Химическая термодинамика биологически активных веществ и процессов с их участием тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

УРЬЯШ ВЛАДИМИР ФАЙВИШЕВИЧ

ХИМИЧЕСКАЯ ТЕРМОДИНАМИКА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ПРОЦЕССОВ С ИХ УЧАСТИЕМ

02.00.04 - физическая химия (химические науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Нижний Новгород - 2004

Работа выполнена в лаборатории термохимии НИИ химии Нижегородского государственного университета им. Н. И. Лобачевского

Научный консультант доктор химических наук, профессор

Карякин Николай Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Лебедев Юрий Александрович доктор химических наук Гусев Анатолий Владимирович доктор химических наук Кутьин Александр Михайлович

Ведущая организация - Казанский государственный технологический

университет

Защита диссертации состоится " 2005 г. в 'часов

на заседании диссертационного совета Д 212.165.06 в Нижегородском государственном техническом университете по адресу: 603600, J г. Н. Новгород, ул. Минина, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного технического университета.

Автореферат разослан Ли-^ар Д 200_{Г"г.

Ученый секретарь диссертационного * совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Роль биологически активных веществ (БАВ) в жизни современного человека трудно переоценить. Они представляют собой лекарственные субстанции, входят в состав косметических средств и пищевых добавок. Помощь медикам и биологам в изучении свойств БАВ должны и могут оказать химики и, в частности, физико-химики. Определение термодинамических характеристик (энтальпии, энтропии, функции Гиббса) аминокислот, белков, полисахаридов и других БАВ необходимо как при изучении процессов их получения, так и превращения в живых организмах, например, в ферментативных реакциях или при конформационных изменениях белков и нуклеиновых кислот. Однако такую информацию можно найти только в нескольких монографиях1'3. К сожалению, она немногочисленна. Биологически активные вещества - это, как правило, природные полимеры (полисахариды, белки и др), которые имеют сложную молекулярную и надмолекулярную структуры. В связи с этим представляет большое теоретическое и практическое значение установление закономерностей влияния структуры на их физико-химические и, в частности, термодинамические свойства. Такие обобщения с 1972 г.4 не проводились.

Ввиду того, что процессы в организмах протекают в водной среде, для их физиологии и биохимии весьма важно изучение физических состояний воды в различных БАВ, а также влияния воды на температуры их физических переходов. Такие данные можно найти только в монографии, вышедшей под редакцией Роуленда5 в 1984 г., а также в монографии3.

Так как низкомолекулярные вещества (НМВ), в том числе и вода, оказывают пластифицирующее действие на биологически активные вещества, ценную информацию об этом дают диаграммы физических состояний систем БАВ - вода или БАВ - НМВ, разработкой и анализом которых автор занимается более 30 лет. Они позволяют определить температурные и концентрационные границы образования гомогенных смесей, т.е. истинных растворов НМВ в БАВ и БАВ в НМВ, а также двухфазных студней, в которых один из этих растворов микрокапельно распределен в матрице другого Для построения и анализа диаграмм необходимы, в частности, данные о температурах стеклования смесей БАВ с НМВ, а также плавления фазы избытка НМВ над их растворимостью в БАВ

1 Биохимическая термодинамика / Под ред М Джоунса Пер с англ М Мир 1982

440 с

2 Калоус В, Павличек 3 Биофизическая химия / Пер с англ М Мир 1985 446 с

3 Мревлишвили Г М Низкотемпературная калориметрия биологических макромолекул Тбилиси Мецниереба 1984 188 с

4 Ван Кревелен Д В Свойства и химическое строение полимеров / Пер с англ М Химия 1976 416 с

5 Вода в полимерах / Под ред С Роуленда Пер с англ М Мир 1984 555 с

Такие данные можно получить при измерении теплоемкости (С*) смесей БАВ с НМВ и методом дифференциального термического анализа (ДТА).

Весь комплекс прецизионных термодинамических характеристик и физико-химических свойств изученных БАВ, а также взаимодействия их с НМВ и других процессов с участием биологически активных веществ составили фундаментальную часть диссертационной работы. Они представляют собой теоретическую базу при разработке новых и оптимизации имеющихся технологических процессов синтеза БАВ или их выделения из природного сырья, т.е. являются вкладом в развитие научного направления-взаимосвязь структуры полимеров с их физико-химическими свойствами.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с единым заказ-нарядом Минобразования РФ - в 1995 - 2005 гг. (темы В-86, Б-6, А-1, ЗМ.321), научно-технической программой Минобразования РФ "Конверсия и высокие технологии, 1997-2000 годы", проект № 55-01-25 "Разработка терапевтических систем нового поколения для трансдермального введения нитроглицерина"; грантом Международного Центра - Фонда Перспективных Исследований в Нижнем Новгороде (1998 г.), проект № 98-3-05 "Термодинамические исследования гемосовместимости композитных материалов, применяемых для кардиохирургических протезов и фильтров"; проектом "Разработка оборудования и технологии получения сухих растворимых напитков и соков на основе криопорошков сверхтонкого измельчения из натурального растительного сырья" (шифр: ФОТОНАПИТКИ) в рамках инновационной программы Миннауки РФ "Наука-технология-производство-рынок" (2000 -2001 гг.), а также по хоз. договорам с НИИТиИО Минздрава РФ, ГНЦ ЦНИИХМ (г. Москва), ФЦ ДТ "СОЮЗ" (г.Дзержинский Моск. обл.), Предприятием по производству бактерийных препаратов (г. Н. Новгород) и др.

Цель работы включала ряд последовательных этапов:

1) Установление закономерностей, связывающих структуру и физико-химические свойства природных полимеров, основываясь на фундаментальных термодинамических характеристиках (теплоемкости, энтропии, энтальпии, функции Гиббса) в широкой области температур полисахаридов, сывороточных белков крови человека, лактобацилл и синтетических полимеров, применяемых в медицинских целях, на исследовании структуры и физических переходов указанных объектов

2) Выявление влияния низкомолекулярных пластификаторов (воды, органических веществ) на структуру, термодинамические характеристики и физические переходы БАВ, а также закономерностей изменения термодинамических свойств БАВ в зависимости от концентрации пластификаторов.

3). Построение на основании полученных экспериментальных данных и анализ диаграмм физических состояний систем БАВ - пластификатор, отражающих температурные и концентрационные границы образования гомогенных смесей, а также двухфазных студней, стеклообразного и высокоэластического состояний смесей.

Выполнение поставленных задач позволило установить качественные и количественные закономерности влияния структуры БАВ на их физико-химические свойства.

Научная новизна работы. 1). Впервые получены комплексные данные о структуре, термодинамических характеристиках, физических переходах различных БАВ и процессов с их участием.

2). Впервые измерена теплоемкость в области 4-320 К и рассчитаны термодинамические характеристики (за вычетом их значений при абсолютном нуле температур) в области 0-320 К многих полисахаридов, белков, лактобацилл синтетических полимеров и их смесей с пластификаторами.

3). Установлен характер влияния воды на физические переходы БАВ, ее физические состояния в системе БАВ-вода в широкой области температур и концентраций компонентов. Определено количество "свободной" и "связанной" воды в системе.

4). Впервые разработаны и проанализированы диаграммы физических состояний систем БАВ - пластификатор в широкой области температур и во всем интервале концентраций компонентов.

5). Впервые калориметрическим методом на кривой С'Г=/[Т) зарегистрирован переход лактобацилл от анабиоза к жизнедеятельности, а также впервые использован термохимический метод для оценки качества питательных сред для культивирования лактобацилл;

6). Впервые проведено электронно-микроскопическое исследование процесса пластификации некоторых изученных полимеров.

Все эти данные служат фундаментальной основой при изучении биохимических процессов, протекающих в живом организме и развивают данное научное направление.

Практическая ценность работы. Полученные результаты исследований использованы при разработке новых и оптимизации имеющихся технологических процессов получения БАВ, а также их выделения из природного сырья. В частности, при оптимизации процесса сублимационного высушивания белков крови человека и бактерийных лекарственных препаратов, очистки сточных вод от аминокислот методом направленной кристаллизации. Был разработан оригинальный способ выделения витаминного комплекса из плодов рябины обыкновенной. Оптимизирован процесс получения пищевых добавок из растительного сырья. Сконструирована полимерная матрица для трансдермального введения лекарственных препаратов в организм больного, а также разработан способ диагностики злокачественных новообразований по данным ДТА крови больного.

Разработки защищены 8-ю авторскими свидетельствами и патентами РФ и внедрены на Предприятии по производству бактерийных препаратов "ИмБио", в ЗАО "БИОФИТ", ООО "ЭКСТРАМЕД", НГМА (г. Н Новгород) и НИИТиИО (г. Москва).

Полученный экспериментальный материал и установленные закономерности могут быть включены в справочные издания и учебные

пособия по физической химии и термодинамике полимеров и низкомолекулярных веществ.

Вклад автора в разработку проблемы. Автор самостоятельно определил цели и направление исследований; разработал и запатентовал оригинальные экспериментальные методики; руководил и лично участвовал в большинстве экспериментов; проанализировал и систематизировал полученный экспериментальный материал; провел теоретическую обработку и обобщил результаты; участвовал в оптимизации ряда технологических процессов; разработал оригинальный способ выделения витаминного комплекса из плодов рябины обыкновенной; сконструировал полимерную матрицу для трансдермального введения лекарственных препаратов в организм больного, а также разработал способ диагностики злокачественных новообразований.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на 62 Международных, Всесоюзных (Всероссийских) конференциях и совещаниях, в том числе: по химической термодинамике и калориметрии (Иваново - 1979, Горький - 1988, Италия - 1990, Чехословакия -1993, Н. Новгород - 1994, Польша - 1997, Санкт-Петербург - 2002), химии и технологии целлюлозы и ее производных (Владимир - 1980, 1985, Ташкент -1982), пластификации полимеров (Казань - 1984, Владимир - 1988), на Менделеевском съезде (Минск - 1993, Москва- 1998), по новым перспективам в исследовании хитина и хитозана (Москва - 1999, 2001, Санкт-Петербург -2003, Польша - 2002) и др.

Публикации. По теме диссертации опубликованы главы в двух монографиях. Результаты изложены в 38 научных работах в отечественных и зарубежных изданиях. Получены 8 авторских свидетельств и патентов РФ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения с кратким литературным обзором по структуре полисахаридов и белков, семи глав, общих выводов, списка литературы (423'наименований) и приложения с 24 таблицами экспериментальных и усредненных значений теплоемкости и термодинамических функций изученных образцов; содержит 3 9 0 страниц, включая 159 рисунков и 91 таблицу.

В работе принимали участие сотрудники лаборатории термохимии и полимеризации НИИ химии ИНГУ: Маслова В.А., Куприянов В.Ф., Кокурина Н.Ю., Новоселова Н.В., Ларина В.Н., Фаминская Л.А., Покровский В.А., Хлюстова Т.Б., Извозчикова В.А., Князева Т.Е., за что автор выражает им свою благодарность. Особо автор хочет отметить неоценимую помощь, оказанную при выполнении диссертации Заслуженным деятелем науки и техники РФ, д.х.н., профессором Рабиновичем И.Б. и д.х.н., ст.н.с. Мочаловым А.Н. Автор выражает также благодарность научному консультанту Заслуженному работнику высшей школы РФ, д.х.н., Заслуженному профессору ННГУ Карякину Н.В.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ВВЕДЕНИЕ (КРАТКИЙ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ПО СТРУКТУРЕ ПОЛИСАХАРИДОВ И БЕЛКОВ)

Во введении представлены литературные данные о структуре некоторых биологически активных веществ, в частности, полисахаридов и белков, физико-химические свойства которых изучены в диссертационной работе.

Анализ литературных данных однозначно указывает на сложность структуры целлюлозы и ее производных. В них присутствуют как аморфные, так и высокоупорядоченные микрообласти. Сложную микрогетерогенную структуру имеют также и белки. Это несомненно должно отражаться на физико-химических свойствах полисахаридов и белков.

ГЛАВА 1. АППАРАТУРА И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ

В главе описано устройство и методика работы калориметров для измерения теплоемкости в областях 4 - 80 К, 80 - 330 К и 300 - 650 К. Первый представляет собой вакуумный адиабатический калориметр (ТАУ-1) с автоматизированной системой поддержания адиабатичности условий измерения, сконструированный и изготовленный во ВНИИФТРИ (Россия, г.Менделеево Моск. обл.). Калориметр позволял получать значения С* веществ в твердом и жидком состояниях с погрешностью 1.5% при Т<10 К, 0.5% в интервале 10-40 К и 0.2% в интервале 40-80 К. Надежность работы калориметра проверяли, измеряя эталонных бензойной кислоты и корунда.

Для измерения теплоемкости от 80 до 330 К использовали вакуумный адиабатический калориметр, конструкции Харьковского физико-технического института низких температур АН УССР. Подъем температуры в опытах был в пределах 1 - 3 К. В этой связи при расчетах теплоёмкости пренебрегали поправкой на кривизну функции Калибровка установки заключалась в

измерении температурной зависимости теплоёмкости калориметрической ампулы ( ), наполненной небольшим количеством гелия до давления 8.5 кПа, используемого в качестве теплообменного газа, а также теплоёмкости вещества, применяющегося в качестве эталонного (бензойной кислоты марки К-1). Разброс экспериментальных точек Ск около усредняющей кривой находился в пределах 0,2%.

Калориметр для измерения теплоемкости в интервале 300-650 К также представлял собой адиабатический калориметр. Методика измерений принципиально не отличается от описанной выше методики в области низких температур. Калориметр калибровали электрическим током и надежность его работы проверяли, измерив С^ хлористого калия квалификации "хч" в области 320-650 К. Погрешность измерения теплоемкости на указанной установке составляла 1%.

В главе описаны методики расчета термодинамических функций, определения температур и энтальпий физических переходов. Температуру стеклования (Тс) и других релаксационных переходов (Р- и у- переходов) определяли либо по излому графика В°(Т)=/(Т) в области перехода, либо по

зависимости С)/Т~/(Т) с погрешностью ±1 К. За температуру плавления (Тщ,) индивидуальных пластификаторов, а также закристаллизовавшейся части жидкого компонента в образцах смесей полимер-жидкость, содержащих его избыток над растворимостью в полимере, принимали среднее значение температуры в интервале минимального подъема температуры в процессе непрерывного нагрева образца в области плавления фазы жидкого компонента (по кривым нагревания). Воспроизводимость результатов составляла 0.1 К.

Термодинамическая совместимость полимеров с пластификаторами (растворимость пластификаторов в полимерах) представляет как теоретический, так и практический интерес. Сущность калориметрического метода определения растворимости (ш, мас.%) кристаллизующихся жидкостей в полимерах при температуре плавления жидкости или несколько ниже ее заключается в том, что определяется концентрация, до которой отсутствует кристаллизация жидкого компонента в полимерной системе. Если количество жидкости превышает ее растворимость, фаза жидкого компонента находится в равновесии с полимерным раствором. Определение энтальпии плавления массы соответствующих кристаллов позволяет рассчитать массу фазы жидкого компонента, а по этой величине и общему составу смеси вычислить растворимость жидкого компонента в полимере по формуле:

где д (Дж) - количество энергии в форме теплоты, необходимое для плавления кристаллов фазы свободного пластификатора; ДЬ (Дж/г) - удельная энтальпия плавления пластификатора; т (г) - масса образца; Сг (мас.%) - массовая доля пластификатора в образце. Погрешность определения растворимости этим методом составляет 0.5-2% (выражена доверительным интервалом с вероятностью 95%).

В случае некристаллизующихся пластификаторов растворимость их в полимерах можно оценить по кривой концентрационной зависимости температуры стеклования либо по кривой концентрационной

зависимости производной температуры стеклования по массовой или мольной доле пластификатора Такой подход правомерен, так как в

большинстве случаев пластификатор понижает Тс полимера только до достижения предела растворимости его в полимере. При дальнейшем увеличении концентрации пластификатора в образцах фаза избытка пластификатора перестает влиять на Тс полимера. Погрешность определения растворимости таким способом составляет 3-5 мас. или мол.%.

Метод определения температурной зависимости растворимости является универсальным, т.к. позволяет рассчитать растворимость как стеклующихся, так и кристаллизующихся пластификаторов в полимерах, хотя он более трудоемкий по сравнению с описанными выше. Данный метод основан на определении концентрации, при которой изменение химического потенциала

пластификатора ( Дцг) при смешении его с полимером становится равным нулю. Погрешность данного метода несколько выше, чем предыдущих и составляет 5-7%.

Если пластификатор может находиться в аморфном и кристаллическом состояниях, по данным о температурной зависимости его теплоемкости в этих состояниях [С*,(а) и С*(к)] рассчитывали нулевую энтропию 8°(0) и разность нулевых энтальпий пластификатора в аморфном и кристаллическом состояниях [Н°(0),а - Н°(0),к].

Определение энтальпий процессов (происходящих в живом организме, химических реакций, растворения, пластификации полимеров жидкостями) проводили в микрокалориметре ДАК-1-1 (типа Тиана-Кальве). Этот прибор позволял непрерывно регистрировать выделение или поглощение очень малых количеств энергии в интервале 298-373 К в течение длительного периода времени. Чувствительность измерительных термобатарей при 373 К составляла не менее 0.12 В/Вт. Минимальная измеряемая мощность равна Ю-6 Вт, а максимальная - 3-10 1 Вт. Калибровку калориметра проводили электрическим током. Для оценки погрешности измерений, а также проверки методики на отсутствие систематической ошибки определяли интегральную энтальпию растворения КО ("хч") в бидистиллированной воде. Погрешность составляла 4%, а ошибка определения среднего результата, выраженная доверительным интервалом с вероятностью 95%, не превышала 2%.

Стандартные энтальпии химических реакций можно рассчитывать, исходя из стандартных энтальпий образования (Д(Н°) и (или) стандартных энтальпий сгорания веществ (ДсН°), Для измерения энтальпий сгорания органических веществ использовали бомбовую калориметрию. Эксперименты проводили на калориметре В-08М. Калибровку калориметрической системы проводили по эталонной бензойной кислоте марки К-2 (Дис = -26460.0 Дж/г при взвешивании в воздухе). Энергетический эквивалент системы был АУ=14847+3 Дж/К с удвоенным квадратичным отклонением от среднего результата 0.02%. Вещества сжигали в виде таблеток вместе с таблетками бензойной кислоты при давлении кислорода Па.

Дифференциальный термический анализ (ДТА) проводили на сконструированном автором приборе, который позволял получать кривые ДТЛ в области 80-870 К в вакууме или в атмосфере инертного газа (аргон, гелий). Навески образца и эталона составляли порядка -5-10ц кг. В качестве эталонного вещества для всей области температур использовали кварц. Скорость нагрева по линейной программе обеспечивалась тиристорным терморегулятором и программатором температуры. Ее можно было менять от 0.5 до. 10 К/мин. Отклонение от линейности не превышало 1%. При исследовании образцов полимеров и низкомолекулярных веществ скорость нагрева была 5 К/мин. Для измерения температуры образца и разности температур между образцом и эталоном использовали хромель-копелевые термопары. Измерительную термопару калибровали по образцовому

платиновому термометру сопротивления. Погрешность измерения температуры с учетом допускаемых погрешностей составляла ±0,5 К. Для проверки работы описанной установки были изучены фазовые переходы в тетрафторэтилене и дегидратация иентатидрата сульфата меди (II). Температуры переходов совпали с надежными литературными данными. Была определена также эталонного н-гептана и Тс очищенного глицерина. Полученные результаты совпали с соответствующими литературными данными для н-гептана с погрешностью 0.2 К, для глицерина - 1 К.

Нами был разработан и запатентован метод определения массовой доли пластификатора в насыщенном при его растворе в полимере (со) по данным ДТА. На термограммах образцов смесей полимера с пластификатором при некоторой концентрации последнего проявляется эндотермический пик при Тпл, соответствующий плавлению фазы пластификатора, не растворившегося в полимере. Причем площадь пика пропорциональна энтальпии плавления той части пластификатора, которая находится в виде отдельной фазы. Рассчитав удельную площадь эндотермического пика плавления фазы свободного пластификатора (5), строили график зависимости 5 от концентрации пластификатора и экстраполировали полученную прямую линию на нулевое значение 8. Погрешность определения растворимости пластификатора в полимере этим методом составляла 2 - 3%.

Структуру полимеров и их смесей с пластификаторами исследовали на отечественном просвечивающем электронном микроскопе УЭМВ-ЮОК, имеющем разрешающую способность 0.8 нм. Электронно-оптическая система микроскопа обеспечивала увеличение от 300 до 200000 крат. Для препарирования образцов использовали методы угольно-платиновых реплик и ультратонких срезов.

Объекты исследования. В работе было исследовано 30 полимеров [(полисахаридов, белков крови человека, лактобацилл, сополимеров бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК)]; 15 пластификаторов и их смесей с полимерами для калориметрического определения предела растворимости пластификатора в полимере; построено и проанализировано 19 диаграмм физических состояний систем полимер -пластификатор. Полученные термодинамические данные использованы для оптимизации восьми технологических процессов с участием изученных веществ.

Часть полисахаридов представляли собой образцы, соответствующие ГОСТам или синтезированные по стандартным методикам. Для получения хитина из грибов "Вешенка" нами была разработана специальная методика. Белки выделяли из сыворотки крови человека методами, утвержденными Фармакопейным Комитетом РФ. Сополимеры БМА - МАК синтезировали по разработанной нами и запатентованной методике. Пластификаторы дополнительно очищали фракционной перегонкой и отбирали фракции, физико-химические свойства которых соответствовали надежным литературным данным. Смеси полимеров с пластификаторами готовили

описанными в литературе методами, позволяющими получать однородные равновесные образцы.

ГЛАВА 2. ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

ПОЛИСАХАРИДОВ И ИХ СМЕСЕЙ С ПЛАСТИФИКАТОРАМИ

В данной главе представлены результаты исследований физико-химических и термодинамических свойств аналогов целлюлозы (нитратов целлюлозы различной степени замещения ОН-групп нитро-группами, полученных из хлопковой и древесной целлюлозы; хитина крабового и грибного, а также крабового хитозана; агарозы и агара; амилозы, амилопектина и картофельного крахмала; пектина из яблок, различной степени этерификации; инулина из цикория) и их смесей с пластификаторами. Построены и проанализированы диаграммы физических состояний систем полисахарид -пластификатор. В качестве примера приведем некоторые результаты и их обобщения. На рис.1 представлены кривые нитратов хлопковой

целлюлозы (НЦ), содержащих различное количество нитро-групп в повторяющемся звене, а их термодинамические функции - в табл.1. На кривых С;=/(Т) НЦ с 8.0 и 11.9 мас.% азота наблюдалось аномальное возрастание теплоемкости, связанное с физическим переходом. Указанный переход нельзя отнести к процессу расстеклования, так как НЦ до температуры ее разложения (410 - 420 К) стеклообразна. У древесной нитроцеллюлозы (НД) температура перехода равна 303 К. Был также проведен ДТА ряда образцов НЦ. У всех образцов проявился физический переход в интервале 300-350 К, причем средняя температура его интервала возрастала с увеличением содержания азота (рис.2). У ацетатов целлюлозы также наблюдалось повышение температуры аналогичного перехода с увеличением степени замещения.

Рис. I. Температурная зависимость теплоемкости хлопковой НЦ, содержащей: 1 - 8 0,2 - 11 .9,3 - 13 2 мас.% азота

Таблица 1

Усредненные значения теплоемкости и термодинамические функции хлопковой нитроцеллюлозы, содержащей

8 0 (1), 11.9 (2) и 13 2 (3) мас.% азота

с;. Н°(Т)-Н°(0), 5°(Т)-50(0), -[0°(Т)-0°(0)],

т,к Дж/моль-К кДж/моль Дж/моль-К кДж/моль

1 2 3 1 ч 2 3 1 2 3 1 2 3

5 1 501 2210 2 424 0 00250 0 00376 0 00455 0 7478 1 105 1 541 0 00124 0 00177 0 00315

10 4 979 7 250 7 952 001835 0 02697 0 03000 2 809 4 117 4 857 0 00974 0 01421 0 01850

20 14 16 20 18 22 13 0 1117 0 1612 0 1773 8 914 12 91 14 51 0 06662 0 09693 0 изо

50 48 77 65 36 71 64 1 060 1 464 1 605 35 49 49 53 54 15 0 7148 1 013 I 132

100 97 01 1183 129 5 4 734 6 135 6 728 84 54 1123 123 5 3 720 5 092 5 619

150 142 8 164 3 174 6 10 76 13 22 14 34 132 8 169 0 184 6 9 157 12 14 13 35

200 182 7 206 9 2196 18 90 22 51 24 18 179 3 222 2 240 9 16 97 21 94 24 00

250 222 5 246 8 264 2 29 01 33 86 36 26 224 3 272 2 294 6 27 06 34 31 37 39

298 15 256 5 279 6 308 5 40 55 46 52 50 09 266 4 3189 344 9 38 88 48 56 52 78

300 258 0 280 8 3102 41 03 47 08 50 62 268 0 320 8 346 8 39 38 49 17 53 44

320 282 0 304 6 46 46 52 92 285 5 339 7 44 91 55 78

340 338 0 59 33 359 1 62 76

360 370 0 66 44 379 4 70 15

370 379 0 70 19 389 7 73 99

Т,к ззо-

Рис 2 Зависимость температуры физического перехода НЦ от содержания азота в полимере

310

в

10

12

I

Содержание азота, мас.%

Анализ литературных данных показал, что аналогичный переход в НЦ обнаружили многие авторы разными методами. Их трактовка природы данного перехода и зависимости его температуры от содержания азота в НЦ не одинакова. Японские исследователи классифицировали его как р-переход (релаксационный процесс, протекающий в неупорядоченной части полимера и связанный с подвижностью отдельных участков макромолекул, меньших, чем сегменты полимерной цепи). Таким образом, р-переход, наблюдающийся у нитратов целлюлозы, можно отнести к разупорядочению микрообластей НЦ, а возрастание содержания азота в ней приводит к увеличению степени упорядоченности микрообластей.

Сопоставление термодинамических функций НЦ (табл.1) показало, что с увеличением степени замещения (т) ОН-групп целлюлозы 0К02- группами значения теплоемкости, энтропии, энтальпии и функции Гиббса возрастали линейно. Такой характер зависимостей имеет место, по-видимому, вследствие увеличения числа атомов в повторяющемся звене НЦ в результате замены ОН-групп нитратными группами и тем самым числа атомных колебаний, которые дают вклад в теплоемкость полимера. Аналогичный вид имели зависимости термодинамических характеристик АЦ от степени замещения ОН-групп ацетатными группами. Полученные зависимости термодинамических характеристик НЦ от т и температуры описывались уравнениями, которые позволяли рассчитывать С° (Дж/(моль*К)], энтальпию (кДж/моль) и энтропию [Дж/(моль*К)] НЦ любой степени замещения в области 80-320 К с погрешностью ± 1 %.

Сделанное выше предположение о влиянии степени упорядоченности НЦ на ее физико-химические свойства подтвердилось проведенными нами микроскопическими исследованиями структуры образцов разноазотных НЦ. Частицы низкоазотной НЦ (8.0% азота) имели неправильную комкообразную форму и состояли из глобулярных образований, средний размер большей части которых был равен 90 нм. Структура двух других образцов НЦ фибриллярная, причем поперечный размер большинства микрофибрилл НЦ с 11.9 % азота равен 70 нм, а с 13.2% азота - 40 нм. Т.о. с увеличением степени замещения

ОН-групп в целлюлозе структура НЦ изменялась от глобулярной до фибриллярной, т.е. становилась более упорядоченной. Не только содержание азота в НЦ влиял на ее структуру, но и вид исходного сырья. Структура НД с 12% азота также фибриллярная, как и у НЦ той же степени замещения, однако диаметр микрофибрилл у НД больше и составлял 80 нм.

На физико-химические свойства и структуру НЦ существенное влияние оказывали пластификаторы (нитроэфиры гликолей, эфиры фталевой кислоты, касторовое масло и бутиловый эфир стеариновой кислоты). Нами была измерена теплоемкость в области 80-320 К нитроглицерина (НГЦ), ди-(ДЭГДН) и триэтиленгликольдинитрата (ТЭГДН). В качестве примера на рис.3 представлен график зависимости С*=/(Т) ДЭГДН. В табл.2 приведены

стандартные термодинамические функции и характеристики процесса стеклования изученных нитроэфиров гликолей.

