Фосфорилирование адамантилсодержащих соединений в среде трифторуксусной кислоты. Синтез производных адамантилфосфоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА. ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

Ни ///>./№»' ¡>уКОШ1С11

I

УДК 547.(17« : 547.241

ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТИПФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ,

02.00.03' - органическая химии

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА - 1996

I'aöoia выполнена . ни химическом факультете I 'осударо ценною университета имени IM.ß. Ломоносоиа.

Московского

I liivi 111,10 руконоли ic.'iii:

Официальные im.............

Всдушан орг.шичшмш:

кандидат химических наук, медушин научный сотрудник Шокоия ЭЛ. доктор химических наук, допет Копало» В. В.

доктор химических наук, профессор Литпшкш В.II. доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Терситм'и II.Б. Москопскин Государственный недат отческий ужшсрсиггт чм. H.H. Ленина

lamina еосюшсн К» ман 19% юда н 16 часои 20 mhiivt в ауд. 344 на <:.кедани|| днсссг инюнною сонеы Д.05.1.05.58. но химическим наукам при Ml У им. М. II.Ломоносоиа по адресу: I1Ч89Ч, Москпа, ГСП-З, Воробьевы юры. Ml V им Ломоносоиа. химическги факультет.

С диссернтиен можно ознакомиться у Ученою секретари.

Ашорефер:>| (»послам 15 апрели 19% юда.

Ученый «'крспчн. лнсссрг.ннижного кандидат химических наук —

Э.А. Шоком

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ключевая роль карбокатионных процессов в рганическон химии общеизвестна. В огромном множестве кагионоидных ттермедиатов одамантилсодержащие катионы занимают особое место лагодаря их уникальной устойчивости и возможности селективной табилизации. На оснопе электрофилмшх реакций адамантплсодержашпх оелинеиий с различными С-, Ь- и Я-нуклеофилами в последние десятилетии азработаны методы получения производных адамантапа, имеющих в споем оставе самые разнообразные азот-, кислород- н серусодержащпе группы. )днако химия фосфорорганических производных адамаптана развивалась не толь интенсивно, несмотря на очевидную перспективность этих соединении ля органической химии и фармакологии. Прежде всего это связано с тсугствием эффективного метода фосфорилировании различных положений дамантанового ядра. Поэтому изучение реакций адамантнлкарбениевых попон Р-нуклсофилами и разработка на их основе методов синтеза новых типов юсфорсодержащих идамшгганоп предегшл иетси нужной и целесообразной.

Цель работы. Настоящее исследование посвящено изучению заимодейсгвия адамантилсолержащпх клрбениевых ионов с трихлорпдом юсфора в среде трпфторуксуснои кислот.1 (ТФК), разработке новых методов ингеза производных адамант илфссфоновых кислот, исследованию имических, физико-химических и ангиппрусных скопав полученных оеднненни.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных ^следований (проект № 95-03-08457 "Лдамантилсодержащие карнокатиопы в целых ннзко11>-клеофп;1Ы1ЫХ средах. Реакции с переносом катионного центра, лиггез новых типов адамантплсодержашпх соединении") и Российском ккэдемии Медицинских Наук (приоритетное направление "СПИД" ГН'ГП Национальные приоритеты п медицине и здравоохранении", тема № 204).

Научная попита работы: предложен новый метод фосфорилировання производных адамаптана трнхлоридом фосфора и среде грифторуксуспоп кислоты; разработаны способы введения днхлорфосфорндьной группы в узловое моопковое положения ядра адамаптана и в «-положение боковой пени;

• впервые обнаружена адаматап-гомоддамап гановая пере! руиппроика и системе 1-адаманп1лметапол - грпхлорпд (|>осфори - ТФК;

. исследован механизм процесса фосфорилирования и показана зависимость направления протекания реакции адамантилироиания треххлористого фосфора и ТФК от С1 роснич адамантнлируюшего агента; . показана возможность использования разработанною метода фосфорилирования для синтеза дпхлоридов арилметилфосфоповых кислог;

• разработан метод спите м 5'-у-(2-адаманптфосфопнл)-ос,|1-дифосфата азидотимидппа - первою представителя адама. . апсодержащпх аналогов трпфоефата азидотимидппа;

. проведено изучение ,3С и 111' Я М1' спектров синтезированных н работе соединении, вмяанены аддтивпые закономерное!и в поведении химических сдвигов ядер ,3С дли производных 3(4)-К-1-адамант плфосфоновых кислот.

НозможиосзI. практического исиолыопаиия результатом работы:

Разработаны способы получения новых типов адамангил- и гомоада-маптилсодержащих соединений, которые могут найти применение в тонком органическом синтезе, в синтезе лекарственных препаратов - производных 3(4)-К-адаманпш-1-, 2-К-адамантил-2-, 1-(1-адамантнл)алкид-1-, 2-(1-ада-мшгшл)алкш1~2- и 3-гомоадамантилфосфоновых кислот. Синтезировано свыше 40 не описанных в литературе соединений.

Показано, что у-адамангильнмй аналог трнфосфата азидотимндина проявляет хорошие субстратные свойства по отношению К ретровирусным обратным транскриптазам: включается в растушую цепь ДНК обратными тргнекриптазами ВИЧ и ЛМУ и не узнается эукариотическими ДНК-иолимеразами. Выявлены производные адамантана, обладающие антн-ВИЧ г антнгерпетнческой активностью.

Апробации работы и публикации. Результаты настоящего исследовали» представлялись на Научной конференции по проблеме СПИДа РАМН (Моек-на, I*_>•>-( г.); по материалам работы онублчкована 1 статья, получен 1 па ген' РОССИЙСКОЙ Федерации, I СТаИ.Я ПрННЯТа К П)бЛ1№ЩШ1.

ОГп.ем н струкчури лнссершцин. Диссертация состоит из введения линр.нлрного оСоора. обсуждения полученных результатов, аксцериченгаль-ной мч'Ш. г.ыво.'юв и описка литературы. Материал диссертации изложен н:

159 страницах, включая 14 рисунков, 4 схемы и 8 таблиц. Ьиблио! рафия „ насчитывает 223 ссылки.

