS-элементного анализа на приборе Perkin Elmer 2400 Series II. Результаты элементного анализа представлены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты элементного анализа натриевых солей бензилпенициллина, оксациллина, цефазолина, цефотаксима, цефтриаксона

Образец Углерод, % Водород, % Азот, % Сера, %

эксп. теор. эксп. теор. эксп. теор. эксп. теор.

NaBzp 53.51 53.92 4.70 4.81 7.87 7.86 9.20 9.00

Na0xa-H20 50.36 51.70 4.45 4.57 9.23 9.52 7.60 7.26

NaCzlH20 34.54 34.00 2.79 3.06 22.75 22.66 20.27 19.45

NaCxm-H:0 38.63 38.79 3.58 3.66 14.00 14.13 11.75 12.94

Na2Ctx-4H20 32.82 32.24 3.33 3.61 16.82 16.71 13.32 14.34

Глава «Результаты и их обсуждение» содержит результаты экспериментального и теоретического исследования комплексов железа (III) с пенициллинами и цефалоспоринами, а также результаты исследования кислотно-основных равновесий в растворах цефтриаксона и цефтазидима.

Исследование кислотно-основных равновесий в растворах

Лигандные свойства антибиотиков тесно связаны с их кислотно-основными свойствами, так как в кислотно-основных реакциях и реакциях комплексообразования участвуют одни и те же функциональные группы. Поскольку литературные данные о кислотно-основных свойствах цефтриаксона и цефтазидима и константах кислотно-основных равновесий в растворах этих цефалоспоринов немногочисленны и неоднозначны, методом рН-метрического титрования с последующей обработкой усредненных кривых в программе New DALSFEK были получены уточненные значения ступенчатых констант протонирования анионов Ctx ~ и Ctzd . Значения констант протонирования для Ctx2": lgK, = 4.35 ± 0.03, lgK2 = 3.19 ± 0.06, lgK3 = 2.34 ± 0.13 пр 25 °С и 1=0,1 (KN03). При этом К, соответствует протонированию атома азота тиазольного цикла (1), К2 - енольной группы окситриазиновой цикла (2), К3 - карбоксилатной группы (3). Отнесение констант сделано на основе результатов компьютерного моделирования молекулы и ионов цефтриаксона. Моделирование методом молекулярной механики показало, что неподеленную электронную пару, а значит и возможность координации протона или катиона металла имеет атом азота тиазольного цикла, а не присоединенный к нему енаминной группы. Далее полуэмпирическим

квантовохимическим методом РМ6 был проведен расчет энергетически выгодных конформаций и соответствующих значений энтальпий образования ДН/ изомерных по позиции протонирования форм НОх и н2ах.

Х^м о / \

Н2Ы 1 \

Н "О

н+ 3

Результаты представлены в табл. 2. В соответствии с минимальными значениями ДН/ можно сделать вывод, что для формы НОх наиболее энергетически выгоден изомер, протонированный по аминотиазольной группе, а для формы ЩОх - изомер, протонированный по аминотиазольной и окситриазиноновой группе.

Таблица 2. Вычисленные методом РМ6 значения энтальпии образования различных форм цефтриаксона

Форма Позиции протонирования -ДН/, кДж/моль

НОх" 1 643.79

2 591.16

3 638.85

Н2С1х 1,2 452.92

1,3 420.62

Аналогично было проведено исследование равновесий в растворе цефтазидима. Константы протонирования ОгсГ: = 4.30 ± 0.04, \%К2 = 2.79 ± 0.09, = 2.46 ± 0.09. К] соответствует протонированию

тиазольного цикла (1), К2 и Кз - карбоксилатных групп (2 и 3).

-Н

Исследование твердых комплексов

Комплексы Fe (III) с Bzp", Оха", Czl", Ctx", Cxm" получены в виде осадков при взаимодействии растворов натриевых солей антибиотиков и FeCl3 на фоне ацетатного буферного раствора (при рН=4,5). Ампициллин и цефтазидим в тех же условиях образуют хорошо растворимые в воде комплексы, имеющие интенсивную красно-коричневую окраску.

Методом аргентометрического титрования установлено, что хлор в комплексах присутствует в следовых количествах, таким образом, не входит в состав комплексов. По совокупности данных элементного (CHNS-анализ), спектрофотометрического (определение Fe), термогравиметрического (определение Н20, а также разделение воды на кристаллизационную и координационную) анализа определен состав комплексов (табл.3).

ИК спектры комплексов Fe(III) с антибиотиками соответствуют спектрам их натриевых солей, что говорит о сохранении структуры антибиотиков в процессе комплексообразования. Это является очень важным фактом, учитывая склонность к гидролизу всех пенициллинов и цефалоспоринов с разрывом бета-лактамного цикла. В ИК спектрах комплексов железа с антибиотиками наблюдается более или менее сильное смещение полос поглощения бета-лактамной и карбоксилатной групп в сторону увеличения частоты, что свидетельствует об участии этих групп в образовании связи с железом. Отнесение колебаний наиболее интенсивных характеристических полос валентных колебаний бета-лактамного цикла, карбоксилатной и амидной групп представлены в табл. 4.

Таблица 3. Результаты элементного анализа комплексов Ре(Ш) с антибиотиками

Образец Железо, % Углерод, % Водород, % Азот, % Сера, %

теор. эксп. теор. эксп. теор. эксп. теор. эксп. теор. эксп.

