Изучение взаимодействия антисмысловых олигонуклеотидов с высокомолекулярными РНК на примере мРНК гена MDR I человека. Сравнение гибридизационных свойств олигонуклеотидов in vitro и их активности в культуре клеток тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Молекулярные механизмы возникновения множественной лекарственной устойчивости и способы ее преодоления (Обзор литературы).

1.1. Множественная лекарственная устойчивость.

1.1.1. Основные механизмы, приводящие к снижению концентрации лекарственных препаратов в клетке.

1. 1. 1. 1. Множественная лекарственная устойчивость, обусловленная функционированием Р-гликопротеина (PgP/MDR).

1. 1. 1.2. Множественная лекарственная устойчивость, определяемая белком MRP

1. 1. 1. 3. Другие белки, участвующие в формировании фенотипа MDR за счет снижения внутриклеточной концентрации цитостатиков.

1.1.2. Лекарственная устойчивость, обусловленная инактивацией химиопрепарата в клетке.

1.1.3. Лекарственная устойчивость, связанная с изменением клеточных мишеней препаратов или с активацией системы репарации.

1. 1.3. 1. Молекулярные механизмы возникновения устойчивости к ингибиторам топоизомераз.

1.1.4. Роль генов, контролирующих апоптоз, в формировании лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

1.1.5. Клиническое значение различных типов MDR. Множественность механизмов лекарственной устойчивости.

1. 2. Количественное определение уровня лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

1. 2.1. Определение уровня экспрессии гена MDR 1.

1.2.1.1. Оценка уровня мРНК.

1.2. 1.2. Оценка экспрессии Р-гликопротеина.

1.2. 1.3. Оценка функциональной активности Р-гликопротеина.

1.2. 1.4. Сравнительный анализ разных методов детекции экспрессии гена MDR

1. 2. 2. Детекция экспрессии генов MRP 1 и LRP.

1. 3. Обращение фенотипа PgP/MDR.

1. 3.1. Блокирование транспортной функции Р-гликопротеина.

1.3. 3. Избирательное уничтожение клеток, обладающих фенотипом MDR. Гено-терапевтические подходы к повышению пороговой дозы цитостатиков в химиотерапии.

1.3.4. Обращение фенотипа MDR путем подавления экспрессии гена MDR

1. 3. 4.1. Использование антисмысловых олигонуклеотидов для обращения фенотипа MDR.

1. 3.4. 2. Использование рибозимов для обращения фенотипа MDR.

1. 3.4 .3. Регуляция активности промотора гена MDR 1.

Глава 2. Изучение взаимодействия антисмысловых олигонуклеотидов с высокомолекулярными РНК на примере мРНК гена MDR 1 человека. Сравнение гибридизационных свойств олигонуклеотидов in vitro и их активности в культуре клеток (Результаты и обсуждение).

2.1. Выбор модели.

2. 2. Идентификация в структуре 5'-концевого фрагмента MDR 1 мРНК сайтов-мишеней для антисмысловых олигонуклеотидов.

2. 2. 1. Клонирование 5'-концевой области MDR 1 «ДНК.

2. 2. 2. Пробинг вторичной структуры 5'-концевого фрагмента мРНК гена MDR рибонуклеазами Т1, ONE и V1.

2. 2. 3. Модель вторичной структуры 5'-концевого фрагмента мРНК гена MDR 1 .65 2. 2. 4. Выбор последовательностей-мишеней для антисмысловых олигонуклеотидов.

2. 3. Исследование гибридизации антисмысловых олигонуклеотидов с in vitro транскриптом MDR 1 РНК.

2. 3.1. Дизайн флуоресцентно меченых олигонуклеотидных конъюгатов.

2. 3. 2. Исследование гибридизации бис-пиренильных производных олигонуклеотидов Abis- Hbls с 678-звенным in vitro транскриптом MDR 1 РНК методом флуориметрического титрования.

2. 3. 3. Исследование гибридизации олигонуклеотидов А - Н с in vitro транскриптом MDR 1 РНК методом задержки в геле. Идентификация сайтов связывания олигонуклеотидов А - Н с MDR 1 РНК.

2. 3. 4. Влияние бис-пиренильной группировки на термостабильность комлексов бис-пиренильных производных олигонуклеотидов с РНК и ДНК мишенями.

2. 3. 4. Применение бис-пиренильных производных олигонуклеотидов для детекции ДНК в растворе.

2. 4. Исследование активности антисмысловых олигонуклеотидов в культуре клеток.

2.4.1. Выбор клеточной линии.

2.4. 2. Производные олигонуклеотидов, использованные для ингибирования экспрессии MDR 1 мРНК в клетках линии КВ-8-5.

2. 4. 3. Выбор метода тестирования внутриклеточной активности олигонуклеотидов

2. 4. 4. Ингибирование экспрессии MDR 1 мРНК в клетках КВ-8-5 антисмысловыми олигонуклеотидами.

2. 4. 5. Сравнение гибридизационных свойств олигонуклеотидов in vitro и их активности в культуре клеток.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Материалы.

3.1. 1. Реактивы и препараты.

3.1. 2. Бактериальные штаммы и плазмиды.

3.1. 3. Линии клеток.

3. 1.4. Олигонуклеотиды.

3. 1. 5. Буферные растворы, использованные в работе.

3. 2. Методы.

3. 2. 1. Приготовление компетентных клеток.

3. 2. 2. Трансформация компетентных клеток плазмидной ДНК.

3. 2. 3. Выделение плазмидной ДНК (аналитический вариант).

3. 2. 4. Выделение плазмидной ДНК (препаративный вариант).

3. 2. 5. Рестрикционный анализ плазмидных ДНК.

3. 2. 6. Выделение суммарной клеточной РНК.

3. 2. 7. Клонирование фрагмента «ДНК гена MDR 1.

3. 2. 8. Синтез in vitro транскрипта фрагмента РНК гена MDR 1.

3. 2. 9. Пробинг вторичной структуры фрагмента MDR 1 мРНК.

3. 2. 10. Праймер-направленная обратная транскрипция.

3. 2.11. Компьютерное моделирование вторичной структуры фрагмента MDR мРНК.

3. 2.12. Введение [32Р]-метки на 5'-конец олигонуклеотида.

3. 2. 13. Синтез 5'-бис-пиренильных производных олигонуклеотидов.

3. 2. 14. Исследование гибридизации олигонуклеотидов с in vitro транскриптом РНК гена MDR 1 и контрольными ДНК и РНК матрицами методом флуориметрического титрования.

3. 2. 15. Расчет термодинамических и кинетических констант связывания олигонуклеотидов с РНК.

3. 2. 16. Исследование гибридизации олигонуклеотидов с in vitro транскриптом РНК гена MDR 1 методом задержки в геле.

3. 2. 17. Пробинг дуплексов РНК - олигонуклеотид РНКазой Н.

3. 2. 18. Синтез 5'-бис-пиренильных-3'-аминогексильных производных олигонуклеотидов.

3. 2. 20. Измерение уровня экспрессии гена MDR 1 в культивируемых клетках методом ОТ-ПЦР.

