Исследование комплексообразования серебра (1) с трифункциональными аминокислотами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Аминокислоты как биохимические лиганды.

1.1.1. Функциональные группы аминокислот как металлсвя-зывающие центры.

1.1.2. ИК-спектроскопические исследования аминокислот и их комплексов.

1.1.2а. ИК-спектроскопическое изучение аминокислот.

1.1.26. ИК-спектроскопические исследования аминокислотных комплексов металлов.

1.1.3. Некоторые трифункциональные аминокислоты, их особенности и биологическая роль.

1.1.3а. Аргинин.

1.1.36. Гистидин.

1.1 .Зв. Глутаминовая кислота.

1.1.3г. Триптофан.

1.2. Комплексные соединения серебра с аминокислотами.

1.3. Исследование комплексообразования серебра с аминокислотами в растворах.

1.4. Некоторые медицинские аспекты использования препаратов серебра.

Глава 2. Экспериментальная часть.

2.1. Исходные вещества и методы анализа синтезированных соединений.

2.2. Методы исследования комплексных соединений.

Глава 3. Синтез и исследование комплексных соединений серебра с трифункциональными аминокислотами - глутаминовой кислотой, триптофаном, аргинином и гистидином.

3.1. Методики синтеза аминокарбоксилатов серебра.

3.2. Определение стехиометрического состава комплексов и их термогравиметрическое исследование.

3.3. ИК-спектроскопическое изучение синтезированных соединений.

3.4. Изучение комплексных соединений методами растворимости и рН-метрии.

Глава 4. рН-метрическое исследование равновесий комплексообразования серебра с трифункциональными аминокислотами в водных растворах.

4.1. рН-метрия как метод исследования равновесий комплексообразования в водных растворах.

4.2. Изучение равновесия комплексообразования серебра с глута-миновой кислотой.

4.3. Изучение равновесия комплексообразования серебра с триптофаном.

4.4. Изучение равновесия комплексообразования серебра с аргинином.

4.5. Изучение равновесия комплексообразования серебра с гисти-дином.

Глава 5. Исследование биологической активности комплексных соединений серебра с аминокислотами.

5.1. Определение острой токсичности соединений серебра с аминокислотами.

5.2. Определение антимикробной активности соединений серебра с аминокислотами.

Выводы.

Актуальность работы. Возрастающая потребность в высокоэффективных лекарственных препаратах требует проведения широких научных исследований по целенаправленному синтезу новых биологически активных веществ. В связи с широкой распространённостью инфекционно-воспалительных заболеваний особенно велика потребность в препаратах противовоспалительного и противомикробного действия. В последнее время большое внимание уделяется координационным соединениям благородных металлов с аминокислотами, которые могут быть использованы в качестве антибактериальных средств. Однако недостатками изученных соединений являются узкий спектр биологического действия и высокая токсичность. Комплексные соединения серебра с аминокислотами в этом аспекте практически не исследованы. В то же время положительная биологическая роль серебра, его бактерицидное действие и адаптированность аминокислот к живому организму позволяют надеяться на высокий лечебный (в частности, антимикробный) эффект и низкую токсичность соответствующих комплексных соединений. Поэтому исследования в этой области необходимы и важны.

Следует отметить, что внимание, которое уделяется таким комплексам, и особенно комплексам с трифункциональными аминокислотами, определяется также и теоретическим интересом в связи с выяснением влияния на состав и строение образующихся комплексов полифункционального строения аминокислот. Возможность различных способов координации трифункциональных аминокислот обусловливает многообразие образующихся комплексов различного строения и свойств, которые также будут зависеть от взаимного расположения функциональных групп в аминокислоте.

Эти основания определяют актуальность настоящего исследования комплексообразования серебра с трифункциональными аминокислотами -глутаминовой кислотой, триптофаном, аргинином и гистидином.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Института по проекту "Теоретические и экспериментальные исследования реакций комплексообразования и окислительно-восстановительных превращений благородных, редких и цветных металлов в важных для гидрометаллургии средах" (Гос. per. № 01.960.004621).