[Ре(Н20)3(0Н)(В2р)2] Н20 6,88 6,71 47,35 48,26 5,34 5,01 6,90 7,91 7,90 9,05

[Ре(Н20)3(0Н)(0ха)2]Н20 5,90 5,73 49,26 48,78 4,80 4,40 8,89 10,96 6,78 7,52

[Те(Н20)(0Н)(Сг1)2]-ЗН20 5,31 5,65 31,97 33,21 3,35 3,10 21,30 21,86 18,29 20,80

[Ре(Н20)(0Н)(СН3С00)(Схт)]-2Н20 8,72 8,27 33,76 34,37 4,09 3,53 10,94 12,97 10,01 12,14

[Ре(Н20)2(0Н)(ах)]-2Н20 8,01 7,36 31,00 32,79 3,61 3,23 16,07 15,22 13,79 16,12

Таблица 4. Спектральные характеристики образцов в ИК-области

Образец Отнесение колебаний

С=0) ЧС=0) V (С(О)О! у(С(0)0-)

Р-лактам Амид (аяут) (вут)

№Вгр 1776 1699 1620 1419

ГРе(Н20)3(0Н)(Вгр)2] -Н20 1776 1700 1616 1417

№0хаН20 1759 1648 1604 1415

[Те(Н20)з(0Н)(0ха)2] -Н20 1784 1660 1604 1415

ИаСгЬНгО 1760 1680 1604 1385

|Те(Н20)(0Н)(Сг1)2]-ЗН20 1776 1701 1616 1373

ЫаСхтН20 1759 1647 1612 1387

[Те(Н20)(0Н)(СНзС00)(Схт)]-2Н20 1776 1674 1616 1378

На20х-4Н20 1741 1650 1604 1398

[Ре(Н20)2(0Н)(Ш)]-2Н20 1766 1668 1624 1384

По результатам термического анализа можно сделать вывод, о том, что связывание антибиотиков в комплекс с Ре(Ш) существенно не влияет на их термическую устойчивость. В интервале от 190 до 260 °С наблюдается эндотермический пик, характерный для термодеструкции антибиотиков. Результаты термического анализа представлены в табл. 5.

Таблица 5. Температура термодеструкции (Ча) натриевых солей антибиотиков и их комплексов с Ре (III)

Образец °С

ШВгр 225

[Ре(Н20)3(0Н)(В2р)2] Н20 196

Ка0хаН20 195

[Те(Н20)з(0Н)(0ха)2] -Н20 197

ШСгЬНгО 190

[Ре(Н20)(0Н)(Сг1)2] -ЗН20 202

ЫаСхтН20 227

[Ре(Н20)(0Н)(СН3С00)(Схт)] -2Н20 205

№2ах-4Н20 259

[Ре(Н20)2(0Н)(С1х)] -2Н20 220

Эксперименты показали, что малорастворимые в воде комплексы Ре(Ш) с анионами Вгр", Оха", Сг]~, Ох", Схш" хорошо растворяются в диметилсульфоксиде (ДМСО) с образованием окрашенных в различные цвета растворов. Спектральные характеристики ДМСО растворов комплексов приведены в табл. 6.

Таблица 6. Спектральные характеристики растворов комплексов в ДМСО

Комплекс X, нм Е, Л/(М0ЛЬ'СМ) Цвет раствора

[Ре(Н20)3(0Н)(В2Р)2] 592 97,72 синий

[Ре(Н20)3(0Н)(0ха)2] 567 249,44 фиолетовый

[Ре(Н20)(0Н)(С21)2] 673 318,01 зеленый

[Ре(Н2О)2(0Н)(ах)] 455 128,15 красный

В случае комплексов бензилпенициллина, оксациллина, цефазолина и цефтриаксона наблюдаются полосы поглощения в видимой области, в случае комплекса цефотаксима полоса смещается в область более коротких волн по сравнению с раствором РеС13 в ДМСО. Очевидно, это обусловлено

тем, что в отличие от остальных исследованных антибиотиков цефотаксим координируется с участием не только атомов кислорода, но и атома азота аминотиазольного цикла.

Все комплексы

характеризуются весьма интенсивными полосами поглощения в

ультрафиолетовой области, которые дает сам антибиотик. Поскольку ДМСО не вытесняет анионы антибиотиков из координационной сфера Ре(Ш) можно сделать вывод о высокой устойчивости полученных комплексов.

Комплексообразование Ре(Ш) с ампициллином и цефтазидимом.

Исследование комплексообразования железа (III) с ампициллином и цефтазидимом методом УФ спектрофотометрии показало, что полученные комплексы малоустойчивы. В спектрах наблюдается практически одинаковое поглощение ацетата железа и комплексов и различное поглощение со спектром РеС13, что свидетельствует о том, что антибиотики координируются через карбоксилатную группу.

Длина волны, им

Рис.5 УФ/вид спектры растворов ДМСО

1 - [Ре(Н20)з(0Н)(В2р)2] Н20,

2 - [Ре(Н20)3(0Н)(0ха)2]Н20,

3 - [Ре(Н20)(0Н)(С21)2]-ЗН20, 4 - РеС13,

5 - [Ре(Н20)2(0Н)(Ох)]-2Н20,

6 - [Ре(Н20)(0Н)(СН3С00)(Схт)]-2Н20.

Длина волны, им

Рис. 6. УФ спектры комплекса Ре(Ш) с ампициллином в сравнении со спектрами РеС13 и (СН3СОО)3Ре. 1 - Ре-Ашр, 2 - РеС13, 3 - (СН3СОО)3Ре, 4 - Ре-Огс1.

