Хиральные блоки для циклопентаноидов из D-рибозы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Валиуллина, Зулейха Рахимьяновна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ВАЛИУЛЛИНА ЗУЛЕЙХА РАХИМЬЯНОВНА
ХИРАЛЬНЫЕ БЛОКИ ДЛЯ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ ГО Ю-РИБОЗЫ
02 00 03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
003163987
Уфа-2007
003163987
Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук
Научный руководитель
кандидат химических наук, доцент
Иванова Надежда Александровна
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор
Куковинец Ольга Сергеевна
кандидат химических наук, доцент
Султанова Римма Марсельевна
Ведущая организация Институт нефтехимии и катализа РАН
Защита диссертации состоится 18 января 2008 г в 1400 ч на заседании диссертационного совета Д 002 004 01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу 450054, Башкортостан, г Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, e-mail chemorg@.anrb ru. факс (347)2356066
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН
Автореферат разослан 14 декабря 2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор
Валеев Ф А
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время в области полного синтеза сложных природных соединений и медицинской химии первостепенное значение имеет проблема обеспечения энантоспецифичносги синтетических проектов Энантиомерно чистые физиологически активные органические соединения необходимы при проведении биохимических исследований фундаментального характера (изучение механизмов биологического действия, метаболизма и др), они также находят всевозрастающее применение на практике в качестве действующих веществ эффективных лекарственных средств нового поколения Основная причина выбора в пользу одного из энангиомеров, чаще-всего соответствующего выделенному го природного источника или микробного происхождения, состоит в том, что энантиомерные соединения заметно отличаются по таким важным критериям как комплементарность и рецепторяое сродство к органам-мишеням (физиологическая активность) Эти положения подтверждены многочисленными экспериментальными фактами. Поэтому подавляющее большинство реализованных в последние десятилетия схем синтеза биоактивных природных объектов -энантиоспецифичны В решении проблем "хирализации" синтетических схем наиболее практичны подходы, основанные на использовании доступных хиральных исходных соединений В связи с этим исследования превращений моносахаридов, дешевого возобновляемого природного сырья с известной и вариабельной (разные сахара) стереохимией хиральных центров актуальны и безусловно представляют научный и практический интерес
Работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Синтез и исследование хлорсодержапщх циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01 20 00 13595) и при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (№ 02-03-32594а)
Цель работы Разработка синтетических подходов к известным и новым оптически активным циклопентан- и цнклопентеноновым синтонам для простаноидов и карбануклеозидов на основе доступного моносахарида О-рибозы
Научная новизна и практическая ценность работы. В ацегонидо-О-метоксиацеталях Сахаров обнаружена возможность селективного гидролиза метоксиацетальной защитной группы с сохранением изопропилиденовой, обусловленная их склонностью к кольчаго-цепной таутомерии
С помощью ЯМР 'Н-спектроскопии установлена возможность образования внутримолекулярных водородных связей в молекулах 5-(4)-гидрокси-2,3-0-изопропилиденовых производных О-рибозы в среде СИСЬ
Обнаружено, что метил-(28,38,4К)-3,4-изопропилидендиокси-5-метилен-2-те1ра-гндрофурилацетат под действием 1,8-диазабицнкло[5 4 0]ундец-7-ена (рви) претерпевает неописанную ранее перегруппировку с образованием производного 2,2-диметил-1,3-даоксолена.
Показано, что метил-(28,38,4Я,5к)-3,4-шопропшшдендиокси-5-иодмстил-2-тетра-гидрофурилацетат при действии РВи, г-ВиОК и 1ЛЭА превращается в различные по структуре продукты перегруппировки, внутримолекулярной циклизации и рециклизации
Разработан практичный подход к (4Б, 5 8 )-4, 5-изопропил идендиоксшиклопент-2-ен-1-ону, а также осуществлены синтезы (48,58)-2-бром-4,5-даопропилндендиокснцикло-пент-2-ен-1-она, (28,38,48)-2,3-юопрошшиденднокси-4-метоксикарбонилметилпикло-пентан-1 -она и метил-( 111,2^68,711,8К,9К)-9-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,4-диме'гал-3,5,10-триоксатрицикло[5,2,1,02-6]декан-8-карбоксилата - ценных блок-синтонов в синтезе оптически активных простаноидов и карбануклеозидов
Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на. Международном симпозиуме, посвященному памяти М Волыгана «Modem Treads m Organometallic and Catalytic Chemistry» (Москва, 2003), Научно-практической конференции, посвященной 95-легию Баш ГУ (Уфа, 2004), 2-ой международной конференции по природным продуктам и физиологически активным веществам (ICNPAS-2004) (Новосибирск, 2004), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), IV Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 2005), X Международном семинаре по соединениям включения (ISIC-10) (Казань, 2005), Четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), V Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной соколе «Химия и медицина» (Уфа, 2005), Пятой юбилейной всероссийской научной intemet-конференция «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2006), II Международной научной конференции «Химия, структура и функция биомояекул» (Минск, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007)
Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК и тезисы 13 докладов
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного набора, включает введение, литературный обзор на тему «Производные углеводов в синтезе функцнонализированных циклопенганов», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы, состоящий из 126 наименований
Автор выражает глубокую благодарность дхн, проф МС Мифтахову за научные консультации, внимание и поддержку при выполнении работы
Особый интерес в конвергентном синтезе простагландинов, карбануклеозидов и других циклопентаноидов представляет циклопентенон 1 с ацетонидной защитной группировкой
Бициклическая структура соединения I обеспечивает хорошую стереоселективносгь в реакциях сопряженного 1,4-присоединения нуклеофилов к еноновой системе и 1,2-присоединения С-нуклеофилов по кетогруппе Кроме того, в реакциях сопряженного присоединения к циклопентенону 1 отсутствуют нежелательные а,а'-еноляшые переходы (изомеризация А в Б) (схема 1), характерные для защищенных 4' гидроксщиклопент-2-ен-1-онов, что позволяет успешно использовать его в синтезе простаноидов по схеме трехкомпонеэтного сочетания
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Схема 1
о
о
о
о
Б
В связи с этим наши усилия были направлены на разработку практичных путей синтеза циклопентенона 1, поскольку на момент начала наших исследований таковые отсутствовали
Известны синтезы циклопентенона I из 1>риболактона и Б-рибозы Апробируя одну из известных схем синтеза I из Б-рибозы, мы столкнулись с невысокими выходами на стадии окисления метоксипроизводного 3 Альтернативный способ получения лактона 4 через альдегид § оказался не эффективным также из-за низких выходов последнего
Схема 2
'хъ ^
не! Ън
й-рибоза
\в /
5
а) Ме2СО-МеОН, койц Н2804. СиБОд, 40°С, 48 ч (79%), б) РСС, РЖ, 8 ч (40%), в) Сг03, Ру, СНгС!* 1 ч (41%), г) (МеО)гРОСН21.1
1 Хиральные циклопентеноиовые блоки на основе метил-4-метилен-2,3-0-изопропилиден-/3-В-рибофуранозида
1 1 Синтез (48,58)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она
Продолжая поиск путей получения оптически активного еиона X мы выбрали стратегию, представляющую собой переход 6(3)—>7(8)->9-»1 (схема 3) с применением в качестве ключевой стадии реакцию внутримолекулярной альдольно-кротоновой циклизации соединение 9 Для генерирования высоко реакционно-способного кетоальдегида 9 мы решили использовать енолы 7> & рассматривая их как латентные эквиваленты последнего
Схема3
Ол„
Л „ОН ><
но^4^ у но^4^
О, ор;
н<5 Ън
[>рибоза
6, Р!=Н 3, Р=Ме
V
9
И
г, и=н
I. К=Ме
При попытке разработай кажущегося более рациональным подхода к циклопентенону 1 из ацетонида И-рибозы 6 через 7 на стадии тозилирования, а также о-нитрофенилсульфонирования и иодирования имела место лишь реакция внутримолекулярного циклозамыкания с образованием 1,5-ангидропроизводного 10 (схема 4)
Р-рибоза
а. НО
А .ОН
а) МегСО, ТбОН, 20°С, 4 ч (80%), 6) ТэС!, Ру, 20°С (5-7%), в) о-М02С6Н4302С1, СН2С12, EtзN, 0°С — 20°С, 11 ч (22%), г) 12, РЬ3Р, 1т, РИМе, 90°С, 1 ч (33%)
Для реализации выбранного подхода с использованием метоксипроизводного 3 с целью С®-дегидратации вначале были получены производные 11-13 (схема 5) Так, взаимодействие метоксиацеталя 3 с СВг4 в присутствии РЬьР с почти количественным выходом (95%) приводило к бромиду Ц, однако попытка его дегидробромирования (ВЕШ, бензол, 80°С) оказалась безуспешной
Схема 5
Вг"
•1 б ■1
11 12 13
'и
8
а) СВг„, РИ3Р, СН3СЫ, 20°С, 30 мин (95%), б) 12, Р^Р, 1т, РИМе, 70°С, 20 мин (76%), в) ТвС1, Ру, 20°С, 20 ч (90%), г) ОВ11, 90°С, 30 мин (68%), д) (-ВиОК, ТГФ, 0°С, 30 мин (67%)
Напротив, в этих же условиях иодид 12 реагировал с ОВи, давая требуемый еиолэфир 8 с выходом 68% К сожалению, из-за близости значений Я/ иодида 12 и енолэфира 8 были несколько затруднены контроль протекания реакции (ТСХ) и хроматографическая очистка продукта от остатков иодида Полученный стандартным путем соответствующий тозилат 13 при обработке /-ВиОК также приводил к желаемому енолэфиру 8 с выходами (65-70%), соизмеримыми с предыдущим опытом
Последующим взаимодействием енолэфира 8 с ледяной уксусной кислотой получили ацетат 14 (схема 6) Однако предпринятый вариант карбоциклизации последнего с помощью 2 0 экв /-ВиОК в ТГФ не привёл к успеху получалась неидентифицируемая смесь соединений, хотя было зафиксировано образование желаемого енона 1 в незначительных количествах Попытка внутримолекулярной циклизации ацетата 14 путем кипячения в бензоле с нейтральной и щелочной АЬОз (15 экв, 2 ч) приводила обратно к енолэфиру 8
а) лед АсОН, 20°С, 12 ч (81%), б) Н20-диоксан, Д, 3 ч (90%), в) ¿-ВиОК, ТГФ, 0°С— 20°С, 30 мин, г) А1203, РЬН или ДМЭ, Л, 4 ч
По аналогии с переходом 8 —* 14 гидратацией (кипячение в водном диоксане) енолэфир 8 превратит в ацеталь 15а с выходом 90% Внутримолекулярная циклизация последнего, очищенного флещ-хроматографией на колонке с БЮг (петролейный эфир-этилацетат), протекающая при кипячении в бензоле с нейтральной АЬОз, привела к желаемому циклопенгенону 1 с выходом 25% (схема 6) При хроматографировании соединения 15а на 8Ю2 с использованием в качестве элюента смеси СНгСЬ-МеОН наблюдалось образование частично метилированного продукта 1_5б
