Фосфорсодержащие тиофены, синтез и биологические свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВСЕС0Ш1ШИ О/1 У НЮ-ИССЛЕЩОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ СРВДСТВ ЗАЩИТЫ РАСТЕНИЙ (ВНИИХСЗР)

На правах рукописи Для служебного пользования Экз. »

КЕЛТОВА ЕЛЕНА . ВЛАДИМИРОВ! й

ЮСФОРСОДЕРлЩИЕ ТИОФЕНЫ, СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учено? степени кандидата химических наук

Москва - 1991

1 О

1

Работа выполнена во Всесоюзном нлучно-исследовательскем институте химических средств защиты растений (ВНИИХСЗР).

Научные руководители - доктор химических наук, профессор Грапов А.Ф.

^ кандидат химических наук, с.н.с.

Козлов В.А.

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

Нифантьев Э.Е.

кандидат химических наук, с.н.с. Питина М.Р.

Ведущая организация - Московский химико-технологический институт им. Д.И.Менделеева

Защита состоится 1991г. в часов на

заседании специализированного Совета Д 158.03.01 пе защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Всесоюзном научно-исследовательском институте химических средств защиты растений, 109088, Москва, ул.Угрешская, 31. '

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНИИХСЗР. Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат

химических наук Û Фэддеева М.И.

Актуальность теш. Значительная роль в повышении урожайности сельскохозяйственных культур и сохранении продукции принадлежит химическому методу защиты растений. Сельскому хозяйству требуется все больше разнообразно действующих пестицидов, поскольку длительное применение однотипных по механизму действия препаратор приводит к развитию устойчивости вредных организмов к применяющимся химическим средствам и потере их ценности.

Органические производные фосфора, благодаря высокой инсектицидной активности и способности быстро разрушаться в объектах окружающей среды с образованием нетоксичных продуктов, занимают важное место среди химических средств защиты растений.

Б последнее время интенсивные исследования ведутся в области химии тиофена. Биологической активность» обладают как органические производные тиофзна, так и соединения, содержащие тие-нильный фрагмент и фосфорильнуи группировку. Для фосфорилиро-ванкых тиофенов в .зависимости от структуры отмечено инсектицидное, фунгкщщяое и гэрбщидное деПсгггле, а такке рострегулиру-лцая активность.

Наиболее распространенным методой получения1 фосфорсодержащих тиофенов является фосфорилкрованке тиофеновых производных хлорангидридами кислот фосфора, солями монотис- и дитиофосфор-ньк кислот.

Сведения о синтезе фойфорилированных тиофенов циклизацией линейных фосфср-серусодеряащих соединений в литературе практически отсутствуют, хотя, по нашему мнению, этот метод заслуживает особого внимания. Циклизация ацеталей кетека позволяет получить фосфорсодержациэ тиофены, кмэющле в качестве заместителей различные функциональные группы. Достоинством этого метода является танке доступность исходных СН-кислот, используемых в синтезе кетенацеталей, мягкие условия и достаточно высокие выхода целевых продуктов.

Цель работы. Целью диссертационной работы является синтез фосфоршшрованкых тиофенов как циклизацией фосфорсодержащих ге-тероацеталей кетена, та:; и модификацией тиофеновых производных введением фосфорильной группировки в различные положения гетероциклического кольца, изучение химического поведения фосфорили-рованньсс кетенацеталей в реакциях циклизации, а также исследование биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая значимость работы. Предлоле;; ;;етод синтеза фосфорилированных тиофенов на основе фосфорсодержащих кетен-$,$- и -¿»Ы-ацеталей.

Исследованы химические превращения 2-диэтоксифосфорил- 2-цианэтилен-1,1-дитиолята калия с образованием линейных или циклических продуктов.

^Изучена циклизация фосфэрилироватшх кетеь-Й,Ы-ацеталей и показана неоднозначность ее протекания.

Обнаружена 3-—Ы миграция тиофосфорильной группы для 5 -тиофосфорилированных кетен-З, Н-ацеталей под действием основных • ' агентов.

Изучена дитиофосфат-тиофосфатная перегруппировка в ряду тио-фосфорилтиоацетилтиофенов.

Исследована биологическая активность синтезированных соединений и показано,' что 2-диэтокситиофосфорилоксивинилсульфиды, содержащие тиенильный радикал, проявляют высокую акарицидную активность. Найдены новые эффективные акарициды в этом ряду - 2-(5^-хлор-2^-тиенил)- и 2-(3*-метил-2*-тиенил)-2-диэтонситиофосфо-рилоксивикилметилсульфиды.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на 10-й Конференции молодых ученых (г. Рига, 1989г.) и Молодежном коллоквиуме по химии фосфорорганических соединений им. А.Е. Арбузова (г. Ленинград, 1990г.).

Публикация. По теме диссертационной работы имеется 4 публикации.

Объем диссертации. Работа изложена на 147 страницах и включает 2 рисунка и 10 таблиц. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 148 ссылок.

Фосфорсодержащие тиофены, синтез и биологическая активность.

С целью поиска биологически активных соединений получены фосфорсодержащие тиофены, в которых фосфорильная группировка связана либо непосредственно с тиофеновыл кольцом, либо удалена от него на различное расстояние.

