Гидроксосоли биогенных элементов: синтез, свойства и применение тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

На правах рукописи

СУДАКОВА Татьяна Викторовна

ГИДРОКСОСОЛИ БИОГЕННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ: СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ

02.00.01 - неорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Самара-2004

Работа выполнена в Самарском государственном техническом университете

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Литвинов Сергей Дмитриевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Егунов Виктор Павлович кандидат химических наук, доцент Кривопалова Мария Ариевна

Ведущая организация: Саратовский государственный университет

Защита состоится 23 июня 2004 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.218.04 при Самарском государственном университете по адресу: 443011, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1, Л-13.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного университета.

Автореферат разослан «_» мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Бахметьева Л.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гидроксосоли различных металлов - многочисленный и разнообразный по составу и свойствам класс соединений. Многие гидроксосоли используются Б химико-технологических процессах: очистке воды, твердении вяжущих, получепии оксидов металлов и различных оксидных материалов, сорбентов, специальной керамики, в качестве неорганических ионообменников, входят в состав парфюмерпо-косметической продукции (гид-роксохлориды алюминия и циркония) и фармацевтических препаратов; гидро-ксофосфат кальция структуры апатита является минеральным компонентом костной ткани человека и используется при изготовлении разнообразных имплан-тационных материалов для замещения дефектов костной ткани. Протезирование дефектных участков кости, обеспечивающее полную регенерацию натив-ной (биологической) ткани в месте патологии, - одна из острейших проблем современной медицины. Ее решепие может быть предметом интереса химии, так как варьируя химический состав имплантационного материала можно изменять его биологическую активность.

Одно из важнейших свойств имплантационных материалов — малая растворимость в водной среде, благодаря которому не происходит омертвение тканей живого организма при контакте с материалом. Это свойство обеспечивается включением в состав материалов гидроксосолей, обладающих малой растворимостью. А использование двойных гидроксосолей позволяет объединить в одном соединении два биогенных катиона. Все это делает возможным применение гидроксосолей, содержащих биогенные элементы, в материалах для замещения дефектов костной ткани.

Другое важное свойство имплаптационных материалов - возможно более быстрая биологическая деградация, приводящая к восстановлению костной ткани. Это свойство может быть обеспечено особым способом смешения минерального и органического компонентов материала, обеспечивающим высокий уровень структурной интегрированности и пористость материалов.

Настоящая работа посвящена юуче! ^СИЕ/ЗДИ^тЭДЙЩ)^^51 основных со-

библиотскл I

лей. содержащих такие биогенные элементы, как кальций, магний, алюминий, фосфор, фтор, на волокнах коллагена; их состава и свойств.

Цель работы - синтез двойного гидрохсофосфата магния и алюминия, получение данных об условиях образования гидроксофторапатита двойного гидроксофосфата магния и алюминия MgsAl2(OH)j6.y(P04)./> гидроксофосфата магния Mg2(OHXPCXi) на волокнах коллагена направленной диффузией, о свойствах получаемых веществ и изучение возможности их применения в качестве имплантационных материалов для замещения дефектов костной и хрящевой тканей.

Научная новизна. Впервые методом осаждения синтезирован двойной гидроксофосфат магния и алюминия слоистой гидроталькитной структуры, изучено его термическое разложение; разработана новая методика синтеза гид-роксосолей на волокнах коллагена направленной диффузией, которая позволяет одновременно с синтезом соли синтезировать композиционный материал; по разработанной методике на коллагене синтезированы двойные гидроксофосфат и гидроксокарбонат магния и алюминия, фторгидроксоапатит, гидроксофосфат магния.

С целью получения данных о поведении фторгидроксоапатита, синтезированного па коллагене, в биологической ткани исследовано его взаимодействие с водой, 0,9% раствором хлорида натрия, буферным раствором с рН = 5,0 при различных значениях температуры. Исследована растворимость in vivo (в живом) в мягких тканях лабораторного животного.

Изучено поведение двойного гидроксофосфата магния и алюминия в костной ткана и установлен факт его биодеградации с образованием биологической кости в области дефекта.

Практическое значение результатов. Синтезированные на коллагене гидроксофосфаты представляют собой композиционные материалы, которые после биолого-клинических испытаний могут применяться в медицине (ортопедия, травматология, стоматология, отоларингология) для лечения дефектных участков костной ткани, а также для закрытия отверстий черепа после трепа-

нации, обеспечивая стимулирование регенераторных процессов в дефектном участке.

На защиту диссертационной работы выносятся: результаты экспериментального изучения условий синтеза направленной диффузией двойного гид-роксофосфата магния и алюминия, гидроксофосфата магния, гидроксофторапа-тита на волокнах коллагена; результаты синтеза двойного гидроксофосфата магния и алюминия методом осаждения; результаты исследований полученных веществ физико-химическими методами (рентгенофазовый анализ (РФА), инфракрасная спектроскопия (ИКС), дифференциальный термический (ДТА) и термогравиметрический (ТГА) анализ, электронная микроскопия).

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Ш и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001г., 2003г.), на Всероссийской научно-технической конференции по технологии неорганических веществ (Менделеевск, 2001г.), на X Международном симпозиуме «Феномен растворимости» (Варна, 2002г.), на I Всероссийской конференции «Физико-химические процессы в конденсированпом состоянии и на межфазных границах «ФАГРАН-2002» (Воронеж, 2002г.), на I Международном Сибирском Семинаре по неорганическим фторидам (Новосибирск, 2003г.), на ХШ Всероссийской конференции по термическому анализу (Самара, 2003г.), на 58 Международной конференции по калориметрии Японского общества калориметрии и термического анализа (Гавайи, 2003г.), на 17 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ: 5 статей в журналах, 1 статья в сборнике материалов конференции, 10 тезисов докладов, подана заявка на изобретение.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах ма-шинописпого текста, включая 19 таблиц, 29 рисунков, 4 приложения, и состоит из введения, четырех разделов, выводов, списка литературы из 127 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи работы, определены возможные практические приложения полученных результатов.

В первой главе проведен обзор отечественной и зарубежной литературы. Глава состоит из трех разделов. В первом разделе приведен обзор литературы об основных двойных сульфатах, карбонатах: состав, свойства, способы получения. Отдельно рассмотрены гидроксофосфаты апатитной структуры. Во втором разделе дана краткая характеристика имплантационных материалов для замещения дефектов костной ткани, приведены их важнейшие свойства и требования, предъявляемые к ним. Отмечено, что имеется противоречие между прочностными характеристиками имплантата и временем его биотрансформации: синтетический материал, имеющий прочность как у нативной кости (или близкую к ней), будет регенерировать намного дольше, чем материал относительно мягкий и хрупкий. На основании этих соображений был создан пористый коллагенгидроксосолевой композит и разработан специальный способ его получения. Третий раздел посвящен биологической роли таких элементов как магний, фтор, алюминий; приведены данные об их влиянии на процесс формирования костной ткани

Вторая глава включает описание исходных веществ, методов синтеза и методов исследования синтезированных веществ. Двойной гидроксофосфат магния и алюминия синтезировали методом осаждения, смешивая реагенты в одном реакционном сосуде с последующим термостатированием при 60°С в течение 2 недель. Для синтеза гидроксосолей на волокнах коллагена с сохранением его исходной структуры разработан способ направленной диффузии ионов из растворов в коллаген. Синтез проводили при комнатной температуре в течение 10-12 часов.

При исследовании твердых и жидких фаз применялся химический анализ и ряд физико-химических методов: РФА, ДТА, ТГА, ИКС, электронная микро-

скопия

Химический анализ на магний, кальций, алюминий, фторид- и фосфат-анионы проводили по стандартным методикам, количество гидроксогрупп в твердых фазах рассчитывалось по разности эквивалентов катионов и анионов с учетом данных ИКС и ДТА; содержание воды - по данным ТГА

Рентгенофазовый анализ проводили на дифрактометре ДРОН-2 0 (медное или кобальтовое излучение), ИК спектры записывали на спектрометре «SPE-CORD- M80» в диапазоне частот от 4000 до 400 см-1 по методике прессования исследуемого вещества в таблетке бромида калия. Дифференциальный термический анализ выполняли на дериватографе MOM системы «Паулик-Эрдей» и на установке дифференциального термического анализа Электронномикроскопи-ческое исследование выполнено на электронном микроскопе Jem — 2000 FX — II.

