α-гидразино- и α-аминофосфонаты. Синтетический дизайн на основе нового каталитического процесса тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. Ломоносова

Химический факультет

на правах рукописи

064603063

КОЛЕСНИКОВА Инна Николаевна

а-ГИДРАЗИНО- и а-АМИНОФОСФОНАТЫ. СИНТЕТИЧЕСКИЙ ДИЗАЙН НА ОСНОВЕ НОВОГО КАТАЛИТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- з июн 2010

Москва-2010

004603068

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза кафедры органической химии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ кандидат химических наук, доцент

Матвеева Елена Дмвтриевва

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ доктор химических наук, профессор

Одивец Ирина Леоновва

[Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова (ИНЭОС РАН)]

доктор химических наук, профессор

Коротеев Михаил Петрович

[Московский государственный педагогический университет (МГЛУ)]

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Российский химико-технологический университет

им. Д.И. Менделеева (РХТУ)

Защита диссертации состоится 26 мая 2010 года в 11.00 часов в аудитории 446 на заседании Диссертационного совета Д.501.001.69 при МГУ им. М.В. Ломоносова: 119992, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, МГУ, Химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова.

Автореферат разослан 22 апреля 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.501.001.69 при МГУ им. М.В. Ломоносова доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Одной из фундаментальных задач органического синтеза на современном этапе развития является создание веществ с заданными свойствами. К таким веществам, прежде всего, относятся лекарства нового поколения, избирательно связывающиеся с определенным типом рецептора, действующие на патогенез заболевания.

Нарушение регуляции глутаматэргической и ГАМК-эргической передачи приводит к целому ряду нейродегенеративных заболеваний, поэтому разработка методов синтеза лигандов глутаматных и ГАМК-рецспторов приобретает особую значимость. Несколько лет назад были найдены селеетивные антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов и ГАМКс рецепторов - 1-аминоиндан-1,5-дикарбоновая кислота (AIDA) и 1,2,5,6-тстрагвдропирид-4-илметилфосфиновая кислота (ТРМРА) (соответственно). Проведенный (в группе в.н.с. Палюлина В.А.) молекулярный докинг гидразинофосфонатных аналогов AIDA и ТРМРА предсказывает для них возможность селективного связывания с соответствующими рецепторами.

В представленной работе решение задачи получения аналогов эндогенных лигандов включало создание общего метода синтеза неописанных раннее а-гидразинофосфонатов, позволяющего осуществить дизайн этих производных с широким набором фармакофорных групп.

Цель работы

В работе поставлена цель осуществления синтеза аналогов эндогенных физиологически активных веществ класса а-гидразинофосфонатов и а-аминофосфонатов. Направленный синтетический дизайн веществ этого класса, как оказалось, представляет собой нетривиальную проблему. Создание общего метода сшггеза а-гидразинофосфонатов на основе альдазинов, кетазинов, N-метил- и Ы,Ы-диметил-, N-фенил-, N-ацетил-, N-Boc- и N-бензоилгидразонов, а также гидразидов аминокислот и гидразонов оксосоединений гетероциклического ряда базировалось на использовании каталитического процесса [гщрофосфорилирования с применением в качестве катализатора [тетра(т/зет-бутил)фталоциашга]алюминий хлорида.

В рамках разрабатываемого метода предполагалась возможность осуществления сшггеза а-гидразинофосфонатов заданного строения, в том числе потенциальных блокаторов глутаматных и ГАМКс-рецепторов, а также потенциальных двойных лекарств («twin-drugs»).

Научная иовизна и практическая ценность работы

Разработан общий каталитический метод синтеза а-гидразинофосфонатов гидрофосфоршшрованием ароматических альдазинов, кетазинов и гидразонов альдегидов и кстонов. Показано, что эффективным катализатором данного процесса является [тетра(mpem-бутнл)фталоцианин]алюминий хлорид ('PcAlCl).

Для ряда азинов найдены условия преимущественного получения продуктов моно- и дифосфорилирования - а-гидразонофосфонатов и а,а'-гидразодифосфонатов соответственно.

Установлено, что именно использование 'PcAlCl как катализатора делает эту реакцию практически универсальной. Метод позволяет получать а-гидразинофосфонагы на основе гидразонов ароматических и гетероциклических альдегидов, карбоциклических, гетероциклических и жирноароматических кетонов с высокими выходами.

Впервые проведено систематическое изучение гидрофосфоршшрования N-замещенных гидразонов. Установлено влияние заместителей у обоих атомов азота на реакционную способность гидразонов в каталитической реакции гидрофосфорилирования.

Разработаны методы синтеза пиридин- и индолсодержащих а-гидразино- и а-аминофосфонатов.

Разработан препаративный метод гидрофосфорилирования гидразонов - производных гидразидов аминокислот и трипептидов, потенциальных двойных лекарств - «twin-drugs».

Осуществлен синтез биоизостерных аналогов ГАМКс и лигандов глугаматньк рецепторов - а-гидразинофосфонатов на основе N-Вос-пиперидона и инданона-1.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы доложены на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007»; Секция Химия, Москва, 2007; Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008», Москва, 2008; Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008; Двадцать первой международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», Уфа, 2008; Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2009», Москва, 2009; Третьей международной конференции «Современные достижения бионаноскопии», Москва, 2009.

По материалам диссертационной работы опубликованы 4 статьи, 7 тезисов докладов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований проект № 05-03-33054, гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2552.2006.3, гранта по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создания новых материалов», гранта фундаментальных исследований 9-ОХНМ РАН «Медицинская и биомолекулярная химия».

Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на 133 страницах, включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы, включающий 206 наименований, и приложение на 19 страницах.

Основное содержание работы

В соответствии с прогнозом программы PASS вероятной биологической аюивности и проведенным молекулярным докингом производные а-аминофосфонатов с большой долей вероятности (более 70%) могут выступать в роли синтетических аналогов природных лигандов глутаматных и ГАМКс рецепторов. В работе осуществлен синтетический дизайн фосфонатов, включающих в свой состав аминокислоты, пептиды, такие фармакофориые группы, как амино- и гидразо-, а также индановый, пиридиновый, пиперидиновый, индольный циклы.

Синтез этого класса соединений в работе основан на применении гомогенного катализа в двух- и трехкомпонеитной реакции гидрофосфорилирования.

Органические соединения, используемые в работе, и выбор условий

реакции

Азотсодержащие компоненты - азины, гидразоны, аминопиридины

В работе использованы:

1. Гидразин, алкилгидразины, фенилгидразин.

Н , Н II СН3 Н СНз II п

N-N N-N N—N N-N

H' "Н Н' "Н Н' "СН3 H' H

2. Функционализированные гидразины.

ООО

•I v^i-СИз Hv £—i \—X

H' "II ir H H H ^^

X=H, OMo, Br, N02

3. Аминопиридины.

nh2

H,№

о

I

4. Гидразины пиридинового ряда.

■wO »^J-o %-J-Q ^My

II' H H' "II N—7 H' H H' "H H' >H

5. Гидразиды природных аминокислот и глутатиона.

о о о оо

И II I! , II II .

H. ,C-CH-NH2 Н С-СН NH C-OBU Н C-CH-NII-C-OBU

,N-N' I "N-N' I I

H' "H СНз H' H СНз H' H CHiPh

о о ^SH о

H- -II .1-------H i ,,-N "-H

nu-c-o'b" о

Карбонильные соединения

В качестве карбонильной компоненты использованы карбонильные соединения алифатического, карбоциклического, ароматического и гетероциклического рядов.

Фосфорсодержащая компонента реакции - диэтилфосфит.

Катализатор

Сравнительный анализ каталитической активности металлсодержащих комплексов тетра(трет-бутил)фталоцианина ([тетра(т/>е»!-бутал)фталоцианин]алюминий хлорида, ([тетра(стрет-бутил)фталоиианин1хром хлорида и [тетра(/лрет-бутил)фталоцианин]магния) выявил наибольшую активность [тетра(трет-бугил)фталоцианин]алюминий хлорида ('РсА1С1) в реакции гидрофосфорилирования азинов и гидразонов.

Используемый в работе 'РсА1С1 был синтезирован сплавлением динитрила Л-трет-бутилфталевой кислоты с хлоридом алюминия при 270°С, с выходом 90%.

Условия реакции

Один из самых известных методов синтеза фосфонатов, содержащих в а-положении аминогруппу - трехкомпонентное взаимодействие карбонильных соединений, аминов и фосфитов в различных растворителях. При замене аминов на гидразины из-за быстрого выпадения в осадок азинов и гидразонов в таких растворителях как хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый эфир, метанол, толуол и ксилол, как при комнатной температуре, так и при кипячении, не удается осуществить этот процесс.

Синтез а-гидразинофосфонатов удалось осуществить, используя двухкомпонентный процесс гидрофосфорилирования азинов и гидразонов. Существенное ограничение и на этот процесс накладывает плохая растворимость азинов и гидразонов в большинстве растворителей. Однако, даже при хорошей растворимости этих соединений в ДМФА, выход а-гидразинофосфонатов составляет всего 3-5% при различных температурных режимах. На примере бензальазина было показано, что проведение реакции без растворителя в тройном избытке диэтилфосфита и при нагревании реакционной смеси до 80°С за 2 часа выход

♦ А1СЬ ,№ЪМоО. ^

270 °С, 2 часа

'Ви С1"

целевого диэтш1{фенил[2-(фенилметш1Иден)гидразино]мегил}фосфоната увеличивается до 25 %. В результате этой реакции получен продукт присоединения дютилфосфита только по одной иминной связи азина.

О—43

2 ч 25%

Описанный в литературе катализ этилатом натрия, активирующий фосфорную компоненту реакции, в тех же условиях за то же время приводит к соответствующему продукту монофосфорилирования с выходом, не превышающим 10%.

Таким образом, а-гидразинофосфонаты не удается получать в условиях реакции Кабачника-Филдса, а проведение реакции Пудовика в стандартных условиях приводит к продуктам гидрофосфоршшрования с низкими выходами. Препаративно приемлемый результат был получен при использовании катализа 'РсА1С1.

Например, проведение реакции в диэтилфосфите как в растворителе в присутствии 'РсА1С1 позволило увеличить скорость реакции бензальазина с диэтилфосфигом и получить диэтил{феннл[2-(фенилметилнден)гидразино]мет1и}фосфонатза2 часа с выходом 77%.

'РсА1С1

2ч

С

п%

Катализ 1РсА1С1 происходит в гомогенных условиях, что позволяет использовать небольшие количества катализатора (5 мольных % катализатора от количества вводимого в реакцию азина).

В реакциях Кабачника-Филдса (трехкомпоненшая) и Пудовика (двухкомпонентная) в качестве фосфорной компоненты ранее применялись как полные, так и неполные эфиры фосфористой кислоты. Мы провели двухкомпонентные реакции в идентичных условиях для сравнения реакционной способности двух этиловых эфиров фосфористой кислоты -диэтилфосфита и триэтилфосфита в найденных нами условиях:

/=\ п-ь (ж 'рсаю /=\ чтошь г~\

я=н 42%

я-е» 77%

Было показано, что реакция с триэтилфосфитом протекает с выходом 42%, а с диэтилфосфитом соответствующий а-гидразтгаофосфонат образуется с выходом 77%. Таким образом, в качестве источника фосфоновой функции в катализируемой фталоцианинами реакции предпочтительнее использовать диэтилфосфит.

Азины и гидразоны

Исходные альдазины (1-3), кетазины (4-7), Ы-метилгидразоны (21-23), N,N1-диметилгидразоны (24-26), Ы-фенилгидразоны (32-35), М-Вос-гидразоны (40-48), И-ацетилгидразоны (57-63), Ы-бензоил гидразоны (69-88), гидразоны, содержащие гетероциклические заместители (124-127, 132), и гидразоны - производные гидразидов аминокислот (135,137-140,146) получали при взаимодействии соответствующих гидразинов и карбонильных соединений с выходами 52-99%. Струюуры неописанных ранее соединений подтверждены спектральными данными, а состав элементным анализом.

1. Гидрофосфорилированне азинов

В литературе реакция гидофосфорилирования азинов описана лишь на примере азинов алифатических альдегидов, бензальдегида, ацетона и циклогексанона, которые с диэтилфосфитом, давали продукты только моноприсоединения.

Дальнейшее развитие работы в данном направлении было связано с вовлечением в каталитический процесс азинов алифатических и ароматических рядов для определения границ применимости реакции гидрофосфорилирования (таблица 1).

Ч 'Рема к^*®*» Ю^ховд,

>ы-к=< +нр(ОХОе,)2 с-ин-ы=с + с-мн-мн-с

К Я к. к к (ЕЮ)2(0)р *

1-7 8,10,12,14,16,18,20 11,13,15,17,19

Таблица 1. Синтез а-гидразоно- и а,а'-гидразодифосфонатов.