3. 2. 21. Электофорез.

Выводы.

Фенотип множественной лекарственной устойчивости (MDR), заключающийся в приобретении клетками опухоли перекрестной резистентности к широкому спектру химиотерапевтических препаратов является серьезным препятствием для успешного лечения злокачественных заболеваний [1, 2]. В большинстве случаев клинической практики фенотип MDR опухолевых клеток обусловлен гиперэкспрессией гена MDR 1, кодирующего трансмембранный белок Р-гликопротеин, выводящий из клетки широкий спектр соединений, в том числе и препараты, используемые в химиотерапии рака [3, 4].

Ингибирование экспрессии гена MDR 1 является наиболее прямым подходом дляпреодоления фенотипа MDR опухолевых клеток. В настоящее время наиболее обещающие результаты в области специфической регуляции экспрессии генов получены при использовании антисмысловых олигонуклеотидов [5, 6]. Одной из основных проблем в создании терапевтических препаратов на основе антисмысловых олигонуклеотидов является идентификация последовательностей олигонуклеотидов, обладающих способностью эффективно связываться с целевой РНК. Развивающиеся теоретические подходы пока не позволяют надежно предсказать оптимальные последовательности-мишени для олигонуклеотидов в составе РНК [7-10], и поиск таких индивидуальных последовательностей осуществляется экспериментально [1113]. Исследования количественных характеристик процесса гибридизации олигонуклеотидов с высокомолекулярными РНК in vitro важны для выявления факторов, влияющих на эффективность взаимодействия олигонуклеотидов со структурированными РНК, и понимания механизмов этого взаимодействия. Прогресс в этой области сдерживается рядом методических трудностей работы с высокомолекулярными РНК. Разработка нетрудоемких количественных экспериментальных методов исследования гибридизации олигонуклеотидов с природными РНК in vitro позволит значительно облегчить создание биологически активных веществ на основе олигонуклеотидов. Для выявления преимуществ и ограничений методов идентификации последовательностей-мишеней для антисмысловых олигонуклеотидов и понимания параметров, определяющих активность антисмысловых олигонуклеотидов в клетках, необходимо сравнение эффективности взаимодействия антисмысловых олигонуклеотидов с высокомолекулярной РНК in vitro с биологической активностью антисмысловых олигонуклеотидов в клетках.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось изучение взаимодействия олигонуклеотидов с высокомолекулярной РНК на примере 678-звенного 5'-концевого фрагмента мРНК гена MDR 1 человека. В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Выявление в структуре MDR 1 мРНК сайтов, доступных для взаимодействия с олигонуклеотидами.

2. Разработка новых подходов к получению количественных характеристик процесса гибридизации олигонуклеотидов с РНК с помощью комбинации методов флуориметрического титрования и футпринтинга с помощью РНКазы Н.

3. Исследование подавления экспрессии MDR 1 мРНК антисмысловыми олигонуклеотидами в культуре клеток и сопоставление данных об эффективности гибридизации олигонуклеотидов с MDR 1 мРНК in vitro и их активности в культуре клеток.

выводы

1. Исследована вторичная структура 5'-концевого фрагмента MDR 1 мРНК с целью идентификации последовательностей, доступных для взаимодействия с олигонуклеотидами. а) Получена плазмида pBlueMDR-670, содержащая фрагмент 5'-концевой области MDR 1 кДНК, которая может быть использована для синтеза фрагментов MDR 1 РНК длиной 678, 550, 370 и 190 оснований методом in vitro транскрипции. б) На основании данных ферментативного пробинга и компьютерного моделирования впервые предложена экспериментальная модель вторичной структуры 5'-концевого фрагмента MDR 1 мРНК.

2. Исследованы свойства новых видов зондов для детекции РНК и ДНК в растворе: флуоресцентных производных олигонуклеотидов, содержащих на 5'-конце два остатка пирена, образующих эксимер. а) Показано, что наличие остатков пирена, присоединенных к5'-концу олигонуклеотида через короткий спейсер, не влияет на стабильность дуплексов таких конъюгатов с РНК, и вызывает лишь незначительную стабилизацию их комплексов с ДНК. Обнаружено, что при связывании таких конъюгатов с комплементарной ДНК наблюдается 7-8 кратное увеличение интенсивности эксимерной флуоресценции, что позволяет использовать их для количественного определения содержания ДНК в растворе. б) Продемонстрирована возможность использования вызванного гибридизацией увеличения интенсивности мономерной флуоресценции 5'-бис-пиренильных производных олигонуклеотидов для определения количественных характеристик взаимодействия антисмысловых олигонуклеотидов с высокомолекулярной РНК-мишенью в физиологических условиях в режиме реального времени. в) Обнаружены характерные изменения эксимерной флуоресценции 5'-бис-пиренильных производных олигонуклеотидов при их связывании в участках РНК, имеющих различную вторичную структуру, что позволяет использовать эти производные олигонуклеотидов в качестве структурных зондов.

3. На основании предложенной вторичной структуры 5'-концевого фрагмента MDR 1 мРНК выбраны олигонуклеотиды, комплементарные участкам MDR 1 РНК, содержащим одноцепочечные последовательности, но различающимся по вторичной структуре и функциональной значимости. Гибридизационные свойства олигонуклеотидов были исследованы с помощью методов флуориметрического титрования с использованием 5'-бис-пиренильных производных олигонуклеотидов, футпринтинга с помощью РНКазы Н и метода задержки в геле. Показано, что выбранные олигонуклеотиды специфично связываются с участками 17-31, 122-137, 150-165, 319-333, 456-470, 606-620 MDR 1 РНК с константами ассоциации 106- 107 М'1 и константами скорости 102 - 103 М"1с"1, а участки 279-293 и 484-498 недоступны для взаимодействия с олигонуклеотидами.

4. Исследована способность антисмысловых олигонуклеотидов, снижать уровень MDR 1 мРНК в клетках линии КВ-8-5, обладающих повышенным уровнем экспрессии гена MDR 1. Обнаружено, что олигонуклеотиды, комплементарные участку 319-333 кодирующей области и нуклеотидами 150-165 и 122-137 в области AUG кодона, снижают уровень экспрессии MDR 1 мРНК в клетках на 90%, 50% и 40%, соответственно. Олигонуклеотиды, не способные гибридизоваться с MDR 1 РНК in vitro, не влияют на уровень MDR 1 РНК в клетках. Идентифицирован перспективный олигонуклеотид, комплементарный участку 319-333 MDR1 мРНК, модифицированные аналоги которого могут быть использованы для обращения фенотипа PgP/MDR in vivo.

1. Ставровская А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток II Биохимия. 2000. Т. 65. С. 112-126.

2. Schneider Е., Paul D., Ivy P., Cowan K.Y. И Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers Annual 18 I Eds Pinedo H.M., Longo D.L., Chabner B.A. Amsterdam: Elsevier Science, 1999. P. 152-177.