Альтернативный подход использования гипотетического 1,4-кетоальдегида в синтезе циклопентенона 1 представляет собой внутримолекулярную циклизацию по Реформатскому а-галоидкето альдегида 16 (схема 7)
Схема 6
15а, R=H 156, И=Ме
Схема 7
X
О
8
16
Рассматривая еиолэфиры как удобные соединения для регионаправленного введения электрофильной частицы в а-положение карбонильной группы мы исследовали реакцию енолэфира 8 с ИВБ Реакция бромгидроксилирования с N138 в среде ТГФ-НгО (3 1) протекала быстро (10-15 мин), приводя с количественным выходом к изомерным смесям бромгидринов 17 и 18 в соотношении 2 1 Удивительным в этой реакции было образование за столь короткое время значительных количеств деблокированного ацеталя 18 Полная конверсия метоксибромгидрина 17 в соответствующий оксибромгидрин 18 наблюдалась при выдерживании реакционной массы в течение 12 ч с 10 экв N138 (схема 8)
Схема 8
т^ а Вг X г ^ Вг
\_/ НО \_/ * НО'
8
О»,
V V
17 18
б1 1"
О II О II
А От,, / %
О аР
f i и ' U 19
.Вг
a) NBS, ТГФ-Н20 (3 1), 20°С, 10 мин (98%), б) Nal, Zn, Д, 8 ч (50% из 8). в) А1203, PhH, А, 3 ч (15%)
Последующая обработка смеси бромгидринов 17 и 18 цинковой пылью в присутствии Nal при кипячении в ТГФ приводила к циклопентенону 1 Наилучшие результаты были получены при использовании 1 3 экв Nal и 2 3 экв Zn (пыль), выход енона i составил 50% в расчете на енолэфир 8
Внутримолекулярной циклизацией бромгидринов 17 и 18 по Кневенагелю путем кипячения в бензоле в присутствии нейтральной А1203 удалось получить новый хиральный бромциклопентенон 19 (10-20%) (схема 8)
Таким образом, исходя из D-рибозы разработан практичный пятистадийный способ получения целевого циклопенгенона 1 с общим выходом 20-25% с использованием дешевых и доступных реагентов
1.2. Установление возможности образования внутримолекулярных водородных связей в 5-(4)-гидрокси-23-0-изопропилиденпроизводных D-рибозы методом ЯМР "Н
В процессе работы по синтезу циклопентеноновых синтонов из D-рибозы мы обратили внимание на то, что дога ее производных 3, 6, 12 в литературе не всегда даны четкие отнесения химических сдвигов (ХС) сигналов и значения констант спин-спинового взаимодействия (КССВ), и, в целом, интерпретация спектров часто «поверхностная»
В связи с этим нами был осуществлен тщательный анализ спектральных данных ЯМР 'Н известных D-рибофуранозидов 3, 6, 12 и впервые полученных бромида 11 и диасгереомерных бромгидринов 17а-г
В спектрах соединениям Ц и 12 каждый из протонов при С3 имеет отличающиеся друг от друга КССВ с протоном Н* ¡¡л,4 = 10 0 Гц, Лв,< = 60 Гц. В спектре соединения 3 для (ЛЬ-протонов кроме аналогичных констант, величина которых в данном случае составляет — 3 5 Гц и = 2 5 Гц, наблюдаются КССВ с протоном гидроксильной группы, причем одна из них соответствует транс-взаимодействию протонов (Ял,он = 100 Гц), другая - уис-взаимодействию (Лдйн = 28 Гц) Сигнал прогона гидроксильной группы резонирует при 3 25 м д. и имеет вид дублета дублетов Повышение температуры до 50°С приводило к смещению данного сигнала примерно на 0 7 м д в сильное поле, что подтверждает правильность отнесения сигнала гидроксильного протона. В то же время разбавление раствора не приводило к изменению в спектре, и это свидетельствует об отсутствии межмолекулярной водородной связи Наблюдаемые факты, вероятно, можно объяснить тем, что протон гидроксильной группы образует внутримолекулярную водородную связь с кислородом фуранового кольца с замыканием в пятичленный цикл, в результате чего протон Н' оказывается фиксированным в псевдоэкваториальном положении, и константы и Ля» имеют малые величины В литературных источниках сигнал гидроксильного протона обычно описывается как уширенный синглет, и КССВ с протонами С5Н2-метиленовой группы не приводятся
В растворе безводного ОМЗО-<16 вид спектра соединения 3 изменяется, поскольку ДМСО разрушает водородную связь гидроксильеая группа приобретает возможность свободного вращения, а сигнал гидроксильного протона - вид триплета, Уоя.и = Joasв =58 Гц Константы ССВ протона Н4 по значению приближаются к таковым в галоидороизводных 11,12
- [3 52] н
â S
Рис 1 КонформациямолекулсоединенийЗиб в 5% растворе CDC13
Для 2,3-0-изопропилиден-/№-рибофуранозы 6 в растворе CDCU отнесение сигналов в спектре ЯМР 'Н, большинство из которых имеет вид плохо разрешенных мультиплетов или уширенных синглетов, было сделано с привлечением двумерных спектров COSY НН и СН CORR Кросс-пики при 3 52-4 30 м д и 3 70-4 30 м д. служат свидетельством существования спин-спинового взаимодействия между протоном гидроксильной группы и диастереотопными протонами С5Н2-группы и доказательством того, что водородная связь образуется аналогично соединению 3 Протон СОН - группы в образовании водородной связи не участвует и имеет вид дублета с J он i = 5 6 Гц В растворе DMSO-d6, как и в случае соединения 3, сигналы имеют КССВ по значению близкие к соответствующим константам в соединениях 11,12
Обнаруженные факты были использованы для установления строения бромгидринов 17, впервые полученных нами в реакции бромгидроксшшрования енолэфира 8 с NBS в водном ТГФ Смесь изомеров 17а-г была разделена колоночной хроматографией (Sx02) на пары диастереомеров 17а 176 = 55 45 и 17в 17г = 65 35 (соотношение рассчитано по величине интегральной интенсивности сигналов мегоксигрупп в спектрах ЯМР 'Н)
Отнесение сигналов протонов в спектрах диастереомерных пар 17а,б и 17в,г сделано на основании учета влияния электроотрицательного заместителя, которое приводит к слабопольному сдвигу сигналов транс-вицинальных протонов Так, в изомерах 17а и 17г с а-ориентированной метоксильной группой резонансные сигналы протонов Н' и Н2, имеющих /¡-ориентацию, наблюдаются в более слабом поле по сравнению с аналогичными сигналами в 176 и 17в на 01-0 2 м д, соответственно, за счет т/мис-вицинального взаимодействия атома кислорода при С2 (с атомом Н') и С' (с атомом Н3) В изомерах 176 и 17г протон Н5 имеет т/>анс-вицинальное взаимодействие с кислородом гадроксильной группы при С4 и, соответственно, более слабопольные сигналы (4 77 и 4 62 м д ), чем в изомерах 17а (4 69 м д ) и 17в (4 58 м д)
Эффект транс-влияния атома кислорода в соединениях 17а-г испытывает и протон гидроксильной группы Сигнал ОН-грушш наблюдается на 1 м д в более слабом поле в спектрах ЯМР Н соединений 17а (4 43 м д) и 17в (4 03 м д) по сравнению с аналогичными сигналами в соединениях 176 (3 40 м д) и 17г (2 99 м д ), вследствие того, что /¡-ориентированная группа ОН подвержена транс-влиянию атома кислорода изопропилиденового фрагмента Аналогично в спектрах ЯМР 13С сдо-взаимодействие заместителей при С' и С' в соединениях 17а и 17г приводит к сияьнопольному сдвигу сигналов атомов С2 (78 85 и 78 73 м д) по сравнению с таковыми в соединениях 176 и 17в (84 19и85 31мд)
Нами установлено, что в изомерах 17в и 17г с сии-расположеннем 1-метокси- и 4-гидроксигрупп происходит образование внутримолекулярной водородной связи (разбавление раствора не приводит к изменению вида спектра) между гидроксильным протоном и кислородом мегоксигруппы с замыканием в шесгичленный цикл с анти- 17в и сим- 17г расположением вновь образованного и диоксоланового циклов относительно плоскости фуранового кольца. Это позволяет объяснить факт наличия в спектре изомеров 17в и 17г константы ССВ между гидроксильным протоном при С и протоном Н', которые разделены в этих молекулах пятью о-связями При наличии водородной связи константа имеет величину ^оя 12 5 Гц - в он/ли-диастереомере, и 310н 9 8 Гц - в син-диасгереомере и может быть охарактеризована, как псевдовицинальная (через три связи, две га которых а-связи, а третья - водородная) Двугранный угол между этими протонами в обоих случаях близок к 120 град
Таким образом, сравнение данных спектроскопии ЯМР *Н соединений 3,6, И, 12 и 17а-г позволяет сделать вывод о том, что гидроксисодержащие производные 2,3-О-
4 43 д
4 03 д
Рис 2 Пространственное изображение диастереомеров 17а-г
изопрогшлиден-Д-О-рибофуранозида могут образовывать водородные связи с разными атомами кислорода в молекуле Основными факторами, определяющими локализацию водородной связи в молекуле, являются положение гидроксильной группы (при атоме С или С5), ее смн-ориентация относительно других имеющихся в молекуле атомов кислорода (стерический фактор) и предпочтительный 5(6)-членный размер замыкаемого цикла
1 Л. Аспекты селективного гидролиза метоксигруппы в 4-гидроксипроизводных О-рибофуранозида
Результаты опытов свидетельствовали о том, что, как и в случае трансформация 8 —> 15а (схема 6), превращение енолэфира § в бромгидрины 17 и 18 (схема 8) в результате реакции бромгццроксилирования сопровождалось селективным гидролизом гликозидной связи с сохранением изопропилиденовой защитной группы Как известно, синтетические блоки из Сахаров, содержащие в структуре одновременно ацетонидную и метилацетальную комбинацию защитных групп, как, например, в полученных соединениях 3, 8,11-13. весьма часто встречаются среди углеводных синтонов, и обычно в условиях кислотно-катализируемого гидролиза происходит исчерпывающий гидролиз обеих защитных групп
Наблюдаемый нами селективный гидролиз метоксильной функции енолэфира 8, очевидно, связан со склонностью ацеталя 20 и бромгидрина 17 к кольчапсо-цепной таутомерии Из схемы 9 видно, что из ациклической формы 21 легко образуется альдегид 22. гидрат которого и дает продукт гидролиза гликозидной связи 15а, 18
Схема 9
б^Ъ с^Д)
X /\
20, Х=Н 21 22 15а, Х=Н
17, Х=Вг 18, Х=Вг
Это предположение подтверждается установлением с помощью ЯМР "Н-спектроскопии структуры всех четырёх возможных диастереомеров 17а-г. выделенных попарно колоночной хроматографией на вЮг
2 Подходы к (48,58)-2-фенилсулъфонил-4,5-изопропилидендиокси-циклонент-2-ен-1-ону
Как следует из литературных данных винилсульфоны типа 23 имеют ряд преимуществ перед циклопентенонами, в связи с чем были предприняты попытки синтеза их ацетонидного аналога 24
Планируемый нами подход к винилсульфону 24 также исходит из енолэфира 8 и представлен ретросхемой, ключевой стадией которой является внутримолекулярная циклизация кетосульфона 25 (схемаЮ) По нашему предположению, наличие в а-положешш к кетогруппе РЬБОг-фрагмента, подобно описанным в литературе электронно-акцепторным группам (нитро-, карбонильной или димегалфосфонатной) будет стабилизировать образующийся карбанион и способствовать протеканию внутримолекулярной циклизации
ис?