Спектральные характеристики комплексов: Fe - Amp е = 161 л/(моль*см) (X = 427 нм) Fe - Ctzd £ = 511 л/(моль*см) (X = 427 нм)

Поскольку цефтазидим и ампициллин в условиях эксперимента существуют в виде цвиттер-ионов с аммонийными группам, можно сделать вывод, что такая структура лиганда придает комплексу хорошую растворимость в воде, но, при этом, малую устойчивость.

Компьютерное моделирование структуры комплексов

Компьютерные модели комплексов и соответствующие структурные формулы были получены методом NDDO с использованием параметрической модели РМ6 в программе МОРАС 2009. Выводы о координации сделаны на основе расчета межъядерных расстояний из предположения, что расстояние около 0,2 нм, соответствующее длине ковалентной связи, может быть интерпретировано как образование донорно-акцепторной связи. Полученные производные бензилпенициллина и оксациллина можно рассматривать как соответствующие гидроксосоли этих антибиотиков. ЗБ-модели всех комплексов были построены с использованием програмного обеспечения CambridgeSoft Chem3D Ultra 2010.

Рис.7. Модель комплекса [Fe(H20)(0H)(Czl)2]-3H20

Рис. 8. Структурная формула комплекса [Fe(H20)3(OH)(Bzp)2]

Координационная сфера Fe(III) - тригональная антипризма. Межъядерные расстояния: Fe-0 (COO") 0,1938 нм, Fe-0 (НО") 0,1796 нм, Fe-0 (Н20) 0,2204 нм, Fe-O (Н20) 0,2146 нм, F^O (Н20) 0,2057 нм

Рис. 9. Структурная формула комплекса [Fe(H20)3(0H)(0xa)2] Координационная сфера Fe(III) - тригональная антипризма. Межъядерные расстояния: Fe-0 (COO") 0,1882 нм, Fe-O (COO ) 0,1971 нм, Fe-0 (НО") 0,1778 нм , Fe-0 (Н20) 0,2214 нм, Fe-O (Н20) 0,2120 нм, Fe-O (Н20) 0,2062 нм

Рис. 10. [Структурная формула комплекса Fe(H20)(0H)(Czl)2] Координационная сфера Fe(III) -тригональная антипризма. Межъядерные расстояния: Fe-0 (COO") 0,1878 нм Fe-O (COO") 0,2014 нм Fe-O (HOI 0,1801 нм Fe-O (С=0) 0,2275 нм Fe-O (С=0) 0,2019 нм Fe-0 (Н20) 0,2182 нм

Рис. 10. Структурная формула комплекса

[Fe(H20)(0H)(CH3C00)(Cxm)] Координационная сфера Fe(III)-тетрагональная бипирамида. Межъядерные расстояния: Fe-O (COO") 0,1921 нм Fe-O (С=0) 0,2236 нм Fe-N (тиазол) 0,2003 нм Fe-O (НО") 0,1780 нм Fe-0 (Н20) 0,2130 нм Fe-O (СН3СОО~) 0,1921 нм

Рис. 11. Структурная формула комплекса [Fe(H20)2(0H)(Ctx)] Координационная сфера Fe(III) — тригональная антипризма. Межъядерные расстояния: Fe-O (COO") 0,1933 нм Fe-O (С=0) 0,2065 нм Fe-O (О") 0,2078 нм Fe-O (НО") 0,1808 нм Fe-0 (Н20) 0,2124 нм Fe-0 (Н20) 0,2102 нм

Выводы

1. Выделены в твердом состоянии и идентифицировании комплексы железа (III) с бензилпенициллином, оксациллином, цефазолином, цефотаксимом, цефтриаксоном состава [Fe(H20)3(0HXBzp)2]-H20, [Fe(H20)3(0H)(0xa)2]H20, [Fe(H20)(0H)(Czl)2]-3H20, [Fe(H20)(0H)(CH3C00)(Cxm)]-2H20, [Fe(H20)2(0H)(Ctx)]-2H20.

2. В ИК спектрах комплексов наблюдается смещение полос поглощения функциональных групп: карбоксилатной, ß-лактамной, амидной, - что свидетельствует об образовании прочных координационных связей ковалентного характера анионов антибиотика с железом. Координация лигандов происходит через атомы кислорода, а цефотаксим координируется также через атом азота.

3. Образование комплексов антибиотиков с железом существенно не влияет на термическую устойчивость антибиотиков. Термическая устойчивость бензилпенициллина, цефотаксима и цефтриаксона немного выше устойчивости их комплексов. Комплекс железа с цефазолином более термически устойчив, чем антибиотик, а оксациллин и его комплекс обладают одинаковой термической устойчивостью.

4. Структура комплексов определена путем моделирования методом NDDO (параметрическая модель РМ6). Полученные теоретические данные согласуются с результатами ИК-спектроскопического и термического анализа.

5. Исследованы кислотно-основные свойства цефтриаксона и цефтазидима. Определены константы протонирования анионов цефтриаксона и цефтазидима. Рассчитаны диаграммы равновесных концентраций протонированных форм.

6. Присутствие в структуре антибиотика положительно заряженных групп приводит к образованию хорошо растворимых комплексов с железом (III).

Список работ, в которых опубликованы основные положения диссертации

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК

1. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Ионные равновесия в водном растворе цефтриаксона // Фундаментальные исследования. 2012. № 6. С. 494497.

2. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Экспериментальное и теоретическое исследование комплексов Fe (III) с бета-лактамными антибиотиками // Итоги диссертационных исследований. Том 1. Материалы IV Всероссийского конкурса молодых ученых,- М.: РАН, 2012. С. 88-95.