Была изучена термодинамика смесей НЦ (11.9 мас.% азота) с НГЦ. Для этого измерили теплоемкость в области 80-400 К смесей НЦ-НГЦ, содержавших от 20 до 80 мас.% пластификатора, а смеси с 90.1 мас.% НГЦ в области 4-400 К. Полученные результаты представлены на рис.4. Как видно из рис.4, на кривых С^^Т) образцов, содержавших от 20 до 70 мас.%, в области 80-300 К проявился только один физический переход - расстеклование. Причем с увеличением концентрации жидкого компонента в смесях Тс понижается, а скачок теплоемкости при расстекловании увеличивается. На кривых С'^Т) образцов, содержавших 90.1 и 80.0 мас.% НГЦ, кроме того наблюдались эндотермические эффекты плавления кристаллических форм НГЦ. Это однозначно указывает на присутствие в этих смесях фазы избытка пластификатора над его растворимостью в полимере. Так как из-за особенностей процесса плавления фазы избытка НГЦ в смесях с НЦ мы не могли воспользоваться значением энтальпии плавления пластификатора при расчете растворимости НГЦ в НЦ, был разработан и запатентован способ одновременного расчета (0 и ДЪ. Метод основан на том, что концентрация

насыщенного раствора пластификатора в полимере при постоянной температуре не зависит от общего содержания жидкого компонента в смеси. Тогда, имея как минимум две смеси полимера с пластификатором, содержащие избыток последнего над его растворимостью в полимере, можем рассчитать для этих смесей со. Она оказалась равной 72±2 мас.%.

Таблица 2

Стандартные термодинамические функции и характеристики процесса

стеклования изученных нитроэфиров гликолей. Т=298.15 К

Нитроэфиры НГЦ ДЭГДН ТЭГДН

М, г/моль 227.1 196.1 240.2

С',, Дж/мольК 364.3 344.0 438.3

Н^ТУ-Н^О), кД ж/моль 58.20 68.66 73.80

Б^Т^О), Дж/мольК 410.2 382.0 461.0

-[Си(Т)-Си(0)], кД ж/моль 64.09 45.18 63.64

Тс, К 195 183 190

ас;(тс), Дж/мольК 152 173 242

т2,к 151 130 136

8°(0), Дж/мольК 38 20 42

2/0 ш

320

мо ш Же ном

120 1бО Под 0 20 44 бог,!?

Рис 4 Теплоемкость и физические переходы ряда образцов системы НЦ - НГЦ, содержавших, мае % НГ'Ц 1, ]', 1"-0,2-204,3, 3'-294, 4-409, 5, 5'- 50 3,6- 598, 7, 7'-69 7

Нами был выполнен ДТА смесей НЦ-НГЦ в интервале 80-400 К. На термограммах образцов, содержавших НГЦ в количествах меньших предела его растворимости в полимере, проявились расстеклование и р-переход. У смесей с большим количеством НГЦ - еще кристаллизация избытка пластификатора и два пика плавления его кристаллических модификаций.

Имеющийся в нашем распоряжении массив данных о теплоемкости и термодинамических функциях НЦ, НГЦ и их смесей позволил построить изотермы концентрационной зависимости теплоемкости и энтропии указанной системы. До температуры 200 К, где оба исходных компонента и их смеси стеклообразны, имеет место отрицательное отклонение от аддитивной зависимости с минимумом при 63 мол.% НГЦ. Это соответствует значительному взаимодействию компонентов системы. В области 210-280 К указанные изотермы имеют 8-образный вид. Таким образом проявляется концентрационная область стеклования, т.е. область составов смеси, в которой происходит ее расстеклование при заданной температуре, отвечающей соответствующей изотерме. В области более высоких температур, где только НЦ остается стеклообразной, а НГЦ и его смеси с НЦ- высокоэластические, изотермы концентрационной зависимости выпуклы.

Анализ изотерм концентрационных зависимостей энтропии для системы НЦ-НГЦ показывает, что наблюдается их отрицательное отклонение от соогветствующей аддитивной зависимости в области 80-200 К. Первопричиной этого, вероятно, является усиление межмолекулярного взаимодействия в смеси, по сравнению с индивидуальными компонентами.

По полученным калориметрическим данным о теплоемкости ряда смесей системы НЦ-НГЦ в зависимости от соотношения компонентов и в широкой области температур, а также калориметрическим результатам определения энтальпий смешения компонентов при 298 К, впервые рассчитано семейство изотерм и изоконцентрат энтальпии, энтропии и функции Гиббса смешения НЦ со стеклообразным, жидким и кристаллическим НГЦ.

Энтальпия смешения НЦ с аморфным НГЦ отрицательна во всем изученном интервале температур, т.е. процесс смешения экзотермичен. Энтропия смешения НЦ с НГЦ отрицательна вплоть до температур -перехода. Таким образом, для системы НЦ-НГЦ как Дсм так И Т-До^сО. Однако во всей изученной области температур | ДсмН° I > \ Т'Аа^ |, вследствие чего функция Гиббса (До/}0) процесса смешения НЦ с НГЦ отрицательна. Но из картины , рассчитанной на моль смеси, не следует, при какой

концентрации раствор пластификатора в полимере становится насыщенным. Для ответа на этот вопрос необходимо знать концентрационную зависимость изменения химического потенциала ( ) НГЦ (в данном случае -растворенного вещества) при смешении с НЦ. Концентрация, при которой становится равным нулю, и есть концентрация насыщенного раствора НГЦ в НЦ (рис.5а). Из рис.5а видно, что Дцз - отрицательный и убывает по абсолютной величине с ростом концентрации НГЦ.

•го

Рис.5. Концентрационная зависимость изменения химического потенциала жидкого компонента в системе аморфная НЦ - аморфный МГЦ (а) и аморфная НЦ - кристаллический НГЦ (б)

При этом с ростом температуры концентрация насыщенного раствора НГЦ в НЦ несколько уменьшается. То есть, растворимость аморфного (стеклообразного или жидкого) НГЦ в НЦ с образованием стеклообразного или высокоэластического раствора убывает от 80 до 70 мол.% пластификатора при увеличении температуры от 80 до 370 К. Важно отметить, что значение растворимости НГЦ в НЦ (72 мол.%), полученное изложенным расчетным путем (методом термодинамических потенциалов) для 270 К, только на 3% отличается от величины растворимости при той же температуре, определенной описанным выше чисто калориметрическим методом - по энтальпии плавления фазы избытка НГЦ.

Так как НГЦ может существовать не только в аморфном, но и кристаллическом состоянии, принципиально возможен процесс смешения аморфной НЦ с кристаллическим НГЦ. Используя в качестве исходных данных полученную нами зависимость кристаллического НГЦ, значение

энтальпий фазовых переходов НГЦ и нулевой энтропии НГЦ, выполнили серию расчетов, аналогичную описанной выше для процесса смешения аморфного НГЦ с НЦ, нашли термодинамические характеристики процесса смешения кристаллического НГЦ с аморфной НЦ. В частности, получено семейство изотерм функции Гиббса смешения в расчете на 1 моль полимера и семейство функций ДЦ2-ДП2) (рис.5б). Из данных рис.5б следует, что растворимость кристаллического НГЦ в НЦ увеличивается от 40 мол.% при 80 К до 72 мол.% при 270 К и в этой области температур растворимость

кристаллического НГЦ в НЦ меньше, чем аморфного. Обращает на себя внимание тот факт, что температурный коэффициент растворимости у кристаллического НГЦ имеет обратный знак, по сравнению с тем же коэффициентом аморфного НГЦ. Ввиду этого, ниже насыщенный раствор НГЦ в НЦ, находящийся в равновесии с аморфным НГЦ, метастабилен относительно такого же раствора, находящегося в равновесии с кристаллическим НГЦ. Однако кристаллизации последнего из раствора по кинетическим причинам не происходит. Это подтверждается следующими фактами. Переход фазы избытка НГЦ из переохлажденной жидкости (выше Тс) в кристаллы не изменяет Тс раствора и, следовательно, содержания НГЦ в нем. Это означает, что в случаях, когда предыстория данного раствора исключает кристаллизацию пластификатора в системе, состав раствора ниже Тс пластификатора остается таким же, каким был при этой Тс. Если в системе произошла кристаллизация избытка пластификатора над его растворимостью, состав раствора ниже пластификатора остается таким, каким был при фактической температуре его кристаллизации. Т.о. можно сделать вывод, что кристаллизуется только та часть пластификатора, которая находится в избытке над его растворимостью в полимере. Кристаллизации пластификатора из насыщенного раствора по кинетическим причинам не происходит.

По полученным данным о температурах фазовых и релаксационных переходов в системе НЦ-НГЦ, а также значениям растворимости жидкого, стеклообразного и кристаллического НГЦ в НЦ построили диаграмму физических состояний системы (рис.6). Она позволяет определить число фаз и физических состояний, их физико-химическую природу во всей области составов и широкой области темперагур. Основными элементами диаграммы являются: кривая АВ - зависимость Тс системы от содержания пластификатора; кривая ММ - зависимость Тр от содержания пластификатора; линии С[0| и зависимость соответственно температур плавления лабильных и стабильных кристаллов НГЦ от его содержания в системе; РС) - кривая, описывающая гипотетическое равновесие между кристаллами фазы избытка НГЦ и раствором его в НЦ; линия ЕР - левая ветвь кривой взаимной растворимости аморфного НГЦ в НЦ. Относительно правой ветви кривой взаимной растворимости можно сказать, что она проходит очень близко к правой оси диаграммы, так как растворимость полимера в пластификаторе мала. Линии ЕР и РС| построены по данным о концентрационной зависимости изменения химического потенциала НГЦ при растворении в НЦ. Перечисленные кривые делят диаграмму на ряд областей: 1 - однофазная -стеклообразный раствор НГЦ в НЦ; 2 - однофазная - высокоэластический раствор НГЦ в НЦ; 3 - двухфазная - стеклообразный раствор НГЦ в НЦ и стеклообразный избыток НГЦ; 4 - двухфазная - высокоэластический раствор НГЦ в НЦ и переохлажденный жидкий НГЦ, в случае кристаллизации которого в области 4 будет сосуществовать высокоэластический или стеклообразный ("армированный" кристаллами НГЦ) раствор НГЦ в НЦ и смесь кристаллов

НГЦ; 5 - двухфазна - тот же раствор и стабильные кристаллы НГЦ; 6 -двухфазна - равновесие между раствором НГЦ в НЦ и сильно разбавленным раствором НЦ в НГЦ.

Как видно из диаграммы (рис.6), Тс гораздо сильнее зависит от концентрации НГЦ, чем Тр. Это, по-видимому, является следствием того, что картина изменения Тс определяется распределением пластификатора в аморфных микрообластях НЦ, а изменение - проникновением

пластификатора в упорядоченные микрообласти полимера. Экстраполируя концентрационную зависимость ^ (рис.6, кривая АВ) на нулевую концентрацию НГЦ, определили Тс НЦ (11.9 мас.% азота). Она оказалась равной 420 К.

Ьа бо во юо

мел '/, пмстифихатора

Рис 6 Диаграммы физических состояний системы НЦ-НГЦ (обозначения в тексте)

Эфиры фталевой кислоты широко используются как пластификаторы сложных эфиров целлюлозы, поэтому нами были проведены исследования влияния диметил- (ДМФ) и дибутилфталата (ДБФ) на нитраты целлюлозы различной степени замещения. Были построены и проанализированы диаграммы физических состояний систем высокоазотный нитрат целлюлозы (ВАНЦ, содержание азота 13.2 мас.%) - ДМФ (рис.7) и НЦ с 11.9 мас.% азота-ДБФ (рис.8).

20 40 60 80 ЮО ДМФ, мас.%

Рис 7 Диаграмма физических состояний системы ВАНЦ-ДМФ

На термограммах смесей, содержавших менее 80 мас.% ДМФ, проявилось расстеклование и Р-переход. При этом с увеличением концентрации пластификатора в смесях Тс полимера понижалась сначала резко, затем медленнее и, начиная с 75 мас.% ДМФ, температура стеклования образцов становилась близкой к Тс индивидуального пластификатора (рис. 7а). Экстраполяция концентрационной зависимости Тс смесей на чистый полимер позволила оценить температуру стеклования ВАНЦ. Она оказалась равной 430 К, что на 10 К выше Тс НЦ с 11.9 мас.% азота (рис 6). Это также подтверждает более высокую степень упорядоченности ВАНЦ по сравнению с низкозамещенным НЦ Температура Р-перехода понижалась под действием ДМФ только на 30 К, тогда как Тс понижалась на 240 К. У смесей ВАНЦ -ДМФ, содержавших 80 и более мас.% жидкого компонента, проявилась кристаллизация (при охлаждении) и плавление (при нагревании) части ДМФ, не растворившейся в полимере. Растворимость ДМФ в ВАНЦ при Тс насыщенного раствора пластификатора в полимере определили по графику

концентрационной зависимости производной Тс по концентрации ДМФ. Получили значение 77±3 мас.% ДМФ.

Рис 8 Диаграмма физических состояний системы НЦ-ДБФ

Так как ДБФ при охлаждении не кристаллизовался, а только стекловался, мы не обнаружили переходов, связанных с его кристаллизацией и плавлением (рис.8). Однако это не говорит о том, что ДБФ неограниченно растворялся в НЦ. Как видно из рис.8, концентрационная зависимость температуры стеклования НЦ (кривая АВ) - это кривая с насыщением, т.е. существует предел растворимости ДБФ в НЦ. Продифференцировав по концентрации ДБФ зависимость определили концентрацию насыщенного при 182 К

раствора ДБФ в НЦ. Она равна 78±3 мас.%.

Как было показано для системы НЦ-НГЦ и для других систем полимер-пластификатор, растворимость жидкого компонента в полимере слабо зависит от температуры в интервале между Тс и . Таким образом, без большой погрешности можно изобразить левую ветвь кривой взаимной растворимости в виде вертикальной линии (ЕС, рис.7 и ЕР, рис.8). Эта линия отделяет области гомогенных стеклообразных и высокоэластических смесей (слева от вертикали) от областей двухфазных смесей (справа от вертикали), состоящих из насыщенного раствора пластификатора в полимере и фазы избытка пластификатора.

Для более полного изучения влияния ДБФ на НЦ мы провели электронно-микроскопическое исследование структуры их бинарных смесей. Волокна исходной НЦ (11.9 мас.% азота) имели диаметр 10-30 мкм и длину 300-800

мкм. Структура волокон фибриллярная. Диаметр большинства микрофибрилл составлял ~70 нм. При введении в систему пластификатора фибриллярная структура НЦ изменялась до глобулярной. Повышение содержания ДБФ (выше 62.3 мас.%) приводило к образованию новой упорядоченной структуры студнеобразных смесей. В стеклообразном состоянии проявлялась ячеистая структура студня, заполненная глобулами. Глобулы, по-видимому, состояли из макроцепей НЦ, сольватированных молекулами ДБФ.

Как известно, пластификация является одним из наиболее распространенных приемов модификации физико-химических и физико-механических свойств полимеров. При этом за счет введения в полимер специально подобранных веществ (низкомолекулярных или высокомолекулярных) - пластификаторов ослабляются межмолекулярные связи в полимере и повышается подвижность его структурных элементов. Согласно существующим в настоящее время взглядам молекулы пластификатора могут распределяться либо между макромолекулами полимера, либо между надмолекулярными образованиями. При пластификации первого типа пластификатор хорошо растворяется в полимере и, как правило, при достижении предела его растворимости в полимере успевает понизить Тс последнего до своей собственной. Пластификацию второго типа называют структурной. В этом случае пластификатор совмещается с полимером в очень малых количествах, однако, несмотря на это, он также понижает Тс полимера. Примером структурных пластификаторов НЦ могут служить касторовое масло (КМ) и бутилстеарат (БС). Нами была измерена С|=/(Т) в области 80-320 К КМ

и БС, определены их а также рассчитаны термодинамические

характеристики (энтропия, энтальпия и функция Гиббса). Был также проведен ДТА смесей указанных пластификаторов с НЦ и построены диаграммы физических состояний соответствующих бинарных систем полимер -пластификатор (рис.9, 10). Из полученных данных следовало, что КМ и БС обладали малой растворимостью в НЦ. Сопоставление хода кривых АВ на диаграммах систем НЦ - КМ и НЦ - БС (рис.9, 10) показало, что БС являлся менее эффективным пластификатором НЦ, чем КМ, так как понижал Тс полимера только на 45 К по сравнению с 80 К для КМ.

Важным является тот факт, что оба пластификатора до достижения концентрации насыщенного раствора распределялись в полимере молекулярно, т.е. образовывали истинный раствор. Поэтому механизм пластификации для КМ и БС аналогичен таковому, для таких хорошо растворимых в НЦ пластификаторов, как фталаты.

Другими представителями полисахаридов, изученных нами, были хитин из грибов "Вешенка", хитин и хитозан из панциря крабов (рис.11), агароза и агар, амилоза, амилопектин и крахмал (рис.12), пектин и инулин, а также их смеси с водой. Эксперименты показали, что у данных полисахаридов также проявилось несколько релаксационных переходов что связано с их сложной

молекулярной и надмолекулярной структурой. Нами был проведен ДТА смесей

данных полисахаридов с водой и калориметрическим методом определена растворимость воды в изученных полимерах. По полученным данным построили и проанализировали диаграммы физических состояний данных бинарных систем (рис.13,14).

и

г

£

0

1 5

Рис 11 Теплоемкость хитина (1) и хитозана (3) из панциря крабов, хитина из грибов "Вешенка" (2)

т гоо зоот.к

Рис 12 Температурная зависимость мольной теплоемкости образцов смесей крахмала с водой, содержавших 1-0,2-12 2 мас % воды

Как и другие низкомолекулярные вещества, вода оказывала пластифицирующее действие на полисахариды, понижая температуры их физических переходов. Причем это понижение происходило только до достижения предела растворимости воды в изученных полимерах. У каждой из систем есть свои особенности. Например, в системе агар-вода (рис.13) и крахмал-вода (рис.14) насыщение водой более упорядоченных (высокоассоциированных) областей наступало при более низком общем содержании воды в биополимере по сравнению с менее упорядоченными областями (точка 8 расположена левее точки В). Еще одной интересной особенностью системы агар - вода являлось то, что в области небольших концентраций воды, примерно до 15 мас.%, Тс] изменялась не пропорционально содержанию ее в смесях.

Рис 13 Диаграмма физических состояний системы агар - вода Студни агара и крахмала с водой по классификации С. П. Папкова относятся ко II типу - гетерогенные студни Такие студни образуются при распаде раствора полимера на две фазы. В результате возникает гетерогенная система, в которой пространственный остов состоит из богатой биополимером фазы, а в нем размещена вторая низко концентрированная по полимеру, равновесная фаза. Формирование трехмерной сетки студня полисахарида с водой происходит за счет водородных связей. При нагревании от 80 К образцов студней после расстеклования насыщенного раствора происходило плавление кристаллической фазы "свободной" воды (линия ЫЬ на диаграмме) Разрушение ("плавление") студня проявилось на термограммах в виде

сравнительно резкого отклонения базовой линии в эндотермическую область. При этом температура плавления студней агара, содержащих 39.0 - 93.7 мас.% воды, изменялась незначительно (примерно на 7 К) - линия NP. Участок MN этой кривой обусловлен тем, что и для образцов агара с 18.5 и 23.9 мас.% растворенной воды проявился эндоэффект, связанный, по-видимому, с разрушением надмолекулярных образований, идентичных трехмерной структуре студня. Это указывало на то, что структура студня начинала формироваться до распада системы на две фазы. Температура "плавления" студней крахмала совпадала с кривой взаимной растворимости - бинодалью (кривая HNP).

О 20 4о ьо 80 100 мас.% Я^О

Рис 14 Диаграмма физических состояний системы крахмал-вода Эта кривая с верхней критической температурой растворения (ВКТР). Еще одной особенностью данной системы являлось появление отрезка кривой ВС;, соответствующего стеклованию неравновесной смеси стеклообразного насыщенного раствора воды в крахмале и стеклообразной фазы "свободной" воды. Такое состояние системы получалось при быстром охлаждении (~20 К/мин) образцов, содержавших небольшой избыток воды. Этим система крахмал-вода похожа на систему хитин-вода.

В табл. 3 представлена растворимость пластификаторов в изученных полисахаридах, а в табл. 4 их стандартные термодинамические функции. Результаты исследования структуры и физико-химических. свойств полисахаридов, представленные в главе 2, позволили сделать следующие выводы: полисахариды, как и целлюлоза, имеют сложную надмолекулярную структуру. Они относятся к фибриллярным полимерам, а микрофибриллы состоят из аморфных и высокоупорядоченных микрообластей; следствием такого строения является, во-первых, наличие у полисахаридов двух температур стеклования. Во-вторых, у них наблюдается несколько вторичных маломасштабных релаксационных переходов эндотермического характера, которые можно отнести к у- и {¡-переходам.

Таблица 3

Растворимость низкомолекулярных веществ в изученных полисахаридах

Пластификатор Тшь К Растворимость пластификатора в

полимере, мас.%

НЦ (11.9 мае. % азота)

НЩ 275 3 72±2

ДБФ* ------ 78±3

КМ 264.9 0.5±0.01

БС 299.5 0.7510 01

НЦ (13.2 мае. % азота)

ДМФ 272.9 77±3

КРАХМАЛ (картофельный)

Н20 273.15 28 0±0 8

АГАР

Н20 273.15 38±1

ХИТИН (из грибов "Вешеика")

Н20 273.15 34.0+0.5

ПЕКТИН (яблочный, Ав-401, СЭ"=63-65%)

Н20 273.15 30.9±0 7

ПЕКТИН (яблочный, Аи-202, СЭ"=68-76%)

Н20 273.15 32.4±0.1

♦'Растворимость определена при Тс(ДБФ)= 177-181 К. **'СЭ - степень этерификации

ГЛАВА 3. ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РЯДА БЕЛКОВ СЫВОРОТКИ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА И ПРОЦЕССОВ С ИХ УЧАСТИЕМ

Изучение термодинамических характеристик белков в зависимости от температуры дает ценную информацию о характере физико-химических превращений в них. Поэтому нами была определена теплоемкость в области 80-320 К сывороточных белков крови человека таких как альбумин (САЧ), иммуноглобулин типа О (1яО), плазминоген (Ря), плазмин (Рт) в нативном и денатурированном состояниях, проведен физико-химический анализ их смесей

с водой а также исследован процесса активации Pg ферментом стрептокиназой (8к) с образованием Рт. На рис.15, 16 в качестве примера приведены полученные экспериментальные данные о теплоемкости образцов нативного и денатурированного альбумина и плазминогена. Так как в белках отсутствует повторяющаяся стуктурная единица в том виде как это принято для синтетических и природных полимеров, все термодинамические функции белков рассчитаны на грамм вещества.

Рис. 15. Температурная зависимость теплоемкости нативного (1) и денатурированного (2) САЧ

Рис.16 Температурная зависимость теплоемкости нативного (1) и денатурированного (2) Pg

Таблица 4

Стандартные термодинамические функции полисахаридов [С'р и ДБ0 - Дж/(услов моль) К, ДН° и Дв0 - кДж/услов. моль]. Т = 298.15 К ,р= 101.325 кПа

Полисахарид с; 5о(т)_5о(0) -[0°(Т)-00(0)] -ДсН°(т) -Д|Н° (т) -Дгв0 (т) (т) №

Агароза (С13Н|709)„ 306 27 г/моль 354 3+1 1 53 31±0 16 342 3±1 0 48 74±0 15 5735 4±13 3 1559 2±13 3 1758 6±7 0 1034 9±13 181 3

Хитин (С8Н,з05К)„ 203 19 г/моль 251 9±0 7 37 27+0 11 237 9±0 7 33 67±0 10 4006 4±16 7 999 6±16 7 1253 3±5 0 625 9±13 109 6

Пектин (А5-401) (Се 64Н9 мОб)п 185.10 г/моль 214 7+0 6 33 24±0 10 214 0+0 6 30 55±0 09 2963 5±3 3 975 7±3 3 1044 8±4 2 664 2±4 9 1163

Пектин (Аи-202) (Сб 72Н9 440й)п 186 22 г/моль 216 4±0 6 33 66+0 10 218 3+0 6 31 42±0 09 3044 3±4 1 949 3±4 1 1051 4±4 2 635 8±5 3 1114

Инулин (СбНюО;)» 162 14 г/моль 213 0±0б 30 51 ±0 09 190 1±0 6 26 16±0 08 2774 4+4 1 1015 9±4 1 1009 5±4 0 658 2±5 3 1153

Амилоза (АМЛ) ССбН10О3)п 162 14 г/моль 202 5±0 6 29 42±0 09 183 5±0 5 25 29±0 07 2822 9±3 8 967 3±3 8 1013 7±4 0 665 1±56 1165

Амилопектин (АМП) (С6Н904)„ 145 13 г/моль 180 0±0 5 26 48±0 08 164 9+0 5 22 68±0 07 2522 0±1 7 1125 1±1 7 867 0±3 5 866 8+3 9 151 8

Крахмал 33 5 мае %АМЛ +66 5мае %АМП 150 42 г/моль 187 9±0 5 27 10±0 08 168 7±0 5 23 19±0 07 2616 1+1 6 1075 7±1 6 915 3±3 7 802 4±4 0 140 5

Из полученных результатов следовало, что теплоемкость белков в нативном и денатурированном состояниях практически линейно изменялись с температурой и различались между собой незначительно. По-нашему мнению, это различие обусловлено, в основном, присутствием в нативном белке нескольких процентов (2-4 мас.%) воды, от которой нельзя избавится без денатурации белка (так называемая остаточная вода).

На термограммах изученных нативных белков, содержавших некоторое количество остаточной воды проявлялись несколько релаксационных переходов (Р, два стеклования, денатурация) и эндотермический пик испарения воды. После этого белки переходили в денатурированное состояние и из них удалялась остаточная вода. На термограммах денатурированных белков денатурация отсутствовала, а проявлялось только расстеклование и в интервале 450-600 К - деструкция, которая сопровождалась поглощением энергии и протекала в две стадии.

Калориметрическим методом по энтальпии плавления фазы избытка воды определили растворимость воды в альбумин и иммуноглобулин типа О. Она оказалась одинаковой - 30 мас.%.

По полученным данным о температурах физических переходов в белках и растворимости воды в них построили и проанализировали диаграммы физических состояний систем САЧ - Н2О (рис. 17) и иммуноглобулин - Н2О.

Рис 17. Диаграмма физических состояний системы сывороточный альбумин человека-вода

На диаграмме (рис.17) представлены концентрационные зависимости температуры денатурации альбумина (кривая ОН) и стеклования в доменах белка различной степени упорядоченности (кривые АС и БЬ). При этом вся вода растворялась в биополимере ("связанная" вода).

Как и следовало ожидать, температуры релаксационных переходов (Т,,| и Тс2) и денатурации (Тл) практически не изменялись в области концентраций воды, больших 30 мас.%, (отрезки EF и ВС) - двухфазная область, в которой сосуществуют насыщенный раствор воды в доменах белка различной степени упорядоченности и фаза "свободной" воды. Полученные данные о температурах плавления фазы "свободной" воды приведены на рис.17 (линия Поскольку в исследуемом нами нативном альбумине присутствовали 4.5 мас.% №0, то из-за криоскопического эффекта температура плавления "свободной" воды у смесей разного состава немного понижалась при увеличении содержания белка в смесях. Отрезок ВС7 кривой концентрационной зависимости описывал изменение температуры стеклования неравновесной смеси стеклообразного насыщенного раствора воды в белке и стеклообразного избытка воды, которая получалась при быстром (~20 К/мин) первоначальном охлаждении образца. Продолжающееся понижение температуры стеклования биополимера в области двухфазности можно объяснить тем, что пластифицирующее действие на альбумин оказывал не только монослой воды, но и последующие слои ее. На рис.17 величину растворимости воды в белке мы привели в виде вертикали ^К), так как считаем, что в области 80-300 К эта растворимость практически не изменяется.

Отличительной особенностью термического поведения иммуноглобулина явилось то, что у него проявился переход (Т2=307 К), температура которого не зависела от содержания воды в системе. Этот процесс аналогичен р -переходу, наблюдавшемуся в полисахаридах (глава 2). В иммуноглобулине он может бьпъ связан с возбуждением либрацией длинных и коротких цепей белка около сульфидного шарнирного центра. Ниже 307 К это движение, по-видимому, не возбуждено. Два температурных интервала расстеклования (Т), Тз) в белке объяснялись наличием в его макромолекуле коротких и длинных цепей. По-видимому, различалась энергия межцепного взаимодействия длинных и коротких цепей белка, а также энергия их гидратации. Поэтому отличались температуры "размораживания" движений сегментов цепей. Влияние гидратации на Т| И Т\ тоже различно.

