Физико-химические закономерности удерживания некоторых производных азотсодержащих гетероциклов в жидкостной хроматографии

Харитонова, Ольга Валериевна

Физико-химические закономерности удерживания некоторых производных азотсодержащих гетероциклов в жидкостной хроматографии тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Харитонова, Ольга Валериевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Самара МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Физико-химические закономерности удерживания некоторых производных азотсодержащих гетероциклов в жидкостной хроматографии»

Автореферат диссертации на тему "Физико-химические закономерности удерживания некоторых производных азотсодержащих гетероциклов в жидкостной хроматографии"

На правах рукописи Хс'-ри'О^ КсУсх

Харитонова Ольга Валериевна

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ УДЕРЖИВАНИЯ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ В ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Самара-2009

003478280

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Курбатова Светлана Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор доктор химических наук, профессор

Панкратов Алексей Николаевич Лобачев Анатолий Леонидович

Ведущая организация:

Учреждение РАН "Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина", г. Москва

Защита состоится «21» октября 2009 г. в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д212.218.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный университет» по адресу: 443011, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный университет».

Автореферат разослан «/7- » сентября 2009 года

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Возрастающий в последнее время интерес исследователей к ароматическим пятичленным гетероциклам обусловлен широким спектром их возможного применения. Азолы и их производные различного строения, проявляющие различные виды биологической активности, уже нашли широкое применение в качестве лекарственных препаратов с адреноблокирую-щим, антигипертензивным, противомикробным и другими видами фармакологического действия. Весьма интересным представляется использование производных имидазола для создания материалов с нелинейными оптическими свойствами при разработке фотонных технологий и биосенсоров в электронике, оптике и других отраслях техники. Исследуется возможность применения некоторых азолов в качестве ионных жидкостей с уникальным набором свойств.

В связи с высокими потенциальными возможностями технологического и биотехнологического применения органических гетероциклов весьма перспективным в настоящее время является изучение их физико-химических свойств, при этом значительная роль в исследовании азолов отводится высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Азолы различного строения используются, кроме того, в качестве моделей при решении проблемы установления количественных соотношений "строение - свойство", "строение - активность", а также «строение - хроматографическое удерживание». Взаимосвязь между строением и хроматографическим удерживанием ароматических гетероциклов в газовой хроматографии достаточно подробно представлена в литературе. В меньшей степени исследовано удерживание подобных соединений в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Следует также отметить, что бурное развитие биотехнологических производств ужесточает требования к чистоте получаемых продуктов, поэтому расширение базы данных по хроматографическому удерживанию азолов позволит не только более полно раскрыть механизм сорбции этих соединений, но и разработать методики контроля, облегчить процедуру идентификации новых, впервые синтезированных соединений.

Целью работы явилось установление физико-химических особенностей хроматографического удерживания некоторых гетероциклических азотсодержащих соединений в условиях обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, изучение влияния физико-химических характеристик хроматографической системы на хроматографическое поведение азолов.

В соответствии с поставленной целью определены основные задачи работы:

• получение экспериментальных данных о хроматографическом удерживании азолов различного строения в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ;

• установление влияния строения сорбатов, их физико-химических параметров на удерживание в выбранной хроматографической системе;

• анализ влияния природы и состава элюента на термодинамические характеристики сорбции азолов;

• исследование кислотно-основного равновесия и электрической проводимости азолов в водно-органической среде (подвижной фазе) с целью определения условий хроматографирования.

Научная новизна

1. Исследовано и охарактеризовано хроматографическое поведение 16 впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклов в условиях обращен-но-фазовой ВЭЖХ.

2. Проведено систематическое исследование кислотно-основного равновесия в водно-ацетонитрильной подвижной фазе, показано его влияние на процесс хроматографического удерживания.

3. Выявлен ряд закономерностей, связывающих строение новых азотсодержащих гетероциклов, их удерживание и физико-химические параметры хроматографической системы.

4. Исследовано влияние природы злюента с учетом кислотно-основного равновесия в водно-органическом растворителе (система «сорбат-элюент») на удерживание азолов в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Практическая значимость работы. Полученные экспериментальные данные по удерживанию азолов и установленные физико-химические закономерности позволяют прогнозировать их хроматографическое поведение, а также оптимизировать условия разделения и идентификации исследованных соединений в сложных смесях. Результаты анализа влияния кислотно-основного равновесия азотсодержащих гетероциклов в хроматографической системе на их удерживание позволят более обоснованно подойти к выбору элюентов для осуществления хроматографических разделений полифункциональных соединений.

На защиту выносятся:

- сравнительная характеристика хроматографического удерживания 27 производных азотсодержащих гетероциклов (16 из них синтезированы впервые) в условиях ОФ ВЭЖХ при различных составах подвижной фазы;

- результаты потенциометрического и кондуктометрического исследования растворов элюата, анализ кислотно-основного равновесия растворов и электрической проводимости сорбатов в водно-органической среде;

- результаты систематического исследования влияния физико-химических характеристик хроматографической системы на удерживание ароматических гетероциклов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 8 докладов.

Москва, 23-27 апреля 2007 г), на XVI Международной конференции по химической термодинамике в России (г. Суздаль, 1-6 июля 2007г), на Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотех-нологии» (г. Самара, 6-10 июля 2009 г).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 137 наименований, и приложения. Материал диссертационной работы изложен на 154 страницах машинописного текста, содержит 48 рисунков и 23 таблицы (в том числе 4 рисунка и 11 таблиц в приложении).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность исследования, сформулированы цель и задачи, отражены научная новизна и практическая значимость работы, перечислены положения, выносимые на защиту.

Первая глава представляет собой обзор литературы, в котором отражены основные физико-химические характеристики азолов и особенности их хрома-тографического поведения в жидкостной хроматографии. Особое внимание уделено вопросам влияния строения азотсодержащих гетероциклов и природы подвижной фазы на хроматографическое удерживание азолов. Описан широкий спектр различных видов биологической активности, проявляемой производными азолов.

Вторая глава посвящена описанию объектов и методов исследования. В качестве объектов исследования были выбраны пятичленные ароматические ге-тероциклы с различным числом атомов азота, формулы которых представлены в таблице 1.

Исследованные соединения синтезированы на кафедре органической химии Самарского государственного университета под руководством к.х.н. Бело-усовой З.П. Строение и чистота исследованных образцов подтверждена данными ИК- и ЯМР спектроскопии, а также элементным анализом.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовали обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию, потен-циометрию и кондуктометрию.

Исследование хроматографического поведения веществ проводили на жидкостном хроматографе Biotronik Chromatographiesystem ВТ 8100 HPLC-Pump с применением спектрофотометрического быстросканирующего ультрафиолетового детектора марки ВТ 8200 HPLC-UV/VIS Detektor. Детектирование осуществляли при длинах волн 220 нм, 254 нм, 280 нм. Использовали колонку длиной 150 мм, внутренним диаметром 4 мм, заполненную сорбентом Diaspber-100-Cis. Размер зерен сорбента 6 мкм, масса сорбента 1 грамм. Удельная площадь поверхности сорбента составляла 360 м"/г.

Общая формула исследованных соединений

Таблица 1

/6 ». «о к« к«-4 #- уСО

сн —NN2 И^Н, СНз, ОН, (СН3)2СН, н но

—С У— Я2=Н, СНз, РЬ, ^—У 115=Н, ОН, (СН3)2СН

0=5=0 А К3=Н, СН2, 802, СНЗ-802, кЛ N—ш, (СН3)2СН, н

Элюированяе осуществляли в изократическом режиме. В качестве подвижной фазы применяли смесь ацетонитрил - вода (1:1, 9:7, 5:3 и 3:1 по объему). Подвижную фазу перед проведением анализа дегазировали на установке марки УЗДН-2Т и отфильтровывали. Объемная скорость потока элюента составляла 300 ± 30 мкл/мин. Растворы сорбатов готовили растворением сухих индивидуальных веществ в подходящих растворителях. Ввод пробы в колонку осуществляли при помощи дозирующей петли объемом 20 мкл. Анализ проводили из 5 параллельных измерений. Расчет величин фактора удерживания (к), относительного удерживания (г), разности дифференциальных мольных энергий сорбции Гиббса для пары рассматриваемых соединений ^(Лв)^), энергии сорбции (Ав), удельного удерживаемого объема, отнесенного к единице массы сорбента (Увт), удерживаемого объема, отнесенного к единице площади поверхности сорбента (У5Т), проводили по известным формулам [1]. Полученные значения представлены в таблице 2.