В третьей главе представлены результаты экспериментальных исследований. Синтез гидроксофторапатита на волокнах коллагена проводили направленной диффузией (рис.1). Соотношение Са2+ : РО*3- в исходных растворах поддерживали всегда равным 1,67, а концентрация иона фтора варьировалась и составила: 0,01,0,02,0,037, 0,04,0,06,0,08, 0,1 моль/л. Синтез проводили при комнатной температуре в течение 10-16 часов. Отличительной чертой выбранного способа синтеза является то, что исходные растворы в процессе синтеза не смешиваются друг с другом и находятся по разные стороны коллагенового матрикса.

Са2+:Р043~=1,67

Рис. 1. Схема синтеза направленной диффузией.

Взаимодействие происходит по схеме:

10Са2* + 6 ГО43~ + хГ + (2-х)ОН~ -> СаюСГОд^СОН),.^ (1)

Как видно из данных РФА (рис. 2), независимо от содержания иона фтора в исходных растворах все образцы в кристаллической фазе содержат вещество, характеризующееся структурой апатита: <1(А) = 3,440; 2,814; 2,778; 2,720; 2,631. По мере увеличения концентрации фторид-иона в исходных растворах от 0,037 моль/л и выше наблюдались отражения, соответствующие структуре фторида кальци^А) = 1,939; 3,152; 1,64.

Химический анализ показал, что соотношение Са2+: РО,,3- = 1,67 выполняется только для образца 1, состав которого соответствует формуле апатита Са10(РО4)б(ОН,Р)2. Для остальных образцов это соотношение находилось в интервале от 1,94 до 3,43, т.е. образовался нестехиометрический фосфор-дефицитный апатит. Дефицит фосфора может быть обусловлен включением карбонатного иона в структуру апатита в позиции аниона фосфата.

Для синтезированных образцов по результатам РФА были рассчитаны параметры элементарной ячейки (табл. 1).

Таблица 1.

Рассчитанные значения параметров элементарной ячейки образцов фторгидрок-соапатита.

Параметр Фтор-апатит Гидроксо-апатит Номер образца

1 2 3 4 5 6 7

а, А с, А 9,39 6,89 9,42 6,88 9,52 6,21 9,41 6,54 9,36 6,69 9,41 6,54 9,41 6,78 9,41 6,78 9,41 7,05

По результатам ИК спектроскопического исследования можно заключить (рис. 3), что в синтезированных фторгидроксоапатитах не образовалась водородная связь между группами ОН, находящимися на оси 63, так как отсутствует полоса при 3570 см-1, соответствующая валентным колебаниям гидроксогрупп, участвующих в водородной связи. Наблюдалось лишь слабое плечо при 3530 см-1 в образце 2, обусловленное колебаниями водородной связи Б...Н-0.

Рис. 2. Дифрактограммы продуктов синтеза фторгидроксоапатита на волокнах коллагена (0,01М, 0,02М и т.д - концентрация ионов фтора в исходном растворе синтеза).

Рис. 3. ИК спектры фторгидроксоапатита, синтезированного на волокнах коллагена при концентрациях иона фтора: 0,010М (1), 0,020М (2), 0,037М (3), 0,040М (4), 0.060М (5), 0,080М (6), 0,100М (7).

Более отчетливо полоса проявилась в образцах, синтезированных с высоким содержанием иона фтора в исходных растворах 0,037- 0,080 М.

В изученных спектрах наблюдались также полосы поглощения карбонатного аниона, разместившегося на оси 63 в позициях гидроксо-групп (позиция Л) (880, 1465, 1542 см-1), и полосы колебаний СОзаместившего часть ионов РО43- (позиция В) в структуре апатита (864,1430,1455 см-1).

На спектрах практически всех образцов отчетливо различимы полосы при 3240, 3100 и 2950 см-1, находящиеся в области 3200-2500 см-1 валентных колебаний гидроксильных групп, участвующих во внутримолекулярных водородных связях. Так как для структуры апатита нехарактерны эти полосы, то, вероятнее всего, они обусловлены водородной связью со структурными элементами молекулы коллагена.

На рис. 4 представлена электронная фотография микроструктуры материала, образующегося при синтезе гидроксофторапатита на волокнах коллагена направленной диффузией. Коллагеновое волокно при синтезе не изменилось. Между волокнами белка большое количество частиц гидроксофторапатита неправильной формы, располагающихся хаотично. Частицы имеют размеры от 6 до 13 мкм; средний размер частиц порядка 8 мкм.

Более детальная микроструктура гранулы гидроксофторапатита представлена на рис. 5. Гранула представляет собой агрегат, состоящий из более мелких, слипшихся друг с другом частиц округлой формы. Частицы имеют размеры от 0,3 до 0,9 мкм. Это позволяет предположить, что при синтезе на коллагеновом волокне одновременно образуется большое количество центров кристаллизации вещества.

Осаждение двойного гидроксофосфата магния и алюминия осуществляли введением в раствор сульфатов магния и алюминия (М§2+ : А13+ = 3:1) 2N раствора гидроксида натрия, содержащего дигидрофосфат натрия (0,1моль/л) до рН = 9,5 с последующим термостатированием при 60°С в течение двух недель. Взаимодействие происходило по схеме:

Рис 4 Электронная микрофотография материала, увеличение 300

200кУ хЮООО 1 и

Рис 5 Электронная микрофотография частицы гидроксофторапатита, увеличение 10000.

MgS04 + A]2(S04)з + NaH2P04 + Na0H-+ (2)

— [М&А1(ОН)3][<Р04)озз] + N32504 + Н20

По данным химического и рентгенофазового анализов в результате проведенного синтеза образовался двойной гидроксофосфат магния и алюминия состава [М&А1(ОН)8][(РО4)0зз*пН20] Вещество имеет слоистую структуру, подобную структуре гидроталькита, и характеризуется рентгенограммой с четырьмя рефлексами, соответствующими межплоскостным расстояниям = 8,59, 4,33, 2,53, 1,52 (рис 6) Рентгенограмма индицируется в гексагональной сингонии с параметрами элементарной ячейки

Изучено термическое разложение двойного гидроксофосфата магния и алюминия, синтезированного методом осаждения Разложение сопровождалось двумя эндотермическими эффектами с максимумами при температурах 260°С и 470°С, и одним экзотермическим эффектом с максимумом при температуре 670°С После прогрева до 300°С вещество имело дифрактограмму, аналогичную таковой для исходного гидроксофосфата, однако параметр с уменьшился до 14,5 вследствие потери межплоскостной воды На рентгенограмме образца, прогретого до температуры 800°С, обнаруживались отражения фаз

Рис. 6. Дифрактограммы двойного гидроксофосфата магния и алюминия и продуктов его нагревания: 1- исходная соль. 2 - продукт нагревания до температуры 300°С. 3- продукт нагревания до температуры 800°С.

А^О?, М^ЬОд (примесь). На основании полученных результатов ТГА и РФА

рассчитано количество воды в составе соли и предложена схема термического

разложения слоистого двойного гидроксофосфата магния и алюминия:

- 11.1 НзО -12НгО ЗА1М&,(Р04\з?(ОЩ! • 3,7 Н20-» ЗА1Мвз(Р04)о,зз(01-08-►

200-2б0°С

• аморф продукт 6Г^С>А1;0,'А1Р04-

350-470°С

(3)

• 6MgO + АЬОэ + А1Р04 + МрАЬО^

650-670 С

Синтезированное вещество в смеси с коллагеном было использовано в качестве имплантационного материала для замещения костного дефекта лабораторного животного Положительный результат данного эксперимента побудил к исследованию условий синтеза двойного гидроксофосфата магния и алюминия на волокнах коллагена направленной диффузией. Так как ранее таким способом двойные гидроксосоли не синтезировались и особенности протекающих процессов не изучены, в данной работе исследовалась возможность синтеза двойного гидроксофосфата магния и алюминия при варьировании условий синтеза в широком диапазоне. Было установлено, что в процессе взаимодействия происходило понижение значения рН раствора солей магния и алюминия до 2, что препятствует образованию гидроксосолей. Для подавления этого процесса в раствор солей магния и алюминия добавляли различные нейтрализующие реагенты: порошки оксида магния и карбоната кальция, раствор гидрокси-да натрия. В раствор фосфата аммония для создания рН = 9 добавляли 25%-ый раствор аммиака. Синтез проводили при комнатной температуре. Двойные гид-роксофосфаты магния и алюминия удалось синтезировать направленной диффузией только при использовании гидрофосфата натрия в растворе гидроксида натрия с рН = 12; а в растворе солей магния и алюминия поддерживали рН = 5. При этом соотношения были равными:

Как следует из данных РФА (рис. 7), плохо окристаллизованпые продукты синтеза содержали гидроксид магния (¿(А) = 2,36; 1,79; 1,57), вещество структуры минерала гидроталькита М^А^СС^ОНКв^НгО (с1(А) = 7,8; 3,95; 1,98; 1,57), и вещество структуры минерала гордонита

= 4,67; 3,94; 3,01; 2,79). Для продукта гидроталькитной структуры были рассчитаны параметры элементарной ячейки:

На ИК спектре двойного гидроксофосфата магния и алюминия, синтезированного методом осаждения (рис.8,1), наблюдались следующие полосы: широкая полоса валентных колебаний гидроксогрупп молекулярной воды с максимумом при 3400 см-1, свидетельствующая о наличии сильных водородных связей в структуре соединения; полоса при 1650 см-1 деформационных колеба-

*^(0Н)2 V - гидроталькиг М§6А12С03(0Н)16 < -М8А12(Р04)2(ОН)2<

Рис. 7. Рентгенограмма продукта синтеза двойного гидроксо фосфата магния и алюминия на коллагене направленной диффузией.

ний молекул воды Валентные колебания фосфатного тетраэдра проявились диффузной полосой, расщепленной на составляющие плечо при 1155, 1110, 1010, 960 и 940 см-1, что свидетельствует о нахождении фосфатного аниона в симметрии более низшей, чем тетраэдрическая. Искажение симметрии может быть обусловлено взаимодействием фосфатного аниона с катионами магния или алюминия гидроксильных слоев Поглощение при 3225 см-1 может быть обусловлено колебаниями гидроксогрупп в молекулах воды, связанных водородной связью в межслоевом пространстве. Полосы при 1565, 1545,1410,1380, 840 и 790 см-1 обусловлены колебаниями адсорбированного карбонатного аниона, причем расщепление полос (1565 и 1545 см-1,1410 и 1380 см-1) является признаком гидроксокарбонатного аниона.

ИК спектроскопическое исследование продуктов, полученных при синтезе направленной диффузией, подтвердило образование гидроксида магния (рис. 8, 2,3) узкая интенсивная полоса 3700 см-1 (в образце с коллагеном) и 3725 см-1 (в образце без коллагена) валентных колебаний свободных групп ОН связи

V

л 28 70 „»2М0

4Й() ' 3600 ' ?200 ' ¿8бс ' ¿400 ' 2&)0 ' 1800 ' 1600 ' 1400 ' ¡¿«о 1<1ио ' йЬо и'к)

v; см"'

Рис.8. ИК спектры образцов двойного гидроксофосфата магния и алюминия: 1 - синтезированного методом осаждения, 2- синтезированного направленной диффузией и отделенного от белка, 3 - синтезированного направленной диффузией на коллагене.

Mg-OH. В спектре также наблюдалась широкая полоса поглощения при 3600-3200 см"1 валентных колебаний и полоса при 1650 см-1 деформационных колебаний гидроксогрупп молекул воды; слабые полосы при 2940 и 2870 см-1 колебаний групп ОН. связанных внутримолекулярными водородными связями. Колебания фосфатного тетраэдра проявились диффузными полосами малой интенсивности: нерасшепленная полоса с максимумом при 1140 см-1 в образце на коллагене; в образце без коллагена полоса слабо расщеплена на 1120 (плечо) и 1075 см-1. В спектрах также наблюдались полосы колебаний аниона СО32-: 1420, 1520 и 1570 см-1.

ИК спектр образца на коллагене отличается тем. что в области 1600-1400 см-1 находятся полосы поглощения, обусловленные колебаниями структурных элементов молекулы белка.

Но аналогичной методике синтезирован гидроксофосфат магния. Для синтеза использовались растворы хлорида магния М{£С1з*бН{0 (0,25 М и 0.5 М), фосфата аммония (NH4)3PO (0.165 М) и дигидрофосфата натрия ИаНгРО^НгО (0,125 М). Для создания рН = 7-8 в раствор хлорида магния добавляли порошок оксида магния, а рН раствора фосфата доводили до величины 9-10 концентрированным раствором аммиака. Соотношение . РО43" в исходных растворах устанавливали равным 1,5 и 2. При разных соотношениях М§2+ : РО43" в исходных растворах величина этого отношения в продуктах синтеза, в основном, постоянна и равна 2,0-2,3 (табл. 3).

Таблица 3.

Результаты количественного химического анализа продуктов синтеза основного фосфата магния.

№ обр. Соотиош. 1^:РО„в исходных растворах Определено в продуктах, моль 1 1 1 Состав твердой 1 фазы

м82* ГО43" 01Г

1 1=5 0,00110 0,00047 0,00079 М&зСРООСОН),, 1

2 1,5 0,00040 0,00020 0,00020 Мё2(Р04)(0Н) |

3 2,0 0,00048 0.00022 0,00030 М&2(Р04Х0Н), д I

На рентгенограммах синтезированных продуктов присутствовали рефлексы, характерные для ковдорскита и струвита МбМН4Р04*6Н20. Однако, химическим анализом катионы аммония не обнаружены.

Исследованы ИК спектры образцов, синтезированных при различном соотношении в исходных растворах, в сравнении с ИК спектром реактива «магний фосфорнокислый основной» (МРТУ 6-09-2129-65). Спектры практически аналогичны за исключением области 1600-1300 см-1, где проявились колебания структурных элементов молекулы коллагена.

С целью получения данных о поведепии фторгидроксоапатита, синтезированного на коллагене, в биологической ткани исследовано его взаимодействие с

водой, 0,9% раствором хлорида натрия, буферным раствором с рH = 5,0 при различных значениях температуры. Исследована растворимость in vivo (в живом) в мягких тканях лабораторного животного. Контролировали изменение в жидкой фазе концентрации F", CaJ+, РОд3-. Характер изменения концентрации иона фтора в жидкой фазе при значениях температуры 25°С и 37°С сходен: быстрое увеличение в первые часы и медленное достижение стадии насыщения. При 5°С концентрация фтора быстро увеличивается в жидкой фазе уже в первые 1,5 часа, а затем медленно уменьшается. Установлено, что в воде концеп-трация F- всегда выше, чем в растворе хлорида натрия; в воде содержание фторида увеличивается быстрее, чем в растворе соли.

Ацетатный буферный раствор с рН = 5 при температуре 37°С моделировал воспалительную среду в операционной ране после замещения дефекта материалом. Наблюдали быстрое увеличение содержания ионов в жидкой фазе (рис. 9) в первые 2-3 часа термостатирования и медленное, в течение 70 часов достижение насыщения. Кинетические кривые ионов Caí+ и РОд3- имеют сходный характер; минимум концентрации Саг+иР043~ достигается одновременно.

Для исследования растворимости фторгидроксоапатита in vivo (в живом) под эфирным наркозом рассекали мягкие ткани лабораторного животного (крысы) в области заднего верхнего бедра и помещали в рану стерильный образец. Через 1,5, 8,5 и 30 часов проводили повторные операции для забора образцов. Далее в образцах определяли содержание ионов фтора, кальция и фосфата. По полученным результатам построены графики в координатах «содержание иона, рассчитанное на 1 г массы исходного образца — время нахождения образца в биологической ткани» (рис. 10). В первые полтора часа нахождения образца в биологической ткани наиболее интенсивно изменялось содержание форид-ионов и более медленно — содержание кальция. Полученные результаты согласуются с результатами термостатирования фторгидроксоапатита в буферном растворе с рН = 5. Изучение растворимости образцов материала in vivo и in vitro показывает постепенное выделение ионов солевого компонента, что особенно важно в случае фторид-иона, так как при концешрациях, рекомендован-

-h—Í-H

"¡ 5 10 48 V6 ir, 8 116 264 40«' 4Я0

Вреч>, ч

|Ca21, r'j

\

б

1 5 ¡5 4« (5 168 2!6 264 408' 480

Врсяч. ч

IT¿-]. i/,,

—№ B

¡'"j""í!) 4S 168 216 364 40S 4КЭ

Время, ч

Рис. 9. Изменение концентрации ионов F" (a), Caí+ (б), РС^3- (в) в жидкой фазе при термостатировании образцов фторгидроксоапатита на коллагене в буферном растворе с рН = 5,0 при температуре 37°С.