Rl R1 C=N-N=C' R r2 Соотношение азин: HP(0)(0Et)2; время реакции (час) а-гидразо-нофосфонат а,а'-гидразо-дифосфонат

№ R' R2 № Выход, % № Выход, %

1 Ph H 1:3; 2 8 25* 9 -

77

1:5; 70 23 ' 50

2 о-МеОСбНд H 1:3; 5 10 82 11 -

1:5; 70 15 55

3 m-N02C6H4 H 1:5; 2 12 85 13 -

1:5; 70 35 40

4 -(CH2)4- 1:1.2; 8 14 85 15 -

1:5; 30 10 40

5 -(CH2)3- 1:1.2; 0.5 16 85 17 -

1:3; 8 - 80

6 Bocn'" 1:5; 8 18 30* 19 10*

60 20

1:5; 24 10 70

7 Ph CH3 1:5; 50 20 20 -

* реакции проводились без катализатора

Мы установи», что бензальазин в избытке диэтилфосфита присоединяет фосфонатную группу только к одной иминной связи. Применение катализатора 1РсА1С1 в тех же условиях позволяет более чем в три раза увеличить выход продукта монофосфорилирования 8. В каталитический процесс были введены замещенные бензальазины - о-мстоксибензальазин (2) и м-нитробензальазин (3) и с высокими выходами получены соответствующие продукты монофосфорилирования 10,12.

Иминогруппа в полученных а-моногидразинофосфонатах 8, 10, 12 оказалась значительно менее реакционноспособной. Присоединение второй фосфонатной группы потребовало увеличения времени реакции до 70 ч и использования больших избытков диэтилфосфита (до пятикратного на моль ароматического азина). Однако и такое длительное нагревание приводит к смеси продуктов моно- и днфосфорилирования, с преобладанием а,а'-гидразодифосфонатов 9,11,13.

Мы показали, что кетазин N-Вос-пиперидона (6) вступает в реакцию гидрофосфорилирования и без катализатора, образуя при этом смесь продуктов моно- и дифосфорилирования с общим выходом, не превышающим 40%. Катализ 'РсАЮ позволил увеличить скорость реакций гидрофосфорилирования и расширить круг вводимых в реакцию кетазинов.

Среди кетазинов (таблица 1, примеры 4, 5,6, 7) наилучшие результаты получены для кетазина циклогексанона (5), для него были найдены условия селективного образования продуктов монофосфорилирования 16 с выходом 85% и дифосфорилирования 17 с выходом 80%, время реакции составило 0.5 часа и 8 часов соответственно. Кетазин циклопентанона (4) за 8 часов дает продукт монофосфоршшроания 14 с выходом 80%. За то же время кетазин N-Вос-пиперидона (6) образует смесь монофосфоната 18 с выходом 60% и дифосфоната 19 с выходом 20%. При увеличении времени реакции кетазинов циклопентанона (4) и N-Вос-пиперидона (6) до 24 и 30 часов соответственно в продуктах реакции преобладают дифосфонаты 15 и 19, выделенные с выходами 40 и 70%.

Жирноароматический кетазин ацетофенона (7) при длительном нагревании в избытке диэтилфосфита образует только продукт монофосфорилирования 21с выходом 20%.

Строение полученных а-гидразоно- и о,а'-гидразодифосфонатов подтверждено данными ИК-, ЯМР 'Н, 13С, 31Р- спектров, а состав - элементным анализом. а,а'-Гидразодифосфонагы 9,11,13 представляют собой смеси диастериомеров (1:1), и в спектрах ЯМР 31Р, *Н и "С этих соединений наблюдалось удвоение всех сигналов. Сигналы диалкилгидразинофосфонатных групп в спектрах ЯМР 31Р соединений 8-13 наблюдаются в области 19.37 - 22.70 м.д., сигналы этих групп в соединениях 14-20 расположены в области 25.93-31.88 м. д.

Таким образом, применение 'PcAlCl позволило существенно расширить синтетические возможности реакции гидрофосфорилирования и распространить ее на алифатические и ароматические кетазины. Для некоторых кетазинов найдены условия селективного образования продуктов мода- и дифосфорилирования.

2. Гидрофосфоршшроваиие замешенных гидразонов

Сравнительно небольшое число работ по синтезу гидразосодержащих фосфонатов не позволяет планомерно осуществлять синтез этого класса соединений с заданной структурой. В связи с этим мы предприняли систематическое исследование влияния заместителей в гидразинах на реакционную способность соответствующих гидразонов. В реакцию каталитического гидрофосфорилирования были введены гидразоны, полученные на основе М-мегил- и Ы.М-диметил-, Ы-фенил-, Ы-Вос-, И-ацетил- и Ы-бензоилгидразинов, гидразидов природных аминокислот и трипептида, а также гидразоны, содержащие гетероциклические заместители.

2.1. Гидрофосфорнлирование 1Ч'-метил- и Г^М-днметилгндразонов

Трехкомпонентное взаимодействие КЫ-диметил гидразина, карбонильных соединений и эфиров фосфористой кислоты, описанное в литературе, не приводит к образованию аминофосфонатов вследствие образования солей. Синтез а-гидразинофосфонатов гидрофосфорилированием КМ-димегилгидразонов осуществлен только для Ы,Ы-диметилгидразонов непредельных альдегидов. Данные же о синтезе а-гидразинофосфонатов на основе Ы-метилгидразина отсутствуют.

Катализ 'РсА1С1 впервые позволил ввести в реакцию гидрофосфорилирования Ы-метилгидразоны и Ы,№диметилгидразоны алифатических и ароматических альдегидов и карбоциклических кетонов (таблица 2).

^>=N-N'3 + НР(ОХОЙ)2 . >КН-КСз

Я К о0ог ^Г

21-26 80 С К 27-31

Таблица 2. Синтез а-гидразинофосфонатов на основе Ы-метил- и диметил гидразонов.

ме Соотношение гидразон: НР(О)(ОЕ02; время реакции (час) а-гидразино-фосфонат

№ Я1 К3 № Выход,%

21 Е1 Н Н 1 3; 16 27 60

22 -(СН2)5- 1 3; 24 28 45

23 т-ЖЬСбШ Н 1 3; 70 29 30

24 Е1 Н СН3 1 3; 16 30 45

25 -(СН2)5- 1 3; 24 31 15

26 т-ЫОгСбН» | Н 1 6; 70 -

Наилучшие результаты получены при гидрофосфорилировании Ы-метил- и N,14-диметилгвдразонов пропаналя (21, 24), а-гидразинофосфонаты 27 и 30 образуются с выходами 60 и 45%. Гидразоны циклогексанона 22, 25 реагируют медленнее и выходы а-

гидразинофосфонагов 28 и 31 падают до 45% и 15%. М-Метилгидразон лмштробензальдегида (23) при длительном нагревании образует а-гидразинофосфонат 32 с выходом 30%, в то время как М,Ы-диметилгидразон ти-нитробснзальдегида (27) в этих же условиях не вступает в реакцию гидрофосфорилирования. Эти результаты свидетельствуют о том, что реакция очень чувствительна к электронным факторам в исходных гидразонах.

Строение полученных а-гидразинофосфонатов 27-31 подтверждено данными ИК-, ЯМР 'Н, 13С, 31Р- спектров, а состав - элементным анализом. Сигналы диалкилгидразинофосфонатных групп соединений 27-31 в спектрах ЯМР Э|Р расположены в области 22.26-28.19 м.д.

2.2. Гидрофосфорплированис ¡Ч-феннлгидразонов

Введением акцепторного заместителя к атому азота в гидразонах мы надеялись увеличить реакционную способность последних, в том числе и ароматического ряда. В каталитический процесс гидрофосфорилирования были введены фенилгидразоны кетонов 32,33 и фенилгидразон бензальдегида (34), результаты представлены в таблице 3.

, Р(0)(0В)2

С=ШНРЬ + НР(ОХОЕ1)2 РсА1С1 » С-ШШРЬ К 32-35 80°с » 36-38

Таблица 3. Синтез а-гидразинофосфонатов на основе И-фенилгидразонов.

С=ШНРЬ Соотношение гидразон: НР(О)(ОЕ0^; время реакции (час) а-гидразино-фосфонат

№ II № Выход,%

32 СНз СНз 1:3; 8 36 45*

70

33 ВосМ 1:5; 8 37 68

34 РЬ н 1:3; 50 38 15

35 т-К02С6Ш н 1:5; 50 -

* Реакция проводились без катализатора

Мы установили, что гидрофосфоршшрование фенилгидразона ацетона (32) происходит в избытке диэтилфосфита как в присутствии катализатора - 'РсА1С1, так и без него. Оказалось, однако, что фенилгидразон ацетона в отсутствие катализатора образует а-гидразинофосфонат 36 при 80°С в течение 8 часов с выходом 45%, в то же время в катализируемой 1РсЛ1С1 реакции в тех же условиях выход а-гидразинофосфоната 36 составляет 70%. В каталитический процесс вступает и фенилгидразон Л'-Вос-пиперндона, выход соответствующего а-гидразинофосфоната 37 составил 68% (таблица 3). Реакция фенилгидразона бензальдегида (34) с избытком диэтилфосфита при 80 °С в течение 50 часов

в присутствии 1РсА1С1 приводит о-гидразинофосфонату 38 с выходом 35 %. При проведении реакции при 100°С продуктом реакции становится а-аминофосфонат 39. Анализ реакционной смеси методом ЯМР 3|Р спектроскопии, показал, что при нагревании а-гидразинофосфоната 38 при 100°С в течение 35 часов в реакционной смеси наряду с исходным соединением 34 (8 21.60 м.д.) присутствует и а-аминофосфонат 39 (5 22.80 м.д.). Эти данные свидетельствуют о том а-гидразинофосфонат 38 термически нестабилен и при 100°С превращается в а-аминофосфонат 39.

Р(ОХОЕ1)2 • РЬ-СН-ШШРЬ

1рга1п

PhCH=NNHPh + HP(OXOEt)2— ' 34

80ft

100°C

38 35%

P(OXOEt)2 Ph-CH-NHPh 3935%

В этих же условиях фенилгидразон .м-нигро бе из альдегида (35) не вступает в реакцию гидрофосфорилирования.

Строение полученных а-гидразинофосфонатов подтверждено данными ИК- и ЯМР 'Н, 13С, 31Р- спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 31Р а-гидразинофосфонатов 36 и 37 сигналы атомов фосфора лежат в области 28-31 м.д, а-гидразинофосфоната 38 - области 21.60 м.д.

23. Гидрофосфорилирование 1Ч-Вос-гидразонов

Анализ литературных данных показал, что Ы-Вос-замещенные гидразоны в реакцию гидрофосфорилирования не вводились. Однако, синтез этих соединений представляет особый интерес, поскольку Вос-защита может быть легко удалена с помощью гидролиза, что позволяет при необходимости получать соответствующие а-гидразинофосфонаты со свободной гидразо-группой. В реакцию каталитического гидрофосфорилирования были введены Ы-Вос-гидразоны пропаналя (40), ацетона (41), циклопентанона (42), цикпогексанона (43), циклогептанона (44), №Вос-пиперидона (45) и циклопропилметилкетона (46) (таблица 4).

R\ 9 , 'РГА1П Rl f(OXOEt)2 о

Vn-NH-H-O'Bu + HP(0X0Et)2 N-nh-nh-ILo'bu

11 40-48 80°C R 49.55

Таблица 4. Синтез а-гидразинофосфонатов на основе N-Вос-гидразонов.

RI о ^N-NH-H-O'Bu ъУ Соотношение гидразон: HP(0)(0Et)2; время реакции (час) а-гидразино-фосфонат

№ R1 R2 № Выход, %

40 Et Н 1:3; 8 49 60

41 Me Me 1:3; 8 50 65

42 -(СН2)4 1:6; 32 51 52

43 ЧСН2)5- 1:3; 8 52 70

44 ЧСН2)б- 1:3; 17 53 60

45 BocN^_ 1:6; 8 54 90

46 cyclo-C3H5 Me 1:6; 90 55 55

47 Ph H 1:6; 70 -

48 1:6; 90 -

Выходы соответствующих а-гидразинофосфонатов 49-55 составили 52 - 90%. Введение Вое- заместителя позволило расширить круг вводимых в реакцию гидразонов, однако ввести в реакцию И-Вос-гидразоны ароматических карбонильных соединений (47, 48) все-таки не удалось (см.таблицу 4).

а-Гидразинофосфонат 54 действием тримегилсилилбромида (ТМ5Вг) с последующей обработкой прогшленоксидом в метаноле был превращен в а-гидразинофосфоновую кислоту 56 - один из синтетических аналогов ТРМРА (селективного антагониста ГАМКс рецептора).

КН-Ш-Вос ЫН-Ш2

ар гтагевг Г^Ч/

\ оа -—^ нм^^ \ он

оа 2. Меон-^у он

М 0 £6

80%

Строение полученных а-гидразинофосфонатов 49-55 подтверждено данными ИК- и ЯМР 'Н, |3С, 31Р- спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 31Р полученных а-гидразинофосфонатов присутствуют сигналы в характерной для них области 26.73-30.74 м.д. В спектре ЯМР 31Р а-гидразинофосфоновой кислоты 56 сигнал атома фосфора лежит в области 19.24 м.д.

2.4. Гидрофосфорилирование ¡Ч-ацетилгидразонов

Замена Вос-группы у атома азота на ацетильную приводит к сокращению времени реакции и увеличению выходов соответствующих а-гидразинофосфонатов 64-68 (таблица 5).

Р 'РСА1С1 К\Г(ОХОЕ1)2 Я

>к-шЧсн + НР(ОХО&)2 Ч.ын-кнЧг[1

57-63 СНз 80°С Я 64-68 С"3

Таблица 5. Синтез а-гидразинофосфонатов на основе Ы-ацетилгидразонов.