23
24
Д^ОМе
Схема 10
РЬОгв
25
И
О. -ОМе
V 28
27
26
Однако при попытке получения базового эпокеида 28 путем взаимодействия енолэфира 8 с ш-СРВА в присутствии ЫаНСОз наблюдалось образование эфира 29 Взаимодействие енолэфира 8 с диоксираном в ацетоне привело вместо желаемого эпокеида 28 к диолу 30 (схема! 1)
Схема 11
8
м-С1С6Н4ОСО'
•О. -ОМе
ихи
29
30
а) т-СРВА, №НСОз, СН2С12, 20°С, 1 5 ч (50%),
б) диоксиран, МезСО, 20°С, 10 мин (78%) '
Альтернативный подход к винилсульфону 24 состоял в карбоциклизации альдегида 31 по реакции Бейлиса-Хильмана (схема12)
РЬ02:
Схема 12 О. _-ОМе
В подходах к соединению 31 взаимодействием иодида 12 с тиофенолом в присутствии ИаН в ТГФ был получен сульфид 33 Окисление последнего с 2 5 экв т-СРВА в СНгСЬ приводило к смеси сульфона 32 и сульфоксида 34 в соотношении 2 4 1, соответственно Использование 4 0 экв т-СРВА позволило получить продукт полного окисления - сульфов 32 с выходом 95% Однако попытки рециклизации сульфона 32 с 1 5 экв 1Х)А в ТГФ приводила к смеси соединений, из которой колоночной хроматографией на БЮг удалось выделить кроме исходного сульфона 32 его аномер 35 Замена ЬБА на п-Ви1л (2 экв ) давала смесь сульфона 32 и соединений 35,36,37 (схема13)
Схема 13
12 PhS* _!
7Я
33 32, R=S02Ptl
34, R=SOPh
„ . PhCM" -с ,-DM° .
35 36 a-OH
~~ 37/i-OH
a) PhSH, NaH, ТГФ, 0°С — 20°С, 14 ч (79%), б) m-CPBA, CH2CI2, 0°С — 20°С, 2 5 ч, в) LDA, ТГФ, 0°С — 20°С, 3 5ч (47%), г) n-BuLl, ТГФ, -50°С, 4 н
Таким образом, можно констатировать, что из двух вероятных направлений протекания реакции - фуранизации и карбоциклизации - первая оказалась более предпочтительной
3. Синтез (2838,48)-4-метоксикарбонилметил-2г?-изопрогшлидендиоксицикло-пентан-1-она с использованием методологии внутримолекулярной циклизации СН-кислот по Михаэлю ациклических предшественников
В ряду простагландинов особый интерес представляет ш vivo метаболит простагландина D2 (PGD2) - 15-дезокси-Д12'м-простагландин J2 38, содержащий кросс-сопряженную триеноновую систему и являющийся мощным природным лигандом PPARs (peroxisome proliferater activated receptors) Как известно, последние индуцируют апопгоз, регулируют транскрипцию ряда вирусных генов, ингибируют энзимы «запуска» воспалительных процессов и т д
Схема 14
i2Me
38 15-дезокси-А1214-простагландин J2 —
>NCO;
i2Me
Мы планировали разработал, схему синтеза (28,38,48)-4-метоксикарбонилметил-2,3-изопропилидендиоксициклопеитан-1 -она 39 исходя из 1>рибозы с использованием потенциала реакции внутримолекулярной карбоциклизации по типу Михаэля Ацетонид 39. конфигурация хирального центра которого соответствует таковой в 15-дезокси-А12,14-просгагландине }2, можно рассматривать и как защищенный по двойной связи структурный изостер циклопентенона 40, более очевидного предшественника РС12 38
В синтезе циклонентанона 32 исходили из ацегалх 15а Этот циклический защищенный гидрат кетоальдешда 10 легко вступает в реакцию Витгига с мегоксикарбонилметилентрифенилфосфораяом, давая изомерную смесь непредельных кетоэфиров 2^-41 и 42 Дальнейшая внутримолекулярная циклизация последних по Михаэлю, согласно нашим предположениям, должна была бы привести к целевому энантиомерно чистому циклопентанону 39
15а
£-41
Схема 15
С02Ме
С02Ме
43а, R=H 426, R=Ac
i б
a) Ph3P=CHC02Me, PhH, 80°С, 30 мин (64%), б) Ас20, Ру, 20°С, 24 ч (86%)
Однако попытки циклизации основного кетоолефина £-41 действием 1 2 экв /-ВиОК в ТГФ и 15 экв LDA не привели к успеху наблюдалось образование неиденшфицируемой смеси соединений К тому же в последующем была обнаружена "лабильность" соединения £-41 при хранении его маслообразных образцов наблюдалась медленная кристаллизация с образованием продукта, неоднородного по ТСХ Выделенному хроматографированием на колонке с Si02 основному продукту после ацшшрования на основании спектральных данных была приписана структура аномального 7-членного «ангидродимера» 436 Очевидно региоизбирательной межмолекулярной кетализации с участием по одному из а- и Р-гидроксилов кегодиолов и отщеплением молекулы воды предшествует стадия деблокирования ацегонвдной защитной группы в кетоне £-41
Продолжая работы в этом направлении, мы запланировали реализовать новый вариант перехода 6 —» 39, в качестве ключевой стадии которого предполагали рециклизацию енолэфира 44 с помощью сильных депротонирующих агентов
Схема 16
О
НО- WOH -со2ме_ а,„
,С02Ме
6
44
На пути к ключевому енолэфиру 44 вначале ацегонид 6 в стандартных условиях (бензол, Д, 2 ч) олефинировали метоксикарбонилметиленгрифенилфосфораном и с выходом 90% подучили смесь аномерных Да-С-гликозидов 45 и 46 (6 1, ГЖХ) Далее, выделенный с помощью колоночной хроматографии на БЮг спирт 45 превратили в иодид 47 Дегидрогалогенирование последнего путем кипячения в бензоле с 1 экв ОВи протекало быстро, но согласно ТСХ, сопровождалось одновременным превращением образующегося енолэфира 44 в более полярное соединение, количество которого в процессе реакции (2 5 ч) становилось превалирующим При использовании 2 5 экв ОВ11 через 2 ч достигалось полное превращение иодида 47 в новый продукт, которому на основании спектральных (ЯМР 'Н, 13С) данных была приписана структура непредельного ацетонида 48 Соединение 44 в индивидуальном виде выделить не удалось Его спектральные характеристики получены из спектров смеси соединений 44 и 47
Схема 17
НО" У ^С02Ме + НО^ ^СОгМе
б.