О® О®

5

Синтез осуществлен как циклизацией фосфорсодержащих гетеро-ацеталей кетена, так и модификацией тиофеновых производных прямым фосфорилированием гетероцикла.

В связи с тем, что фосфорилированные кетенацетали является малоизученным классом соединений,нами также исследованы некоторые их химические свойства.

I. 2-Диэтоксифосфорил-2-цианэтилен-1,1-дитиолят ~ калия и его превращения.

Легкодоступные этилендитиоляты применяются в синтезе разнообразных органических соединений. Они служат исходными для получения кетен-3»$-ацеталей, которые, в свои очередь, широко используются в синтезе гетероциклических соединений, презде всего тио- __ феновых производных.

Нами показано, что алкилирование этилендитиолята калия двумя эквивалентами оС-бромацетофенона в результате внутримолекулярной циклизации по нятрильной группе приводит к 2-меркаптофен-ацил-3-дизтоксифосфорил-4-амино-5-бензоилтиофену.

о 0 " о о __ (СД-О)Лр-Л

о о

Промежуточно образующийся кетенацеталь выделить не удалось, его существование зафиксировано спектральными методами. В ИК спектре присутствовали полосы поглощения, характерные для валентных колебаний нитрильной (2200 карбонильной (1675 см-*)

нт^щссд-о ■

группка такке полоса, отнесенная нами к валентным колебаниям двойной углерод-углеродной связи (1450 см"*), что указывает на сильное сопряжение в молекуле и хорошо согласуется с литератур-

/

- 4 -

нъгми данными. Б ПМ? спектре имелись сигналы протонов неэквивалентных $СН2-групп (5.92, 6.04 м.д.).

При последовательном алкилировании 2-диэтоксифосфорил~2-циан-этилендитиолята калия эквимолярным количеством метилиодида и об-бромацетофенона в качестве конечного продукта получен 2-метилмер-капто-3-дкэтоксифосфорил-4~аммно-5-бензоилтиофен. ^

ШАуБЩ

О - о

(LmPwSK

(WLPv—}ГШг

0

В ЯК спектрах тиофенов присутствовали полосы, характерные для валентных колебаний первичной аминогруппы (3420, 3310 см-*), карбонильной группы и двойных углерод-углеродных связей бензольного и тиофенового колец в области 1590-1475 см"^. Спектры IMP фосфорилированных аминотиофенов в дейтероацетоне представлены сигналами протонов этоксильных (8 ^ 1.28 м.д., S q ^ 4.05-4.08 м.д.), амино- (.8 2JJJ 8.0 м.д.) и ^фенильной {& q ^ 7.4-7:6 м.д. групп, а также сингл&гом S-метильных ( <5 ^ 2.60 к S-

метиленовых (О jqj 4.84 м.д.) протонов. ^

С целью поиск^ новых биологически активных препаратов, а также для исследования свойств малоизученных ^-фосфорилированных кетенацеталей синтезированы линейные и циклические кетен-S.S -ацетали.

Алкилированием дитиолята калия двумя молями хлорметильного производного в диоксане при 60°С с выходом 53-58% получены симметричные ^б-фосфорклкрованные кетен-S.S-ацетали. В качестве ал-кклкрувдкх агентов нами выбраны рэакционноспссобные Н-хлорме-тилфталимид, З-хлормгтил-б-хлорбензоксазолинон-2 и 2-хлормзтил-5-хлоигиофен.

о о

К L/_4Sii NC /-4SCH,R

nA,

В спектрах ПМР кетен-3,2-ацеталей наблюдался дублетный сигнал протонов неэквивалентных ¿(З^-групп " области 4.66-5.72м.д.. Сильнопольный сигнал отнесен нами к сигналу $-метиленогнх протонов, расположенных по одну сторону с фосфорильной группировкой относительно двойной углерод-углеродной связи.

■ В отличие от синтеза симметричных кетен-::,';-ацеталеЯ в результате последовательного алкилирования дитиолята к плия эквивалентным количеством иодистого метила, а затем через непродолжительное время вторым эквивалентом галоидного алккла выделены ке-тенацетали, представляющие собей смесь геометрических изомеров, которые удалось разделить методом тонкослойной хроматографии на сшшкагеле.

О

мс^к

О

и,

(СМгР^Щ Е

О

Я чн

о

мс7 V. о '

КС'.'

-

2

о

Исходя из сопоставления'данных спектров ПМР изомеров $ -ди-этокеифосфорил-у}-циан- $ -метил- £ -(фталимидо-Н-метил )кетен-5,5 -

Н2 " ""

ацеталя низкоплавкому продукту (& ^ 5.32 м.д.) приписана ¿~ конфигурация, а высокоплавкому изомер^ ( 0 ^ 5.47 м.д.) - Е-кон-фигурация. Выход геометрических изомеров составляет 5 и 24?-, соответственно. Аналогичная зависимость наблюдалась и для 5-(6-хлорбензоксазолин-2-он-3-метил)замещекного кетен-£,5-ацеталя, выход 2.Е-изомеров II и 29$, соответственно.

В ИК спектрах симметричных и несимметричных кетенацеталей наблюдались полосы поглощения карбонильных групп в области 17801720 см-1, а также малоинтенсивная полоса колебаний нигоильной группы (2200 см-*) и двойной утлерод-углеродной связи (1480-1470 ем"1).