О Соотношение гидразон: НР(0)(0Е1)2; время реакции (час) а-гидразино-фосфонат

№ Я1 и2 № Выход,%

57 Ме Ме 1:3; 6 64 85

58 ЧСН2)5- 1:3; 1.5 65 85

59 ВосЫ^ 1:6; 6 66 88

60 сус1о-С3Н3 Ме 1:6; 60 67 55

61 РЬ Н 1:6; 40 68 35

62 РЬ Ме 1:6; 60 -

63 ■ 1:6; 50 -

Более акцепторная ацетильная группа у атома азота гидразинового фрагмента увеличивает элекгрофильность атома углерода иминной связи, облегчая реакцию гидрофосфорилирования, что и позволило получить а-гидразинофософанаты 64-68 с ббльшими выходами по сравнению с серией фосфонагов, полученных из Ы-Вос-гидразонов. Однако, введение ацетильного заместителя в гидразоны кетонов - ацетофенона (62) и инданона-1 (63) тем не менее, не решило проблемы введения гидразонов жирноароматических кетонов в реакцию. Так, К-ацетилгидразоны ацетофенона (62) и инданона-1 (63) не образуют а-гидразинофосфонаты даже при длительном нагревании.

Строение полученных а-гидразинофосфонатов 64-68 подтверждено данными ИК- и ЯМР 'н, |3С, 31Р спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 3,Р а-гидразинофосфонатов 64-68 присутствуют два сигнала, которые для алифатических а-гидразинофосфонатов 64-68 наблюдаются в области 26.27-29.75 м.д. (соотношение относительных интенсивностей 4:1), для ароматического а-гидразинофосфоната 68 эти сигналы расположены в области 20.46, 20.93 м.д. (соотношение относительных интенсивностей -9:1). В спектрах ЯМР 'Н и 13С наблюдалось удвоение сигналов ацетильной группы с аналогичным соотношением интенсивностей.

Наличие двух сигналов в спектрах ЯМР 31Р и удвоение некоторых сигналов в спектрах ЯМР 'Н и |3С ацетилзамещенных а-гидразинофосфонатов 64-68 может быть связано с существованием равновесия между цис- и транс-ротамерами (структуры А и Б) у гидразидного фрагмента. Эти ротамеры правильнее изображать в виде циклических структур В и Г с учетом образования внутримолекулярных водородных связей, существование которых было доказано методом ИК-спектроскопии (рисунок 1).

Рисунок 1.

А Б В

2.5. Гидрофосфоршшрование Т^-бензоилзамещенных гидразонов

В 2008 году было показано, что Ы-бензоилзамещенные гидразоны ацетона, циклопентанона и метилэтилкетона вступают в реакцию гидрофосфорилирования лишь в присутствии эфирата трехфтористого бора, образуя соответствующие а-гидразинофосфонаты с выходами 13-44 %. Разрабатываемый метод с применением 'РсА1С1, как мы показали, позволил не только существенно увеличить выходы М-бензоил-а-гидразинофосфонагов и расширить круг >1-бензоилгидразонов алифатического ряда, способных вступать в реакцию гидрофосфорилирования, но и впервые ввести в данный процесс Ы-бензоилгидразоны ароматического ряда (таблица 6).

Из всех изученных гидразонов использование именно >?-беюоилзамещенных гидразонов позволило улучшить один из важных параметров реакции - существенно (в 2-4 раза по сравнению с Ы-ацетилгидразонами) сократить время реакции. Кроме этого, наличие бензоильной группы в исходных гидразонах позволило ввести в реакцию фософорилирования гидразоны как ароматических альдегидов 83-85, так и жирноароматических кетонов 87-88 и получить соответствующие а-гидразинофосфонаты 103-108 с высокими выходами.

В работе было изучено влияние электронных факторов заместителей бензоильного фрагмента на реакционную способность Ы-бекзоилгидразонов ацетона, циклогексанона и циклопентанона. Показано, что введение как донорных, так и акцепторных заместителей в шря-положение фенильного кольца Ы-бензоилгидразонов ацетона и циклогексанона практически не сказывается на реакционной способности гидразонов 70 - 72 и 78 - 80. Соответствующие а-ЗЧ-бензоилгидразинофосфонаты 90- 92 и 98 -100 были получены за 4 - 6 ч с выходами 75-85%. В то же время, варьирование заместителей в фенильном кольце бензоилгидразона циклопентанона, обладающего пониженной реакционной способностью по сравнению с бензоилгидразонами ацетона и циклогексанона, выявило довольно существенную разницу в реакционной способности соответствующих гидразонов 74 - 76. Из приведенных в таблице 6 данных видно, что донорные заместители замедляют, а акцепторные ускоряют процесс гидрофосфорилирования бензоилгидразонов циклопентанона.

, О , , P(0J(0Ht>2 о

R\ " У—. PcAlCl R\J Ji

j^NNH—C^/^ + HP(OXOEt)2 —^-t. j/-NHNH—C-^- ^

R 69-88 ^-/^Х 80°C & 89-108 W/-X

Таблица 6. Синтез а-гидразинофосфонатов на основе N-бензоилгидразонов.

R4 ° Соотношение гидразон: HP(0)(0Et)2; время реакции (час) а-гидрази-нофосфонат

№ R R X № Выход,%

69 СНз СНз Н 1:3; 2 89 75

70 СНз СНз ОМе 1:5; 6 90 85

71 СНз СНз Вт 1:5; 6 91 80

72 СНз СНз no2 1:5; 4 92 75

73 -(СН2)4- Н 1:3; 24 93 50

74 ЧСН2)4- ОМе 1:5; 32 94 65

75 ЧСН2)4- Вт 1:5; 24 95 70

76 ЧСН2)4- no2 1:5; 8 96 90

77 ЧСН2)5- Н 1:3; 0.5 97 80

78 ЧСН2)5- ОМе 1:5; 4 98 85

79 ЧСН2);- Вг 1:5; 6 99 85

80 ЧСН2)5- N02 1:5; 4 100 80

81 BocNi_ Н 1:5; 8 101 65

82 D> СНз н 1:3; 32 102 50

83 Ph Н н 1:3; 24 103 75

84 jh-N02CÍH4- Н Н 1:5; 50 104 70

85 oí Н н 1:5; 20 105 65

86 Ph СНз Н 1:5; 40 106 75

87 Н 1:5; 40 107 50

88 мюос^^' Н 1:7; 50 108 55

а-Гидразинофосфонаты 107, 108, включающие фармакофорные группы - индан и 5-карбометоксииндан - получены с выходами 50-55%. Данные соединения являются аналогами AIDA - антагониста метабслропных глутаматных рецепторов.

Строение полученных а-гидразинофосфонатов 89 -108 подтверждено данными ИК-и ЯМР 'Н, 13С, 3|Р спектров, а состав - элементным анализом. Дм а-гидразинофосфонатов на основе алифатических кетонов 89-102 в спектрах ЯМР 3,Р сигналы атомов фосфора расположены в области 26 - 30 м.д, для ароматических производных 103-108 в области 21 -25 м.д..

Ниже приведена таблица 7, которая, на наш взгляд, отчетливо демонстрирует синтетические возможности использованных в реакции гидрофосфорилирования N-метил-, N.N-диметил-, N-фенил, N-Boc-, N-ацетил- и N-бензоилгидразонов.

Таблица 7. Сравнительная таблица выходов каталитического гидрофосфорилирования N-метил-, Ы,Ы-диметил-, N-фенил, N-Boc-, N-ацетил- и N-бензоилгидразонов.

Фосфонаты Выходы а-гидразинофосфонатов, % (время реакции, час)

R

Me Ph Вое Ас Bz

15(24)

рдахов), 0(70)

.—.КОХОВ), ( Ч— NH-NII-R 45 (24) 70(8) 85(1.5) 80 (0.5)

.—,Р(ОХОИ), Bocl/ J—NH—N1I—R 68(8) 90 (8) 88(6) 65(8)

л, иоховъ '-^j—NH-NH-R 55 (90) 55 (60) 50 (32)

__ PiOXODh L \—CH^NH-Nll—R 02N 30 (70) 70 (50)

P(OXOElh / V-CH-NH-NJI-R 15(50) 0(70) 35 (40) 75(24)

PtOXOElh С У-C-NH-NH-R CH, 0(60) 75 (40)

«OXOBi Ш 0(90) 0(50) 50 (40)

noxoa), ^•v^Jr-NH-NH-R 55 (50)

Систематическое изучение гидрофосфорилирования N-замещенных гидразонов позволило установить, что наиболее универсальными в реакциях каталитического гидрофосфорилирования являются N-бензоилгидразоны, позволяющие получать гидразинофосфонаты на основе практически всех использованных в работе карбонильных соединений, в том числе и ароматических альдегидов и кетонов, что открывает широкие перспективы для синтетического дизайна соединений этого класса.

3. Пиридинсодержащис а-амнно- и а-гадразинофосфонаты

Пиридиновые и индольные кольца входит в состав многих лекарственных препаратов (кордиамина, апрессина, изониазида, индометацина, индопана и др.). Поэтому с целью создания потенциальных двойных лекарств («twin-drugs») представлялось важным ввести в молекулы а-амино- и а-гидразинофосфонагов азотсодержащие гетероциклы (пиридины и индолы), обладающие высокой липофильностью. Последнее свойство особенно

важно для прохождения гематоэнцефалического барьера, что является важнейшим условием действия препаратов именно на ГАМКс рецепторы.

3.1. Аминопиридины в реакции Кабачника-Филдса

Для синтеза пиридансодержащих а-аминофосфонатов на основе гетероциклических альдегидов и кегонов была использована трехкомпонентная реакция Кабачника-Филдса. One-pot реакции карбонильных соединений, 2-, 3-, 4-аминопиридинов и диэтилфосфита проводили в присутствии 'PcAlCl, дегидратирующего areirra - молекулярных сит 4 А, при нагревании в подходящем растворителе (таблицы 8,9,10).

■И „_____'PcAlCl (ЕЮЬ(0)Рч .NH-yA (ЕЮ)2(0)Р ОН

^ и *HOP(0Et)2—i rxr2\J + RxRi

к ^N мол-сита R R N л к

109-112 113

Таблица 8. Синтез а-аминофосфонатов на основе 3-аминопиридина (кипячение в толуоле).

Rk ,>=0 Соотношение карбонильное соединение: амин: НР(0)(0Е1)2; время реакции (час) а-аминофос-фонат а-гидроксифос-фонат

R1 Rz № Выход, % № Выход, %

chj H 1:1:1.2; 24 109 70 -

02 H 1:1:1.2; 24 110 65 -

ЧСН2)5- 1:1.5:1.2; 78 111 70 -

Ph CH3 1:2:2.4; 99 112 30 113 6

Взаимодействие 3-аминопиридина с гетероциклическими альдегидами индольного ряда - Ы-метилиндол-2-карбальдегидом, индол-3-карбальдегидом и диэтилфосфитом при кипячении в толуоле приводит к образованию соответствующих а-аминофосфонатов 109, 110 с выходами 65-70%. Синтез а-аминофосфонатов из кегонов (циклогексанона и ацетофенона) требует ббльшего времени, а-аминофосфонаты Ш и 112 были получены с выходами 70% и 30% соответственно. В случае ацетофенона из реакционной смеси наряду с а-аминофосфонатом 112 был выделен продукт конкурентного нуклеофильного присоединения диэтилфосфита к карбонильной группе - а-щдроксифосфонагг 113 с выходом 6%.

Результаты каталитического трехкомпонентного процесса при использовании в качестве карбонильной компоненты альдегидов и 2-аминопиридина в качестве аминокомпоненты представлены в таблице 9.

О -РСА1С1 [(°ХОй)2 Л Р(ОХОЕ.)2

+ А + НОР(ОЕ02 -5- И-СН—М!—Ц } * я-снон

И N ш2 мол. сита 4А ^ N ^ ^

Таблица 9. Синтез а-аминофосфонатов на основе 2-аминопиридина.

RCHO Растворитель, температура (°С); соотношение карбонильное соединение: амин: HP(0)(0Et)2; время реакции (час) а-аминофосфонат а-гцдроксифонат

R № Выход, % № Выход, %

Ph СН2С12,20; 1:1:1.2; 24 114 40 119 14

Толуол, 110; 1:1:1.2; 24 90 -

ч> Толуол, 110; 1:1:1.2; 24 115 50 -

CHj Толуол, 110; 1:1.5:1.2; 78 116 91 120 6

Ctí Толуол, 110; 1:2:2.4; 100 117 80 -

Oí (MibCN CH3CN,80; 1:1:1.2; 68 118 83 -

Трехкомпонентная one-pot реакция бегоальдегида с 2-аминопиридином и диэтилфосфитом в присутствии 'PcAICl происходит уже при комнатной температуре в хлористом метилене, однако выход а-аминофосфоната 114 не превышает 40%, и наряду с а-аминофосфонатом образуется а-гидроксифосфонат 119 с выходом 15%. При повышении температуры до 110°С выход соединения 114 возрастает до 90 %, а а-гидроксифосфонат 119 не образуется.