Цель работы. Систематическое исследование комплексообразования серебра с рядом аминокислот, содержащих три различные функциональные группы, в биологически важных нейтральных водных растворах с использованием препаративного и физико-химических методов исследования и биологические испытания синтезированных комплексов.

Научная новизна работы

Синтезированы и изучены методами элементного анализа, ИК-спектроскопии, дериватографии, рентгенофазового анализа, растворимости, рН-метрии, антимикробных тестов четыре новых комплексных соединения серебра (1) с трифункциональными аминокислотами - глутаминовой кислотой, триптофаном, аргинином, гистидином; изучен состав комплексов в твёрдом состоянии и в растворе, в том числе в гетерогенной системе "жидкость-твёрдое", подтверждено наличие в составе синтезированных полиядерных комплексов серебра с триптофаном, аргинином и гистидином гидроксильной группы.

Найдено цепочечно-разветвлённое полимерное строение комплекса с глутаминат-ионом [Ag2Glu]n, линейно-цепочечное полимерное строение [Ag3Trp2OH] п с триптофанат-ионом в качестве N—О-мостиков и гидроксо-мостиками.

Обнаружено хелатообразование донорными атомами азота в комплексах в твёрдом состоянии [Ag2LOH] анионов аргинина и гистидина наряду с мостиковой N-G-координацией. В растворах для комплексов [AgL] хелатообразование проявляется в виде эффекта упрочнения и аномального усиления кислотных свойств азота аминогруппы гуанндиновой группировки аргинина и азота а-аминогруппы гистидина.

На основании результатов рН-метрического титрования при 298 К и ионной силе 0.5 моль/л получены пробные значения констант равновесия ступенчатого образования комплексов [AgL] и [AgL2], показана необходимость учёта протонирования аминокоординированных аргинина и гистидина в комплексах серебра (I).

Обнаружено аномальное упрочнение комплекса серебра с триптофаном [AgL2]\ для объяснения которого, а также аналогичных отрицательных ступенчатых эффектов в процессах последовательного комплексообра-зования с бифункциональными аминокислотами, предложена гипотеза о внешнесферной квазибидентатной координации аминокоординированных аминокислотных остатков в модели линейных комплексов с координационным числом 2.

Выполнено исследование антимикробной активности и токсичности соединений серебра с аминокислотами и обсуждено их действие с учётом данных о формах существования данных комплексов в нейтральных водных растворах.

Практическая ценность работы

Разработаны методики синтеза новых комплексных соединений серебра с глутаминовой кислотой [Ag2Glu]n, триптофаном [Ag3Trp2OH]n, аргинином и гис-тидином [Ag2LOH]. В Красноярской государственной медицинской академии на кафедрах микробиологии и фармакологии проведены исследования данных соединений на антимикробную активность и токсичность. На основании полученных результатов и соответствующих Актов испытаний они рекомендованы в качестве субстанций лекарственных антибактериальных средств. Полученные результаты расширяют знания в области координационной химии сведениями о комплексообразовании серебра (1) с трифункциональными аминокислотами. На защиту выносятся: физико-химическое изучение состава, строения и свойств комплексов серебра (1) с аминокислотами, содержащими три различные функциональные группы; идентификация сопряжённых кислотно-основных и хелатных комплексных форм серебра (1) с трифункциональными аминокислотами в биологически важных нейтральных водных растворах и термодинамические оценки констант равновесия их образования; биологические испытания синтезированных соединений.