Нами осуществлен синтез также и циклических кетен-?,5'-ацеталей.

2-Диэтоксифосфорил-2-цианэтилен-1,1-дитиолят калия, подобно его органическим аналогам, вступал в реакцию Манниха. При взаимодействии гидрохлоридов первичных аминов с формальдегидом и дитио-лятом выделены фойфорилкрованные 1,3,5-дитиазины, представляющие собой циклические кетен-£,5-ацетали. Аналогичным превращениям подвергались и диамины, давая бие-циклические продукты по обеим аминогруппам. р . ...

N0' 5

Я1 Щз. [¿Ну 4 С 3Н7 Д цНд ,

сд-, 1вК$СИг, ('А-С&О

ннжоутгже

щ2о НС/ УК см

0 0 0 и

И оР(ОСА), ЫгР

В ПИР спектрах дитиазинрв наряду с сигналами протонов алкиль-нкх и арильных заместителей у атома азота и этоксильных групп при атоме фосфора наблюдались сигналы протонов неэквивалентных метиле-новых групп дитказинового кольца.

2, Синтез тиофенов на основе фосфорилированны: кетев- 5. Н-ацеталей.

Кетен-2,Ы-ацетали также являются удобной системой для получения различных гетероциклических соединений. В зависимости от характера заместителей у ^-углеродного атома к гетероатомов они способны к внутримолекулярной циклизации с образованием либо тиофенов либо тиазолиновых производных.

Мы осуществили синтез С-, Н- и Б-фосфорилированных кетен-ацеталей к попытались оценить влияние фосфорильной группировки, на ходя^ейся в трех принципиально различных положениях молекулы, а

также заместителей у ^-углеродного атома на направление циклизации.

2.1. С-Фосфорилированкые кетен-5.Ы-ацетали в синтезе тиофенов.

Органические кетен-2, Ы-ацетали, содержащие нитрильную или слоясноэфирнуз группировку в ^-положении, в результате реакций Торпа или Дикиана образуют замещенные амино- или гядрокситиофены. Введение фосфорильной группы в молекулу кетенацеталя могло внести специфику в протекание реакции.

Наш исследовано взаимодействие л-диэтоксифосфорил-с^-циан-и о^-диэтоксифосфорил-с^-этоксикарбонилгиоацетамкдов с с/, 2,4-трихлор- и о^-бромацетофенонами, о^-хлорпинаколином и ¡^-хлораце-тоуксусным эфиром. При выборе исходных мы учитывали как стеричес-кие, так и электронные свойства заместителей, поскольку оба этих фактора должны были оказать существенное влияние на реакционную способность соединений и, возможно, на направление циклизации, ск -Фосфорилированные тиоацеташды получены конденсацией цианметил-и этоксикарбонилметилфосфонатов с фенил- и циклогексилизотиоциа-н агами.—...... - • ...... ....

В реакции об-диэтоксифосфорил-с^-циантиоацетамвдов с с/-га-лоидкетонами в присутствии трет-бутплата калия при комнатной температуре с выходом 50-80$> выделены соответствующие кетен-3,Н-ацетали. ^

! 5 - о

гСА0К Е'-ен.

й''СсНг__

о о о

н

(СМР\_/ ^и^2 * - : Ш1Р 2 Е

О

^СЛ'М-сеМ

КС^ (СЛ01Р у—г-ННг

1Г . ТПГ 2

О

В ЙК спектрах ^-цианкетен-З.Н-ацеталей имелись полосы поглощения валентных колебаний функциональных групп (3200(ННсв),219С (СК5, 1710-1685(С0) см~Ъ и двойной углерод-углеродной связи (1580-1560 см-1'). Наличие полос поглощения двойкой углерод-углеродной связи и аминогруппы свидетельствовало о существовании соединений в енаиино-форме. Этот вывод подтвержден данными ПМР-спект-ройкопии: в, спектрах отсутствовал сигнал метанового протона имино-форм^ и имелся сигнал протона аминогруппы ( $ ^ 9.15 м.д.,

К-@енилзамещенный тиоамид в реакции с о(-бром- или оС,2,4-трихлорацетофеноном образовывал кетен-£, Ы-ацетали в виде 2-изо-меров, для которых, по-видимому, реализуется скошенная структура, так как прохиральная 5Ш2~группа проявлялась в виде АВ мульти-плета (.8 3.28-3.57 м.д., Iщ 12.5 Гц).х' При нагревании раствора при 100-120°С наблюдалось уменьшение интегральной интенсивности АВ ыультшлета Е-изомера к нарастание синглета этой группы в более слабом поле (§ 4.13 м.д.), что, видимо, связано с2--В изомеризацией и образованием стерически менее напряженного Е-кзо-мера, который находится в плоской конфордации. С течением времени синглет этой группы исчезал, а в слабом поле появлялся ранее ке наблюдавшийся сигнал в области 9.6 м.д.. Слабопольный сигнал соответствовал сигналу протонов первичной аминогруппы 3,5-диамино-4-фосфорилтиофенов, образование которых происходило с участием нмт-рильной м активированной меткленовой группировок. Для завершения циклизации кетен-8, Н-ацеталя с фенацильной группой требовалось многочасовое кипячение реакционной массы в толуоле, & образование 2-С21,

4А-дихлорбэизоил)тиофэна происходило уже при кристаллизации исходного ацеталк кз ацетона. ..