2-Аминопиридин с пиридин-4-карбальдегидом в аналогичных условиях образует а-аминофосфонат 115 с выходом 50%, а а-гидроксифосфонат в данном случае не зафиксирован. При введении гетероциклических альдегидов индольного ряда в реакцию с 2-аминопиридином и диэтилфосфитом в присутствии 'PcAICl а-аминофосфонаты 116-118 образуются с выходами 80-91%, образование гидроксифосфоната 120 с выходом 6% наблюдалось только для Ы-метил-2-индолкарбальдегида.

При использовании в реакциях гидрофосфорилирования в качестве аминокомпоненты 4-аминопиридина была выявлена различная реакционная способность гетероциклических альдегидов. Так, с Ы-метилицдол-2-карбальдегидом 4-аминопиридин не образует целевой а-аминофосфонат (соотношение альдегид : амин : диэтилфосфит - 1:1:1.2), из реакционной смеси был выделен только а-гидроксифосфонат 120 с выходом 90%.

19

NH¡

о^сУ—^а}-^

¿II3 N ДМФА, 68 ч 12» ¿Hj

90%

В случае З-индолкарбальдегида (соотношение альдегид : амин : дизтилфосфит -1:1:1.2) образуется смесь а-аминофосфонагга 121 и а-гидроксифосфоната 122, выход которых составил 42 и 15%.

♦ РТОХОВЬ

P(OXOB), Р(ОХОЙ)2

1 '2 'РсАЮ ^^Г^-ОН

а 4 Í.

МОЛ. СИП ж - j-

ДМФА,68ч 121 Н L J 122'

N

42% 15У.

Кетоны, циклогексанон и ацетофенон, в условиях катализа 'PcAlCI при взаимодействии с 2- и 4-аминопиридинами и диотилфосфитом (соотношение кетон: амин : дизтилфосфит- 1:1:1.2) образуют только соответствующие а-гидроксифосфонаты 123 и 113 с выходами 50% и 15% (время реакции 24 и 68 ч, соответственно).

A +H2N-R'+ НР(ОХОН)2 ^V"

R R толул, 110 С r]/4r;

R'=R2--(CHz)s-.R3=2-Py,(4-Py) 123 50%,(50%)

R^Ph,RJ-CHj, R3«2-Py,(4-Py) 113 15%,(15%)

Очевидно, кетоны в условиях данного каталитического процесса не вступают в реакцию нуклеофильного присоединения с такими слабо иуклеофильными аминами как 2- и 4-аминопиридины, нуклеофильноеггь которых существенно снижена вследствие таугомерных равновесий:

HiN-^^ ,-* = HN^VH

Кроме того, 2- и 4-аминопиридины, обладая более высокой основностью, чем 3-аминопиридин (для 2-аминопиридина рКа=6.9, для 4-аминопиридина рКа=9.1, для 3-аминопиридина рКа=6.0), по-видимому, в большей степени, чем 3-аминопиридин катализируют процесс присоединения диэтилфосфита к карбонильной группе кетонов и альдегидов - образование а-гидроксифосфонагов (реакция Абрамова, которую, как известно, катализируют основания).

Все синтезированные а-аминофосфонаты 109-112,114-118, 120, 121 в спектрах ЯМР 31Р имеют сигналы в области 20.49 - 27.23 м.д. Строение полученных а-аминофосфонатов подтверждено также данными ИК- и ЯМР 'Н, 13С- спектров, а состав - элементным анализом.

Таким образом, нами установлено, что 3-аминопиридин выступает в качестве аминной компоненты в реакции получения а-аминофосфонатов в присутствии 'РсА!С1 на основе как альдегидов ароматического и гетероциклического рядов, так и карбоциклических и ароматических кетонов. В найденных условиях 2- и 4-аминопирвдины образуют а-аминофосфонаты только с альдегидами.

3.2. Гидрофосфорилироваыие гндразоиов, содержащих пиридиновое кольцо в гадразиновом фрагменте

В отличие от аминопиридинов гидразинопиридины не удается ввести в трехкомпонетую реакцию получения фосфонагов. На примере гидразонов циклогексанона, содержащих пиридиновое кольцо в гидразиновом фрагменте, мы показали, что двухкомпонентный процесс гидрофосфорилирования приводит к пиридинсодержащим а-гидразинофосфонатам 118-121 (таблица 10).

_^(оховь

М-Ж-К + НР(ОХОЕ1)2 'РсА1? ( Ч-ш-ш-я 124-127 80 °с - 128-131

Таблица 10. Синтез а-гидразинофосфонатов пиридинового ряда.

Соотношение гидразон:НР(0)(ОЕ1)2; время реакции (час) а-гидразинофосфонат

№ К № Выход, %

124 -о 1:5; 50 128 35

125 -ч> 1:5; 2 129 85

126 1:5; 8 130 80

127 -Ч> 1:5; 8 131 75

Наименее реакционноспособным оказался 2-гидразинопиридин (124), который образовывал а-гадразинофосфонат 128 за 50 ч с выходом 35%. Гидразоны на основе гидразидов пиколиновой (125), никотиновой (126) и изоникотиновой (127) кислот, благодаря наличию элсктроноакцепторной карбонильной группы, увеличивающей электрофильность иминного атома углерода, приводят к а-гидразинофосфонатам 129 - 131 с выходами 75-85% за 2-8 часов.

При гидрофосфорилировании дигидразона 132 нам удалось найти условия хемоселекгивного образования продуктов монофосфорилирования 133 с выходом 75% и дифосфоршшрования 134 с выходом 50% в зависимости от времени реакции, что объясняется различием в реакционной способности разных С=Ы связей:

21

о

132

"PcAlCl

80 "С

2 НР(0)(ОЫ)2

HP(0)(0Et)2

6ч

40ч

Как и следовало ожидать, при гидрофосфорилировании дигидразона 132 в первую очередь происходит присоединение диэтилфосфита по иминной связи, находящейся рядом с акцепторной карбонильной группой, и за 6 часов региоселективно образуется продукт монофосфорилирования 133 с выходом 75%. Присоединение диэтилфосфита по второй С=К связи происходит труднее и для образования продукта дифосфорилирования 134 требуется длительное нагревание в течение 40 ч, выход соответствующего дифосфоната 134 составил

Строение полученных а-гидразинофосфонатов 128 - 131, 123, 134 подтверждено данными ИК- и ЯМР !Н, "С, 31Р спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 31Р а-гидразинофосфонатов 128 -131,133 сигналы атомов фосфора расположены в области 27.85-28.33 м.д., в спектре ЯМР 3|Р дифосфоната 134 наблюдается два сигнала атомов фосфора в области 28.27 и 29.93 м.д.

4. Гидрофосфорилирование гидразоиов - производных гидразидов аминокислот н трипептнда — глутатиона

К настоящему времени уже известно, что некоторые синтетические олигопептиды [например, гептапептид «Семакс» (применяется в клинической практике), трипепдид RER] способны улучшать когнитивные функции головного мозга. Природный трипептид глутатион участвует в окислительно-восстановительных процессах в живых организмах. Интересно, что в последнее время глутатион используется в качестве компонента нейропротекгорных и антисклеротических препаратов. Объединение в одну молекулу аминокислотных или глугатионового фрагментов и фосфонатной группы - это один из используемых приемов для создания потенциальных двойных лекарств («twin-drugs»).

С этой целью синтезированные нами гидразиды природных аминокислот и дигидразид трипегтгида - глутатиона были использованы в настоящей работе в качестве аминной компоненты в синтезе соответствующих а-гидразинофосфонатов.

Гидразон 135 на основе гидразида L-аланина, содержащий две различные C=N связи в условиях каталитического процесса за 20 ч присоединяет диэтилфосфит как по гидразоно-, так и по имино-группе, с образованием дифосфоната 136 с выходом 55%.

50%.

{ \=N-Nii-c-(j:H-K -' 135 СИз

+ 2НР(0Х0Е1)г

Взаимодействие Вос-защищенных по аминогруппе гидразидов Ь-аминокислот с карбоциклическими карбонильными соединениями приводит к соответствующим гидразонам 137-140 с одной иминной связью. Гидрофосфорилирование этих гидразонов позволяет получать с высоким выходом (70-75%) новый тип оптически активных фосфонатов 141-144 (таблица 13).

/—\ ? ' /—^|(0Х0В)2 0 X \= М—NN—С-^^^^НВос + НР(ОХОЕГ)2 РсАр'" X Ч-ИН-ИН-С^ИНВос

I5 80 °С 141-144 X

Таблица 13. Синтез а-гидразинофосфонатов, содержащих фрагменты аминокислот.

Соотношение гидразон: НР(0)(0Е1)2; время реакции (час) а-Гидразинофосфонат

№ X [а]Во (МеОН) № Выход, % М23о (МеОН)

137 СН СН3 + 21.4 1:5; 8 141 75 -22.5

138 ИВос + 47.0 1:5; 10 142 72 -25.9

139 СН СН2РЬ + 25.0 1:5; 8 143 70 -20.3

140 ИВос + 40.0 1:5; 10 144 68 -13.2

На примере а-гидразинофосфоната 142 проведено одновременное удаление обеих этильных заместителей в фосфонатной группе и обеих Вос-защитных групп действием ТМБВг с последующей обработкой окисью пропилена в метаноле, в результате получена а-гидразинофосфоновая кислота 145.

Л-лГХ°аЬ ? 1. ТМБВг ^(ОКОНЬ о Воск У-Ш-Ш-С-^-ШВос -► и/

142 ¿„3 2.МеОН-^ V-/ 145 Т

75%

Молекулярный докинг предсказывает для соединения 145 возможность селективного связывания с ГАМКс рецептором. Кислота 145 представляет собой конформационно закрепленный биоизостерный аналог как природного лиганда - у-аминомасляной кислоты, так и известных синтетических лигандов.

В реакцию гидрофосфорилирования был введен гидразон 146, полученный из Ы-Вос-пиперидона и дигидразида глутатиона. Реакция протекает в течение 20 часов, соответствующий продукт дифосфорилирования 147 образуется с выходом 46 %.

Bocl

'PcAia HP0(OElh

146

Строение полученных a-гидразинофосфонатов 136, 141 - 144, 147 подтверждено данными ИК- и ЯМР 'н, 13С, 31Р спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 3|Р полученных соединений сигналы атомов фосфора расположены в области 25 - 30 м.д. В спектре ЯМР 31Р дифосфонатов 136 и 147 наблюдаются сигналы двух атомов фосфора в области 27.73 и 30.46 м.д и 25.66 и 25.74 соответственно. В спектрах ЯМР 3,Р а-гидразинофосфонатов 141-144 наблюдается два сигнала атомов фосфора в области 26.4129.28 м.д с относительными интенсивностями 1:20, что, по-видимому, связано с существованием этих соединений в виде ротамеров (рисунок 1 стр. 13). В спектре ЯМР 31Р а-гидразинофосфоновой кислоты 145 сигнал атома фосфора лежит в области 19.87 м.д

Таким образом, в этой части работы была впервые показана возможность синтеза а-гидразинофосфонатов на основе гидразидов природных аминокислот и пептидов, что открывает широкие возможности для создания потенциально фармакологически активных соединений типа «twin drugs».

1. Создан общий каталитический метод синтеза a-гидразинофосфонатов с

использованием 'PcAlCl в качестве катализатора

2. Разработанный метод позволяет провести реакцию гидрофосфорилирования ароматических альдазинов, кетазипов. Найдены условия преимущественного образования продуктов моно- и дифосфорилирования азинов.

3. Впервые проведено систематическое изучение гидрофосфорилирования N-замещенных гидразонов альдегидов и кетонов. Установлено влияние заместителей у атома азота на реакционную способность гидразонов в каталитическом процессе гидрофосфорилирования.

4. Каталитический вариант реакции позволяет существенно расширить круг вводимых в реакцию гидразонов ароматических и гетероциклических альдегидов, карбоциклических, гетероциклических и жирноаромагаческих кетонов и увеличить скорость реакции.

5. Разработаны методы синтеза и a-гидразино- и a-аминофосфонатов на основе гидразидов пиридинкарбоновых кислот и аминопиридинов.

6. Разработан препаративный метод гидрофосфорилирования гидразонов на основе гидразидов природных аминокислот и глутэтиоиа, потенциальных двойных лекарств - «twin drugs».

7. Осуществлен синтез аналогов природных лигандов ГАМКС и глутаматных рецепторов a-гидразинофосфонатов на основе N-Вос-пиперидона и инданона-1.

Выводы

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А.., Борисенко А. А., Колесникова И.Н., Зефиров Н.С. Аминопиридины в качестве аминокомпоненты в каталитическом методе синтеза а-аминофосфонатов. // Изв. АН, Сер. Хим., 2009, №1, с. 119-125.

2. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А, Колесникова И. Н., Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование бензоилзамещенных гидразонов. // Изв. АН, Сер. Хим., 2010, №2, с. 403-408.

3. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И. Н., Присяжной М. В., Каратеев Г.Г., Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование алкил- и ацилгидразонов. // Изв. АН, Сер. Хим., 2010, №2, с. 409-414.

4. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А, Колесникова И. Н., Зефиров Н.С. Гидрофосфорилирование азинов и гидразонов, катализируемое фталоцианинами. // Изв. АН, Сер. Хим., 2010, №3, с. 571-576.