X
45
А ^С02Ме -Ь
47
/\ 44
I_
46
С02Ме + О
ови
СОгМе
а) РЬ3Р=СНС02Ме, РМ-1,80°С, 2 ч (90%), б) 12, РЬ3Р, 1т, РИМе, 90°С, 1 ч (80%), в) ОВи, РЖ, 80°С, 2 ч
Предлагаемая для этой перегруппировки постадийная последовательность превращений включает инициируемое ОВи циклораскрьпие соединения 44 по схеме ретро-Михаэля и таутомеризацию промежуточного енола с образованием а,|3-непредельного эфира 51 В последнем двойная связь в достаточно жестких условиях опыта (БВи, РЬН, Д) ступенчато (дважды) мигрирует в термодинамически более выгодное у,5-положение, обеспечивающее виц-диалкоксизамещение и сопряжение с кетогруппой
Схема 18
44
°хь
43
50
О О
51
48
53
Насколько нам известно, описанная перегруппировка енолэфира 44 в непредельный ацетонид 48 не имеет прецедентов Следует отметить, что экзо-енолэфиры 8, 53, родственные соединению 44, достаточно стабильны и не подвержены подобным скелетным превращениям
Важность наличия в структуре С-гликозида 44 сложноэфирной или какой-нибудь другой электроноакцепторной группы, т е «енолят-ассисгируемого начала» перегруппировки, продемонстрировано на примере дегидроиодирования ацетата 56 с получением ожидаемого экзо-енола 52 (схема19)
Схема 19
56 57
а) ЫА1Н4, ТГФ,-15°С, 1 ч, б) Ас20, Ру, 20°С, 17 ч (86%), В) РВи, РИН, 80°С, 1 ч (65%)
Примечательно, что взаимодействие иодида 47 с г-ВиОК в ТГФ приводило к соединениям 58-60 Как видно, /-ВиОК. трансформировал иодэфир 47 не в енолэфир 44, а в набор веществ, образовавшихся исключительно в результате енолизации сложного эфира (депротонирование метиленовой группы) Привлекает внимание образование енолэфира 59, термодинамически менее предпочтительного, чем эфир 60
Схема 20
45-?- ТвО'V у' ХО2Ме 59,40% + 60,11%
61
а) (-ВиОК, ТГФ, 0°С — 20°С, 1 ч, б) ЦЭА, ТГФ, -50°С, 2 ч, 0°С, 30 мин, 20°С, 1 ч, в) ТэС!, Ру, 20°С, 20 ч (89%)
Долю соединения 59 удалось несколько повысить при замене /-ВиОК на ЬОА, хотя суммарный выход соединений 58 и 59 в этом случае весьма умеренный Соединение 59 представляет интерес для апробации внутримолекулярных вариантов карбоциклизации по Мукаяма Выход этого соединения в реакции тозилата 61, полученного в стандартных условиях, с /-ВЮК увеличивается до ~ 40%
Таким образом, нами обнаружено, что легко получаемый из 1>рибозы метил-(28,3^,4К,5К)-4,5-изопропилидендиокси-5-иодмегил-2-тетрагидрофурилацетат при
действии ЭВи, /-ВиОК и ЬОА превращается в различные по структуре продукты перегруппировки, внутримолекулярной циклизации и рециклизации
Альтернативный подход к производному циклопентанока 39 базируется на использовании соединения 62, весьма привлекательного возможностью легкого генерирования в Р-кетоэфирной части карбаниона с последующим протеканием внутримолекулярной анионотропной циклизации по разрешенному 5-ехо-Ьгщ-пуги Болдуина, а также стереохимической однозначностью образования продуктов реакции из ^-изомера 62
ОМе
Схема 21
02Ме_
6
В данном случае, по аналогии со сходным радикальным процессом, из двух возможных переходных состояний В и Г преимущественно должно реализоваться состояние В, ведущее к соединению 39
О С02Ме
р02Ме
— 39
н°?снз^0Ме
а а
Так, для формирования «акцепторного» фрагмента молекулы реакцией Виттига ацетонида D-рибозы 6 с метоксикарбонилметилентрифенилфосфораном в бензоле был получен маслообразный олефин 63 в виде ДЯ-изомерной смеси (2 1, ЯМР 'Н) Следует отметить, что на этой стадии в результате внутримолекулярной циклизации по Михаэлю олефина 63 возможно легкое образование продуктов фуранозного типа, этого удается избежать при проведении данной реакции в присутствии следовых количеств бензойной кислоты
С целью формирования «донорного» участка, после хроматографического разделения на Si02 индивидуальные Z- и Е- изомеры диола 63 окислительным расщеплением HIO4 (ТГФ, 0°С) были превращены в соответствующие альдегиды 64 Взаимодействием полученного Z-альдегида 64 с метилдиазоацетатом и используя в качестве катализатора безв SnCl2 (СН2С12, 0°С) получили соединение 62, существующее, согласно спектральным данным (ЯМР 'Н и "С, ИК), в виде смеси кетонной и енольной форм
Как и ожидалось, циклизация Z изомера 62 с помощью DBU (ТГФ, 20°С) протекала быстро (30 мин) Продукт циклизации, полученный с выходом 45% представляет собой
хроматографически неразделимую пару диасгереомеров по положению С4, каждый из которых существует в енольной форме, о чем свидетельствует наличие в спектре ЯМР 'Н в области слабого поля (=10 мд) двух сигналов протонов енольного гидроксила в соотношении 9 1 Преобладающим является 3,4-глранс-изомер 65, циклопентановое кольцо которого в преимущественной конформации имеет твист-форму 4Т3 Поскольку в Этом случае двугранный угол Н3-С3-С4-НЦ близок к 90 град, значение КССВ 0 9 Гц Для соответствующего 3,4-г/ис-изомера 6&Jц составляет 6 Гц
Схема 22
г^у
5
.0=
НО
.он
^С02Ме н ,0 б " '
С02Ме
з, (ле, 21)
гд-ь4
У
0?Ме ^ О.- ^У С02Ме ^ & „,..Х
65
39
а) РЬ3Р=СНС02Ме, РЬН, 80°С, 2 ч (83%), б) НЮ4, ТГФ, 0°С, 20 мин, (2-64-60%, Е-64-86%), в) $102, затем МгСНСОаМе, Эг|С12, СН2С12, 0°С, 2 ч (50%), г) ОВ11, ТГФ, 20°С, 30 мин (45%), д) |Д ДМФА, 152°С, 2 ч (40%)
На завершающей стадии декарбоксилированием соединения 65 с использованием 1Л в кипящем ДМФА (150°С, 2 ч) получили целевой продукт, согласно спектрам ЯМР 'Н и "С представляющий собой смесь двух С-диастереомеров (9 1), основным из которых является желаемый транс-изомер 39 Конформационное равновесие в циклопентаноне 39 сдвинуто в сторону преобладания конформера с псевдоаксиальным заместителем у С Заместители при С5 и С' занимают псевдодиаксиальные положения, двугранные углы между диэкваториальными протонами Н^-Н4 и Н'-Н5 близки к 90 град и поэтому КССВ между ними отсутствует, угол между Н' и Н5" составляет около 30 град и Л,*в 9 5 Гц В соответствующем ¡¿ис-изомере 39 конформационная подвижность циклопентана ограничена и затруднены конформации с двумя двугранными углами, близкими к 90 град для этих протонов
Аналогичные превращения Я-альдегида 64 неселективны и не обсуждаются
4. Хиральные блоки для простаноидов топологии 7-оксабицикло[2.2.1]гептана
Сравнивая структуры соединения 66 (схема 23), ключевого бициклического синтона для агонисга БР-рецепторов $0-27986 67, эффективно понижающего внутриглазное давление и являющегося высокоэффективным ингибитором агрегации тромбоцитов, и полученного нами циклизацией иодида 47 с помощью Г-ВиОК бшщкла 58 (схема 20), мы обнаружили их явное структурное сходство в полученном нами соединении 58 отсутствует лишь группа СНгС02Ме
Принимая во внимание показанную нами возможность генерирования бицикло[2 2 1]гептанового остова путем карбощшшзации иодида 47 мы запланировали разработать схему синтеза синтона 66 исходя из предшественника иодида 47 - С-гликозида 45
Для формирования метоксикарбонилметиленового фрагмента молекулы 66 вначале окислением С-гликозида 45 по Коллинзу синтезировали альдегид 68, олефинирование которого по Витгагу с метоксикарбонилметилентрифенилфосфораном в СН2СЦ при комнатной температуре с невысоким выходом (20%) привело к изомерной смеси олефинов в соотношении 1 I
О
Схема 23
;ОгН —> /^^г-^-СОгМе 66 \ю2ме
СК
45
МеОгС
;02Ме в
юо
'СОгМе т —
70 71=3 2
ZE.es (2/Е=2 1) «Чк^ОаМе
71
а) СЮ3, Ру, СН2С12, 20°С, 15 мин, б) РЬзР=СНСОгМе, МеОН, -78°С, 1 ч (40% из 45), в) (-ВиОК, ТГФ, 0°С, 15 мин
Последующей циклизацией полученной смеси в ранее использованных условиях (/-ВиОК, ТГФ, 0°С) были получены бициклы 70 и 71 (3 2, ЯМР 'Н) с общим выходом 25% Кроме того из реакционной смеси было выделено небольшое количество исходного Е-изомера 69 Учитывая известные в литературе и полученные нами данные о том, что реакции внутримолекулярной карбоциклизации лучше подвергается 2-изомер дальнейшие усилия были нацелены на повышение селективности олефинирования в сторону образования г-олефина. Провода реакцию Виттига 68 с метоксикарбонштметилентрифенилфосфораном в МеОН при -78°С нам удалось достигнуть 2/Е соотношения, равного 2 1 После хроматографического разделения на колонке с 8Ю2 г-изомер соединения 69 был введен в реакцию циклизации Продукт циклизации, полученный с выходом 52%, представляет собой смесь двух бициклических соединений 70 и 71 (3 2, ЯМР 'Н) Критерием установления стереохимии молекул служили величины КССВ протонов Н2, Н" и Н", Н® величины = 10 9 Гц и = 10 0 Гц соединений 70 и 71, соответственно свидетельствуют об экю-ориентации 2,6-ацегонидной группы О транс-(или эндо-экзо)-расположении боковых заместителей свидетельствует Л,? = 4 5 Гц (лиг данные =2 5-5 0 Гц, Л^л» = 9-9 5 Гц, Л«»» = 12 5 Гц) Основной
изомер имеет эндо-С02Ме, экзо-ОЬСОгМе-ориенгацию заместителей, что соответствует стереохимии в целевом соединении 66, минорный - экзо-С02Ме, эндо-СНгСОгМе ориентацию Данное отнесение изомеров сделано на основании сопоставления химических сдвигов рассматриваемых протонов в спектрах ЯМР 'Н и химических сдвигов атомов С1',С3 и СООМе, С* в спектрах ЯМР 13С Изомер 70 с 8-эндо,9-экзо-расположением заместителей имеет сильнопольный сдвиг сигнала Н' и более слабопольные сдвиги
сигналов С1', С2 и Н'по сравнению с 8-экзо,9-эндо-изомером 71 благодаря разным 1,3-^ис-взаимодействиям в молекуле Дополнительным доказательством стереохимического отнесения изомеров служит КССВ протонов Н" и Н" с узловыми протонами № и Н7 соответственно В случае эндо-ориентации заместителя при С8 протон экэо-Н8 резонирует в виде дублета дублетов с Jjs - 5 8 Гц, в то время как протон эндо-И" не имеет КССВ с узловым протоном Н', что согласуется с литературными данными
Последующие стадии данной схемы предполагают восстановительное удаление ацетонидной защиты и формирование боковых цепей SQ-27986 67 последовательным олефянированием по Виттигу
Таким образом, нами продемонстрирована возможность карбоциклизации производных D-рибозы с выходом к моно- и бициклическим оптически активным соединениям, представляющим интерес в качестве ключевых синтонов в синтезе простаноидов и других биологически активных циклопентаноидов
5. О возможностях использования ацетоиидных блоков из D-рибозы для оптического разрешения рацемических хлорциклопеитенонов