Параллельно реакции Торпа наблюдалась циклизация £-изомерной формы кетен-^Н-ацэталей с образованием тиофенов, не содержащих фосфоркльной группировки, по типу реакции Хорнера.

Кипячение в толуоле кетенацеталя с трет-буткльной группировкой, существующего только в виде Л-изомера, не привело к образовании циклических продуктов, что, по-видимому, связано с пространственными препятствиями, создаваемыми объемной трет-бутильной группой, а также ее положительным индукционным эффектом.

—5-

Спектральные исследования выполнены под руководством д.х.н. Негребецкого В.В.

И-Циклогексилзамещенный кетен- Й, Ы-алеталь, находящийся только в пиде Е-изомера, при нагревании образовывал 4-диэтокси-фосфорилтиофен по реакции Торпа и не давал соответствувщего циклического производного по раакции Хорнера.

сС -Хлорацетоуксусный эфир, в отличие от монокарбонильных соединений, уие при комнатной температуре а присутствии трет-бутила-та калия реагировал с с^-фосфорил-о^-циантиоацетамидом с образованием 4-фосфорилдигкдротиофена.

О

5 о

_,'>-смнс6н? - снДнсоосгн* ж а

муд»о к

(сМр

СсН.

о

мс ^цнткч, гооса

Чп51

11- Асоосд-5 С(0)СНз

В ИК спектре д5{гидротиофена наблвдались полосы поглощения валентных колебаний ашко- и иминогтзупп (3440-3280 см-*), несопря-женшх карбонильных групп (1735 см-1 (СООСоН5) и 1720 сгГ^СНзСО)), двойной углерод-углеродной связи (1580 см-1). В спектре ПНР имелся синглет (<? 2.25 м.д.), отнесенный наш я сигналу протонов ацетильной группы.

При взаимодействии «¿-этоксяхарбонил-«^-дизтоксифоефорил-Ы-фенилтиоацетамида с о(,2,4-трихлор- и сб-бромацетофеноном с выходом 38-40$ били получеш тдлько тиофена, не содержащие фосфориль-ной группировки. Повышение температуры реакции с 20 до 70°С позволяет увеличить выход тиофзнов до 70%.

О

((Л0)2р

шос

о

УСМК(Н£ - НагсНгСя'-^^

Й1-

[ООС.Цг

нвд

О о

(слоЪР^ЛС ИЛ1 Н"5Г30ос/ чынсд.

НаГ'Сг.Вг

гА-СШу.

Так как степень сопряжения в углерод-углерод-азотной тризде выяе по сравнении с аналогичным эффектом в соответствующих циан-произзодкьос, циклизация й-зтоксияарбснил-^д-диэтоксифосфоршисе-тен-$, Ы-ацеталей протекала значительно легче.

Таким образом, введение фосфорильной группировки в ^-положение кетен-Б, ЗМ-ацеталей внесло слецифику|в их химическое поведение. Наряду с циклизацией по типу реакции Торпа наблюдалось образование тиофенов, не содержащих фосфорильной группы. Ни в одном случае метилентказолины не были выделены.

В продолжение исследования химических свойств фосфорилировак-ных кетен- 2, Ы-ацеталей изучены некоторые аспекты циклизации Ы-._ и £-фосфорилированных кетенацеталей.

В качестве объекта исследования нами выбраны Ы-фосфорилиро-ванные кетен-5,Ы-ацетали, содержащие нитрильную, алкоксикарбо-нильнув й бензоильную группировки у ^-углеродного атома и активированную З-метиленозую группу.

Ы-Фосфорилкетен-3,Н-ацеталь получен при взаимодействии этилового эфира цкануксусной кислоты, изотиоцианата 0,0-дизтилтиофос-форной кислоты и с^-бромацетофенона в присутствии трет-бутилата калия. .

2.2. Ы- и Б-Фосфотжлированные ке?ен-5.Ъ1-ацетали.

5

О

НСС&СООУИ^ШкРШ - СЛСШ?

_ \l-WK_

О

14Г2ООС/ "^ШОЩ.

Я5СгООС/~хШР(ОСД-). »

! й

$

о

Б ИК спектре сформированного кетен- 3, Ы-ацеталя имелись

полосы поглощения валентных колебаний амино- (3480своб.,3310связ.), несопряженной и сопряженной нитрильной (2220, 2200 см-*), этокси-карбонильной (1750, 1680 см"*) и фенацильной (1580 см-*) групп, а также двойной углерод-углеродной связи (1535 см-*). Это свиде-тельствуеч о существовании соединения в виде смеси таутомеров (имина и енамина),наличие которых подтверждено данными ПМР спектроскопии. В спектре присутствовали синглет метинового. протона (£ 5.05 к.д.) и дублет НН-протона амидотиофосфорильной группы 11.05 м.д., 12.0 Гц). Соотношение таутомеров енамин:ймин составляло 1:6.