5. Колесникова И.Н., Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Зефиров Н.С. Гетероциклические амины и гетероциклические карбонильные соединения в каталитическом процессе синтеза а-аминофосфонатов. // XIV Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», Секция Химия. Тезисы докладов, Москва, 2007, электронный ресурс, с. 365. http://www.lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov 2007/23/Chemistry/kolesniicova in.doc.pdf

6. Колесникова И.Н., Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Зефиров Н.С. Аминопиридины в каталитическом процессе синтеза а-аминофосфонатов. Н XV Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», Секция Химия. Тезисы докладов, Москва, 2008, электронный ресурс, с. 472. http://www.lomonosov-msn.ru/archive/Lomonosov 2008/26 8.pdf

7. Колесникова И.Н., Матвеева Е.Д., Подрупша Т.А., Зефиров Н.С. Гомогенный каталитический процесс для синтеза карбоциклических а-аминофосфонатов // XI Международная научная-техническая конференция «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений». Тезисы докладов, Волгоград, 2008, с. 71.

8. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И.Н., Зефиров Н.С. Новый синтез а-гидразинофосфонатов. // XXI Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Тезисы докладов, Уфа, 2008, т.1, с.20-21.

9. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И.Н.Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование бензоилзамещенных гидразонов. // XVI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», Секция Химия. Тезисы докладов, Москва, 2009, электронный ресурс, с. 62. http://www.lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov 2009/28 9.pdf

Ю.Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И.Н., Каратеев Г. Г., Зефиров Н.С. Гидрофосфорилирование гидразонов при катализе фталоцианинами. // Международная конференция по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Тезисы докладов. Санкт-Петербург, 2009, с. 419.

П.Матвеева Е.Д, Подругина Т.А., Колесникова И.Н., Зефиров Н.С. // Каталитическое гидрофосфорилирование бензоилзамещенных гидразонов. Третья международная конференция «Современные достижения бионаноскопии». Тезисы докладов, Москва, 2009, электронный ресурс, с. 67.

http://www.nanoscopv.org/cong2009/BioNanoSchool 2009.pdf

Подписано в печать:

21.04.2010

Заказ № 3613 Тираж -120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Введение.

Литературный обзор. Синтез фосфонатов с азотсодержащими заместителями в соположении.

1. Физиологически активные а-аминофосфоновые и а-гидразинофосфоновые кислоты и фосфонаты.

1.1. а-Аминофосфоновые кислоты и их производные.

1.2. а-Гидразинофоновые кислоты и их производные.

2. Методы синтеза а-аминофосфонатов.

2.1. Реакция Кабачника-Филдса.

2.2. Реакция Пудовика.

2.3. Реагенты и условия реакций Кабачника Филдса и Пудовика.

2.4. Механизм реакции Кабачника-Филдса.

2.5. Другие методы синтеза а-аминофосфонатов.

3. Методы синтеза а-гидразинофосфонатов и а-гидразинофосфоновых кислот.

3.1. Методы синтеза а-гидразинофосфонатов по Кабачнику-Филдсу.

3.2. Методы синтеза а-гидразинофосфонатов по реакции Пудовика.

3.2.1 Гидрофосфорилирование азинов.

3.2.2. Гидрофосфорилирование гидразонов.

3.3. Аминированирование производных фосфоновых кислот.

3.3.1. Синтезы на основе а-гидроксифосфонатов.

3.3.2. Синтезы на основе а-оксофосфонатов.

3.3.3. Другие примеры синтеза а-гидразинофосфонатов.

Обсуждение результатов.

1. Исходные азины и гидразоны.

2. Гидрофосфорилирование азинов.

3. Гидрофосфорилирование замещенных гидразонов.

3.1. Гидрофосфорилирование N-метил- и Ы,Ы-диметилгидразонов.

3.2. Гидрофосфорилирование N-фенилгидразонов.

3.3. Гидрофосфорилирование N-Вос-гидразонов.

3.4. Гидрофосфорилирирование N-ацетилгидразонов.

3.5. Гидрофосфорилирование N-бензоилгидразонов.

4. Синтез а-амино- и а-гидразинофосфонатов, содержащих пиридиновые фрагменты.

4.1. Аминопиридины в реакции Кабачника-Филдса.

4.2. Гидрофосфорилирование гидразонов, содержащих пиридиновые фрагменты.

5. Гидразиды L-аминокислот и дигидразид L-глутатиона в синтезе агидразинофосфонатов.

Экспериментальная часть.

1. Синтез исходных соединений.

1.1. Синтез карбонильных соединений.

1.2. Синтез гидразидов кислот.

1.2.1 Синтез гидразидов пиридинкарбоновых кислот.

1.2.2. Синтез гидразидов L-аминокислот и N-Boc-L-глутатиона.

1.3. Синтез азинов.

1.4. Синтез замещенных гидразонов.'.

1.4.1. N-Метил- и М,К-диметилгидразоны.

1.4.2. N-Фенилгидразоны.

1.4.3. N-Вос-гидразоны.

1.4.4. N-Ацетилгидразоны.

1.4.5. N-Бензоилгидразоны.

1.4.6. Пиридинсодержащие гидразоны.

1.4.7. Гидразоны на основе гидразидов L-аминокислот и дигидразида vV-Boc-L-глутатиона.

2. Синтез а-гидразино- и а-аминофосфонатов.

2.1. а-Гидразиномоно- и а,а'-гидразодифосфонаты.

2.2. N-Метил-а-гидразинофосфонаты.

2.3. НЫ-Диметил-а-гидразинофосфонаты.

2.4. N-Фенил-а-гидразинофосфонаты.

2.5. N-Вос-а-гидразинофосфонаты.

2.6. N-Ацетил-а-гидразинофосфонаты.

2.7. N-Бензоил-а-гидразинофосфонаты.

2.8. а-Аминофосфонаты на основе аминопиридинов.

2.9. Пиридинсодержащие а-гидразинофосфонаты.

2.10. а-Гидразинофосфонаты - производные гидразидов L-аминокислот и L-глутатиона.

Выводы.

На современном этапе развития органического синтеза наиболее фундаментальной и постоянной целью является создание веществ с заданными свойствами. К таким веществам, прежде всего, относятся лекарства нового поколения, избирательно связывающиеся с определенным типом рецептора.

Нарушение регуляции глутаматэргической и ГАМК-эргической передачи связано с целым рядом нейродегенеративных заболеваний, поэтому разработка блокаторов (антагонистов) глутаматных и ГАМК-рецепторов приобретает особую значимость. Несколько лет назад были найдены селективные антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов и ГАМКс-рецепторов - 1-аминоиндан-1,5-дикарбоновая кислота (AIDA) [1] и 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-илметилфосфиновая кислота (ТРМРА) [2] (соответственно). Проведенный молекулярный докинг гидразинофосфонатных аналогов AIDA и ТРМРА предсказывает для них возможность селективного связывания с соответствующими рецепторами. Таким образом, создание гидразинофосфонатных аналогов данных соединений является исключительно актуальной задачей.

В работе поставлена цель осуществления синтетического дизайна биоизостерных аналогов эндогенных физиологически активных веществ класса а-гидразинофосфонатов. Направленный дизайн веществ этого класса, как оказалось, представляет собой нетривиальную проблему, несмотря на то, что существует несколько подходов к их синтезу. Наиболее известной и перспективной реакцией, по нашему мнению, является реакция Пудовика, которая и была выбрана нами для создания общего каталитического метода синтеза а-гидразинофосфонатов на основе альдазинов, кетазинов, N-метил- и N,N-диметил-, N-фенил-, N-ацетил-, N-Boc- и N-бензоилгидразонов, а также гидразонов, содержащих гетероциклические заместители и фрагменты аминокислот в гидразиновом фрагменте. Этот метод позволил осуществить синтез как потенциальных блокаторов глутаматных и ГАМК-рецепторов, так и потенциальных двойных лекарств - «twin-drugs».

Литературный обзор. Синтез фосфонатов с азотсодержащими заместителями в «-положении

В настоящем обзоре обобщена литература в основном с 1974 г по 2009 г. Основное внимание сконцентрировано на методах синтеза фосфонатов, содержащих в а-положении гидразогруппу. а-Аминофосфонаты рассматриваются только в общем контексте методов синтеза азотсодержащих производных фосфонатов. Очень кратко, не претендуя на полноту изложения, в литературном обзоре рассмотрены а-аминофосфоновые и а-гидразинофосфоновые кислоты и их производные, проявляющие биологическую активность, а также методы их синтеза.

Выводы

1. Создан общий каталитический метод синтеза а-гидразинофосфонатов с использованием 'PcAlCl в качестве катализатора.

2. Разработанный метод позволяет провести реакцию гидрофосфорилирования ароматических альдазинов, кетазинов. Найдены условия преимущественного образования продуктов моно- и дифосфорилирования азинов.

3. Впервые проведено систематическое изучение гидрофосфорилирования N-замещенных гидразонов альдегидов и кетонов. Установлено влияние заместителей у атома азота на реакционную способность гидразонов в каталитическом процессе гидрофосфорилирования.

4. Каталитический вариант реакции позволяет существенно расширить круг вводимых в реакцию гидразонов ароматических и гетероциклических альдегидов, карбоциклических, гетероциклических и жирноароматических кетонов и увеличить скорость реакции.

5. Разработаны методы синтеза и а-гидразино- и а-аминофосфонатов на основе гидразидов пиридинкарбоновых кислот и аминопиридинов.

6. Разработан препаративный метод гидрофосфорилирования гидразонов на основе гидразидов природных аминокислот и глутатиона, потенциальных двойных лекарств -«twin drugs».

7. Осуществлен синтез аналогов природных лигандов ГАМКс и глутаматных рецепторов а-гидразинофосфонатов на основе N-Вос-пиперидона и инданона-1.

1. Chebib M, Johnston G.A.R GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology.// J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - № 8. - P. 1427-1447.

2. Sheridan R. P. The most common chemical replacements in drug-like compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42. - P. 103.

3. Grembecka J, Mucha A, Cierpicki T, Kafarski P. The most potent organophosphorus inhibitors of leucine aminopeptidase: struxture-based, chemistry and activity. // J. Med. Chem. -2003.-V.46.-P. 2641.

4. Miziak P, Zon J, Amrhein N, Gancarz R. Inhibitors of phenylalanine ammonia-lyase: substituted derivatives of 2-aminoindane-2-phosphonic acid and 1-aminobenzylphosphonic acid. // Phytochemistry. 2007. - V.68. - №4. - P. 407-415.

5. Oesapay G, Csiba A. Inhibitory effect of synthetic aminophosphonic acid derivatives on human carbonic anhydrase. // European Journal of Medicinal Chemistry. 1993. - V.28 - P. 355 -361.

6. Deborah A, Malloy E, Demarest K, Jordan J. Phosphatase inhibitors—III. Benzylaminophosphonic acids as potent inhibitors of human prostatic acid phosphatase. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 1996. - V.4. - № 10. - P. 1693 - 1702.

7. Kafarski P, Lejczak B. Aminophosphonic acids of potential medical importance. // Curr. Med. Chem: Anti-Cancer Agents. 2001. - V.l - P. 301.

8. Ramya T. N. C., Mishra S., Karmodiya K., Surolia N, Surolia A. Inhibitors of Nonhousekeeping Functions of the Apicoplast Defy Delayed Death in Plasmodium falciparum.il Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007. - V.51. - № 1. - P. 307-316.

9. Chen Ru-Yu, Mao Li-Juan. Synthesis and Antitumor Activity of Novel a-Substituted Aminomethylphosphonates. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elem. 1994. -V.89. -N° 1-4. -P. 97- 104.

10. Atherton F.R., Hassal C.H., Lambert R.W. Synthesis and structure-activity relationships of antibacterial phosphonopeptides incorporating (l-aminoethyl)phosphonic acid and (aminomethyl)phosphonic acid. // J. Med. Chem. 1986. - V.29. - P. 29.

11. Hirschman R., Smith A., Taylor C., Benkovic P., Taylor S., Yager K., Spengler P., Venkovic S. Peptide synthesis catalyzed by an antibody containing a binding site for variable amino acids. // Science. 1994. - V.265. - P. 234.

12. Moriarty R.M., Tao A., Liu K. Design and Synthesis of Bifunctional Amino Phosphonic Haptens for Catalytic Antibody Production // Synthetic Communications. 1998. - V. 28. - №9. -P. 1601-1610.

13. Cannizzaro C., Chen J.M.; Chen X., Cho A., Chong L. S., Desai M., Fardis M., Kirschberg Т., Mackman R. L., Swaminathan S. // U.S. -2008. -US 7417055. -B2 20080826.

14. Петров К.А., Чаузов В.А., Ерохина Т.С. Аминоалкильные фосфорорганические соединения. // Успехи химии. 1974. - Т.43. - Вып.11. - С. 2045.

15. Кухарь В.П., Солоденко В.А. Фосфорные аналоги аминокарбоновых кислот // Успехи химии. 1987. - Т.56. - С.1504 - 1532.

16. Черкасов Р.А., Галкин В.И. Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма. // Успехи химии. 1998. - Т.67. - Вып. 10. - С.940-968.

17. Kukhar V.P., Hudson Н. R. Amonophosphonic and Aminophosphinic Acids: Chemistry and Biological Activity. Ed. V.P.Kukhar, John Wiley & Son. - 2000.