ных ВОЗ для однократного введения, исключается возможность появления флюороза.

В четвертой главе приведены результаты биологической оценки возможности применения синтезированных гидроксосолей в имплантационных материалах га основе коллагена. Синтезированные методом осаждения двойные гидроксофосфат и гидроксосульфат магния и алюминия использовали для приготовления композиционного материала: соль и белок коллаген смешивали в соотношении соль: белок = 3:1 (по массе). Исследования проводились на беспородных собаках (возраст 4-6 лет, масса 10-12 кг). Дефект кости диаметром 6-7 мм моделировали на серединной части большеберцовой кости задней конечности собаки под внутривенным наркозом и заполняли композитом на основе двойного гидроксофосфата или гидроксосульфата магния и алюминия.

[ ' ' ' 5 Й> 20 ТО 40™

Врем, ч

1 ' " 5 Л) 20 ,30 &

ирсмя, ч

Рис. 10. Изменение во времени содержания ионов кальция (а), фосфата (б), фторида (в) во фторгидроксоапатите, помещенном в биологическую ткань.

Биотрансформапия исследуемых материалов контролировалась рентгено-фазовым анализом и рентгенографически: С этой целью через 7 дней после замещения продукт превращения помещенного ранее имплантата забирали, а вновь образовавшийся дефект заполняли таким же имплантатом. Аналогичная операция проводилась через 30 дней. Зона операции контролировалась также рентгенологически. Данные контроля биотрансформации имплантированных в дефект композитов с помощью РФА представлены на рис. 11. Результаты РФА

20, град.

Рис. 11. Дифрактограммы исходного материала (1), продукта биотрансформации материала с двойным гидроксофосфатом магния и алюминия (2) через 7 дней после заполнения дефекта, продукта биотрансформации того же материала через 30 дней после заполнения дефекта (3), продукта биотрансформации материала с двойным гидроксосульфатом магния и алюминия через 30 дней после замещения дефекта (4), нативной кости (5).

продуктов превращения и исходной двойной соли отличаются по характеру рефлексов, а дифрактограммы нативной кости и продуктов превращения всех исследованных композитов отличаются только степенью кристалличности. На этих кривых имеется характерный для структуры гидроксоапатита (основного мине-

рального компонента кости) рефлекс, соответствующий межплоскостному расстоянию 2,789 А Сравнение данных РФА для продуктов превращения через 30 дней после замещения дефекта позволяет сделать вывод, что двойной гидроксо-фосфат биодеградирует быстрее, чем гидроксосульфат. Сопоставление данных РФА и рентгенографии объективно отражает превращение исследуемого материала сначала, видимо, в соединительную ткань, а затем в костную.

ВЫВОДЫ

1. Впервые методом осаждения синтезирован двойной гидроксофосфат магния и алюминия состава слоистой гидроталькитопо-добной структуры Изучено его термическое разложение.

2. Определены условия и разработана методика синтеза фторгидроксоапатита на волокнах коллагена направленной диффузией. Установлено, что при концентрациях фторид-иона 0,037-0,1 М образуется смесь фторгидроксоапатита и фторида кальция. Установлено, что образующиеся частицы фторгидроксоапа-тита имеют размеры 0,3-0,9 мкм.

3. Определены условия и разработана методика синтеза двойных гидроксосолей магния и алюминия на волокнах коллагена направленной диффузией. Установлено, что двойные гидроксосоли образуются только при использовании сильнощелочного раствора фосфата натрия.

4. Определены условия синтеза гидроксофосфата магния на волокнах коллагена направленной диффузией.

5. Установлен характер взаимодействия фторгидроксоапатита, синтезированного на коллагене, с водой, 0,9% раствором хлорида натрия и буферным раствором с рН=5 при различных температурах.

6. Впервые исследована растворимость фторгидроксоапатитколлагенового материала in vivo в мышечной ткани лабораторного животного.

7. Изучено поведение двойного гидроксофосфата магния и алюминия в костной ткани и установлена его биодеградация с образованием биологической костной ткани в области дефекта.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ РАБОТЫ

1. С.Д. Литвинов, Т.В. Судакова, АС. Серегин. Изучение условий синтеза двойных гидроксосолей алюминия-магния направленной диффузией // Тезисы Все-рос. научно-технической конф. по технологии неорганических веществ. - Мен-делеевск.- 2001.- С. 161. (авторские 0,3 с).

2. С.Д. Литвинов, Т.В. Судакова, АС. Серегин. Изучение поведения двойных гидроксосолей алюминия-магния в костной ткани // Тезисы Ш Всерос. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии».- Саратов.- 2001.- С. 139. (авторские 0,3 с).

3. С.Д. Литвинов, АВ. Капишникое, О.Н. Краснобаева, Т.В. Судакова. Поведение двойных гидроксосолей алюминия и магния в костной ткани // Анналы травматологии и ортопедии.- 2001, № 2.- С. 34-37. ( авторские 1 с).

4. S.D. Utvinov, O.N. Krasnobaeva, ТА. Nosova, T.V. Sudakova, Rib. Rakhimov. Precipitating magnesium and aluminum phosphates for bone implants from aqueous solutions // Abstract 10th Intern. Symp. on Solubility Phenomena.- Varna.- 2002.- P. 103. (авторские 0,2 с).

5. S.D. Utvinov, V. Ya. Kirillova, T. V. Sudakova, Yu. K. Artemyev, S. V. Borodin. Liquid-phase Syntesis of magnesium hydroxyphosphate // Abstract 10th Intern. Symp. on Solubility Phenomena,- Varna,- 2002.-P. 104. (авторские 0,2 с).

6. С.Д. Литвинов, Т.В. Судакова, Ю.К. Артемьев. Синтез композита для костных дефектов, содержащего двойные гидроксосоли алюминия и магния // Тезисы I Всерос. конф. «Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах «ФАГРАН-2002».- Воронеж.- 2002.- С. 552-553. (авторские 0,7 с).

7. Utvinov S.D., Seryogin AS., Sudakova Т. V. The fluorapatite composite material synthesis // Proceedings of ISIF-2003. -Novosibirsk.-2003.- P. 131-134. (авторские 1,33 с).

8. Литвинов С.Д., Судакова Т.В., Серегин А.С. Фторсодержащий композит для костных имплантатов // Тезисы IV Всерос. конф. молодых ученых.- Саратов. -2003.-С. 309. (авторские 0,33 с).

9. Литейное С.Д., Гаркушин И.К., Кондратюк ИМ., Судакова Т.В. Термическое исследование фторированного материала «ЛитАр» // Материалы XIII Всерос. конф. по термическому анализу.- Самара.- 2003.- С. 69-70. (авторские 0,25 с).

10. Utvinov S.D., Kosyreva Т.М., Sudakova T.V., Seryogin AS. The Promising implantable material the fluorinated "LitAr" // Abstract The Bone and Tooth Socity Annual Meeting.- Sheffield.-2003.- P. 20. (авторские 0,25 с).

11. Utvinov S.D., Garkushin Т.К., Kondratyuk I.M., Sudakova T.V. The thermal investigation of the fluorinated material "LitAr" // Abstract 58th Calorimetry Conf. and the Japan Soc. For Thermal Analysis and Calorim. CALC0N-2003.- Havayi.-2003.- P. 75. (авторские 0,25 с).

12. Литвинов С.Д., Данилов В.П., Гаркушин И.К., Краснобаева О.Н., Носова ТА, Судакова ТВ. Гидроксосоли в костных имплантатах // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии.- Казань.- 2003.- С. 265. (авторские 0,13 с).

13. Леонтьев В.К., Литвинов С.Д., Судакова Т.В. Имплантационные материалы для замещения дефектов костной и хрящевой тканей (Аналитический обзор) // Российский вестпик дентальной импланталогии.-М-- 2003.- № 2.- С. 10-19. (авторские 3 с).

14. Литвинов С Д., Судакова Т.В. Синтез гидроксофосфата магния на волокнах белка // Известия Самарского научного центра РАН. Вып. «Химия и химическая технология».- Самара.- 2003.- С. 20-26. (авторские 3,5 с).

15. Литейное С.Д., Судакоеа Т.В., БахаревВ.В. Синтез гидроксофосфата магния и алюминия для костных имплантатов // Известия вузов. Химия и химическая технология.- 2003.- Т. 46, вьш.8.- С. 98-101. (авторские 1,3 с).