Циклизация кетенацеталя протекала в двух направлениях: 2-бен-зоил-3-амино-4-этоксикарбонил-5-диэтокситиофосфориламидотиофен образовывался в результате реакции ыетиленовой группы фенацтиьнсго остатка с нитрильной группировкой, тогда как тиазолин, не содержащий атома фосфора, являлся продуктом взаимодействия аминогруппы и карбонильной функции. Стабилизация молекулы во втором случае происходила за счет отщепления тиофосфорильной группировки.

В отличие от этилового эфира циануксусной кислоты в аналогичной реакции диэтилового эфира малоновой кислоты или бензоилацето-нитрила в результате циклизации по карбонильной группе получены только соответствующие тиофены, причем образование тиофена в случае диэтилмалоната происходило с выделением молекулы этанола, а с бензоилацетонитрилом - с отщеплением молекулы вода.

О 5.0

. С - (СДО^Ш + Сей С СНгВг

к'с \_/$см:л к3' чшр¡о:м

н

Б

И

о

Таким образом, направление циклизации Ы-фосфорклированных кетен-^.Ы-ацеталей определяется природой заместителя у ^-угле-

родного атома.

2-С'осфорилироваякыэ квтен-5,Ы-ацатали синтезированы присоединением дитиофосфорной кислоты к амидам дициануксусной кислоты.

Ыс>м-сш

(С2НД Р2Н

мс

- п ш

Не \_yskocM о

Я-Я.ед.сл, з-гедлгвд, з.!(-сем

Отсутствие сигнала метилового протона в ПМР спектре однозначно указывало на существование продуктов присоединения дитиофосфорной кислоты в виде сб-фосфорилированных кетен-8,Н-ацеталей.

Мы попытались получить циклические продукты реакцией £-фосфорит ацеталей кетена с диметилацеталем диметилформамида, однако, вместо ожидаемых пиримидинонов выделены ^-карбамоил-р -циан-с/ -12етилтио- сС -диэтокситиофосфориламидокетен-З, Ы-ацетали. Вероятно, под действием диметилацеталя диметилформамида, обладающего основ-сида свойствами, а также алкилирувщей способностью, происходила Х.З-Б—Ы миграция тиофосфорильной группировки и последующее ал-кклирование промежуточно образующегося ентиолята.

$ -Фосфорилированкые кетен-З, Н-ацетали претерпевали подобные превращения и с присутствии трет-бутилма калия. Обработка ентиолята иодистым метилом приводила к Н-фосфорилкетен-Й.Ы-ацеталям.

(СЩ2Ш(0СЩ ШС^Ш^ОС^

_ о з

Сй(РСВДЛ(СЬк

пинеу чш,

и

о

сидщщщ;

"X

^1-САОК

а сир

1

ЯЫНС/ чДОИоу&

мс, /

о

3

ЗР(£)Г2Н4

оч &

^—о к

г

от

В спектре КАР Р продукта реакции имелся сигнал в области 60.0 м.д., характерной для эфироамидов тиофосфорной кислоты, тогда как сигнал исходных 5-фосфорилированных кетен-й, Ы-ацеталеЙ наблюдался в области,80.0 м.д.. В ПМР спектра наряду с сигналами протонов этоксильных групп у атома фосфора присутствовали слнглет мет'илмзркаптогруппы 2.77 м.д.), а также уширенные сигналы протонов двух амидагнх групп (£ лдсо 8.8 м.д., 0 здр 9.3 м.д.). В масс-спектрах для полученных соединений характерно наличие фрагмента М-БШ^" .

Анализ спектральных данных позволяет сделать вывод, что синтезированные ^-циан-а -фенилхарбамоил- о^-метилтио-с^ -диэтокслтио-фосфорйламидокетен-$,Ы-ацетали находятся в енамино-форме. 3 ИК спектрах присутствовали полосы поглощения, характерные для валент-ных^колебаний амино- (3400 см"*) и сопряженной карбонильной (1640 см-А) групп, а также двойной углгрод-углеродной связи (1595 см"*). Данные ЯМР % спектроскопии подтверждают существование только ен-аминной форш, о чем говорит наличие сигнала протона амидной группы 9.37 м.д.) и отсутствие сигнала метанового протона имино-фор-мы.

Для окончательного подтверждения строгая синтезированных Н-фосфорилироваиннх кетен- £, Н-ацеталей проведен специальный эксперимент. Исходя из анилида циануксусной кислоты, изотиоцианата 0,0-дкотилтиофосфорной кислоты и йодистого ызткла, получен уз-цкая-р, -фенилкарйамоил-с£ -метклтно- «¿-диэтокситиофосфорилаиидокетен-.?,Ы-ацеталь.

4 11

О 3

По физико-химическим свойствам, а также по спектральным характеристикам продукт идентичен соединению, полученному в ходе изомеризации.

3. Фос'ро'рялирование тиофековых производных.

С цель» изучения влияния взаимного расположения фосфорильной и тиенильной группировок на биологические свойства соединений, нами синтезированы 2-фоефорилтиометнл-5-)Слортиофекы, 2- и 3-(дизток-ситиофосфорилтиоацетил)тиофены, 2-тиенил-2-диэтоксятиофосфорилокси-

МНРОЩЦ

винил&лкилсульфиды и 2-метил- и 2-фенил-2-диэтокситиофосфорилокси-винилтиенилсульфидьг, содержащие заместители б тиофеновом кольце или без них.