3. Ambudkar S., Dey S., Hrycyna C.A., Ramachandra M., Pastan i, Gotesman M.M. Biochemical, cellular and pharmacological aspects of multidrug transporter // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. V. 39. P. 361-398.

4. Robert J. Multidrug resistance in oncology: diagnostic and therapeutic approaches // Eur. J. Clin. Invest. 1999. V. 29. P. 536-545.

5. Cook D.P. Making drugs out of oligonucleotides: a brief review and perspective // Nucleosides and Nucleotides. 1999. V. 18. P. 1141-1162.

6. Crooke S.T. Progress in antisense technology: the end of the beginning // Methods Enzymol. 2000. V. 313. P. 3-45.

7. Patzel V., Szakiel G. Theoretical design of antisense RNA structures substantially improves annealing kinetics and efficacy in human cells // Nature Biotechnol. 1998. V. 16. P. 64-68.

8. Mathews D.H., Burkard M.E., Freier S.M., Wyatt J.R., Turner D.H. Predicting oligonucleotide affinity to nucleic acid targets// RNA. 1999. V. 5. P. 1458-1469.

9. Mathews D.H., Sabina J., Zuker M., Turner D.H. Expanded sequence dependence of thermodynamic parameters improves prediction of RNA secondary structure II J. Mol. Biol. 1999. V. 288. P. 911-940.

10. Patzel V., Szakiel G. In vitro selection supports the view of kinetic control of antisense RNA-mediated inhibition of gene expression in mammalian cells // Nucleic Acids Res. 2000. V. 13. P. 2462-2466.

11. Milner N., Mir K.U., Southern E.M. Selecting effective antisense reagents on combinatorial oligonucleotide arrays // Nature Biotechnol. 1997. V. 15. P. 537-541.

12. Stull R.A., Zon G., Szoka F.C.,Jr. An in vitro messenger RNA binding assay as a tool for identifying hybridization-competent antisense oligonucleotides II Antisense Nucleic Acids Drug. Dev. 1996. V. 6. P. 221-228.

13. Valeriote P., van Putten L. Proliferation-dependent cytotoxicity of anticancer agents // Cancer Res. 1975. V. 3. P. 2619-2630.

14. Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. М.: Медицина, 1989.

15. SikicB.i. New approaches in cancer treatment//Ann. Oncol. 1999. V. 10. P. 149-153.

16. Biedier J.L., Riehm H. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro; cross resistance, radioautographic and cytogenetic studies II Cancer Res. 1970. V. 30. P. 1174-1184.

17. Hill B.T. Differing patterns of cross-resistance resulting from exposure to specific antitumor drugs or radiation in vitro II Cytotechnology. 1993. V. 12. P. 265-288.

18. Jones R.J. Biology and treatment of chronic myeloid leukaemia II Curr. Opin. Oncol. 1997. V. 9. P. 3-7.

19. Larsen A.K., Escargueil A.E., Skladowski A. Resistance mechanisms associated with altered intravascular distribution of anticancer agents // Pharmacol. Ther. 2000. V. 85. P. 217-229.

20. Amidon G.L., Sadee W. Membrane transporters as drug targets // Pharmaceutical Biotechnol. 1999. V. 12. P. 353-387.

21. Dano K. Active outward transport of daunomycine in resistant Erlich ascites tumour cells // Biochim. Biophys. Acta. 1973. V. 323. P. 466-483.

22. Juliano R., Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants // Biochim. Biophys. Acta. 1978. V. 455. P. 152-162.

23. Kartner N., Riordan J.R., Ling V. Cell surfaces P-glycoprotein associated with multidrug resistance in mammalian cell lines //Science. 1983. V. 221. P. 1285-1289.

24. Roninson LB., Avelson H.T., Housman D.E., Howell N., Varshavsky A. Amplification of specific DNA sequences correlates with multidrug resistance in Chinese hamster cells // Nature. 1984. V. 309. P. 606-628.

25. Gerlach J.H., Endicott J.A., Juranka P.F., Henderson G., Sarangi F., Deuchars K.L., Ling V. Homology between P-glycoprotein and bacterial hemolysin transport protein suggests a model for multidrug-resistance II Nature. 1986. V. 324. P. 485-489.

26. Gros P., Croop J., Housman D. Mammalian multidrug resistance gene: complete cDNA sequence indicates strong homology to bacterial transport proteins II Cell. 1986. V. 47. P. 371-380.

27. Ueda K., Cardarelly C., Gottesman M.M., Pastan I. Expression of a full-length cDNA for human MDR 1 gene confers resistance to colchicine, doxorubicin, and vinblastine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 3004-3008.

28. Lincke C.R., Van Der Bliek A.M., Schuurhuis G.J., Smit J.M., Borst P. Multidrug resistance phenotype of human BRO melanoma cells transfected with a wild-type human MDR 1 complementary DNA//Cancer Res. 1990. V. 50. P. 1779-1785.

29. Gros P., Ben Nerian Y.B., Croop J.M., Housman D.E. Isolation and expression of complementary DNA that confers multidrug resistance // Nature. 1996. V. 323. P. 728-731.

30. Podda S., Ward M., Himelstein A. Transfer and expression of the human multiple drug resistance gene into live mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 9676-9680.

31. Bauard M., Pastan I., Gottesman MM. Transfer of the MDR 1 gene into hematopoetic cells// Eur. J. Cancer. 1996. V. 32. P. 1019-1023.

32. Baggetto L.G. Non P-glycoprotein novel proteins involved in human cancer multidrug resistance// Bull. Cancer. 1997. V. 84. P. 385-390.

33. Ueda K., Cornwell M.M., Gottesman M.M., Pastan I., Roninson В., Ling V., Riordan J.R. The MDR 1 gene responsible for multidrug resistance codes for P-glycoprotein // Biophys. Biochem. Res. Commun. 1986. V. 141. P. 956-963.

34. Childs S., Yeh R.L., Ling V. Identification of a sister gene to P-glycoprotein // Cancer Res. 1996. V. 55. P. 2029-2034.

35. Kawai K., Kusano I., Ido M., Sakurai M., Shiraishu Т., Ytani R. Identification of a P-glycoprotein related (mini-P-glycoprotein) which is overexpressed in multidrug resistant cells II Biochim. Biophys. Res. Commun. 1994. V. 198. P. 804-810.

36. Yelin R., Schuldiner S. The pharmacological profile of the vesicular monoamine transporter resembles that of multidrug transporters // FEBS Lett. 1996. V. 337. P. 201-207.

37. Yamauchi Т., Aster J.С., Kufe D.W., Slapak C.A. Overexpression of a novel nucleotide-binding protein in anthracycline-resistant cells with growth inhibitory properties II Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1996. V. 37. P. 322.

38. Gottesman M.M., Pastan I. Biochemistry of multidrug resistance mediated by multidrug transporter//Annu. Rev. Biochem. 1993. V. 63. P. 385-427.

39. Ling V. P-glycoprotein and resistance to anticancer drugs // Cancer. 1992. V. 69. P. 2603-2609.

40. Endicott J.A., Ling V. The biochemistry of P-glycoprotein mediated multidrug resistance // Annu. Rev. Biochem. 1989. V. 58. P. 137-171.