Апробация работы и публикации

Основные результаты работы представлены на Международных и Всероссийских научных конференциях "Молодёжь и химия" (Красноярск, 1999, 2000), XXXVIII Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2000), Научной конференции "Физико-химия и технология неорганических материалов" (Красноярск, 2000), а также на конференциях молодых учёных ИХХТ СО РАН и КНЦ (2001). По теме диссертации опубликовано 5 статей, 5 тезисов докладов конференций.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, пяти глав экспериментальной части, посвященных описанию методик экспериментов, обсуждению результатов исследований, выводов, списка используе

1. Впервые синтезированы четыре новых комплексных соединения сереб ра (1) с рядом аминокислот, содержащих три различные функциональ ные группы, - глутаминовой кислотой, триптофаном, аргинином и гис тидином, и охарактеризованы их состав, строение и свойства с исполь зованием методов элементного анализа, ИК-спектроскопии, деривато графии, рентгенофазового анализа, растворимости, рН-метрии. Изучено соответствие состава комплексов в твёрдом состоянии и в растворе в ге терогенной системе -'жидкость-твёрдое'' и подтверждено наличие гид роксильной группы в составе комплексов серебра с триптофаном, ар гинином и гистидином.2. Выявлена координация серебра (1) с гл>таминовой ютелотой и трипто фаном с образованием в твёрдом состоянии полимерных соединений с лигандами в качестве М-О-мостиков: цепочечно-разветвленного поли мера [Ag2L]n и линейно-цепочечного пошгмера [AgзTrp20H]n с гидро ксо-мостиками.3. Установлено, что комплексы серебра с гистидином и аргинином в твёр дом состоянии представляют собой биядерные соединения [А§2ЬОН] с хелатным циклом с участием донорных атомов азота анионов аргинина и гистидина наряду с мостиковой К-О-координацией.4. Методом рН-метрического титрования при 298 К и ионной силе 0.5 моль/л изучено комплексообразование серебра (1) с трифункциональ ными аминокислотами в сравнении с бифункциональными аминокис лотами в водных растворах в биологически важной области pH=6-f8, получены оценки констант равновесий ст>'пенчатого образования ком плексов [AgL] и [AgL2] и показана необходимость учёта протонированных комплексных форм серебра (1) с аргинином Ag{HL)]" и гистидином [Ag(HL)i]^^.5. На основании выявленного эффекта аномального упрочнения комплек са серебра с триптофаном [АдЬг]" и в сопоставлении с аналогичными отрицательными ступенчатыми эффектами в процессах последователь ного комплексообразования Ag(I) с бифункциональными аминокисло тами - глицином, р-аланином и у-аминомасляной кислотой - предложе на гипотеза о внешнесферной координации карбоксилат-ионов внутри сферно аминокоординированных анионов аминокислоты, по-видимому, за счёт образования вн^тримолекуярных водородных связей N - H . . . О в модели линейных комплексов с координационным числом 2.6. Предложена внутрисферная бидентатная координация трифупкцио нальных остатков аргинина и гистидина с образованием девяти- и шес тичленных N-N-циклов соответственно на основании обнаруженного эффекта дополнительной стабилизации комплексов [AgL] и усиления кислотных свойств азота аминогруппы гуанидиновой группировки ар гинина и азота а-аминогруппы гистидина.7. Проведено исследование антимикробной активности и токсичности синтезированных соединений. Выявлена достаточно высокая актив ность комплексов по сравнению с другими серебросодержащими пре паратами в отношении испытумых тест-культур микроорганизмов и их низкая токсичность. Полученные данные о формах существования ком плексов серебра (1) с изученными аминокислотами в нейтральных вод ных растворах и их устойчивости качественно сопоставлены с эффек тивностью антибактериального действия препаратов с учётом строения клегочной стенки испытуемых бактерий.

1. Неорганическая биохимия / Под ред. Г.Эйхгорна, т.1. М.: Мир, 1978.-712 с.

2. Sharma V.S., Mathur Н.В., Kulkarni P.S. Stability of transition metal complexes of amino acids // Indian J. Cliem.-1965.-V.3.-N0.4.- P.146-150.

3. Datta S.P., Grzybowski A .K . The stabilit)' constants of the silver complexesof some alifatic amines and aminoacids /7 J. Chem. Soc.-1959.-March.P.1091-1095.