* ' г-п 5 О

Рзсн,

5

ОР^ ОР:

в 5

1! Ч

•в

В отличие от рассмотренных ранее методов синтеза фосфорили-рованных тиофенов циклизацией фосфорсодержалрсх кетенацеталей, эти соединения получены модификацией тиофеновых производных введением фосфорильной группировки в молекулу гетероцикла.

2-Фосфорилтиометил-5-хлортиофены синтезированы алквди'ровани-ем солей монотио- и дитиофосфорных кислот 2-хлорметил-5~хлортио-феном. • • • - ..............................""

(ео},р$~м+ ^сесщ^ё^се —ЧрДвдХ^Х«

Реакционная способность солей фосфорных кислот определила условия проведения эксперимента. Алкилирование диэтилдитиофосфа-та калия хлорметилтиофеном протекало легко в ацетоне при комнатной температуре, в то время как для завершения аналогичной реакции аммониевой соли диизопропилмонотиофосфата потребовалось многочасовое кипячение. Выход 2-(диэтокситиофосфорилтиометил)- и 2-(диизопропилоксифосфорилтиометил)-5-хлортиофена составил 98 и 83%, соответственно.

В спектрах ПМР 5-хлортенилфосфатов наряду с сигналами протонов тиофенового кольца(?^4 6.67м.д. ДГ|щ 4.0Гц;^дЗ б.85«.д. 4.0Гц,;^Тщ] 1.0 Гц) имелись сигналы метиленовых протонов 15 4.2 м.д., ^{щ 1.0 Гц, 16.5 Гц). В спектрах ЯЫР 31Р наблвдались сигналы, характерные для эфиров монотио- и дитиофосфорных кислот, 21.7 и 91.6 к.д., соответственно. В случае солей монотиофосфорных кислот, для которых свойственна двойственная реакционная способ-

ность, алкилированиэ может проходить как по атоцу серы, так и по" атому кислорода. Синглет в области 21.7 м.д. однозначно указывал на образование исключительно тиолового изомера.

Для того, чтобы оценить влияние взаимного расположения тиофе-нового кольца и атома фосфора на биологическую активность, синтезированы 2- и 3-(диэтокситиофосфорилтиоацетил)тиофены, в которых диэтоксидитиофосфорильная группировка удалена от тиенильного радикала на карбонильную группу по сравнению с тенилдитиофосфатами. Тиофены содержали фосфорилацетильный, метальный и галоид-заместители в различных положениях гетероциклического кольца. Для сравнения получены также аналогичные производные фурана и индола.

О S 0" 3

RCCH2Hq£ * (c2KfOjJsK — RC СН2ЗР(0Г2НЛ

___X) _х) _ r„

r= IV1 * * шДР- , ф- \

ii^a» ф1 '' Ос"; Rah- c('Br

В IMP спектрах ^-тиофосфорилтиометилкетонов имелись дублет метиленовых протонов (S 4.16-4.217 м.д., ^Jppj 16.0 Гц) и сигналы протонов гетероциклического фрагмента.В ИК спектрах присутствовала интенсивная полоса валентных колебаний карбонильной группы в области 1690-1645 см"*, а для (фосфорилацетил)индола - полоса, характерная для валентных колебаний НН-группы (3450 см~").

Тиофосфорилткометилтиенилкетоны, подобно другим ©¿-дитиофос-форилкетонам, в мягких условиях в диэтиловом эфире или -тетрагид--рофуране под действием трзт-бутил&та калия претерпевают дитиофос-фат-тиофосфатную перегруппировку. Последующая обработка промежуточно образующегося ентиолята галоидеодержащими соединениями приводит к образованию 2-тиенил-2-диэтокситиофосф°рилоксивинилсульфи-дов. Аналогичные превращения были осуществлены для фурил- и ин-долилацетилдитиофосфатов.

О S R CC%SP(0rsHs}2

Q S R'-C-CHSP/ОЩ

х> Хлор- к метилзамепенние хлорацетилтиофены синтезированы в ИрИОХ СО АН СССР.

ОРСОСаШа

'

К~С=СН5"

Я2На!г ОЙОСМ

фЛ Оф" '

н

(Л, ^('¿Ь со см, сом/с

•эт

В спектрах ЯМР Р фосфорилвинилсульфидов-в области 63-64 м.д. наблюдались сигналы, характерные для производных тиофосфорных кислот, тогда как сигнал исходных тиофосфорилтиометилкетоноз находился в более слабом поле (5 91-92 м.д.). В спектрах ПМР присутствовал дублет винильного протона 5.85-5.90 м.д., ^Тр^ 2.0-2.5 Гц), Выделить 2-(3^-инполил )-2=диэтокси.тиофссфорилоксивинилметилеульфид из реакционной смеси не удалось, его существование подтверждено спектрально. В спектре ГШР имелись сигналы протонов этоксильных групп при атоме фосфора, дублет винильного протока (5 6.00 м.д.,

2.0 Гц), а также сигналы протонов индольного фрагмента 9.55 м.д., 7.0Г-7.80 м.д.).