Приносим благодарность за оказание помощи в установлении структуры полученных в работе соединении сотрудникам химического факультета M ГУ <.х.н. 10.11. Лузпкову (снятие ЯМР спектров) и д.х.и. 11.15. Терентьеву (снятие iiacc-снектров); за изучение эдектрохимичеких свойств ряда синтезированных ;оедпненпп - сотрудникам кафедры электрохимии проф. II.B. Федорович и и.u.c. М.И. Ворзенко; за помощь в исследовании оламатилсодержащих uianoron пуклеозидов - зав. лаб. химического и биоло! ического анализа био-юлимероп и клеток Института Молекулярной Пиолопы им. Эигелыарлта 'АН академику АЛ. Краевскому, сотрудникам института д.х.н. 11.15. Дятшой I к.х.и. Л.А. Лрзуманову, аспиранту Д. Ссмпзарову.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Фосфорилированив адамантилс.сдержащих соединений а среде трифторуксусм >й кислоты.

Ипдоть до последнего времени практически единственным известным пособом введения дигалофосфорпдьном группы п узловое положение ядра дамантана был метол Клея - Кпннера - Перрена, заключающийся в обработке ромадамантлнов трипшогенидами фосфора и присутствии галоген плов люмипия. Недавно был предложен способ потученпя аламатилдпхдорфос-юнаюн с дихлорфосфорильной группой п узловом попоженип ядра взанмо-еиствием l-бром-, l-miipoKCii-, реже 1-,-ндроксиаламанганов с три,хлоридом юсфора п среде концентрированной серной кислоты или в се смеси с пеумом. Использование таких реагентов, как галогеинды алюминия и серная ислота, а тем более олеум, резко ограничивает выбор адамангилирующих енгов, так как из-за высокой агрессивности среды легко могут идти побоч-ые процессы сульфирования, окисления, изомеризации и полимеризации, пк. оказались безуспешными многочисленные попытки синтезировать 2-1амаптмдднхлорфос<1)онат с мостнкоиым положением l'OCh-iруины. Во всех |>чаях происходила июмернзаиия вторичного 2-.1дамангилкатпона в более ноичивыи третичный.

Развитие исследовании в нашей лаборатории тесно связано с истин,-ваииом в качестве среды дл» процессов, протекающих через oôpaîonanne

адамантилкарбениевых ионов, иизкоиуклеофплыюй фифторуксусной кислоты. В эгой среде катионы достаточно легко генерируются и в то же время являются ''мягкими". Не обладающая окислительными свойствами, прекраснс растворяющая многие органические соединения, ТФК оказалась уникально! средой для реакций адамантилсодержащих соединений с мягкими нуклео-фцлыилми реагентами. Продолжая исследования реакции адамантильны) производных в 'ГФК, в данной работе мы, изучив возможности фоефорилированил производных адамантана, разработали новый спосо( введения дихлорфосфорильной группы г» узловое .. мостиковое положенш ядра адамантана я в «-положение боковой цени.

В качестве обьектов исследования были выбраны адаманганолы I гидроксп-1 руппой и узловом 4-11, мостиковом 14-18 положении ядра ада мантана, адамаитилалканолм 19 - 26, а также адаманта и ), ариладамантаны 21 28, галоидпропзводные адамантана 2, 3, 12, 13 и фенилалканолы 29 - 32. к, он

я. = н. я2 « н (1), вг (2), а (3),

Я = Н (4), 3,4-Ме2С6Н3 (5),

4-М02С6Н4 (27), 4-Ме202С6Н4 (2в). 4-М02С6Н4 (6), 4-Ме302С6Нд (7), «о (11) Г!, = Вг, ^ о Вг (12). СООН (13) 2-Рг (в), СООН (в)

Я * 3-СР3СвН4 (10),

он

Я = Н (14). МО (15),

«1

(16), 4-ВгС6Нд (17). Рг (22), РИ (23), 4-МеСеНд (24),

4-МеОС6Н4 (18)

Я, - Ме. - Ма (25). Е! (2в)

" н> с Н (19)' Мв <20)' Е'(21>'

ОН

» Н, 1*2 » РИ (20), ■ Ме, («2 * РМ (30), Й, • Й2 - Ме (31), РЬ (32)

1.1. Фосфорилирование 3(4)-К-1-адамантаиолов.

Нами обнаружено, что в результате взаимодействия I-адамантииола 4 урачдоридом фосфора в ТФК образуется дихлорцц 1-адамангилфосфонов( кг.одогы 33.

РС10, СР3СООН

и

РОС1.

4

33

Было изучено влияние условий реакции на протекание процесса и выход соединения 33 (табл. 1).

Таблица ).

Выходы (%) дихлорида 1-адамаптнлфосфоновой кислоты 33 п реакции 1-адамантанола 4 (1 экп.) с трихлорндом фосфора (2.2 эк в.) в ТФК.

Температура в бане, "С Количество ТФК, моль (на 1 моль 4) Время реакции, ч.

3 5 10

20 - - - 28 4S

50 32 61 65 3

80 - - 69 3

Проведенное исследование позволило предложить следующий механизм реакции (схема I):

CF,COOH

||°OCOCF,

ОН

I

а

P(OCOCF-pCI2

I

! ci- 3соон 7

Э,

Схема 1. Механизм фосфсрииирошмич ганода трихлорндом фосфора

' иТФМ

I-Хдорадамантач 3, который является промежуточным соединением в ipoueccc фосфорндирования, может быть выделен с выходом 90% через 20 nui. носче смешения реагентов при комнатной температуре. Использование в 'слкцпи эквимолекулярных количеств 1-адамантанола и PCI3 приводит к ннжению выхода 1-адамаптнлднхлорфосфоната вдвое (32%), что является юдгиерждением приведенной схемы.

Применяя вместо трихлорнла фосфора его трибромнд, можно р малошчных условиях ввести в адамаптановос ядро дибромфосфорильную

группу. Помимо 1-адамантилднбромфосфонат;1 62, в реакции образуется бром-1-адлмантидфосфоиаг 63.

РВГ3. СЯдСООН

"он

J0,

АЧ/ РОВг, /-Ч/чРО(ОН)вг

4 «2. 26% 63,4.1%

Взаимодействие 1-адамантилдихлорфосфипа 64, использованного в качестве фосфорилирующего агента, с 1-адамапганолом 4 в среде ТФК приводит к хлориду ди-(1-адамантил)фосфиновой кислоты 65:

/-^У он PCI. 45% ""

64

65

Помимо 1-адамантанола, и реакцию фосфорнлирования вступают замещенные 3(4)-Я-1-адамантонолы 5-10 с гидрокси-группой в узловом положении ядра адамантана. В результате реакции образуются дихлорцды 3(4)-11-1-адамангилфосфоновых кислот (метод Л, схема 2).