Потенциометрическое исследование проводили на преобразователе ио-нометрическом И-500 «Аквилон» со стеклянным электродом марки ЭС-11,7. Исследовали растворы производных азолов при различных составах ацетонитрил - вода (1:1, 9:7, 5:3 и 3:1 по объему) и разных концентрациях исследуемых веществ (0.005М, 0,0025М, 0,001М и 0.0001М).

Таблица 2

Характеристики удерживания исследованных производных гетероциклов _(элюент вода-ацетонитрил 1:1 по объему) __

№ Название вещества к г аде кДж/ моль -ДО кДж/ моль У?Т см /г Ув1 -10^ см3/м2

1 Бензол 4.216 1.000 0.000 6.597 4.275 11.87

2 Имидазол 0.296 0.070 6.748 0.119 0.299 0.83

3 2-(( 1 Н-Ими дазо л-1 -ил)мети л)фено л 14.089 3.342 -2.939 9.536 14.287 39.69

4 2-Метил-1 Н-имядазол 0.515 0.122 5.125 1.472 0.522 1.45

5 4-((2-Метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)фенол 1.243 0.295 2.974 3.623 1.261 3.50

6 2-(( 1 Н-Имидазол-1 -ил)метил)-бензогидразид 1.213 0.288 3.032 3.565 1.231 3.42

7 4-(( 1 Н-Имидазол-1 -ил)мети л)-бензогидразвд 0.355 0.084 6.034 0.563 0.359 0.99

8 1-(4-Метилфенилсульфонил)- 1Н-имидазол 0.550 0.130 4.969 1.627 0.556 1.54

9 1-(2,4,6-Триизопропилфенил-сульфонил)-1Н-имидазол 7.432 1.763 -1.381 7.978 7.537 20.94

10 1 -Фенилсульфонил-1 Н-имидазол 0.550 0.130 4.969 1.627 0.556 1.54

11 1 -Фенилсульфонилбензимидазол 0.527 0.125 5.066 1.531 0.534 1.48

12 2-Метилбензимидазол 0.601 0.143 4.738 1.859 0.611 1.70

13 1 -(2,4,6-Триизопрогшлфенил-сульфонил)бекзимидазол 0.541 0.128 5.008 1.589 0.547 1.52

14 1-Метилсульфонил-2-метил-бензимидазол 1.453 0.345 2.592 . 4.004 1.475 4.10

15 1 -Метилсульфонилиндол 1.269 0.301 2.925 3.672 1.287 3.57

16 1 -Фенилсульфонилиндол 0.589 0.139 4.807 1.790 0.594 1.65

17 Индол 2.746 0.651 1.046 5.551 2.783 7.73

18 4-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенол 0.467 0.111 5.355 1.242 0.475 1.32

19 1 -(2,4,6-Триизопропилфенил-сульфонил)-1Н-1,2,4-триазол 12.704 3.013 -2.687 9.284 12.881 35.78

20 1 -Фенилсульфонил-1Н-1,2,4-триазол 2.817 0.668 0.983 5.614 2.856 7.93

21 1 -(1Н -1,2,4-Триазол-1 -ил-сульфонил)-! Н-1,2,4-триазол 0.148 0.035 8.166 -1.570 0.150 0.42

22 Бензтриазол 0.373 0.088 5.921 0.676 0.376 1.04

23 1 -Фенилсульфонил- 1Н-1,2,3 -бензтриазол 8.086 1.918 -1.587 8.183 8.199 22.77

24 1-(2,4,6-Триизопрогшлфенил-сульфонил)-1Н-1,2,3-бензтриазол 0.538 0.128 5.008 1.589 0.547 1.52

25 1-(4-Метилфенилсульфонил)- 1Н-1,2,3-бензтриазол 11.219 2.661 -2.384 8.981 11.376 31.60

26 4-((1Н-1,2,3-Бензтриазол-1 -ил)метил)фенол 1.159 0.275 3.145 3.452 1.176 3.27

27 5-(4-Нитрофенил)-1Н-тетразол 1.278 0.303 2.909 3.688 1.295 3.60

28 5-Фенил-1 Н-тетразол 0.574 0.129 4.989 1.608 0.551 1.53

Измерение электрической проводимости растворов исследованных соединений проводили на кондуктометре типа OK 102/1. Готовили растворы соответствующих соединений различных концентраций в смеси ацетонитрил -вода и этанол - вода в соотношении 1:1,9:7, 5:3 иЗ:1 по объему.

С использованием программы HyperChem версии 7.0 полуэмпирическим методом AMI с полной оптимизацией геометрии молекул рассчитаны мольный объем (V, А3), дипольный момент (ц, D), поляризуемость (а, А3), молярная рефракция (MR, см3/моль) и коэффициент распределения в системе н-октанол - вода (log Р), значения которых представлены в таблице 3.

Таблица 3

Физико-химические характеристики некоторых исследованных азолов

Номер V, logP MR, а,

соединения А3 см3/моль А3 D

2 269 -0.04 19.95 7.60 3.60

3 561 1.96 50.18 19.86 2.67

4 325 -0.77 24.08 9.43 1.37

5 615 2.24 54.63 21.69 4.60

б 666 1.06 61.56 23.84 3.86

7 674 1.06 61.56 23.84 3.86

8 634 1.55 58.01 20.23 6.89

9 968 4.92 94.57 35.04 • 4.92

10 592 ~0.11 57.78 18.40 5.11

13 1045 5.62 110.56 42.31 5.45

14 580 -0.97 58.56 18.59 3.48

18 552 1.01 49.86 19.15 4.34

19 965 4.45 94.54 34.33 4.52

20 567 0.87 51.97 17.81 4.76

21 507 2.72 45.36 14.39 1.84

24 1036 5.79 11.16 41.60 7.93

25 739 2.68 43.63 26.92 6.12

26 681 2.35 66.47 26.42 4.44

27 521 3.13 51.85 17.68 3.23

28 460 3.18 44.52 15.84 5.74

В третьей главе, состоящей из 4 частей, представлено обсуждение полученных результатов.

ВЛИЯНИЕ СТРОЕНИЯ ИССЛЕДОВАННЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ УДЕРЖИВАНИЕ

Разработка эффективных методик хроматографического анализа сложных органических соединений базируется, как правило, на исследовании взаимосвязи между строением этих веществ и их хроматографическим удерживанием. Однако установление такой взаимосвязи в условиях ВЭЖХ осложнено невоз-

можностью полного учета всего спектра межмолекулярных взаимодействий в хроматографической системе [1]. В связи с этим при исследовании влияния строения веществ на их хроматографическое удерживание используют разнообразные модели, базирующиеся на уже известных представлениях о механизмах сорбции в аналогичных хроматографических системах.

Поскольку в обращенно-фазовом варианте ВЭЖХ взаимодействие молекул сорбата с неполярной гидрофобной поверхностью неподвижной фазы определяется, главным образом, дисперсионными силами, существенное влияние на удерживание оказывают такие физико-химические характеристики сорбатов, как поляризуемость, объем и липофильность, определяемая как коэффициент распределения в системе н-октанол - вода. Удерживание азолов, как правило, возрастает с увеличением перечисленных параметров (если не сказывается влияние других факторов). Введение в молекулу азолов алкильных радикалов, приводящее к увеличению липофильности соединений, способствует росту удерживания. Так, фактор удерживания 1-фенилсульфонил-1Н-1,2,4-триазола (вещество № 20), равный 2.817, оказывается значительно меньше значения фактора удерживания 1-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-1Н-1,2,4-триазола (вещество № 19), фактор удерживания которого равен 12.704, в то время как значения липофильности для данных соединений составляют 0.87 и 4.45 соответственно.

Существенное влияние на удерживание, кроме того, оказывают поляризуемость и объем молекул сорбатов. Удерживание азолов, как правило, возрастает с увеличением этих параметров. Так, в частности, фактор удерживания 1-(4-метилфенилсульфонил)-1Н-имидазола (№ 8) составляет 0.550, для 1-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-1Н-имидазола (№ 9) эта величина равна 7.432, в то время как значения объема и поляризуемости молекул данных соединений составляют 634 А3 и 20.23 А3 соответственно для соединения № 8 и 968 А3 и 35.04 А3 для соединения № 9.