4. Азизов Ю.М., Мифтахова A .X . , Торопова В.Ф. Изучение устойчивостикомплексных соединений серебра с некоторыми аминокислотами и определение констант ионизации кислот // Ж. неорг. химии.-1967.-т.12.ХаЗ.-С.661-665.

5. Kollman Janos, Hoyer Eberhard. Zur Stabilität von Silber (I)- und Palladium(Il)-komplexen einiger gelatinebausteine und von schwennetallkomplexen einiger Oligopeptide // J. Prakt. Chem.- 1974.- V.316.- No. 1.- P. 119-127.

7. Mohana Rao J.K., Visvvamitra M.A. Crystal strukture of glycine silver (I)nitrate II Acta, crystallogr.- 1972.- B28.- No.5.- P. 1484-1496.

8. Tsuboi M . , Onishi Т., Nakagawa I., Shimanouchi Т., Mizushima S. Assignment of the vibrational frequences of glycine II Spectrochim. Acta.-1958.V.12.-N0.2-3.-P.253-261.

9. Fukushima K., Onishi Т., Shimanouchi Т., Mizushima S. Assignment of vibration bands of DL-alaniiie // Spectrochim. Acta.-1959.- V.15.-No.3-4.P.236-241.

11. З.Беллами Л. ИК-спектры сложных молекул.- M . : ИЛ, 1963.- 444 с.

12. Lane T.J., Durkin J.A., Hooper R.J. Infrared absorption spectra of metallamino acid complexes-I. The Infrared spectra and normal vibrations of metalglycine chelates // Spectrochim. Acta.-1964.- V.20.- No.5.- P.1013-1026.

14. Jackovitz J.F., Walter J.L. Infrared absorption spectra of metall-amino acidcomplexes-V. The Infrared spectra and normal vibrations of metal-Ieucine chelatesII Spectrochim. Acta.-1966.- V.22.-No.l.-P.1393-1406.

15. Jackovitz J.F., Durkin J.A., Walter J.L. Infrared absorption spectra of metallamino acid complexes-VI. The Infrared spectra and normal vibrations of metal-alanine chelates // Spectrochim. Acta.-1967.- V.23A.- No. 1.- P.6780.

16. S.Nakatsuji Shigeo, Nakajima Riichiro, Hara Tadashi. On the stability of silver(I) complexes with an imidazole and its derivatives II Bull. Chem. Soc. Jap.1969.- V.42.- No. 12.- P.3598-3600.

17. Накамото К. Инфракрасные спектры неорганических и координационных соединений.- М.: Мир, 1966.-411 с.

18. Rosenberg A. The infra-red absorption spectra of some amino acid-metallschelates at liquid air temperature 11 Acta. Chem. Scand.-1956.- V.IO.No.5.- P.840-851.

19. Nakamoto K., Morimoto Y. , Maitell A.E, Infrared spectra of aqueous solutions I. Metal chelate compounds of amino acids // J. Amer. Chem. S o c 1961.- V.83.-No.22.- P.4528-4536.

20. Dupuy B., Castinel C , Garricou-Lagrange C. Spectres de vibration des selsde sodium et des chelates d'argent de glycine, DL-a-alanine, DL-pphenylalanine et DL-tyrosine II Spectrochim. Acta.-1969.- V.25A.- No.3.P.517-584.

21. Walter J.L., C.S.C. and Hooper R.J. Far infreared spectra of isomeric glycinechelates // Spectrochim. Acta.-1969.- V.25A.- No.3.- P.647-651.

22. Sweeney D.M., CuiTan C , Quaghano J.V. Infi-ared absoiption spectra of inorganic coordination complexes IV. The infrared spectrum of 5w-(glycino)zinc (II) monohydrate II J. Amer. Chem. Soc.-1955.- V.77.- No.21.P.5508.