3. Алексеев В.Г., Голубева М.В. Кислотно-основные равновесия в водном растворе цефтазидима // Вестник ТвГУ. 2012. (Серия «Химия». Вып. 14). С. 4-9.

Другие публикации по теме диссертации

4. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Синтез и исследование структуры комплексов Fe (III) с пенициллиновыми и цефалоспориновыми антибиотиками // Химия биологически активных веществ: Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. Саратов: Изд-во "КУБиК", 2012. С. 58-59.

5. Алексеев В.Г., Голубева М.В. Структура комплексов железа (III) с бета-лактамными антибиотиками по данным ИК спектроскопии и компьютерного моделирования // IX Всероссийская конференция с международным участием «Спектроскопия координационных соединений». Сборник тезисов, Туапсе, 2012. С. 64-64.

6. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Экспериментальное и теоретическое исследование комплексов Fe (III) с бета-лактамными антибиотиками // Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии: материалы Всероссийской молодежной конференции. Казань: Изд-во "КНИГУ", 2012. С. 40-41.

7. Голубева М.В., Алексеева Е.П. Комплексные соединения железа (III) с пенициллиновыми и цефалоспориновыми антибиотиками // Материалы Международного молодежного научного форума «JIOMOHOCOB-2011» / Отв. ред. А.И.Андреев, A.B. Андриянов, Е.А. Антипов, М.В. Чистякова. [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2011. — 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM); 12 см. Секция "Химия", подсекция «Неорганическая химия - аспиранты».

8. Голубева М.В., Алексеева Е.П. Синтез и исследование твердых комплексов железа (III) с бета-лактамными антибиотиками // XVIII Региональные Каргинские чтения: Тезисы докладов. Тверь, 2011. С. 21.

9. Голубева М.В. Комплексные соединения железа(Ш) с пенициллиновыми и цефалоспориновыми антибиотиками // X науч. конф. аспирантов и студентов химического факультета Тверского гос. ун-та. Тезисы докладов. Тверь: Тверской гос. ун-т, 2011. С. 22.

Автор выражает благодарность за ценные консультации и помощь в проведении эксперимента к.х.н., доценту Рясенскому С.С., к.х.н Хижняк С.Д. и д.х.н, профессору Пахомову П.М. Эксперименты выполнены на приборах отделения физико-химического анализа и отделения спектроскопии ЦКП ТвГУ.

Технический редактор A.B. Жильцов Подписано в печать 03.12.2012. Формат 60x84 '/16. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ № 593. Тверской государственный университет Редакционно-издательское управление Адрес: 170100, г. Тверь, ул. Желябова, 33. Тел. РИУ: (4822) 35-60-63

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Голубева, Мария Владимировна

Введение.

Литературный обзор.

1.1. Комплексообразующие свойства железа (III).

1.2 Комплексные соединения железа (III) с биолигандами.

1.3 Пенициллины.

1.3.1 Синтез и структура молекул пенициллинов.

1.3.2 Применение в медицине.

1.3.3 Химические свойства пенициллинов.

1.4 Цефалоспорины.

1.4.1 Синтез и структура молекул цефалосоринов.

1.4.2 Применение в медицине.

1.4.3 Химические свойства цефалоспоринов.

1.5 Металлокомплексы пенициллинов и цефалоспоринов.

1.5.1 Металлокомплексы антибиотиков кислотного типа.

1.5.2 Металлокомплексы амфотерных антибиотиков с карбоксильными и аминными группами.

1.5.3 Металлокомплексы антибиотиков с карбоксильными и аминотиазольными группами.

1.5.4 Константы образования металлокомплексов пенициллинов и цефалоспоринов.

1.6 ИК-спектроскопия пенициллинов и цефалоспоринов.

1.6.1 ИК спектроскопия пенициллинов.

1.6.2 ИК спектроскопия цефалоспоринов.

Экспериментальная часть.

2.1 Объекты исследования.

2.2 Исследование кислотно-основных свойств цефтриаксона и цефтазидима

2.3 Методика синтеза твердых комплексов.

2.4 Определение состава твердых комплексов.

2.4.1 Определение содержания Ре (III) в комплексах.

2.4.2 Определение содержания хлора.

2.4.3 Методика проведения элементного анализа.

2.4.4 Определение содержания воды в комплексах.

2.5 Методика ИК спектроскопического исследования.

2.6 Методика термического анализа.

2.7 Методика записи УФ спектров растворов комплексов в диметидсульфоксиде.

2.8 Методика снятия УФ спектров комплексов Ре (III) с ампициллином и цефтазидимом.

2.9 Методика компьютерного моделирования.

Результаты и их обсуждение.

3.1 Кислотно-основные свойства цефтриаксона.

3.2 Кислотно-основные свойства цефтазидима.

3.3 Получение и анализ твердых комплексов Ре (III) с пенициллинами и цефалоспоринами.

3.4 Исследование термической устойчивости.

3.5 Спектральные характеристики комплексов.

3.6 Спектральные свойства растворов комплексов в диметидсульфоксиде

3.7 Исследование комплекосообразования Ре (III) с ампициллином и цефтазидимом методом УФ спектрофотометрии.

3.8. Компьютерное моделирование комплексов.

Выводы.

Апробация работы.