Известно, что введение второго и третьего атомов азота в молекулы азолов приводит к ослаблению взаимодействия сорбатов с неполярной неподвижной фазой и, таким образом, уменьшению удерживания. Такие закономерности установлены нами для разных составов подвижной фазы и соединений с различными заместителями: при увеличении количества атомов азота в основном структурном фрагменте характеристики удерживания производных азолов уменьшаются вне зависимости от характера заместителя или радикала, с которым связан гетероцикл. Так, фактор удерживания 2-((1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола (№ 3) равен 14.089, что значительно выше значения фактора удерживания 4-(5-метил-1Н-1,2,4-гриазол-1-ил)фенола (№ 18), составляющего 0.467. Уменьшение фактора удерживания наблюдается и при переходе от 1-фенилсульфонил-1Н-1,2,4-триазола (вещество № 20, к=2.817) к 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-сульфонил)-1Н-1,2,4-триазолу (вещество № 21, к=0.148).

Следует отметить, что вклад дополнительного атома азота в ароматическом кольце оказывается, по-видимому, более существенным, чем введение до-

полнителъного фенильного радикала в сопряжение системы. Так, переход от 4-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола (№ 5) к 4-((111-1,2,3-бензтриазол-1 -ил)метил)феполу (№ 26) приводит к увеличению таких параметров соединений, как липофильность, объем, поляризуемость (таблица 3), однако, удерживание имидазольного производного оказывается тем не менее несколько большим, чем удерживание аналогичного производного бензтриазола. Так, фактор удерживания для соединения № 5 составляет 1.243, а для соединения № 26 - 1,159.

Практически все изученные соединения имеют значительные величины дипольных моментов, которые, безусловно, должны сыграть существенную роль во взаимодействии сорбатов с компонентами хроматографической системы. Поскольку в качестве модификатора подвижной фазы в работе использован ацетонитрил, дипольный момент которого составляет 3.51 Е), вклад ориентаци-онной составляющей в общую энергию взаимодействия сорбатов с элюентом должен быть весьма существенным. Этот факт подтверждает сопоставление значений фактора удерживания и диполыюго момента 1-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)бензимидазола (№ 13) и 1-метилсульфонил-2-метилбензимидазола (№ 14), составляющих 0.541 и 5.45 Б соответственно для вещества № 13 и 1.453 и 3.48 Б для вещества № 14. Из сопоставления этих значений следует, что с увеличением дипольного момента молекул характеристики удерживания снижаются, несмотря на увеличение объема и поляризуемости. Данная зависимость наблюдается для различных составов подвижной фазы.

Влияние дипольного момента иллюстрирует также изменение удерживания при переходе от 5-фенил-1Н-тетразола (№ 27) к 5-(4-нитрофенил)-1Н-тетразолу (№ 28). Добавление нитрогруппы к фенилу изменяет дипольный момент молекулы сорбата (р=5.74 Б для № 27 и 3.23 Б для № 28), поэтому при близких значениях остальных характеристик факторы удерживания 5-фенил-1Н-тетразола и 5-(4-нитрофенил)-1Н-тетразола оказываются различными (к=0.547 для № 27 и к=1,278 для № 28).

Удерживание азотсодержащих гетероциклов определяется как природой, так и положением заместителя в гетероцикле. Так, в частности, при переходе от имидазола к его производным с заместителем непосредственно у атома азота наблюдается возрастание удерживания за счет ослабления взаимодействия с элюентом.

Такая закономерность имеет место вне зависимости от природы группы, замещающей атом водорода у «пиррольного» азота. Значительное возрастание удерживания 2-((1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола (№ 3) обусловлено, вероятно, его большей липофильностью по сравнению с имидазолом (№ 2) и 1-фенилсульфонил-1Н-имидазолом (№ 10), связанной с заменой сульфогруппы на метил в том же положении.

к=0,296 (вещество № 2)

(вещество № 10)

к=0,550

к=14,089 (вещество № 3)

Существенное влияние на удерживание азолов оказывает также положение заместителей в бензольном кольце, соединенном с гетероциклом. Так, удерживание сорбатов при наличии групп, связанных с гетероциклом и содержащих заместители в ор/ио-положешш, оказывается более значительным по сравнению с кара-производными. Например, фактор удерживания 2-((1Н-имидазол-1-ил)метил)фенола (№ 3) равен 14.089, а 4-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)фенол (№ 5) 1.243, значения же дипольных моментов для данных соединений составляют 2.67 О и 4.60 О соответственно.

Переход от орто- к «ара-производным приводит, прежде всего, к существенному изменению дипольного момента, способствующему усилению взаимодействия с элюентом. Однако, для и ара-изомеров важную роль в межмолекулярных взаимодействиях в хроматографической системе, вероятно, играет также образование водородных связей с элюентом. Так, у соответствующих изомерных гидразидов при близких значениях дипольного момента, липофиль-ности и объема молекул факторы удерживания различаются: для 2-((1Н-имидазол-1-ил)метил)бензогидразида (№ 6) к= 1.213, а для 4-((1Н-имидазол-1-ил)метил)бензогидразида (№ 7) к= 0,355.

Таким образом, из представленных данных следует, что в условиях ОФ ВЭЖХ удерживание производиых азолов определяется совокупностью физико-химических факторов, связанных, прежде всего, со строением сорбатов. Наличие функциональных групп и заместителей, их природа и положение относительно гетероцикла приводят к изменению характеристик молекул и, прежде всего, их объема, липофильности, поляризуемости и дипольного момента, что, в свою очередь, способствует усилению взаимодействия сорбата либо с неподвижной фазой, либо с элюентом.

Как известно, в обращенно-фазовом варианте ВЭЖХ удерживание осуществляется в результате конкурирующих взаимодействий молекул сорбата с неполярной гидрофобной поверхностью сорбента и специфических взаимодействий с полярным элюентом. Поскольку в отличие от газохроматографических систем подвижная фаза в ВЭЖХ (особенно в ее обращенно-фазовом варианте) играет вполне активную роль, взаимодействуя с молекулами разделяемых ве-

ВЛИЯНИЕ СОСТАВА ЭЛЮЕНТА НА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ УДЕРЖИВАНИЕ АЗОЛОВ

ществ, ее состав и свойства будут оказывать весьма существенное влияние на процессы распределения в хроматографической колонке и, следовательно, на значения характеристик удерживания.

Взаимосвязь между величинами удерживания и количественным составом подвижной фазы представлена различными моделями и наиболее часто аппроксимирована зависимостями вида [1]

& к = а - ЪС (1),

£ к = а, - Ь, % С (2),

*= а, - Ь2С + рС2 (3), где к - фактор удерживания, С- концентрация органического компонента, а,Ъ,р- коэффициенты.

В целом удерживание производных пятичленных азотистых гетероциклов уменьшается при повышении концентрации ацетонитрила в связи с усилением специфических взаимодействий с органическим компонентом подвижной фазы. Для ряда исследованных производных азолов зависимость между фактором удерживания и содержанием ацетонитрила в подвижной фазе является линейной и может быть описана уравнениями вида (1) или (2). Графическая интерпретация данной зависимости представлена на рисунке 1(а).

а б

Рис. 1. Зависимости удерживания некоторых производных азолов от молярной концентрации ацетонитрила в подвижной фазе (нумерация на этом и последующих графиках приведена в соответствии с таблицей 2).

В то же время для некоторых соединений наблюдаются существенные отклонения от указанных зависимостей. Следует отметить, что многие из исследованных нами веществ, имея в составе атомы азота с неподеленными электронными парами, проявляют свойства оснований Льюиса. Такие соединения, как известно, составляют особую группу веществ с точки зрения зависимости удерживания от концентрации органического растворителя, характеризуясь параболическим видом зависимости /ц- к =/(с) [1].