Важную роль в организме человека играет равновесие между процессом свертывания крови и фибринолизом. Центральное место в системе ферментативного фибринолиза занимает процесс активации плазминогена с образованием активного протеолитического фермента плазмина. Под действием ферментов (урокиназы или стрептокиназы) одноцепочечная макромолекула плазминогена превращается в двухцепочечную макромолекулу плазмина При этом одна цепь Рш является тяжелой (А-цепь), а другая - легкой (В-цепь). Однако нет единого мнения по поводу того, образует ли Рш комплекс со стрептокиназой. Поэтому были изучены термодинамические характеристики указанного процесса. Получили, что гипотетический процесс активации

твердого плазминогена твердой стрептокиназой экзотермичен. принимала максимальное отрицательное значение при соотношении Pg и фермента 1:1. Т.о. с термодинамической точки зрения такое соотношение реагентов являлось

наиболее выгодным. Экстремальное значение ДгН»-24 Дж/(г продукта) являлось небольшой величиной, много меньшей энергии химической связи. Вероятно, процесс происходил за счет образования комплекса между плазмином и оставшейся в растворе стрептокиназой. Для уточнения такой возможности была измерена теплоемкость и проведен ДТА плазмина. Из полученных данных о теплоемкости нативного Рт следовало, что теплоемкость нативного плазмина на -12% выше, чем С° плазминогена. На кривой Ср=ДТ) плазмина проявился релаксационный переход в интервале 110-180 К эндотермического характера. Температура его (Т|), определенная по графику dCj/dT=;/(T)„ равняется 124 К. Полученные результаты указывали на то, что при действии стрептокиназы на плазминоген образовывался новый белок плазмин, имевший отличную от реагентов теплоемкость и иные физические переходы. При этом Sk в конечном продукте присутствовала в связанном состоянии, т.к. проявились свойственные ей физические переходы, но при иных температурах.

Результаты исследования физико-химических свойств сывороточных белков крови человека и процессов с их участием, представленные в главе 3, позволили сделать следующие выводы: изученные белки в зависимости от области температур либо полностью, либо частично стеклообразны; у белков, как и у полисахаридов, наблюдается несколько релаксационных переходов, что связано с их сложной молекулярной и надмолекулярной структурой; в денатурированном белке, также проявляется стеклование; вода оказывает пластифицирующее действие на нативный белок, понижая температуры их физических переходов, причем это понижение происходит до достижения предела растворимости воды в белке.

ГЛАВА 4. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФИБРИЛЛЯРНОГО БЕЛКА ЖЕЛАТИНА И ЕГО СМЕСЕЙ С ВОДОЙ

Желатин, являясь классическим студнеобразователем, используется как структурирующая добавка при сублимационном высушивании различных бактерийных лекарственных препаратов. Поэтому чрезвычайно важным является изучение физико-химических свойств желатина, а также физических состояний, в которых находится система желатин-вода в зависимости от состава и температуры. Нами был проведен ДТА в области 80-550 К трех образцов желатина, а также разработана и проанализирована диаграмма физических состояний системы желатин-вода (рис.18) во всей области концентраций компонентов и в интервале температур 80-400 К. Диаграмма системы желатин - вода аналогична описанной ранее диаграмме системы агар -вода (рис.13). Отличительной особенностью являлось наличие у желатина одной Тс (кривая ABC) и Тп,, (кривая GH). Линия FPL отделяла область гомогенных растворов воды в желатине (слева от линии) от гетерогенных смесей (справа от линии), состоявших из фазы насыщенного раствора воды в белке и фазы раствора белка в воде. Последний, как правило, содержит очень мало желатина.

Рис 18 Диаграмма физических состояний системы желатин - вода

Разрушение ("плавление") студня проявилось на термограммах в виде четкого эндотермического пика. Это связано с тем, что указанный процесс совпадал с переходом спираль-клубок в желатине. Участок ВС относился к стеклованию насыщенного раствора воды в белке, который имел постоянную Тс. Отсутствие этого перехода на термограммах образцов, содержавших 74.0-88.0 мас.% воды, являлось следствием армирующего эффекта, который оказывали кристаллы фазы "свободной" воды на фазу насыщенного раствора. Нго расстеклование в этом случае происходило в температурном интервале плавления фазы "свободной" воды. Отметим, что ее температура плавления (рис.18, кривая Рр) незначительно понижалась с повышением концентрации желатина (на 5.5 К).

Проведенные исследования фибриллярного белка желатина показали: физико-химические свойства его находятся в прямой зависимости от молекулярной и надмолекулярной структуры белка; как и глобулярные белки, желатин может находится в стеклообразном состоянии, желатин образует студни с водой, при этом пространственная структура студня начинает формироваться до достижения предела растворимости воды в желатине и распада системы на фазы

ГЛАВА 5. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НАТИВНЫХ И ДЕНАТУРИРОВАННЫХ ЛАКТОБАЦИЛЛ

В связи с технологической задачей оптимизации процесса сублимационного высушивания и консервации лекарственного препарата лактобактерина проведены физико-химические исследования лактобактерина и его смесей с водой в широкой области температур и концентраций компонентов. Активной биологической основой указанного препарата являются лактобациллы (ЛБ) рода ЬаЫоЬааНш р1ст1агит. Поэтому калориметрическим методом изучены теплоемкость (рис.19) и физические переходы ЛБ в области 80-320 К.

Ср'.Джг'-К-1

100 200 300 т, К

Рис 19 Температурная зависимость теплоемкости (а) и приведенной теплоемкости (б) лактобацилл 1 - нативных, охлажденных до 273 К, 2 - частично денатурированных при охлаждении до 200 и 80 К Чтобы изучить воздействие низких температур на ЛБ, их подвергали различным термическим воздействиям Как видно из рис 19а (кривая 1, белые точки), в области 280-300 К на кривой нативных ЛБ проявился

физический переход - сравнительно резкое увеличение теплоемкости, температура которого определенная по графику (рис 196.

кривая I), равна 290 К Аномалию, наблюдающуюся на кривой температурной зависимости теплоемкости нативных ЛБ в интервале 280-300 К (рис. 19а, кривая 1), можно обьяснить, рассмотрев процессы, происходящие в микроорганизмах, при их охлаждении

В указанном температурном интервале микроорганизмы переходят в анабиотическое состояние. Таким образом, аномальное возрастание ^р можно отнести именно к такому процессу. Проявление указанного перехода на кривой по внешнему виду похоже на расстеклование. Возможно, эти

два процесса взаимосвязаны. Очевидно, биохимические процессы в микроорганизмах затормаживаются, когда сольватированные

макромолекулярные компонент их переходят при охлаждении в стеклообразное состояние. Следовательно, калориметрический метод позволил нам зарегистрировать переход микроорганизмов в анабиотическое состояние и обратно. После прогрева ЛБ до 390 К в вакууме 0.6 Па и удаления из него 4 мас% воды происходила их инактивация. При этом теплоемкость образца понизилась. В температурном интервале физического перехода наблюдавшегося у нативных ЛБ, какие-либо аномалии отсутствовали. Вместо этого на кривой денатурированных ЛБ наблюдалась аномалия в

интервале 220-270 К (ТПер= 240 К).

Комплексная система стандартизации медицинских биологических препаратов в том числе и бактериологических питательных сред, предусматривает применение унифицированных методов оценки качества готовых препаратов. Поэтому, мы применили термохимический метод для изучения процесса культивирования ЛБ на различных питательных средах с целью разработки объективной инструментальной методики оценки их качества путем определения величины энергии (энтальпии, Дкуи.тЩ выделяющейся при размножении ЛБ на различных питательных средах. Эксперимент проводили на дифференциальном микрокалориметре ДАК-1-1. Полученные результаты представлены на рис.20 [питательные среды: казеиново-дрожжевая (КД-5), молочно-солодовые (МС), молочно-дрожжевая (МД), а также Мозера-Рогоза-Шарпа без глюкозы (MRS) и с глюкозой (MRS+Гл)].

(kjbcj (т продует*)

Как видно из рис.20, процесс культивирования ЛБ на изученных питательных средах сопровождался выделением энергии. Вид кривых зависимости тепловыделения Дж/(г продукта)] от времени похож на кривые роста популяции микроорганизмов и на них можно выделить те же участки, что и на кривых роста. Проведенные эксперименты показали, что величина выделяющейся энергии (Дф-ц.тН) зависела от типа питательной среды. Она наибольшая в случае MRS+Гл и наименьшая для КД. Таким образом, экспериментатор получает высокоточный объективный инструментальный (термохимический) метод построения кривых роста. В калориметре мы имеем возможность регистрировать именно живые лактобациллы.

ГЛАВА 6. ТЕРМОДИНАМИКА СОПОЛИМЕРОВ БУТИЛМЕТАКРИЛАТА С МЕТАКРИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ -СВЯЗУЮЩЕГО ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Пластифицированные синтетические полимеры и сополимеры получили широкое применение в медицине. Одной из перспективных областей использования полимеров в этой области является конструирование транедермальных терапевтических систем (ТТС), способных обеспечить доставку лекарственных веществ в определённой дозе к заданному органу -мишени в строго регламентированных временных интервалах. В каждом конкретном случае требуется индивидуальный подбор полимеров, в частности, акриловых сополимеров. При этом важную роль играют физико-химические, и, в частности, термодинамические характеристики, изучение которых позволяет оптимизировать состав полимерной системы. Поэтому нами были изучены физико-химические свойства и термодинамические характеристики акриловых гомо- и сополимеров в зависимости от температуры и состава, а также исследовано влияние пластификаторов на температуры их физических переходов, чтобы на основании полученных результатов выбрать состав полимерной системы, оптимально подходящей для использования в качестве связующего для ТТС. (Работа выполнялась в рамках Научно-технической Программы Минобразования РФ "Конверсия и высокие технологии, 1997-2000 годы", проект № 55-01-25 "Разработка терапевтических систем нового поколения для транедермального введения нитроглицерина").

Синтез сополимеров БМА-МАК для конструирования ТТС осуществляли по разработанной нами и запатентованной методике. Эта методика позволяла проводить синтез сополимеров БМА с МАК до глубокой степени конверсии мономеров (99.5 - 99.8%), свободных от остаточного мономера БМА и содержащих незначительное количество воды (менее 0.5 мас.%). О фазовом составе сополимеров судили по наличию в системе одной или нескольких температур стеклования. У всех образцов сополимеров проявилось две или три области расстеклования со средними температурами переходов (рис.21).

Рис.21. Концентрационная зависимость температур стеклования сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой

Поэтому нами были изучены физико-химические свойства и термодинамические характеристики акриловых гомо- и сополимеров в зависимости от температуры и состава, а также исследовано влияние пластификаторов на температуры их- физических переходов, чтобы на основании полученных результатов выбрать состав полимерной системы, оптимально подходящей для использования в качестве связующего для ТТС. (Работа выполнялась в рамках Научно-технической Программы Минобразования РФ "Конверсия и высокие технологии, 1997-2000 годы", проект № 55-01-25 "Разработка терапевтических систем нового поколения для трансдермального введения нитроглицерина").

Синтез сополимеров БМА-МАК для конструирования ТТС осуществляли, по разработанной нами и запатентованной методике. Эта методика позволяла проводить синтез сополимеров БМА с МАК до глубокой степени конверсии мономеров (99.5 - 99.8%), свободных от остаточного мономера БМА и содержащих незначительное количество воды (менее 0.5 мас.%). О фазовом составе сополимеров судили по наличию в системе одной или нескольких температур стеклования. У всех образцов сополимеров проявилось две или три области расстеклования со средними температурами переходов (рис.19). Релаксационным переходам, отвечающим ТС| И ТС2., соответствовали процессы расстеклования сополимеров, в большей (так называемая "мягкая" фаза) и меньшей (так называемая "промежуточная" фаза) степени обогащенных

БМА. Релаксационному переходу при Ttj соответствовало расстеклование так называемой "жесткой" фазы, представляющей собой сополимер, сильно обогащенный МАК. Наличие нескольких Те связано с двумя причинами. Во-первых, с распределением МАК между водной фазой и каплями эмульсии БМА в процессе синтеза сополимера. Во-вторых, с конверсионной неоднородностью по составу, которая возникает при полимеризации до глубоких конверсий. В разработанном нами способе синтеза имела место суспензионная полимеризация, в результате которой получался сополимер БМА-МАК, на гранулы которого адсорбировались молекулы сополимера БМА-МАК, сильно обогащенного МАК, полученные растворной полимеризацией. Таким образом, все получаемые гранулы сополимера БМА-МАК имели "оболочку" из сополимера, сильно обогащенного МАК, расстеклованию которого соответствовал релаксационный переход Tcj

Так как для регулирования физико-химических и физико-механических свойств полимерной матрицы ТТС необходимо вводить в сополимер БМА -МАК пластификатор, были изучены смеси сополимеров с диметил- (ДМФ) и диоктилфталатом (ДОФ). Определили концентрационные зависимости температур физических переходов сополимеров, а также предел растворимости ДМФ и ДОФ в сополимерах различного состава. В результате построили диаграммы физических состояний систем сополимер - пластификатор. В качестве примера представлены диаграммы систем БМА - МАК (7.6 мол.%) + +ДМФ (рис.22) и БМА - МАК (7.6 мол.%) + ДОФ (рис.23).

г,к

450

ТЛ, А

350

Рис 22 Диаграмма физических состояний системы сополимер БМА-МАК (7 6 мол %) + ДМФ

250

D"

ОДМФ)

О 20 40 60 80 100 час.*/» ДМФ

Рис 23 Диаграмма физических состояний системы сополимер БМА-МАК (7 6 мол %) + ДОФ

Анализ полученных диаграмм показал, что при. пластификации сополимеров БМА - МАК различного состава диметил - и докгилфталатом наблюдается нетрадиционное влияние их на температуры стеклования сополимера. У сополимера БМА - МАК (7.6 мол.%) наблюдалось повышение ТС1 ("мягкой" фазы) при введении до 18 мас.% ДОФ, что объяснялось армирующим эффектом "оболочки" из сополимера, обогащенного МАК. При пластификации диоктилфталатом сополимера БМА - МАК (25.1 мол.%) в этом интервале концентраций жидкого компонента наблюдалось замедление понижения ТС1 ("мягкой" фазы). Это связано с появлением "промежуточной" фазы. Концентрационная зависимость Тсз ("жесткая" фаза) еще более сложная. ДОФ обладал рядом достоинств по сравнению с ДМФ. Высокая растворимость ДОФ (~70 мас.%) в сополимере, содержавшем 7.6 мол.% МАК, позволяла получить адгезив, обладавший необходимыми свойствами и не содержавший избыток пластификатора.

Нами были проведены электронно-микроскопические исследования структуры смесей акриловых полимеров и их сополимеров, в частности, пленок смесей поливинилхлорида (ПВХ) с полиметилметакрилатом (ПММА), полученных через расплав, а также глобулярного сополимера метилметакрилата (ММА) с метакриловой кислотой (11.4 мас.%), пластифицированного ди-2-этилгексилфталатом

В результате было получено, что частицы суспензионного сополимера ММА-МАК (11.4 мас%) имели глобулярное строение, причем существовала иерархия в размере глобул. Порошкообразные частицы (агломераты) микронного размера состояли из глобул (латексных частиц) размером 100 - 300 нм, которые в свою очередь построены из протоглобул диаметром 10-15 нм. Введение пластификатора ДОФ приводило к последовательному разрушению надмолекулярных образований сополимера. В стеклообразном состоянии студень пластифицированного сополимера ПММА-МАК образован изотропно расположенными набухшими протоглобулами.

В результате проведенных нами исследований сополимеров БМА-МАК и их смесей с ДМФ и ДОФ было установлено, что ДОФ обладает рядом достоинств по сравнению с ДМФ. Высокая растворимость ДОФ (~7() мас. %) в изучавшемся сополимере, содержавшем 7.6 мол.% МАК, позволяет получить адгезив, обладающий необходимыми свойствами и не содержащий избыток пластификатора. Но даже избыточное содержание ДОФ не затрудняет эксплуатацию, транспортировку и хранение изделий, так как он не кристаллизуется и, следовательно, не вызывает повреждения связующего при нарушении температурного режима.

ГЛАВА 7. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ДАННЫХ

В этой главе описано использование полученных физико-химических и термодинамических данных для разработки новых и оптимизации существующих процессов с участием изученных биологически активных веществ. В частности, был оптимизирован процесс сублимационного высушивания лекарственного препарата лактобактерина. Он был сокращен на 20 часов. Это дало значительный экономический эффект. Разработаны и запатентованы способы получения масляного раствора биологически активных веществ из плодово-ягодного сырья, диагностики злокачественных новообразований, а также синтеза сополимеров БМА с МАК - связующего для ТТС. Последняя разработка дала возможность вводить равномерно и пролонгирование в организм больного такие лекарственные препараты как анаприлин, НГЦ, ацетилсалициловую кислоту. Результаты изучения физико-химических свойств глицина, Ь-аланина, их бинарных растворов в воде, а также фазовых диаграмм систем глицин - вода и Ь-аланин - вода послужили основой для разработки метода очистки сточных вод от остатков аминокислот направленной кристаллизацией.

выводы

1. Показано, что имеет место прямая взаимосвязь между физико-химическими, в частности, термодинамическими свойствами изученных биологически активных веществ (БАВ) различной природы и их структурой. Например, с увеличением степени упорядоченности нитроцеллюлозы при возрастании степени замещения ОН-групп целлюлозы на ОКО2 - группы линейно увеличивается температура р-перехода НЦ, а также термодинамические функции нагревания ее. Следствием сложного надмолекулярного строения БАВ является наличие у них двух температур стеклования и нескольких вторичных маломасштабных релаксационных переходов эндотермического характера (у- и Р-переходы).

2. Выявлено, что сольватационный механизм взаимодействия низкомолекулярных веществ (пластификаторов) с полимерами имеет место как в случае пластификаторов, хорошо растворяющихся в полимерах (десятки мас.%), так и в случае низкомолекулярных веществ, совмещающихся с полимером в очень малых количествах (доли мас.%). Последние называются "структурными" пластификаторами. Различие состоит в том, что "структурные" пластификаторы взаимодействуют с полярными группами макромолекул полимера на поверхности надмолекулярных образований, а другие проникают вглубь структурных образований полимера и могут даже изменить их структуру.

3. Под действием пластификаторов наблюдается существенное понижение температур стеклования как аморфных, так и упорядоченных микрообластей полимеров, причем понижение Тс с увеличением концентрации пластификатора происходит только до достижения предела растворимости низкомолекулярного вещества в полимере. Однако в некоторых случаях (например, бинарных систем хитин-, крахмал-, альбумин- и иммуноглобулин-вода) Тс полимера продолжает понижаться под действием пластификатора и после достижения предела растворимости его в полимере. По-видимому, в этих случаях пластифицирующее действие на полимер оказывают не только монослои молекул низкомолекулярного вещества, но и второй или третий слой их молекул.

4. Если пластификатор при охлаждении может кристаллизоваться, та часть его (и только она), которая находится в избытке, кристаллизуется при охлаждении и плавится при нагревании. Основываясь на этом положении разработаны способы определения концентрации насыщенного раствора низкомолекулярного вещества в полимере при температуре плавления пластификатора.

5. Выявлено, что низкомолекулярные вещества разрушают как фибриллярную структуру полисахаридов, превращая ее в глобулярную, так и многоступенчатую иерархическую глобулярную структуру частиц суспензионных акриловых сополимеров. Образующиеся студни имеют ячеистую структуру, состоящую из плотноупакованных глобул насыщенного раствора пластификатора в полимере.

6. Впервые показано, что теплоемкость белков в нативном и денатурированном состояниях различается мало. Если такое различие имеет место, то оно связано с присутствием в нативном белке остаточной воды, которую нельзя удалить из него, не подвергая белок денатурации. Изученные белки в зависимости от области температур либо полностью, либо частично стеклообразны. В денатурированном белке также проявляется стеклование. Также мало (на несколько процентов) различается удельная теплоемкость различных белков в нативном состоянии с учетом содержащейся в них воды и соли (ШС1).

7. Впервые по данным о температурной зависимости теплоемкости нативных и инактивированных лактобацилл в области 80-320 К выявлен переход микроорганизмов из анабиотического состояния к жизнедеятельности в интервале 280-300 К. Проявление указанного перехода на кривой по внешнему виду похоже на расстеклование. По-видимому, эти два процесса взаимосвязаны. Очевидно, биохимические процессы в микроорганизмах затормаживаются, когда сольватированные макромолекулярные компоненты их переходят при охлаждении в стеклообразное состояние.

8. Показано, что термохимический метод исследования энтальпий реакций может быть с успехом использован для разработки на его основе высокоточного объективного инструментального метода определения качества питательных сред, предназначенных для культивирования Ьа-бацилл, т.к. этот процесс сопровождается выделением энергии. При этом автоматически получающаяся кривая зависимости тепловыделения от времени представляет собой кривую роста микроорганизмов, по которой можно оценивать качество питательного субстрата.

9. Впервые показано, что наличие нескольких температур стеклования у сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой связано с его конверсионной неоднородностью по составу при полимеризации до глубоких конверсии. Предложена оболочечная модель строения частиц суспензии сополимера, при этом оболочка состоит из практически чистой полиметакриловой кислоты.

10. Весь комплекс прецизионных термодинамических характеристик и физико-химических свойств изученных биологически активных веществ, а также процессов с их участием обсужден и табулирован. Он представляет собой теоретическую базу при разработке новых и оптимизации имеющихся технологических процессов синтеза биологически активных веществ или их выделения из природного сырья т е. явпяются существенным вкладом в развитие научного направления - взаимосвязи структуры и физико-химических свойств биологически активных веществ. Полученный экспериментальный материал и установленные закономерности могут быть включены в справочные издания и учебные пособия по физической химии и термодинамике полимеров и низкомолекулярных веществ

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

Главы в монографиях

1. Uryash V.F., Knyazeva Т.Е., Izvozchikova VA., Kokuiina N.Yu. Calorimetty of phase compozition of copolymers: butiltnethaciylat and methaciilic acid - as binder in therapeutic systems. In: Advances in Condensed Matter and Materials Research. V.3 / Ed. Francois Gerard. NY: Nova Sci. Pub. Inc. 2002. P. 169-175.

2. Урьяш В.Ф. Термодинамика хитина и хитозана. В кн.: Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение / Под ред. К.Г. Скрябина, ГА Вихоревой, В.П. Варламова. М.: Наука. 2002. С.119-129.

Статьи в изданиях, перечень которых утвержден ВАК

3. Урьяш В.Ф., Мочалов А.Н. Электронно-микроскопическое исследование влияния пластификации нитроцеллюлозы дибутилфталатом на ее структуру// Высокомолек. соедин. Кратк. сообщ. 1984. Т. Б26. № 4. С.263-267.

4. Урьяш В.Ф., Мочалов А.Н. Теплоемкость и термодинамические свойства касторового масла//Журн. прикладн. химии. 1984. Т. 57. №11. С.2574-2578.

5. Урьяш В.Ф., Маслова ВА., Рабинович И.Б., Молодовская Э.В., Каныгина Э.Л. Теплоемкость и физико-химический анализ альбумина и плазминогена -сывороточных белков крови человека // Журн. прикладн. химии. 1991. Т. 64. №7.С.1498-15ОЗ.

6. Урьяш В.Ф., Маслова ВА., Кокурина Н.Ю. Низкотемпературная теплоемкость нативного и денатурированного иммуноглобулина // Журн. физ. химии. 1996. Т. 70. № 10. С.1915-1918.

7. Урьяш В.Ф., Мочалов А.Н., Куприянов В.Ф., Смирнов А.Г., Кулешова Т.М., Самошкин В.И. Теплоемкость и термодинамические функции тринитрата глицерина // Журн. общей химии. 1997. Т. 67. № 4. С.588-591.

8. Урьяш В.Ф., Маслова В.А., Гришанова Н.Г., Кокурина Н.Ю. Теплоемкость нативных и термообработанных лактобацилл в области 80-320 К // Перспективные материалы. 1997. Т. 3. № 2. С.55-57.

9. Урьяш В.Ф., Кокурина Н.Ю., Маслова В.А., Ларина В.Н., Иосилевич И.Н. Калориметрическое исследование хитина из грибов и его смесей с водой // Вестник ННГУ. Сер. химич. / Н. Новгород: Изд-во ИНГУ. 1998. Вып. 1. С. 165-170.

10.Урьяш В.Ф., КнязеваТ.Е., Извозчикова В.А., Кокурина Н.Ю., Иосилевич И.Н. Калориметрическое исследование фазового состава сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой - связующего для трансдермальных терапевтических систем // Перспективные материалы. 1999. №4. С.46-50.

П.Шумаков В.И., Саломатииа ЛА., Яковлева Н.В., Урьяш В.Ф., Гончарова Т.Н., Севастьянов В. И Трансдермальная лекарственная форма

хлорпроиамида как альтернатива пероральному введению гипогликемизирующих препаратов для пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 1999.№4.С.ЗЗ-З6.

12.Урьяш В.Ф., Куприянов В.Ф., Кокурина Н.Ю., Смирнов А.Г., Кулешова Т.М. Теплоемкость и термодинамические функции диэтиленгликольдинитрата // Журн. общей химии. 2000. Т. 70. № 5. С.719-721. 1 З.Груздева А.Е., Урьяш В.Ф., Карякин Н.В., Кокурина Н.Ю., Гришатова Н.В. Теплоемкость и физико-химический анализ агара и агарозы // Вестник ННГУ. Сер.химия. / Н. Новгород: Изд-во ННГУ. Вып. 1(2). 2000. С. 139-145. Н.Кулешова СВ., Урьяш В.Ф. Физико-химический анализ бинарных смесей сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой с ди-2-этилгексилфталатом // Вестник ННГУ. Сер.химия / Н. Новгород: Изд-во ННГУ. Вып. 1(2). Кратк. сообщ. 2000. С.234-235.

15.Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Яковлева Н.В., Урьяш В.Ф., Шумаков

B.И. Новый способ введения гипогликемизирующего препарата // Медицинская техника. 2000. № 2. С.3-6.

16.Урьяш В.Ф., Карякин Н.В., Груздева А.Е. Оптимизация процесса получения биологически активных веществ на основании калориметрических данных // Перспективные материалы. 2001. № 6. С.61-69.

17.Чупрова СВ., Урьяш В.Ф., Князева Т.Е., Извозчикова В.А., Кокурина Н.Ю., Карякин Н.В. Влияние диоктилфталата на температуры физических переходов сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой // Вестник ННГУ. Сер. химия / Н. Новгород: Изд-во ННГУ. 2001. № 1(3).

C.5-9.

18.Севастьянов В.И., Соломатина Л.А., Тихобаева А.А., Собко О.М., Урьяш В.Ф. Полиакрилатная композиция для трансдермальной доставки лекарственных веществ//Перспективные материалы. 2004. № 1. С.46-53.

19.Урьяш В.Ф., Груздева А.Е., Кокурина Н.Ю., Гришатова Н.В., Ларина В.Н. Термодинамические характеристики амилозы, амилопектина и крахмала в области 6 - 320 К // Журн. физ. химии. 2004. Т. 78. № 5. С.796-804.

Статьи, опубликованные в зарубежных изданиях

20.Uryash V.F., Rabinovich I.B., Mochalov A.N., Khlyustova T.B. Thermal and caloiimetiic analysis of cellulose, its derivatives and mixtures with plasticizers // Thermochim. Acta. 1985. V. 93. P.409-412.

21.Uryash V.F., Maslova V.A., Chizhikova V.A. Thermal analysis of agar and agar -water mixtures as a polymeric carrier for drugs // Biomater.-Liv. Syst. Inter. 1994. V.2.N2.P.71-77.

22.Uryash V.F., Maslova V.A. Kon'kova N.K. Physicochemical analysis of gelatin -water system//Biomater.-Liv. Syst. Inter. 1995. V. 3. N 1-2. P.39-44.

23.Uryash V.F., Maslova V.A., Grishanova N.G., Kokurina N.Yu. Heat capacity of native and thermal treated lactobacilli m the range on 80 to 320 К // J. Adv. Mater. 1996. V.3. N2.P.133-135.

24.Uryash V.F., Knyazeva Т.Е., Izvozchikova V.A., Kokurina N.Yu. Caloiimetry of phase compozition of copolymers: butilmethacrylat and methaciilic acid - as binder in therapeutic systems // J. Adv. Mater. 2001. V. 5. N 4. P.47-51.