1, R • Н;

27. R ■ *-N02CeH4;

28. R » +-MeSO,C,H. . X

2 6 * Метод Б

t.H2S04, (Cf3C0)2O. 80° 2.PCI3, CFjCOOH, 60°

PCI3. CF3COOH, вэ° [0 5 экв. CF3SO3H для 1-7,1-11, 31 (40)|

Метод А

I, R » Н. X - Вг 3. R • Н. X • CI

«, R « 3-(3.4 М«2С6Н3), X • ОН

S, R - 3-Й N02CeH4), X - ОН

7.R • i-(4-M«S02CeH4), х- он

«. R • a-(z-Pr). х - он

».R-Э-МООС.Х" ОН

1». R « 4 (3-CF3C.H4). X ■ он

11 R • 3 0'. X • В<

13. R • З СООН. X - Вг

л (40), R « З РОС12. X • сцво

Метод Е

POCI,

он

25, R, • R2 » Me

26, R, « Me, R2 ■ Et

^t .CFjCOOH, 80°, Эч.

2. PCI3. CF3COOH, 80° 1. CF3COOH, 80°. вч. I. PCI., CFjCOOH, eo° • - Me

Метод В

OH

.33. R- H, 51* ИЛ. 55% из J; M. R - 3-<3.4-Мв2СвН3). 29*. 57%'; JS. P. - 3-(4-N02CeH4), 26%, 59%', 24%"; 3». R " 3-(4-MeS02C6H4), 224, 82**, 64%";

37, R - 3-(2-Pr), 59%, 59%"';

38, R • 3-(2-Bu). 41V; 3». R » 3-CI, 68%"";

40. R«3-Bt;66%—

41. R - 3-POCIj. 15** из 12. 23%* »111(4(1);

42. R « S-OCOCPj. 43**'*"";

43. H - 4.(3-CrJC6H<). 85%*;

44. R » 4-Me. 71%"**

It

". * г^исутстми CF3SO3H. "* - no методу Б; "* - лэ методу В.

• смеси с 40; *

Схема 2. Методы синтеза дихлорнлов 3(4)-К-адамантил-1-фосфоновых кислот

Геамшм ;иамаи1нлировапия трихлор1ща фосфора в ТФК оказллас Чредг-ычлчно чуг>сш1те.п.п«й к электронным эффектам заместителей

о

4

в смеси с 39

алкилирующем субстрате. Наличие арильиых заместителей в адамаитановом ядре З-арил-1-адамаитаиолов 5-7 снижает скорость фосфорилирования, причем выходы соответствующих дихлорфосфонатоп 34-36 невелики (22-29%). Это связано, вероятно, с низкой электрофиишюстью промежуточно образующихся в ТФК З-арил-1-адамантилкагнонов. Для увеличения выхода продуктов реакции (до 57-62%) было использовано добавление в реакционную смесь каталитических количеств трифгорметансульфоновой кислоты. 1-Карбокси-З-адамантанол 9 и 4-(3-трпфторметнлфснил)-1-адамантанол 10, содержащие в адамаитановом фрагменте более сильные электроноакиенторные заместители, фосфорилируются лишь в присутствии катализатора - трифторметансульфо-новон кислоты, а 1-гидроксиадамантан-4-он 11 не взаимодействует с трихлоридом фосфора даже в этих условиях.

Дихлорфосфорилирование 1-карбокси-З-адаманатанола 9 грихлорилом (фосфора в среде ТФК п присутствии трифторметансульфоновоп кислоты сопровождается дскарбокснлированием: 1

ОН РС13/СР3СООН,

|у"*| 0.5 э«в. СР3803Н, 60 °С

СООН

9

Реакция замешенных 3(4)-К-Ьадамаитаиолов с треххлористым фосфором в ГФК, как и в случае 1-адаманта!юла, протекает через образование соответствующих хлорпроизводных. При взаимодействии адамантилсодержа-ших спиртов с РС1э в ГФК в присутствии трнфторметансульфоновой кислоты количественного образовании здамантилчлоридов на первой стадии процесса мы н<; наблюдали. Вероятно, под действием трнфторметансульфоновой кислоты реакционная способность катиопных интермеднатов повышается настолько. что с самого начала фосформд кропание и хлорирование становятся конкурирующими процессами.

Ранее п нашей лаборатории были осуществлены селективная фупкцнонализания адамантанового ядра окислением адаматана или 1-ариладамантанов эквимолекулярными количествами серной или азотной кислот в среде трпфгоруксусного ангидрида (ТФЛ) и репюссдективна!:, идущая практически нацело, изомеризация 2-алкпл-2-адамантил- и 1-адаман-

тилдпалкилметилкарбокатионов в соответствующие 4-алкил-1-адамантил- и 3-//з0-алкил-1-адамантш1карбокатионы в среде ТФК.

Учитывая возможность реализации этих процессов, нами были разработаны модифицированные способы получения дихлоридов 3(4)-К-1-адамаитш|фосфоновых кислот, исходя либо из адамантана 1 или 1-арилада-мантаиов 27, 28 (схема 2, метод Б), либо из гидроксипроизводных с ОН-груп-пой в мостиковом положении адамантанового ядра (2-метнл-2-адамантанол 15) или в а-положении боковой цепи (1-адамантилдпалкилкарбинолы 25, 26) (схема 2, метод В). Метод Б включает предварительное окисление водорода в узловом положении адамантанового фрагмента соединений 1, 27, 28 нагреванием их с серной кислотой в грифторуксусном ангидриде. Метод В на первом этапе предусматривает изомеризацию 2-метил-2-адамантанола 15 и 1-адаман-тилдиалкилкарбиполов 25, 26 в соответствующие 3(4)-алкил-1-трпфтораце-токспироп'людпые кипячением исходных соединений в трифторуксусной кислоте в течение 3-6 часов. Образующиеся трифторацаты в обоих случаях (и метод Б, и метод В) без выделения фосфорилировались треххлористым фосфором.