23. Svatos G.F., Curran C , Quagliano J.V. Infrared absorption spectra of inorganic coordination complexes V. The N - H stretching vibration in coordina tion compounds // J. Amer. Chem. Soc.-1955.- V.77.- No.23.- P.61596163.

24. Pelletier S. Effet de la temperature sur les constantes de dissociation deFarginine et sur celles de ses complexes avec différents métaux // C.r. Acad. Sci.-1959.- V.248.-N0.18.- P.2567-2568.

25. Гетероциклические соединения / Под ред. Р.Эльдерфильда, т.З.-М.:Мир, 1985.-499 с.

26. Якубке Х.Д., Ешкайт X . Аминокислоты. Пептиды. Белки.-М.: Мир,1985.- 455 с.

27. Simdberg R.J., Martin R.B. Interactions of Histidine and other imidazole derivatives with transition metal-ions in chemical and biological systems // Chem. Rev. - 1974.- V.74.-No.4.- P.471-517.

28. Valladas-Dubois S. Contribution a I'etiide des complexes de I'histidine et del'ion argent // Bull. Soc. Chim., France, - 1954.-No.6.- P.831-836.

29. Perrin D.D., Sharma V.S. Histidin complexes with some bivalent cations ¡1 J.Chem. SOC.-1967.- A . - No.5.- P.72.4-728.

30. Doran M.A. , Chaberek S., Martell A.E. Copper (II) chelates of histidylhistidine and related compounds // J. Ainer. Chem. Soc,-1964.-V.86.- N o . l l P.2129-2135.

31. Andrews A.C., Zebolsky D.M. Themiodynamic effects involved in the metalion chelation of histidine, histidine methyl e.ster, ahd 4(or 5)-imidazolylacetic acid I. J. Chem. Soc.-1965.-Jan.- P.742-746.

32. Raju E.V., Mathur H.B. Thermochemical studies: the heats and entropies ofreactions of transition metal ions with histidine //' J. Inorg. Nucl. Chem.1969.- V.31.- No.2.- P.425-432.

33. Wilson E.W., Martin R.B. Circular dichroism of palladium (II) complexes ofaminoacids and peptides /7 Inorg. Chem.-1970.- V.9 . -No.3 . - P.528-532.

34. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- M . : Медицина, 1984.T.I.- 624 с.

35. Майстер А. Биохимия аминокислот.- М.: ИЛ, 1961.- 530 с.

36. Альберт А. Избирательная токсичность.- М.: Медицина, 1989.-т. 1.398с.

37. Ney К.Н. L-histidiiihydrochlorid als kochsaizersatz II Gordian.-1985.V.85.-N0.7=8.- P.147449.

38. Яцимирский К.Б., Крисе E.E., Гвяздовская В.Л. Константы устойчивости комплексов металлов с биолигандами.- Киев: Наукова думка, 1979.-225 с.

39. Березина Л.П., Самойленко В.Г., Влияние пророды аминокислоты наустойчивость аминокислотных комплексных соединений двухвалентного марганца II Ж. неорг. химии.-1973.-т.18.-№2.-С.393397.

40. Раудсепп Р., Арро И. Мессбауэровские спектры некоторых комплексоваминокислота-железо // Изв. АН Эст. ССР Физ., мат.-1972.-т.21 .-Jsia2.С.187-192.

41. Рогозина Э.М., Попов Д.К., Поникарова Т.М. Комплексообразованиецерия с триптофаном, гистидином и фенилаланином // Ж. общей ХИМИИ . -1968.-т.38.-№9.-С. 1959-1961.

42. Curson Gerard, Knott Peter J. Environmental, Toxicological, and related aspects of tryptophan metabolism with particular reference to the central nervous system // CRC Crit. Revs Toxicol.-1975.- V .5 . - No.2.- P.145-187.

43. Miller David, Palfreymaii Michael Gavin, Ravi! John Pattison. Pharmaceutical compounds and compositions // Англ. Пат., кл. A5B, №1366513, 1974.