Как следует из рис. 1 б, параболический характер соответствующей зависимости на графиках выражен совершенно явно. Более сложный характер этой зависимости может быть обусловлен и тем обстоятельством, что производные азолов в растворителях различной химической природы и при различных значениях рН могут находиться в ассоциированном, молекулярном или протони-рованном виде. Из рисунка 2 следует, что величина рН растворов бензтриазола и 2-метил-1Н-имидазола изменяется в зависимости от концентрации ацетонит-рила в растворе, что свидетельствует о смещении протолитических равновесий в системе. При этом соответствующие графики имеют экстремальный характер с координатой точки экстремума, отвечающей составу элюента ацегонитрил -вода 9:7.

45 55 65 75 85

доля ацетонитрила в подвижной фазе, %

Рис. 2. Зависимость рН растворов бензтриазола и 2-метил-1Н-имидазола от концентрации ацетонитрила в подвижной фазе.

Известно, что для близких по строению соединений при рассмотрении зависимости параметров удерживания от полярности (или состава) элюента обнаруживается явление, аналогичное эффекту компенсации энтропии и энтальпии. При наличии такого эффекта семейства графиков, характеризующих зависимость фактора удерживания от полярности органического компонента, при экстраполяции должны пересечься в одной области координатной плоскости.

Как следует из рис. 3, для некоторых производных азолов графики, описываемые уравнениями (1) или (2), стремятся к изопараметрической точке. Аналитическим выражением условия существования такой точки пересечения

а, _ _

прямых у=а+Ьх, как известно, является соотношение ~\-Ь_~ со ,

где а и Ъ - коэффициенты уравнения [2]. Ее физический смысл в соответствии с сольвофобной теорией Хорвата определяется такими параметрами компонентов хроматографической системы, как мольный объем, дипольный момент, поляризуемость и пр. Интервал значений К для исследованных нами сорбатов изменяется в зависимости от величины перечисленных параметров и лежит в пределах 0.14 - 1.99 или 0.34 — 1.04 при использовании коэффициентов уравнения (1) или (2) соответственно.

полярность.

Рис. 3. Зависимость удерживания некоторых производных азолов от полярности подвижной фазы.

В целом же существование компенсационного эффекта свидетельствует о близости механизмов удерживания соответствующих соединений. Подтверждением данного факта является представленная на рис. 4 корреляция между факторами удерживания исследованных соединений при различных соотношениях воды и органического компонента в элюенте. Обычно такие зависимости используют для сравнения удерживания на двух сорбентах, получая уравнение вида кА - а + кв, где кА и кв - факторы удерживания на сорбентах А и В соответственно. При этом принято, что значения коэффициента 6 указывают на степень термодинамической близости процессов в двух системах.

1дк(5:3)

Рис. 4. Корреляция между логарифмами факторов удерживания ряда исследованных соединений для разных составов ПФ ацетонитрил - вода ^ к (3:1) = - 0,229 + 0,939^ к (5:3). 14

ПОТЕНЦИОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РАСТВОРОВ АЗОЛОВ

Известно, что имидазол проявляет как основные, так и кислотные ¡войства за счет связи -N-11. Основность 1,3,4- триазола выражена в ¡начительно меньшей степени, для тетразола характерны слабокислотные свойства, поэтому в их водно-органических растворах возможно существование ¡азличных протолитических равновесий. Предполагается, кроме того, что волы, обладающие основными свойствами, могут образовывать фотонированные формы в результате, например, взаимодействия с »статочными силанольными группами сорбента. Известно также, что фактор 'держивания зависит от рН элюента, который в водно-адетонитрильных >астворах азолов может определяться как природой, так и концентрацией орбата и амфилротного модификатора.

Дифференцирующее действие ацетонитрила иллюстрируют графики за-исимости рН растворов исследованных соединений от концентрации ацето-итрила, представленные на рисунке 5.

х о.

45 55 65 75 85

доля ацетонитрила в подвижной фазе,

I о.

0,001 м

'0,0025 М 0,005 М

45 55 65 75 85

доля ацетонитрила в подвижной фазе,

0/о б

Рис. 5. Зависимость рН растворов бензтриазола (а) и 2-метил-1Н-имидазола (б) от доли ацетонитрила в подвижной фазе.

Из рисунка следует, что на соответствующих графиках для бензтриазола :лабая кислота) имеется минимум, а для 2-метил-1Н-имидазола (слабое осно-шие) - максимум, что согласуется с литературными данными, в соответствии которыми зависимости рК азотсодержащих соединений от концентрации мо-ификатора характеризуются наличием точки экстремума.

Таким образом, изменение концентрации модификатора в подвижной фа: оказывает существенное влияние на кислотно-основное равновесие в водно-эганических растворах азолов.

9,8-1

8,6-.

9,2

8;2-

X 8,6 О.

X 7,8-о.

7,4-

7,4

О 0,002 0,004 0,006

концентрация бензтриазола, М

0 0,002 0,004 0,006

концентрация 2-метил-Ш-имидазола, М

Рис. 6. Зависимость рН растворов бензтриазола (а) и 2-метил-1Н-имидазола (б) от концентрации элюата в смеси вода-ацетонитрил (1:1) (а) и (3:1) (б).

В то же время величина рН водно-ацетонитрильных растворов исследованных соединений существенно зависит от их строения и концентрации. Поскольку исследованные соединения являются слабыми основаниями и кислотами, величина рН их водно-ацетонитрильных растворов с ростом концентрации изменяется незначительно, увеличиваясь для бензтриазола (рис.6 а) и уменьшаясь для 2-метил-Ш-имидазола (рис.6 б).

В литературе показано, что электрическая проводимость неводных растворов имидазола и некоторых его производных является результатом их взаимодействия с молекулами растворителя и существенным образом зависит от строения молекул аналита, а ее зависимость от концентрации нередко носит сложный характер.

Из полученных результатов следует, что на графиках зависимости удельной электропроводности от концентрации гетероциклов в водно-органической среде наблюдаются точки экстремума (рис. 7).

Возрастание электрической проводимости с ростом концентрации, как известно, отвечает в начале увеличению числа ионизированных частиц в растворе, затем усилению взаимодействия этих частиц, приводящего к замедлению их движения, а также к ассоциации. Кроме того, для некоторых органических оснований сложный вид зависимости электрической проводимости от концентрации в литературе объясняется наличием неустойчивых кинетических

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛЕКТРОПРОВОДНОСТИ АЗОЛОВ В РАСТВОРЕ ПОДВИЖНОЙ ФАЗЫ

ориентации ассоциируемых молекул в смеси вода-ацетонитрил. При этом координаты точки экстремума определяются строением молекул азолов.

i i

О 0,002 0,004 0,006 концентрация гетероцикла, М

; 200-х

i 160 )

, 120 Г 80-

! 40-

I i i

0 0,002 0,004 0,006 концентрация гетероцикла, М

Рис. 7. Зависимость удельной электрической проводимости растворов бензт-риазола (а) и 1-(4-метилфенилсульфонил)-1Н-1,2,3-бензтриазола (б) от их концентрации в смеси вода-ацетонитрил.

В то же время для некоторых производных эта зависимость носит линейный характер (рис.8)

га т

s д

о О

S *

s jf.

га Е

600

400

200-

с 0) d

0 0,005 0,01 0,015

концентрация гетероцикла, М

Рис.8. Зависимость удельной электрической проводимости от концентрации гетероциклов.

Ввиду сравнительно высокой диэлектрической постоянной ацетонитрила на графиках зависимости электрической проводимости растворов гетероциклов от концентрации ацетонитрила наблюдаются как максимумы, так и минимумы (рис.9). Сложный характер этой зависимости, вероятно, определяется образованием протонированных молекул и процессами ассоциации в растворе.

130 П

ф -

У Л г

0_ О ^

£ £ 5 5 § о

но'

га о о

0_ г-

100

л с

ц о

-20 ^-,-1-г

45 55 65 75 85 объемная доля ацетонитрила, %

Рис. 9. Зависимость удельной электрической проводимости растворов некоторых гетероциклов от объемной доли ацетонитрила (концентрация гетероциклов 0,0001М).

Зависимость молярной электрической проводимости от концентрации некоторых гетероциклов представлена на рис. 10.

от концентрации гетероциклов.

Полученные результаты позволяют оценить роль кислотно-основных равновесий в водно-органических растворах гетероциклов растворе.