1.2. Фосфорилирооание -галоидадамантанов

Как было показано выше, взаимодействие 1-адамантанолов с РСЬ сопровождается образованием в качестве промежуточных соединений 1-здамантил хлоридов. Поэтому было целесообразно изучить возможность фос-форилнрования непосредственно 1-галоидадаманганов. Оказалось, что 1-ада-мантилдихлорфосфонат 33 может быть получен из 1-бром- 2 и 1-хлорада-маитанов 3, выходы 33 составляют 51% и 55% соответственно (схема 2).

Попытки профосфорнлнроватъ 1,3-дибромадамаптан 12 в условиях аналогичных фосфорилироваиию 1-хлор- и 1-бромадамантанов, не увенчали« успехом, поэтому была использована следующая процедура: смесь 1,3-дибром-адамаптаиа и трифторуксусной кислоты кипятилась в течение 80-100 часов образовавшийся дн-л рифгор.чиетат 1,3-адамантандиола фосфорилировало тричлорцдом фосфора в ТФК в присутствии трифторметансульфоново! кислоты. В результате реакции образовалась смесь 3-хлор(бром)-1-алл\миттди\.1орфосфоилтов 39 (40) и тетрахлорида : адамантилиден-1,3-лифлгфопоьои КИСЛ01Ы 41:

Вг

1. СГдСООН. 80 °С. 80-100 4.;

2. РС13/СР3СООН,

0.5 экв. СР3803Н, 80 °С

РОС12

РОС13

Вг

РОС1,

12

39 (40), 68%

41, 15%

1-Карбокси-З-бромадамантан 13, как и кислота 9, при взаимодействии с трихлоридом фосфора декарбокснлируется:

Взаимодействие дихлоридов 3-хлор(бром)-1-адамантплфосфоиовых кислот с РС1з в среде ТФК п присутствии трпфторметаисульфомовой кислоты приводит к теграхлориду адамантилнден-1,3-дпфосфоновой кислоты 41 (выход 23%). .

Используя в качестве среды фосфорилировашш ТФК, мы впервые синтезировали аламангильные производные с дихлорфосфорильной группой в мостиковом положении адаманта! ювого ядра. Дихдорид 2-аламантилфосфо-

фосфора, т|)ифторуксусной и трпфтормег.шсульфоновой (0.5 экв.) кислот в достаточно узком температурном интергаг.е - от 40 до 50°С. Гидридный сдвиг в промежуточном вторичном 2-адамаигнлкатионе в этих условиях не происходит.

2-Метнл-2-адамаптанол 15 взаимодействует с трихлоридом фосфора при нагревании в трпфторуксуспои кислоте с получением 2-метил-2-адамангилдихлорфосфоиата 48. 2-Лрнл-2.-адама|наноли 16-18 в аналогичной реакции превращаются п соответствующие дихлориды 2-лридадамантил-2-фосфоновых кислот 49-51 с выходами 70-82% даже при комнатной температуре, что, вероятно, объясняется высокой стабильностью и реакционной способностью катпонных пптермедиатов, образующихся из протопнрованных 2-арнл-2-адамаптанолоп:

13

39

1.3. Фосфорилировани!» 2-Я-2-адамантанолов

новой кислоты 47 образуется при смещении 2-адамантанола 14, трихлорида

«у©

РС13/СР3СООН

(0.5 эко. СР3503Ндля 14)

45°С (47), 80°С (48), 20°С (49- 61) ->►

70- 62%

ОН РОС12

14-18 47-51

= Н (14, 47); Ме (15, 48); 4-МеС6Н4 (18. 49); 4-ВгС6Н4 (17, 50); 4-МеОС6Н4 (15, 51)

Удивительным является наблюдаемый нами факт полного подавления стереоселектив'ной изомеризации 2-арил(алкил)-2-адамантанолов в среде ТФК в процессе фосфорилнрования. Возможно, быстрое иоразование хлорпроизвод-ных на первой стадии реакции спиртов 15-18 с трихлоридом фосфора является фактором, "фиксирующим структуру" исходного соединения.

1.4. Фосфорилирование 1-адамантилалканолов.

Весьма неожиданные результаты были получены нами при фосфорилировании 1-адамангилалканолов 19-26. В этом случае, кроме собственно фосфорилнрования исходного спирта, возможны перенос карбокатион-ного центра из а-положения боковой цепи в узловое положение адаманта-нового ядра и изомеризация одамантанооого скелета в гомоадамантановый. Оказалось, что все эти направления могут быть реализованы при взаимодействии первичных, вторичных и третичных спиртов 19-26 с трихлоридом фосфора в ТФК, при этом наблюдается чрезвычайно высокая чувствительность реакции к строению алкилирующего соединения, тип .образующегося продукта определяется соотношением скоростей процессов изомеризации и фосфорилнрования.

1.4.1. Фосфорилирование первичного 1-ядамянтилметанола.

В случае первичного 1-адамантилметанола 19 его взаимодействие с РС1э в среде ТФК сопровождается, скелетной изомеризацией и образованием 3-гомоадпманлщаихлорфосфоната 52 с выходом 70%: • • ^г-». РС13, Сг3соон, во°с

Д^Чн.он 70Ч / 1»

Производные гомоадамацтилфосфоновых кислот ранее в литературе опне.шы не были. Возможность атамантан - гомоадамантановой перегруппи-

10

ройки в системе трифторуксусная кислота - трихлорид фосфора обнаружена нами впервые и позволяет осуществлять селективный синтез неизвестных ранее фосфорорганических соединений гомоадамантанового ряда.

В данном случае шггермедиатом является соединение, структура которого, по данным "С и 3,Р ЯМР спектров (5|3С, м.д.: СН2: 75.27 (I = 6.1 Гц), О""1 33.80 0 = 4.0 Гц), СН2М 38.72, 36.76, СНА1) 27.85; 53,Р 4.53 м.д.), соответствует ди(1-адамантил)метиловому эфиру фосфоновой кислоты 66. Предлагаемый нами механизм образования 3-гомоадамантилдихлорфосфоната 52 приведен на схеме 3.

,о)2РС1

СРдСООН —-р-

СРдСОС!

\ «О

ОСОСР,

46

VI

РС1,

РОС1,

эЦососЯз

VII

Схема 3. Механизм образования дихлорида З-гомоадамантилфосфоновой кислоты из (-оламштшметанола и трихлорида фосфора в ТФК.