Статьи, опубликованные в других Российских изданиях

25.Рабинович И.Б., Зарудаева С.С., Мочалов А.Н., Лукьянова Н.В., Пегова Е.Б., Хлюстова Т.Б., Урьяш В.Ф. Диаграмма физических состояний системы нитроцеллюлоза - нитроглицерин // Тр. по химии и хим. технологии: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1974. Вып. 1. С.118-122.

26.Фаминская Л.А., Маслова В.А., Рабинович И.Б., Урьяш В.Ф. Исследование гетерогенности смесей поливинилхорида с полиметилметакрилатом, полученных из расплава и раствора // Тр. по химии и хим. технологии: Межвуз.сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1976. Вып. 5. С.74-78.

27.Урьяш В.Ф., Мочалов А.Н., Покровский В.А. Установка для дифференциального термического анализа // Термодинамика органич. соедин.: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1978. Вып. 7. С.88-92.

28.Мочалов А.Н., Рабинович И.Б., Урьяш В.Ф., Хлюстова Т.Б., Михайлов Б.М. Низкотемпературная теплоемкость, физические переходы и структура нитроцеллюлозы // Термодинамика органич. соедин.: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1981. С.16-19.

29.Урьяш В.Ф., Рабинович И.Б., Мочалов А.Н., Хлюстова Т.Б., Кокурина Н.Ю. Диаграммы состояния студнеобразующих систем на основе ацетатов целлюлозы, полученные по калориметрическим данным // Процессы студнеобразования.в полимерных системах: Межвуз.сб. / Саратов: Изд-во СГУ. 1985. 4.1. С.33-34.

30.Урьяш В.Ф., Мочалов А.Н., Куприянов В.Ф. Теплоемкость и физико-химический анализ высокоазотного нитрата целлюлозы и его смесей с диметилфталатом // Физико-химия процессов синтеза и свойства полимеров: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1988. С.47-51.

31.К)шин А.С., Бочкова Г.Б., Кондратьева Г.В., Урьяш В.Ф. Коэффициент распределения при замерзании и фазовые диаграммы водных растворов глицина и L-аланина // Физиология и молекулярная биология болезнетворных микроорганизмов: Межвуз. сб. /Горький: Изд-во ГГУ. 1988. С.106-111.

32.Урьяш В.Ф., Мочалов А.Н., Юшин А.С., Бочкова Г.Б. Физико-химический анализ глицина и L-аланина и их бинарных смесей с водой // Термодинамика органич. соедин.: Межвуз. сб. /Горький: Изд-во ГГУ. 1989. С.55-59.

33.Цветкова Л.Я., Новоселова Н В., Голицин В.П., Иванов А.В., Хлюстова Т Б., Урьяш В.Ф. Термодинамические характеристики хитина и хигозана // Журн. химич. термодинамики и термохимии. 1993. Т. 2. № 1. С.88-93

34.Калашников СП., Урьяш В.Ф., Фокин В.М, Урьяш А.В. Применение метода ДТА для исследования эритроцитов и их составных частей в области -190 - +230()С // Нижегор. медицинский журнал / Н. Новгород Изд-во НГМА. 1996.№З.С.5-8.

35.Урьяш А.В., Буланов ГА, Гордецов АС, Цыбусов С.Н., Урьяш В.Ф. Диагностика хирургической патологии у крыс методом дифференциального термического анализа в эксперименте // Актуальные вопросы теории и практики физической медицины: Сб. научн. тр. / Иваново: Изд-во ИГМА. 1997. С. 103-105.

36.Урьяш В.Ф., Князева Т.Е., Извозчикова ВА, Маслова В.А., Иосилевич И.Н. Структурные особенности статистических сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой - связующего для трансдермальных терапевтических систем (ТТС) // Журн. Конверсия. Спец. вып. Конверсия вузовской науки: исследования и разработки в области медтехники и биотехнол. 1997. № 10. С.74-75.

37.Урьяш В.Ф., Груздева А.Е., Плетнева Н.Б., Маслова Е.А., Потемкина Е.В., Демарин В.Т. Изучение процесса сорбции свинца и кадмия рядом продуктов из растительного сырья // Химия, технология и промышленная экология неорганических соединений: Сб. научн. тр. / Пермь: Изд-во Перм. ун-тета. 1999. Вып. 2. С.56-59.

38.Карякин Н.В., Груздева А.Е., Урьяш В.Ф., Плетнева Н.Б. Реабилитация организма человека продуктами "Биофит" после воздействия техногенных загрязнений // Сибирский научный вестник / Новосибирский научн. центр "Ноосферные знания и технологии" РАЕН. Вып. 3. Новосибирск: Изд-во НГАВТ. 1999.С.385-386.

39.Карякин Н.В., Груздева А.Е., Урьяш В.Ф., Плетнева Н.Б. Предупреждение последствий неблагоприятной экологии у детей // Сибирский научный вестник / Новосибирский научн. центр "Ноосферные знания и технологии" РАЕН. Вып. 3. Новосибирск: Изд-во НГАВТ. 1999. С. 386-390.

40.Урьяш В.Ф., Груздева А.Е., Гришатова Н.В., Кокурина Н.Ю., Фаминская Л.А., Ларина В.Н., Степанова ЕА Физико-химические свойства инулина -полисахарида, содержащегося в топинамбуре // Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты: Сб. научн. тр. / М.: Изд-во РАЕН-МААНОИ. 2003. Вып. 9. С. 182-188.

Тезисы некоторых докладов

41.Урьяш В.Ф., Рабинович И.Б., Мочалов А.Н. Электронно-микроскопическое исследование структуры древесной нитроцеллюлозы по сравнению с хлопковой и в зависимости от степени замещения // V Всес. конфер. по химии и физике целлюлозы. Физика и физико-химия целлюлозы: Тез. докл. / Ташкент: Фан. 1982. Ч. 1. С. 127.

42.Урьяш В.Ф., Мочалов А.Н. Барулина З.А. Калориметрическое исследование пластификации нитроцеллюлозы бутилстеаратом и касторовым маслом // II Научно-технич. конфер. по пластификации полимеров: Тез. докл. / Казань: Изд-во КИСИ 1984. С 163-164.

43.Урьяш В.Ф., Мочалов А.Н. Использование низкотемпературного замораживания для изучения структуры пластифицированных нитратов целлюлозы // III Весе. симп. Криогенные методы в электронной

микроскопии: Тез. докл. / Пущино: Изд-во ИЦБИ AM СССР. 1985. С.73-74.

44.Урьяш В.Ф., Мочапов А.Н. Изучение влияния степени замещения ОН-групп целлюлозы нитрогруппами и пластификации на физико-химические свойства и структуру нитрата целлюлозы // VII Всес.конфер. Химия, технол. и примен. целлюлозы и ее производных: Тез. докл. / Черкассы: Изд-во НИИТЭхим. 1985. С. 144-145.

45.Урьяш В.Ф., Кокурина Н.Ю., Мочалов А.Н., Юшин АС, Каныгина Э.Л., Мокрова Н.С. Теплоемкость, термодинамические характеристики и физико -химический анадиз ряда биологически активных веществ // XII Всес. конфер. по хим. термодинамике и калориметрии: Тез.докл. / Горький: Изд-во ГГУ. 1988. Ч. 1.С.90-91.

46.Урьяш В.Ф., Рабинович И.Б., Мочалов А.Н., Кокурина Н.Ю., Юшин А.С., Каныгина Э.Л., Бочкова Г.Б., Мокрова Н.С. Физико-химический и калориметрический анализ пластифицирующего действия воды на сывороточные белки // III Всес. научно-технич. конфер. по пластификации полимеров: Тез.докл. / Москва: Изд-во НИИПМ. 1988. 4.1. С.62.

47.Урьяш В.Ф., Рабинович И.Б., Маслова ВА., Кокурина Н.Ю., Анастасией ВВ., Каныгина Э.Л., Кутасова ГА Термический и калориметрический анализ сывороточных белков крови человека и их смесей с водой // X Всес. совещ. по термин, анализу: Тез. докл. / Ленинград: Изд-во ЛФИ Машиновед.

1989. С.202.

48.Урьяш В.Ф., Рабинович И.Б., Маслова В.А., Новоселова Н.В., Каныгина Э.Л., Мокрова Н.С. Теплоемкость плазмина, плазминогена и термодинамика процесса активации плазминогена стрептокиназой // VI Всес. конфер. по термодинамике органич. соедин.: Тез. докл. / Минск: Изд-во БГУ. 1990. С.239.

49.Uryash V.F., Rabinovich I.B., Maslova V.A., Novosiolova N.V., Kokurina N.Yu. Thermodynamic functions and physical transitions for a number of biologically active substances // XI IUPAC Conf. on Chem. Thermodyn.: Abstracts / Co mo:

1990. P.41.

50.Uryash V.F., Novosyolova N.V., Kon'kova N.K., Gorlova I.S., Soldatova M.V. Study of reproduktion process of La-bacteria and their transition from anabiosis to vital activity by calorimetric methods // Czechslovak-Franch-Polish Conference Calorimetry and Experimental Thermo-dynamics: Abstracts / Prague: 1993. P.66.

51.Uryash V.F., Maslova V.A. Thermal analysis of agar, gelatin and their mixtures with water as polymer supports of medicines // VI European Symp.on Thermal Analysis and Calorimetry: Abstracts / Grado: 1994. P.312.

52.Урьяш А.В., Буланов Г.А., Гордецов A.C., Цыбусов С.Н., Урьяш В.Ф. Применение метода ДТА для диагностики злокачественных новообразований // Всерос. конференция по термическому анализу и калориметрии (к 100-летию Л.Г. Берга): Труды. / Казань' Изд-во КГУ. 1996. С.60-61.

53 Uryash V.F., Maslova V.A, Kokurina N.Yu. Physical State Diagrams of System Scrum Albumin-Water and linmunoglobulin - Water in the Range 120-450 К //

International Conference on Calorimetry, Experimental Termodynamics and Thermal Analysis (CETTA'97): Abstracts / Zakopane: 1997. P.37.

54.Uryash V.F. Application of Calorimetric methods in Study of Biologucally Activ Substances // XVI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry: Proc. Life Chemistry: Abstracts / Moscow: 1998. V.4. P. 132-133.

55.Урьяш В.Ф., Кокурина Н.Ю., Иосилевич И.Н. Изучение влияния воды на физические переходы хитина из грибов "Вешенка" // V Всерос. конф. Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана: Тез. докл. / Москва: Изд-во ВНИИРО. 1999. С.257-260.

56.Урьяш В.Ф., Груздева А.Е., Карякин Н.В., Кокурина Н.Ю., Гришатова Н.В. Термодинамика и физико-химический анализ амилозы, амилопектина и их смесей с водой // II Всерос. каргинский семинар (с междунар. участ.). Химия и физика полим. в начале XXI века: Тез. докл. / Черноголовка: Изд-во ИПХФ. 2000. Ч. 2. С.С4/54.

57.Урьяш В.Ф., Кокурина Н.Ю. Релаксационные процессы в белках сыворотки крови человека // Международная научно-техническая конференция. Межфазная релаксация в полимерах: Материалы / М.: Изд-во МИРЭА. 2001. С.138-139.

58.Новоселова Н.В., Урьяш В.Ф., Гришатова Н.В., Груздева А.Е. Термохимическое исследование реакции ферментативного гидролиза полисахаридов // XIV Междунар. конфер. по химич. термодинам.: Тез. докл. / М.: Изд-во НИИХ СПбГУ. 2002. С.406.

59.Uryash V.F., Grishatova N. V., Kokurina N. Yu., Gruzdeva A. E., Faminskaya LA, Larina V. N., Ilyina A. V., Troitsky D. A. Study of thermodynamic properties of chitin and chitozan prepared from various sources // IX-th Working Seminar on new aspects of chemistry and application of chitine and its derivatives: Abstracts / Cracov: PHS. 2002. P.10-11.

60.Урьяш В.Ф. Электронно-микроскопическое исследование структуры пленок пластифицированных полимеров // Междунар. НТК Тонкие пленки и слоистые структуры: Материалы / Москва: Изд-во МИРЭА. 2002. Ч. 1. С.42-44.

61.Uryash V.F., Gruzdeva AE., Grishatova N.V., Kokurina N.Yu., Larina V.N., Karyakin N.V. Physico-chemical properties of potatoes and its constituents in the range 6 to 550 К // XI Intern. Starch Convention. Moscow-Cracow: Abstracts / M.: IBChP RAS. 2003. P.90.

62.Урьяш В.Ф. Взаимосвязь структуры и физико-химических свойств биологически активных веществ // Всес. научн. семинар по термохимии калориметрии. Тез. докл. /Н. Новгород Изд-во ННГУ. 2004. С.32-34.

Авторские свидетельства и патенты РФ

63.Рабинович И.Б., Мочалов А.Н., Урьяш В.Ф., Хлюсюва ТБ. Способ определения энтальпий фазовых переходов веществ // Авторское свидетельства СССР, № 1083768 от01.12.83. Приоригет от 26 07.82.

64.Рабинович И.Б., Урьяш В.Ф., Мочалов АН. Способ определения теплоемкости веществ // Авторское свидетельства СССР, № 1436639 от 08.07.88. Приоритет от 23.03.87.

65.Урьяш В.Ф., Рабинович И.Б., Мочалов АН. Способ определения растворимости низкомолекулярных веществ в полимерах // Авторское свидетельства СССР, № 1603993 от 01.07.90. Приоригет от 07 07.88.

66 Урьяш В.Ф., Рабинович И.Б., Кутасова ГЛ., Иванов СВ. Способ определения содержания воды в биопрепаратах // Авторское свидетельства СССР,№ 1814058 от 11.10.92. Приоритет от 27.08.90.

67.Урьяш В.Ф., Рабинович И.Б., Кутасова ГА., Иванов СВ. Способ определения содержания воды в биопрепаратах // Патент РФ, № 1814058 от 03.11.93. Приоритет от 27.08.90.

68.Урьяш В.Ф., Кирнус Л.М. Способ получения масляного экстракта биологически активных веществ из плодово - ягодного сырья // Патент РФ, № 1814058 от 03.11.93. Приоритет от 27.08.90.

69. Урьяш А.В., Буланов ГА., Гордецов А.С., Цыбусов С.Н., Урьяш В.Ф. Способ диагностики злокачественных новообразований // Патент РФ, №2140638 от 27.10.99. Приоритет от 19.03.98.

70.Князева Т.Е., Извозчикова В.А., Урьяш В.Ф. Способ синтеза сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой // Патент РФ, № 2174522 от 10.10.01. Приоритет от 27.10.98.

ОПЕЧАТКИ

Стр. Строка Напечатано Следует читать

( » 1 снизу Рис.6. Диаграммы... Рис.6. Диаграмма...

; 49 7 снизу ...№ 1814058 от ...№2148624 от

03.11.93. Приоритет 10.05.00. Приоритет

1 от 27.08.90. от 17.12.93.

Подписано в печать 06.12.04. Формат 60 х 84 '/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ 775.

Нижегородский государственный технический университет. Типография НГТУ. 603600, Нижний Новгород, ул. Минина, 24.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ (краткий литературный обзор по структуре полисахаридов и белков)

ГЛАВА 1. АППАРАТУРА И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ.

1.1. Аппаратура и методика измерения теплоемкости веществ в области

80-330 К.

1.1.1. Калориметр.

1.1.2. Вакуумная часть.

1.1.3. Электрическая часть.

1.1.4. Методика работы.

1.2. Калориметр для измерения теплоемкости в интервале 4-80 К.

1.3. Калориметр для измерения теплоемкости в интервале 300-650 К.

1.4. Методика расчета термодинамических характеристик по калориметрическим данным.

1.4.1. Расчет термодинамических функций, определение температур и знтальпий физических переходов.

1.4.2. Калориметрический метод определения растворимости кристаллизующихся низкомолекулярных веществ в полимерах.

1.4.3. Определение растворимости некристаллизующихся жидкостей в полимерах.

1.4.4. Определение температурной зависимости растворимости низкомолекулярных веществ в полимерах.

1.4.5. Расчет нулевой знтропии и разности нулевых знтальпий пластификаторов в аморфном и кристаллическом состояниях.

1.5. Определение энтальпий процессов в микрокалориметре ДАК-1-1.

1.5.1. Устройство микрокалориметра ДАК-1-1.

1.5.2. Методика определения энтальпий реакций.

1.6. Определение энfaльпий сгорания и образования веществ.

1.7. Установка для дифференциального термического анализа (ДТА) в области 80-600 К.

1.7.1. Конструкция установки и методика работы.

1.7.2. Методика определения растворимости низкомолекулярных веществ в полимерах методом ДТА.

1.8. Аппаратура и методика электронно-микроскопических исследований.

1.8.1. Устройство электронного микроскопа УЭМВ-ЮОК.

1.8.2. Настройка (юстировка) микроскопа.

1.8.3. Вспомогательное оборудование.

1.8.4. Препарирование исследуемых объектов.

1.9. Характеристика изученных объектов.

ГЛАВА 2. ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОЛИСАХАРИДОВ И ИХ

СМЕСЕЙ С ПЛАСТИФИКАТОРАМИ.

2.1. Теплоемкость и физико-химический анализ нитратов целлюлозы (хлопковой и древесной).

2.1.1. Зависимость теплоемкости, термодинамических функций и температур физических переходов от степени замещения ОН-групп целлюлозы нитро - группами.

2.1.2. Связь между физико-химическими свойствами и структурой нитратов целлюлозы.

2.1.3. Влияние пластификаторов на физико-химические свойства и структуру нитратов целлюлозы (НЦ).

2.1.3.1. Нитраты гликолей.

2.1.3.1.1. Теплоемкость нитроглицерина (НГЦ).

2.1.3.1.2. Теплоемкость диэтиленгликольдинитрата.

2.1.3.1.3. Теплоемкость триэтиленгликольдинитрата.

2.1.3.1.4. Термодинамика смесей НЦ-НГЦ и растворимость НГЦ в НЦ.

2.1.3.1.5. Диаграмма физических состояний системы НЦ-НГЦ.

2.1.3.2. Эфиры фталевой кислоты.

2.1.3.2.1. Диаграмма физических состояний системы НЦ-ДМФ.

2.1.3.2.2. Диаграмма физических состояний системы НЦ - ДБФ.

2.1.3.3. "Структурные" пластификаторы.

2.1.3.3.1. Теплоемкость касторового масла.

2.1.3.3.2. Диаграмма физических состояний системы НЦ - касторовое масло.

2.1.3.3.3. Теплоемкость бутилстеарата.

2.1.3.3.4. Диаграмма физических состояний системы НЦ - бутилстеарат.

2.2. Физико-химические свойства крабового и грибного хитина, хитозана и их смесей с водой.

2.2.1. Термодинамика и физико-химический анализ хитина и хитозана крабового и грибного.

2.2.2. Диаграмма физических состояний системы грибной хитин - вода.

2.3. Физико-химические свойства агарозы, агара и их смесей с водой.

2.3.1. Термодинамика и физико-химический анализ агарозы и агара.

2.3.2. Диаграмма физических состояний системы агар - вода.

2.4. Физико-химические свойства амилозы, амилопектина, крахмала и их смесей с водой.

2.4.1. Термодинамика и физико-химический анализ амилозы, амилопектина и крахмала.

2.4.2. Диаграмма физических состояний системы крахмал - вода.

2.5. Физико-химические свойства пектина и его смесей с водой.

2.5.1. Термодинамика и физико-химический анализ пектина.

2.5.2. Диаграмма физических состояний системы пектин - вода.

2.6. Термодинамика и физико-химический анализ инулина.

краткий литературный обзор по структуре полисахаридов и белков)

Роль биологически активных веществ (БАВ) в жизни современного человека трудно переоценить. Они представляют собой лекарственные вещества, входят в состав косметических средств и пищевых добавок.

Помощь медикам и биологам в изучении свойств БАВ должны и могут оказать химики и, в частности, физико-химики. Определение термодинамических характеристик (энтальпии, энтропии, функции Гиббса) аминокислот, белков, полисахаридов и других БАВ необходимо как при изучении процессов их получения, так и превращения в живых организмах, например, в ферментативных реакциях или при конформационных изменениях белков и нуклеиновых кислот. Однако такую информацию можно найти только в нескольких монографиях [1-3]. К сожалению, она немногочисленна. Биологически активные вещества - это, как правило, природные полимеры (полисахариды, белки и др.), которые имеют сложную молекулярную и надмолекулярную структуры. В связи с этим представляет большое теоретическое и практическое значение установление закономерностей влияния структуры на их физико-химические и, в частности, термодинамические свойства. Такие обобщения с 1972 г. [4] не проводились.

Ввиду того, что процессы в организмах протекают в водной среде, для их физиологии и биохимии весьма важно изучение физических состояний воды в различных БАВ, а также влияния воды на температуры их физических переходов. Такие данные можно найти только в монографии, вышедшей под редакцией Роуленда [5] в 1984 г., а также в [3]. Кроме воды пластифицирующее действие на БАВ, в частности, синтетические, могут оказывать другие низкомолекулярные вещества (НМВ). Ценную информацию об этом дают диаграммы физических состояний систем БАВ -вода или БАВ - НМВ, разработкой и анализом которых автор занимается более 30 лет [6, 7]. Они позволяют определить температурные и концентрационные границы образования гомогенных смесей, т.е. истинных растворов НМВ в БАВ и БАВ в НМВ, а также двухфазных студней, в которых один из этих растворов микрокапельно распределен в матрице другого. Для построения и анализа таких диаграмм необходимы, в частности, данные о температурах стеклования смесей БАВ с НМВ, а также плавления фазы избытка НМВ над их растворимостью в БАВ. Такие данные можно получить при измерении теплоемкости (с°) смесей БАВ с НМВ и методом дифференциального термического анализа (ДТА). По кривым C°=f(T) рассчитывают также энтальпию, энтропию и функцию Гиббса нагревания веществ.

Весь комплекс прецизионных термодинамических характеристик и физико-химических свойств изученных БАВ, а также взаимодействия их с водой и других процессов с участием БАВ составили фундаментальную часть диссертационной работы. Они представляют собой теоретическую базу при разработке новых и оптимизации имеющихся технологических процессов синтеза БАВ или их выделения из природного сырья, т.е. т.е. являются вкладом в развитие научного направления - взаимосвязь структуры полимеров с их физико-химическими свойствами.

Например, выполненные исследования термодинамических свойств БАВ и полученные диаграммы физических состояний были использованы при оптимизации процесса сублимационного высушивания белков крови человека и бактерийных лекарственых препаратов, очистки сточных вод от аминокислот методом направленной кристаллизации. Был разработан оригинальный способ выделения витаминного комплекса из плодов рябины обыкновенной. Оптимизирован процесс получения пищевых добавок из растительного сырья. Сконструирована полимерная матрица для трансдермального введения лекарственных препаратов в организм больного, а также разработан способ диагностики злокачественных новообразований по данным ДТА крови больного.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с единым заказ-нарядом Минобразования РФ - в 1995 г., тема В-86, Х-56 "Теоретические основы направленного синтеза функциональных полимерных материалов; термодинамика синтеза; низкотемпературные инициаторы; со(полимеры), однородные по составу и молекулярной массе; термодинамика и реология полимерных композиций"; в 1996- 1997 гг. тема Б-6, Х-6, ННГУ 3.6.96 "Термодинамика полимеров и полимеризации; база данных для компьютерного банка о термодинамических свойствах полимеров, мономеров и процессов полимеризации"; в 1998-1999 гг., тема А-1, Х-1, ННГУ 3.1.96.3 "Теоретические и экспериментальные исследования реакционной способности металлоорганических соединений переходных металлов в процессах органического синтеза и катализа"; в 2000-2005 гг., тема 3M.321, (ННГУ 1.32.01) "Создание теоретических основ синтеза полимеров, изучение их строения и физико-химических характеристик; термодинамика полимеров, полисахаридов и элементоорганических соединений"; научно-технической программой Минобразования РФ "Конверсия и высокие технологии, 1997-2000 годы", проект № 55-01-25 "Разработка терапевтических систем нового поколения для трансдермального введения нитроглицерина"; грантом Международного Центра - Фонда Перспективных Исследований в Нижнем Новгороде (1998 г.), проект № 98-3-05 "Термодинамические исследования гемосовместимости композитных материалов, применяемых для кардиохирургических протезов и фильтров"; проектом "Разработка оборудования и технологии получения сухих растворимых напитков и соков на основе криопорошков сверхтонкого измельчения из натурального растительного сырья" (шифр: ФИТОНАПИТКИ), по НИОКР "Разработка термохимического метода исследования процесса переваривания пищи по данным об энтальпиях реакций ферментативного гидролиза" в рамках инновационной программы Миннауки РФ "Наука-технология-производство-рынок" (2000-2001 гг.), а также по хоз. договорам с НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздрава РФ, ГНЦ ЦНИИХМ (г. Москва), Федеральным Центром Двойных Технологий "СОЮЗ" (г. Дзержинский Моск.обл.), НИИ эпидемиологии и микробиологии, а также Предприятием по производству бактерийных препаратов (г. Н. Новгород) и др.

Цель работы включала ряд последовательных этапов:

1). Установление закономерностей, связывающих структуру и физико-химические свойства природных полимеров, основываясь на фундаментальных термодинамических характеристиках (теплоемкости, энтропии, энтальпии, функции Гиббса) в широкой области температур полисахаридов, сывороточных белков крови человека, лактобацилл и синтетических полимеров, применяемых в медицинских целях, на исследовании структуры и физических переходов указанных объектов.

2). Выявление влияния низкомолекулярных пластификаторов (воды, органических веществ) на структуру, термодинамические характеристики и физические переходы БАВ, а также закономерностей изменения термодинамических свойств БАВ в зависимости от концентрации пластификаторов.

3). Построение на основании полученных экспериментальных данных и анализ диаграмм физических состояний систем БАВ - пластификатор, отражающих температурные и концентрационные границы образования гомогенных смесей, а также двухфазных студней, стеклообразного и высокоэластического состояний смесей.

Выполнение поставленных задач позволило установить качественные и количественные закономерности влияния структуры БАВ на их физико-химические свойства.

Научная новизна работы заключается в том, что:

1). Впервые получены комплексные данные о структуре, термодинамических характеристиках, физических переходах различных БАВ и процессов с их участием;

2). Впервые измерена теплоемкость в области 4 - 320 К и рассчитаны термодинамические характеристики (за вычетом их значений при абсолютном нуле температур) в области 0 - 320 К многих полисахаридов, белков, лактобацилл, синтетических полимеров и их смесей с пластификаторами;

3). Установлен характер влияния воды на физические переходы БАВ, ее физические состояния в системе БАВ-вода в широкой области температур и концентраций компонентов. Определено количество "свободной" и "связанной" воды в системе;

4). Впервые разработаны и проанализированы диаграммы физических состояний систем БАВ - пластификатор в широкой области температур и во всем интервале концентраций компонентов;

5). Впервые калориметрическим методом на кривой C'=f(T) зарегистрирован переход лактобацилл от анабиоза к жизнедеятельности, а также впервые использован термохимический метод для оценки качества питательных сред для культивирования лактобацилл;

6). Впервые проведено электронно-микроскопическое исследование процесса пластификации некоторых изученных полимеров;

Все эти данные служат фундаментальной основой при изучении биохимических процессов, протекающих в живом организме развивают данное научное направление.

Практическая ценность работы. Полученные результаты использованы при разработке новых и оптимизации имеющихся технологических процессов получения БАВ, а также их выделения из природного сырья. В частности, при оптимизации процесса сублимационного высушивания белков крови человека и бактерийных лекарственных препаратов, очистки сточных вод от аминокислот методом направленной кристаллизации. Был разработан оригинальный способ выделения витаминного комплекса из плодов рябины обыкновенной. Оптимизирован процесс получения пищевых добавок из растительного сырья. Сконструирована полимерная матрица для трансдермального введения лекарственных препаратов в организм больного, а также разработан способ диагностики злокачественных новообразований по данным ДТА крови больного.

Разработки защищены 8-ю авторскими свидетельствами и патентами РФ и внедрены на Предприятии по производству бактерийных препаратов "ИмБио", в ЗАО "БИОФИТ", ООО "ЭКСТРАМЕД", НГМА (г. Н. Новгород) и НИИТиИО (г. Москва).

Полученный экспериментальный материал и установленные закономерности могут быть включены в справочные издания и учебные пособия по физической химии и термодинамике полимеров и низкомолекулярных веществ.