Введение диссертация по химии, на тему "Физико-химические свойства и структура комплексных соединений железа (III) с пенициллинами и цефалоспоринами"

В настоящее время лекарственные препараты антимикробного действия находят широкое применение в медицине [1]. Создаются и внедряются в практику новые, более эффективные и химически устойчивые, менее токсичные препараты. Одним из новых научных направлений, родившемся на стыке координационной и фармацевтической химии является создание лекарственных препаратов, представляющих собой комплексные соединения катионов металлов и биологически активных органических молекул. В том числе большое внимание уделяется созданию принципиально новых металлокомплексных антибиотиков [2-4]. В последние годы активно развиваются исследования в области получения и изучения металлокомплексов пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков [5]. При этом постепенно происходит переход от изучения равновесий в растворах металлокомплексов антибиотиков к получению экспериментальных препаратов в твердом виде и изучению их антимикробной активности.

Наиболее распространенными антимикробными препаратами являются пенициллины и цефалоспорины [6]. Это две обширные химически родственные группы антибиотиков, молекулы которых содержат четырехчленный (3-лактамный цикл [7]. Все эти препараты обладают высокой антимикробной активностью. Анализ научной литературы показал, что антибиотики способны образовывать устойчивые комплексные соединения с катионами металлов. В последние годы появляется много работ, посвященных исследованию в области получения и изучения металлокомплексов бета-лактамных антибиотиков. Образование металлокомплексов оказывает существенное влияние на антимикробную активность, токсичность, устойчивость к гидролизу и другие биологические и химические свойства антибиотиков. Поэтому исследование их взаимодействия с катионами, прежде всего входящих в состав химических соединений живых организмов, является очень актуальной проблемой.

Одним из наиболее интересных комплексообразователей является ион Fe3+. Железо является важным микроэлементом в живых организмах, катализирующим процессы обмена кислородом [8]. Этот элемент необходим почти для всех форм жизнедеятельности. Но, во-первых, железо плохо усваивается из окружающей среды, а во-вторых, его избыток в организме вызывает «токсический риск». Трудности усвоения железа связаны с крайне малой растворимостью соединений Fe (III), содержащихся в его минералах. Стоит только соединениям Fe (Ш) раствориться, как при незначительном повышении рН (до ~2,0) происходит гидролиз, приводящий к выпадению полимеризованного гидратированного оксида, труднодоступного для клеток. Вторая проблема - токсичность - связана со способностью ионов Fe (Ш) катализировать выработку радикалов ОН. Природа создала систему первичного захвата, переноса и накопления железа in vivo, основанную исключительно на способности ионов Fe (III) образовывать высокопрочные комплексные соединения, устойчивые к гидролизу.

За последние годы пенициллины и цефалоспорины достаточно хорошо были изучены в биологическом и органическом аспектах. В меньшей степени изучена бионеорганическая химия этих антибиотиков, то есть их взаимодействие с металлами с образованием комплексов. И так как железо обладает хорошими комплексообразующими свойствами и входит в состав ряда лекарственных препаратов, например, Ферроплекс, Венофер, Фербитол, то возникает вопрос о том, каким образом может происходить связывание его ионов с ионами антибиотика, какие образуются связи, через какие функциональные группы и как комплексообразование влияет на свойства антибиотиков. Синтез и изучение комплексов пенициллинов и цефалоспоринов с Fe (III) представляет собой интерес в плане возможности создания новых комбинированных лекарственных препаратов, оказывающих более эффективное и менее токсичное действие на организм.

Целью диссертационного исследования является исследование физико-химических свойств и структуры комплексов некоторых наиболее часто используемых в медицине пенициллинов и цефалоспоринов: ампициллина, бензилпенциллина, оксациллина, цефазолина, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима - с Бе (III), а также выявление взаимосвязи строения и свойств антибиотика и комплексов. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) Синтез твердых комплексов пенициллинов и цефалоспоринов с Ре (III).

2) Исследование состава комплексов.

3) Исследование спектральных и термических свойств комплексов.

4) Компьютерное моделирование структуры комплексов.

Научная новизна результатов исследования. Впервые получены и исследованы спектральными и термическими методами твердые комплексы железа (III) с анионами оксациллина и цефазолина, а также впервые получены твердые комплексы Ре (III) с анионами бензилпенициллина, цефотаксима, цефтриаксона, не содержащие хлорид-ионы в качестве дополнительных лигандов. Впервые проведено квантово-химическое моделирование структуры комплексов Ре(Ш) с пенициллинами и цефалоспоринами. Впервые исследовано взаимодействие в водном растворе Ре(Ш) с цвиттер-ионами ампициллина и цефтазидима. Уточнены значения ступенчатых констант протонирования цефтраксона и цефтазидима. Показано, что присутствие в структуре лиганда (антибиотика) положительно заряженных аммонийных групп придает комплексам хорошую растворимость в воде.

Положения, выносимые на защиту: 1. Результаты изучения состава и свойств твердых комплексов Fe (III) с бензилпенициллином, оксациллином, цефазолином, цефотаксимом и цефтриаксоном.

2. Результаты компьютерного моделирования структур полученных металлокомплексов.

3. Выводы о закономерностях во влиянии структуры молекулы антибиотика на его лигандные свойства.

4. Результаты исследования кислотно-основных свойств цефтриаксона и цефтазидима.

5. Результаты исследования комплексообразования Fe (III) с ампициллином и цефтазидимом.

Реализация результатов. Результаты исследования были использованы при выполнении государственного контракта № П983 от 27 мая 2010 года «Синтез и исследование металлокомплексов лекарственных веществ» в рамках проекта НК 595П-6 ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы». Результаты исследования физико-химических свойств твердых комплексов железа (III) с бета-лактамными антибиотиками могут быть использованы в учебном процессе при выполнении студентами химического факультета ТвГУ курсовых и выпускных работ.