1.4.2. Фосфорнлнровшше вторичных 1-(1-адамантнл)-1-алкаиолои и третичных 2-(1-адаманг1ип)-2-алкайодов.

Результаты, полученные нами при фосфорилировании вторичных и третичных (1-адамантил)алканолов 20-26 показывают, что даже небольшие изменения в строении н э»]н}>сктннной электро<1)ильности адамантилсодсржа-щих карбокатионов, генерируемых в процессе реакции, оказывают решающее влияние на ее протекание. При этом могут реализоваться два направления: » непосредственное фосфорилнрованне карбокатионов с образованием шкиллихлорфосфонатов, соответствующих структуре исходного спирта;

И

• гидридный сдииг в ка1>6окатионе с последующим дихлорфосфорилиро-ваннем, в результате чего образуются изомерные дихлорфосфонаты, содержащие РООг-группу в ддамантановом ядре.

.Возможность получении неизомеризованных (1-адамантил)алкилднхлор-фосфонатов с дичлорфосфорильной группой в а-положении боковой цени адамангана является одним из наиболее важных результатов предложенного метода, так как ранее ни подходы к этим соединениям, ни' сами они вообще известны не были.

1.4.2.1. Вторичные 1-(1-адамаштп)-1-алттты.

Из 1-(1-адамаптил)этапола 20 и трихлорида фосфора п среде ТФ!< в присутствии трифторметапсульфоновой кислоты при комнатной температуре образуется нензомеризованный дмхлорид 1-(1-адамантнл)этилфосфоиовой кислоты 53 с выходом 36%. Однако уже ближайший гомолог 1-(1-адамантил)-1-пропапол 21 при фосфорилировании в аналогичных условиях дает, помимо дихлорида 1-(1-адамантил)пропил-1-фосфоновой кислоты 54, изомерный ему 3-(1-про1шл)-1-адамантилдихлорфосфонат 45. Возможно, причиной этого являются стернческие затруднения при нуклеофнльной атаке, замедляющие процесс образования фосфорсодержащего производного, при этом скорость изомеризации карбокатиона, полученного в ТФК из протонированного спирта, оказывается сравнимой со скоростью фосфорнлирования. В случае же 1-(1-цдамантнл)-1-буганола 22 основным продуктом фосфорнлирования является изомернзовлнный дихлорид 3-(1-бутил)адамангил-1-фосфоновой кислоты 46, чти говорит о превышении скорости гидрццного сдвига в образовавшемся из 22 катионе по сравнению со скоростью его фосфорнлирования:

РС1Э/СРЭС00Н ^^ .

^О -»- (°5 3>а СР3303Ндля 20-22) Д^«

ом 38-80* РОС1,

РОС1,

сн,

в»М*«0). ЕЦ21). Рг(22): И ■ Мв (53). 36%; Н * Е| (45), 39%';

РЬ (23), 4 МоС6Н, (24) Е1 (54), 39%-, Рг (46), 48%

РМ35). 41%; 4-МеС0Н4 (515), 644

* • сбицЛ еыход си«и июм«роа 45 ♦ 54

Вторичные Ьадамантиларилкарбннолы 23, 24, образующие достаточно ст.инпмшс кароок.ппоны даже в отсутствии катализатора, при невысокой

температуре дают с высоким выходом дихлорфосфонаты 55, 56 с сохранением гтруктуры исходного спирта.

1.4.2.2. Третичные 2-(1-идамашт1:1)-2-алк1Шп:1и>

Фосфорилирование третичного 2-(1-пдамаптш>)-2-пр0на1!0ла 25 при 50"С приводит к смеси дихлорпдов 2-(1-адамаптпл)проппл-2-фосфомопой 57 и 3-/»о-проппл-'-адамантилфосфонопой 37 кислот п соотношении 3:2. В то же время 2-(1-адамантил)-2-бутанол 26 при этой температуре обржует только цихлорфосфонат 58, содержащий РОС^-груплу в а-положенпи боковой пени. Причиной различного поведения гомологов 25 и 26, возможно, ягшяется увеличение электрофильности образующегося в ТФК катиона при переходе от 25 к 26, при этом скорость фосфорилировання 2-(1-.глатпгпл)-2-бупшод.1 но сравнению с 2-(1-адамантпл)-2-пропанолом возрастает настолько, что процесс

РОС1,

¿Ц-"

R

37, К « Ме. 64%'

Раработанный метод фосфорилирования был успешно использован нами идя получения дихлоридов ди- и трифенилалкилфосфо] юных ■ кислот 50-61. Оказалось, что в реакцию с трихлоридом фосфора в ТФК в мягких условиях вступают'фенилалканолы 29, 30, 32, имеющие при электрофильном центре два или три фенильных фрагмента. 2-Фенил-2-пропанол 31 в этих условиях не фосфорилнруегся.

о41<3 <о+<о>

\—/ я \=у «2 • еэ% 4—' я 4—'

29, 30, М 59 - 61 .

Я « Н (20. 59); Ме (30, 60); РЬ (32, 61)

изомеризации подавляется полностью.

+

-к

ОН РОС!,

Я - Ме (25); Е1 (26) ' Г,7, Я. = Ме, 64%*

* - общий выход смеси изомеров 37+57

1.5. Фосфорилирооанио фенилалканолоа

2. Синтез производных адамантилфосфоновых кислот..

Предложенный нами способ фосфорилирования открыл доступ к получению днхдоридои адамантилфосфоновых кислот самого разнообразного строения, и то .1 числе неизвестных ранее 2-адамантид- и (1-адамантил )алкил-дихлорфосфонатов. Известно, что атомы хлора в 1-адамантилдихлорфосфонате 33 -малоподвижны, что существенно ограничивает использование ■ •этого соединения в синтезе других производных 1-адамаитилфосфоновой кислоты. Синтезированные в работе дихлориды 2-адамантилфосфоновых кислот оказались значительно более реакционноспособными. Так, в реакцию амнднрованим с 1,2,4-триазолом вступают как I-адамантил- 33, так и 2-адамантиллнхлорфосфонат 47:

АйРОС!