Мы предполагали, что при изомеризации 2,5-дихлор-3-(дизтокси-тиофосфорилтиоацетил)тиофена в присутствии трет-бутилата калия на стадии образования ентиолята возможно внутримолекулярное алкидиро-вание до тиофосфорилированного тигно(2,3-£1тиофена. Однако, вместо ожидаемого продукта выделен тиофосфорилокситиенилвинилэтилсульфид.

Строение и состав полученного соединения подтвержден данными элементного анализа и физико-химическими исследованиями.

В масс-спектре винилэтилсульфида присутствовал интенсивный пик молекулярного иона, а также пики, относящиеся к фрагментам и М-( су^О ^Р^ )01+*, образующимся при разрыве связей ^СН^С^Нд и 5Р(3)0|-С=<Ж, соответственно.

В спектре ПМР наблюдались сигналы й- и О-метиленовых протонов, метальных протонов этилмеркапто- и диэтокситиофосфорильной групп, а также синглет тиофенового (й 6.94 м.д.) и дублет винильного 6.20 м.д., 2.0 Гц) протонов. По нашему мнению, образование

винилэтилсульфида происходило за счет внутри- или мвжмолекулярного алкилирования атома серы ентиолята. атильной группой у атома фосфора, обладающей высокой реакционной способностью.

6

О 2

,ст

-соургм

гг-ч е

<

■ОР(ОСД-),

з

ор/ОС2Н4

- |ГТк№ се-15>се

2

0Р(0СД

гп ¡¡г

се

$

Высокая акарицидная активность тиофосфорилокситиенилвинилал-килсульфидов, полученных тиофосфорилированием ^-алкилиеркадтокето-нов, известна. Однако, с нашей точки зрения, более перспективным способом синтеза фосфорилтиеннлвинилсульфидов является изомеризация тиенилацетилдитиофосфатов под действием оснований с последующим ал-килнрованием галоидными алкилами, поскольку этот метод исключает применение нетехнологкчных меркаптанов и ангидридов кислот.

. Фосфорилвинилсульфиды, содержащие тиофеновое кольцо и тиофос-форильную группировку у различных атомов углерода ненасыщенной системы, синтезированы изомеризацией <^-диэтокеигиофосфорилтиоацетона и -ацетофенона под действием трет-бутилата калия и последующим ал-килированием ентиолятов 2-хлорметкл-5-хлортнофеном.

Ш)2кСг!2СЯ 1 -сл$ок

о

в

-(ШЪРос-ия" к

!П

5

ишрвск^ск — 4 ~ ' *" -11

о

Я'М'.СЛ

В спектрах 1ШР винил (5-хлор-2-тиени.нметил) сульфидов присутствовали сигналы 5-ыетиленовых (5 3.90-4.08 м.д.), дублет винильно-го (5 5.36-6.28 м.д., 2,0 Гц) протонов, а также сигналы протонов тиофенового кольца (£ 6.68-7.05 м.д.). В спектрах ЯМР соединений имелся единичный сигнал-в области 60 м.д..

4. Биологическая активность фосфорсодержащих тиофенов.

Все синтезированные соединения были испытаны в качестве гербицидов, фунгицидов к инсектицидов в токсикологических лабораториях ВНИИХСЗР.

Практически все соединения обладают слабыми фунгицидными свойствами. В то же время 1,2-бис(2£циан-2^-дизтоксифосфорилыетилен-1*,3*,5*-дитиазинил-5Ъэтан в первичных испытаниях проявил фун ги-цидную активность на уровне эталона, однако, в полевых условиях уступал эталону (байтан).

Испытания на нематицидную активность показали, что 2-фенилами-но-З-этоксикарбонил-4-фенилтиофен вызывал 100%-нув гибель сапрозой----ной нематода (СКзд 0.0025).----------— • —-

Фосфоршгарованные винилсульфида, содержащие в своем составе тиофеновнй или фурановый фрагмент, проявили высокую акарицидную активность, а 2-(2 -тиенил)-2-диэтокситиофосфорилоксивинилметилсуль-фид обладая также афкдидными свойствами.

Нам удалось установить ряд закономерностей между строением винилсульфидов и их биологическим действием. Увеличение длины цепи в З-алкильнок радикале приводило к снижению акарицидной активности вплоть до полного ее исчезновения. Введение заместителей в 3 и 5 положение тиофенового кольца также оказывало существенное влияние на пзстицидную активность. Наиболее эффективным оказался 2-(3*~ метил-2^-тиенил)-2-диэтокситиофосфорилоксивинилметилсульфид, превосходя по величине СКзд структурные аналоги и эталоны (метафос, ро-гор) в 100-300 раз. Введение метильной группы или атома хлора в 5 положение тиофенового кольца также привело к увеличению акарицидной активности по сравнению с незамещенным тиофеном. Следует отметить, что для 5-хлортиенилпроизводного наряду с акарицидной активностью отмечено высокое фунгицкдное действие.

Тиенйлвишшсульфида, содержащие тиофосфорильную группировку в 3 положении тиофенового кольца, не проявили биологической активности

2-Фенил-2-днэтокситиофосфорилоксизинил(5^-хлор-2 -ткенилметил)-сульфид, в котором тиенильный фрагмент удален от ткофосфорильной гр>

т

роьки, но уступал по акарицидной активности 2- (?. - ? и е ни л) скситиофосфорилоксизинилиетилсульфиду. Замена фенильной группы . метильную привела к существенному снижению активности.