В работе принимали участие сотрудники лаборатории термохимии и полимеризации НИИ химии ННГУ: Маслова В.А., Куприянов В.Ф., Кокурина Н.Ю., Новоселова Н.В., Ларина В.Н., Фаминская Л.А., Покровский В.А., Хлюстова Т.Б., Извозчикова В.А., Князева Т.Е., за что автор выражает им свою благодарность. Особо автор хочет отметить неоценимую помощь, оказанную при выполнении диссертации Заслуженным деятелем науки и техники РФ, д.х.н., профессором Рабиновичем И.Б. и д.х.н., ст.н.с. Мочаловым А.Н. Автор выражает также благодарность научному консультанту Заслуженному работнику высшей школы РФ, д.х.н., Заслуженному профессору ННГУ Карякину Н.В.

Прежде чем переходить к изложению полученных экспериментальных данных кратко рассмотрим особенности строения исследуемых полисахаридов и белков.

Целлюлоза является природным полисахаридом. Элементарное звено целлюлозы описывается эмпирической формулой [С6Н702(0Н)з]п. Структурная формула целлюлозы схематично представлена на стр. 8. Пиранозные циклы в ее молекуле связаны между собой 1,4 -р- глюкозидной связью. Для целлюлозы сейчас убедительно доказано [8-11], что наиболее устойчивой конформацией ее пиранозного цикла является конформация "кресла" с экваториальным расположением ОН-групп (тип С1) (рис. 1). 4

G1

1С

Рис. 1. Конформации глюкопиранозного цикла [11] 2

Большое влияние на структуру целлюлозы и ее производных оказывают внутри- и межмолекулярные водородные связи. Исследование ИК-спектров природной хлопковой целлюлозы [12-15] показало, что ОН-группы, включенные в водородные связи, характеризуются поглощением в области частот 3200 - 3500 см"1 (рис.2).

Как известно, ОН-группы, не участвующие в таких связях, поглощают при 3600 см-1. Отсутствие этой полосы в спектре природной целлюлозы означает, что таких ОН-групп в ней нет. По спектру целлюлозы удалось выделить два типа водородных связей: регулярных и нерегулярных, различающихся по энергии. Это соответствует существованию в целлюлозе областей с различной степенью упорядочности.

Водородные связи первого типа принадлежат преимущественно упорядоченным областям, а второго - аморфным. Такое неоднородное строение целлюлозы подтверждается также данными о ее реакционной способности [16]. В целлюлозе имеются участки, с трудом подвергающиеся гидролизу, окислению, термическому распаду и алкоголизу. Водород ОН-групп, находящихся в упорядоченных зонах целлюлозы, не обмениваются на дейтерий и тритий. Плотность трудногидролизуемой фракции больше, чем легкогидролизуемой. Однако, по мнению Никерзона и Харбле [17], между этими двумя фракциями целлюлозы нет резкого перехода. Существуют, по-видимому, промежуточные мезоморфные образования со средней гидролизуемостью.

3400 3200 3000 2800 V, см

Рис. 2. Спектр высокого разрешения хлопковой целлюлозы в области 3000 см"1 [12, 13]

-1

Большое внимание уделялось исследованию надмолекулярной структуры целлюлозы и ее производных [18-30]. В настоящее время не вызывает сомнения фибриллярная структура целлюлозных волокон. Однако не существует еще единого мнения о строении и размере фибрилл. При электронно-микроскопическом исследовании микрофибрилл целлюлозы, контрастированных йодом [22-25], наблюдалось неравномерное их окрашивание по длине. Вдоль микрофибрилл образовывались чередующиеся темные и светлые участки. Был сделан вывод, что темные участки, содержащие йод, являются легкодоступной аморфной частью целлюлозы. Аналогичную неоднородность микрофибрилл водоросли Валония наблюдал Мэнли [25-27], который для контрастирования предварительно обрабатывал их водным раствором уранилацетата или фосфорновольфрамовой кислотой. Мэнли высказал предположение, что такая неоднородность микрофибриллы может быть следствием образования ее из свернутой в спираль ленты.

Другая модель строения микрофибрилл целлюлозы была предложена Денисом и Престоном [28] и затем несколько видоизменена Фрей-Висслингом и Мюллеталером [29, 30]. Суть ее заключается в том, что в центре микрофибриллы образуется высокоупорядоченное ядро. Вокруг этого ядра располагается область с менее упорядоченной структурой. То есть имеет место градиент упорядоченности от центра микрофибриллы к периферии. Последней моделью пользуются в настоящее время большинство ученых для объяснения поведения целлюлозы в химических реакциях.

Нитрат целлюлозы является сложным эфиром целлюлозы и азотной кислоты. В нем ОН-группы целлюлозы полностью или частично замещены на группу - 0N02. Элементарное звено НЦ описывается эмпирической формулой [C6H702(0H)3.m(0N02)m]n, где m - "степень" замещения гидроксильных групп целлюлозы.

Относительно конформации элементарного звена НЦ пока нет единого мнения. Так, Ватанабе с соавторами [31], изучив структуру ряда образцов тринитрата целлюлозы методами дифракции рентгеновских лучей и ИКспектроскопии, пришли к выводу, что в силу отталкивания нитро-групп, присоединенных к С2 и С3 атомам углерода элементарного эвена НЦ, форма кресла С1 пиранозного кольца целлюлозы преобразуется в конформацию "полуванны", промежуточную между конформациями ванны 2В и ЗВ (рис. 1).

Однако Р. Г. Жбанков с сотрудниками [10, 32, 33] экспериментально и с помощью теоретических расчетов показали, что конформация С1 пиранозного цикла целлюлозы сохраняется при замещении водорода гидроксильных на нитро-группы. Такого же мнения придерживаются и авторы работы [34], исследовавшие нитраты целлюлозы с различным содержанием азота (11.3; 11.8; 12.1 и 14.05%) методом ЯМР13С спектроскопии.

Весьма трудно установить конформацию макромолекул НЦ. В работе [35] на основании результатов исследования дифракции рентгеновских лучей в волокнах НЦ, содержавшей 13.9% азота, было показано, что макромолекулы в элементарной ячейке имеют спиральную конформацию второго порядка (52) с периодом идентичности 2.54 нм (ось С элементарной ячейки НЦ). Так как размер глюкозидного звена НЦ равен 0.508 нм [35], то спираль состоит из пяти звеньев. К такому же выводу пришли авторы работ [31-33]. Длина двух других кристаллографических осей тринитрата целлюлозы (а и Ь) равна 0.90 и 1.224 нм соответственно; ячейка имеет структуру, близкую к орторомбической [31, 36-40]. В работе [28] высказано предположение, что может существовать и другая элементарная ячейка тринитрата целлюлозы с размерами а = 0.90 нм, b = 1.46 нм, с = 2.54 нм и углом между диагоналями 63.3°. Особенностью такой ячейки является то, что в ней достигается шестиугольная плотная упаковка макромолекул. Такая симметричная упаковка распространена у полимеров с круглым поперечным сечением цепей. Однако экспериментальных данных в пользу такого строения элементарной ячейки НЦ еще недостаточно.

Динитрат целлюлозы имеет другие параметры элементарной ячейки (а=0.8 нм; b = 1.39 нм; с = 1.03 нм) [40]. В этом случае период вдоль волокна НЦ совпадает с периодом нативной целлюлозы [41].

Данные по исследованию образования водородных связей в НЦ методом ИК-спектроскопии немногочисленны [42-52]. В. Н. Никитин [42, 43] одним из первых изучил спектры НЦ различной степени этерификации в области обертонов и основных частот валентных колебаний гидроксилов. Вывод автора о наличии в НЦ свободных от водородных связей гидроксилных групп, сделанный на основании исследований в указанной области частот, не может быть достаточно надежным. Более детально этот вопрос освещается в работах Р. Г. Жбанкова с сотрудниками [46-48]. Были исследованы нитраты целлюлозы различной степени замещения в области 4000-2500 см"1, а также влияние на спектры НЦ температуры и влажности. В качестве примера на рис. 3 приведены ИК-спектры воздушно-сухой НЦ, содержавшей 11.11 и 12.8% азота. Полоса 3570-3590 см"1 нитроэфиров целлюлозы относится к валентным колебаниям ОН-групп, причем, по сравнению с целлюлозой и другими ее эфирами, она сдвинута в более коротковолновую область. Это указывает на то, что в изученных образцах НЦ основная часть гидроксильных групп включена в более слабые, по сравнению с целлюлозой, водородные связи.

Рис. 3. ИК-спектры воздушно-сухих нитратов целлюлозы, содержащих 11.11 (1) и 12.8 (2) % азота [46] По мнению Р. Г. Жбанкова [46], ОН-группы НЦ ассоциированы слабыми межмолекулярными водородными связями типа ОН - - - N03, так как относительная интенсивность полосы 3570-3590 см"1 зависит от содержания азота в НЦ [47, 48]. Часть ОН-групп включена во внутримолекулярные водородные связи. Их валентными колебаниями обусловлен выступ в ИК-спектре при 3610 см'1. Полоса 3660 см"1, гч. <inn\

2 ^

3500 3200 2800 исчезавшая в процессе вакуумирования и прогрева образцов НЦ, вызвана присутствием адсорбированной воды [48]. Авторы [46-48] не обнаружили полосы поглощения свободных ОН-групп. Следовательно, все ОН-группы включены в водородные связи. Отмечается наличие в НЦ, как и в целлюлозе, водородных связей различной энергии, что указывает на неоднородность ее структуры.

Существование в НЦ областей с различной упорядоченностью подтверждается также при изучении методом ИК-спектроскопии и дифракции рентгеновских лучей механизма нитрации целлюлозы [53-57], а также различной доступностью непроэтерифицированных ОН-групп НЦ в реакции дейтерирования [56]. Установлено, что в процессе нитрования целлюлозных волокон происходит превращение исходной высокоупорядоченной структуры целлюлозы в новую структуру, характерную для НЦ. При этом плотность целлюлозы 1.52-1.54-103 кг-м"3 увеличивается до плотности тринитрата 1.65-103 кг-м"3 [11].

При изучении методом ИК-спектроскопии взаимодействия НЦ с различными растворителями [42-45, 47, 49-51] (ацетоном, спирто-эфирной смесью, нитрометаном, тетрагидрофураном, хлороформом) и некоторыми видами пластификаторов (в частности, эфирами бензойной [50] и фталевой [49, 51] кислот) было установлено образование межмолекулярных водородных связей неэтирифицированных ОН-групп НЦ с рассматриваемыми жидкостями. Дюбар [58] отмечает, что кроме диполь-дипольного взаимодействия для растворителей типа кетонов и сложных эфиров, возможно образование водородной связи между кислородом карбонильной группы и водородом вторичного углерода (=CH0N02). В случае НГЦ, по мнению Дюбара, образуется водородная связь между водородом НГЦ в а-положении относительно нитро-группы и кислородом пиранозного кольца НЦ. \ /

В работе [47] обнаружена интересная особенность растворов НЦ в нитрометане. В спектрах смесей появляется полоса 3670 см"1, соответствующая неассоциированным ОН-группам. Одной из причин этого авторы считают возможное изменение конформации пиранозного цикла при растворении НЦ в нитрометане.

Вследствие регулярного строения макромолекул НЦ и сильного межмолекулярного взаимодействия полярных ОН- и 0N02- групп НЦ является жесткоцепным полимером [59-61]. Как известно, количественной характеристикой жесткости макромолекул является длина статистического сегмента Куна [62]. Для НЦ величина сегмента Куна, определенная методом двойного лучепреломления в потоке [63-66], изменяется от 15 до 45 нм в зависимости от степени этерификации НЦ и ее молярной массы. Эти значения в десять раз превосходят величину сегмента Куна гибкоцепных полимеров (1.5-гЗ.О нм). Аналогичные значения величины сегмента НЦ были получены методом светорассеяния [67-70].

Исследование взаимодействия НЦ с низкомолекулярными жидкостями рентгенографическим методом подтвердило наличие в НЦ аморфных и структурированных областей [71-74]. Так Вард [72] показал, что при действии НГЦ на нитрованную бумагу (содержание азота 12.2%) пластификатор с трудом проникает в высокоупорядоченные зоны НЦ, тогда как ацетон полностью их разрушает [73]. Аналогичный результат относительно влияния НГЦ на структуру НЦ был получен в работе [74]. Проникновение пластификатора в упорядоченные области НЦ и вследствие этого заметное изменение картины рассеяния рентгеновских лучей полимера происходит при концентрациях жидкого компонента в смеси более 40 мас.%.

Микроскопические исследования НЦ также указывают на неоднородность ее фибрилл [75-88]. Дольмеч [79-81] изучал угольные реплики, оттененные тяжелым металлом, с поверхности пленок НЦ, полученных из сильно разбавленного раствора. Была обнаружена качественно такая же неоднородная структура микрофибрилл, как и у целлюлозы. Другой особенностью структуры НЦ явилась поперечная полосатость микрофибрилл НЦ. Дольмеч предложил схему их строения, основанную на принципе складывания макромолекул (рис. 4).

На структуру НЦ большое влияние оказывает степень замещения ОН-групп целлюлозы нитрогруппами.

Рис. 4. Схематическое представление тонкого строения микрофибрилл НЦ по Дольмечу [81]

Оптические свойства волокна НЦ также зависят от степени его этерификации. Было установлено [85-89], что с повышением степени этерификации положительное значение двойного лучепреломления, характерное для природного целлюлозного волокна, уменьшается, проходит через ноль при содержании азота в НЦ 12.4% и принимает отрицательные значения при дальнейшем повышении степени этерификации. Таким образом, наблюдается существенное изменение структуры целлюлозы при замещении её ОН-групп нитрогруппами.

Структура НЦ изменяется также под действием растворителей. Это следует, в частности, из результатов работы Левиса [89], изучавшего оптические свойства смесей НЦ с НГЦ, ДЭГДН, ТЭГДН, ДБФ и триацетином. Электронно-микроскопические исследования [75-86] показали, что структура НЦ в растворе зависит от растворителя, способа высаживания НЦ из раствора, концентрации смеси и времени растворения.

Так авторы работы [84], исследовавшие 0.5 и 6% растворы НЦ (содержание азота 12%), нашли, что в ацетоне и бутилацетате образуются глобулы, в метаноле - фибриллы, а в спирто-эфирной смеси - сочетание обоих типов структур. Амес и Сампсон [77] также наблюдали глобулярную структуру плёнок НЦ, содержавшей 11.2-11.8% азота, отлитых на поверхности стекла из 2% раствора в смеси ацетона, бензола и этилового спирта. Хамбраус и Ренби [75] при высаживании высокоазотной НЦ (13.8% азота) из ее разбавленного раствора в ацетоне водой обнаружили палочкообразные частицы длиной 200 нм и толщиной 10 нм, которые, по их мнению, кристалличны. Эти частицы агрегируют с образованием сетчатой структуры. Кроме того, в осадке присутствовали ещё аморфные комкообразные частицы. По данным С.П. Папкова с сотрудниками [86] пленки динитрата целлюлозы, отлитые на поверхности воды из разбавленного ацетонового раствора и из спиртоэфирной смеси на поверхности стекла, имели сетчатое строение. Причем сетка состояла из фибриллярных и глобулярных элементов. Рушер [82] показал, что при растворении НЦ в бутилацетате происходит разрушение её фибрилл и через пятнадцать часов в растворе присутствуют отдельные макромолекулы глобулярной формы или их мелкие ассоциаты. Неравномерное набухание микрофибрилл НЦ под действием пластификаторов в процессе вальцевания наблюдал Г.О. Багдыкьянц с сотрудниками, изучавший в электронном микроскопе ультратонкие срезы образцов [83].

Еще одним весьма распространенным в природе аналогом целлюлозы является хитин [90-93]. Он входит в состав твердого покрова ракообразных и насекомых, содержится в клеточных стенках грибов. Хитин - природный полисахарид, состоящий из фрагментов 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозы или (N-ацетилглюкозамина), соединенных между собой р-(1->4)-глюкозидными связями у первого и четвертого атомов углерода. Его можно рассматривать как производное целлюлозы, у которого гидроксильные группы при втором атоме углерода заменены на ацетамидные. Степень полимеризации хитина колеблется от нескольких сотен до тысяч N-ацетилглюкозаминных остатков. Из хитина путем его дезацетилирования можно получить еще один перспективный полисахарид-хитозан. Макромолекула последнего представляет собой поли [(1->4)-2-амидо-2-дезокси-р-0-глюкозу]. Хитин, как и целлюлоза, обладает высокоупорядоченной стереорегулярной структурой. Рентгенограмма его [94] показывает хорошо ориентированную кристаллическую решетку. Хитин может существовать в трех кристаллических модификациях (а, р, у), отличающихся размерами кристаллографической решетки [93]. а-Хитин является орторомбическим. Его элементарная ячейка содержит фрагменты двух цепей, идущих в противоположных направлениях. Все формы хитина стабильны в кипящем 5% растворе КОН или NaOH, но при обработке их 6 н. раствором HCI происходит превращение р-, и у-форм в а-форму. По данным [91] степень кристалличности хитина из панциря криля составляет 85%, а максимальный размер кристаллитов - 13.4 нм. Обладая высокой упорядоченностью, хитин не растворяется и не набухает в воде и органических растворителях [93]. Хитозан [93, 94] имеет ту же кристаллическую решетку, что и хитин, но меньшую упорядоченность макромолекул. Его степень кристалличности -73%, максимальный размер кристаллитов - 5.0 нм [91]. Степень кристалличности целлюлозы, хитина и хитозана была оценена также по сорбции воды [96]. Она составила соответственно 60-70, 60 и 35-40 %. Это также указывает на более низкую степень упорядоченности хитозана. К такому же мнению пришел автор [97] на основании данных о энтальпиях взаимодействия указанных полимеров с водой.

Цепи макромолекул хитина включены в сильные водородные связи, как по группам NH и СО, так и по оксигруппам. Упорядоченная структура хитина подтверждается данными по его ИК-спектрам [95]. Детальный анализ этого спектра подтверждает наличие межмолекулярных С=0 — NH водородных связей вдоль оси волокна и отсутствие в кристалле хитина свободных групп ОН-, NH= и СО=, не включенных в водородную связь. Считается, что ОН-группа при С(6), которая способна к свободному вращению, может быть связана внутримолекулярной водородной связью с кислородом глюкозидной связи и атомом азота в соседней глюкозидной единице.

В процессе образования хитозана из хитина [90, 93, 95] уменьшается интенсивность поглощения карбонильной и амидной групп при 1625 см-1 и

3265, 3100 см-1 соответственно, и нарастает при 3365 и 3445 см-1, что свидетельствует о появлении NH2 - групп.

Белки являются непременными участниками всех биологических процессов [98, 99]. Они выполняют в растениях, организме человека и животных самые разнообразные функции [100, 101]. Например, иммунологические, защищая организм от чужеродных соединений. Обеспечивают транспорт необходимых веществ в клетку и метаболитов из нее. В качестве ферментов - биокатализаторов участвуют во всех стадиях биосинтеза и т.д. Уникальные свойства белковых молекул объясняются прежде всего особенностями их пространственного строения [98, 99]. Белки крови человека (альбумин, иммуноглобулин, плазмин, плазминоген и др.) также имеют сложную молекулярную и надмолекулярную организацию. Белки могут быть глобулярными (САЧ, Pg, Рт) и фибриллярными (коллаген, желатин, фибрин).

Так lg выполняет защитную функцию [102]. Строение его молекулы изучено достаточно хорошо (рис.5). Она состоит из четырех полипептидных цепей: двух идентичных "легких" (молярная маса 20000-25000) и двух идентичных "тяжелых" (50000-55000) цепей. Эти четыре цепи удерживаются вместе с помощью нековалентных взаимодействий и S-S - связей. Причем в крови человека содержатся несколько изотипов lg, различающихся строением "тяжелых" цепей и молярной массой. Основные изотипы lg: G с молярной массой 150000; А - 170000-500000 (может существовать в виде ди- и тримера); М - 900000 (пентамер) [102]. Полипептидные цепи lg специфическим образом свернуты в пространстве. Наибольшее значение для формирования пространственной структуры имеют водородные связи между СО- и NH- группами. Эта пространственная структура достаточно подвижна и позволяет lg выполнять его биологическую функцию -связывать чужеродные белки. Как видно из рис.5, молекула lg, как и у других глобулярных белков имеет доменное строение [98]. Домены - это геометрически обособленные образования с молярной массой около 20000. При нагревании или воздействии ряда веществ нативный белок денатурирует, в результате полностью разрушается пространственная структура и теряется биологическая активность белка.

Сывороточный альбумин человека является основным транспортным белком крови [103]. Около 60% протеинов плазмы приходится на альбумин. В настоящее время полностью расшифрована первичная структура этого глобулярного белка (рис.6). В состав полипептидной цепи САЧ входят 582 остатка аминокислот [2, 98, 103]. Известно, что характер вторичной и третичной структур биополимера зависит от ряда факторов, включая рН, температуру и присутствие растворителей. Нативный САЧ в среде крови (рН=7.4) по данным авторов работы [104, 105] содержит 50-55% а-спиралей, а 15-18% аминокислотной цепи приходится на р-структуру. При нейтральных рН глобула САЧ состоит из трех линейно расположенных трехпетельных доменов, причем в эту глобулу входит только одна полипептидная цепь [103]. Такая уникальная конформация молекулы нативного САЧ позволяет ему выполнять многие важные физиологические функции, включая транспорт целого ряда соединений, например, жирных кислот и гормонов. В формировании и стабилизации специфической пространственной структуры нативного САЧ в крови кроме

Рис. 5. Строение молекулы иммуноглобулина [100] внутримолекулярных связей решающую роль играет взаимодействие с водой [105], Она сольватирует доступные полярные группы, а неполярные гидрофобные радикалы аминокислот оказываются направленными внутрь белковой молекулы. В то же время способностью нативного САЧ связывать воду обусловлена другая его важная биологическая функция: участие в регуляции распределения воды между кровью и тканями.

Рис. 6. Строение макромолекулы сывороточного альбумина [103]

Для сохранения жидкого состояния крови в сосудах имеется, так называемая, фибринолитическая система [99, 106]. Между свертыванием крови и фибринолизом в норме существует равновесие, которое обеспечивает гомеостаз. Фибриноген под действием тромбина превращается в фибрин. Образующийся фибрин откладывается внутри или вне сосудов. Процесс разрушения и выведения отложений фибрина играет важную роль в сохранении целостности кровеносных сосудов. Большое значение в этом процессе играет плазминоген-плазминовая система организма. Центральное место в системе ферментативного фибринолиза занимает процесс активации плазминогена с образованием активного протеолитического фермента плазмина.

Неповрежденный Рд человека представляет собой гликопротеин с мол. массой 90000 и содержит 2% углеводов [106]. Одиночная цепь Рд состоит из 791 аминокислотного остатка (рис.7).

Существуют доказательства микрогетерогенности человеческого Рд. Различают "глу-плазминоген" и "лиз-плазминоген". У первой формы Рд аминоконцевой аминокислотой является глутаминовая, а карбоксиконцевой - аспарагиновая (рис.8). Во второй форме Рд на МН2-конце находится главным образом лизин (рис.8). Под действием ферментов (например, урокиназы или стрептокиназы) одноцепочечная молекула Рд превращается в двухцепочечную молекулу плазмина (рис.8). Как видно из рис.7, Рд также имеет доменную структуру.

Таким образом, анализ литературных данных однозначно указывает на сложность структуры целлюлозы и ее производных. В них присутствуют как

Рис. 7. Структура макромолекулы плазминогена [106] аморфные, так и высокоупорядоченные микрообласти. Сложную микрогетерогенную структуру имеют также и белки. Это несомненно должно отражаться на физико-химических свойствах полисахаридов и белков.

Глу-плазминоген" 93.000 гЩт

Глут ' ->. * 1 асн79| м „Лиз-плазминогек" 85.000

Т691 I =3 АСН791

Лиз70 Ls-sj

Глу-плазмин" Глу. I . ' ■ ' Apr f

Глу-А-цель" 68.000 Ls-s.|

Вал5б21 ' 1 Асн791

В-цепь 25.000

Лиз -плазмин" Мет 69| □ Apr 5G, Лиз78 А-цепь 60.000 •

Вал562щЬ= | Асн79|

В-цепь 25.000

Рис. 8. Структура различных видов плазминогена и плазмина [106]

8. ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Показано, что имеет место прямая взаимосвязь между физико-химическими, в частности, термодинамическими свойствами изученных биологически активных веществ (БАВ) различной природы и их структурой. Например, с увеличением степени упорядоченности нитроцеллюлозы при возрастании степени замещения ОН-групп целлюлозы на 0N02 - группы линейно увеличивается температура p-перехода НЦ, а также термодинамические функции нагревания ее. Следствием сложного надмолекулярного строения БАВ является наличие у них двух температур стеклования и нескольких вторичных маломасштабных релаксационных переходов эндотермического характера (у- и р-переходы).

2. Выявлено, что сольватационный механизм взаимодействия низкомолекулярных веществ (пластификаторов) с полимерами имеет место как в случае пластификаторов, хорошо растворяющихся в полимерах (десятки мас.%), так и в случае низкомолекулярных веществ, совмещающихся с полимером в очень малых количествах (доли мас.%). Последние называются "структурными" пластификаторами. Различие состоит в том, что "структурные" пластификаторы взаимодействуют с полярными группами макромолекул полимера на поверхности надмолекулярных образований, а другие проникают вглубь структурных образований полимера и могут даже изменить их структуру.

3. Под действием пластификаторов наблюдается существенное понижение температур стеклования как аморфных, так и упорядоченных микрообластей полимеров, причем понижение Тс с увеличением концентрации пластификатора происходит только до достижения предела растворимости низкомолекулярного вещества в полимере. Однако в некоторых случаях (например, бинарных систем хитин-, крахмал-, альбумин- и иммуноглобулин-вода) Тс полимера продолжает понижаться под действием пластификатора и после достижения предела растворимости его в полимере. По-видимому, в этих случаях пластифицирующее действие на полимер оказывают не только монослои молекул низкомолекулярного вещества, но и второй или третий слой их молекул.

4. Если пластификатор при охлаждении может кристаллизоваться, та часть его (и только она), которая находится в избытке, кристаллизуется при охлаждении и плавится при нагревании. Основываясь на этом положении разработаны способы определения концентрации насыщенного раствора низкомолекулярного вещества в полимере при температуре плавления пластификатора.

5. Выявлено, что низкомолекулярные вещества разрушают как фибриллярную структуру полисахаридов, превращая ее в глобулярную, так и многоступенчатую иерархическую глобулярную структуру частиц суспензионных акриловых сополимеров. Образующиеся студни имеют ячеистую структуру, состоящую из плотноупакованных глобул насыщенного раствора пластификатора в полимере.

6. Впервые показано, что теплоемкость белков в нативном и денатурированном состояниях различается мало. Если такое различие имеет место, то оно связано с присутствием в нативном белке остаточной воды, которую нельзя удалить из него, не подвергая белок денатурации. Изученные белки в зависимости от области температур либо полностью, либо частично стеклообразны. В денатурированном белке также проявляется стеклование. Также мало (на несколько процентов) различается удельная теплоемкость различных белков в нативном состоянии с учетом содержащейся в них воды и соли (NaCI).

7. Впервые по данным о температурной зависимости теплоемкости нативных и инактивированных лактобацилл в области 80-320 К выявлен переход микроорганизмов из анабиотического состояния к жизнедеятельности в интервале 280-300 К. Проявление указанного перехода на кривой C'p=f(T) по внешнему виду похоже на расстеклование.

По-видимому, эти два процесса взаимосвязаны. Очевидно, биохимические процессы в микроорганизмах затормаживаются, когда сольватированные макромолекулярные компоненты их переходят при охлаждении в стеклообразное состояние.

8. Показано, что термохимический метод исследования энтальпий реакций может быть с успехом использован для разработки на его основе высокоточного объективного инструментального метода определения качества питательных сред, предназначенных для культивирования La-бэцилл, т.к. этот процесс сопровождается выделением энергии. При этом автоматически получающаяся кривая зависимости тепловыделения от времени представляет собой кривую роста микроорганизмов, по которой можно оценивать качество питательного субстрата.

9. Впервые показано, что наличие нескольких температур-стеклования у сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой связано с его конверсионной неоднородностью по составу при полимеризации до глубоких конверсий. Предложена оболочечная модель строения частиц суспензии сополимера, при этом оболочка состоит из практически чистой полиметакриловой кислоты.

10. Весь комплекс прецизионных термодинамических характеристик и физико-химических свойств изученных биологически активных веществ, а также процессов с их участием обсужден и табулирован. Он представляет собой теоретическую базу при разработке новых и оптимизации имеющихся технологических процессов синтеза биологически активных веществ или их выделения из природного сырья т.е. развивают научное направление -взаимосвязи структуры и физико-химических свойств биологически активных веществ. Полученный экспериментальный материал и установленные закономерности могут быть включены в справочные издания и учебные пособия по физической химии и термодинамике полимеров и низкомолекулярных веществ.