Литературный обзор

Заключение диссертации по теме "Физическая химия"

Выводы

1. Выделены в твердом состоянии и идентифицировании комплексы железа (III) с бензилпенициллином, оксациллином, цефазолином, цефотаксимом, цефтриаксоном состава [Fe(H20)3(0H)(Bzp)2],H20, [Fe(H20)3(0H)(0xa)2]-H20, [Fe(H20)(0H)(Czl)2]-3H20, [Fe(H20)(0H)(CH3C00)(Cxm)]-2H20, [Fe(H20)2(0H)(Ctx)]-2H20.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на 6 конференциях международного, Всероссийского и регионального уровня: XVIII Региональные Каргинские чтения (Тверь, 2011), XVIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2011), Всероссийская молодежная конференция «Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии» (Казань, 2012), Всероссийская школа-конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), IX Всероссийская конференция с международным участием «Спектроскопия координационных соединений» (Туапсе, 2012), X научная конференция аспирантов и студентов химико-технологического факультета ТвГУ (Тверь, 2011). Список работ, в которых опубликованы основные положения диссертации Статьи в изданиях, рекомендованных ВАТ?

2. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Экспериментальное и теоретическое исследование комплексов Ре (III) с бета-лактамными антибиотиками // Итоги диссертационных исследований. Том 1. Материалы IV Всероссийского конкурса молодых ученых.- М,: РАН, 2012. С. 88-95.

Другие публикации по теме диссертации

4. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Синтез и исследование структуры комплексов Ре (III) с пенициллиновыми и цефалоспориновыми

102 антибиотиками // Химия биологически активных веществ: Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. Саратов: Изд-во "КУБиК", 2012. С. 58-59.

М.В. Чистякова. [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2011. — 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM); 12 см. Секция "Химия", подсекция «Неорганическая химия - аспиранты».

Автор выражает благодарность за ценные консультации и помощь в проведении эксперимента к.х.н., доценту Рясенскому С. С., к.х.нХижняк С./?, и д.х.н, профессору Пахомову П.М Эксперименты выполнены на приборах отделения физико-химического анализа и отделения спектроскопии ЦКП ТвГУ.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Голубева, Мария Владимировна, Тверь

1. Страчунский J1.C. Современная антимикробная химиотерапия / Страчунский Л.С., Козлов С.Н. - М.: Боргес, 2002. - 432 с.

2. Farrell N. Metal complexes as drugs and chemotherapeutic agents / Farrell N. // Comprehensive Coordination Chem. 2003. № 9. P.809-840.

3. Thompson K.H. Boon and bane of metal ions in medicine / Thompson K.H., Orvig C. // Science. 2003. - V .300. № 5621. P.936-939.

4. Metal complexes, their cellular targets and potential for cancer therapy / Chen D., Milacic V., Frezza M., Dou Q.P. // Curr. Pharm. Des. 2009. - № 7. -P.777-791.

5. Алексеев В.Г. Металлокомплексы пенициллинов и цефалоспоринов / Алексеев В.Г. // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т.45. № 11. - С. 31-48.

6. Ланчини Д. Антибиотики. / Ланчини Д., Паренти Ф. М.: Мир, 1985. -272 с.

7. Лоу Г. Антибиотики с ß-лактамной группировкой / Общая органическая химия. В 12 т. Т.10. М.: Химия, 1983. - С. 336-368.

8. Хьюз М. Неорганическая химия биологических процессов / М.Хьюз. -М.: Мир, 1983.-416 с.

9. Коттон Ф. Современная неорганическая химия в 3 частях / Коттон Ф., Уилкинсон Дж.; ред. Г.М.Мануйлова. Ч III. M.: Мир, 1969. - 592 с.

10. Реми Г. Курс неорганической химии. В 2 томах. T. II. / ред. А.В.Новоселова. -М.: Мир, 1974.-775 с.

11. Скальный A.B. Химические элементы в физиологии и экологии человека / A.B.Скальный. М.: Издательский дом "Оникс 21 век": Мир, 2004. - 216 с.

12. Iron coordination compounds with glycine, glycylglycine and diglycylglycine / KH.M.Yakubov, G.M.Vinnichenko, E.YA.Offengenden, A.N.Astanina I I Inorganica Chimica Acta. 1983. - P. 273-274.

13. Huffman D.L. Synthetic heme-peptide complexes / D.L.Huffinan, M.M.Rosenblatt, K.S.Suslick // J. Fm. Chem. Soc. 1998. - № 120. - P.6183-6184.

14. Geometric preferences in iron (II) and zinc (II) model complexes of peptide deformylase / V.V Karambelkar, Ch.Xiao, Y.Zhang, A.N.Saijeant, D.P Goldberrg // Inorganic chemistry. 2006. - P. 1409-1411.

15. Luechinger M. Immobilized complexes of metals with amino acid ligands -a first step toward the development of new biomimetic catalysts / M.Luechinger, A.Kienhôfer, G.D.Pirngruber // Chem. Mater. -2006. № 18. - P. 1330-1336.

16. Iron derivatives from casein hydrolysates as potential source in the treatment of iron deficiency / M.V.Chaud, C.Izumi, Z.Nahaal, T.Shuhama, etc. // J. Agric. Food Chem. 2002. - № 50. - P.871-877.

17. Алексеев B.F. Бионеорганическая химия пенициллинов и цефалоспоринов: Монография / В.Г.Алексеев. Тверь: Твер. гос. ун-т, 2009. -104 с.18. http://mashkovsky.ru.