ЕиИ, М»СМ

\2 + » } _». АйРОТг^

N

33. А<1» 1-Аа. ™ «7. АЛ - 1-м 604

= —N I

«7. Ае|-2-Аа Т"--ев. М - 2-М, в»%

Соединение - 47 полностью превращается в соответствующий ди-

триаюлид 68 уже через 0.5 часа послс смешения реагентов при комнатной

\

температуре. Для синтеза ////-триазолида I -адамантилфосфоновой кислоты 67 требуется трехчасовое кипячение реакционной смеси, причем выход продукта реакции ниже, чем в случае соединения 68.

Дихлпрнд 1-аламантилфосфоновой кислоты 33 не реагирует с абсолютным метанолом. Вторичный 2-адамантиллихлорфосфонат 47 с мости-коаым положением РОС^-группы превращается в соответствующий лиэфнр уже после 6 часового кипячения в метаноле. При наличии в положении 2 адамаптанового ядра электронолонерного метального заместителя скорость реакции метоколиза уменьшается: необходимо кипячение 2-метилаламантил-2-лнхлорфосфонага 4« в абсолютном метаноле в течение 40 часов:

. ■ ^ „^Р

РОС1; РО(ОМе),

47, Я « Н; 6», Я « Н. 574;

48, Н » Ме 70, Я » Ми. 39%

Взаимодействие лихлорндоп 1-, 2-адамантнлфосфононых 33, 35-37, 47, 48 и З-гомоаламантилфосфоновой кислоты 52 с другими нуклеофильными

реагентами (водой, алкоголятами натрия, аминами) приводит к адамангилфос-фоновым кислотам 71-75, их эфирам 76-80 и амидам 81-84 (схемы 4, 5).

РОС1,

ВОН. 20°

+ ЫН3 вод«. -*

РОХ2

81, Я=Н,Х=МН2. 93%; 71, Я « 2-Рг, X » ОН, 73%

77, Я - Н, 38%;

7», Я-4-ГЮ2РЬ,27Ч;

7» Я ■ 4-М«802РЬ, 35%

»3, я » н,

3«, Я » 4-Ы02РИ,

38, Я • 4-Ме802РИ

1 МеОЫа, МеОН ;-

N4

РО(ОН)2

72, Я = Н, 56%;

73, Я = 4-М02РЬ, 51%

РО(ОМв)С1

82

Схема 4. Синтез производных 3-11-1-адамантилфосфоновых и 3-гомоадамантилфосфоновой кислот.

Схема 5. Синтез производных 2-К-2-адамантилфосфонсвых кислот.

3. Получение 5'-у-(2-адамантил)фосфоиил-а,р-дифосфата Э'-азидо-З'-дозонситимидина.

Наиболее активный среди синтезированных адамантилднхлорфосфопа тон - лпхлорид 2-адамантилфоефоновой кислоты 47 - послужил исходны! соединением в сийтезе адамаптильного аналога трифосфата азидотимидина 8Я обладающего антивирусными свойствами. Одной из наиболее острых проблс! медицины в настоящее время является проблема профилактики и лечени СПИДа - болезни, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Д 1У>5 юда единственным средством лечения СПИДа в клинических условия был З'-дезокси-З'-азидотИмпднм. Активной его формой является 5'-трифосфа' обрашющипся в организме под действием клеточных ферментов. В последив годы разливается поиск нового поколения лекарств против СПИД) основанных на создании модифицированных пуклсозид-5'-трнфосфато) которые были бы стабильны в крови, диффундировали в клетки высикоспсцифичпо подавляли бы репродукцию ВИЧ. С этой целью и бьи осуществлена м "дифпкапни фосфатной группы нуклеозидтрифосфат введением гидрофобного адамаптильного фрагмента. . {

¿Г :

ОН о о о

" V I, о и М

? ° о

о^,/ НО о'^м"-1 но

О .v о I v -Ч-0-, о Г

р ^ о '.. о

N

он он

о^о'^о-ГгоЛ^ '

ОН о

НО / N

0 V-/

¡-1.2.4-гриахл.Е^М. МоСЫ. II - иС(СН-,)2ОРО(ОН,-,« Ви3М ДМФА;

»> - N¿04 О Э М р-р в воде: (у - РОС13. Е13РОд. v - клр&онилдиимидаэол. ДМФА

Схема 6. Синтез 5'-у-(2-адамантилфосфонпл)-г/.|)-днфосфата азпдогпмидиш!

Синтез 5'-у-(2-пдаманпшфосфоппл)-о(,[1-дифосфата аэидотимиппна Х,Ч .„ .|(531РЯМР<С0300): 23.14 (л,) = 30.4 1Р),-9.46 (д, •> = 18.1. 1Р),-21.04 (г, .1 = 24.2, 1Р)| - модифицированного трифосфптп, содержащего пдамантндьпып заместитель в у-иоложении фосфатной группы, - мы осуществили конденсацией 2-адамантилфосфонилфосфата 86 1(5 31Р ЯМР (СО,О О): 25.12 (д, .Г - 31.7, 1Р), -9.9 (м, II')] с монофосфатом азидотпмидипа 87 (схема 6).

Субстратные свойства 5,-у-(2-адамаити:(фосфонил)-а,[!-д1к|)осфага а:,и-дотимидина 83 изучались в лаборатории анализа биополимеров и клеток II МБ РАН (зав. лаб. академик А.А.Краевский) по отношению к обратным транск-риптазам ВИЧ и вируса миестобяастоза гпнц (ЛМ\'), ДИК-полимеразе « из плаценты человека и концевой дезоксннуклеотидилграпсферазе (ТО Г) тимуса теленка. Исследования проводили в системе, содержащем моченый -Р праи-мер-матричный комплекс, фермент и исследуемое соединение. В контрольных опытах был использован дезокситимидннтрифосфат. Оказалось, чго адаман-тилсодсржаший трпфосфат 88 проявляет хорошие субстратные свойства по отношению к ретровирусным обратным транскрнптачам: включается в растущую цепь ДНК обратными транскриптп.-ами ВИЧ и АМУ, по не узнается эукариотическими Д1' К-полимсразамн.

4. Доказательство строения синтезированных соединений.

Установление строения синтезированных в работе .соединений проводилось с помощью 'Н, ,3С, 31Р ЯМР, масс- и ИК-спектрометрии и подтверждалось данными элементного анализа. Наиболее , эффективным методом установления строения фосфорсодержащих производных идамантана оказалась |3С и 41Р ЯМР спектрометрия.