16. Краснобаева 0.11., Носова Т.А., Судакова Т.В., Елизарова Т.А, Баркова Л.В., Литвинов С.Д., Данилов В.П. Двойной гидроксофосфат магния-алюминия // Ж. неорганической химии. - 2003. - Т.48, № 12.- С. 1947-1949. (авторские 0,43 с).

17. Литейное С.Д., Судакова Т.В. Материал для замещения дефектов костной ткани и способ его получения. Заявка № 2004105528 от 26.02.04.

Подписано в печать 27 04.04. Тираж 100 3D. Запз № 253 Опючатано на ризографе.

Самарский государственный технический университет. Отдел типографии и оперативной полиграфия 443100, г Campa, уд. Молодогвардейская, 244.

»-98 2 7

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Гидроксосоли алюминия, магния и кальция.

1.1.1. Основные сульфаты и карбонаты.

1.1.2. Гидроксофосфаты апатитной структуры.

1.1.3. Прочие гидроксофосфаты.

1.2. Краткая характеристика имплантационных материалов для замещения дефектов костной ткани.

1.3. О биологической роли элементов магния, алюминия, фтора.

1.3.1. Магний.

1.3.2. Алюминий.

1.3.3. Фтор.

ГЛАВА 2. ИСХОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Исходные вещества.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Химический анализ.

2.2.2. Рентгеновский фазовый анализ.

2.2.3. ИК спектроскопическое исследование.

2.2.4. Термический анализ.

2.2.5. Исследование растворимости.

2.2.6. Растворимость in vivo (в живом).

2.2.7. Электронномикроскопическое исследование.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Синтез фторгидроксоапатита.

3.2. Синтез двойного гидроксофосфата магния и алюминия.

3.2.1. Синтез двойного гидроксофосфата магния и алюминия методом осаждения.

3.2.2. Синтез двойного гидроксофосфата магния и алюминия направленной диффузией на волокнах коллагена.

3.3. Синтез гидроксофосфата магния.

3.4. ИК спектроскопическое исследование.

3.4.1. Исследование гидроксофторапатита.

3.4.2. Исследование двойного гидроксофосфата магния и алюминия.

3.4.3. Исследование гидроксофосфата магния.

3.5. Исследование растворимости фторгидроксоапатита.

3.5.1. Взаимодействие с водой, раствором хлорида натрия и буферным раствором.

3.5.2. Растворимость фторгидроксоапатита in vivo (в живом).

3.6. Термическое исследование синтезированных веществ.

3.6.1. Термическое исследование двойного гидроксофосфата магния и алюминия.

3.6.2. Термическое исследование гидроксофторапатита, синтезированного на волокнах коллагена.

3.6.3. Термическое исследование гидроксофосфата магния.

3.7. Электронномикроскопическое исследование.

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЛЕЙ В СОСТАВЕ ИМПЛАНТАЦИОННЫХ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ЗАМЕЩЕНИЯ

ДЕФЕКТОВ КОСТНОЙ ТКАНИ.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Гидроксосоли различных металлов - многочисленный и разнообразный по составу и свойствам класс соединений. Многие из них используются в химико-технологических процессах: водоочистке, твердении вяжущих, получении оксидов металлов и различных оксидных материалов, сорбентов, специальной керамики, в качестве неорганических ионооб-менников, входят в состав парфюмерно-косметической продукции (гидроксо-хлориды алюминия и циркония) и фармацевтических препаратов; гидроксо-фосфат кальция структуры апатита является минеральным компонентом костной ткани человека и используется при изготовлении разнообразных импланта-ционных материалов для замещения дефектов костной ткани. Протезирование дефектных участков кости, обеспечивающее полную регенерацию нативной (биологической) ткани в месте патологии, - одна из острейших проблем современной медицины. Ее решение может быть предметом интереса химии, так как варьируя химический состав имплантационного материала можно изменять его биологическую активность.

Одно из важнейших свойств имплантационных материалов - малая растворимость в водной среде, благодаря которому не происходит омертвение тканей живого организма при контакте с материалом. Это свойство обеспечивается включением в состав материалов гидроксосолей, обладающих малой растворимостью. А использование двойных гидроксосолей позволяет объединить в одном соединении два биогенных катиона. Все это делает возможным применение гидроксосолей, содержащих биогенные элементы, в материалах для замещения дефектов костной ткани.

Другое важное свойство имплантационных материалов — возможно более быстрая биологическая деградация, приводящая к восстановлению костной ткани. Это свойство может быть обеспечено особым способом смешения минерального и органического компонентов материала, обеспечивающим высокий уровень структурной интегрированности и пористость материалов.

Цель работы и основные задачи исследования. Целью работы является

- синтез двойного гидроксофосфата магния и алюминия, получение данных об условиях образования гидроксофторапатита Саю(Р04)б(0Н)2-х,(Р)х, двойного гидроксофосфата магния и алюминия Mg6Al2(OH)i6-y(PC>4)y, гидроксофосфата магния Mg2(0H)(P04) на волокнах коллагена направленной диффузией; получение данных о свойствах синтезируемых веществ и изучение возможности их применения в составе имплантационных материалов для замещения дефектов костной и хрящевой тканей. я •

Для реализации намеченной цели необходимо было решить ряд задач:

1) синтезировать двойной гидроксофосфат магния и алюминия методом осаждения;

2) разработать методики синтеза и синтезировать гидроксофторапатит, двойной гидроксофосфат магния и алюминия и гидроксофосфат магния направленной диффузией ионов из растворов солей на коллагеновое волокно;

3) изучить влияние концентраций магния, алюминия, фосфата на стехиометрию и структуру получаемых продуктов;

4) изучить физико-химические свойства синтезированных веществ;

5) изучить химические процессы, происходящие при контакте материалов с водой, 0,9% -м раствором хлорида натрия и буферным раствором с рН = 5,0.

6) провести предварительную биологическую оценку возможности применения синтезированных веществ в имплантационных материалах.

Научная новизна. Впервые методом осаждения синтезирован двойной гидроксофосфат магния и алюминия слоистой гидроталькитной структуры, * изучено его термическое разложение; разработана новая методика синтеза гидроксосолей на волокнах коллагена направленной диффузией, которая позволяет одновременно с синтезом соли; синтезировать композиционный материал; по разработанной методике на коллагене синтезированы двойные гидроксофосфат и гидроксокарбонат магния и алюминия, фторгидроксоапатит, гидроксофосфат магния.

С целью получения данных о поведении фторгидроксоапатита, синтезированного на коллагене, в биологической ткани исследовано его взаимодействие с водой, 0,9% раствором хлорида натрия, буферным раствором с рН = 5,0 при различных значениях температуры. Исследована растворимость in vivo (в живом) в мягких тканях лабраторного животного.

Изучено поведение двойного гидроксофосфата магния и алюминия в костной ткани и установлен факт его биодеградации с образованием биологической кости в области дефекта.

Практическое значение результатов. Синтезированные на коллагене гидроксофосфаты представляют собой композиционные материалы, которые после биолого-клинических испытаний могут применяться в медицине (ортопедия, травматология, стоматология, отоларингология) для лечения дефектных участков костной ткани, а также для закрытия отверстий черепа после трепанации, обеспечивая стимулирование регенераторных процессов в дефектном участке.

На защиту диссертационной работы выносятся: результаты экспериментального изучения условий синтеза двойного гидроксофосфата магния и алюминия, гидроксофосфата магния, гидроксофторапатита направленной диффузией на волокнах коллагена; результаты синтеза двойного гидроксофосфата магния и алюминия методом осаждения; результаты исследования полученных веществ физико-химическими методами (рентгеновский фазовый анализ (РФА), инфракрасная спектроскопия (ИКС), дифференциальный термический (ДТА) и термогравиметрический (ТГА) анализ, электронная микроскопия).

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на III и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001г., 2003г.), на Всероссийской научно-технической конференции по технологии неорганических веществ (Менделеевск, 2001г.), на 10-ом Международном симпозиуме «Феномен растворимости» (Варна, 2002г.), на 1-й Всероссийской конференции «Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах «ФАГРАН-2002» (Воронеж, 2002г.), на I Международном Сибирском Семинаре по неорганическим фторидам (Новосибирск, 2003г.), на XIII Всероссийской конференции по термическому анализу (Самара, 2003г.), на 58 Международной конференции по калориметрии Японского общества калориметрии и термического анализа (Гавайи, 2003г.), на 17 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ: 5 статей в журналах, 1 статья в сборнике материалов конференции, 10 тезисов докладов, подана заявка на изобретение.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включая 19 таблиц, 29 рисунков, 4 приложения; и состоит из введения, четырех разделов, выводов, списка литературы из 127 наименований.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые методом осаждения синтезирован двойной гидроксофосфат магния и алюминия состава Mg3Al(OH)8(PO4)0j33*nH2O слоистой гидроталькитоподоб-ной структуры. Рассчитаны параметры его элементарной ячейки: я=3,04 А, с=17,18 А. Изучено его термическое разложение.