18. Лекарственные вещества, производные беталактамидов и аминогликозидов. Методические указания для студентов IV курса. КИШИНЭУ, 2011

19. Weiss A. Semi-quantitative Bestimung von kleinen Mengen Uran, Kupfer bnd Teisen in Gesteinen / A.Weiss, S.Fallab, H.Erlenmeyer // Helv. Chim. Acta. 1957. - V.40. № 3. - P.611 - 614.

20. Anacona J.R. Synthesis and characterization of metal complex with penicillin / J.R.Anacona, E.M.Figueroa // J. Coord. Chem. 1999. - V. 48. - P. 181-189.

21. Asso M. Iron (II) Complex of Benzylpenicillin, Synthesis and Infrared Structural Characterisation/ M.Asso, R.Panossian, M.Guiliano // Spectroscopy Letters. 1984. - V. 17. № 4 - 5. - P.271 - 278.

22. Zayed M.A. Synthesis and structure investigation of the antibiotic amoxicillin complexes of d-block elements / M.A.Zayed, S.M.Abdallah // Spectrochimica Acta. Part A. 2005. - V. 61. № 9. - P. 2231 -2238.

23. Anacona J.R. Synthesis and antibacterial activity of ceftriaxone metal complexes / J.R.Anacona, A.Rodriguez // Trans. Metal Chem. 2005. - V.30. -P.897-901.

24. Anacona J.R. Synthesis and antibacterial activity of cefotaxime metal complexes / J.R.Anacona, G.Da Silva // J. Chilean Chem. Soc. 2005. - V.50. № 2. - P.447-450.

25. Cressman W.A. Complexation of penicillins and penicilloic acids by cupric ion / W.A.Cressman, E.T.Sugita, J.T.Doluisio, P.J.Niebergall // J. Pharm. Pharmacol. 1966. - V.18. № 3. - P. 801 - 808.

26. Complexation of penicillins and penicilloic acids by cupric ion / W.A.Cressman, P.J.Niebergall // J. Pharm. Pharmacol. 1967. - V. 19. № 11. -P.774.

27. Синтез комплексного соединения Zn(II) с клоксациллином Na и изучение его взаимодействия с ДНК из тимуса теленка/ J.B.Chao, M.D.Xu, C.X.Yin, Sh.P.Huang // Биохимия. 2007. - T.72. № 2. - С. 184-193.

28. Лапшин С.В. Комплексообразование карбенициллина с катионами меди (II)/ С.В.Лапшин, В.Г.Алексеев // Вестник Тверского гос. ун-та. -2008. № 8 (Серия «Химия», вып. 6). С.73 - 77.

29. Abd El Wahed M.G. Stability constants of Cu2+, Fe3+ and Zr4+ chelates of ampicillin, dopamine and a-methyl L-dopa in aqueous medium / Abd El Wahed M.G., M.Ayad // Analytical Letters. 1984. - V. 17. № B3. - P.205-216.

30. Mukherjee G. Metal ion interaction with penicillins—Part VII: Mixed-ligand complex formation of cobalt(II), nickel(II), copper(II), and Zinc(II) with ampicillin and nucleic bases / G.Mukheijee, T.Ghosh // J. Inorg. Biochem. -1995.-V.59.-P.827-833.

31. Алексеев В.Г. Комплексообразование серебра(1) с ампициллином, амоксициллином и цефалексином / В.Г.Алексеев, Л.В.Демская // Коорд. химия. 2007. Т.ЗЗ. № 3. - С. 211-215.

32. Взаимодействие ампициллина с ионами марганца (II), кобальта (И) и никеля (И) / В.Г.Алексеев, Е.Е.Щербакова, ЮЛ. Якубович, Н.В.Воробьев, С.В.Ларин, О.Ю.Шигина //Журн. общ. химии. 2006. - Т. 76. № 2. - С. 338 -341.

33. Взаимодействие ампициллина с ионами цинка и кадмия в водном растворе / В.Г.Алексеев, С.В.Ларин, О.Ю.Шигина, Е.Е.Щербакова // Журн. общ. химии. 2006. - Т. 76. № 2. - С. 334 - 337.

34. Алексеев В.Г. Комплексообразование алюминия (III) с ампициллином, амоксициллином и цефалексином / В.Г.Алексеев, В.Г.Замыслов // Коорд. химия. 2007. - Т.ЗЗ. № 4. - С. 264 - 267.

35. Алексеев В.Г. Комплексообразование неодима(Ш) с ампициллином, амоксициллином и цефалексином / В.Г.Алексеев // Журн. неорган, химии. -2007. Т.52. № 5. - С.763 - 767.

36. Shoukry M.M. Potentiometrie studies of binary and ternary complexes of amoxicillin / M.M. Shoukry // Taianta. 1992. - V.39. № 12. - P. 1625-1628.

37. Алексеев В.Г. Комплексообразование амоксициллина с катионами марганца(П), кобальта(П), никеля(П), цинка(П) и кадмия(П) / В.Г.Алексеев, О.И.Лямцева, И.С.Самуйлова // Журн. неорган, химии. 2007. - Т.52. № 3. -С. 433-435.

38. Lozano M.J. Antibiotic as ligand. Coordinating behavior of the cephalexin towards Zn(II) and Cd(II) ions / M.J.Lozano, J.Borras // J. Inorg. Biochem. -1987. V.31. - P.187-195.

39. Kapetanovic V. Differential Pulse Polarographic Investigation of Copper (II) Cephalexin Complex / V.Kapetanovic, D.Veselinovic, D.Suznjevic // Analytical Letters. - 1990. - V.23. № 10. - P. 1857 - 1872.