41. Germann U.A. P-glycoprotein a mediator of multidrug resistance in tumour cells // Eur. J. Cancer. 1996. V. 32. P. 927-944.

42. Higgins C.F. ABC-transporters from microorganisms to man //Ann. Rev. Cell Biol. 1992. V. 8. P. 67-113.

43. Childs S., Ling V. // Important Advances in Oncology / Eds DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Philadelphia: Lippincott, 1994. P. 21-36.

44. McCrath J.P., Varshavsky A. The yeast STE 6 gene encodes a homologue of mammalian multidrug resistance P-glycoprotein II Nature. 1989. V. 349. P. 400-404.

45. Riordan J.R., Rommens J.M., Kerem В., Alon N., Rozmahel R., Grzelczak Z, Zielenski J., Lok S., Plavsic N., Chou J.L. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA // Science. 1989. V. 245. P. 1066-1073.

46. Gottesman M.M., Pastan /., Amdudkar S. P-glycoprotein and multidrug resistance // Curr. Opin. Genet. Developm. 1996. V. 6. P. 610-617.

47. Ueda K., Yoshida A., Amachi T. Recent progress in P-glycoprotein research // Anti-Cancer Drug Design. 1999. V. 14. P. 115-121.

48. Rosenberg M.F., Callaghan R., Ford R.C., Higgins C.F. Structure of the multidrug resistance P-glycoprotein to 2.5 nm resolution determined by electron microscopy and image analysis II J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 10685-10694.

49. Loo T.W., Clarke D.M. Inhibition of oxidative cross-linking between engineered cysteine residues at positions 332 in predicted transmembrane segments (TM) 6 and 975 in predicted

50. ТМ12 of human P-glycoprotein by drug substrates // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 2748227487.

51. Ueda K, Taguchi Y., Moshima M. // Seminars in Cancer Biology / Ed Borst P. London: Academic. Press, 1997. P. 151-160.

52. Pawagi A.B., Wang J., Silverman M., Reithmeier R.A., Deber C.M. Transmembrane aromatic amino acid distribution in P-glycoprotein. A functional role in broad substrate specificity // J. Mol. Biol. 1994. V. 235. P. 554-564.

53. Greenberger L.M. Major photoaffinity drug labelling sites for iodoaryl azidoprazosin in P-glycoprotein are within, or immediately C-terminal to, transmembrane domains 6 and 12II J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 11417-11425.

54. Taguchi Y., Kino K., Monshima M., Komano Т., Kane S.E., Ueda K. Alteration of substrate specificity by mutations at the His61 position in predicted transmembrane domain 1 of human MDR 1/Р-glycoprotein II Biochemistry. 1997. V. 36. P. 8883-8889.

55. Taguchi Y., Morisiiima M., Komano Т., Ueda K. Amino acid substitutions in the first transmembrane domain (TM1) of P-glycoprotein that alter substrate specificity // FEBS Lett. 1997. V. 413. P. 142-146.

56. Higgins C.F., Gottesman M.M. Is the multidrug transporter a flippase? // Trends Biochem. Sci. 1992. V. 17. P. 18-21.

57. Stein W.D., Cardorelli C.O., Pastan I., Gottesman M.M. Kinetic evidences suggesting that the multidrug transporter differentially handled influx and efflux of its substrates // Mol. Pharmacol. 1994. V. 45. P. 763-772.

58. Hamada H., Tsuro T. Characterization of the ATPse activity of the Mr 170.000 to 180.00 membrane glycoprotein (P-glycoprotein) associated with multidrug resistance in K562/ADM cells // Cancer Res. 1988. V. 48. P. 4926-4932.

59. Hrycyna C.A., Ramachandra M., German U.A., Cheng P.W., Pastan I., Gottesman M.M. Both ATP-sites of human H-glycoprotein are essential but not symmetric // Biochemistry. 1999. V. 38. P. 3887-3899.

60. Takada Y., Yamada K., Taguchi Y., Kino K, Matsuo M., Tucker S.J., Komano Т., Amachi Т., Ueda K. Non-equivalent cooperation between the two nucleotide-binding folds of P-glycoprotein // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V. 1373. P. 131-136.

61. Richert N.D., Aldwin L., Nitecki D., Gottesman MM., Pastan I. Stability and covalent modification of P-glycoprotein in multidrug resistant KB cells И Biochemistry. 1988. V. 27. P. 7607-7613.

62. Schinkel A., Kemp S., Dolle M., Rudenko G., Wagenaar E. N-glycosylation and deletion mutants of the human MDR 1 P-glycoprotein II J. Biol. Chem. 1993. V. 286. P. 7474-7481.

63. GribarJ.J., Ramachndra M,, Hrycyn C.A., Ambudkar S.V. Functional characterization of glycosylation-deficient human P-glycoprotein using vaccinia virus expression system // J. Membr. Biol. 2000. V. 173. P. 203-214.

64. Ichikawa M., Yoshimura A., Furukawa Т., Sumidzawa Т., Nakazima Y. Glycosylation of P-glycoprotein in multidrug resistant RD cell lines and in human tissues // Biochim. Biophys. Acta. 1991. V. 1072. P. 309-315.

65. Loo T.W., Clarke D.M. Superfolding of the partially unfolded core-glycosylated intermediate of human P-glycoprotein into mature enzyme is promoted by substrate-induced transmembrane domain interactions // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 14671-14674.

66. Loo T.W., Clarke D.M. The human multidrug resistance P-glycoprotein is inactive when its maturation is inhibited: potential for a role in cancer chemotherapy // FASEB J. 1999. V. 13. P. 1724-1732.

67. Benltley J., Quinn D.M., Pitman R.S., Warr J.R., Kellett G.L. The human KB multidrug resistant cell line KB-C1 is hypersensitive to inhibitors of glycosylation // Cancer Lett. 1997. V. 115. P. 221-227.

68. Chambers T.C., McAvoy E.M., Jacobs J.W., Eilon G. Protein kinase С phosphorylates P-glycoprotein in multidrug resistant human KB carcinoma cells //J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 7679-7686.

69. Chambers T.C., PohlJ., Raynor R.L., KuoJ.F. Identification of specific sites in human P-glycoprotein phosphorylated by protein kinase С II J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 45924595.

70. Germann U.A., Chambers T.C., Ambudkar S.V., Licht Т., Cardarelli C.O., Patstan I., Gottesman M.M. Characterization of phosphorylation defective mutants of human P-glycoprotein expressed in mammalian cells // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 1708-1716.

71. Fine R.L., Chamners T.C., Ambudkar S.\/., Pastan I., Gottesman M.M. Effects of phosphorylation of P-glycoprotein on multidrug resistance in human breast cancer cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 582-586.

72. Germann U.A., Chambers T.C., Ambudkar S.V., Pastan I., Gottesman M.M. Effect of phosphorilation of P-glycoprotein on multidrug resistance //J. Bioenerg. Biomembr. 1995. V. 27. P. 53-61.