4.1. "С и '1Р ЯМР спектры производных адамантил-, 1-(адамантил)алкил-и 3-гомоадамантилфосфоновых кислот.

,3С ЯМР спектры 3(4)-К-1-эдамантаноп подчиняются 'аддитивным закономерностям в поведении химических сдвигов ядер 13С олагодаря . незначительному внутримолекулярному взаимодействию заместителей ь первом и третьем, а так&е в первом и четвертом положениях ядра адамантами. Для доказательства строения фосфорсодержащих 3(4)-Н- !-адамантаног> нами был выполнен аддитивный расчет химических сдвигов атомов "С по. следующей формуле;

б (С:)"|!.,м = 5 (С^1 + X Д5 (С,)мк,. глс й (С,)"Н1М - химический сдвиг ¡-го атома углерода в молекуле М, содержащей и заместителей К^;

й (С.)м - чшичссыш сдвиг ¡-го атома углерода в модельном соединении М (для адаматапа 3 (С,) = 28.61 м.д., 6 (С2) = 38.02 м.д.);

Ал (<_",>к> - инкремент химического сдвига ¡-го атома углерода в молекуле М при введении заместителя К.

' Для полученных в работе производных 3(4)-К-1-адамантнлфосфоновых кие.ют экспериментально онрелеленныс химические сдвиги атомов '■'С близки раесчшапным на основе аддитивных схем. Как правило, отклонения экспериментально определенных значении химических сдвигов ядер '-'С от рассчитанных Л, связанные со слабым внутримолекулярным взаимодействием .ммесштслей, не прсньшыли I м.д.

II 1.1Г|.пп1е I приведены наиболее характерные значения химических сдвигов о ядер "С и -1' Г. констант спин-стппюиого взаимодействия 3 (СР) и 01кЛонсннй от алчиипшости А (для 1,3- и 1,4-дпзамешенпых адаманганов) в ''С п "Р ЯМР спемрах синтезированных в работе производных адамангил- и гомоаламанзилфосфоповых кислот.

и Q U

о

•е

3

X

о с. с

X

3 си о н о и

о

я Я.

£

с о

о.

s

о?

cu

О

VQ

ч2/ 5

Ю tn^

<

и

о

и

и

о о

f. о —

Ьй

„О

U,;

CN О4

и 5

- о

2 и

S 'Л

-•Г

СТ\' Ü2

U

U

и

и

о

о

и

-.1-о

S - 2:

и

(N С7\ ON

1/П vo

О CN о

S

ra °

v> » VÛ 00 го I/i <S (N

Ч S

-(NX Tf °

о

TT

^ -t-'s,

(N

00 4Û t^ t/1 ^

и

и

и

C4 "ï o\ <N О CS 1.58 ГЧ OS

vi ¡2

<S 1 rn

es

— ,г>

Sep

■ -г

со

СГч 00 О m fi г^ си 00 СТ\ -г ~> Т

OS VO « ^

оэ о

— ""i о* о

\£> ^ VO ТГ

»О < «Э <

и о

CL

' и

; о

и

fi •т а.

и

"ГС

R, POXY 5 "С. м ■л.. Jrr . Гц. У\ м.д. б 3!Р

39, Ô 50.79 44.11 65. IS -45.78 30.26 33.51 33.2h 5.9.92

Cl,. J 93.0 2.5 21.2 2.4 16.9 3.9 3.9

РОСЬ Д 0.12 0.19 I.S4 0.61 0.67 0.01 d.69

40, 5 51.15 45.33 60.61 47.19 31.03 33.66 33.17 61.55

Br, J 92.3 2.4 20.7 ■> \ 16.9 2.6 4.3

РОС1, Д -1.17 -0.67 5.25 0.33 -0.22 0.55 0.92

41. 5 47.58 32.94 47.5S 33.64 26.75 34.05 33.64 60.4S

РОСЬ. J 112.3 112.3 3.4 15.1 3.2 3.4

РОСЬ Д 0.4S 1.42 0.4S 1.22 0.72 0.77 1.22

42, S 50.SS 3S.32 S4.4S 39.2S 29.97 34.02 33.S0 59.31

OCOCF3, J 93.0 2.0 21.8 2.2 17.3 2.7 2.7

РОСЬ Д 0.15 0.51 -0.71 0.61 0.31 0.03 0.67

43, ô 49.25 39.43 32.70 40.6S 27.94 35.31 34.58 С1 46.23, С3 15.46, С3 14.73 65.09

1-Рг. J 87.6 4.6 14.4 2.9 16.0 2.S 4.1

РОСЬ Д 0.46 -0.76 1.3S -0.37 0.22 0.06 0.19

44, б 49.25 39.39 32.56 40.67 27.93 35.30 4.57 С1 43.49, С2 24.40, С3 23.30, С 13.94 65.04

I-Bu. J 87.6 4.6 14.4 2.8 16.0 2.8 4.0

РОСЬ д 0.36 -0.20 1.45 0.21 0.12 0.04 0.18

1.4-днзамешенные ааамантачы

С' с-.9 С« С4 С6.10 С7 С8 SR

45г, РОСЬ 5 4S.S2 29.96 30.89 45.45 36.60 27.46 35.41 С1 143.S0, С2 123.66 (3.S), С-" 130.96 (47.7), С 65.39

Z-( 3-F3C- J S7.8 3.5 14.9 2.5 2.7 15.3 3.S 123.14 (3.8), С5 130.37, С6 129.50, С7 123.05

С,Н4) д 1.05 1.40 1.15 1.1 0.S0 1.06 0.95 (272.3)

N°. R, POXY 5 "С, м.д., Jrp. Гц, Д6, м.д. S 3lp

46, POCb, S 48.27 28.37 32.55 36.79 36.97 26.80 35.26 СМс 17.69 (2.7) 65.82

Z- Me J 88.4 3.9 14,7 2.7 2.8 15.5 4.4

Л 0.11 0.35 0.17 0.24 -0.01 0.06 -0.04

46, рось, 5 '«7.98 29.17 32..-2 37.16 36.21 27.11 35.26 СМг 17.36 (2.4) 65.82

¿-Me. S 88.0 2.8 15.5 2.7' 4.2 15.3 4.4

д 0.16 0.28 -0.06 0.61 -0.10 0.04 -0.04

2,2-дизамешенные аламантаны

CM a CU0 О С6 С7 C&.9 5r

47, 5 29.48 61.02 32.78 27.33 37.15 27.86 39.18 54.13

H, poaz J 3.9 84.0 _B - - 3.0 - 22.0

48, 5 33.05 57.85 33.50 26.39 38.82 26.72 33.39 СМе 22.10 (3.1) 69.06

Me, poa> 1 - 74.4 - 2.9 17.2

49, poa2 à 31.61 64.75 32.95 25.96 38.31 27.11 34.09 С1 132.78 (2.8), С2 130.55 (7.2), С3 128.35 (5.4), 64.35