18. Zefirov N.S., Matveeva E.D. Catalytic Kabachnik-Fields reaction: new horizons for old reaction. // ARKIVOC. 2008. - (i) - № 1. - P. 1 - 17.

19. Кухарь В.П., Свистунова Н.Ю., Солоденко B.A., Солошонок В.А. Асимметрический синтез фтор- и фосфоросодержащих аналогов аминокислот. // Успехи химии. 1993. -Т.62. - Вып.З. - С.284-301.

20. Uziel J., Genet J.P. Синтез рацемических и оптически активных а-аминофосфоновых кислот. // Журнал Органической Химии. 1997. - Т.ЗЗ. - Вып.1. - С.1605-1627.

21. Кабачник М.И., Медведь Т.Я. Новый метод синтеза а-аминофосфоновых кислот. // Доклады АН СССР. 1952. - С. 689.

22. Fields Е.К. Substituted hydroxymethanephosphonic esters. // J. Am. Chem. Soc. 1952. -V.74. -№6. -P.1528-1531.

23. Пудовик A.H. Присоединение диалкилфосфористых кислот к иминам. Новый метод синтеза эфиров аминофосфоновых кислот. // Доклады АН СССР. 1952. - Т.83. - С. 865.

24. D. Redmore. Chemistry of Phosphorous Acid: New Routes to Phosphonic Acids and Phospate Esters. // J. Org. Chem. 1978.- V.43 - P.992.

25. Fadel A., Tesson N. Synthesis of enantiomerically pure (1S,2S)-1-aminocyclopropanephosphonic acids from (2S)-methylcyclopropanone acetal. // Eur. J. Org. Chem. 2000. - P. 2153 - 2159.

26. T. Bailly, R. Burgada. Etude des reactions de Kabachnik-Fields et de moedritzer-irani. I reaction du trans diamino 1, 2-cycloheane dl. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995. -V.101. -P.131.

27. Manabe K., Kobayashi S. Facile synthesis of a-aminophosphonates inwater using a Lewis acid-surfactant-combined catalyst. // Chem. Commun. 2000. - P.669-670.

28. Нифантьев Э. E., Левитан JI. П. Моноалкилфосфиты в кн:- Проблемы органического синтеза. Ленинград «Наука». 1965 - С. 293-298.

29. Нифантьев Э. Е., Шилов И. В. Изучение тетраалкилдиамидов фосфористой кислоты. Аминоалкилирование. // Журнал общей химии. 1972. - Т.42. - №3. - С. 503 - 506.

30. Пудовик А.Н., Пудовик М. A. XL. О присоединении кислых фосфитов, дифосфитов, фенилфосфолина к непредельным электрофильным реагентам, содержащим одну или ддве двойные связи. // Журнал общей химии. 1963. - Т.ЗЗ. - С. 3353-3358.

31. Borisov G., Devedjev I, Ganev V. Syntheses with Hypophosphorous Acid and its Derivatives. // Phosphorous Sulfur Silicon Relat. Elem. 1990. - V.49. - P. 227.

32. Rozhko L. F., Ragulin V. V. Method for the synthesis of phosphinic acids from hypophosphites V. The synthesis of pseudo-a,a-dipeptides. // Amino Acids. 2005. - V.29. -№2.-P. 139.

33. Cristau H-J., Coulombeau A., Genevois A., Sanchez F., Pirat J-L., Preparation of phosphonopeptide analogs as building blocks for pseudopeptides synthesis. // J. Organomet. Chem. 2002. - V.643. - P. 381.

34. X.-Y. Jiao, Ch. Verbruggen, M. Borloo, W. Bollart, A.D. Groot, P. Dommisse, A. Halmers. A Novel Synthetic Route to 1-Aminoalkylphosphinic Acids. // Synthesis. 1994. - P. 23.

35. Тришин Ю.Г., Маслов В.И., 0-Алкил(алкинил)фосфониты в реакции Кабачника-Филдса. // Успехи химии. 1998. - № 10. - С. 2104.

36. Olszewski Т. К., Boduszek В., Sobek S., Kozlowski Н. Synthesis of thiazole aminophosphine oxides, aminophosphonic and aminophosphinic acids and Cu(II) binding abilities of thiazole aminophosphonic acids // Tetrahedron. — 2006. —V. 62.- P.2183-2189.

37. Галкина И. В., Галкин В. И., Черкасов Р. А. Влияние природы гидрофосфорильного соединения на механизм реакции Кабачника-Филдса. // Журнал общей химии 1998. -Т.68. - Вып.9. - С. 1469 - 1475.

38. Нифантьев Э. Е., Левитан Л. П., Белавенцев М. А. Синтез и некоторые свойства кислых фосфитов целлюлозы. Высокомолекулярные соединения. - 1965, - Т.7. - №.3. -С.513-516.

39. Soroka М. Isolation and characterization of a labile intermediate in the nucleophilic attack of hydrin on a cromium diene complex. // Liebigs Ann. Chem. — 1990. P.331-334.

40. Takahashi H, Yoshioka M, Imai N, Onimura K, Kobayashi S. Simple and improved preparation of a-aminophosphonic acid derivatives, key building blocks of phosphnopeptides. // Synthesis. 1994. - P.763.

41. Agelis S. De, Batsanon A, Norman T. Y, Parker D, Senanayake K, Vepsdainen. J. Conformational^ biased tri- and di-basic 1,3,5-triazacyclohexyl ligands. // J. Chem. Soc, Chem. Commun.- 1995.-P.2361.

42. Нифантьев Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений. Издательство Наука. — Москва. 1983.-С. 56.

43. Ремизов А.С, Королева Т.Н., Промоненков В.К, Грапов А.Ф. О получении пиридиламинобензилфосфонатов. // Журнал общей химии. 1951. - Т.51. - Вып.2. - С. 341-348.

44. Крутиков В.И, Коваленко АЛ, Сухановская Е.В, Царькова И.А, Лаврентьев А.Н. Фосфорилированные тетразолы и их биологическая активность. // Журнал общей химии. -1992. Т.62. - Вып.З. - С. 556-561.

45. Birum G. Н. Urylenediphosphonates. A General Method for the Synthesis of a-Ureidophosphonates and Related Structures. // J. Org. Chem. 1974. - V.39. - P. 209-213.

46. Oleksyszyn J, Subotcowska L, Mastalerz P. Diphenyl 1-Aminoalkanephosphonates. // Synthesis. 1979. - P.985.

47. Димухаметов M.H, Галиева Л.Ф, Шлямина O.B, Левинсон Ф.С, Альфенсов В.А, Аминобензофуразаны в реакции Кабачника-Филдса. // Журнал общей химии. 1998. -Т.68. - вып.9. - С. 1554-1556.

48. Юрченко Р.И, Войцеховская О.М, Клепа Т.И, Юрченко А.Г, Фосфорилированые адамантаны XVII. Фосфорилирование аминов адамантанового ряда. // Журнал общей химии. 1995.-Т.65.-вып.9.-С. 1449-1453.

49. Нифантьев Э.Е, Рунова Л.М, Шестакова Т. Г, Богатырева Е. В, Ронков В.Н, Эфиры оксиэтилбензиламинометилфосфоновой кислоты. // Журнал общей химии. 1980. - Т.50. - вып.2. - С. 37-39.

50. Antipin I. S, Stoikov I. I, Pinkhassik E. M, Fitseva N. A, Stibor I, Konovalov A. I. Calix4.arene based a-aminophosphonates: Novel carriers for zwitterionic amino acids transport. // Tetrahedron Letters. 1997. - V.38. - P. 5865.

51. Song B.-A, Wu Y.-L, Yang S, Hu D.-Y, He X.-Q, Jin L.-H. Synthesis and bioactivity of a-aminophosphonats containig fluorine. // Molecules. 2003. - №8. - P. 186-192.

52. Kochmann W., Gunter E., Rothling T. Zur synthese von primaren 1-aminocyclohexanphosphonsaurediestern un folgeprodukten. // Z. Chem. 1976. - B.16. - P. 184185.

53. Котович Б.П., О взаимодействии диалкилфосфитов с кетонами и вторичными аминами. // Журнал общей химии. 1987. - Т.57. - вып.6. - С. 1416-1417.

54. Gancarz R. Nucleophilic addition to carbonyl compounds. Competition between hard (amine), and soft (phosphate) nucleophile. // Tetrahedron. 1995. - V.51. - P. 10627.

55. Sardarian A. R., Kaboudin B. A novel synthesis of diethyl 1-aminoarylmethylphosphonates on the surface of alumina. // Tetrahedron Letters. 1997. - V.38. - P.2543-2546.

56. Changtao Qian, Taisheng Huang One-pot synthesis of a-aminophosphonates from aldehydes using lanthanide triflate as a catalyst. // J. Org. Chem. 1998. - V.63. -№12. - P.4125-4128.

57. Manabe K., Kobayashi S. Remarkable enhancement of reactivity bronsted acids in aldol reactions mediated by Lewis acid-surfactant-combined catalysts in water. // Tetrahedron Lett. -1999. V.40. - P.3773-3776.

58. Котович Б.П., Сорока А.И., Мазяр Л.П., Цимбала О.И. Получение аминофосфонатов и аминофосфоновых кислот. // Вестник Львов. Ун-та. Сер. Хим. 1985. - Т.26. - С. 53-56.

59. Takahashi Н., Yoshioka М., Imai N., Onimura К., Kobayashi S. Simple and improved preparation of a-aminophosphonic acid derivatives, key building blocks of phosphnopeptides. // Synthesis. 1994.-P.763.

60. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Sarita Raj K., Bhaskar Reddy K., Prasad A.R. Zr4+-catalyzed efficient synthesis of a-aminophosphonates. // Synthesis. 2001. - №15. - P.2277-2280.

61. Lewkowski J., Rzezniczak M., Skowronski R. First synthesis of l,l'-ferrocene bis-aminophosphonic esters. // J. Organomet. Chem. 2004. - V.689. - P. 1265-1270.

62. Zhan Z., Yang R. Microwave-assisted one-pot synthesis of a-amino phosphonates via three component coupling on a silica gel support. // J. Chem. Lett. 2005. - V.34. - P. 1042.

63. Кабачник M.M., Зобнина E.B., Белецкая И.П. Взаимодействие альд- и кетиминов с 0,0-диэтилфосфитом в присутствии CdCb при микроволновой активации //Журнал органической химии. 2005. - Т. 41. - №4. - С.517.-519.

64. Mu X., Lei M-Y., Zou J-P., Zhang W. Microwave-assisted solvent-free and catalyst-free Kabachnik-Fields reactions for a-amino phosphonates // Tetrahedron Letters. 2006. - V.47. -№7.-P. 1125-1127.

65. Xia M., Lu Y. D. Ultrasound-assisted one-pot approach to a-amino phosphonates under solvent-free and catalyst-free conditions. // Ultrasonics Sonochemistry. 2007. - V.14. - № 2. -P. 235-240.

66. Yadav, J.S.; Reddy, В.; Sreedhar, P., An eco-friendly approach for the synthesis of a-aminophosphonates using ionic liquids. // Green Chem. 2002. - V.4. - P. 436.

67. Quan C., Huang Т., One-pot synthesis of a-aminophosphonates from aldehydes using lanthanide triflate as a catalyst. // J. Org. Chem. 1998. - Y.63. - P. 4125.

68. Xu F., Luo Y., Deng M., Shen Q. One-pot synthesis of a-amino phosphonates using samarium diiodide as a catalyst precursor. // Eur. J. Org. Chem. 2003. - P. 4728.

69. Kraicheva I. Addition Products of Dialkyl Phosphites to a Difuril-containing Shife Base. // Phosphorous, Sulfur and Silicon Relat. Elem. 1996. - V.l 18. - P. 21.

70. Kraicheva I. Synthesis and NMR Spectroscopic Study of a New Anthracene Derived Schiff Base and a Bis(aminophosphonate) Obtained from It. // Phosphorous, Sulfur and Silicon Relat. Elem.-2003.-V.l 78.-P. 191.

71. Deng S.-L., Baglin I., Nour M., Cave C. Synthesis of Phosphonodipeptide Conjugates of Ursolic Acid and Their Homologs. // Heteroatom. Chemistry. 2008. - V.19. - №1 - P. 55-64.

72. Manjula A., Rao В., Neelakantan P. One-pot synthesis of a-aminophosphonates: an inexpensive approach. // Synth. Commun. 2003. - V.33. - №17. - P. 2963-2969.

73. Jie Wu, Wei Sun, Hong-Guang Xia, Xiaoyu Sun, A facile and highly efficient route to a-amino phosphonates via three-component reactions catalyzed by Mg(C104)2 or molecular iodine. // Org. Biomol. Chem. 2006. - V.4. - P. 1663.

74. Hosseini-Sarvari M. Ti02 as a new reusable catalyst for one-pot three-cjmponent syntheses of a-aminophosphonates in solvent free conditions. // Tetrahedron. 2008. - 64. - P. 5459-5466.

75. Kaboudin В., Sorbium M. P-Cyclodextrin as an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 1-aminophosphonic esters in water. // Tetrahedron Letters. 2007. - V.48. - P. 9015-9017.

76. Крутиков В.И., Сухановская Е.В., Царькова И.А. Краун-эфиры в реакции Кабачника-Филдса. // Журнал общей химии. 1992. - Т.62. - Вып. 12. - С. 2708-2712.