73. Chaudhary P.M., Roninson I.B. Activation of MDR 1 (P-glycoprotein) gene expression in human cells by protein kinase-C agonists // Oncol. Res. 1992. V. 4. P. 281-290.

74. Madden M.J., Morrow C.S., Nakagawa M., Goldsmith M.E., Fairchild C.R., Cowan K.H. Identification of 5' and 3' sequences involved in the regulation of transcription of the human MDR 1 gene in vivo// J. Biol. Chem. 1993. V. 15. P. 8290-8297.

75. Muller С., Laurent G., Ling V. P-glycoprotein stability is affected by serum deprivation and high cell density in multidrug-resistant cells// J. Cell. Physiol. 1995. V. 163. P. 538-544.

76. Yoshimura A., Kuwazuru Y., Sumizava Т., Ikeda S., Ichikawa M., Usagava Т., Akiyama S. Biosynthesis, processing and half-life of P-glycoprotein in human multid rug-resistant KB cells// Biochim. Biophys. Acta. 1989. V. 992. P. 307-314.

77. Zhang W., Ling V. Cell-cycle dependent turnover of P-glycoprotein in multidrug-resistant cells// J. Cell. Physiol. 2000. V. 184. P. 17-26.

78. Duensing T.D., Stale D.L. Intracellular expression of P-glycoprotein in human colon tumour cell line//Anticancer Res. 1994. V. 14. P. 13-19.

79. Thiebaut F., Tsuro Т., Hamada H., Gottesman M.M., Pastan I., Willingha M.C. Cellular localization of the multidrug resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 7735-7738.

80. Boscoboinik D„ Debanne M.T., Stafford A.R., Jung C.Y., Gupta R.S., Epand R.M. Dimerization of the P-glycoprotein in membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1990. V. 1027. P. 225-228.

81. Poruchynsky M.S., Ling V. Detection of oligomeric and monomeric froms of P-glycoprotein in multidrug-resistant cells// Biochemistry. 1994. V. 33. P. 4164-4174.

82. Chu T.M., Lin Т.Н., Kawanski E. Detection of soluble P-glycoprotein in culture media and extracellular fluids // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. V. 201. P. 506-512.

83. Raviv Y., Puri A., Blumenthal R. P-glycoprotein-overexpressing multidrug-resistant cells are resistant to infection by enveloped viruses that enter via the plasma membrane // FASEB J. 2000. V. 14. P. 551-555.

84. Corrias M.V., Tonini G.P. An oligomer complementary to the 5' end region of MDR 1 gene decreases resistance to doxorubicin of human adenocarcinoma-resistant cells // Anticancer Res. 1992. V. 12. P. 1431-1438.

85. Morrow C.S., Nakagawa M., Goldsmith M.E., Madden M.J., Cowan K. Reversible transcriptional activation of MDR 1 by sodium butyrate treatment of human colon cancer cells //J. Biol. Chem. 1994. V. 14. P. 10739-10746.

86. Chen C.J., Clark D., Ueda K. Genomic organization of the human multidrug resistance (MDR 1) gene and origin of P-glycoproteins // J. Biol. Chem. 1988. V. 265. P. 506-514.

87. Roninson I.В., Chin J.E., Choi K.G., Gros P., Housman D.E., Fojo A., Shen D.W., Gottesman M.M., Pastan I. Isolation of human mdr DNA sequences amplified in multidrug-resistant KB carcinoma cells// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. V. 83. P. 4538-4542.

88. Callen D.F., Baker E., Simmers R.N., Sechadru R., Roninson LB. Localization of human multiple drug resistance gene, MDR 1, to 7q21.1 // Hum. Genet. 1987. V. 77. P. 142-144.

89. Ueda K., Pastan I., Gottesman M.M. Isolation and sequence of the promoter region of the human multidrug-resistance (P-glycoprotein) gene //J. Biol. Chem. 1987. V. 262. P. 1743217436.

90. Chin K.V., Tanaka S., Darlington G., Pastan I., Gottesman M.M. Heat shock and arsenite increase expression of the multidrug resistance (MDR 1) gene in human renal carcinoma cells // J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 221-226.

91. Vilaboa N.E., Galan A., Troyano A., de Bias E., Aller P. Regulation of multidrug resistance 1 (MDR 1)/P-glycoprotein gene expression and activity by heat-shock transcription factor 1 (HSF1) // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 24970-24976.

92. Chin K.V., Chauhan S.S., Pastan I., Gottesman M.M. Regulation of mdr RNA levels in response to cytotoxic drugs in rodent cells // Cell. Growth Differ. 1990. V. 1. P. 361-365.

93. Kohno K., Sato S., Takano H., Matsuo K., Kuwano M. The direct activation of human multidrug resistance gene (MDR 1) by anticancer agents // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. V. 165. P. 1415-1421.

94. Burt R.K., Thorgeirsson S.S. Coinduction of MDR-1 multidrug-resistance and cytochrome P-450 genes in rat liver by xenobiotics // J. Natl. Cancer Inst. 1988. V. 80. P. 1383-1386.

95. Ни X.F., Slater A., Rischin D., Kantharidis P., Parkin J.D., ZalcbergJ. Induction of MDR 1 gene expression by anthracycline analogues in a human drug resistant leukaemia cell line // Br. J. Cancer. 1999. V. 79. P. 831-837.

96. Bosch I., Croop J. P-glycoprotein multidrug resistance and cancer // Biochim. Biophys. Acta. 1996. V. 1288. P. 37-54.

97. Hill B.T, Deuchars K., Hosking L.K., Ling V., Whelan R.D. Overexpression of P-glycoprotein in mammalian tumor cell lines after fractionated X irradiation in vitro // J. Natl. Cancer Inst. 1990. V. 82. P. 607-612.

98. Ни Z., Jin S., Scotto K.W. Transcriptional activation of the MDR 1 gene by UV irradiation // J. Biol. Chem. 2000. V. 28. P. 2979-2985.

99. Tanimura H., Kohno K., Sato S., Uchiumi Т., Miyazaki M., Kobayashi M., Kuwano M. The human multidrug resistance 1 promoter has an element that responds to serum starvation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. V. 183. P. 917-924.

100. Ince T.A., Scotto K.W Jf Encyclopedia of Cancer / Eds Bertino J.R. San Diego: Academic Press, 1997, P. 1751-1764.

101. Cohen D., Piekarz R.L, Hsu S.i., DePinho R.A., Carrasco N., Horwitz S.B. Structural and functional analysis of the mouse MDR 1b gene promoter // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 2239-2244.

102. Carcamo J., Buckbinder L, Reinberg D. The initiator directs the assembly of a transcription factor IID-dependent transcription complex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 8052-8056.

103. Goldsmith M.E., Madden M.J., Morrow C.S., Cowan K.H. A Y-box consensus sequence is required for basal expression of the human multiple drug resistance MDR 1 gene // J. Biol. Chem. 1993. V. 8. P. 5856-5860.