6.6. Заключение

В результате проведенных нами исследований сополимеров БМА-МАК и их смесей с ДМФ и ДБФ было установлено:

- смеси БМА - МАК многофазны, причем до содержания 20 мол.% метакриловой кислоты они двухфазны и характеризуются двумя температурами стеклования ТС1 (стеклование так называемой "мягкой" фазы) и Тез (стеклование так называемой "жесткой" фазы). При увеличении содержания МАК до 40 мол.% в системе появляется третья, так называемая "промежуточная" фаза, характеризующаяся температурой стеклования Тс2;

- по-видимому, наличие нескольких температур стеклования у сополимера БМА - МАК связано с его конверсионной неоднородностью по составу при полимеризации до глубоких конверсии. Предложена оболочечная модель строения частиц суспензии сополимера, при этом оболочка состоит из почти чистой ПМАК;

- анализ изотерм термодинамических функций сополимера БМА - МАК показал, что основной вклад в изменение функции Гиббса вносит не энергия межмолекулярного взаимодействия, а упорядочение системы, т.е. энтропийный фактор;

- при пластификации сополимеров БМА - МАК различного состава диметил - и доктилфталатом наблюдается не традиционное влияние их на температуры стеклования сополимера. У сополимера БМА - МАК (7.6 мол.%) наблюдается повышение Тс1 ("мягкой" фазы) при введении до 18 мас.% ДОФ, что объясняется армирующим эффектом "оболочки" из сополимера, обогащенного МАК. При пластификации диоктилфталатом сополимера БМА - МАК (25.1 мол.%) в этом интервале концентраций жидкого компонента наблюдается замедление понижения Тс1 ("мягкой" фазы). Это связано с появлением "промежуточной" фазы. Концентрационная зависимость Т^ ("жесткая" фаза) еще более сложная;

- определена растворимость ДМФ в "мягкой" фазе двухфазного сополимера с 7.6 мол.% МАК, которая составила 17+1 мас.%. Его растворимость в "жесткой" фазе того же сополимера около 40 мас.%. Растворимость некристаллизующегося ДОФ в том же сополимере составила 70±5 мас.% в "мягкой" фазе и 30±5 мас.% в "жесткой" фазе сополимера. Растворимость ДОФ в трехфазном сополимере, содержащем 25.1 мол.% МАК, составила 75+5 мас.%, около 40 мас.% и 20±5 мас.%, соответственно, в "мягкой", "жесткой" и "промежуточной" фазах;

- ДОФ обладает рядом достоинств по сравнению с ДМФ. Высокая растворимость ДОФ (~70 мас.%) в изучавшемся сополимере, содержащем 7.6 мол.% МАК, позволяет получить адгезив, обладающий необходимыми свойствами и не содержащий избыток пластификатора. Но даже избыточное содержание ДОФ не затруднит эксплуатацию, транспортировку и хранение изделий, так как он не кристаллизуется и, следовательно, не вызывает повреждения связующего при нарушении температурного режима;

- электронно-микроскопические исследования структуры частиц суспензионного сополимера ММА-МАК (11.4 мас.%) показали, что они имеют глобулярное строение, причем существует иерархия в размере глобул. Порошкообразные частицы (агломераты) микронного размера состоят из глобул (латексных частиц) размером 100 - 300 нм, которые в свою очередь построены из протоглобул диаметром 10-15 нм;

- введение пластификатора ДОФ приводит к последовательному разрушению надмолекулярных образований сополимера. В стеклообразном состоянии студень пластифицированного сополимера ПММА-МАК образован изотропно расположенными набухшими протоглобулами;

- электронно-микроскопическое исследование ультратонких срезов смесей ПВХ с ПММА подтвердило их двухфазность в интервале концентраций 55 - 90 мол.% ПММА. Сначала ПВХ является дисперсионной средой, а ПММА дисперсной фазой. Затем при содержании последнего 65-70 мол.% наблюдается обращение фаз, а при концентрациях 85-90 мол.% дисперсионной средой является уже ПММА. На снимках смесей, содержащих 0 -т- 53±5 и 92+3 + 100 мол.% ПММА, дисперсной фазы не видно.

ГЛАВА 7. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ФИЗИКО

ХИМИЧЕСКИХ ДАННЫХ 7.1. Оптимизация процесса сублимационного высушивания лекарственного препарата лактобактерина Ввиду того, что на Горьковском предприятии по производству бактерийных препаратов в 1985 г. возникли проблемы при сублимационном высушивании лекарственного препарата лактобактерина (ЛБН), нами в соответствии с техническим заданием хозяйственного договора № 1500 от 01.01.1986 г. были проведены исследования физико-химических свойств ЛБН и его смесей с водой, построена и проанализирована диаграмма физических состояний системы ЛБН - вода, на основании которой оптимизирован технологический режим его сублимационного высушивания.

Препарат ЛБН в готовом виде представляет собой смесь лактобактерий (~5 мас.%), питательной среды (~40 мас.%) и защитной среды (~55 мас.%). Основной составной частью питательной среды является глюкоза. Кроме того, в состав питательной среды входят соли, белки и желатин. Защитная среда - это сахароза с добавлением небольшого количества желатозы. Содержание воды в препарате ЛБН составляло -2 мас.%.

На термограмме исходного ЛБН (рис.145) проявился релаксационный переход эндотермического характера в интервале 290-310 К.

200 250 . 500 Т.К

ДТ 0 го

1 п> о со ъе: ст>

Рис.145. Термограммы бинарных смесей препарата ЛБН с водой, содержащих мас.% Н20: 1 -0; 2-2; 3-7; 4-9; 5-21

Причем, с увеличением содержания воды в смесях температура перехода понижалась, а скачок базовой линии в интервале перехода возрастал. Так проявляется, например, расстеклование полимеров. Следовательно, можно предположить, что наблюдаемый в ЛБН и его смесях с водой процесс относится к расстеклованию препарата. Температура стеклования (Тс) образцов ЛБН - Н20 приведены в табл.87.

На термограммах смесей, содержащих менее 21 мас.% Н20 (рис.145), отсутствовали эффекты (кристаллизация, плавление), указывающие на присутствие фазы "свободной" воды. Следовательно, в этой области концентраций вся вода растворена в ЛБН, т.е. находится в "связанном" состоянии. Иначе ведут себя смеси, содержащие более 30 мас.% воды (рис.146, табл.87).

Н50 200 250 300 Т,К

При первоначальном быстром (-20 К/мин) охлаждении образцов, содержащих 31 и 33 мас.% Н20, застекловывается как насыщенный раствор воды в ЛБН, так и фаза избытка воды над ее растворимостью в препарате. При их нагревании проявляется расстеклование (Т'с) указанных фаз в интервале 180-210 К, после чего наблюдается экзотермический пик кристаллизации фазы избытка Н20. Если такой образец охладить до 80 К и вновь нагреть, то на термограмме проявляется только расстеклование насыщенного раствора воды в ЛБН (Тс) при 192-193 К и затем плавление "свободной" воды [Тпл(Н20)].

Рис.146. Термограммы бинарных смесей препарата ЛБН с водой, содержащих мас.% Н20: 1, У- 33; 2-55

• ♦ •

1. Биохимическая термодинамика / Под ред. М. Джоунса. Пер. с англ. М.: Мир. 1982. 440 с.

2. Калоус В., Павличек 3. Биофизическая химия / Пер.с англ. М.: Мир. 1985. 446 с.

3. Мревлишвили Г. М. Низкотемпературная калориметрия биологических макромолекул. Тбилиси: Мецниереба. 1984. 188 с.

4. Ван Кревелен Д. В. Свойства и химическое строение полимеров / Пер. с англ. М.: Химия. 1976. 416 с.

5. Вода в полимерах / Под ред. С. Роуленда. Пер. с англ. М.: Мир. 1984. 555 с.

6. Rabinovich I. В., Mochalov A. N., Tsvetkova L. Ya., Khlystova Т. В., Moseyeva Ye. М., Maslova V. A. Calorimetric methods and determination results of compatibility of a namber of plasticizers with polymers // Acta Polym. 1983. Bd.34. H. 8. S. 482-488.

7. Uryash V. F., Rabinovich I. В., Mochalov A. N., Khlyustova Т. B. Thermal and calorimetric analysis of cellulose, its derivatives and mixtures with plasticizers // Thermochim. Acta. 1985. V. 93. P.409-412.

8. Целлюлоза и ее производные / Под ред. Н. Байклза, Л. Сегала; Пер. с анл. Т. 1. М.: Мир. 1974. 450 с.

9. Козлов П. В., Жбанков Р. Г. Успехи в области физики и физико-химии целлюлозы II Всесоюзн. конф. по химии и физике целлюлозы. 4.2. Физика и физ. химия: Тез. докл. / Рига: Зинатне. 1975. С.5-28.

10. Жбанков Р. Г. Инфракрасные спектры и структура углеводов. Минск: Наука и техника. 1972. 456 с.

11. Роговин 3. А. Химия целлюлозы. М.: Химия. 1972. 520 с.

12. Liang С. Y., Marchessault R. Н. Hydrogen bonds in native celluloses // J. Polym. Sci. 1959. V. 35. N 129. P.529-531.

13. Liang C. Y., Marchessault R. H. Infrared spectra of crystalline polysaccharides. I. Hydrogen bonds in native cellulose // J. Polym. Sci. 1959. V. 37. N132. P.385-395.

14. Liang С. Y., Marchessault R. H. Infrared spectra of crystalline polysaccharides. II. Native cellulose in the region from 640 to 1700 cm-1 // J. Polym. Sci. 1959. V. 39. N 135. P.269-278.

15. Marchessault R. H., Liang C. Y. Infrared spectra of crystalline polysaccharides. III. Mercerized cellulose // J. Polym. Sci. 1960. V. 43. N 141. P.71-84.

16. Шарков В. И. Современные представления о надмолекулярной структуре целлюлозы // Успехи химии. 1967. Т. 36. № 2. С.312-328.

17. Nickerson R. F., Habrle I. A. Cellulose intercrystalline structures-study by hydrolytic methods // Ind. Eng. Chem.: Ind. Ed. 1947. V. 39. P.1507-1512.

18. Усманов X. У., Ноконович Г. В. Электронная микроскопия целлюлозы. Ташкент: Изд-во АН УЗ ССР. 1962. 264 с.

19. Целлюлоза и ее производные / Под ред. Н. Байклза, Л. Сегала. Пер. с англ. М.: Мир. 1974. Т.2. 510 с.

20. Кленкова Н. И. Структура и реакционная способность целлюлозы. Л.: Наука. 1976. 367 с.

21. Структура волокон / Под ред. Д. В. Херла, P. X. Престона. Пер. с англ. М.: Химия. 1969.400 с.

22. Hess К., Steinmann R., Kiessing Н., Avisiers I. Einlagerung von Jod und Thalium in die gitterungeordneten und gitterungeordneten Bereiche von Zellulosefasern. Ein Beitrag zur Reaktionsweise von Zellulose // Kolloid-Z. 1957. Bd. 153. H. 2. S.128-155.

23. Hess K., Mahl H., Gutter E. Elektronenmikroskopische Darstellung groser Langsperioden in Zellulostfasern ihr vergleich mit den Perioden anderer Faserarten // Kolloid-Z. 1957. Bd. 155. H. 1. S.1-19.

24. Hess K. Die Ultratextur von Faserstoffen // Papier. 1957. Bd. 11. H. 23-24, S.553-562.

25. Manley R. St. J. Fine structure of native cellulose mikrofibrils // Nature. 1964. V. 204. N4964. P.1155-1157.

26. Manley R. St. J. Molecular morphology of cellulose // J. Polym. Sci. 1971. Part A-2. V. 9. N 6. P.1025-1059.

27. Manley R. St. J Kinking in cellulose microfibrils // Text. Res. J. 1974. V.44. N 8. P.637-638.

28. Dennis D.T., Preston R.D. Constitution of cellulose microfibrils // Nature. 1961. V. 191. N 789. P.667-668.

29. Muhlethaler K. Feinstruktur der Cellulosefaser // Papier. 1963. Bd. 17. H. 10. S.546-550.

30. Frey-Wissling A., Muhlethaler K. Die Elementarfibrillen der Cellulose // Makromol. Ghem. 1963. Bd. 62. S.25-30.

31. Watanabe SM Hayachi J., Imai K. A study of cellulose trinitrate strukture//J. Polum. Sci.: Polum. Symp.1968. PartC. N 23. P.809-823.

32. Панов В. П., Жбанков Р. Г., Малахов Р. А. Установление возможных типов конформаций элементарного звена нитрата целлюлозы с помощью теоретических расчетов // Высокомолек. соедин. 1970. Т. А12. № 11. С.2435-2440.

33. Панов В. П., Жбанков Р. Г., Евдоков В. П. Конформационный анализ тринитрата целлюлозы // Высокомолек. соедин. 1973. Т. А15. № 7. С.1468-1477.

34. Панов В. П., Спичак В. Д., Дубина В. П. Исследование нитратов целлюлозы методом ЯМР 13С спектроскопии // Высокомолек. соедин. Т. А23. №2. С.412-421.

35. Meader D., Atkins Е. D. Т., Happy F. Cellulose trinitrate: molecular conformation and packing considerations // Polymer. 1978. V. 19. N 12. P.1371-1374.

36. Trogus C., Hess K. Das Rotgendiagramm der Trinitrocelluluse. Ein Beitrag zur Kentnis des stabilisirungs Vorganger (Rontgenographische Untersuchung an Cellulosederivater. IX) // Z. Phys. Chem. 1931. Bd. 12. Ser. B. H. 4. S.268-278.

37. Trogus C., Hess K. Zur Frage der unscharfen Rontgendiagramme bei Cellulosederivater//Z.phys. Ghem. 1933. Bd. 21. Ser. В. H. 1-2. S.7-17.

38. Mathieu M. Sur la strukture de la trinitrocellulose // C. r. Akad. Sci. 1935. T. 200. P.401-403.

39. Mathieu M. Sur la strukture des dinitrocellulose // C. r. Akad. Sci. 1935. T. 200. P.143-145.

40. Happy F. Some new concepts in the strukture of cellulose and its derivatives// J. Text. Inst. 1950. V. 41. N 10. P.381-403.

41. Хувинк P., Ставерман А. Химия и технология полимеров. Т.1. Основы химии и физики полимеров / Пер. с нем. М.; J1. :Химия. 1965. 676 с.

42. Никитин В. Н. Исследование целлюлозы и ее производных с помощью инфракрасных спектров поглощения // Журн. физ. химии. 1949. Т. 23. № 7. С.775-785.

43. Никитин В. Н. Инфракрасные спектры поглощения растворов нитроцеллюлозы //Журн. физ. химии. 1949. Т. 23. № 7. С.786-789.

44. Josien M.-L., Ghampetier G., Cherubin G. Etude par spctroscopie infrarouge de guelques composes d'addition du nitrate de cellulose // C. r. Acad, sci. 1959. T. 248. P.685-688.

45. Cherubin G. Liaisons intermolekulares du nitrate de cellulose aves solvant et plastifiants // J. chim. phys. et phys.-chim. biol. 1960. T. 57. N 5. P.361-373.

46. Панов В. П., Жбанков Р. Г., Малахов Р. А. ИК-спектры нитратов целлюлозы в области валентных колебаний групп ОН и СН // Высокомолек. соедин. 1969. Т. А11. № 10. С.2254-2259.

47. Панов В. П., Жбанков Р. Г., Малахов Р. А. Исследование растворов нитратов целлюлозы методом ИК-спектроскопии // Высокомолек. соедин.1970. Т. А12. № 7. С.1527-1532.

48. Панов В. П., Жбанков Р. Г. Исследование адсорбции молекул воды нитратами целлюлозы методом ИК-спектроскопии // Высокомолек. соедин.1971. Т. А13. № 12. С.2671-2675.

49. Brodman В. N., Devine М. P., Gurbarg М. Т. Hydrogen bonding of deterrents to unesterified hydroxyl grups in nitrocellulose // J. Appl. Polym. Sci. 1974. V. 18. N 3. P.943-946.

50. Brodman B. N. Devine M. P., Gurbarg M. T. Hydrogen bonding of benzoik acid eters to unesterified hydroxil groups nitrocellulose // J. Appl. Polym. Sci. 1975. V. 19. N 10. P.2913-2915.

51. Brodman В. N. Devine M. P., Gurbarg M. T. Hydrogen bonding of phtalinc acid esters to unesterified hydroxyl groups in nitrocellulose // J. Appl. Polym. Sci. 1976. V. 20. N 2. P.569-570.

52. Kuhn L. P. Infrared srectra of carbohydrates //Anal. Chem. 1950. V. 22. N 2. P.276-283.

53. Морозов В. А., Пилипчук Ю. С., Четыркин Г. К. Изменение структуры целлюлоз в процессе их нитрования // Тр. Сибирского технол. ин-та / Новосибирск: Изд-во СибТИ. 1963. № 36. С.33-39.

54. Сюткин В. Н., Леликов О. С., Утевский Л. Е., Слуцкер Л. И., Данилов С. Н. Физико-механические характеристики азотнокислых эфиров целлюлозы различной степени замещения и ориентации // Высокомолек. соедин. 1976. Т. А18. № 8. С.1733-1738.

55. Тарасова Е. Н., Шаршеналиева 3. Ш., Колено В. А., Босова А. И., Кузнецова Н. Я. Рентгенографическое исследование влияния условий нитрации на формирование структуры азотнокислых эфиров целлюлозы // Рукоп. деп. в ВИНИТИ. 1978. № 3902-78. 11 л.

56. Sakata Н., Komatsu N. The mechanismus of the cellulose reaction. IV. Investigation of nitration by infrared spectroscopy II Sen-i garkkaushi. 1963. V. 19. N 5. P.337-345.

57. Малахов P. А., Дубинина В. П., Чуй Го-лян. Измерение сорбционных свойств нитратов целлюлозы в зависимости от условий ее получения // Высокомолек. соедин. 1964. Т. 6. № 6. С.1072-1077.

58. Dubar J. Contribution a I'etude des interaction entre les nitrocellulose et la nitroglycerine. Comparaison de cette derniere aves divers solvants // These Doct. Sci. Phys. Fas. Sci. Paris: 1969.154 p.

59. Цветков В. H. Полужесткие цепные молекулы // Успехи химии. 1969. Т. 38. № 9. С. 1674-1709.

60. Цветков В. Н. Физические свойства жесткоцепных полимерных молекул в растворах// Высокомолек. соедин. 1974. Т. А16. № 5. С.944-963.

61. Цветков В. Н. Структура и свойства жесткоцепных полимерных молекул в растворах // Высокомолек. соедин. 1979. Т. А21. № 11. С.2606-2623.

62. Рафиков С. Р., Будтов В. П., Монаков Ю. Б. Введение в физико-химию растворов полимеров. М.: Наука. 1978. 328 с.

63. Цветков В. Н., Штенникова И. Н., Межерицкая Н. А., Болотникова Л. С. Динамическое двойное лучепреломление растворов нитроцеллюлозы. I. Оптическая анизотропия молекул нитроцеллюлозы. В сб.: Целлюлоза и ее производные. М.: Изд-во АН СССР. 1963. С.74-79.

64. Цветков В. Н., Штенникова И. Н. Динамическое двойное лучепреломление растворов нитроцеллюлозы. II. Эффект макро- и микроформы. В сб.: Целлюлоза и ее производные. М.: Изд-во АН СССР. 1963, С.80-85.

65. Козлов П. В., Русскова Е. Ф. Влияние молекулярного веса на температуры переходов нитроцеллюлозы // Докл. АН СССР. 1954. Т. 99, № 1. С.105-108.

66. Погодина Н. В., Тарабукина Е. Б., Старченко Л. В., Марченко Г. Н., Цветков В. Н. Динамооптические и электрооптические свойства молекул нитрата целлюлозы в растворах // Высокомолек. соедин. 1980. Т. А22. № 10. С.2219-2225.

67. Doty P., Schneider N. S., Holzer А. М. Molecular dimensions of cellulose derivatives //J. Amer. Chem. Soc. 1959. V. 75. N 3. P.754-766.

68. Holtzer A. M., Benoit H., Doty P. The molecular configuration and hydrodynamic behavior of cellulose trinitrate // J. Phys. Chem. 1954. V. 58. N 8. P.624-634.

69. Huque M. M., Goring D. A. I., Mason S. G. Molecular size configuration of cellulose trinitrate in solution // Canad. J. Chem. 1958. N 6. P.952-969.

70. Hunt M. L., Newman S., Scherada H. A., Flory P. J. Dimension and hydrodynamic properties of cellulose trinitrate molecules in dilute solutions // J. Phys. Chem. 1956. V. 60. N 9. P.1278-1290.

71. Heine S., Kratky O., Schmitz P. J. Eine verfeinerte Therie der Rontgenkleinwinkelstreuung des verknauelte Fadenmolekuls und ihre Anwendung auf Cellulosenitrat in Losung // Makromol. Chem. 1961. Bd. 44/46. S.682-726.

72. Ward A.G. Crystallinity in solid colloids // Trans. Farad. Soc. 1947. V. 43. P.825-827.

73. Mathieu M. Nitration de la cellulose. Celatinisation des nitrocelluloses. Paris: 1936. 121 p.

74. Лотменцев Ю. M., Шнеерсон P. И. Термодинамические и структурные свойства нитроцеллюлозы, пластифицированной нитроглицерином // Тр. по химии и хим. технологии: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1974. Вып. 1. С. 126-128.

75. Hambraues G., Ranby В. Electron microscopic investigation of precipitates of cellulose nitrates// Nature. 1945. V. 155. N 17. P.200-201.

76. Fensom D., Fordham S. A microscopical study of the solution of nitrocotton by nitroglycerine // Trans. Farad. Soc. 1947. V. 43. N 8-9. P.538-542.

77. Ames J., Sapson A. M. D. An electronmicroscope study of plasticized nitrocellulose // J. Appl. Chem. 1951. V. I. N 8. P.337-341.

78. Frey-Wissling A., Meiler H. Der Losungszustand vor Nitrocellulosen in Hochverdunten Acetonlosungen // Svensk papperstdn. 1956. Bd. 59. H. 14. S.501-502.

79. Dolmetch H. Optisch Beobachtungen beim Losen und Fallen der Collulose. Teil II//Papier. 1957. Bd. 11. H. 7-8. S.145-152.

80. Dolmetsch H. Uberlagerungssysteme periodischer Structuranderungen in naturlichen und technischen Faserstrukturen // Kolloid-Z. und Z.Polymere. 1962. Bd. 184. H. 2. S.155-156.

81. Dolmetsch H., Dolmetsch H. Anzeichen fur eine Kettenfaltungs des Gellulosemolekuls // Kolloid-Z. und Z.Polymere. 1962. Bd. 185. H. 2. S.106-119.

82. Ruscher Ch. Elektronenmikroskopische Untersuchungen an hochpolumeren Losungen // J. Polym. Sci.: Polym. Symp. 1967. Part C. N 16. P.2923-2930.

83. Багдыкьянц Г. О., Крупышева Л. С. К электронно- микроскопическим исследованиям волокон эфиров целлюлозы в ультратонких срезах // Зав. лаб. 1962. Т. 28. № 11. С.1351-1352.

84. Фартунин В. И., Новосельская Г. В., Грибкова И. Я., Якубович С. В., Козлов П. В. Влияние растворителей на структурообразование нитрата целлюлозы //Докл. АН СССР. 1970. Т. 193. № 4. С.865-867.

85. Сухарева Л. А., Наринская А. Р., Серая Н. И., Трохина Л. В., Носонова А. Н. Влияние структуры полиуретановых олигомеров на свойства покрытий из нитроцеллюлозы // Высокомолек. соедин. 1973. Т. А15. № 5. С.1053-1056.

86. Иовлева М. М., Бандурян С. П., Папков С. П. Макроструктура полимеров, выделенных из растворов // Высокомолек. соедин. Кратк. сообщ. 1969. Т. Б11. № 6. С.406-409.

87. Phillips A. J. The behavior of nitrocellulose gels in polarized light // J. Phys. Chem. 1929. V. 33. N 1. P.118-130.

88. Kohlbeck J. A., Bolleter W. T. Microscopic determination of degree of nitration of nitrocellulose with dispersion staining // J. Appl. Polym. Sci. 1968. V. 12. N 1. P.131-135.

89. Kohlbek J. A., Bolleter W. T. Determination of degree of nitration of nitrocellulose by refractometry // J. Appl. Polym. Sci. 1968. V. 12. N 8. P.1865-1871.

90. Kohlbek J. A., Bolleter W. T. Polarization colons of nitrocellulose // J. Appl. Polym. Sci. 1976. V. 20. N 1. P. 153-156.

91. Levis T. J. The birefringence of nitrocellulose fibers and pastes // J. Appl. Polym. Sci. 1979. V. 23. N 9. P.2661-2671.

92. Плиско E. А., Нудьга Л. А., Данилов С. H. Хитин и его химические превращения // Успехи химии. 1977. Т. 46. № 8. С.1470-1487.

93. Вихорева Г. А., Горбачева И. Н., Гальбрайх Л. С. Химическое модифицирование полисахаридов гидробионтов // Химич. волокна. 1994. № 5. С.37-45.

94. Гальбрайх Л. С. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение // Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 7. № 1. С.51-56.

95. Генин Я. В., Скляр А. М., Цванкин Д. Я., Гамзазаде А. К., Рогожин С.В., Павлова С. А. Рентгенографическое изучение пленок хитозана // Высокомолек. соедин. 1984. Т. А26. № 11. С.2411-2416.

96. Елагин А. А., Перцин А. Н. Конформация изолированной макромолекулы хитина // Высокомолек. соедин. 1983. Т. А25. № 4. С.804-811.

97. Марьин А. П., Феофилова Е. П., Генин Я. В., Шляпников Ю. А., Писаревская И. В. Влияние кристалличности на сорбционные и термические свойства хитина и хитозана // Высокомолек. соедин. 1982. Т. Б24. № 9. С.658-662.

98. Шмаков А. В. Термохимия координационных соединений целлюлозы в процессах ее переработки в растворах. Дис. на соиск. уч. степ, канд. хим. наук. Барнаул: Алтайский гос. мед. ин-тут 1991. 167 с.

99. Шульц Г., Шиммер Р. Принципы структурной организации белков. Пер. с англ. М.: Мир. 1982. 354 с.

100. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение. 1987. 815 с.

101. Мусил Я., Новакова О., Кунц К. Современная биохимия в схемах. Изд. 2-е. М.: Мир. 1984. 216 с.

102. Бреслер С. Е. Молекулярная биология. Л.: Наука. 1973. 577 с.

103. Иммуноглобулины / Под ред. Г. Литмена, Р. Гуда. М.: Мир. 1981. 495 с.

104. Ландау М. А. Молекулярная природа отдельных физиологических процессов. М.: Наука. 1985. 260 с.

105. Yang J.T., Doty P. The optical rotatory dispersion of polypeptides and proteins in relation to configuration // J. Amer. Chem. Soc. 1957. V. 79. N 4. P.761-775.

106. Хургин Ю.И. Гидратация глобулярных белков // ЖВХО им. Д. И. Менделеева. 1976. Т. 21. № 6. С.684-690.

107. Фибринолиз. Современные фундаментальные и клинические концепции / Под ред. П. Дж. Гаффни, С. Балкув-Улютина. Пер. с англ. М.: Медицина. 1982. 495 с.

108. Попов М. М., Колесов В. П. Определение истинной теплоемкости твердых веществ при низких температурах // Журн. общей химии. 1956. Т. 26. № 9. С. 2385-2393.

109. Скуратов С. М., Колесов В. П., Воробьев А. Ф. Термохимия. 4.2. Основные методики, используемые для получения термохимических данных. М.: Изд-во МГУ. 1966. 434 с.

110. Рабинович И. Б., Шейман М. С., Нистратов В. П., Камелова Г. П., Зорин А. Д. Теплоемкость и термодинамические характеристики тетраэтилгермана//Журн. физ. химии. 1985. Т. 59. № 10. С.2414-2417.

111. Рыбкин Н. Г., Орлова М. П., Баранюк А. К., Нуруллаев Н. Г., Рожновская Л. Н. Точная калориметрия при низких температурах// Измерит, техн. 1974. № 7. С.29-32.

112. Скпянкин А. А., Стрелков П. Г. О воспроизводимости и точности современных численных значений энтропии и энтальпии конденсированных фаз при стандартной температуре // Журн. прикпадн. механики и технич. физики. 1960. № 2. С.100-111.