2-Фурил-2-дкэтоксктиофосфорилонсивинилыетилсульфид и его этяль-гй аналог проявили акарицидные свойства на уровне эталона.

' Полевые испытания незамещенного, а также 3-иетил- и 5-хлорза-;¡ценных тиенилвинилсульфидов подтвердили их высокую акаридидау» стивность, а в результате токсикологических исследований получены иные, позволяющие отнести эти соединения к среднетоксичным.

Высокое акарицидное действие в сочетании с умеренной токсич->сты> (И50 230-500 иг/кг) позволяй1 рекомендовать диэтокситиофос->рилокситиенилвинилсульфида для борьбы с клещами.

Выводы.

1. С целью поиска новых биологически активных соединений оеу-зствлен синтез фосфорилированных тиофенов циклизацией линейных та-эн-§,2- и -5,Н-ацеталей и фосфорилированием тиофеновых производных.

2. Алкилированием 2-диэтоксифосфорил-2-цианэтилен-1,1-дитго1ята алия хлорметильныыи производными получены симметричные и несиизгт-ячные ^,-фосфорилированкые нетен- й.З-ацэтали. Последние существует

виде смеси Z- и Е-изомеров, которые могут быть разделены хроаато-рафически.

3. Установлено, что алкилирование фосфорсодержащего дитиолята алия с^-бромацетофеконом сопровождается снутр:шолекулярной щпси-ацией по нитрильной группе по типу реакции Торна.

4. Показано, что 2-диэтоксифосфорил-2-цианэтилен-1,1-дитяо1ат алия вступает в реакции Манниха с формальдегидом и хлоргидратша иинов с образованием фосфорилированных 1,3,5-дитиазинов.

5. В зависимости от характера заместителей у гетероатомоз, а аяге у ^-углеродного атока С-фосфорилированные кетен- 5, Ы-ацетаг? иклизувтся в двух направлениях либо до 3,5-диамино-4-фосфорилтЕЭ-енов, либо до 2-амин'отиофенов, не содержащих фосфорильной группн-овки.

6. Обнаружено, что стабильные ¿-фосфорилированные кетен-5,Ы-цетали, полученные присоединением дитиофосфорных кислот к картелированному малондинитрилу, под действием диметилацеталя диметяа-ормамида,' а также иных оснований, изомерязуются в соответствую^ -Х-фосфорилированные кетен-Й.Н-ацетали.

V. Показано, что направление циклизации Ы-фосфорилированшх етен- 2, Н-ацоталэй определяется характером заместителя у ¿-утла-

posKoro атоыа. Фоефорилтаофены образуются в результат apoîCAso;-конденсации, реакций Дикыана к Торпа в зависимости от ^-задесг«-тех: кетенацаталк. Метилентиазолкн, нэ содержщий фосфорилыкй грушяровкк, выделен только в случае jj-циан-ß-этоксикарбонил-с£-фекадялтио- d -диэтоксифосфориламидокетен- S, Ы-ацеталя.

' 6. Тиофосфорилтиоацетилтиофены, -фурак, -индол под действием грег-бутилата калия претерпевают дитиофосфат-ткофосфатную перегруп пжровку с образованием винилсульфидов.

9. Исследование биологической активности синтезированных соед ненкй определило новое перспективное направление поиска инсектицидов - фосфорилированныо винилсульфиды, содержащие ткенильнув груз» пкровку. 2-(3^-Ыетил-2^-тиенил)- и 2-(5*-хлор-2*-тиенил)-2-диэток-ситксфосфорилоксивинилметилсульфида обладают высокой акарицидной активность!), а 2-(2*-тиенил)-2-диэтокситиофосфорилоксивитш<;е?кд~ еузьфзд проявил также афицидные CBOîîcraa.

Основные результаты исследований опубликована в следующих работах:

1. Козлов В.А., Желтова Е.В., Негребецкий В.В., Грапов À.S., Ёалыжков H.H. ёосфорсодерглщиа тиоаииды карбоновнх кислот в екнге as гетероциклических соединений./А"урн. общ. химии.-1990.-Т.60.-ЙШ.1.-С .49-56. •

2. Желтова Е.В., Чурусова С.Г., Козлов S.A., Грапов ¿1.9., йаиваков H.H. Ь~ и Н-Фосфоршшрованныв кетен-3,К-ацетали./Дура обз- химии.-ЮЭО.-Т.60.-Выа.З.-С.505-503.

3. Мельников H.H., Грапов A.S., Козлов В.А., Чурусова. С.Г., Ярогояко C.B., Келтова Е.В., Спирнна Т.А., Старченко A.B., Введен-сеейВ.Ю. , Дерягина Э.Н., Воронков М.Г.. Тиоф'осфорнлокситиенялвкяил Езтиясульфцда, обладавшие акарицидной активностью. Заявка №4846923 Реаенке о выдача ав?. свид. от 29.01.91.

4. Кононова O.A., Желтова Е.В., Чурусова С.Г. Эосфорялированк oses- и ашмозишшг/льфида.// 10-ая кокф. молода; узенг-асгСинтеэ ш исследование биологически активных соединений.-Тез.докл.- Рига,19£ С.40.