104. Glimcher L.H. and Kara C.J. Sequences And Factors: A Guide To MHC Class-ll Transcription//Annu. Rev. Immunol. 1992. V. 10. P. 13-49.

105. Cornweli M.M., Smith D.E. SP1 activates the MDR 1 promoter through one of two distinct G-rich regions that modulate promoter activity // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 19505-19511.

106. Angel P., Imagawa M., Chiu R., Stein В., Imbra R.J., Rahmsdorf H.J., Jonat C., Herrlich P., Karin M. Phorbol ester-inducible genes contain a common cis element recognized by a TPA-modulated trans-acting factor// Cell. 1987. V. 49. P. 729-739.

107. Combates N.J., Kwon P.O., Rzepka R.W., Cohen D. Involvement of the transcription factor NF-IL6 in phorbol ester induction of P-glycoprotein in U937 cells // Cell. Growth Differ. 1997. V. 8. P. 213-219.

108. Denison M.S., Fisher J.M., Whitiock J.P., Jr. The DNA recognition site for the dioxin-Ah receptor complex. Nucleotide sequence and functional analysis 11 J. Biol. Chem. 1988. V. 263. P. 17221-17224.

109. Combates N.J., Rzepka R.W., Chen Y.N., Cohen D. NF-IL6, a member of the C/EBP family of transcription factors, binds and trans-activates the human MDR 1 gene promoter // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 29715-29719.

110. Teeter L.D., Eckckersberg Т., Tsai Y., Kuo M.T. Analysis of the Chinese hamster P-glycoprotein/multidrug resistance gene pgpl reveals that the AP-1 site is essential for full promoter activity // Cell. Growth Differ. 1991. V. 2. P. 429-437.

111. Jin S., Scotto K.W. Transcriptional regulation of the MDR 1 gene by histone acetyltransferase and deacetylase is mediated by NF-Y // Mol. Cell. Biol. 1998. V. 18. P. 4377-4384.

112. McCoy C., Smith D.E., Cornweli M.M. 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate activation of the MDR 1 promoter is mediated by EGR1 // Mol. Cell. Biol. 1995. V. 15. P. 6100-6108.

113. Ohga Т., Uchiumi Т., Makino Y„ Koike K., Wada M„ Kuwano M„ Kohno K. Direct involvement of the Y-box binding protein YB-1 in genotoxic stress-induced activation of the human multidrug resistance 1 gene//J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 5997-6000.

114. Ogretmen В., Safa A.R. Identification and characterization of the MDR 1 promoter-enhancing factor 1 (MEF1) in the multidrug resistant HL60/VCR human acute myeloid leukaemia cell line // Biochemistry. 2000. V. 39. P. 194-204.

115. McCoy C., McGee S.B., Cornwell M.M. The Wilms' tumor suppressor, WT1, inhibits 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate activation of the multidrug resistance-1 promoter // Cell. Growth Differ. 1999. V. 10. P. 377-386.

116. Stein U., Walther W., Shoemaker R.H. Reversal of multidrug resistance by transduction of cytokine genes into human colon carcinoma cells // J. Natl. Cancer Inst. 1996. V. 88. P. 1383-1392.

117. Angel P., Karin M. The role of Jun and Fos and the AP-1 complex in cell proliferation and transformation // Biochim. Biophys. Acta. 1991. V. 1072. P. 129-157.

118. Daschner P.J., Ciolino H.P., Plouzek C.A., Yeh G.C. Increased AP-1 activity in drug resistant human breast cancer MCF-7 cells // Breast Cancer Res. Treat. 1999. V. 53. P. 229240.

119. Baggetto L.G. Biochemical, genetic, and metabolic adaptations of tumor cells that express the typical multidrug-resistance phenotype. Reversion by new therapies // J. Bioenerg. Biomembr. 1997. V. 29. P. 401-413.

120. Kohno K., Sato S., Uchiumi Т., Takano H., Kato S., Kuwano M. Tissue-specific enhancer of the human multidrug-resistance (MDR 1) gene//J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 19690-19696.

121. Chin K.V., Ueda K., Pastan I., Gottesman M.M. Modulation of activity of the promoter of the human MDR 1 gene by RAS and p53 // Science. 1992. V. 255. P. 458-462.

122. Chen Y., Chen P.L., Lee W.H. Hot-spot p53 mutant interact specifically with two cellular proteins during progression of the cell cycle // Mol. Cell. Biol. 1994. V. 14. P. 6764-6772.

123. Nguyen K.T., Liu В., Ueda K., Gottesman M.M., Pastan I., Chin K.V. Transactivation of the human multidrug resistance (MDR 1) gene promoter by p53 mutants // Oncol. Res. 1994. V. 6. P. 71-77.

124. Thottassery J.V., Zambetti G.P., Arimori K., Schuetz E.G., Schuetz D. p53-dependent regulation of MDR 1 gene expression causes selective resistance to chemotherapeutic agents// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 11037-11042.

125. Cornwell M.M., Smith D.E. A signal transduction pathway for activation of the MDR 1 promoter involves the proto-oncogene c-raf kinase // J. Biol. Chem. 1993a. V. 268. P. 1534715350.

126. Desiderato L., Davey M.W., Piper A.A. Dernethylation of the human MDR 1 5' region accompanies activation of P-glycoprotein expression in a HL60 multidrug resistant subline // Somat. Cell Mol. Genet. 1997. V. 23. P. 391-400.

127. Wolf A.P., Pruss D. Targeting chromatin disruption: transcriptional regulators that acetylate histones // Cell. 1996. V. 84. P. 817-819.

128. Harada Т., Nagayama J., Kohno K., Mickley L.A., Fojo Т., Kuwano M., Wada M. Alu-associated interstitial deletions and chromosomal re-arrangement in 2 human multidrug-resistant cell lines // Int. J. Cancer. 2000. V. 86. P. 506-511.

129. Mickley L.A., Spengler B.A., Knutsen T.A., BiedlerJ.L., Fojo T. Gene rearrangement: a novel mechanism for MDR-1 gene activation //J. Clin. Invest. 1997. V. 99. P. 1947-1957.

130. Scotto K.W., Biedler J.L., Melera P.W. Amplification and expression of genes associated with multidrug resistance in mammalian cells // Science. 1986. V. 232. P. 751755.

131. Shen D.W., Fojo A., Chin J.E., Roninson I.B., Richer! N., Pastan I., Gottesman MM. Human multidrug-resistant cell lines: increased MDR 1 expression can precede gene amplification // Science. 1986b. V. 232. P. 643-645.

132. Rund D., Azar I., Shperling O. A mutation in the promoter of the multidrug resistance gene (MDR 1) in human hematological malignancies may contribute to the pathogenesis of resistant disease // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. V. 457. P. 71-75.

133. Nielsen D., Skovsgaard T. P-glycoprotein as multidrug transporter: a critical review of current multidrug resistant cell lines// Biochim. Biophys. Acta. 1992. V. 1139. P. 169-183.

134. Fojo A.T., Ueda K., Slamon D.J., Poplack D.G., Gottesman M.M., Pastan I. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumours and tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 265-269.