77. Joly G.D., Jacobsen E.N. Thiourea-catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of imines: practical access to enantiomerically enriched a-amino phosphonic acids. // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V.126. - P. 4102.

78. Kudrimoti S., Bommena V.R. (Bromodimethyl)sulfonium bromide: an inexpensive reagent for the solvent-free, one-pot synthesis of a-aminophosphonates. // Tetrahedron Lett. 2005. -V.46.-P. 1209-1210.

79. Matveeva E.D., PodruginaT.A., Tishkovskaya E.Y., Tomilova L.G., Zefirov N.S. A novel catalytic three-component synthesis (Kabachnik-Fields reaction) of a-aminophosphonates from ketones. // Synlett. 2003. - V.15. - P. 2321-2324.

80. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной M.B., Зефиров Н.С. Кетоны в каталитическом one-pot трикомпонентном синтезе а-аминофосфонатов (Реакция Кабачника-Филдса). // Изв. АН, Сер. Хим. 2006. - №7. - С. 1164-1169.

81. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Зефиров Н.С. Аминокислоты в каталитическом синтезе а-аминофосфонатов. // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. - Химия. — 2007. - Т.48. - №5. - С. 333-336.

82. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Русецкая И.Н., Зефиров Н.С. Трехкомпонентный каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов с использованием а-аминокислот в качестве аминной компоненты. // Изв. АН, Сер. Хим. 2007. - №4. - С. 768-774.

83. Chalmers М.Е., Kosolapoff G.M. The synthesis of aminosubstituted phosphonic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1953. - V.75. - P. 5278.

84. Галкина И. В., Галкин В. И., Черкасов Р. А. Влияние природы гидрофосфорильного соединения на механизм реакции Кабачника-Филдса. // Журнал общей химии 1998. -Т.68. - вып.9. - С. 1469 - 1475.

85. Галкина И.В., Зверева Э.Р., Галкин В.И., Черкасов Р.А. III. Влияние природы карбонильного соединения на кинетические закономерности и механизм реакции

86. Кабачника-Филдса. Объединенный механизм реакции. // Журнал общей химии. — 1998. — Т.68. -вып.9.-С. 1457-1464.

87. Галкина И.В., Зверева Э.Р., Галкин В.И., Собанов А.А., Черкасов Р.А. II. Реакция Кабачника-Филдса в системе диалкилфосфит-бензальдегид-циклогексиламин. // Журнал общей химии. 1998.-Т.68.-вып.9.-С. 1453-1456.

88. Manabe К., Kobayashi S. Facile synthesis of a-aminophosphonates inwater using a Lewis acid-surfactant-combined catalyst.// Chem. Commun. 2000. - P.669-670.

89. Матвеева E. Д., Зефиров H. С. К вопросу о механизме реакции Кабачника-Филдса: существует ли механизм «нуклеофильного аминирования» а-гидроксифосфонатов? // Доклады Академии наук. 2008. - Т.420. - № 4. - С.492-495.

90. Baraldi P. G., Guarnery М., Moroder F., Pollini G. P., Simoni D. Syntesis of 1-Phthamidoalkanephosphonates. // Synthesis. 1982. - P. 653.

91. Kosolapoff G. M. The Synthesis of Amino-substituted Phosphonic Acids. // J. Am. Chem. Soc.-1947.-V.69.-P.2112.

92. Gavane V. Recherches sur l'acide aminomethane phosphonique. // Bull. Soc. Chim. France. 1948.-V. 15.-P. 774.

93. Palacios F., Vicario J., Maliszewska A., Aparicio D. Synthesis of a-phosphorilated a,P-unsaturated imines and their selective reduction to vinylogous and saturated a-aminophosphonates. // J. Org. Chem. 2007. - V.72. - P. 2682.

94. Berry J. P., Isbell A. F, Hunt G. E., Simoni D. Amino Phosphonic Acids. II Aminoalkylphosphonic Acids. // J Org. Chem. 1972. - V.37. - P. 4396.

95. Barycki J., Mastalerz P., Soroka M. Simple synthesis of 2-amino- ethylphosphonic acid and related compounds. // Tetrahedron Letters. 1970. - P. 3147.

96. Heydari A., Javidan A., Schaffie M. Lithium perchlorate/diethyl ether catalyzed one-pot synthesis of a-hydrazinophosphonates from aldehydes by a three-component reaction. // Tetrahedron Letters. 2001. - V.42. - P.8071-8073.

97. Heydari A., Mehrdad M., Schaffie M., Abdolrezaie M., Hajinassirei R. The Binary Reagent (MeO)3P/Me3SiCl and (Me0)3P/CH3C02H in 5.0M Lithium Perchlorate/Diethyl Ether. An

98. Efficent Route to the Preparation of a-Hydrazinophosphonates and N-Hydroxy-a-aminophosphonates. // Chemistry Letters. 2002. - V. 31. - № 11. - P. 1146.

99. Heydari A., Arefi A. One-pot three-component synthesis of a-amino phosphonate derivatives. // Catalysis communications. 2007. -V. 8. - P. 1023-1026.

100. Ряписова Л.В., Кашеварова Л.Б., Фридланд C.B., Шайхиев И.Г. Несимметричный диметилгидразин в реакциях фосфорилирования. // Журнал общей химии. 2000. - Т.70. -Вып.10. — С.1631-1633.

101. Ряписова Л.В. Фосфорилированные производные несимметричного диметилгидразина: синтез и исследование свойств. Автореф. дис. . канд. хим. наук. Казань.- 1998.- 15 с.

102. Нифантьев Э. Е., Зык Н. В., Коротеев М. П. Взаимодействие неполных эфиров фосфористой, фосфонистой, фосфорноватистой кислот с азинами. // Докл. АН СССР, 1974.-Т. 218.-№ 6. -С. 1371 1374.

103. Нифантьев Э. Е., Зык Н. В., Коротеев М. П. Взаимодействие двузамещенных эфиров фосфористой кислоты с азинами. // Журнал общ. химии. 1975. - Т. 45. - № 5. - С. 1455 -1461.

104. Зык Н.В. Присоединение гидрофосфорильных соединений к азинам и гидразонам: Дис.канд. хим. наук. М.: МГУ 1975. - 150 с.

105. Rachon J., Wasielewski С. Aminophosphonic acids. Part V. Syntheses of a-aminophosphonic and a-hydrazinophosphonic acids from aliphatic aldazines. // Roczniki Chemii. 1976. - V.50. - №3. - P.477 - 487.

106. Пудовик A. H., Шагидуллин P.P., Хайруллин В. К., Вандюкова И. И., Чернова А. В., Кибардин А. М., Пудовик М. А. О реакции диалкил Н-фосфонатов с азинами и 1,2-бис(трет-бутиламино)этаном.// Изв. РАН, Сер. Хим. 1996. - №8. - С. 2063-2064.

107. Грязнов П.И., Курочкина С.Н., Мусин Р.З., Пудовик А.Н., Кибардин A.M. Взаимодействие хлорангидридов фосфора с симметричными и несимметричными азинами. // Журнал общей химии. 1996. - Т.66. - Вып.З. - С.383-385.

108. Хайруллин В. К., Пудовик М. А., Шагидуллин P.P., Мухамадеева Р. М. Шакиров И. X., Пудовик А. Н. О реакции Т^Ы'-дибензилиденазина с диалкилфосфористой, гипофосфористой и тиогликолевой кислотами. // Журнал общей химии, 1994, Т.64, вып.4, С. 613-615.

109. Afarinka К., Rees С., Cadogan J. Synthesis of Organophosphorus Compounds via Silyl Esters of Phosphorous Acids. // Tetrahedron. 1990. - V.46. - №.20. - P.7175-7196.

110. Rachon J, Wasielewski С. Preparation Of Diethyl-(a-aminobenzyl)phosphonates. // Z. Chem. 1973. -B. 13. - P.254.

111. Rachon J, Wasielewski C. Aminophosphonic Acids. III. Synthesis of a-aminophosphonic acids from aromatic aldazines // Roczniki Chemii. 1975. - V.49. — P.397.

112. Rachon J, Wasielewski C. Phosphorus analogues of amino acids and peptides. Part III. The reaction of dialkyl phosphites with aromatic aldazines. // Tetrahedron Letters. 1978. - V.19. -P.1609-1610.

113. Нифантьев Э. E, Зык H. В, Коротеев M. П., Абрамов В. И. Взаимодействие неполных фосфонитов и гипофосфитов с азинами. // Журнал общей химии. 1975. - Т. 45. - № 10. -С. 2162-2169.

114. Olsksyszyn J, Soroka М. Phosphoranaloge von aminosauren und peptiden: phosphon- und phosphinaloge von cycloleucin. // Chimia. 1978. - Bd.32. - №7. - P. 253-255.

115. Diel P, Maier L. Organic phosphorus compounds. 84. Preparation, properties, and biological activity of hydrazinomethylphosphonic and -phosphinic acids and derivatives. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1988. - V.36. - P. 85-98.

116. Stevens C, Meenen E, Masschelein K, Moonen K, Blieck A. One-pot Tandem 1,4- and 1,2-Addition of Phosphites to a,p-Unsaturated Hydrazones. // Synlett. 2007. - № 16. - P.2549-2552.

117. Абрамов B.C., Ченборисов Р.Ш, Кирисова А.П. О взаимодействии фенилгидразидов фосфористых кислот с карбонильными соединениями. // Журнал общей химии. 1968. -Т.38. - С.2339-2340.

118. Lien C.-L, Hsu С.-Т. Lewis Acid-catalyzed Nucleophilic Addition of Dialkylphosphite to Hydrazones Derived from Benzoylhydrazine and aliphatic ketones. // International Journal of Applied Science and Engineering. 2008. - V.6. -№1. - P. 11-17.

119. Afarinka K, Rees C, Cadogan J. Synthesis of Organophosphorus Compounds via Silyl Esters of Phosphorous Acids. // Tetrahedron. 1990. - V.46. - №.20. - P.7175-7196.

120. Ряписова JI.B, Кашеварова JI.Б, Шайхиев И.Г, Фридланд С.В. Взаимодействие N,N-диметилгидразона изатина с диэтилфосфористой кислотой. // Журнал общей химии. -1997. Т.67. - С.2061.

121. Tarik El-Sayed Ali. Synthesis and Characterisation of Novel Bis-(a-aminophosphonates) with Terminal Chromon Moietyes. // ARKIVOC. 2008. - P.71-79.

122. Inokawa S., Nakatsukasa Y., Horisaki M., Yamashita M., Yoshida H., Ogata Т., Inokawa H. A new route to sec-alkanephosphonates // Synthesis. 1977. -№ 3. -P.179-180.

123. Hanaya Т., Yamamoto H. Synthesis and structural analysis of 4-deoxy-4-(hydroxyphosphinyl and phenylphosphinyl)-D-ribofuranoses. // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1989. - V. 62. - №7. - P. 2320-2327.

124. Rabasso N., Fadel A. Synthesis of New (3-Aminopyrrolidin-3-yl)phosphonic Acid A cucurbitine analog - and (3-Aminotetrahydrothiophen-3-yl)phosphonic Acid via Phosphite Addition to Heterocyclic Hydrazones. // Synthesis. - 2008. - №15. - P. 2353-2362.

125. Alt G. H., Wagenknecht J. H. Electrochemical Oxidation of Alpha amino and Alpha Hydrazino Phosphinic Acids. // Syn. React. Inorg. Chem. 1974. - V. 4. -№3. -255-262.

126. Yamashita M., Takeuchi J., Nakatani K., Oshikawa Т., Inokawa S. Promotion of dehydrazination by nitrobenzenesulfonyl group from phosphorus-hydrazone adducts //Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1985. - V. 58. - № 1. - P. 377-378.

127. Li C., Yuan C. Studies on Organophosphorous Compounds 68. A New Facile Synthetic Approach to Alkylidenebisphosphonates // Tetraheron Lett. 1993. - V.34. - P. 1515.

128. Yuan C., Li C. Studies on Organophosphorus Compounds 91: Novel Synthesis of 1-Hydrazinoalkylphosphonic Acids and Derivatives Thereof. // Synthesis. 1996. -№ 4. - P.507-510.

129. Zai-Guo Li, Hui-Kai Sun, Qing-Min Wang, Run-Qiu Huang An a-hydrazinoalkylphosphonate as building block for novel N-phosphonoalkylheterocycles // Heteroatom chemistry. 2003. - V.14. - №.4. - P.384-386.

130. Liming H., Shengmei L., Fengling Y., Juhong F., Zhaojie L., Hansheng X., Hongwu H. Synthesis of 2-Phosphono Alkyl l,2-Benzisoselenazol-3(2H)-ones. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2002. - V.l77. - P.2785-2790.

131. Фролов В. В., Кашеварова JI. Б., Фридланд С. В. Фосфорилирование несимметричног диметилгидразина. // Вестник Казанского технологического университета. 2007. - №6. -41-45.

132. Yuan С., Chen S., Xie R., Feng H., Maier L. Studies on Organophosphorous Compounds 94: Synthesis of 1-Hydrazino- and 2-Hydrazinoalkylphosphonic Acids Derivatives Thereof. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995. - V.106. - P.l 15.