Растворимый в эфирных растворителях универсальный одноэлектронный восстановитель SmJ2 имеет многоплановое и постоянно расширяющееся приложение в синтезе В растворе ТГФ он легко генерирует радикалы из галоидороизводных, альдегидов и кетонов, «улавливаемые» олефиновыми или другими подходящими функциональными группами молекул в меж- и внутримолекулярных реакциях В последние годы SmJ2 нашел применение для восстановительной карбоциклизации серии са-галоид-а,Р-ненасыщенных эфиров, полученных из 2-дезокси-0-рибозы с целью получения полифункционализированных циклопентанов
Продолжая изучения проводимых в лаборатории БаЛ-инициируемых внутримолекулярных циклизаций ранее синтезированных нами хлорсодержащих циклопентенонов нами были предприняты попытки использования ацетонидного блока 12 в качестве хирального вспомогательного элемента (chiral auxiliary) для оптического разрешения этих трихлорциклопентенонов В частности, для аллилового иодида 73 введение элемента хиральносги планировалось осуществить Smlr индуцируемым кросс-сочетанием с иодидом 12 и получением диасгереомерного 74
Схема 24
О
о
CI
с
Z6
а) Sml2 ТГФ, -60°С~ -35°С, 1 5 ч (83%)
При этом мы полагали, что в первую очередь втЬ будет реагировать по наиболее предпочтительному фрагменту аллилиодида 73, генерируя соответствующий ашгал-8т(Ш)-интермедиат, который затем прореагирует с иодидом 12
Эксперимент, однако, показал «инертость» 12 в данной реакции При исключительно высокой скорости протекания реакции 2 2 экв вшЬ с дииодидом 73 при его неполной конверсии (около 50%) наблюдалось образование смеси двух новых продуктов реакции (3 1, ЯМР 'Н) При использовании в данной реакции 4 4 экв втЬ была достигнута полная конверсия соединения 73, и с выходом более 80% выделена смесь двух трудноразделимых на ЯЮг изомерных соединений в соотношении 3 1 (ЯМР "Н) Основной изомер удалось выделить в индивидуальном виде перекристаллизацией (петролейный эфир-этилацетат, 95 5) На основании данных ЯМР 'Н, "С и масс-спектров ему была приписана структура 75, подтвержденная методом РСА (Рис 3) Как видно из данных РСА, выделенный нами кристаллический димер 7§ имеет структуру рацемата (ЛШ + 85!) При этом возможная для него мезо-форма (&£+ по-видимому, и есть минорный димер 76
Рис 3 Общий вид молекулы соединении 75
Кристаллический димер 75 представляет собой супрамолекулярный ансамбль, в котором в результате многочисленных межмолекулярных взаимодействий атомов галогенов упаковка молекул в кристалле имеет слоистое строение, а основным структурным фрагментом являются зигзагообразные цепи
Рис 4 Схема образования молекулярных цепей в кристаллической упаковке соединения 75
Возможные механистические аспекты образования днмерных соединений 75 и 76 сводятся к следующему Отсутствие среди продуктов реакции енона 73 ожидаемых внутри- или межмолекулярных 1,2-аддуктов по карбонильной группе и наличие лишь С5-дехлорированных димеров 75 и 76, а также расходование 4 4 экв втЬ указывают на первоначальное протекание реакции восстановительной енолизации с образованием 8ш-енола 77 В отличие от енона 73, в кросс-сопряженной системе енола 77 фрагмент аллшшодида чрезвычайно активен по мере образования соединения 77 происходят быстрые стадии генерирования интермедиата 78 и продукта сочетания по Вюрцу 79 Поэтому ашшлиодвд 73 не вовлекается в перекрестные реакции с 78, он расходуется по схеме исключительно через енол 77
Схема 25
Протонирование плоских циклопентадиеновых колец молекулы 79 из-за отсутствия каких-либо значимых элементов стереоконтроля осуществляется нестереосеяективно Наблюдаемое соотношение 75 76 (3 1), видимо, связано лишь с особенностями переходного состояния, в частности, с «контролем продуктообразования» или какими-то другими факторами
ВЫВОДЫ
1 Проведено целенаправленное синтетическое исследование по изысканию новых вариантов карбоциклизации производных О-рвбозы Осуществлены синтезы (48,58)-4,5-щопропшшдещщоксициклопент-2-ен-1-она, (48,58)-2-бром-4,5-изопропилидевдиоксициклопеит-2-ен- 1-она, (28,38,48)-2,3-изопропилидевдиокси-4-мегоксикарбоиилмегал1Щклопенган- 1-она, мегил-(1К,2К,68,7К,8К,9К)-9-(2-ме-токси-2-оксоэтил)-4,4-дшлетия-3,5Д0-триоксатрщщкло[5,2,1,02'6]декан-8-карбокси-лата - важных синтонов для получения оптически активных простаноидов и карбануклеозидов
2 Впервые показано, что взаимодействие меггил-4-меггилен-2,3-0-изопропилиден-р-О-рибофуранозида с системой МВ8-ТГФ-НгО (диоксан-НгО) приводит к смеси стереоизомерных продуктов региоселективного бромпидроксилирования (гидроксилнрования) двойной связи, реакция сопровождается селективным гидролизом гликозидной связи с сохранением ацетонидной защитной группы
3 Методом ЯМР 'Н спектроскопии установлена возможность образования внутримолекулярных водородных связей в молекулах 5-(4)-гидроксипроизводных 2,3-О-изо-пропилиден-р-О-рибофуранозы в среде С ОСЬ, и с учетом обнаруженных фактов интерпретированы различия в спектрах впервые полученных четырех диасте-реомерных 5-бром-4-метил-4-окси-2,3-0-изопропилиден-Е)-рибофуранозидов
4 Показано, что под действием DBU метш1-(28,38,4К)-3,4-шопропилидендиокси-5-метилен-2-теграгидрофурил ацетат подвергается не описанной ранее перегруппировке
5 Обнаружено, что метш1-(25,38,4К,5К)-3,4-изопропилидендвокси-5-иодметил-2-тетрагидрофурилацетат в зависимости от используемого основания претерпевает ряд необычных превращений с образованием метил-3-(5-ацетил-2,2-диметю1-1,3-диоксол-4-ил)пропионата (DBU), метил-2,3-изопропшшдендаокси-7-оксабшщкло-[2 2 1]гептан-6-карбоксилата (/-ВиОК), метил-{(5R)-2,2-диметил-5-[(2К)-окси-ранил]-1,3-диоксолан-4-шщден}пропионата и метил-(Я)-3-{(48,5к)-2,2-диметил-5-[(1 К)-(2-оксиранил)] -1,3-диоксо лан-4-ил} -2-пропеноата (í-BuOK. и LDA)
6 В ходе изучения инициируемой Smb реакции кросс-сочетания метил-5-дезокси-5-иод-2,3-Оизопропилиден-/Ш-рибофуранозида с (5S,R)-2,3,5-tpHxnop-5-[(£)-2,3-дииод-1-пропенил]-4,4-диметоксициклопенг-2-ен-1-оном выделен кристаллический продукт гомосочетания, представляющий собой согласно данным РСА супрамолекулярный ансамбль, образованный за счет многочисленных межмолекулярных взаимодействий атомов галогенов
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1 Иванова Н А, Шайнурова А М, Шишкова О В , Валиуллина 3 Р , Мифтахов М С Аспекты стереоселективности в реакциях электрофильного присоединения иода к 5-алленил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопеит-2-ен-1-ону и его производным // Изв АН,Сер хим -2003 -№ 11 -С 2348-2353 (Russ Chem Bull, tat Ed.-2003 -V 52 11 -P 2483-2489)
2 Иванова H А, Валиуллина 3 Р, Шишкова О В, Мифтахов М С Неожиданное превращение метш1-3,6-аэтидро-2,7-дидезокси-7-иод-4,5-0-изопропилиден-1)-<идо-гептоната при дегидроиодировании 1,8-диазабицикло[5 4 0]ундец-7-еном // Изв АН, Сер хим -2005 -№ И - С 6-9 (Russ Chem Bull, Int Ed -2005 -V 54 -№ 11-P 2698-2701)
3 Иванова H А, Валиуллина 3 P , Шишкова О В , Галкин Е Г, Любецкий Д В, Мифтахов MC Синтез и строение 5',5"-[(£,£)-2,5-дииод-1,5-гексадиен-1,6-диил]-бис-(4,4-диметокси-2,3-дихлор-2-циклопентен-1-она) // Журн орг химии - 2006 -Т 42 - Вып 10 - С 1451-1455
4 Иванова Н А, Валиуллина 3 Р, Шишкова О В, Мифтахов М С Инициируемые основаниями необычные превращения Menui-(lS,2S,3R,4R)-2,3-изопропилидендиокси-5-иодметил-2~тетршидрофурял ацетата // Журн орг химии -2006 -Т 42 - Вып 11 -С 1713-1717
5 Иванова Н А, Валиуллина 3 Р, Шишкова О В, Мифтахов М С О реакции метил-4-метилен-2,3-0-изопропилиден-/3-0-рибофуранозида с N-бромсукцинимидом в водномтетрагидрофуране//Журн орг химии -2007 -Т 43 -Вып 5 -С 745-749
6 Шитикова О В , Иванова Н А, Валиуллина 3 Р, Мифтахов М С, Спирихин J1В Установление возможности образования внутримолекулярных водородных связей в изопропилиден-Б-рибофуранозидах и их 5-(4)-гидроксипроизводных методом ЯМР'Ш/Журн орг химии -2007 -Т 43 -Вып 6 -С 817-821
7 Ivanova N А, Vainillina Z R, MiftakhoV М С Recyclization and dimerizatioa reactions of 2,3,5-tncMoro-5-allenyl-4,4-dunetlioxycyclopent-2-en-l-one and its derivatives initiated by Sml2 // Abs In M Volpm Memorial International Symposium «Modern Trends in Organometalhc and Catalytic Chemistry» - Moscow - 2003 - P 46
8 Иванова H A, Валиуллина 3 P Селективный гидролиз метил-4-метилиден-2,3-изопропилиден-/М>рибофуранозида // Тезисы докладов Научно-практической конференции, посвященной 95-легию Баш ГУ - Уфа -2004 - С 115-117
9 Ivanova NA, VahuUina ZR, Sbitikova OV, Spinkhin LV, Miftakhov MS Transformations of methyl-4-methylidene-2,3-0-isopropylidene-^-D-nbofiiranoside ш NBS-THF-HîO // Abs In «The 2-nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances» (ICNPAS-2004) -Novosibirsk -2004 ~P 120
10 Валиуллина 3 P, Иванова RA, Шишкова О В, Мифтахов M С Новые карбо- и гетероцикяы из D-рибозы // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии -Казань -2005 - С 383
11 Иванова H А, Валиуллина 3 Р, Шишкова О В, Спирихин JIВ Особенности спектров ЯМР Н1 производных D-рибозы // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» - Казань. -2005 -С 100
12 Иванова H А, Валиуллина 3 Р, Мифтахов М.С Синтез (2S,3S,4S)-4-MeroKCHKap6o-нилметил-2,3 -О-изопропилиденциклопентан-1 -она // Тезисы докладов Четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» - Санкт-Петербург -2005 - С 269
13 Ivanova N А, Valiullma Z R, Shitikova О V, Miftakhov M S Supramolecular ensemble based on l,6-(4,4-dimethoxy-2,3-dichloro-l-oxo-2-cyclopent-5-yI)-2,5-duodo-hexa-l^S^-diene // Abs In «Xй International Seminar on Inclusion Compounds» (ISIC-10) -Kazan -2005 -P 153
14 Иванова H A, Валиуллина 3 P, Шишкова О В, Мифтахов M С Хиральные блоки для циклопентаноидов из D-рибозы // Тезисы докладов V Всероссийского научного семинара и Молодежной научной школы «Химия и медицина» - Уфа. - 2005 -С 24
15 Иванова НА, Валиуллина ЗР, Мифтахов MC Необычный ангидродимер из метил-3-(5-ацетил-2,2-димеггил-1,3-диоксолан-4-ил)-2Я-пропеноата // Тезисы докладов II Международной научной конференции «Химия, структура и функция биомолекул» -Минск -2006 -С 62