2. Определены условия и разработана методика синтеза фторгидроксоапатита на волокнах коллагена направленной диффузией. Установлено, что при концентрациях фторид-иона 0,037-0,1 М образуется смесь фторгидроксоапатита и фторида кальция. Установлено, что образующиеся частицы фторгидроксоапатита имеют размеры 0,3-0,9 мкм.

3. Определены условия и разработана методика синтеза двойных гидроксосолей магния и алюминия на волокнах коллагена направленной диффузией. Установлено, что двойные гидроксосоли образуются только при использовании сильнощелочного раствора фосфата натрия.

4. Определены условия синтеза гидроксофосфата магния на волокнах коллагена направленной диффузией.

5. Установлен характер взаимодействия фторгидроксоапатита, синтезированного на коллагене, с водой, 0,9% раствором хлорида натрия и буферным раствором при различных температурах.

6. Впервые исследована растворимость фторгидроксоапатита, синтезированного на коллагене, in vivo в мышечной ткани лабораторного животного.

7. Изучено поведение двойного гидроксофосфата магния и алюминия в костной ткани и установлена его биодеградация с образованием нативной костной ткани.

1. Минералогическая энциклопедия. Под ред. К. Фрея.- Л.: Недра.- 1985,- 512с.

2. ШтрунцХ. Минералогические таблицы.- М.: Госгортехиздат.- 1962,- 532с.

3. Бондарь Л. А. Получение коагулянта повышенной основности для очистки воды. Дисс. уч. степ. канд. техн. наук,- Киев.: Институт коллоидной химии и химии воды им. Думанского А.В.- 1984.- 230с.

4. Химия цементов. Под ред. Тейлора X,- М.: Изд. по строит,- 1969.- 500с.

5. Сыч A.M., Новик Т.В. Исследование взаимодействия совместно осажденных гидроксидов РЗЭ и титана // Изв. АН СССР. Сер. Неорг. материалы,- 1968,- Т. 4, №784.-С. 1371.

6. Basset Н., Coodwin Т. The Basic Aluminium Sulphat // J. Chem. Soc. 11949.- P. 2239-2279.

7. Dyson N., Scott T. Now fasis on system AI2O3-SO3-H2O the temperature abave 100°C // Nature.- 1965.- V. 205, N 4969.- P. 358-359.

8. Giovanello H. Method for preparing basic aluminium halides and product produced there from. Заявка 0421028 ЕПВ. Опубл. 10.04.91.

9. Chen Yan-Fei. Polyhydric alcohol stabilized antiperspirant salt solutions. Пат. 6074632 США. Опубл. 13.06.2000.

10. Delyon L. Dissolution de L' oxide de magnesium lans les solution de sulfate de magnesium Bull // Soc. Chem. France.- 1936.- N 3 P. 1632.

11. Blasson D:, O.Neill P., SheppardM. Formation and reactivity of oxides and basic salts // J. Appl. Chem. London.- 1968,- N 18.- P. 198.

12. Kahler Erhartungsvorgange in System Mg0-MgS04-H20 // Neue Berghentech-nic: Jg. Helf.- 1972.- V. 3.- S. 224.

13. Feitknecht W. Uber das Verhalten von scnwerloslichen Metalloxyden in den Losungen ihrer Salzer // Helv. Chem. Acta.- 1926,- N 9.- P.1016.

14. Хуснутдинов В.А., Хузиахметов Р.Х., Сайфуллин Р.С. и др. Октагидрат три-магнийтетранидроксосульфата 2Mg(0H)2*MgS04*8H20 // Ж. неорг. химии.-2000.- Т. 45, №3,- С. 382-384.

15. УгласА.Ф. Структурная неорганическая химия. Т. 2.-М.- 1987.- 696с.

16. Данилов В.П. Гидроксосоединения элементов I и II групп с алюминием и другими металлами в степени окисления +3 (условия образования, строение, свойства, применение). Автореф. дисс. уч. степ. докт. хим. наук.- М.- 1989,- 50с.

17. Feitknecht W. Uber Magnesium-Aluminium Doppelhydroxid // Helv. Chem. Acta.- 1942.-V. 25.-S. 131.

18. Ратинов В.Б., Розенберг Г.И. Добавки в бетон.- М,- 1973.- 77с.

19. Вегтап Н, Newman Е. Chemistry of Cement // Procol. Of 4th Intern. Sympos. Washington. Nat. But. Of stand Monograph.- 1962.- P. 247.

20. Cool W., Hauber H. Hydrated Magnesium Siliciedes and Aluminated formed Synthetically and Action of sen water of conerefe // Silic.- 1957.- V. 22, N2.- P. 75.

21. Лукашин А.В., Калинин С.В., Никифоров М.П. и др. Влияние условий синтеза на структуру слоистых двойных гидроксидов // ДАН.- 1999.-Т. 364, № 1.- С. 77-79.

22. Цакова В.И., Сулее Д. Т. Осаждение алюмомагниевых гидроксосолей, содержащих карбонатные и сульфатные анионы // Ж. прикл. химии.- 1996.-Т. 69, вып. 8.- С. 1376-1378.

23. OokuboA., OoiK., Hayachi Н. Preparation and phosphat ion-exchenge properties of a hydrotalcite-like compound // Langmuir.- 1993.- V. 9, N 5.- P. 1418-1422.

24. Данилов В.П., Краснобаева О.Н., Носова Т.А., Елизарова Т.А. Катионооб-менные свойства двойного гидроксосульфата магния-алюминия // 34 науч.конф. фак. физ.-мат. и естесств. наук Рос. ун-та дружбы народов. Москва.-1998.- С. 33.

25. Краснобаева О.Н., Носова Т.А., Елизарова Т.А., Данилов В.П. Двойные гид-роксосульфаты магния-алюминия со слоистой структурой // Ж. неорг. хим.-2001.- Т. 46, № 6,- С. 899-902.

26. Приходъко Р.В., Сычев М.В., Астрелин И.М. и др. Синтез и характеристика структурных превращений Mg-Al и Zn-Al гидроталькитоподобных материалов //Ж. прикл. хим.- 2001,- Т. 74, вып.Ю,- С. 1573-1578.

27. Ван ВезерДж. Р. Фосфор и его соединения,- М.: Изд. Иностр. литература. -1962.- 687с.

28. Нараи-Сабо И. Неорганическая кристаллохимия,- Будапешт: издательство академии наук Венгрии,- 1969,- 504с.

29. Борисов С.В., Клевцова Р.Ф. Кристаллохимия некоторых минералов группы апатита. В кн.: Рентгенография минерального сырья,- М.: Недра,- 1964, вып.4.

30. Гилинская Л.Г. ЭПР центров 0Н~-0~-0Н~ в природных апатитах // Журнал структурной химии.- 2001,- Т. 42, № 3.- С. 446-453.

31. Ярош Е.Б., Дмитриевский Б.А., Нарыжный В.П., Цветков С.К. Некоторые характеристики синтезируемых образцов гидроксидапатита // Ж. прикл. хим,-2001.- Т. 74, вып. 6.- С. 1029-1031.

32. Дорожкин С.В. Твердофазное превращение нестехиометрического гидроксоапатита в двухфазный фосфат кальция // Ж. прикл. хим.- 2002.- Т. 75, вып. 12.-С. 1973-1942.

33. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии,- М.: Химия,- 1989,- 448с.

34. Peld М., Tonsuaadu К., Veiderman М. Synthesis and characterization of Na and Mg containing carbonatefluorapatates // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem.- 1996.-V. Ill,N 1-4,-P. 5:

35. Kuwahara H., Al-Abdullat Y., Mazaki N., Tsutsumi S., Aizawa T. Precipitation of magnesium apatite on pure magnesium surface during immersing hanks solution // Mater. Trans.- 2001.- V. 42, N 7.- P. 1317-1321.