135. Chin J.E., Soffir R., Noonan K.E., Choi S., Roninson LB. Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family // Mol. Cell. Biol. 1989. V. 9. P. 3808-3820.

136. Riordan J.R., Deuchars K., Kartner N., Alon N., Trent J., Ling V. Amplification of P-glycoprotein genes in multidrug-resistant mammalian cell lines // Nature. 1985. V. 316. P. 817-819.

137. Buschman E., Gros P. The inability of the mouse mdr2 gene to confer multidrug resistance is linked to reduced drug binding to the protein // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 4892-4898.

138. Sarangi N.W., Zastwany R.L., Veinot-Debot L., Ling V. Identification of members of the P-glycoprotein multigene family// Mol.Cell. Biol. 1989. V. 9. P. 1224-1232.

139. Roninson LB. Molecular and cellular biology of multidrug resistance in tumour cells. New York; London: Plenum Press, 1990.

140. Chaudhary P.M., Roninson I.B. Expression and activity of P-glycoprotein, a multidrug efflux pump, in human hematopoetic stem cells // Cell. 1991. V. 66. P. 85-94.

141. Drach D., Zhao S., Mahadevia R., Gattringer C., Huber H., Andreeff M. Subpopulation of normal peripheral blood and bone marrow cells express a functional multidrug resistance phenotype// Blood. 1992. V. 80. P. 2720-2734.

142. List A.F. Role of multidrug resistance and its pharmacological modulation in acute myeloid leukaemia// Leukaemia. 1996. V. 10. P. 937-942.

143. Johnstone R.W., Ruefli A.A., Smyth M.J. Multiple physiological functions for multidrug transporter P-glycoprotein? //Trends Biochem. Sci. 2000. V. 25. P. 1-6.

144. Nooter K., Herweijer H. Multidrug resistance mdr genes in human cancer // Br. J. Cancer. 1991. V. 63. P. 663-669.

145. Goldstein L.G., Galski H., Fojo A. Expression of multidrug resistance gene in human cancers//J. Natl. Cancer Inst. 1989. V. 81. P. 116-124.

146. Goldstein L.J. MDR 1 Gene Expression in Solid Tumours // Eur. J. Cancer. 1996. V. 6. P. 1039-1050.

147. Marie J.P., Zhou D.C., Gurbuxani S., Legrand O., Zittoun R. MDR 1/Р-glycoprotein in hematological neoplasms// Eur. J. Cancer. 1996. V. 32A. P. 1034-1038.

148. Bouhris J., Bernard J., Hartmann O., Boccon-Gibod L, Lemerle J., Riou G. Correlation of MDR 1 gene expression with chemotherapy in neuroblastoma // J. Natl. Cancer Inst. 1989. V. 81. P. 1401-1405.

149. Bouhris J., Goldstein J.L., Riou G., Pastan I., Gottesman M.M., Bernard J. Expression of human multidrug resistanse gene in ovarian carcinomas // Cancer Res. 1989. V. 49. P. 5062-5065.

150. Chan H.L., Thorner P. S., Haddad G., Ling V. Immunohistochemical detection of P-glycoprotein: prognostic correlation in soft tissue sarcomas of childhood // J. Clin. Oncol. 1990. V. 8. P. 689-704.

151. Nooter K, Sonneveid P. Multidrug resistance (MDR) gene in hematological malignancies//Cytotechnology. 1993. V. 12. P. 213-230.

152. Zaman G.J., Flens M.J., Van Leusden M.R. The human multidrug resistance related protein MRP is a plasma membrane drug-efflux pump // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 8822-8826.

153. Deeley R.G., Cole S.P. Function, evolution and structure of multidrug resistance protein (MRP)// Semin. Cancer Biol. 1997. V. 8. P. 193-204.

154. Cole S.P., Sparks K.E., Fraser K., Loe D.W., Granr C.E., Wilson G.M. Deeley R.G. Pharmacologycal characterization of multidrug resistant MRP-transfected human tumor cells // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 5902-5910.

155. Grant Т. M., Valdimarsson G., Hipfneb D.R., Almquist K.C., Cole S.P.C., Deeley R.G. Overexpression of multidrug resistance-associated protein (MRP) increases resistance to natural product drugs // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 356-361.

156. Krishanamachary N. and Center M.S. The MRP gene associated with a non-P-glycoprotein multidrug resistance gene encodes a 190-kDa membrane bound glycoprotein // Cancer Res. 1993. V. 53. P. 3658-3661.

157. Kavallaris M. The role of multidrug resistance-associated protein (MRP) expression in multidrug resistance //Anticancer Drugs. 1997. V. 8. P. 17-25.

158. Jedlitschky G., Leier I., Buchholz U„ Center M., KepplerD. ATP-dependent transport of glutathione S-conjugates by the multidrug resistance-associated protein // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 4833-4836.

159. Jedlitschky G., Leier I., Buchholz U., Barnouin K., Kurz G., Keppler D. Transport of glutation conjugates by the MRP gene encoded conjugate export pump // Cancer Res. 1996. V. 56. P. 988-994.

160. Marquardt D., Center M.S. Drug transport mechanism in HL60 cells isolated for resistance to adriamycine: Evidence for nuclear drug accumulation and redistribution in resistant cells II Cancer Res. 1992. V. 52. P. 3157-3163.

161. Leier I., Jedlitschky G., Buchholz U„ Cole S.P., Deely R.G., KepplerD. The MRP gene encodes an ATP-dependent export pump for leukotriene C4 and structurally related conjugates // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 27807-27810.

162. Muller M., Meijer C., Zaman G.R., Borst P., Scheper R.J., Mulder N.H., Jansen P.L. Overexpression of the gene encoding multidrug resistant ATP-dependent glutation S-conjugate transport// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 13033-13037.

163. Leierl., Jedlitschky G., Buchholz U., Center M., Cole S.P., DeelyR.G., KepplerD. ATP-dependent glutathione disulfide transport mediated by the MRP gene encoded conjugate export pump // Biochem. J. 1996. V. 314. P. 433-437.

164. Zhu Q., Center M.S. Cloning and sequence analysis of the promoter region of the MRP gene of HL60 cells isolated for resistance to adriamycin // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 44884492.

165. Borst P., Kool M., Evers R. Do cMOAT (MRP2), other MRP homologues, and LRP play a role in MDR? // Semin. Cancer Biol. 1997. V. 8. P. 205-213.

166. Loe D.W., Deeley R.G., Cole S.P. Biology of the multidrug resistance-associated protein, MRP II Eur. J. Cancer. 1996. V. 32. P. 945-957.

167. Hay D.W., Torphy T.J., Undem B.J. Cysteinyl leukotrienes in asthma: Old mediators up to new tricks // Trends Pharmacol. Sci. 1995. V. 16. P. 304-309.

168. Kavallaris M., Leary J.A., Barrest J.A., Friedlander M.L. MDR 1 and multidrug resistance-associated protein (MRP) gene expression in epithelial ovarian tumors // Cancer Lett. 1996. V. 102. P. 7-16.