16 Шишкова О В, Иванова H А, Валиуллина 3 Р, Спирихин Л В, Мифтахов M С Спектроскопия ЯМР 'Н в установлении структуры стереоизомеров метил-5-дезокси-5-бром-4-окси-2,3-0-изопропштден-0-рибофуранозидов И Тезисы докладов II Международной научной конференции «Химия, структура и функция биомолекул» -Минск -2006 -С 159
17 Гильмутдинова АР, Валиуллина ЗР, Иванова НА, Мифтахов MC Реакция гидрокси- и бромгадроксилирования метил-4-метилиден-2,3-0-изопропилиден-^-D-рибофуранозвда. эффективный подход к простаноидным синтонам // Тезисы докладов Пятой всероссийской научной internet-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» -Уфа -2006 -С 3
18 Иванова H А, Валиуллина 3 Р, Гильмутдинова А Р, Мифтахов M С Хиральные блоки из D-рибозы // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии —Москва.-2007 -С 231
19 Иванова НА, Валиуллина ЗР, Мифтахов MC Новый синтез (2S,3S) -4,5-изопрогшлидендиоксищштопент-2-ен-1 -она из D-рибозы // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии -Уфа -2007 -С 121
к Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 142, тираж 118, печать л 2,0, 450054, пр Октября, 71
ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Производные углеводов в синтезе функционализированных циклопентанов
1.1. Синтез функционализированных циклопентанов карбанион-ной циклизацией диоксопредшественников
1.1.1. Альдольные и сходные реакции
1.1.2. Реакции с участием стабилизированных фосфонатов
1.1.3. Реакции циклизаций нитросахаров
1.1.4. Циклизации, инициируемые карбонил-стабилизированными карбанионами
1.2. Синтез функционализированных циклопентанов внутримолекулярной свободно-радикальной циклизацией алициклических Сахаров
1.2.1. Реакции свободно-радикальной циклизации, промоти-руемые п-ВизБпН
1.2.2. Инициируемая 8ш12 реакции карбоциклизации Сахаров
1.2.3. Реакции свободно-радикальной циклизации оксим-эфиров
1.2.4. Радикальные циклизации с использованием соединений теллура, кобальта и ртути
1.3. Изоксалидиновый подход
1.4. Реакции метатезисного циклозамыкания (ЯСМ) олефинов с использованием катализаторов Граббса
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 50 2.1. Хиральные циклопентеноновые блоки на основе метил-4метилен-2,3-<9-изопропилиден-/Ш-рибофуранозида
2.1.1. Синтез (48,58)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она
2.1.2. Установление возможности образования внутримолекулярных водородных связей в 5(4)-гидрокси-2,3-Оизо-пропилиденпроизводных Э-рибозы методом ЯМР !Н
2.1.3. Аспекты селективного гидролиза метоксигруппы в 4-гидроксипроизводных О-рибофуранозида
2.2. Подходы к (48,58)-2-фенилсульфонил-4,5-изопропилиден-диоксициклопент-2-ен-1-ону
2.3. Синтез (28,38,48)-4-метоксикарбонилметил-2,3-изопропили-дендиоксициклопентан-1-она с использованием методологии внутримолекулярной циклизации СН-кислот по Михаэлю ациклических предшественников
2.4. Хиральные блоки для простаноидов топологии 7-окса-бицикло[2.2.1]гептана
2.5. О возможностях использования ацетонидных блоков из О-рибозы для оптического разрешения рацемических хлорциклопентенонов
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. К разделу 2.1. Хиральные циклопентеноновые блоки на основе метил-4-метилен-2,3-0-изопропилиден-/Ш-рибофуранозида 89 3.1.1. К разделу 2.1.1. Синтез (48,58)-4,5-изопропилиден-диоксициклопент-2-ен-1-она
3.2. К разделу 2.2. Подходы к (48,58)-2-фенилсульфонил-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1 -ону
3.3. К разделу 2.3. Синтез (28,38,48)-4-метоксикарбонилметил-2,3-изопропилидендиоксициклопентан-1-она с использованием методологии внутримолекулярной циклизации СН-кислот по Михаэлю ациклических предшественников
3.4. К разделу 2.4. Хиральные блоки для простаноидов топологии
7-оксабицикло[2.2.1]гептана
3.5. К разделу 2.5. О возможностях использования ацетонидных блоков из Э-рибозы для оптического разрешения рацемических хлорциклопентенонов
ВЫВОДЫ
В настоящее время в области полного синтеза сложных природных соединений и медицинской химии первостепенное значение имеет проблема обеспечения энантиоспецифичности синтетических проектов. Энантиомерно чистые физиологически активные органические соединения необходимы при проведении биохимических исследований фундаментального характера (изучение механизмов биологического действия, метаболизма и др.), они также находят всевозрастающее применение на практике в качестве действующих веществ эффективных лекарственных средств нового поколения. Основная причина выбора в пользу одного из энантиомеров, чаще всего соответствующего выделенному из природного источника или микробного происхождения, состоит в том, что энантиомерные соединения заметно отличаются по таким важным критериям как комплементарность и рецепторное сродство к органам-мишеням (физиологическая активность). Эти положения подтверждены многочисленными экспериментальными фактами. Поэтому подавляющее большинство реализованных в последние десятилетия схем синтеза биоактивных природных объектов энантиоспецифичны. В решении проблем "хирализации" синтетических схем наиболее практичны подходы, основанные на использовании доступных хиральных исходных соединений. В связи с этим исследования превращений моносахаридов, дешевого возобновляемого природного сырья с известной и вариабельной (разные сахара) стереохимией хиральных центров актуальны и, безусловно, представляют научный и практический интерес.
Целью данной работы являлась разработка синтетических подходов к известным и новым оптически активным циклопентан- и циклопентеноновым синтонам для простаноидов и карбануклеозидов на основе доступного моносахарида Б-рибозы.
Работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме
Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01.20.00 13595) и при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (№ 02-03-32594а).
Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией синтеза низкомолекулярных биорегуляторов д.х.н., проф. Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу за научные консультации, внимание и поддержку при выполнении работы, к.х.н. Спирихину Леониду Васильевичу, к.х.н. Шитиковой Ольге Владимировне за помощь в интерпретации спектров ЯМР *Н, 13С.
126 ВЫВОДЫ
1. Проведено целенаправленное синтетическое исследование по изысканию новых вариантов карбоциклизации производных О-рибозы. Осуществлены синтезы (48,58)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она, (48,58)-2-бром-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она, (28,38,48)-2,3-изопропилидендиокси-4-метоксикарбонилметил-циклопентан-1-она, метил-(1 II,211,68,711,811,911)-9-(2-метокси-2-оксол / этил)-4,4-диметил-3,5,10-триоксатрицикло[5,2,1,0 ']декан-8-карбокси-лата - важных синтонов для получения оптически активных простаноидов и карбануклеозидов.
2. Впервые показано, что взаимодействие метил-4-метилен-2,3-0-изопропилиден-/М>рибофуранозида с системой ЫВЗ-ТГФ-НгО (диоксан-Н20) приводит к смеси стереоизомерных продуктов региоселективного бромгидроксилирования (гидроксилирования) двойной связи; реакция сопровождается селективным гидролизом гликозидной связи с сохранением ацетонидной защитной группы.
3. Методом ЯМР 'Н спектроскопии установлена возможность образования внутримолекулярных водородных связей в молекулах 5-(4)-гидроксипроизводных 2,3-Оизопропилиден-/Ш-рибофуранозы в среде СОС1з, и с учетом обнаруженных фактов интерпретированы различия в спектрах впервые полученных четырех диастереомерных метил-5-дезокси-5-бром-4-окси-2,3-0-изопропилиден-0-рибофуранозидов.
4. Показано, что под действием ОВи метил-(28,38,48)-2-[3,4-изопропил идендиокси-5 -метилентетрагидрофурил] ацетат подвергается не описанной ранее перегруппировке.
5. Обнаружено, что метил-(28,38,4Я,58)-2-[3,4-изопропилидендиокси-5-иодметилтетрагидрофурил] ацетат в зависимости от используемого основания претерпевает ряд необычных превращений с образованием метил-3-(5-ацетил-2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)пропаноата (ОВи), метил-(1К,2К,68,78,88)-4,4-диметил-3,5,10-триоксатрицикло
5.2.1.02'6]декан-8-карбоксилата (7-ВиОК), метил-3-{(511)-2,2-диметил
5-[(2Я)-оксиранил]-1,3-диоксолан-4-илиден}нропаноата и метил-(£)-3
48,5К)-2,2-диметил-5-[(211)-(2-оксиранил)]-1,3-диоксолан-4-ил}-2пропеноата (¿-ВиОК и ЬЭА).
6. В ходе изучения инициируемой 8ш12 реакции кросс-сочетания метил-5-дезокси-5-иод-2,3-0-изопропилиден-/Ш-рибофуранозида с (58,Я)-2,3,5-трихлор-5-[(£)-2,3-дииод-1-пропенил]-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-оном выделен кристаллический продукт гомосочетания, представляющий собой согласно данным РСА супрамолекулярный ансамбль, образованный за счет многочисленных межмолекулярных взаимодействий атомов галогенов.
1. Ferrier R. Y. The conversion of carbohydrate derivates into fiinctionailized cyclohexanes and cyclopentanes // Chem. Rev. 1993. - Vol. 93. - N. 8. -P. 2779-2831.
2. Arjona 0., Gomez A.M., Lopez J.C., Plumet J. Synthesis and conformational and biological aspects of carbasugars // Chem. Rev. 2007. -Vol. 107.-N. 5.-P. 1919-2036.
3. Crimmins M.T. New developments in the enantioselective synthesis of cyclopentyl carbocyclic nucleosides // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - N. 32.-P. 9229-9272.
4. Johnson C.R., Chen Y.F. Synthesis of PGEi and various 10a-hydroxyprostaglandins // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - N. 10. - P. 3352-3357.
5. Johnson C.R., Chen Y.F. Development of a triply convergent aldol approach to prostanoids // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. -N. 10. - P. 3344-3351.
6. Johnson C.R., Penning T.D. Triply convergent synthesis of (-)-prostaglandin E2 methyl ester//J. Am. Chem. Soc. 1988.-Vol. 110.-N. 14.-P. 47264735.
7. Johnson C.R., Penning T.D. Triply convergent synthesis of (-)-prostaglandin E2 // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 108. - N. 18. - P. 5655-5656.
8. Кочетков H.K., Свиридов А.Ф., Ермоленко M.C., Яшунский Д.В., Чижов О.С. Углеводы в синтезе природных соединений. М.: Наука. -1984.-С. 288.
9. Berecibar A., Grandjean С., Siriwardena A. Synthesis and biological activity of natural aminocyclopentitol glycosidase inhibitors: monnostatins, trehazolin, allosamidins, and their analogues // Chem. Rev. 1999. - Vol. 99.-N.3.-P. 779-844.