36. Шашкова И.Л. Особенности взаимодействия фосфатов кальция и магния с ионами двух- и трехвалентных металлов //Ж. неорг. химии,- 2001.- Т. 46, № 4-С. 592-598.

37. Гетъман Е.И., Кармалицкий В.А., Лобода С.Н., Семенова Р.Г. Замещение кальция натрием и висмутом в гидроксиапатите // Ж. неорг. хим.- 2000,- Т. 45, № 3.- С. 373-375.

38. Ежова Ж.А., Коваль Е.М., Орловский В.П. Синтез и физико-химические исследование коллагенсодержащих карбонатгидроксиапатитов кальция // Ж. неорг. хим.- 2003.- Т. 48, № 2,- С. 341-344.

39. Ежова Ж.А., Орловский В.П., Коваль Е.М. Условия образования карбонат-гидроксиапатита кальция и его ассоциация с альгинатом натрия // Ж. неорг. хим.- 2002.- Т. 47, № 8.- С. 1246-1251.

40. Родичева Г.В., Орловский В.П., Романова Н.М. Синтез и физико-химическое исследование глицинсодержащего гидроксиапатита кальция // Ж. неорг. хим.-2000.- Т. 45, № 4.- С. 648-651.

41. Ежова Ж.А., Орловский В.П., Коваль Е.М. Условия совместного осаждения гидроксиапатита кальция, гидроксида алюминия и коллагена аммиаком из водных растворов //Ж. неорг. хим.- 2001,- Т. 46, № 1,- С. 40-44.

42. BradtJ.-H., Mertig М., Teresiak А., Ротре W. Biomimetic Mineralization of Collagen by Combined Fibril Assembly and Calcium Phosphate Formation // Chem. Mater.- 1999.- V. 11, N 10.- P. 2694-2701.

43. Sang-Hoon Rhee, Junzo Tanaka. Effect of citric acid on the nucleation of hy-droxyapatite in a simulated body fluid // Biomaterials.- 1999,- V. 20,- P. 2155-2160.

44. Giesecke F., Rathje W. Zur Kenntnis der Phosphate, III Mittel: Hydroxy 1-Fluor-apatit, das Mineral der Rohphosphate // Berichte der duetschen chem. Geselschaft.-1941.- J. 74, N1.- S. 351-356.

45. Чайкина M.B., Никольская Ю.П., Таранцова M.H. Влияние физико-химических условий образования на состав и структуру фосфатов кальция. Вкн.: Исследование фосфатов кальция физическими методами,- Новосибирск.: Наука.- 1979.- С. 8-13.

46. Tung Ming S. Methods and compositions for mineralizing and fluoridating calcified tissues. Пат. 6056930 США. Опубл. 2.05.2000.

47. Okazaki M., Takahachi J., Yanagisawa Т., Taira M. Heterogeneous fluoridated apatites synthezited with a tree-step fluoride supply system //.Biomaterials.- 1998.-V. 19, N10.-P. 919-923.

48. Okazaki M., Takahachi J., Miake Y., Thoda H., Yanagisawa T. Fluoridated apatite synthesized using a multi-step fluoride supply system // Biomaterials.- 1999,- V. 20, N 14.-P. 1303-1307.

49. Okazaki M., Takahachi J. Heterogeneous iron-containing fluoridated apatites // Biomaterials.- 1997.-V. 18, N l.-P. 11-14.

50. Капустин Ю. Быкова A.B., Пудовкина З.В. Ковдорскит новый минерал // Зап. Всес. минерал, общества.- 1980.- Ч. 109.- С. 341-346.

51. Овчинников В.Е., Соловьева Л.П., Пудовкина З.В., Капустин Ю.Л., Белов Н.В. Кристаллическая структура ковдорскита Mg2P040H*3Н20 // ДАН СССР.-1980.- Т. 255, № 2.- С. 351-354.

52. Кохановский В. В. Тригидрат гидроксидифосфата дикалия-алюминия КгА1(0Н)Р207вЗН20: синтез, свойства, дегидратация и термическая диссоциация // Ж. неорг. химии.- 2001.- Т. 46, № 4.- С. 552-556.

53. Кохановский В.В., Продан Е.А. О дифосфатах калия-алюминия // Ж. неорг. химии.- 1986.- Т. 31, № 7,- С. 1850.

54. Ястребова Л.Ф., Полина Л.Ю., Тананаев И.В. Взаимодействие хлорида алюминия с пирофосфатами натрия и калия в водных растворах // Изв. АН СССР. Сер. Неорг. материалы.- 1971.- Т. 7, № 9,- С. 1533.

55. Knochen Regeneration. Wissenschaftliche Information. CURASAN AG. Germany.- 2001.- 36s.

56. Schlegel A., Donath K. BIO-OSS A resorbable bone substitute? // J. Long-Term Effects Med. Impl.- 1998,- N 8.- P. 201-209.58. http: //www.bg.ic.ac.uk/Lectures/Hench/Bio Comp/Chap3. shtme

57. Литвинов С.Д., Тарасова И.В., Артемьев Ю.К. Восстановление гиалинового хряща материалом "ЛитАр" // 1 Междунар. конф. "Морские прибрежные системы: водоросли, беспозвоночные и продукты их переработки",- М.- 2002.- С. 88.

58. Brent R. Paste compositions capable of setting in to carbonated apatite: Пат. 5952010 США. Опубл. 14.09.99.

59. Tatum A. The natural way to repair the shull // New. Sci.- 1998,- V. 159, N 2143.-P. 11.

60. Kinamy S.,Okuno M. Bioresorbable devieces made of forged composites of hy-droxyapatite particles and poly-a-lactide // Biomaterials.- 1999,- V. 20, N 9.- P. 859877.

61. Litvinov S.D., Krasnov A.F., Ter-Asaturov G.N. et al. Clinical application experience of collagen-apatite-base implants // Actualites en Biomateriaux. Romilla, Paris.-2000,- V. 5.- P. 343-347.

62. Ершов Ю.А., Литвинов С.Д., Царев E.P., Бойко В.И., Ершов Е.А. Способ формирования костной ткани. Пат. 2053733, Россия. Опубл. 10.02.96.

63. Литвинов С.Д., Ершов Ю.А. Биоадекватный имплантационный материал на основе коллаген-гидроксосолевого композита // Материаловедение.- 2000.- № 7.- С. 34-38.

64. Прохончуков А.А., Жихина Н.А., Тигранян Р.А. Гомеостаз костной ткани в норме и при экстремальном воздействии. В кн.: Проблемы космической биологии.- М.- 1984,-Т. 49.- 200с.

65. Rayn M., Cheung U., LeGeros R. et al. Cellular Responses to whitlokite // Calcified Tissue Inter.- 1999.- V. 65, N 5,- P. 374-377.

66. Москалев Ю.И. Минеральный обмен.- M.: Медицина.- 1985,- 288с.

67. Костецкий Э.Я. О возможности синтеза нуклеопротеидов на матрице апатита//ДАН СССР.- 1981.- Т. 260, № 4.- С. 1013-1018.

68. Раменская М.Е. О структурно-механических примесях в кристаллах искусственного апатита // ДАН СССР.- 1985,- Т. 280, № 4.- С. 991-999.

69. Нъюман У.Ф. Минеральный обмен костной ткани.- 1961,- 240с.

70. Касавина Б.С., Торбенко В.П. Жизнь костной ткани,- М.: Наука.- 1979.-176с.

71. Chan Т., Ali Z. Significance of psammoma bodies in body cavity fluids: A cyto-patologic Study // Abstr. 45th Annu. Sci. Meet. Amer. Soc. Cytopatology.- Boston.-1997.

72. Скоблим А.П., Белоус A.M. Микроэлементы в костной ткани.- М.: Медицина,- 1968.- 232с.

73. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз,- М.: Медицина,- 1995,- 300с.

74. Зборовский А.Б., Сидорова Е.А., Цибулина Е.В. и др. Бишофит в лечении больных деформирующим остеоартрозом // Клин, медицина,- 1991.- № 6.- С. 92-94.

75. Сатоскар Р.С., БрандархарС.Д. Фармакология и фармакотерапия.- М.-1986.-300с.

76. Спасов А.А., Оробинская Т.А., Смирнова JI.A. Соли магния в физиологии и патологии:, возможности их применения в медицине // Успехи физиол. наук.-1997.-Т. 28, №2.-С. 79-93.

77. Ершов Ю.А., Плетнева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений.- М.: Медицина.- 1989,- 190с.