выводы

1. Экспериментально определены величины хроматографического удерживания и термодинамические характеристики сорбции 27 исследованных соединений для различных составов подвижной фазы. Установлены основные физико-химические закономерности удерживания азотсодержащих ароматических гетероциклов в условиях обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Исследовано влияние строения сорбатов на хроматографическое удерживание. Показано, что несмотря на преобладающую роль дисперсионных сил в удерживании азолов, существенное влияние на разделение в хроматографиче-ской системе оказывают величины дипольного момента в результате усиления взаимодействия полярных сорбатов с компонентами подвижной фазы. Полученные величины факторов удерживания и анализ их зависимости от строения молекул сорбатов свидетельствуют о существенной роли природы и положения заместителей и функциональных групп в хроматографическом поведении производных азолов.

3. Проанализировано влияние состава подвижной фазы на хроматографическое поведение азолов. Показано, что это влияние определяется также строением молекул сорбата. При этом для некоторых производных азолов зависимость между фактором удерживания и составом подвижной фазы является линейной и может быть аппроксимирована уравнениями вида Igk^a-ЬСили lgк ~ a- blgC.

5. Методами потенциометрии и кондуктометрии установлено, что некоторые исследованные гетероциклы в водно-ацетонитрильной среде проявляют амфипротные свойства. Этот факт приводит к усложнению зависимости удерживания от состава элюента вплоть до появления экстремумов на соответствующих графиках.

Список использованных источников

1. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Рига: Зинатне. 1988. 390 с.

2. Kaliszan R. Quantitative Structure-Chromatographic Retention Relationships. N.-Y.: Wiley, 1987. 303 p.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК

1. Курбатова C.B., Харитонова О.В. Влияние состава элюента на фактор удерживания азолов в обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. II Журн. прикладной химии. 2008. Т. 81. Вып. 3. С. 420-424.

2. Курбатова C.B., Паршикова (Харитонова) О.В., Белоусова З.П. Взаимосвязь строения и хроматографического удерживания некоторых производных азолов. // Журн. прикладной химии. 2008. Т. 81. Вып. 4. С. 614620.

3. Курбатова C.B., Харитонова О.В., Финкелынтейн Е.Е. Особенности удерживания некоторых азолов в обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. //Журн. физической химии. 2008. Т. 82. №11. С. 2147-2153.

Список публикаций в журналах и сборниках тезисов конференций

1. Курбатова C.B., Паршикова (Харитонова) О.В., Белоусова З.П. Физико-химические закономерности хроматографического удерживания производных пятичленных гетероциклов. // Бутлеровские сообщения. 2006. Т.9. №4. С. 40-88.

2. Kharitonova O.V., Kurbatova S.V. Nitrogen containing heterocycles structure influence on the chromatographic retention thermodynamic under condition of RP-HPLC. // XVI International Conference of chemical Thermodynamic in Russia (RCCJ 2007). Suzdal. 2007. V.l. P.2/S-188.

3. Шуйская Н.Ю., Курбатова C.B., Паршикова (Харитонова) O.B. ВЭЖХ некоторых карбо- и гетероциклов. // Тезисы докладов X Международной конференции «Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии». Москва. 2006. С. 322.

4. Курбатова C.B., Харитонова О.В., Колосова Е.А., Финкелыитейн Е.Е. То-полого-хроматографический анализ азотсодержащих гетероциклов. // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 2007. Т.4. С. 174.

5. Курбатова C.B., Харитонова О.В. Термодинамика удерживания производных азотистых гетероциклов в высокоэффективной жидкостной хроматографии. // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 2007. Т.4. С. 175.

6. Паршикова О.В., Курбатова C.B., Белоусова З.П. Влияние строения производных азолов на их удерживание в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ. // Тезисы докладов Всероссийского симпозиума «Хроматография

в химическом анализе и физико-химических исследованиях». Москва. 2007. С. 11.

7. Курбатова C.B., Сайфутдинов Б.Р., Мешковая В.В., Паршикова О.В. Влияние природы гетероатома на удерживание производных ароматических гетероциклов в ОФ ВЭЖХ. // Тезисы докладов Всероссийского симпозиума «Хроматография в химическом анализе и физико-химических исследованиях». Москва. 2007. С. 59.

8. Харитонова О.В., Курбатова C.B., Финкелынтейн Е.Е. Влияние рН элю-ента на хроматографическое поведение пятичленных ароматических гетероциклов в условиях ВЭЖХ. // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехно-логии». Самара. 2009. С. 64.

9. Харитонова О.В., Курбатова C.B., Колосова Е.А. Влияние тополоши молекул азолов на их хроматографическое удерживание в условиях ВЭЖХ. // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии». Самара. 2009. С. 225.

Подписано в печать 10 сентября 2009 г, Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 430 443022, г. Самара, пр. Кирова, 26 Отпечатано ООО «Прана-бланк»

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Харитонова, Ольга Валериевна

ВВЕДЕНИЕ 1. 1.1. 1.2.

1.4. 2. 2.1. 2.2.

2.4. 3.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Физико-химические характеристики азолов Хроматографическое удерживание азотсодержащих гетероциклов

Азолы в качестве ионных жидкостей Биологическая активность азолов ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Объекты исследования Методы исследования Методы расчета

Статистическая обработка результатов ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Влияние строения гетероциклов на хроматографическое удерживание Влияние состава элюента на хроматографическое удерживание азолов

Потенциометрическое исследование производных азола

Исследование электрической проводимости азолов

3.4. ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Физико-химические закономерности удерживания некоторых производных азотсодержащих гетероциклов в жидкостной хроматографии"

Актуальность работы. Возрастающий в последнее время интерес исследователей к ароматическим пятичленным гетероциклам обусловлен широким спектром их возможного применения. Азолы и их производные различного строения, проявляющие различные виды биологической активности, уже нашли широкое применение в качестве лекарственных препаратов с адреноблокирующим, антигипертензивным, противомикробным и другими видами фармакологического действия. Весьма интересным представляется использование производных имидазола для создания материалов с нелинейными оптическими свойствами при разработке фотонных технологий и биосенсоров в электронике, оптике и других отраслях техники. Исследуется возможность применения некоторых азолов в качестве ионных жидкостей с уникальным набором свойств.

Азолы различного строения используются, кроме того, в качестве моделей при решении проблемы установления количественных соотношений "строение - свойство", "строение - активность", а также «строение — хроматографическое удерживание». Взаимосвязь между строением и хроматографическим удерживанием ароматических гетероциклов в газовой хроматографии достаточно подробно представлена в литературе. В меньшей степени исследовано удерживание подобных соединений в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

В соответствии с поставленной целью определены основные задачи работы:

• установление влияния строения сорбатов, • их физико-химических параметров на удерживание в выбранной хроматографической системе;

• анализ влияния природы и состава элюента на термодинамические характеристики сорбции азолов;

• исследование кислотно-основного равновесия и электрической проводимости; азолов в водно-органической среде (подвижной фазе) с целью определения условий хроматографирования.

Научная новизна

1. Исследовано и охарактеризовано хроматографическое поведение 16 впервые синтезированных азотсодержащих гетероциклов в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ.

4. Исследовано влияние природы элюента с учетом кислотно-основного равновесия в водно-органическом растворителе (система «сорбат— элюент») на удерживание азолов в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ. Практическая значимость работы. Полученные экспериментальные данные по удерживанию азолов и установленные физико-химические закономерности позволяют прогнозировать их хроматографическое поведение, а также оптимизировать условия разделения и идентификации исследованных соединений в сложных смесях. Результаты анализа влияния кислотно-основного равновесия азотсодержащих гетероциклов в хроматографической системе на их удерживание позволят более обоснованно подойти к выбору элюентов для осуществления хроматографических разделений полифункциональных соединений. На защиту выносятся: сравнительная характеристика хроматографического удерживания 27 производных азотсодержащих гетероциклов (16 из них синтезированы впервые) в условиях ОФ ВЭЖХ при различных составах подвижной фазы; результаты потенциометрического и кондуктометрического исследования растворов элюата, анализ кислотно-основного равновесия растворов и электрической проводимости сорбатов в водно-органической среде; результаты систематического исследования влияния физико-химических характеристик хроматографической системы на удерживание ароматических гетероциклов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 8 докладов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на X Международной конференции «Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии» (г. Москва, 24-28 апреля 2006 г), на Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы» (г. Москва, 23-27 апреля 2007 г), на XVI Международной конференции по химической термодинамике в .России (г. Суздаль, 1-6 июля 2007г), на Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии» (г. Самара, 6-10 июля 2009 г).