10. Seepersaud M., Al-Abed Y. An enantioselective approach to trehazolin: a concise and efficient synthesis of the aminocyclopentitol core // Tetrahedron Lett. -2001. Vol. 42. -N. 8. - P. 1471-1473.
11. Shiozaki M., Arai M., Kobayashi Y., Kasuya A., Miyamoto S., Furukawa Y., Takayama T., Haruyama H. Stereocontrolled syntheses of 6-epi-trehazolin and 6-epi-trehalamine from D-ribonolactone // J. Org. Chem. -1994. Vol. 59. - N. 16. - P. 4450-4460.
12. Baldwin J.E., Lush M.J. Rules for ring closure: application to intramolecular aldol condensation in polyketonic substrates // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38. -N. 19.-P. 2939-2947.
13. Ferrier R.Y., Haines S.R. A route to functionalised cyclopentanes from 6-deoxyhex-5-enopyranoside derivatives // Carbohydr. Res. 1984. - Vol. 130.-P. 135-146.
14. Verheyden J.P.H., Richardson A.C., Bhatt R.S., Grant B.D., Fitch W.L., Moffatt J.G. Chiral synthesis of the antibiotics anisomycin and pentenomycin from carbohydrates // Pure. Appl. Chem. 1978. - Vol. 50. -N. 11.-P.1363-1383.
15. Elliot J.D., Hetmanski M., Palfreyman M.N., Purcell N., Stoodley R.J. Syntheses of (±)- and (~)-pentenomycin I // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24.-N. 9.-P. 965-968.
16. Ohrui H., Konno M., Meguro H. Synthesis of (4S,5S)-4,5-dihydroxy-4,5-0-isopropylidene-2-cyclopenten-l-one from D-ribose // Agric. Biol. Chem. -1987. Vol. 2. - N. 2. - P. 625-626.
17. Belanger P., Prasit P. Carbocycles from carbohydrates: a simple route to an enantimerically pure prostaglandin intermediate // Tetrahedron Lett. 1988.- Vol. 29. N. 43. - P. 5521-5524.
18. Knapp S., Dhar T.G. Synthesis of the mannosidase II inhibitor mannostatin A // J. Org. Chem 1991. - Vol. 56. - N. 13. - P. 4096-4097.
19. Elliot R.P., Fleet G.W.J., Pearce L., Watkin C.S., Watkin D.J. A reductive aldol strategy for the synthesis of very highly substituted cyclopentanes from sugar lactones // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32. - N. 43. - P. 62276230.
20. Lim M.I., Marquez V.E. A synthetic approach towards neplanocin A: Preparation of the optically active cyclopentane moiety from D-ribose // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24. -N. 38. - P. 4051-4056.
21. Lim M.I., Marquez V.E. Total synthesis of (-)-neplanocin A // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24. - N. 50. - P. 5559-5562.
22. Altenbach H.J., Holzapfel W., Smerat G. Einfache, regiospezifische synthese von cycloalkenonen aus lactonen // Tetrahedron Lett. 1985. -Vol. 26. - N. 51. - P. 6329-6332.
23. Huber R., Vasella A. The kinetic anomeric effect. Additions of nucleophiles and of dipolarophiles to N-glycosylnitrones and to N-pseudoglycosylnitrones // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. -N. 1. - P. 33-58.
24. Marquez V.E., Lim M.L., Tseng C.K.H., Markovac A., Priest M.A., Khan M.S., Kaskar B. Total synthesis of (-)-neplanocin A // J. Org. Chem. 1988.- Vol. 53. N. 24. - P. 5709-5714.
25. Tseng C.K.H., Marquez V.E. An improved method of a synthesis of neplanocin and related cyclopentenyl-containing nucleosides // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 26. - N. 31. - P. 3669-3672.
26. Bodenteich M., Marquez V.E., Hallows W.H. Synthesis and structural determination of (i)-neplanocin F // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - N. 7.-P. 2071-2076.
27. Borcherding D.R., Scholtz S.A., Borchardt R.T. Synthesis of analogues of neplanocine A: Utilization of optically active dihydroxycyclopentenones derived from carbohydrates // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - N. 24. - P. 5457-5461.
28. Medich J.R., Kunnen K.B., Johnson C.R. Synthesis of carbocyclic nucleoside (-)-neplanocin A // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - N. 36. -P. 4131-4134.
29. Wolfe M.S., Borcherding D.R., Borcherdt R.J. A 9-step enantiospecific synthesis of (-)-aristeromycin from D-ribonic acid y-lactone // Tetrahedron Lett.- 1989.- Vol. 30.-N. 12.-P. 1453-1456.
30. Torii S., Inokuchi T., Oi R., Kondo K., Kobayashi T. Synthesis of (3R, 4R)-3-(benzyloxy)-4-(formyloxy)-l-nitro-l-cyclopentene, a chiral synthon for prostaglandin synthesis from D-glucose // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51.-N. 2.-P. 254-256.
31. Tadano K.I., Hakuba K., Kimura H., Ogawa S. Syntheses of (1S,2S,3S,4R)-and (lR,2R,3S,4R)-2,3,4-trihydroxycyclopentane-l-methanol, carbocyclic analogues of a-L-arabinofuranose and P-D-ribofuranose // J. Org. Chem. -1989. Vol. 54. - N. 2. - P. 276-279.
32. Drew M.G.B., Mann J., Thomas A. Chiral oxabicyclic systems from ribonolactone // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1986. - N. 12. - P. 22792285.
33. Martinez-Grau A., Marco-Contelles J. Carbocycles from carbohydrates via free radical cyclizations: new synthetic approaches to glycomimetics // Chem. Soc. Rev. 1998. - Vol. 27. - N. 2. - P. 155-162.
34. Wilcox C.S., Thomasco L.M. New syntheses of carbocycles from carbohydrates. Cyclization of radicals derived from unsaturated halo sugars // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - N. 4. - P. 546-547.
35. Wilcox C.S., Gaudino J.J. New approaches to enzyme regulators. Synthesis and enzymological activity of carbocyclic analogs of D-fructofuranose and D-fructofuranose-6-phosphate // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108. - N. 11.-P. 3102-3104.
36. Horneman A.M., Lundt I. Highly functionalised cyclopentanes by radical cyclisation of unsaturated bromolactones. I preparation of 5-Deoxycarbahexofuranoses // Tetrahedron 1997. - Vol. 53. - N. 20. - P. 6879-6892.
37. Jones M.F., Roberts S.M. Synthesis of carbocyclic nucleosides: preparation of (-)-5'-homoaristeromycin and analogues // J. Chem. Soc., Perkin Trans.I 1988. -N. 11.-P. 2927-2932.
38. Marco-Contelles J., Gallego P., Rodriguez-Fernandez M. Synthesis of aminocyclitols by intramolecular reductive coupling of carbohydrate promoted by tributyltin hydride or samarium diiodide // J. Org. Chem. -1997. Vol. 62. - N. 21. - P. 7397-7412.
39. Beckwith A.L.J. Regio-selectivity and stereo-selectivity in radical reactions. //Tetrahedron 1981.- Vol. 37.-N. 18.- P. 3073-3100.
40. Ingall A.H., Moore P.R., Roberts S.M. The use of free radical cyclization in the synthesis of compounds related to the mannostatins // Tetrahedron Asymmetry. 1994. - Vol. 5. -N. 11. - P. 2155-2162.
41. Marco-Contelles J., Destabel C., Gallego P. A new synthetic approach to the carbocyclic core of cyclopentane-type glycosidase inhibitors // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - N. 4. - P. 1354-1362.
42. Kiguchi T., Tajiri K., Ninomiya I., Naito T., Hiramatsu H. A novel and concise synthesis of aminocyclopentitols and 1-deoxynojirimycin via radicalcyclization of oxime ethers // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. -N. 2.-P. 253-256.
43. Barton D.H.R., Camara J., Cheng X., Gero S.D., Jaszberenyi J.C., Quiclet-Sire B. From carbohydrates to carbocycles: radical routes via tellurium derivatives // Tetrahedron 1992. - Vol. 48. - N. 42. - P. 9261-9276.
44. Barton D.H.R., Gero S.D., Holliday P., Quiclet-Sire B. Exploratory experiments with aryl telluride carbohydrates. Synthesis of carbocycles using intramolecular radical cyclization // Tetrahedron 1996. - Vol. 52. -N. 24.-P. 8233-8244.
45. Desire J., Prandi J. A new synthesis of carbapentofuranoses from carbohydrates // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. -N. 35. - P. 61896192.
46. Shing T.K.M., Elsley D.A., Gillhouley J.G. A rapid entry to carbocycles from carbohydrates via intramolecular nitrone cycloaddition // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989. - N. 17. - P. 1280-1282.
47. Farr R.A., Peet N.P., Kang M.S. Synthesis of 1 S,2R,3S,4R,5R-methyl2,3,4-trihydroxy-5-(hydroxymothyl)cyclopentyl.amine: a potent a-mannosidase inhibitor // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31. - N. 49. - P.7109-7112.
48. Blattner R., Furneaux R., Kemmitt T., Tyler P.C., Ferrier R.J., Tiden A.K. Syntheses of the fungicide/insecticide allosamidin and a structural isomer // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. -N. 23. - P. 3411-3421.
49. Gallos J.K., Stathakis C.I., Kotoulas S.S., Koumbis E. An improved approach to chiral cyclopentenone building blocks. Total synthesis of pentenomycin I and neplanocin A // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - N. 17. -P. 6884-6890.
50. Gallos J.K., Damianou K.C., Dellios C.C. A new total synthesis of pentenomycin // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. -N. 33. - P.5769-5771.
51. Gallos J.K., Goga E.G., Koumbis A.E. Expeditious synthesis of aminocyclopentitols from D-ribose via intramolecular nitrone cycloaddition //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994.-N. 6. -P.613-614.
52. Boyer F.D., Hanna I., Nolan S.P. From carbohydrates to polyoxygenated cyclooctenes via Ring-Closing Metathesis // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66.-N. 11.-P. 4094-4096.
53. Schwab P., Grubbs R.H., Ziller J.W. Synthesis and applications of RuCl2(=CHR)(PR3)2: The influence of the alkylidene moiety on metathesis activity //J. Am. Chem. Soc.-1996.-Vol. 118.-N. l.-P. 100-110.
54. Grubbs R.H., Miller S.J., Fu G.C. Ring-Closing Metathesis processes in organic synthesis // Acc. Chem. Res. 1995. - Vol. 28. - N. 11. - P. 446452.
55. Grubbs R.H., Chang S. Recent advances in olefin metathesis and its application in organic synthesis // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. -N. 18. -P. 425-431.