40. Kapetanovic V. Amperometric investigation of nickel and cobalt complexes with cephalexin / V.Kapetanovic, D.Suznjevic, D.Veselinovic // Electroanalysis. 1990. - V.2. № 6. - P. 481 -486.

41. Doadrio A.L. V02+and Cu2+Interactions with Ceftriaxone and Ceftizoxime. HPLC Kinetic Studies / A.L.Doadrio, A.Mayorga, R.Orenga // J. Braz. Chem. Soc. 2002. - V.13. № 1. - P.95-100.

42. Quantitative determination of some thiazole cephalosporins through complexation with palladium (II) chloride / A.Fattah, M.El-Walily, A.A.Gazy, S.F.Belal, E.F.Khamis // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. - V.22. № 2. - P.385 -392.

43. Сильверстейн P. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р.Сильверстейн, Г.Басслер, Т.Морил; под.ред. А.А.Малышевой // М.:Мир, 1977. 592 с.

44. El-Gamel N.E.A. Metal chelates of ampicillin versus amoxicillin synthesis, structural investigation, and biological studies / N.E.A.El-Gamel // J. Coord. Chem. 2010. - V.63. № 3. - P.534-543.

45. Рудзин Э.А. Сравнительное изучение ИК-спектров полусинтетических пенициллинов / Э.А.Рудзин, М.А.Салимов, М.М.Каганский // М.: Антибиотики. 1972. - Т. 17. № 11. - С.978-981.

46. Orabi A.S. Complexes derived from some biologically active ligands / A.S.Orabi // J.Coord. Chem. 2008. - V.61. №8. - P. 1294 - 1305.

47. El-gamel N.E.A. Metal chelates of ampicillin versus amoxicillin : synthesis, structural investigation,and biological studies / N.E.A. El-gamel // J.Coord. Chem. 2010. - V.63. №3. - P. 534 - 543.

48. Sher A. Spectroscopic and polarographic investigations : copper(II) -penicillin derivates / A.Sher, M.Veber, M.Marolt Gomiscer // Jnt J. Pharmaceutics. - 1997. - V. 148. - P.191 - 199.

49. Kupka Т. Beta-Lactain antibiotics. Spectroscopy and molecular orbital (MO) calculations. / T.Kupka // Spectrochimica Acta. 1997. - Part A 53. -P.2649-2658.

50. Джигилевский И. Инфракрасные спектры и структура некоторых производных пенициллина / И.Джигилевский, И.Хануза, И.З.Симион // Журнал прикладной спектроскопии. 1973. - Т. 19. №2. - С. 275-287.

51. Anacona J.R. Synthesis and antibacterial activity of some metal complexes of p-lactamic antibiotics / J.R.Anacona // J.Coord. Chem. 2001. - V. 54. - P. 355-365.

52. Ali A.E. Synthesis, spectral, thermal and antimicrobial studies of some new tri metallic biologically active ceftriaxone complexes / A.E. Ali // Spectromica Acta. 2011. - Part A 78. - P. 224-230.

53. Полисар Р.Д. Изучение ИК-спектров некоторых цефалоспориновых антибиотиков / Полисар Р.Д., Шатрова В.М., Быстрова Л.В., Григорьева В.М. //Фармация. 1990. - №1. - С. 32-40.

54. Anacona J.R. Synhesis and antibacterial activity of metal complexes of cefazolin / Anacona J.R., Alvares P.// Trans. Metal Chem. 2002. - V.27. -P.856-860.

55. Anacona J.R. Synhesis and antibacterial activity of cephalothin metal complexes / Anacona J.R., Serrano J. //Journal of Coordination Chemistry.2003. V.56. №4. - P.313-320.

56. Anacona J.R. Synhesis and antibacterial activity of cephalexin metal complexes / Anacona J.R., Rodriguez J. //Journal of Coordination Chemistry.2004. V.57. №15. - P. 1263-1269.

57. Anacona J.R. Synhesis and antibacterial activity of cefixime metal complexes / Anacona J.R., Estacio J.// Trans. Metal Chem. 2006.- V.31. -P.227-231.

58. Anacona J.R. Metalloantibiotics: synhesis and antibacterial activity of ceftazidime metal complexes / Anacona J.R., Patino C. //Journal of Coordination Chemistry. 2009. - V.62. №4. - P.613-621.

59. Anacona J.R. Metalloantibiotics: synhesis and antibacterial activity of cefepime metal complexes / Anacona J.R., Rodriguez J. //Journal of Coordination Chemistry. 2009. - V.62. №13. - P.2212-2219.

60. Алексеев В.Г. Термодинамические константы кислотно-основных равновесий в растворах пенициллинов / В.Г.Алексеев, Е.В.Демская, М.С.Додонова // Журнал общей химии. 2005. - Т. 75. № 6. - С. 1049 - 1054.

61. Либинсон Г.С. Проблемы стандартизации антибиотиков. Кислотно-основные свойства, растворимость / Г.С.Либинсон // М.: Антибиотики. -1982. Вып.З. - 182 с.

62. Алексеев В.Г. Кислотно-основные свойства цефалотина, цефазолина и цефалексина /В.Г.Алексеев, В.С.Даландуцкая, С.В.Маркелова, А.А.Авилкина // Журн. общ. химии. 2005. - Т. 75. № 8. - С. 1349 - 1352.

63. Алексеев В.Г. Кислотно-основные равновесия в растворах цефотаксима и цефтриаксона/ В.Г.Алексеев, Н.В.Воробьев, Ю.Я. Якубович // Журн. физ. химии. 2006. - Т. 80. № 9. - С. 1615 - 1619.71. http://openmopac.net/