Заключение диссертации по теме "Физическая химия"

выводы

2. Исследовано влияние строения сорбатов на хроматографическое удерживание. Показано, что несмотря на преобладающую роль дисперсионных сил в удерживании азолов, существенное влияние на разделение в хроматографической системе оказывают величины дипольного момента в результате усиления взаимодействия полярных сорбатов с компонентами подвижной фазы. Полученные величины факторов удерживания и анализ их зависимости от строения молекул сорбатов свидетельствуют о существенной роли природы и положения заместителей и функциональных групп в хроматографическом поведении производных азолов.

4. Установлено, что для близких по строению производных азолов зависимость параметров удерживания от концентрации органического модификатора характеризуется явлением, аналогичным эффекту компенсации энтропии и энтальпии. При этом координаты изопараметрической точки могут быть определены из коэффициентов уравнений соответствующих зависимостей. 5. Методами потенциометрии и кондуктометрии установлено, что некоторые исследованные гетероциклы в водно-ацетонитрильной среде проявляют амфипротные свойства. Этот факт приводит к усложнению зависимости удерживания от состава элюента вплоть до появления экстремумов на соответствующих графиках.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Харитонова, Ольга Валериевна, Самара

1. Bender M.L., Bergeron R.J., Komiyama M. The Bioorganic Chemistry of Enzymatic Catalysis. Wiley-Interscience, New York. 1984. 312 p.

2. Stewart P. The Proton: Applications to Organic Chemistry. Academic Press, Orlando, FL. 1985. 313 p.

3. Nalwa H.S. Handbook of Organic Conductive Molecules and Polymers. Wiley-YCH, Chichester, UK. 1997. 290 p.

4. Общая органическая химия. Азотсодержащие гетероциклы Т.8. Под ред. Сэммса П.Г. и Кочеткова Н.К., пер. с англ. Кочеткова Н.К. М.: Химия, 1985. 752 с.

5. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений. Пер. с англ. д.х.н. Е.С. Головчинской. М.: Мир. 1975. 398 с.

6. Danaher М., Ruyck H.D., Crooks S.R.H., Dowling G., O'Keeffe M. Review of methodology for the determination of benzimidazole residues in biological matrices. // J. Chromatogr. B. 2007. V. 845. P. 1-37.

7. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 1996. 464 с.

8. Физические методы в химии гетероциклических соединений. Под ред. Катрицкого А.Р. М.: Химия. 1966. 658 с.

9. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа. 1978.559 с.

10. Meloun M., Havel J., Hogfeldt E. Computation of solution equilibria: a guide to methods in potentiometiy, extraction and spectrophotometry. Chichester: Ellis Horwood. 1988. 298 p.

11. Hardcastle J.E., Jano I. Determination of dissociation constants of polyprotic acids from chromatographic data. // J. Chromatogr. B. 1998. V. 717. P. 39-56.

12. El-Gyar S. A., Hamed M. M. A., Abdalla E. M., Mahmoud M. R. Medium effects on the acid dissociation constants of some diimine heterocyclic bases. // Monatshefte ffir Chemic. 1993. V. 124. P. 127-133.

13. Ogretir C., Ozogut D., Yarligan S., Arslan T. Quantum chemical studies on acidity-basicity behaviours of some substituted pyridine derivatives. // J. Molecular Structure: Theochem. 2006. V. 759. P. 73-78.

14. Abramovitch R.A., Saha J.G. Substitution in the pyridine series: effect of substituents. // Advances in Heterocyclic Chemistry. 1966. V. 6. P. 229-345.

15. Ignatiadis, Gonnord M.F., Vidal-Madjar C. Measurement of thermodynamic equilibria by chromatography. // Chromatographia. 1987. V. 23. No. 3. P. 215219.

16. Меркулова H.JL, Шаповалова Е.Н., Шпигун О.А. Влияние структуры карбонильных и дициклопентадиеновых комплексов металлов на их энантиораспознование. // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2 Химия. 2004. Т. 45. №1. С. 31-37.

17. Сычев С.Н., Ерилов С.П., Никитин Ю.С. Применение метода главных компонент в жидкостной хроматографии замещенных бензойных кислот. // Журн. физ. химии. 1983. Т. 57. №2. С. 346-350.

18. Власенко А.С., Логинова Л.П., Суржик Е.С., Куликов А.Ю. Распределение бензодиазепинов в системе вода-мицеллярная псевдофаза. // Вестн. Харьковского национального Ун-та. 2006. №731. Химия. Вып. 14. С. 142150.

19. Киселев А.В. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии: Учеб. пособие для хим., биолог, и химико-технолог. спец. вузов. М.: Высш. шк., 1986. 360 с.

20. Мельников И.О. Разработка микрометодов анализа аминокислот, коротких пептидов и олигонуклеотидов с использованием ОФ ВЭЖХ и капиллярного электрофореза: Автореф. дис. канд. хим. наук: 02.00.02 М., 2006. 24 с.

21. Шафигулин Р.В., Буланова А.В. Физико-химические особенности удерживания катехинов в ОФ ВЭЖХ. // Тез. всерос. симпозиума «Хроматография в химическом анализе и физико-химических исследованиях». Москва. 2007. С. 9.

22. Соловова Н.В., Курбатова С.В., Белоусова З.П., Осокин Д.М. Жидкостная хроматография некоторых производных пятичленных гетероциклов. // Вестн. СамГУ Естественнонаучная серия. 2002. № 4. С. 113-120.

23. Стыскин Е. Л. Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: 1986 г. 354 с.

24. Abjean J.-P., Gaugain М. Planar chromatographic determination of ivermectin in low nanogram levels. // J. Planar Chromatogr. 1993. V. 6. P. 425-427.

25. Taylor W. G., Danielson T. J., Orcutt R. L. Thin-layer chromatogrtaphic detection of ivermectin in cattle serum. // J. Chromatogr. B. 1994. V. 661. P. 327-333.

26. Dreassi E., Corbini G., Ginanneschi V., Corti P. Planar chromatography and liquid chromatographic analysis of the systemic fungicide. // J. AO AC Int. 1997. V. 80. P. 746-750.

27. Floate K. D., Taylor W. G., Spooner R. W. Thin-layer chromatographic detection of ivermectin in cattle dung. // J. Chromatogr. B. 1997. V. 694. P. 246251.

28. Peterson C.A., Edgington L.V. Quantitative estimation of the fungicide benomyl using a bioautograph technique. // J. Agric. Food Chem. 1969. V. 77. P. 898910.

29. Zhuravleva L L. Evaluation of the polarity and boiling points ot" nitrogen-containing heterocyclic compounds by gas chromatography. // Russian Chemical Bulletin. 2000. V. 49. No.2. P. 325-328.

30. Allmendinger H. A method for determining residues of the fungicides folicur and Bayfidan in plant material and soil by gas chromatography. // Pflanzensch. Nachr. Bayer. 1991. V. 44. P. 5-66.

31. Rouchaud J.P., Decallonne J.R. Modified gas-liquid chromatographic method for determining bromide/total bromine in foodstuffs and soils. // Analyst. 1983. V. 108. P. 742-747.

32. Anastassiades M., Schwack W. Analysis of carbendazim, benomyl, thiophanate methyl and 2,4-dichlorophenoxyacetic acid in fruits and vegetables after supercritical fluid extraction. // J. Chromatogr. A. 1998. V. 825. P. 180-186.

33. Allen J.G., Hall K.J. Methods for the determination of diphenylamine residues in apples. // J. Agric. Food Chem. 1980. V. 28. P. 255-258.

34. Cline S., Felsot A., Wei L., Cline S., Felsot A, Wei L. Determination of methyl 2-benzimidazolylcarbamate in black walnut fruit. // J. Agric. Food Chem. 1981. V. 29. P. 1087-1088.

35. Baker P.B., Hoodless R.A. Fungicide residues; part 1П: the determination of binapacryl in selected fruits by gas chromatography. // Analyst. 1973. V. 98. P. 172-175.

36. Capitan-Vallvey L.F., Ariza A'., Checa R., Navas N. Determination of five nitroimidazoles in water by liquid' chromatography-mass spectrometry. // J. Chromatogr. A. 2002. V. 978. P. 243-248.