56. Hsu M.C., Junia A.J., Haight A.R., Zhang W. Synthesis of erythromycin derivatives via the olefin Cross-Metathesis Reaction // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - N. 11. - P. 3907-3911.
57. Crimmins M.T., Tabet E.A. Formal total synthesis of (+)-Trehazolin. Application of an asymmetric Aldol-Olefin Metathesis approach to the synthesis of fiinctionalized cyclopentenes // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. -N. 11.-P. 4012-4018.
58. Chu C.K., Jin Y.H., Baker R.O., Huggins J. Antiviral activity of cyclopententenyl nucleosides against orthopox viruses (smallpox,monkeypox and cowpox) // Bioorg. and Med. Chem. Lett. 2003. - Vol. 13. -N. l.-P. 9-12.
59. Moon H.R., Choi W.J., Kim H.O., Jeong L.S. Improved and alternative synthesis of D- and L-cyclopentenone derivatives, the versatile intermediates for the synthesis of carbocyclic nucleosides // Tetrahedron Asymmetry-2002.-Vol. 13.-N. 11.-P. 1189-1193.
60. Jin Y.H., Chu C.K. Efficient and practical synthesis of D-cyclopent-2-enone, the key intermediate for the synthesis of carbocyclic nucleosides // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. -N. 23. - P. 4141-4143.
61. Yang M., Ye W., Schneller S.W. Preparation of carbocyclic S-Adenosylazamethionine accompanied by a practical synthesis of (-)-aristeromycin // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. -N. 11. - P. 3993-3996.
62. Moon H.R., Kim H.O., Lee K.M., Chun M.W., Kim H.J., Jeong L.S. Stereoselective synthesis of a novel apio analogue of neplanocin A as potential S-adenosylhomocysteine hydrolase inhibitor // Org. Lett. 2002. -Vol.4.-N. 20.-P. 3501-3503.
63. Donaldson R.E., Sadller J.C., Byrn S., McKenzie A.T., Fuchs P.L. A triply convergent total synthesis of L-(-) PGE2 // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. -N. 13.-P. 2167-2169.
64. Vonlanthen D., Leumann C.J. Hydroxycyclopentanone derivatives from D-mannose via Ring Closing Metathesis: an improved synthesis of a key intermediate of Tricyclo-DNA // Synthesis 2003. -N. 7. - P. 1087-1090.
65. Lee K., Cass C., Jacobson K.A. Synthesis using Ring Closure Metathesis and effect on nucleoside transport of a (N)-methanocarba <S-(4-nitrobenzyl)thioinosine derivative // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. -N. 4. - P. 597-599.
66. Gurjar M.K., Maheshwar K. Stereoselective synthesis of a novel carbocyclic nucleoside // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - N. 22. - P. 7552-7554.
67. Hong J.H., Shim M.J., Ro B.O., Ko O.H. An efficient synthesis of novel carbocyclic nucleosides with use Ring-Closing Metathesis from D-lactose // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - N. 19. - P. 6837-6840.
68. Ali S. M., Ramesh K., Borhart R. T. Efficient enantioselective synthesis of carbocyclic nucleoside and prostaglandin synthons // Tetrahedron Lett. -1990.-V. 31.-N. 11.-P. 1509-1512.
69. Ghosh A.K., Liu W. Total synthesis of (+)-Sinefiingin // J. Org. Chem -1996. Vol. 61. - N. 18. - P. 6175-6182.
70. Barrett A.G.M., Lebold S.A. (Phenylthio)nitromethane in the total synthesis ofpolyoxin C //J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. -N. 12. - P. 3853-3857
71. More J.D., Finney N.S. A stereoselective approach to the core structure of the polyoxin and nikkomycin antibiotics // Synthesis. 2003. - N. 9. - P. 1307-1310.
72. Hill J. M., Hutchinson E. J., Le Gradnd D. M., Roberts S. M. Preparation of neplanocin-A from D-ribose by chemoenzymic methods. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1994. -N. 11. - P. 1483-1487.
73. Jiang S., Singh G. and Batsanov A.S. Synthesis of a difluorinated carbasugar from D-ribose via intramolecular nitrone cycloaddition reaction // Tetrahedron Asymmetry. 2000. - Vol. 11. - N. 19. - P. 3873-3877.
74. Paquette L.A. and Bailey S. Evaluation of D-ribose as an enantiopure building block for construction of the C-ring of taxol and its congeners // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - N. 24. - P. 7849-7856.
75. Sairam P., Puranik R., Rao B.S., Swamy P.V. and Chandra S. Synthesis of l,2,3-tri-0-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose // J. Carbohydr. Chem. 2003. - Vol. 338. - N. 4. - P. 303-306.
76. Hudlicky T., Luna H., Barbieri G., Kwart L D. Enantioselective synthesis through Microbial Oxidation of arenes. Efficient preparation of terpen and prostaglandin synthons // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110. - N. 14. -P. 4735-4741.
77. Wakharkar R.D., Sahasrabuddhe M.B., Borate H.B., Jarjar M.K. Selective cleavage of 2,3-O-isopropylidene group: A case of anchimeric assistance from O-glycoside // Synthesis. 2004. - N. 11. - P. 1830-1834.
78. Ramu R., Ramesh C., Das B. A Simple and facile chemo- and regioselective deprotection of acetonides using silica supported sodium hydrogen sulfate as a heterogeneous catalyst // Chem. Lett. 2003. - Vol. 32. - N. 8. - P. 734735.
79. Swamy N.R., Venkatesvarlu Y. A mild and efficient method for chemoselective deprotection of acetonides by bismuth(III) trichloride // Tetrahedron Lett 2002. - V. 43. - N. 42. - P. 7549-7552.
80. Reddy S.M, Reddy Y.V., Venkatesvarlu Y. A mild and efficient method for the chemoselective deprotection of acetonides with lanthanum(III) nitrate hexahydrate // Tetrahedron Lett 2005. - V. 46. - N. 43. - P. 7439-7441.
81. Fuchs P.L., Braish T.F. Multiply convergent synthesis via conjugate-addition reactions to cycloalkenyl sulfones // Chem. Rev. 1986. - V. 86. -P. 903-917.
82. Anderson W. K., Veysoglu T. A simple procedure for the epoxidation of acid-sensitive olefinic compounds with m-cloroperbenzoic acid in an alkaline biphasic solvent system // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - N. 12. -P. 2267-2268.
83. Zanoni G., Porta A., De Toma Q., Castronovo F., Vidari G. First enantioselective total synthesis of (8S,12R,15S)-prostaglandin J2 // J. Org. Chem. -2003.-V. 68.-N. 16.-P. 6437-6439.
84. Acharya H.P., Kobayashi Y. Total synthesis of A12,14-PGJ2, 15-deoxy-A12'14-PGJ2, and related compounds // Tetrahedron Lett 2004. - V. 45. - N. 6. -P. 1199-1202.
85. Fu Y., Luo N., Lopes-Virella M.F. Upregulation of interleukin-8 expression by prostaglandin D2 metabolite 15-deoxy-deltal2, 14 prostaglandin J2 (15d-PGJ2) in human THP-1 macrophages // Atherosclerosis. 2002. - V. 160. -N. l.-P. 11-20.
86. Bittencourt P.I.H., Curi R. Antiproliferative prostaglandins and the MRP/GS-X pump role in cancer immunosuppression and insight into new strategies in cancer gene therapy // Biochemical Pharmacology. 2001. - V. 62. -N. 7. -P. 811-819.
87. Кнунянц И.Л. Успехи органической химии. М.: Иностр. лит. - 1963. -Т. 1.-С. 111.
88. Baldwin J. E. Rules for ring closure // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1976.-N. 18.-P. 734-738.
89. Collins P.M., Overend G.W., Shing T. Synthesis of 3-deoxy-D-manno-octulosonic acid (KDO) // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981. - N. 21. -P. 1139-1140.
90. Claesson A. New synthesis of a CMP-KDO synthetase inhibitor and of 2-deoxy-KDO derivatives used in the synthesis of such inhibitors // J. Org. Chem 1987. - V. 52. -N. 19. - P. 4414-4416.
91. Freiria M., Whitehead A.J., Motherwell W.B. Formal enantioselective synthesis of (-)-carbovir and (-)-abacavir: an application of the rhodiums-catalysed tandem hydrosilylation-intramolecular aldol reaction // Synthesis. -2005.-N. 18.-P. 3079-3084.
92. Gallos J.K., Koftis T.V., Koumbis A. E. Synthesis of enantiomerically pure bicyclo3.1.0.hexanes from D-ribose by intramolecular cyclopropanation // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1994. -N. 6. - P. 611-612.
93. Seiler S., Brassard C.L., Federici M.E. SQ-27986 inhibition of platelet aggregation is mediated through activation of platelet prostaglandin D2 receptors // Prostaglandins. 1990. - V. 40. -N. 2. - P. 119-130.
94. Krief A., Dumont W. From tartaric acid to the most biologically active insecticides // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - N. 9. - P. 1083-1084.
95. Pretsch E., Clerc Т., Seibl J., Simon W. Spectral data for structure determination of organic compounds. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo.: Springer-Verlag, 1983. P. 265.
96. Girard P., Namy J.L., Kagan N.B. Divalent lanthanide derivatives in organic synthesis. 1. Mild preparation of Sml2 and Ybl2 and their use reducing or coupling agents // J. Am. Chem. Soc. 1980. - Vol. 102. - N. 8. - P. 26932698.
97. Molander G.A. Application Lanthanoide in organic synthesis // Chem. Rev. 1992.-V. 92.-P. 29-68.
98. Molander G.A., Harris C.R. Sequencing reactions with samarium (II) iodide // Chem. Rev. 1996. - V. 96. - N. 2. - P. 307-338.
99. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Новые применения ван-дер-ваальсовых радиусов в химии // Усл. хим. 1995. - Т. 64. - N. 5. - Р. 446-460.
100. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы. Новосибирск.: Наука, СО РАН, 1998. С. 333.
101. Гринева О.В., Зоркий П.М. Агрегация атомов галогена в галогенорганических кристаллах с малым содержанием галогена // ЖФХ. 2000. - Т. 74.-N. 11.-Р. 1937-1943.
102. Полякова A.A., Хмельницкий P.A. Масс-спектрометрия в органической химии. Л.: Химия, 1972. С. 367.
103. Терентьев П.Б., Станкявичус А.Р. Масс-спектрометрический анализ биологически активных соединений. Вильнюс.: Масклас, 1987. С. 280.
104. Chandrasekhar S. Product stability in kinetically controlled organic reactions // Chem. Soc. Rev. 1987. - Vol. 16. -N. 3. - P. 313-338.
105. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. M.: Мир, 1981. - Т. 1. - С. 228.
106. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - С. 542.