44. Murakami Masuo, Ka\¥ashima Yuji, Sano Kengi. Glutatione-amino acidcompositions, and glutatione-basic aminoacids salts II Пат. США, кл.424319, Jfo3482025, 1969.

45. Acland C.B., Freeman H.C. Model compounds for metal-protein interaction:ciystal structures of four silver (II) complexes with glycine, glycylglycine and imidazole/7 Chem. Communs.-1971.-No.l7.-P.1016-1017.

46. Valladas-Dubois S. Etude de la considaration des histidinates d'argent enmilieu alcalin // C.r. Acad. Sci. 1958.- V.246.-No.18.- P.2619-2622.

47. Barbieri Melardi Ebe. Complessi ammonicali di sali organici azotati di argentoA^Cazz. Chim. Ítal.-1953.-V.83-No.i.-P.44-50.

48. Thiers G.F., Van Poucke L . C , Herman M.A. Ag (I) complexes of some шaminocarboxylic acids II J. Inorg. Nucl. Chem.-1968.-V.30—No.6.-P.15431552.

49. Kozlowska В., Letowski F., Niemec J. Thermodynamic studies on aqueoussolutions of metal ammines at elevated temperatures. Part I. Stability constants of silver ammines at temperatures up to 1 / / Roczn. chem.-1969.V.43.-NO.9.-P.1597-1604.

50. Садофеев И.Г., Миронов И.В. Влияние ионного состава на константыравновесий нротонирования глицина и образования глициновых комплексов серебра (1) в воде /7 Ж. физ. химии.-1996.-т.70.-№7.-С.13111314.

51. Азизов Ю.М., Мифтахова А.Х., Торопова В.Ф. Изучение устойчивостикомплексных соединений серебра с некоторыми аминокислотами и определение констант ионизации кислот // Ж. неорг. химии.-1967.т.12.-№3.-С.661-665.

52. Поддымов В.П., Устинова А.А. Исследование комплексообразованиясеребра с некоторыми аминокислотами // Ж. неорг. химии.-1977.-т.22.№6.-С.1617-1620.

53. Natusch D.F.S., Porter L.J. Proton magnetic resonance studies of metalcomplex formation in some sulfur-containing a-aminoacids // J. Chem. Soc.-l971.- A . - No. 16.- P.2527-2535.

54. Maypep В.И., Ерайнина X.3. Изучение комплексных соединений серебра с аминокислотами потенциометрическим методом 11 Известия ВУЗов. Химия и хим. технология.-1974.-т.17.-№5.-С.665-669.

56. Callego-Andreu R. Constantes de equilibrio de-los complejos de la plata conla senna у alanina /7 An. Real. Soc. esp. tis. у qmm.-1963.-B59.- No.6.p.427-434.

57. Хьюз M . Неорганическая химия биологических процессов.- M . : Мир,1983.^16 с. 70.3ахарова И.А. Некоторые аспекты биокоординационной химии соединений палладия и платины // Иссл. по неорг. химии и хим. гехнологии. М., 1988, 171-184.

58. Максимов М.М. Очерк о серебре.- М.: Недра, 1981.-207 с.

59. Фыршироту 3., Конивер Л., Варкович X . , Россети М. Исследованиестерилизующего действия ионов серебра II Аптечное дело.-1960.-т.9.№2.-С.86-90.

60. Потапченко Н.Г., Григорьева Л.В., Савлук О С , Кульский Л.А. Дозовременная зависимость действия серебра в воде на патогенные эшерихии IIХимия и технология воды.-1989.-т. 11.- №4.-0.366-369.

61. Nikkila Olavi В., Siiria Alpo, Laine Jorma J. Chemical preservatives in foodstuffs VI. The effect of silver ions on microbes, in particular on the flora of fresh fish // Maataloustieteell aikakauskirja.-1966.-V.38.-No.4.-P. 198-209.