37. Karlaganis G., Munst G.J., Bircher J. High-pressure liquid-chromatographic determination of the anthelmintic drug mebendazole in plasma. // J. High Resolut. Chromatogr. and Chromatogr. Commun. 1979. V. 2. P. 141-144.

38. Kirkland J.J., Holt R.F., Pease H.L. Determination of benomyl residues in soils and plant tissues by high-speed cation exchange liquid chromatography. // J. Agric. Food Chem. 1973. V. 21. P.368-376.

39. Grujic S., Radisic M., Vasiljevic Т., Lausevic M. Determination of carbendazim residues in fruit juices by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. // Food Additives and Contaminants. 2005. V. 22. Issue 11. P. 1132-1137.

40. Maeda M., Tsuji A. Determination of benomyl and 2(4-thiazolyl)benzimidazole in plant tissues by high-performance liquid- chromatography using fluorometric detection. // J. Chromatogr. 1976. V. 120. P. 449-455.

41. Haagsma N., Hajee C.A.J. Liquid chromatographic determination of mebendazole and its metabolites, aminomebendazole and hydroxymebendazole, in eel muscle tissue. // J. AO AC Int. 1996. V. 79. No. 3. P. 645-651.

42. Yamada T. Determination of residual thiabendazole in citrus fruits and bananas by high-performance liquid-chromatography. // // J. Agric. Biol. Chem. 1984. V. 48. P.1883-1885.

43. Wu Y.S., Lee H.K., Li S.F.Y. Determination of carbendazim residues in grains by solid-phase extraction and micellar electrokinetic chromatography with ultraviolet detection. // J. Chromatogr. Sci. 1997. V. 35. No. 11. P. 513-518.

44. Danaher M., O'Keeffe M., Glennon J.D. Development and optimization of a method for the extraction of benzimidazoles from animal liver using supercritical carbon dioxide. // Anal. Chim. Acta. 2003. V. 483. P. 313-324.

45. Mottier L., Alvarez L., Lanusse C. Quantitative chromatographic determination of several benzimidazole anthelmintic molecules in parasite material. // J. Chromatogr. B. 2003. V. 798. P. 117-125.

46. Macri A., Brambilla G., Civitareale C., Bocca A. Multiresidue method for isolation and determination of eight benzimidazole anthelmintics in cow milk. // Italian journal of food science. 1993. V. 3. P. 239-245.

47. Cannavan A., Blanchflower W.J., Kennedy D.G. Determination of levamisole in animal tissues using liquid chromatography-thermospray mass spectrometry. // Analyst. 1995. V. 120, No. 2. P. 331-333.

48. Baliz G. Determination of benzimidazole residues using liquid chromatography and tandem mass spectrometry. // J. Chromatogr. B. Biomed Sci Appl. 1999. V. 727. P. 167-177.

49. Marsh K.N., Boxall J.A., Lichtenthaler R. Room temperature ionic liquids and their mixtures—a review. // Fluid Phase Equilibria. 2004. V. 219. P. 93-98.

50. Anderson J.L., Ding J., Welton Т., Armstrong D.W. Characterizing ionic liquids on the basis of multiple solvation interactions. // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124, P. 14247-14254.

51. Голованов Д.Г., Лысенко K.A., Антипин М.Ю., Выгодский Я.С., Лозинская Е.И., Шаплов А.С. Ионные жидкости взгляд изнутри. // Тез. докл. IV национальной кристаллохимической конференции. Черноголовка. 2006 г.

52. Терехов А.А. Электрохимическое поведение тиофена и дитиофена в ионной жидкости. // Тез. докл. международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2007". 2007 г. С. 59.

53. Chowdhury Р.К., Haider М., Sanders L., Calhoun Т., Anderson J.L., Armstrong D.W., Song X., Petrich J.W. Dynamic salvation in room temperature ionic liquids. // J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108. P. 10245-10255.

54. Bonhote P., Dias A.P., Papageorgiou N., Kalyanasundaram K., Graetzel M. Hydrophobic, highly conductive ambient-temperature molten salts. // Inorg. Chem. 1996. V. 35. P. 1168-1178.

55. Ruiz-Angel M.J., Berthod A. Reversed phase liquid chromatography of alkyl-imidazolium ionic liquids. // J. Chromatogr. A. 2006. V. 15. P. 124-132.

56. Muldoon M. J., Gordon С. M., Dunkin I. R. Investigations of solvent-solute interaction in room temperature ionic liquids using solvatochromic dyes. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2001. V. 2. P. 433-435.

57. Carmichael A. J., Seddon K. R. Polarity study of some l-alkyl-3-methylimidazolium ambient temperature ionic liquids with solvatochromic dye. // J. Phys. Org. Chem. 2000. V. 13. P. 591-595.

58. Armstrong D. W., He L., Liu Y.-S. Examination of ionic liquids and their interactions with molecules, when used as stationary phases in gas chromatography. // Anal. Chem. 1999. V. 71. P. 3873-3876.

59. Abraham M. H. The correlation and prediction of VOC thresholds for nasal pungency, eye irritation and odour in humans. // Indoor and Built Environment. 2001. V. 10, P. 3-4.

60. Abraham M. H., Whiting G. S., Doherty R. M., Shuely W. J. Hydrogen bonding: A new solute salvation parameter, зггН, from gas chromatographic data. // J. Chromatogr. A. 1991, V. 587. P. 213-228.

61. Anderson J.L., Armstrong D.W. High-stability ionic liquids. A new class of stationary phases for gas chromatography. // Anal. Chem. 2003. V. 75. P. 48514858.

62. He L., Zhang W., Zhao L., Liu X., Jiang S. Effect of l-alkyI-3-methylimidazolium-based ionic liquids as the eluent on the separation of ephedrines by liquid chromatography. // J. Chromatogr. A. 2003. V. 1007 P. 3945.

63. Pietta P ., Manera E., Ceva P. Isocratic liquid chromatographic method for the simultaneous determination of Passiflora incarnata L. and Crataegus monogyna flavonoids in drugs. // J. Chromatogr. 1986. V. 357. P. 233-237.

64. Lau О .W., Мок C.S. High-performance liquid chromatographic determination of active ingredients in cough-cold syrups with indirect conductometric detection. // J. Chromatogr. A. 1995. V. 693. P. 45-63.

65. Anderson J., Armstrong D.W. Immobilized ionic liquids as high-selectivity/high-temperature/high-stability gas chromatography stationary phases. // Anal. Chem. 2005. V. 77. P. 6453-6462.

66. Yanes E.G., Gratz S.R., Baldwin M.J., Robison S.E., Stalcup A.M. Capillary electrophoretic application of l-alkyl-3-methylimidazolium-based ionic liquids. // Anal. Chem. 2001. V. 73. P. 3838-3842.

67. Oda R.P., Madden B.J., Morris J.C., Spelsberg T.C., Landers J.P. Multiple-buffer-additive strategies for enhanced capillary electrophoretic separation of peptides. // J. Chromatogr. A. 1994. V. 68. P. 341-351.

68. Qin W., Wei H., Li S.F.Y. 1 ,3-Dialkylimidazolium-based room-temperature ionic liquids as background electrolyte and coating material in aqueous capillary electrophoresis. // J. Chromatogr. A. 2003. V. 985. P. 447-454.

69. Vaher M., Koel M., Kaljurand M. Application of 1-alky 1-3-methylimidazolium-based ionic liquids in non-aqueous capillary electrophoresis. // J. Chromatogr. A. 2002. V. 979. P. 27-32.

70. Петров Б.И., Леснов A.E. Экстракция без растворителей. // Тез. VII конференции «Аналитика Сибири и Дальнего Востока -2004». 2004. С. 32.

71. Dietz M.L., Jensen М.Р., Beits J.V., Dzielawa J.A. Room-temperature ionic liquids as diluents for the liquid-liquid extraction of metal ions: promise and limitations. // Chem. Comm. 2001. P. 2124-2125.

72. Vayssiere P., Chaumont A., Wipff G. Cation extraction by 18-crown-6 to a room-temperature ionic liquid: The effect of solvent humidity investigated by molecular dynamics simulations. // Phys. Chem. 2005. V. 7. P. 124-135.