4-mec0k, J - 63.7 - 17 15.9 С4 137.73 (6.4), СМе 20.90 (1.6)

50, рось S 31.17* 64.12" 32.41 25.32 37.72 26.62 34.09 С1 134.81 (2.9), С2 131.95 (7.1)1, С3 130.41 61.45

4-BrQH< J - 70.7 -, - - 2.8 15.8 (5.2), С4 121.82 (7.6) .

si, poa2 5 31.65' 64.60 32.91 25.93 38.31 27.14 34.03 С1 127.33 (3.3), С2 131.92 (7.1). С3 112.96 (5.1), 65.15

4-MeOQH4 J 68.5 - - 2.8 15.8 С4 15S.93 (5.7), СМс 55.03

68, H, 5 26.26 42.06 32.31 25.69 35.48 26.25 37.35 154.85 (13.2), 147.92 (7.3) 26.46

POTn2 J 1.9 98.9 - - - 18.2

' 60, H, 5 27.83 42.78 32.72 27.13 37.34 27.73 39J7 СМс 52.13 (7.1) 34.03

PO(OMej2 J 2.7 138.8 0.5 7 1.9 17.2

74 :. H, 8 27.59. 43.83 32.07 27.01' 37.31 27.51 39.15 32.07

PO(OH). J 2.3 137.5 - - 1.7 +£ 1

к. роху i о ' 'С. м.,1.. }{ р. Г п. v . мл. т-г

3-замещении и ¡омолла.млнтан

\ С1* О', и с-1 с5 а• с7-"1 с* 5-1 ....

52. РОС1- о! 26.63 35.27 51.67 32.09 32.40 30.38 Зо.96 34.16 70.29

j 19.6 3.9 78.! 13.1 - - 2.2

I-замешенные адаманта!ил

я,. 1 с С- с- а 6Р

53, о 34.61 40.29 28.44 36.37 С1 58.69 (80.2). С- 10.96 (2.0) 60.52

К. Ме ] 4.2 8.9 _в -

5-1, б 34.82 40.50 28. ЗБ 36.33 С1 66.03 (76.0), С: 19.03. С-' 16.46 (13.6) 59.79

Н. В .1 4.2 9.9 - -

55, 5 39.47 41.41 28.57 36.15 С1 72.68 (81.3), С- 132.23 (4.7), С3 132.73 (16.4), С4 128.01 (3.7), С5 50.28

Н, РЪ ) 1.8 . 8.5 1.0 - 128.20 (З.б).С6 128.48, С7 129.57 (7.1) '

56, н, 0 39.24 41.22 28.-13 36.02 С' 72.18 (80.4). С: 128.90 (4.9), С3 132.55 (16.4), С* 128.59 (3.7), С5 50.62

4-МеС0Н.) 1 1.6 в.5 - - 137.88 (3.8), С6 129.03, С7 129.16 (7.0), С-М; 20.90 (1.6)

57, 5 37.29 37.28 28.40 36.23 С1 53.85 (73.7), С- 19.33 69.39

Ме. Мс 1 3.5 6.9 - -

58, 5 41.50 37.65 28.49 36.25 С1 15.63. С- 60.00 (69.8),С3 24.48, С 10.75 (¡1.4) 69.07

Ме. Е( 1 1.5 7.6 - -

а - * - сигналы не отнесены; 5 - отклонения от аддитивности;

в - сигналы не расщепляются; г - в СО^Ь;

л - в ДМСО -

с - сигнал наложился на сигнал >тлерода растворителя, константа расщепления не определена;

выводы.

1. Разработан новый метод фосфорнлпрования адаманганоиых и арнд-метидьных производных треххлорнсгым фосфором в среде трнфтр-уксусной кислоты.

2. Исследован механизм реакции фосфорпдпрованпя, выявлена зависимость протекания процесса от строения адамантплсолержашпх субстратов.

3. Осуществлен синтез неизвестных ранее типов адамангидднхлорфосфонаго» с дихлорфосфорильпон ipynnon » узловом, мостнкопом положении адаманта!ювого ядра и в а-подожении боковой цепи.

4. Янерные обнаружена адамантан-гомоадамантанопая перегруппировка в системе 1-адамантидметанол - трнхлорпд фосфора - ТФл. Сннтезпрова',1 первый представитель ряда фосфорсодержащих производных гомоэдамапгана.

5. Осуществлен синтез первого аналога трифосфатд азидотимцдипа. модифицированного в /-положении фосфатной группы аднмаптильпым фрагментом.

6. Выявлены субстратные сиойстпа у-(2-адамат'ил)фосфопнл-«,р-дифосфат,1 азидотимидина по отношению к ретровцрусным обратным транскрпптазнм.

7. Проведено изучение 13С и 3,Р ЯМР спектров синтезированных н работе фосфорсодержащих производных адамантапл.

8. Синтезировано свыше 40 не описанных в литературе соединений.

По материалам диссертации опубликованы следующие работы:

1. Erokhina Е., Shokova Е, Litzikcrv Yu., Kovalcv V. Diclilorophosphorylation of aflamantanols and adamantylcarbrnols in trifluoroacelic acid. // Synthesis. 1995. N. 7. P. S51-°54.

2. Патент 2057134 Российской Федерации. Способ получения дихдор-ангидридов адамантил-, адамянтилалкил- и гомоздамаитилфосфоповых кислот. / Ерохина Е.В., Шокопа ЭЛ., Ковалев D.B. // Г».И. 1996. Вып. 9.

3. Шокова ЭЛ., Ерохнщ Е.П., Ковалев R.B. Фосфорнд.фопаиие адамацтапа и его производных в среде трифторуксуеной кислоты. // ЖОХ. 19%, а печати.

ч

'[Л * Л'""'-------

/'