62. Kutcher и . Untersiichimgen iiber den Gebrauch von Silberungsmitteln zurkeimíreimaciiimg ziickerhaltiger Flussigkeiten // Branntwemwirtschaft1955.-V.77.-N0.16.-P.294-296.

63. Degoli Werner. Silver ion bactericidal composition /У Пат. США, кл. 167-14,яозозддбв, 1962.

64. Артеменко М.В., Чистякова Е.А., Слюсаренко К.Ф., Притула О.Б. Комплексообразование некоторых алкил- и оксиалкилпроизводных бензазолов с солями серебра// Укр. хим. ж>рн.-1972.-т.38.- №2.-С. 137-141.

65. Климова В. А. Основные микрометоды анализа органическихсоединений.- М.: Химия, 1967.-208 с.

66. Румшинский Л.З. Математическая обработка результатовэксперимента.- М.: Наука, 1971.- 192 с.

67. Leiíer А., Lippincott E.R. The infrared spectra of some amino acids // J.Amer. Chem. Soc.-1957.-V.79.-No.l9.- P.5098-5101. 85.0удиан Дж. Основы химии полимеров.- М.: Мир, 1974.-614 с.

68. Бек М. Химия равновесий реакций комплексообразования.- М.: Мир,1973.-360 с.

69. Michailidis M.S., Martin R.B. Oxygenation and oxidation of cobalt (П) chelates of amines, amino acids, and dipeptides // J, Amer. Chem. Soc.-1969.V.91.-N0.17.-P.4683-4689.

70. Леглер Е.В., Казбанов В.И., Казаченко А.С РЬучение равновесиякомплексообразования в системе серебро (1)-глз^таминоБая кислота ¡1 Ж. неорг. химии.-2001.-т.46.--№8.-С.1401-1403.

71. Леглер Е.В., Дривольская Е.Н., Казбанов В.И., Пашков Г.Л., КазаченкоА.С. Изучение равновесия комплексообразования в системе серебро (1)аргинин /УЖ. неорг. химии.-2001.-т.46.-Кй8.-С.1404-1408.

72. Белеванцев В.И., Пещевицкий Б.И. Исследование сложных равновесийв растворе.- Новосибирск, Наука, 1978.-256 с.

73. Пятницкий Р1В., В.В. Аналитическая химия серебра.- М.: Наука,1975.-263 с.

74. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии.- М.: Химия, 1989.448 с. 93 .Хартли Ф., Бёргес К., Олкок Р. Равновесия в растворах.- М.: Мир, 1983.-360 с.

75. Терней А. Современная органическая химия.- М.: Мир, 1981.-Т.1.678с.

76. Datta S.P., Grzybowski А.К. Stabilities of the silver complexes of imidazoleand tri(hydroxyniethyl)methylamine // J. Chem. Soc.-1966.-A.-No.8.P.1059-1064.

77. Bertch Charles R., Ferneius W. Conard, Block B.P. A thermodynamic studyof some complexes of metal ions with polyamines // J. Phys. Chem.- 1958.V.62 .-N0 .4.- P.444-450.

78. Scywarzenbach G. Metallkomplexe mit polyaminen IX. Die interpretation derstabilitatskonstanten der silberkomplex // Helv. chim. acta.- 1953.- V.36.N o . l . - P.23-36.

79. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Вычисление эффективных и легальныхдоз методом наименьших квадратов на микрокалькуляторах по программам // Рук. деп. в ВИНИТИ.- 1986.- № 6495-1386.

80. Общая микробиология / Под ред. А.Е.Вершигоры.-Киев, Выща школа,1988.-343 с.

81. Шлегель Г. Общая микробиология.- М.: Мир, 1987.-567 с.

82. Реброва Р.Н. Грибы рода Candida при бактериальных инфекциях.М.: Медицина, 1979.-256 с.

83. Никифорова A.A. , Матвеева И.М., Терешин И.М. Действие полиеновых антибиотиков на включение аминокислот в белки Candida albicans // Антибиотики.-l 970.-№1 .-С.33-34.