73. Плетнев И.В., Формановский A.A., Смирнова C.B., Торочешникова И.И., Хачатрян К.С., Шведене Н.В., Немилова М.Ю. Ионные жидкости новые растворители для экстракции. // Журн. аналит. химии. 2003. Т. 58. № 7. С. 710.

74. Kamimura A., Yamamoto S. An efficient method to depolymerize polyamide plastics: a new use of ionic liquids. // Org. Lett. 2007. V. 9. P. 2533-2535.

75. Trusov L.A. An ionic liquid based synthesis method for uniform luminescent lanthanide fluoride nanoparticles. // Nanotechnology. 2007. V. 2. P. 23-27.

76. Вендило А.Г., Попов К.И., Ренккомяки X., Комплексообразование щелочных катионов с краун-эфирами в ионной жидкости. // Физ. химия растворов. Научная сессия МИФИ-2007. Т. 9. С. 129-130.

77. Машковский Д.М. Лекарственные средства. — 15-е изд, перераб., испр. и доп. М.: ООО Издательство Новая Волна. 2006. 1200 с.

78. Анисимова В.А., Спасов А.А., Кучерявенко А.Ф., Панченко Т.И., Островский О.В., Косолапов В.А., Ларионов Н.П. Синтез и фармакологическая активность 2-(гетарил)имидазо1,2-а.бензимидазолов. //Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36. №10. С. 12-17.

79. Maya J.D., Bollo S., Nunez-Vergara L. J., Squella J.A., Repetto Y., Morello A., Perie J., Chauviere G. Trypanosoma cruzi: effect and mode of action of nitroimidazole and nitrofuran derivatives. // Biochem. Pharmacology. 2003. V. 65. P. 999-1006.

80. Li Z., Chu Т., Liu X., Wang X. Synthesis and in vitro and in vivo evaluation of three radioiodinated nitroimidazole analogues as tumor hypoxia markers. // Nuclear Medicine and Biology. 2005. Y. 32. P. 225-231.

81. Chu Т., Hu S., Wei В., Wang Y., Liu X., Wang X. Synthesis and biological results of the technetium-99m-labeled 4-nitroimidazole for imaging tumor hypoxia. // Bioorganic & Medicinal Chemistiy Letters. 2004. V. 14. P. 747-749.

82. Анисимова В.А., Осипова М.М., Галенко- Ярошевский А.П., Пономарев В.В., Попков В.Л., Приходько А.К., Каде Е.А., Спасов А.А. Местноанестезирующая активность 1,2-дизамещенных имидазо1,2-а.бензимидазолов. //Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36. №8. С. 21-24.

83. Селезнева Е.С., Белоусова З.П., Теньгаев Е.И., Кадацкая А.В., Зверева И.А., Полетаева Е.Н. Синтез и биологическая активность триазолидов. // Хим.-фарм. журн. Т. 37. №8. С. 8-11.

84. Соловова Н.В. Физико-химические основы компьютерного прогнозирования связи «структура свойство» некоторых карбо- и гетероциклических соединений в условиях ВЭЖХ. Дисс. канд.хим.наук. М.:2004. 165 с.

85. Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А., Зельвенский В.Ю., Ганкина Э.С., Шатц В.Д. Аналитическая хроматография. М.: Химия. 1993. 464 с.

86. Современное состояние жидкостной хроматографии. Под ред. Киркленда Дж., пер. с англ. канд. хим. наук Новикова Д.Д. М.: Изд-во «Мир». 1974. 326 с.

87. Физическая химия. Под ред. Герасимова Я. И. М.: Наука. 1973. С. 399-401.

88. Егорова К.В., Овчинникова В.Н. Лабораторный практикум по курсу физическая химия. Часть 2. Электрохимия. Куйбышев. 1989. С. 6.

89. ЮЗ.Стромберг А.Г., Семченко Д.П. Физическая химия. М.: Высш. шк., 2001. С. 234-238.

90. Доерфиль К. Статистика в аналитической химии. М.: Мир. 1969. 248 с.

91. Соловова Н.В., Курбатова С.В., Белоусова З.П. Жидкостная хроматография некоторых производных азотистых гетероциклов. // Журн. физ. химии. 2004. Т. 78. № 1. С. 81-86. 103.

92. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии. // Успехи химии. 1988. Т. 57. №3. С. 337-366.

93. Харитонова А.Г., Буланова А.В. Взаимосвязь структурных и физико-химических параметров производных бензойной кислоты. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2004. Т. 4. Вып. 3. С. 279-294.

94. B.М. Свойства и строение органических молекул. Трехмерные топологические индексы алканов. // Журн. структ. химии. 1998. Т. 39. № 3.1. C. 484-491.

95. Tulasamma P., Reddy S.K. Quantitative structure and retention relationships for gas chromatographic data: Application to alkyl pyridines on apolar and polar phases. // Journal of Molecular Graphics and Modelling. 2006. V. 25. P. 507513.

96. Харитонова А.Г., Буланова A.B., Po K.X. Связь топологических характеристик с физико-химическими параметрами бензойной кислоты. // Вестн. СамГУ. 2005. Т. 36. № 2. С. 207-220.

97. Курбатова С.В., Финкелыптейн Е.Е., Колосова Е.А., Яшкин С.Н. Топология алкилпроизводных адамантана. // Журн. структ. химии. 2004. Т. 45. №1. С. 144-150.

98. Пб.Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостнаяхроматография. Рига: Зинатне. 1988. 390 с. 117.Kaliszan R. Quantitative Structure-Chromatographic Retention Relationships.

99. N.-Y.: Wiley, 1987. 303 p. 118.Зенкевич И.Г. Расчет газохроматографических индексов удерживания органических соединений по температурам кипения их структурных аналогов. //Журн. структ. химии. 1999. Т. 40. №1. С. 121-130.

100. Курбатова С.В., Финкельштейн Е.Е., Колосова Е.А., Карташев А.В., Рашкин С.В. Метод структурной аналогии в исследовании адамантана и его производных. // Журн. структ. химии. 2004. Т. 45. №1. С. 150-157.

101. Курбатова С.В., Паршикова О.В., Белоусова З.П. Взаимосвязь строения и хроматографического удерживания некоторых производных азолов. // Журн. прикл. химии. 2008. Т. 81. Вып. 4. С. 614-620.

102. Жидкостная колоночная хроматография. Под ред. 3. Дейла, К. Мацека, Я. Янака. М.: Мир. 1978. 554 с.

103. Курбатова С.В., Харитонова О.В. Влияние состава элюента на фактор удерживания азолов в обращено-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. // Журн. прикл. химии. 2008. Т. 81. Вып. 3. С. 420-424.

104. Scott R.P.W., Kucera P. Solute interactions with the mobile and stationary phases in liquid-solid chromatography. // J. Chromatogr. 1975. V. 112. P. 425442.

105. Киреев B.A. Методы практических расчетов в термодинамике химических реакций. М.: Химия. 1970. 505 с.

106. Hildebrand J.H., Scott R.L. Solubility of non-electrolytes. N.-Y.: Dower. 1964. 150 p.

107. Snyder L.R., Kirkland J.J. Introduction to Modern Liquid Chromatography. N.-Y.: Wiley. 1979.300 р.

108. Sandi A., Nagy M., Szepesy L. Characterization of the reversed-phase columns using the linear free energy relationship. Effect of the organic modifier and the mobile phase composition. // J. Chromatogr. A. 2000. V. 893. P. 215-343.

109. Roses M. Determination of the pH of binary mobile phases for reversed-phase liquid chromatography. // J. Chromatogr. A. 2004. V. 1037. P. 283-298.

110. Berges R., Sanz-Nebot V., Barbosa J. Modelling retention in liquid chromatography as function of solvent composition and pH of the mobile phase. // J. Chromatogr. A. 2000. V. 869. P. 27-39.

111. Наметкин C.C. Гетероциклические соединения. M.: Наука. 1981. С.259-263.

112. Панкратов А.Н. Кислоты и основания в химии: Учеб. пособие. Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та. 2006. 196 с.

113. Rogalski М,, Domanska U., Czyrny D., Dyczko D. Surface and conductivity properties of imidazoles solutions. // Chemical Physics. 2002. V. 285. P. 355370.

114. Дамаскин Б.Б., Петрий O.A., Цирлина Г.А. Электрохимия. М.: «Химия». «КолосС». 2006. 670 с.