113. Малышев В. М., Мильнер Г. А., Соркин Е. Л., Шибакин В. Ф. Автоматический низкотемпературный калориметр // Приборы и техн. эксперим. 1985. № 6. С.195-197.

114. Косов В. И., Малышев В. М., Мильнер Г. А., Соркин Е. Л., Шибакин В.Ф. Универсальная установка для теплофизических исследований, управляемая микро-ЭВМ // Измерит, техн. 1985. № 11. С.56-58.

115. Varushchenko R. М., Druzhinina A.I ., Sorkin Е. L. Low-temperature heat capacity of 1-bromperfluorooctane // J. Chem. Thermodyn. 1997. V. 29. P.623-637.

116. Leadbetter A.J. Anharmonic effects in the thermodynamic properties of solids. 1. An adiabatic calorimeter for the heat capacities of Al203, Al and Pb // J. Phys.: Proc.Phys.Soc. 1968. Ser. С. V. 1. N 6. P.1481-1488.

117. Скуратов С. М., Лапушкин С. А. Теплоемкость галоидных солей KCI, КВг и KJ при высоких температурах//Журн. общей химии. 1951. Т. 21. № 12. С.2217-2220.

118. Веструм Э., Фурукава Г. Т., Мак-Каллаф Дж. П. Адиабатическая низкотемпературная калориметрия. В кн.: Низкотемпературная калориметрия / Под ред. Дж. П. Мак-Каллафа, Д. В. Скотта. Пер. с англ. М.: Мир. 1971. С.67-130.

119. Рабинович И. Б., Нистратов В. П., Тельной В. И., Шейман М. С. Термодинамика металлоорганических соединений. Нижний Новгород. Изд-во ННГУ. 1996. 297 с.

120. Перепечко И.И. Введение в физику полимеров. М.: Химия. 1978. 312 с.

121. Kelley К. К., Parks G. S., Huffman Н. М. A new method for extrapolating specific heat curves of organic compounds below the temperatures of liquid air II J.Phys.Chem. 1929. V. 33. N 11. P.1802-1805.

122. Парке Г., Хаффман Г. Свободная энергия органических соединений. М.: ГИХЛ. 1936. 214 с.

123. Бартенев Г. М., Сандитов Д. С. Релаксационные процессы в стеклообразных системах. Новосибирск: Наука, 1986, 238 с.

124. Perez J. Исследование полимерных материалов методом механической спектрометрии II Высокомолек. соедин. 1998. Т. Б40. № 1. С.102-135.

125. Каргин В.А., Слонимский Г.Л. Краткие очерки по физикохимии полимеров. М.: Химия. 1967. 232 с.

126. Alford S., Dole М. Specific heat of syntetic high polymeres. VI. A study of the glass transition in polyvinil chloride II J. Amer. Chem. Soc. 1955. V. 77. N 18. P.4774-4777.

127. Карапетьянц М. X. Химическая термодинамика. Изд. 3-е перераб. и доп. М.: Химия.1975. 584 с.

128. Путилов К. А. Термодинамика. М.: Наука. 1971. 375 с.

129. Gibbs J. Н., Di Marcio Е. A., Nature of the glass transition and glassy state // J. Chem. Phys. 1958. V. 28. N 3. P.373-383.

130. Bestul А. В., Chang S. S. Excess entropy at glass transformation // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. N 12. P.3731-3733.

131. Adam G,( Gibbs J. H. On the temperature dependence of cooperative relaxation propertis in glass-forming liquids // J. Chem. Phys. 1965. V. 43. N 1. P.139-146.

132. Adachi K., Suga H. Calorimetric study of the glass state. VI. Phase changes in crystalline and glass-crystalline 2,3-dimetylbutane // Bull. Chem. Soc. Japan. 1971. V. 44. N 1. P.78-89.

133. Kishimoto K., Suga H., Seki S. Calorimetric study of the glass state. VIII. Heat capacity and relaxational phenomena of isopropylbenzene // Bull. Chem. Soc. Japan. 1973. V. 46. N 10. P.3020-3031.

134. Лебедев Б. В., Рабинович И. Б., Евстропов А. А., Рыхлевская М.С. Термодинамические свойства ^(Р-триметилсилил) триметиленимина в области 7 305 К // Тр. по химии и хим. технологии: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1975. № 4. С.27-34.

135. Кальве Э., Прат А. Микрокалориметрия. Применение в физической химии и биологии. М.: Изд-во ИЛ. 1963. 252 с.

136. Гальперин Л. Н., Колесов Ю. Р., Машкинов Л. Б., Гернер Ю. Э. Дифференциальные автоматические калориметры (ДАК) различного назначения // Vl-я Всесоюзн. конфер. по калориметрии: Тез. докл. / Тбилиси: Мецниереба. 1973. С.539-543.

137. Кирьянов К. В. Определение энтальпии смешения нитроцеллюлозы с триацетином в микрокалориметре ДАК-1-1 //\

138. Термодинамика органич. соедин.: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1983. С.58-62.

139. Мищенко С. П., Полторацкий Г. М.' Термодинамика и строение водных и неводных растворов электролитов. Л.: Химия. 1976. 328 с.

140. Кириллин В. А., Шейндлин А. Е., Шпильрайн Э. Э. Термодинамика растворов. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Энергия. 1979. 288 с.

141. Карякин Н. В. Термодинамика ароматических гетероцепных и гетероциклоцепных полимеров. Нижний Новгород: Изд-во ННГУ. 1998. 267 с.

142. Кирьянов К. В., Тельной В. И. Использование калориметра В-08 для прецизионного измерения теплот сгорания // Тр. по химии и хим технологии: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1975. № 4. С.109-110.

143. Лебедев Ю. А., Мирошниченко Е. А. Термохимия парообразования органических веществ. М.: Наука. 1981. 216 с.

144. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н., Покровский В. А. Установка для дифференциального термического анализа // Термодинамика органич. соедин.: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1978. Вып. 7. С. 88-92.

145. Берг Л. Г. Введение в термографию. 2-е изд. доп. М.: Наука. 1969. 395 с.

146. Брагин Б. К., Пупышев Н. Г. Погрешность индивидуальной градуировки хромель-копелевых термопар // Измерит, техн. 1965. № 9. С.21-22.

147. Новейшие методы исследования полимеров. / Под ред. Б. Ки. Пер. с англ. М.: Мир. 1966. 571 с.

148. Gam P. D., Menis О. Instrumental effects on glass transition temperatures//Amer. Chem. Soc.:Plym.Prepr. 1976. V. 17. P.151-156.

149. Gam P. D., Menis O. Instrumental effects on glass transition temperatures//J. Macromol. Chem. 1977. V. B13. P. 611-629.

150. Douglas Т. В., Furukava G. Т., McCoskey R. E., Ball A. L. Calorimetric properties of normal heptane from 0 to 520 К // J. Res. Natl. Bur. Standards. 1954. V. 53. P.139-143.

151. Ahlberg J. E., Blanchard E. R., Lundberg W. O. The heat capacities of benzene, methyl alcohol and glycerol at very low temperatures // J. Chem. Phys. 1937. V. 5. P.539-551.

152. Рабинович И. Б., Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н. Способ определения растворимости низкомолекулярных веществ в полимерах // А. С. СССР № 1603993 от 01.07.90. Приоритет от 07.07.88.

153. Лукьянович В. М. Электронная микроскопия в физико-химических исследованиях. Методика и применение. М.: Изд-во АН СССР. 1960. 272 с.

154. Усманов X. У., Никонович Г.В. Электронная микроскопия целлюлозы. Ташкент: Изд-во АН УзССР. 1962. 264 с.

155. Хокс П. Электронная оптика и электронная микроскопия / Пер. с англ. М.: Мир. 1974. 320 с.

156. Орлова Е. Ю. Химия и технология бризантных взрывчатых веществ. Изд. 2-е, перераб. и доп. Л.: Химия. 1973. 688 с.

157. Наум Ф. Нитроглицерин и нитроглицериновые взрывчатые вещества (динамиты) / Пер.с нем. М.; Л: ГХТИ ОНТИ. 1934. 390 с.

158. Штетбахер А. Пороха и взрывчатые вещества / Пер. с нем. М.: ИХЛОНТИ. 1936. 620 с.

159. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / Пер. с англ. М.: Изд-во ИЛ. 1958. 520 с.

160. Мартыненко Л. Я., Рабинович И. Б., Овчинников Ю. В., Маслова В.А. Теплоемкость систем поливинилхлорид диоктилфталат иполивинилхлорид дибутилфталат // Высокомолек. соедин. 1970. Т. А12. №4. С.841-849.

161. Тиниус К. Пластификаторы / Пер. с нем. М.; Л.: Химия. 1964. 915 с.

162. Химический энциклопедический словарь / Под ред. И. Л. Кнунянца. М.: Сов. энциклопед. 1983. 791 с.

163. Лубман А. М. Масла растительные. В кн.: Энциклопедия полимеров. М.: Сов. энциклопед. 1974. Т. 2. С.138-145.

164. Сырье и полупродукты для лакокрасочных материалов: Справочное пособие / Под ред. М. М. Гольдберга. М.: Химия. 1978. 324 с.

165. Гамзазаде А. И., Скляр А. М., Рогожин С. В. Некоторые особенности получения хитозана // Высокомолек. соедин. 1985. Т. А27. № 6. С.1179-1184.

166. Методы количественного органического элементного микроанализа / Гельман Н. Э., Терентьева Е. А., Шанина Т. М. и др. М.: Химия. 1987. 296 с.

167. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов (полисахаридов). М.: Высш. шк. 1978. 250 с.

168. Справочник по кровезаменителям и препаратам крови / Под ред. А. И. Бурназяна. М.: Медицина. 1969. 166 с.

169. Киселева И. А., Анастасиев В. В., Немов В. В. Структура и свойства препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения. В кн. Препараты крови: Сб. научн. работ / Под ред. И. Н. Блохиной. Горький: Изд-во ГНИИЭМ. 1981. С.17-23.

170. Вейс А. Макромолекулярная химия желатина / Пер. с англ. М.: Изд-во Пищ. пром. 1971. 412 с.

171. Ленинджер А. Основы биохимии / Пер. с англ. М.: Мир. 1985. Т. 1. 365 с.

172. Воюцкий С. С. Курс коллоидной химии. М.: Химия. 1976. 471 с.

173. Малкин А. Я. Вязкость характеристическая. В кн.: Энциклопедия полимеров. М.: Сов. энциклопед. 1972. Т. 1. С.576-577.

174. Pouradier J., Venet А.-М. Contribution a I'etude de la structure des gelationes. II. Variation des propertes physiques et mecaniques avec la mass moleculaire // J. Chim. Phys. Phys.-Chim. Biol. 1950. V. 47. N 5-6. P.391-398.

175. Грин H., Стаут У., Тейлор Д. Биология / Под ред. Р. Сопера. Пер. с англ. М.: Мир. 1990. Т.1. 368 с.

176. Биохимическое исследование мембран / Под ред. Э. Медди. Пер. с англ. М.: Мир. 1979. 328 с.

177. Урьяш А. В., Буланов Г. А., Гордецов А. С., Цыбусов С. Н., Урьяш В.Ф. Способ диагностики злокачественных новообразований // Патент РФ № 2140638 от 27.10.99. Приоритет от 19.03.98.

178. Препараты крови. Инструктивно-методические материалы по контролю и производству / Под ред. С. П. Буренкова. М. Изд-во Минздрава СССР. 1976. 384 с.

179. Князева Т. Е., Извозчикова В. А., Урьяш В. Ф. Способ синтеза сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой // Патент РФ2174522 от 10.10.01. Приоритет от 27.10.98.

180. Липатов Ю.С., Нестерова А.Е., Грищенко Т.М., Веселовский Р.А. Справочник по химии полимеров. Киев: Наук, думка. 1971. 543 с.

181. Мочалов А. Н., Рабинович И. Б., Урьяш В. Ф., Хлюстова Т. Б., Михайлов Б. И. Теплоемкость, физические переходы и структура нитроцеллюлозы II Термодинамика органич. соедин.: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1981. С.16-19.

182. Конфер. по термин, анализу и калориметрии (к 100-летию Л. Г. Берга): Труды / Казань: Изд-во КГУ. 1996. С. 182-184.

183. Pakulak J. М., Leonard G. W. Thermistorized apparaturs for differntial thermal analysis. Application for determination of thernograms of nitrate esters of cellulose and pentaerytritol//Anal. Chem. 1959. V. 31. N 6. P.1037-1039.

184. Ayers W. M., Bens E. M. Differential thermal studies with simultaneous gas wolution profiles//Anal. Chen. 1961. V. 33. N4. P.568-572.

185. Morrow S. I. Hot-stage microscopy for characterising thermally sensitive polymers//Amer. Labor. 1976. V. 8. N 4. P.54-58.

186. Schmieder K., Wolf K. Uber die Temperatur- und Frequenzabhangigkeit des mechnischen Verhaltens einiger hochpolymerer Stoffe // Kolloid-Z. 1952. Bd. 127. H. 2/3. S.65-78.

187. Nakamura K., Ookawa T. Studies on viscoelasticiti of cellulose derivatives films. III. Second-order transition points of cellulose nitrates // Chem. High Polym. Japan. 1957. V. 14. N 150. P.544-550.

188. Бакаев А. С., Ульянов В. П., Шнеерсон Р. И., Папков С. П. Структурные переходы в системах нитроцеллюлоза-дибутилфталат и нитроцеллюлоза-касторовое масло // Тр. МХТИ им. Д. И. Менделеева / М.: Изд-во МХТИ. 1970. Вып. 66. С.219-223.

189. Сорокин Г. А. Термографическое определение количества связанного полимером растворителя // Высокомолек. соедин. 1971. Т. А13. №3. С.608-612.

190. Тимофеева В. Г., Козлов П. В. Влияние глубины распада надмолекулярных структур под действием низкомолекулярных веществ на температуры стеклования некоторых эфиров целлюлозы. В сб.: Целлюлоза и ее производные. М.: Изд-во АН СССР. 1963. С.167-173.

191. Козлов П. В., Тимофеева В. Г., Каргин В. А. Влияние низкомолекулярных веществ, сорбированных надмолекулярными структурами, на механические свойства жесткоцепных полимеров // Докл. АН СССР. 1963. Т. 148. № 4. С.886-889.

192. Козлов П. В. Пластификация полимеров II ЖВХО им. Д. И. Менделеева. 1964. Т. 9. № 6. С.660-679.

193. Кайминь И. Ф., Иоелович М. Я. Методы дилатометрии и термомеханики при изучении целлюлозы и ее производных. В кн.: Методы исследования целлюлозы / Под ред. В. П. Карливана. Рига. Зинатне. 1981. С.73-95.

194. Каргин В. А., Козлов П. В., Ван Най Чан. О температуре стеклования целлюлозы //Докл. АН СССР. 1960. Т. 130. № 2. С.356-358.

195. Hatakeyama Т., Nakamura Н., Hatakeyama Н. Studies on capacity of cellulose and lignin by differential skanning calorimetry // Polymer. 1982. V. 23. N 12. P.1801-1804.

196. Михайлов H. В., Файнберг Э. 3. О фазовом состоянии целлюлозы в ориентированных волокнах II Докл. АН СССР. 1956. Т. 109. № 6. С.1160-1162.

197. Михайлов Н. В., Файнберг Э. 3. О теплоемкости и фазовом состоянии целлюлозных волокон различной структуры // Высокомолек. соедин. 1962. Т. 4. № 2. С.230-236.

198. Иоелович М. Я., Кайминь И. Ф., Веверис Г. П. Процесс кристаллизации аморфизованной целлюлозы // Высокомолек. соедин. 1982. Т. А24. №6. С. 1224-1228.

199. Klason С., Kubat J. Thermal transition in cellulose II Svenk papperstidn. 1976. V. 79. N 15. P.494-500.

200. Nakamura S., Gillham J. K., Tobolsky A.V. Torsional braid analyses of cellulose // Rep. Progr. Polymer Phys. Jap. 1970. V. 13. P.89-90.

201. Зеленев Ю. В., Глазков В. И. Релаксационные процессы в целлюлозе и ее производных // Высокомолек. соедин. 1972. Т. А14. № 1. С.16-22.

202. Наймарк Н. И., Фоменко Б.А. О температуре стеклования целлюлозы И Высокомолек. соедин. 1971. Т. Б13. № 1. С.45-46.

203. Bradly S. A., Carr S. Н. Mechanical loss processes in polysaccharides //J. Polym. Sci. A-2. 1976. V. 14. N 1. P. 111-124.

204. Михайлов Г. П., Артюхов А. И., Борисова Т. И. Об особенностях релаксации гидроксильных групп целлюлозы при низких температурах // Высокомолек. соедин. 1967. Т. Б9. № 2. С.138-141.

205. Klarmen A. F., Galanti A. V., Sperling L. H. Transition temperatures and struktural correlation for cellulose triesters // J. Polym. Sci. A-2. 1969. V. 7. N7. P.1513-1523.

206. Uberreiter K., Uber Cellulose und ihre Deivate als Flussigkeiten mit fixierten Struktur//Z. Phys. Chem. 1941. Bd. 48. Abt. В. H. 3. S.197-218.

207. Aziz K., Shinouda H. G. Umwandlung zweiter Ordnung in Cellulosederivaten // Faserforsch. u. Textiltechn. 1973. Bd. 24. H. 12. S.510-512.

208. Fujimoto Т., Inoue Y. Glass transition of cellulose derivatives // Chem. High Polym. Japan. 1960. V. 17. N 183. P.436-440.

209. Clash R. F., Rynkiewicz L. M. Themal expanion properties of plastic materials // Ind. Eng. Chem. 1944. V. 36. N 3. P.279-282.

210. Wiley F. E. Transition temperature and cubical expansion of plastic materials // Ind. Eng. Chem. 1942. V. 34. N 9. P.1052-1056.

211. Чеперегин Э. А., Бакаев А. С., Шнеерсон P. И., Стецовский А. П. Диэлектрические свойства и взаимодействие нитроцеллюлозы с пластификаторами // Тр. МХТИ им. Д. И. Менделеева / М.: Изд-во МХТИ. 1968. Вып. 57. С.209-213.

212. Кайминь И. Ф., Иоелович М. Я. Влияние влагосодержания на температурные переходы в целлюлозе // Высокомолек. соедин. 1973. Т. Б15. № 10. С.764-767.

213. Кайминь И. Ф. Исследование теплоемкости целлюлозы // Высокомолек. соедин. 1979. Т. Б21. № 5. С.331-334.

214. Мочалов А. Н., Хпюстова Т. Б., Малинин Л. Н. Теплоемкость и физические переходы разнозамещенных ацетатов целлюлозы // Физико-химические основы синтеза и переработки полимеров: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1982. С.59-63.

215. Хпюстова Т. Б. Термодинамика и физико-химический анализ смесей нитрата и ацетата целлюлозы со сложными эфирамипластификаторами). Автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. хим. наук. Л.: ЛТИ ЦБП. 1986.20 с.

216. Хлюстова Т. Б., Мочалов А. Н., Урьяш В. Ф. Термический анализ целлюлозы и ее производных. Горький: Горьк. гос. ун-тет. 1981. 11 е., ил. Библ. 18 назв. // Рукоп. деп. в ОНИИТЭХим. Черкасы. 1982. №205хп-Д82.

217. Файнберг Э. 3., Михайлов Н. В. Исследование температурной зависимости теплоемкости целлюлозных волокон // Высокомолек. соедин. 1967. Т. А9. № 4. С.920-926.

218. Карачевцев В. Г., Козлов Н. А. Изучение термодинамических свойств целлюлозы при низких температурах // Высокомолек. соедин. 1974. Т. А16. №8. С. 1892-1897.

219. Мочалов А. Н., Хлюстова Т. Б., Иоелович М. Я., Кайминь И. Ф. Влияние степени кристалличности целлюлозы на ее теплоемкость // Химия древесины. 1982. №4. С.66-68.

220. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н., Куприянов В. Ф., Смирнов А. Г., Кулешова Т. М., Самошкин В.И. Теплоемкость и термодинамическиефункции тринитрата глицерина // Журн. общей химии. 1997. Т. 67. № 4. С.588-591.

221. Nauckhoff I. S. Beitrage zur Kenntnis der Gefrierverhaltnisse des Nitriglycerins und der nitriglycerinhaltingen Sprengstoffe // Z. angew. Chem. 1905. Bd. 18. H. 2. S.53-60.

222. Nauckhoff I. S. Uber die kristallographischen Eigenschaften des Nitriglycerins//Z. ges. Schiess. u. Sprengstoffw. 1911. Bd. 6. H. 7. S.124-125.

223. Hibbert H. Beitrage zur Kenntnis des Nitroglyzerins. I. Die Beistellung kristallinische Strukture und physikalische Eigenschaften der Nitroglyzerins // Z. ges. Schiess. u. Sprengstoffw. 1914. Bd. 9. H. 7. S.126-129.

224. Hibbert H., Fuller G. P. Beitrage zur Kenntnis des Nitroglyzerins. II. Die Umwandlungswarme der Nitroglyzerin Isomeren // Z. ges. Schiess. u. Sprengstoffw. 1914. Bd. 9. H. 14. S.273-275.

225. Hibbert H., Fuller G. P. Beitrage zur Kenntnis des Nitroglyzerins. II. Die Umwandlungswarme der Nitroglyzerin Isomeren (Schlup) // Z. ges. Schiess. u. Sprengstoffw. 1914. Bd. 9. H. 15. S.296-297.

226. Hibbert H. Beitrage zur Kenntnis des Nitroglyzerins. III. // Z. ges. Schiess. u. Sprengstoffw. 1914. Bd. 9. H. 16. S.305-307.

227. Сапожников А., Снитко К. Исследование влияния некоторых примесей на температуру затвердевания нитроглицерина // Журн. прикл. химии. 1930. Т. 3. № 7. С.1077-1085.

228. Avogadro di Cerrone L. La congleamento della nitroglicerina e I'influenza del nitroglicole etilenico // Chim. Ind. 1953. V. 35. N 7. P.491-496.

229. De Kreuk L. J. Investigations of the dielectric and viscometric properties of some organic nitrates // Rec. trav. chim. 1942. V. 61. P.819-830.

230. Simon F. Untersuchung uber die specifische Warme bei tiefen Temperaturen //Ann. Phys. 1922. Bd. 68. H. 11. S.241-280.

231. Урьяш В. Ф., Куприянов В. Ф., Кокурина Н. Ю., Смирнов А. Г., Кулешова Т. М. Теплоемкость и термодинамические функции диэтиленгликольдинитрата // Журн. общей химии. 2000. Т. 70. № 5. С.719-721.

232. Hackel J., Kuboszek R. On the formation of two vaicties of dietylene-glycol dinitrate // Bull. acad. polon Sci. Ser. sci. chim. 1960. V. 8. N 4. P.143-145.

233. Kemp M. D., Goldhagen S., Zihiman Z.A. Vapor pressures and cryoscopic data for some aliphatic dinitroxy and trinitroxy compounds // J. Phys. Chem. 1957. V. 61. N 2. P.240-242.

234. Vacek J., Stanek J. Tlaky par nekterych organickych nitratu // Chem. prum. 1959. V. 9. P.286-289.

235. Уэструм Э., Мак-Каллаф Дж. Термодинамика кристаллов. В кн.: Физика и химия твердого состояния органических соединений / Под ред. Д. Фокса, М. М. Лэйбса, А. Вайсбергера. Пер. с англ. М.: Мир. 1967. С.9-160.

236. Нистратов В. П., Бабинков А. Г., Швецова К. Г., Лаптева С. А. Теплоемкость и термодинамические функции тетраметиленгликоля // Труды по химии и хим. технологии: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1979. Вып. 8. С.33-36.

237. Woodman A. L., Adicoff A. Vapor pressure of triacetin, trietylene glycol dinitrate and metriol trinitrate // J. Chim. Eng. Data. 1963. V. 8. N 2. P.241-242.

238. Рабинович И. Б., Шейман М. С., Камелова Г. П., Нистратов В. П., Каратаев Е. Н. Теплоемкость и термодинамические функции метильных производных селена // Журн. физ. химии. 1991. Т. 65. № 8. С.2071-2076.

239. Шейман М. С., Камелова Г. П., Швецова К. Г., Нистратов В. П. Теплоемкость и термодинамические функции диэтилтеллурида // Журн. физ. химии. 1996. Т. 70. № 7. С.1190-1193.

240. Шейман М. С., Нистратов В. П., Камелова Г. П. Теплоемкость и термодинамические функции диметилтеллура // Журн. физ. химии. 1998. Т. 72. № 10. С.1789-1793.

241. Тагер А. А. Физикохимия полимеров. Изд. 3-е, перераб. М.: Химия. 1978. 544 с.

242. Козлов П. В., Папков С. П. Физико-химические основы пластификации полимеров. М.: Химия. 1982. 224 с.

243. Астон Дж. Пластические кристаллы. В кн. Физика и химия твердого состояния органических соединений / Под ред. Д. Фокса, М. М. Лэйбса, А. Вайсбергера. Пер. с англ. М.: Мир. 1967. С.477-510.

244. Мочалов А. Н., Рабинович И. Б., Хлгастова Т. Б., Солович Е. Б. Физико-химический анализ смесей поливинилтриметилсилана с циклогексаном и гептаном // Высокомолек. соедин. 1974. Т. А16. № 7. С.1503-1509.

245. Цветков В. Г., Лукьянова Н. В., Алехин Ю. В., Новоселова Н. В. Энтальпия смешения нитроглицерина с некоторыми органическими растворителями и нитроцеллюлозой // Термодинамика органич. соедин.: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1976. Вып. 5. С.58-62.

246. Головин В. А., Лотменцев Ю. М., Шнеерсон Р. И. Исследование совместимости тринитроглицерина с нитратом целлюлозы статическим методом измерения давления насыщенного пара // Высокомолек. соедин. 1975. Т. А17. № 10. С.2351-2354.

247. Хлюстова Т. Б., Мочалов А. Н., Кокурина Н. Ю. Физико-химический анализ бинарных смесей нитроцеллюлозы с триацетином и диэтилфталатом // Термодинамика органич. соедин.: Межвуз.сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1982. С.77-83.

248. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Нм Хлюстова Т. Б. Термический анализ бинарных смесей нитроцеллюлозы с дибутилфталатом // VII Научный семинар по термическому анализу: Тез. докл. / Казань: Изд-во КГУ. 1981. С.26-27.

249. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н., Хлюстова Т. Б. Термический анализ бинарных смесей нитроцеллюлозы (НЦ) с дибутилфталатом (ДБФ).

250. Горький: Горьк. гос. ун-тет. 1981. 8 е., ил. Библ. 13 назв. // Рукоп. деп. в ОНИИТЭХим. Черкассы. 1982. №206хп-Д82.

251. Carpenter М. R., Davies D. В., Matheson A. J. Measurement of the glass transition temperature of simple liquids // J. Chem. Phys. 1967. V. 46. N 7. P.2451-2454.

252. Рабинович И. Б., Мартыненко Jl. Я., Маслова В. А. Теплоемкость и физические переходы ряда диалкилфталатов // Тр. по химии и хим. технол.: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1969. № 2. С.10-14.

253. Физико-химические основы и аппаратурное оформление технологии производства пироксилиновых порохов. Т.1. Нитраты целлюлозы / Под ред. Г. Н. Марченко. Казань: ФЭН. 2000. 554 с.

254. Хлюстова Т. Б., Рабинович И. Б., Мочалов А. Н., Кокурина Н. Ю. Калориметрическое определение растворимости диметилфталата в нитроцеллюлозе // Термодинамика органич. соедин.: Межвуз. сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1983. С.70-72.

255. Зарудаева С. С., Петьков В. И., Малинин Л. Н. Стеклование и совместимость компонентов смесей диацетата целлюлозы с диметилфталатом // Термодинамика органич. соедин.: Межвуз.сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1983. С.73-75.

256. Демченко М. Д., Юмашев Н. В., Федоров М. А. Диаграмма состояния системы нитроцеллюлоза-диметилфталат // Научно-технич. конференция по пластификации полимеров: Тез. докл. / Казань: Изд-во КХТИ. 1980. С.125.

257. Рабинович И. Б., Хлюстова Т. Б., Мочалов А. Н. Калориметрическое определение термохимических свойств и фазовой диаграммы смесей нитрата целлюлозы с дибутилфталатом // Высокомолек. соедин. 1985. Т. А27. № 3. С.525-531.

258. Козлов П. В., Русскова Е. Ф. Влияние низкомолекулярных веществ на деформацию нитроцеллюлозы в широком интервале температур // Докл. АН СССР. 1954. Т. 95. № 3. С.583-586.