133. Исмагилов P. К., Москва В. В., Мосунова JI. Ю., Архипов В. П. Синтез и свойства фосфорилированных 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилгидразинов. // Журнал общей химии. 2000. - Т.70. - №1. - С. 49-50.

134. Kaname М., Yoshinaga К., Arakawa Y., Yoshifuji S. A novel synthesis of cyclic a-hydrazinophosphonic acid. // Tetrahedron lett. 1999. - V.40. - P. 7993-7994.

135. Huey R., Morris G. M., Olson A. J., Goodsell D. S. A semiempirical free energy force field with chargebased desolvation. // J. Comput. Chem. 2007. - V.28. - P. 1145-1152.

136. Osolodkin, D. I.; Chupakhin, V. I.; Palyulin, V. A.; Zefirov, N. S. Molecular modeling of ligand-receptor interactions in GABAc receptor. // J. Mol. Graphics Mod. 2009. - V.27. - P. 813-821.

137. Sanner, M. F. Python: A Programming Language for Software Integration and Development. // J. Mol. Graphics Mod. 1999. - V. 17. - P. 5761.

138. Михаленко С.А., Барканова C.B.,. Лебедев О.Л, Лукьянец Е.А./ Фталоцианины и родственные соединения. Синтез и электронные спектры поглощения тетра-4-трет.-бутилфталоцианинов // Журнал общей химии. 1971. - Т.41. - №12. - С. 2735-2739.

139. Матвеева Е.Д., Подругина Т. А, Колесникова И. Н., Зефиров Н.С. Гидрофосфорилирование азинов и гидразонов, катализируемое фталоцианинами. // Изв. АН, Сер. Хим. -2010. -№3. С. 571-576.

140. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Колесникова И. Н., Присяжной М. В., Каратеев Г.Г., Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование алкил- и ацилгидразонов. // Изв. АН, Сер. Хим. 2010. - №2. - С. 409-414.

141. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А, Колесникова И. Н., Зефиров Н.С. Каталитическое гидрофосфорилирование бензоилзамещенных гидразонов. // Изв. АН, Сер. Хим. — 2010. — №2. С. 403-408.

142. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Борисенко А. А., Колесникова И.Н., Зефиров Н.С. Аминопиридины в качестве аминокомпоненты в каталитическом методе синтеза а-аминофосфонатов. // Изв. АН, Сер. Хим. 2009. - №1. - С. 119-125.

143. Райд К. Физическая органическая химия. Издательство «Мир». Москва 1972. -С.505.

144. Levine R., Sneed J. К. The Relative Reactivities of the Isomeric Methyl Pyridinecarboxylates in the Acylation of Certain Ketones. The Synthesis of a-Diketones Containing Pyridine Rings. // J. Am. Chem. Soc. 1951. - V. 73. - № 12 . - P. 5614-5616.

145. Крумова H. M., Иванов В. E., Останкевич, H.A. Комплексы изоникотиноилгидразина и 1\-ацетил-1\['-изоникотиноил гидразина с переходными металлами. // Химико-фармацефтический журнал. 1985. - Т.19. -№4. -С. 430 - 435.

146. Krych Z., Lipiec Т. Colorimetric determination of Microgram Amounts Vanadium (V) with nicotinic acid hydrazid. // Roczniki Chemii 1968. - V.42. - №.6. - P. 985.

147. Грешкович А. А. Кибирев В. К. Синтез пептидов. Реагенты и методы. Киев. Наукова думка.-1987.-С. 113.

148. Falck J. R., Sangrasa В., Capdevila J. H. Preparation of N-tBoc L-glutathione dimethyl and di-tert-butyl esters: Versatile synthetic building blocks //Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2007.-V. 15.-P. 1062-1066.

149. Hayashida O., Lubomir S., Rebek J. Molecular Discrimination of iV-Protected Amino Acid Esters by a Self-Assembled Cylindrical Capsule: Spectroscopic and Computational Studies. // J. Org. Chem. 2002. - V.67. - №24. - P.8291-8298.

150. Hayashida O., Lubomir S., Rebek J. Molecular Discrimination of //-Protected Amino Acid Esters by a Self-Assembled Cylindrical Capsule: Spectroscopic and Computational Studies. // J. Org. Chem. 2002. - V.67. - №24. - P.8291-8298.

151. Borg S., Estenne-Bouhtou G., Luthman K., Csoeregh I., Hesselink W., Hacksell U. Synthesis of 1,2,4-Oxadiazole-, 1,3,4-Oxadiazole-, and 1,2,4-Triazole-Derived Dipeptidomimetics. //J. Org. Chem. 1995. - V.60. -№10. -P.3112-3120.

152. Reichel L., Doring H-W. Chemie und Biochemie der Pflanzenstoffe, XXX. Uber Aldol-Derivate der 1.3-Diphenyl-propan-Reihe und ihre Reaktionen mit Hydrazinen. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1971. - V.745. - P.75-78.

153. Трапов А.Ф., Михайлова О. Б., Мельников Н. Н. Некоторые реакции дигидразидов тиокислот фосфора. //Журнал общей химии. 1977. -Т.47. - С.1704 - 1711.

154. Manorama S., Mishra S. С., Misra R. A. Observation on the Fragmentation of Some Tosylhydrazones Using Electrochemically Generated Superoxide Ion. // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1990. - V. 63. - № 4. - P. 1233 - 1236.

155. Кост A. H., Грандберг И. И., Евреинова Э. Б. Реакции производных гидразина.// Ж. Общ. Хим. 1958. - Т.28. - С. 512-517.

156. Shah S. N., Chudgar N. К. Thermolysis of Semicarbazones to the Corresponding Azines Through Reactive N-Substituted Isocyanate Intermediates. // Molecules. 2000. - V.5. - №4. -P.657 - 664.

157. Иоффе Б.В., Стопский B.C., Сергеева З.И. Синтез и свойства моноалкилгидразонов. // Журнал органической химии. 1968. - Т.4. - С.986-992.

158. Wiley R.H., Irick G. Methyl and Dimethylhydrazones. // J. Org. Chem. 1959. - V.24. -P.1925-1928.

159. Гольдин Г.С., Циомо C.H., Шор Г.С. Трансгидразинация гидразонов. // Журнал органической химии. 1970. - Т.6. - С.754-757.

160. Todd D., The Wolff-Kishner Reduction. II. The Effect of Alkali on N-Substituted Hydrazones //J. Am. Chem. Soc. 1949. - V.71. -№4. -P.1356-1358.

161. McKennis H., Weatherby J. H., Dellis E. P. Gasometric Determination of Hydrazine and Derivatives // Anal. Chem. 958. - V.30. -№4. - P.499-502.

162. Кузнецов M.A., Суворов А. А. Щелочная изомеризация фенилгидразонов в алкилимиды. // Журнал органической химии. 1982. - Т. 18. - Вып.9. - С. 1923-1931.

163. Metwally S. A., Mohamed Т. A., Moustafa О. S., El-Ossaily Y. A. Reactions of Alkyliden(aryliden)-l-phenylpyrazolydine-3,5-dione.// Chemistry of Heterocyclic Compounds. -2007. V.43. - №9. - P. 1131 - 1137.

164. Dadiboyena S., Valnte E. J., Hamme II A. T. A novel synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles through a spiro-pyrazoline intermediate via a tandem 1,3-dipolar cycloaddition/elimination. // Thetrahedron Letters. 2009. - V.50. - №3. - P.291-294.

165. Kaupp G., Pogodda U., Schmeyers J. Colorimetrie determination of absorbtion in the ultraviolet and visible regios. // Chem. Ber. 1994. - V.127. -№11. -P. 2249-2262.

166. Spialter L., O'Brien D., Untereiner G., Rush W. Synthesis of Unsymmetrieal Azoalkanes from Acylalkylhydrazones and 1,2 dialkylhydrazines. // J. Org. Chem. 1965. - V.30. - P.3278-3283.

167. McGirk R., Cyr C., Ellis W., White E. Application of the nitrosoamide reaction to hydrazones.//J. Org. Chem.- 1974.-V.39.-P.3851-3855.

168. Majchrzak M., Bekhazi M., Tse-Sheepy I., Warkentin J. Photolysis of 2-alkoxy -Д3-1,3,4-oxadiazolines. A New Route to Diazoalkanes. // J. Org. Chem. 1989. - V.54. - P.l842-1845.

169. Kurtz A. Niemann C. Synthesis and properties of Ethyl-l-acetyl-2-benzyl Carbazate, an Analog of Acetyl-D- and L-Phenylalanine Ethyl Ester. // J. Org. Chem. 1961. - V.26. -P. 1843-1846.

170. Троепольская Т. В., Ситдиков Р. А., Титова 3. С., Столяров А. П., Китаев Ю. П. Синтез и строение комплексов ацилгидразонов ацетона с некоторыми переходными металлами. // Изв. АН. Сер. хим. 1980. -№ 6. - С. 1280-1285.

171. Okimoto М., Chiba Т. Electrochemical Oxidation of Ketone Acylhydrazones and Their HCN Adducts in NaCN MeOH. Transformation of Ketones to Nitriles. // J. Org. Chem. - 1990. - V.55. - P.1070-1076.

172. Pei-Lin-Wu, Peng S.-Y., Magrath J. A. New Synthesis of l-Acyl-2-alkylhydrazines by the Reduction of Acylhydrazones. // Synthesis. 1995.- V.4. - P.435- 438.

173. Huebner C. F., Donoghue E. M., Strachan P. L., Beak P., Wenkert E. A Product of the Chemical Reduction of o-Benzenediacetonitrile. // J. Org. Chem. 1962. - V27. - P.4465-4467.

174. Freifelder M., Martin W. В., Stone G. R., Coffin E. L. The Preparation of l-Halobenzoyl-2-isopropylhydrazines. Selective Hydrogenation of N=CII Function in the Presence of Aromatic Halogen. // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - P. 383.

175. Okimoto M., Chiba Т. Electrochemical Oxidation of Ketone Acylhydrazones and Their HCN Adducts in NaCN MeOH. Transformation of Ketones to Nitriles. // J. Org. Chem. - 1990. -V.55. - P.1070-1076.

176. Grammaticakis B. Contributon to the Study of Absorbtion in the Ultraviolet and Visible Regions. IV. Nitrobenzoylhydrazones (о, m and p). II Bull. Soc. Chim. Fr. 1955. - P.659-666.

177. Dilman A.D., Arkhipov D.E., Levin V.V., Belyakov P.A., Korlyukov A.A., Struchkova M.I., Tartakovsky V.A. Trifluoromethylation of N-Benzoylhydrazones // J. Org. Chem. 2008. -V.73. - P.5643-5646.

178. Бузыкин Б. И., Сысоева JI. П., Титова 3. С., Столяров А. П., Китаев Ю. П. Изучение строения и превращений 1(5)-арил-5(1)-ацилформазонов. // Журн. орган. Химии-1983.-Т.19. -№ 11.-С.2406-2413.

179. Смирнов Г. А., Сизова Е. П., Лукьянов О. А. Взаимодействие N-ацилгидразонов аминопропионовой кислоты с карбонильными соединениями. // Изв. АН, Сер. хим. 2004. -№3.-С.606-611.

180. Said S. В., Elagamey A. A., Khadr R. Е. Facile oxidative conversion of aroyl hydrazones into 1,3,4-oxadiazoles. // Egyptian Journal of Chemistry. 2003. - V.46. - № 6. - P.881-888.

181. Alemany A., Bernabe M., Alvarez E. F., Lora-Tamayo M., Nieto O. II-Synthese de acyl-1 (indolyl-methylene)-2 hydrazines et mesure in vitro de leur activite inhibitrice de la monoaminooxydase. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1967. - P.780.

182. Misra V. S., Varma R. S., Agarwal S. Synthesis and antibacterial activity of thio semicarbazones fnd hydrazones derived from indanone-1. // Journal of the Indian Chemical Society. 1975. - V.52. - P. 1981.

183. Okuda S., Robison M. M. 7-Azaindole. V. Investigations of Alternative Syntheses of the Ring System. // Journal of the American Chemical Society. 1959. - V 81. - P 740-743.

184. Gardner T.S., Wenis E., Lee J. Monoamine oxidase inhibitors -I. 1-Alkyl and l-aralkyl-2-(picolinoyl and 5-methyl-3-isoxazolyl-carbonyl)hydrazines. // Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 1960. - V.2. - №2. - P.133-145.

185. Offe H. A., Siefken W., Domagk G. Hydrazinderirate und ihre Wirksamkeit gegenuber Mycrobacterium tuberculosis. // Zeitschrift fuer Naturforschung. 1952. - 7b — 446-449.

186. Fox H. H., Gibas J. T. Synthetic tuberculostats. V. Alkylidene derivatives of isonicotinyhydrazine. // The Journal of Organic Chemistry. 1953. - V 18. - P.983-989.

187. Firouzabadi H, Iranpoor N, Sobhani S. Metal Triflate-Catalyzed One-Pot Synthesis of a-Aminophosphonates from Carbonyl Compounds in the Absence of Solvent // Synthesis. 2004. -P. 2692-2696.

188. Абрамов В. С. О взаимодействии диалкилфосфористых кислот с альдегидами и кетонами. Новый метод получения эфиров а-оксиалкилфосфиновых кислот. // Журнал общей химии. -1952. Т. 22. - С. 647.