78. Человек. Медико-биологические данные.- М.: Медицина,- 1977.- 252с.

79. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А и др. Микроэлементозы человека.-М.: Медицина.- 1991.- 496с.

80. Прокопов В.А., Толстопятова Г.В. Алюминий: современные токсиколого-гигиенические аспекты // Врачебное дело.- Киев,- 1996,- № 10-12.

81. Gamier R. Quelles sontles valeurs sanguines normales et toxiques des metaux // Concours med.- 1996.- V. 118, N 23.- P. 1591-1593.

82. Zafar Т., Weaver C., Dunn M. Effect of aluminium on calcium absorbtion and bone strongth // Abstr. Meet. Prof. Res. Sci. "Exp. Biol." New Orlean.- FASEB Journal.-1997,-N 3.- P. 572.

83. Эвенштейн З.М. Избыток алюминия в пище и процессы окостенения // Вра-чеб. дело,- 1976.- № 2.- С. 103-104.

84. Эвенштейн З.М. Применение основного хлорида алюминия при хронических гастритах // Врачеб. дело.- 1973.- № 1.- С. 58-60.

85. Скоблин А.П. Об участии алюминия в процессе регенерации костной ткани при аутопластике // Вопр. восст. хирур., травм, и ортопедии.- 1962,- Т. 8.- С. 1214.

86. Selje Н., Gabbiani G., Tuchweber В. Calciphilaxis: passive transver // Science.-1964.- V. 143.-P. 365-366.

87. Бородин И.Ф. Динамика обмена некоторых элементов в процессе формирования костной мозоли при одиночных и множественных переломах длинных трубчатых костей. В кн.: Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины.- Минск.- 1973.- 384с.

88. Comez-Alonso С., Menendes-Rodriguez P. et al. Aluminium-Induced Osteogenesis in Osteopepenic Rats with normal Renal Function // Calcif. Tissue Int.- 1999.- V. 64, N5.-P. 534-541.

89. McKay G., MacnairR. et al. Interactions of orthopaedic metals with an immortalized rat osteoblast celle line // Biomaterials.- 1996,- V. 17, N 13,- P. i 339-1344.

90. AhmadM.,Mc Cartny M, Gromowicz G. An in vitro model for mineralization of human osteoblast // Biomaterials.- 1999.- V. 20, N 3,- P. 211-220.

91. Bellouws C., Hershe N., AubinJ H Calcif. Tissue Int.- 1999,- V. 65, NT.- P. 5965.

92. Perdok W. Crystallographic aspects of calcification // Arch. Oral. Biol. Suppl.-1963,- P. 85-93.

93. Eanes E. Effect of fluoride on mineralization of teeth and bones. In: Shupe L., Peterson H., Leone C. Fluorides. Effect on vegetation animals and humans. Salt Lake City.: Paragon Press.- 1983.-P. 195-198.

94. Боровский E.B., Леонтьев В.К. Биология полости рта.- М.: Медицина.-1991.-304с.

95. Guzelsu Nejat. Effect of in vitri fluoride ion treatmrnt of the mechanical properties of bone tissue // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem.- 1999.- V. 144146,- P. 421-424.

96. Farley J., Wergedall J.,Baylink D. Fluoride directly stimulates proliferation and alkaline phosphotase activity of bone forming cells // Science.- 1983.- V. 222.- P. 330-332.

97. Epstein S. What s new in osteoporosis // South Afr. med. J.- 1974.- V. 48.- P. 338-339.

98. Boivin G., Meunier P. Fluoride salts and bone diseases // Abstr. Int. Soc. Trace Elem. Res. Hum. (ISTERH). 5th Int. Conf.- Lyon. 1998.

99. Тихонов B.H. Аналитическая химия элементов. Алюминий.- М.: Наука.-1971.-66 с.

100. Тихонов В.Н. Аналитическая химия элементов. Магний,- М.: Наука,- 1973.-61с.

101. Шарло Г. Методы аналитической химии: количественный анализ неорганических соединений.-М.: Химия,- 1969.- 1018с.

102. Физико-химические методы анализа. Практ. руководство под ред. В.Б. Алесковского.- JL: Химия.- 1988,- 297с.

103. Азаров Л., БургерМ. Метод порошка в рентгенографии.- М,- 1961.- 364 с.

104. Спектроскопия и рентгенография минералов. Сб. статей,- Новосибирск.: Наука,- 1975.- 92с.

105. Кнубовец Р.Г., Кисловский Л.Д. Исследование анионных замещений в апатитах методом инфракрасной спектроскопии. В кн.: Физика апатита.- Новосибирск.: Наука.- 1975.- С. 63-88.

106. Васильев Е.К, Катаева Г.М., Ущаповская З.Ф. Рентгенометрический определитель минералов.- М.: Наука.- 1974.- 206с.

107. Чалый В.П. Гидроокиси металлов,- Киев.: Наукова думка,- 1972.- 153с.

108. Баличева Т.Г., Лобанева О.А. Электронные и колебательные спектры неорганических и координационных соединений.- Л.: ЛГУ.- 1983,- 120с.

109. Атлас ИК спектров фосфатов: Ортофосфаты. Под ред. В.В. Печковского.-М.: Наука.- 1981.- 242 с.

110. ИЗ. Baumer A., Guilhot В., Gibert R. et al. Detectiondes ions chlore et fluor dans les apatites par spectrometrie infrarouge // C. r. Acad. Sci. Ser. 2. Fasc.2.- 1994,- V. 319, N 2.- P. 193-200.

111. Столповская В.И., Заиин Ю.Н. Структурные особенности малокарбонатных фторгидроксиапатитов по данным инфракрасной спектроскопии. В кн.: Исследование фосфатов кальция физическими методами.- Новосибирск.: Наука,- 1979.- С. 28-33.

112. Ковалев И.П., Титов Е.В. Инфракрасные спектры поглощения некоторых групп природных соединений (атлас спектров).- Харьков.: Изд. гос. университета.- 1966.- 204с.

113. ЕжоваЖ.А., Орловский В.П., Коваль Е.М. Условия совместного осаждения гидроксиапатита кальция, гидроксида алюминия и коллагена аммиаком из водных растворов // Ж. неорг. химии,- 2001.- Т. 46, № 1.- С. 40-44.

114. Литвинов С.Д., Ершов Ю.А. Костные протезы на основе гидроксосолей // Неорганические материалы.- 1995.- Т. 31, № 5,- С. 690-693.

115. Блисковский В.З., Беляков А.Ю. Плотность фосфатов кальция фосфоритов различных типов. В кн.: Исследование фосфатов кальция физическими методами.- Новосибирск.: Наука.- 1979.- С. 43-50.

116. Дэна Дж., Дэна Э., Полак Ч. и др. Система минералогии. Т.2, полутом 2.-М.: ИЛ.- 1954.-589 с.

117. Занин Ю.Н., Кривопуцкая JI.M. Тонкая кристаллическая структура апатитового вещества фосфоритов и ее геологическая интерпретация // Литология и полезные ископаемые.- 1977.- № 3,- С. 78-93.

118. Борнеман-Старынкевич И.Д., Белов Н.В. О карбонат-апатитах // Докл. АН СССР.- 1953.- Т. ХС, № 1.- С. 89-92.

119. Столповская В.И., Архипенко Д.К., Занин Ю.Н. Инфракрасные спектры природных карбонатсодержащих апатитов из фосфоритов фармации коры выветривания. В кн.: Исследование фосфатов кальция физическими методами.-Новосибирск.: Наука.- 1979.- С. 36-43.

120. Чайкина М.В., Никольская Ю.П., Таранцова М.Н. Влияние физико-химических условий образования на состав и структуру фосфатов кальция. В кн.: Исследование фосфатов кальция физическими методами,- Новосибирск.: Наука.- 1979.-С. 8-13.

121. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул,- М.: ИЛ,- 1963.-591с

122. Вайвад А.Я. Магнезиальные вяжущие вещества,- Рига: Зинатне,- 1971.-331с.

123. Kloprogge J. Т., Frpst R.L. Infrared emission spectroscopic study of the dehy-droxylation of synthetic Mg/Al and Mg/Zn/Al-hydrotalcites // Phys. Chem. Phys.-1999,-N 1.- P. 1641-1647.

124. Печковский B.B, Мельникова P.Я. Дегидратация кристаллогидратов трех-замещенного фосфата магния //Ж. неорг. химии.- 1979,- Т.24, № 3,- С. 651-655.