259. Лазуркин X. С. Механические свойства полимеров в стеклообразном состоянии. Автореф. дис. на соиск. уч. степ. докт. хим. наук. М.: Ин-тут физ. проблем. 1954. 32 с.

260. Борисова Т. И., Чирков В. Н. Изучение подвижности молекул растворителя в полимерной матрице методом диэлектрической релаксации// Высокомолек. соедин. 1972. Т. А14. № 9. С. 1929-1935.

261. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н. Электронно-микроскопическое исследование влияния пластификации нитроцеллюлозы дибутилфталатом на ее структуру // Высокомолек. соедин. 1984. Т. Б26. № 4. С.263-267.

262. Головин В. А., Лотменцев Ю. М. Исследование структуры и термодинамических параметров взаимодействия компонентов в пластифицированных нитратах целлюлозы // Высокомолек. соедин. 1981. Т. А23. №6. С.1310-1314.

263. Папков С. П. Студнеобразное состояние полимеров. М.: Химия.1974. 255 с.

264. Воскресенский В. А., Орлова Е. М., Абрамова Е. И., Прохорова Н. С. Пластификация полимеров//Успехи химии. 1971. Т. 40. № 1. С.142-161.

265. Штаркман Б. П. Пластификация поливинилхлорида. М.: Химия.1975. 248 с.

266. Папков С. П. Фазовые и релаксационные переходы при молекулярной пластификации аморфно-кристаллических полимеров // Acta Polym. 1983. Bd. 34. Н. 8. S. 477-481.

267. Козлов П. В. Структурная пластификация полимеров//Acta Polym. 1983. Bd. 34. Н. 8. S. 449-454.

268. Козлов П. В., Ефимов А. В. Пластификация полимеров. В кн.: Энциклопедия полимеров. М.: Сов. энциклопед. 1974. Т. 2. С.627-633.

269. Стецовский А. П., Шидяков С. И., Копытова Д. И., Тарасова J1.В., Рогов Н. Г. Дипольная релаксация в нитроцеллюлозе, пластифицированной дибутилфталатом и касторовым маслом // Высокомолек. соедин. 1982. Т. Б24. №2. С. 150-154.

270. Разинская И. Н., Козлов П. В., Штаркман Б. П., Игнатьев Л. П. Внутри- и межпачечная пластификация поливинилхлорида // Высокомолек. соедин. 1963. Т. 5. № 12. С.1850-1852.

271. Урьяш В. Ф. Мочалов А. Н. Теплоемкость и термодинамические свойства касторового масла // Журн. прикл. химии. 1984. Т. 57. № 11. С.2574-2578.

272. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н., Барулина 3. А., Манин Ю. А. Физико-химический анализ бинарных смесей нитроцеллюлозы с касторовым маслом // III Всес. конфер. по термодинамике органич. соедин.: Тез. докл. / Горький: Изд-во ГГУ. 1982. С.154.

273. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н., Барулина 3. А. Калориметрическое исследование пластификации нитроцеллюлозы бутилстеаратом и касторовым маслом // II Научно-технич. конфер. по пластификации полимеров: Тез. докл. / Казань: Изд-во КИСИ. 1984. С.163-164.

274. Рабинович И. Б., Хлюстова Т. Б., Мочалов А. Н., Кокурина Н. Ю. Теплоемкость и термодинамические свойства триацетина в области 0-320 К//Журн. физ. химии. 1983. Т. 57. № 11. С.2867-2869.

275. Wirth Н. Е., Droege J. W., Wood J. H. Low temperature heat capacity of palmitic acid and methyl palmitate // J. Phys. Chem. 1956. V. 60. N 7. P.917-919.

276. Цветкова Л. Я., Новоселова Н. В., Голицин В. П., Иванов А. В., Хлюстова Т. Б., Урьяш В. Ф. Термодинамические характеристики хитина и хитозана // Журн. химической термодинамики и термохимии. 1993. Т. 2. № 1. С.88-93.

277. Урьяш В. Ф., Кокурина Н. Ю., Маслова В. А., Ларина В. Н., Иосилевич И. Н. Калориметрическое исследование хитина из грибов и его смесей с водой // Вестник ННГУ. Серия химия / Нижний Новгород: Изд-во ННГУ. 1998. Вып. 1. С.165-170.

278. Урьяш В. Ф. Термодинамика хитина и хитозана. В кн. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение / Под ред. К. Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В. П. Варламова. М.: Наука. 2002. С.119-129.

279. Вода и водные растворы при температуре ниже 0°С / Под ред. Ф. Франкса. Киев: Наук, думка. 1985. С.25-29.

280. Иванов А. В., Цветкова Л. Я., Гартман О. Р., Тельной В. И., Новоселова Н. В., Голицин В. П. // VI Междунар. конфер. по проблемам сольватации и комплексообразования в растворах: Тез. докл. / Иваново: Изд-во ИГХТА. 1995. C.L19.

281. Кайминь И. Ф., Озолиня Г. А., Плиско Е. А. Исследование температурных переходов хитозана // Высокомолек. соедин. 1980. Т. А22. № 1. С.151-156.

282. Кайминыи И. Ф. Физико-химические свойства хитозана и возможности его практического применения // V Всерос. конф. Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана: Тез. докл. / Москва: Изд-во ВНИИРО. 1999. С.230-231.

283. Урьяш В. Ф., Карякин Н. В., Груздева А. Е. Оптимизация процесса получения биологически активных веществ на основании калориметрических данных // Перспективные материалы. 2001. № 6. С.61-69.

284. Марченко Г. Н., Цветков В. Г., Маршева В. Н., Цветкова Л. Я., Васильев Н. К. Термохимическое изучение взаимодействия хитина с некоторыми растворителями // Термодинамические свойства растворов: Межвуз. сб. / Иваново: Изд-во ХТИ. 1984. С 37-39.

285. Марьин А. П., Шляпников Ю. А. О взаимном влиянии компонентов при сорбции низкомолекулярных веществ полимером // Докл. АН СССР. 1974. Т. 219. № 6. С.1409-1412.

286. Марьин А. П., Шляпников Ю. А. Термическая и термоокислительная деструкция хитина // Высокомолек. соедин. 1980. Т. А22. № 3. С.589-594.

287. Рабинович И. Б., Хлюстова Т. Б., Мочалов А. Н., Кокурина Н.Ю. Калориметрическое определение растворимости обычной и тяжелой воды в древесной целлюлозе //Журн. общей химии. 1989. Т. 59. № 6. С.1240-1244.

288. Груздева А. Е., Урьяш В. Ф., Карякин Н. В., Кокурина Н. Ю., Гришатова Н. В. Теплоемкость и физико-химический анализ агара и агарозы // Вестник ННГУ. Сер. химия. / Нижний Новгород: Изд-во ННГУ. 2000. Вып. 1(2). С.139-145.

289. Урьяш В. Ф., Маслова В. А., Чижикова В. А. Термический анализ агара и его смесей с водой полимерного носителя лекарственных препаратов // Биосовместимость. 1994. Т. 2. № 2. С.77-84.

290. Uryash V. F., Maslova V. A., Chizhikova V. A. Thermal analysis of agar and agar-water mixtures as a polymeric carrier for drugs // Biomater.-Liv. Syst. Inter. 1994. V. 2. N 2. P.71-77.

291. Лебедев Б. В., Быкова Т. А., Рябков М. А., Василенко Н. Г., Музафаров А. М. Термодинамические параметры полиметилфенил-силоксана в области 0-340 К // Журн. физ. химии. 2000. Т. 74. N2 5. С.808-813.

292. Гришатова Н. В., Урьяш В. Ф., Груздева А. Е., Кокурина Н. Ю., Карякин Н. В. Термодинамика полисахаридов // XIV Междунар. конфер. по химич. термодинам: Тез. докл. / М.: Изд-во НИИХ СПбГУ. 2002. С.445.

293. Фолд Р., Фолд М. Определение растворимости. В кн. Физические методы органической химии / Под ред. А. Вайсбергера. М.: Изд-во ИЛ. 1950. Т. 1. С.121-148.

294. Аносов В. Я., Озерова М. И., Фиалков Ю. Я. Основы физико-химического анализа. М.: Наука. 1976. 504 с.

295. Кретович В. М. Биохимия растений: Учебн. для биологич. специальн.ун-тов. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк. 1986. 503 с.

296. Смирнова Н. Н., Лебедев Б. В., Вундерлих Б. Теплоемкость и термодинамические функции поли(окси-1,4-фенилена), поли(окси-1,4-бензоила) и поли(окси-2,6-диметил-1,4-фенилена) в области 0-325 К // Высокомолек. соедин. 1996. Т. А38. № 2. С.210-215.

297. Термические константы веществ: Справочник I Под ред. В. П. Глушко. М.: ВИНИТИ, 1965. Вып. 1; 1968. Вып. 3; 1970. Вып. 4. Ч. 1.

298. Рабинович И. Б., Хлюстова Т. Б., Мочалов А. Н. Физико-химический анализ смесей нитрата целлюлозы с триацетином и термодинамика их смешения // Высокомолек. соедин. 1985. Т. А27. № 8. С.1724-1730.

299. Хлюстова Т. Б., Мочалов А. Н., Рабинович И. Б., Москвичев Е. П., Малинин Л. Н. Физико-химический анализ смесей диэтилфталата солигоэтиленбутиленгликольадипинатом //Журн. общей химии. 1986. Т. 56. №11. С.2467-2473.

300. Петьков В. И., Зарудаева С. С., Рабинович И. Б. Фазовый состав и релаксационные переходы смесей ацетата целлюлозы с диметилфталатом и трифенилфосфатом // Журн. прикл. химии. 1988. Т. 61. № 9. С.2094-2098.

301. Петьков В. И., Зарудаева С. С., Мочалов А. Н. Фазовый состав и релаксационные переходы смесей ацетата целлюлозы с дибутилфталатом//Журн. прикл. химии. 1991. Т. 64. № 12. С.2712-2715.

302. Кулагина Т. Г., Быкова Т. А., Лебедев Б. В. Термодинамические функции лизоцима, миоглобина, р-лактоглобулина, альбумина и поли-L-триптофана в диапазоне температур 0-330 К // Биофизика. 2001. Т. 46. С.210-215.

303. Uryash V. F., Rabinovich I. В., Maslova V. A., Novosiolova N. V., Kokurina N. Yu. Thermodynamic functions and physical transitions for a number of biologically active substances // XI IUPAC Conf. on Chem. Thermodynamics: Abstracts / Como: 1990. P.41.

304. Урьяш В. Ф., Маслова В. А., Рабинович И. Б., Молодовская Э. В., Каныгина Э. Л. Теплоемкость и физико-химический анализ альбумина и плазминогена //Журн. прикл. химии. 1991. Т. 64. № 7. С.1498-1503.

305. Урьяш В. Ф.( Маслова В. А., Кокурина Н. Ю. Низкотемпературная теплоемкость нативного и денатурированного иммуноглобулина // Журн. физич. химии. 1996. Т. 70. № 10. С.1899-1902.

306. Hutchens J. О., Cole A. G., Stout J. W. Heat capacities from 11 to 305 К and entropies of hydrated and anhydrous bovine zinc insulin and bovine chymotrypsinogen A//J. Biol. Chem. 1969. V. 244. N 1. P.26-32.

307. Гольданский В. И. Мессбауэровские исследования туннельных эффектов в химической и биологической физике // Успехи химии. 1987. Т.56. № 10. С.1639-1658.

308. Церетели Г. И., Смирнова О. И. Скачкообразное изменение теплоемкости денатурированных биологических макромолекул // Биофизика. 1989. Т. 34. № 5. С.905-906.

309. Церетели Г. И., Смирнова О. И. Калориметрическое исследование стеклования денатурированного коллагена // Биофизика. 1990. Т. 35. № 2. С.217-221.

310. Сочава И. В., Церетели Г. И., Смирнова О. И. Денатурационный скачок теплоемкости в глобулярных белках и его связь с процессом стеклования // Биофизика. 1991. Т. 36. № 3. С.432-436.

311. Привалов П. Л., Мревлишвили Г. М. Гидратация макромолекул в нативном и денатурированном состоянии // Биофизика. 1967. Т. 12. № 1. С.22-29.

312. Мревлишвили Г. М., Бакрадзе Н. Г., Монаселидзе Д. Р., Джапаридзе Г.Ш. Гидратация биополимеров. В кн. Конформационные изменения биополимеров в растворах / Под ред. Э. Л. Андроникашвили. М.: Наука. 1973. С.137-144.

313. Мревлишвили Г. М., Привалов П. Л. Исследование гидратации макромолекул калориметрическим методом. В кн. Состояние и роль воды в биологических объектах / Под ред. Л. П. Каюшина. М.: Наука. 1967. С.87-92.

314. Термодинамические свойства индивидуальных веществ. Справочное издание изд. 3-е, перераб. и доп. / Под ред. В. П. Глушко. М.: Наука. 1982. Т. 4. Кн. 2. С.374.

315. Barron Т. Н. К., Leadbetter A. J., Morrison J. A. The thermal properties of alkali halide crystals. IV. Analysis of thermal expansion measurements / Proc. Roy. Soc. 1964. V. A279. N 1376. P.62-81.

316. Термодинамические свойства индивидуальных веществ. Справочное издание изд. 3-е, перераб. и доп. / Под ред. В. П. Глушко. М.: Наука. 1978. Т.1. Кн.2. С.310.

317. Дол М. Калориметрическое изучение состояний и переходов в твердых полимерах. В кн. Химия и технология полимеров. Сб. переводов из иностр. периодич. литературы / Под ред. 3. А. Роговина. М.: Изд-во ИЛ. 1961. № 1. С.3-49.

318. Yasushi О. К., Kuniomi S. Phase transition of collagen and gelatin // Kolloid-Z u. Z. Polymere. 1964. Bd. 194. H 2. S. 124-135.

319. Веденов А. А., Дыхне A. M., Франк-Каменецкий M. Д. Переход спираль-клубок в ДНК // Успехи физических наук. 1974. Т. 105. № 3. С.479-519.

320. Берестецкая И. В., Франк-Каменецкий М. Д., Лазуркин Ю. С. Зависимость ширины интервала плавления ДНК от ионной силы раствора. В кн. Конформационные изменения биополимеров в растворах / Под ред. Э. Л. Андроникашвили. М.: Наука. 1973. С.7-15.

321. Привалов П. Л., Монаселидзе Д. Р., Мревлишвили Г. М., Магалдадзе В. А. Теплота "внутримолекулярного плавления"макромолекул// ЖЭТФ. 1964. Т. 47, № 6 (12). С.2073-2079.

322. Бурджанадзе Т. В., Привалов П. Л., Тавхелидзе Н. Н. К вопросу о тепловых свойствах растворов желатина // Высокомолек. соедин. 1962. Т. 4. №9. С.1419-1424.

323. Ф 343. Козлов П. В., Ундзенас А. И. О температуре стеклованияжелатины//Докл. АН СССР. 1968. Т. 178. № 3. С.638-640.

324. Урьяш В. Ф., Маслова В. А., Гришанова Н. Г., Кокурина Н. Ю. Теплоемкость нативных и термообработанных лактобацилл в области 80-320 К// Перспективные материалы. 1997. Т. 3. № 2. С.55-57.

325. Мунблит В. Я., Тальрозе В. Л., Трофимов В. И. Термоинактивация микроорганизмов. М.: Наука. 1985. 248 с.

326. Никитин Е. Е., Звягин И. В. Замораживание и высушивание биологических препаратов. М.: Колос. 1971. 344 с.

327. Ураков Н. Н., Волков В. Я., Боровик Р. В. Функциональное состояние и механизмы повреждения микроорганизмов в процессе приготовления бактериальных препаратов // Биотехнология. 1988. Т. 4. № 4. С.420-432.

328. Лоех С. П. Адаптация микроорганизмов к низким температурам. М.: Наука.1976.160 с.

329. Голдовский А. М. Анабиоз. Л.: Наука. 1981.136 с.

330. Бекер М. Е., Дамберг Б. Э., Раппопорт А. И. Анабиоз микроорганизмов. Рига: Зинатне. 1981. 253 с.

331. Анабиоз и преданабиоз микроорганизмов / Под ред. Ю. О. Якобсона. Рига: Зинатне. 1973. 124 с.

332. Андреева 3. М., Бендас Л. Г., Ельчинова Е. А., Шепилова Р. Г. Методические рекомендации к контролю питательных сред по биологическим показателям. М.: Изд-во Минздрава СССР. 1980.15 с.

333. Разработать и внедрить научно обоснованные рекомендации по стандартизации технологии производства питательных сред / Под ред. Н. И. Емельянова. Отчет о НИР по заданию 0.сх.64.09. № гос.рег.01.86.0031254. Щелково: Изд-во ВНТИЦ. 1989. 85 с.

334. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология / Под ред. Р. Сопера. Пер. с англ. М.: Мир. 1990. Т. 3. 374 с.

335. Иванов В.Н. Энергетика роста микроорганизмов: (Исследование жизнедеятельности микроорганизмов на основе баланса макроэнергитических соединений). Киев: Наук, думка. 1981. 139 с.

336. Крешек Г. Термохимические исследования клеток бактерий и млекопитающих. В кн. Биохимическая термодинамика / Под ред. М. Джоунса. Пер. с англ. М.: Мир. 1982. С.315-344.

337. Gustafsson L. Microbiological calorimetry // Thermochim. Acta. 1991. V. 193. P.145-171.

338. Boling E. A., Blanchard G. G., Russel W. J. Bacterial identification by microcalorimetry // Nature. 1973. V. 241. N 5390. P.472-473.

339. Биополимеры / Под ред. Ю. Иманаси. Пер. с яп. М.: Мир. 1988. 544 с.

340. Дедов А. Г., Никулина Е. П. Производство и применение синтетических полимеров в медицине за рубежом // ЖВХО. им. Д. И. Менделеева. 1985. Т. 30. № 4. С.465-471.

341. Платэ Н. А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры и макромолекулярные терапевтические системы // Высокомолек. соедин. 1982. Т. А24. № 4. С.675-695.

342. Платэ Н. А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия. 1986. 293 с.

343. Давыдов А. Б., Кропачев В. А. Полимеры в медицине. В кн.

344. Энциклопедия полимеров. М.: Сов. энциклопед. 1974. Т. 2. С.924-936.

345. Полимеры в медицине / Под ред. Т. Э. Липатовой. Киев: Наукова думка. 1976. 118 с.

346. Искусственные органы / Под ред. В. И. Шумакова. М.: Медицина. 1990. 272 с.

347. Gebelein С. G. The basics of artifical organs // J. Amer. Chem. Soc.: Polym. Prepr. 1983. V. 24. N 1. P. 11-12.

348. Биосовместимость / Под ред. В. И. Севастьянова. М.: Изд-во ГУП "Информ. центр ВНИИгеосистем". 1999. 368 с.

349. Лавров Н. А., Крыжановская Т. С. Полиакрилаты в медицине // Пластические массы. 1995. № 2. С.42-43.

350. Dittgen М., Durrani М., Lehmann К. Acrylic polymers. A revive of pharmaceutical applications II S.T.P. Pharma Sci. 1997. V. 7. N 6. P.403-437.

351. B.А.Каргина): Тез. докл. / М: Изд-во МГУ. 1997. С.сЗ/88.

352. Севастьянов В. И., Саломатина Л. А., Урьяш В. Ф., Яковлева Н. В., Шумаков В. И. Трансдермальная форма хлорпропамида как новый способ введения гипогликемизирующего препарата // Мед. техника. 2000. № 2. С.3-6.

353. Чупрова С. В., Урьяш В. Ф., Кокурина Н. Ю., Карякин Н. В., Извозчикова В. А., Князева Т. Е. Изучение многофазности сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой и их смесей с пластификаторами по температурам стеклования // Международная НТК.

354. Межфазная релаксация в полимерах: Материалы / М.: Изд-во МИРЭА. 2001. С.140-142.

355. Коллинский Ф., Маркет Г. Расслаивание в сополимерах. В кн. Многокомпонентные полимерные системы / Под ред. Р. Ф. Голда. Пер. с англ. М.: Химия. 1974. С.72-82.

356. Павлинов Л. И., Рабинович И. Б., Окладнов Н. А., Аржаков С. А. Теплоемкость сополимеров метилметакрилата с метакриловой кислотой в области 25-190°С // Высокомолек. соедин. 1967. Т. А 9. № 3. С.483-487.

357. Lebedev В. V., Kulagina Т. G., Smirnova N. N. Thermodynamics of butylmethacrylate and perdeuterobutylmethacrylate at temperatures from 0 to 330 К // J. Chem. Therm. 1994. V. 26. P.941-957.

358. Лебедев Б. В., Кулагина Т. Г., Смирнова Н. Н., Кипарисова Е. Г., Новоселова Н. В. Термодинамика процессов полимеризации н-бутилметакрилата, н-дейтеробутилметакрилата//Журн. физ. химии. 1995. Т. 69. №4. С.581-591.

359. Павлинов Л. Г. Термодинамические свойства сополимеров метилметакрилата с метакриловой кислотой и некоторых других полимеров с водородными связями // Дис. на соиск. уч. степ. канд. хим. наук. Горький. ГГУ. 1967. 162 с.

360. Овчинников Е. Ю., Горелов Ю. П. Фазовая структурастатистических сополимеров метилметакрилата с акрилатами // Высокомолек. соедин. 1988. Т. АЗО. № 9. С.677-681.

361. Семчиков Ю. Д. Сополимеризация. В кн.: Энциклопедия полимеров. М.: Сов. энциклопед. 1974. Т. 2. С.446-453.

362. Шибаев В. П. Акриловые полимеры. В кн.: Энциклопедия полимеров. М.: Сов. энциклопед. 1974. Т. 1. С.35-38.

363. Карякин Н. В. Основы химической термодинамики: Учебн. пособие для вузов. М.: Изд. центр "Академия". 2003. 464 с.

364. Урьяш В. Ф. Электронно-микроскопическое исследование структуры пленок пластифицированных полимеров // Междунар. НТК Тонкие пленки и слоистые структуры: Материалы / Москва: Изд-во МИРЭА. 2002. Ч. 1. С.42-44.

365. Урьяш В. Ф., Рабинович И. В., Кутасова Г. А., Иванов С. В. Способ определения содержания воды в биопрепаратах // Патент РФ № 1814058 от 03.11.93. Приоритет от 27.08.90.

366. Урьяш В. Ф., Кирнус Л.М. Способ получения масляного экстракта биологически активных веществ из плодово ягодного сырья // Патент РФ № 2148624 от 10.05.00. Приоритет от 17.12.93.

367. Федоров П. Н., Лукина И. Н., Ведерников Е. И. Способ получения масла из жома рябины обыкновенной // АС СССР № 1761781 от 15.09.92. Приоритет от 19.12.90.

368. Витамины / Под ред. М. И. Смирнова. М.: Медицина. 1974. 495 с.

369. ГОСТ 8756.22-80 // Продукты переработки плодов и овощей. Метод определения каротина. М.: Изд-во стандартов. 1987. 5 с.

370. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / Под ред. А.Златкиса, Р. Кайзера. Пер. с англ. 1979. М.: Мир. 245 с.

371. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. В 2-х томах / Пер с англ. М.: Мир. 1981. Т. 1. 616 с. Т.2. 523 с.

372. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии / Под ред. А. Хеншена, К.-П. Хупе, Ф. Лотшпайха, В. Вельтера. Пер. с англ. М.: Мир. 1988. 669 с.

373. Попов Г. А., Поливода Б. И., Конев В. В. Температурные фазовыепереходы в раковых клетках// Биофизика. 1980. Т. 25. № 1. С.177-178.

374. Горский С.М., Ильичева К.В. Спектрофлюориметрия и спектрофотометрия биологических жидкостей // IV-e Всесоюзн. совещ. по применению люминисцентного анализа в медицине и биологии и его аппаратурное обеспечение: Тез. докл. М.: Б.и. 1992. С.9.

375. Кукош В. И., Гордецов А. С., Мушкин Ю. И., Скобелева С. Е., Павлова Е. К., Учугина А. Ф., Мамаев Ю. П., Латяева В. Н., Дергунов Ю. И. Способ диагностики рака легкого // Патент РФ № 1489373 от 04.12.95. Приоритет от 19.05.87.

376. Андроникашвили Э. Л., Мревлишвили Г. М. Исследование состояния воды в опухолевых тканях калориметрическим методом // Докл. АН СССР. 1968. Т. 183. № 2. С.463-465.

377. Андроникашвили Э. Л., Монаселидзе Д. Р., Чанчалашвили 3. И., Маджагаладзе Г. В. Кооперативные тепловые переходы в нормальных и опухолевых клетках // Биофизика 1983. Т. 28. № 3. С.528-537.

378. Bihari Varga М. The application of thermoanalytical methods in studies on the pathomechanism of human diseases // J. Therm. Analys. 1992. V. 38. P.153-157.

379. Herrmann A., Arnold K., Lassmann G. Glaser R. Structural transitions of the erythrocyte membrane: An ESR approach // Acta Biol. Med. Germ. 1982. Bd. 41. H. 4. S.289-298.

380. Калашников С. П., Урьяш В. Ф., Фокин В. М., Урьяш А. В. Применение метода ДТА для исследования эритроцитов и их составных частей в области -190 +230°С // Нижегородский медицинский журнал / Н. Новгород: Изд-во НГМА. 1996. № 3. С.5-8.

381. Жидкие кристаллы / Под ред. С.И. Жданова. М.: Химия. 1979. 328 с.

382. Минц Р. И., Кононенко Е. В. Жидкие кристаллы в биологических системах // Итоги науки и техники. Биофизика. М.: Изд-во ВИНИТИ. 1982. Т. 13. С.3-150.

383. Досон Р., Эллиот Д, Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика / Пер. с англ. М.: Мир. 1991. 154 с.

384. Ягфаров М. Ш. Новый метод измерения теплоемкостей и тепловых эффектов //Журн. физ. химии. 1968. Т. 43. № 6. С.1620-1625.

385. Kabo F. G., Diky V. V. Details of calibration of a scanning calorimeter of the triple heat bridge type // Thermochim. Acta. 2000. V. 347. P.79-84.

386. Оудиан Дж. Основы химии полимеров / Пер. с англ. М.: Мир. 1974. 614 с.

387. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н., Юшин А. С., Бочкова Г. Б. Физико-химический анализ глицина, L-аланина и их бинарных смесей с водой //

388. Термодинамика органич. соедин.: Межвуз.сб. / Горький: Изд-во ГГУ. 1989.1. С.55-59.

389. Olafsson P. G., Brayan А. М. Evalution of thermal decomposition temperatures of amino acids by differential enthalpic analysis // Mikrochim. Acta. 1970. N 5. P.871-878.

390. Термические константы веществ / Под ред. В. П. Глушко. М.: Изд-во ВИНИТИ. 1970. Вып. 4. Ч. 1. С.202-204.

391. Уэструм Э., Мак-Каллаф Дж. П. Термодинамика кристаллов. В кн.: Физика и химия твердого состояния органических соединений / Под ред. Д.Фокса, М. М. Лейбса, А. Вайсбергера. Пер. с англ. М.: Мир. 1967. С.9-160.

392. Справочник по растворимости: Бинарные системы / Под ред. В. В. л Кафарова. М.; Л.: Изд-во АН СССР. 1961. Т. 1. Кн. 1. С.383, 391.

393. Вигдорович В. Н., Вольпян А. Е., Курдюмов Г. М. Направленная кристаллизация и физико-химический анализ. М.: Химия. 1976. 200 с.

394. Гальперин Н. И., Носов Г. А. Основы техники кристаллизации расплавов. М.: Химия. 1975. 351 с.

395. Киргинцев А. Н., Исаенко Л. И., Исаенко В. А. Распределение примеси при направленной кристаллизации. Новосибирск: Наука. 1977. 256 с.

396. Плохинский Н. А. Математические методы в биологии. М.: Изд-во МГУ. 1978.267 с.

397. Burton J. A., Prim R. С., Siichter W. P. The distribution of solute in crystals grown from the melt. Part I. Theoretical // J. Chem. Phys. 1953. V. 21. N11. P.1987-1991.

398. Burton J. A., Kolb E. D„ Siichter W. P., Struthers J. D. Distribution of solute in crystals grown from the melt. Part II. Experimental // J. Chem. Phys. 1953. V. 21. N 11. P.1991-1996.

399. Девятых Г. Г., Еллиев Ю. Е. Введение в теорию глубокой очистки веществ. М.: Наука. 1981. 320 с.