169. Chuman Y., Sumizawa Т., Takebayashi Y., Niwa K., Yamada K., Haraguchi M. Expression of the multidrug resistance associated protein in human colorectal, gastric and non-small-cell lung carcinomas II J. Int. Cancer 1996. V. 66. P. 274-279.

170. Lautier D., Canitrot Y., Deeley R.G., Cole S.P. Multidrug resistance mediated by the multidrug resistance protein (MRP) gene 11 Biochem. Pharmacol. 1996. V. 52. P. 967-977.

171. Scheffer G.L., Wingaard P.L., Flens M.J., Izquierdo M.A., Solvak M.P., Pinedo H.M., MeijerC.J., Clever H.C., Scheper R.J. The drug resistance-related protein LRP is the human major vault protein // Nature Med. 1995. V. 1. P. 578-582.

172. Chugani D.C., Rome LH., Kedersha N.L Evidence that vault riboprotein particles localize to the nucelopore complex// J. Cell. Sci. 1993. V. 106. P. 23-29.

173. Tew K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 4313-4320.

174. Schisselbauer J.C., Silber R., Papadopoulos E., Abrams K., LaCreta F.P., Tew K.D. Characterization of glutathione S-transferase expression in lymphocytes from chronic lymphocytic leukaemia patients // Cancer Res. 1990. V. 50. P. 3562-3568.

175. Withoff S., De Jong S., De Vries E.G., Mulder N.H. Human DNA topoisomerase II: biochemistry and role in chemotherapy resistance // Anticancer Res. 1996. V. 16. P. 18671880.

176. Valkov N.I., Sullivan D. Drug resistance to DNA topoisomerase I and II inhibitors in human leukaemia, lymphoma and multiple myeloma // Semin. Hematol. 1997. V. 34. P. 4462.

177. Hofmann G.A., Mattern M.R. Topoisomerase II in multiple drug resistance // Cytotechnology. 1993. V. 12. P. 137-154

178. Якубовская E.A., Габибов А.Г. Топоизомеразы. Механизм изменения топологии ДНК// Молекуляр. биология. 1999. Т. 33. С. 368-384.

179. Qui J., Catapano C.V., Fernandes D.J. Formation of topoisomerase II alpha complex with nascent DNA is related to VM-26 induced cytotoxicity // Biochemistry. 1996. V. 35. P. 16354-16360.

180. Fernandes D.J., Danks M.K., Beck W.T. Decreased nucleic matrix DNA topoisomerase II in human leukaemia cells resistant to VM-26 and AMSA // Biochemistry. 1990. V. 29. P. 4235-4241.

181. Andoh Т., ishii K., Suzuki Y., Ikegami Y., Kusunoki Y., Takemoto Y., Okada K. Characterization of a mammalian mutant with a camptothecin-resistant DNA topoisomerase I // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 5565-5569.

182. Del Bino G., Skierski J.S., Darzynkiewicz Z. The concentration-dependent diversity of effects of DNA topoisomerase I and II inhibitors on the cell cycle of HL-60 cells // Exp. Cell. Res. 1991. V. 195. P. 485^91.

183. Bugg B.Y., Danks M.K., Beck W.T., Suttle D.P. Expression of a mutant DNA topoisomerase II in CCRF-CEM human leukaemic cells selected for resistance to teniposide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 7654-7658.

184. Rubin E., Pantazis P., Bharti A., Toppmeyer D., Giovaneiia В., Kufe D. Identification of a mutant human topoisomerase I with intact catalytic activity and resistance to 9-nitro-camptothecin //J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 2433-2439.

185. Ritke M.K., Allan W.P., Fattman C., Gunduz N.N., Yaiowich J.C. Reduced phosphorylation of topoisomerase II in etoposide-resistant human leukaemia K562 cells II Mol. Pharmacol. 1994. V. 46. P. 58-66.

186. Walker M.C., Masters J.R., Margison G.P. 06-Alkylguanine-DNA-alkyltransferase activity and nitrosourea sensitivity in human cancer cell lines // Br. J. Cancer. 1992. V. 66. P. 840-843.

187. Zeng-Rong N., Paterson J., Aiperts L, Tsao M.S., Viallet J., Alaoui-Jamaii M.A. Elevated DNA repair capacity is associated with intrinsic resistance of lung cancer to chemotherapy// Cancer Res. 1995. V. 55. P. 4760-4764.

188. Chu G. Cellular responses to cisplatin. The roles of DNA-binding proteins in DNA repair // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 787-790.

189. Brown J.M., Wouters B.G. Apoptosis, p53, and tumour cell sensitivity to anticancer agents//Cancer Res. 1999. V. 59 P. 1391-1399.

190. Чумаков П.М. Функция р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 34-47.

191. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 5-33.

192. Hollstein D.S., Sidransky D., Vogelstein В., Harris С. С. р53 mutations in human cancers // Science. 1991. V. 253. P. 49-53.

193. Giaccia A.J., Kastan M.B. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals // Genes Dev. 1998. V. 12. P. 2973-2983.

194. Chresta C.M., Arriola E.L., Hickman J.A. Apoptosis and cancer chemotherapy II Behring. Inst. Mitt. 1996. V. 97. P. 232-240.

195. Miyashita Т., Kraewski S., Kraewski M., Wang H.G., Lin H.K., Liebermann D.A., Hoffman В., Reed J.C. Tumor suppressor p53 is a regulator of BCL-2 and bax gene expression in vitro and in vivo // Oncogenes. 1994. V. 9. P. 1799-1805.

196. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival // Science. 1998. V. 281. P. 1322-1326.

197. Minn A.J., Rudin C.M., Boise L.H., Thompson C.B. Expression of Bcl-xl can confer a multidrug resistance phenotype// Blood. 1995. V. 86. P. 1903-1910.

198. Hickman J.A. Apoptosis and chemotherapy resistance // Eur. J. Cancer. 1996. V. 32. P. 921-926.

199. Trambas C.M., Muller H.K., Woods G.M. P-glycoprotein mediated multidrug resistance and its implications for pathology // Pathology. 1997. V. 29. P. 122-130.

200. Sonneveld P., Lokhorst H.M., Vossebeld P. Drug resistance in multiple myeloma II Semin. Hematol. 1997. V. 34. P. 34-39.

201. Beck J., Neiethammer D., Gekeler V. High MDR 1 and MRP but low topoisomerase II gene expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia // Cancer Lett. 1994. V. 86. P. 135142.

202. Versnatvoort C.M., Withoff S., Broxterman H.J. Resistance-associated factors in human small-cell lung-carcinoma GLC4 subline with increasing adriamicym resistance // Int. J. Cancer. 1995. V. 61. P. 375-380.

203. Lehnert M. Clinical multidrug resistance in cancer: a multifactoral problem // Eur. J. Cancer. 1996. V. 32A. P. 912-920.

204. Szakacs G., Jakab K., Antal F., Sarkadi B. Diagnostic of multidrug resistance in cancer // Path. Oncol. Res. 1998. V. 4. P. 251-257.

205. Krishan A., Fitz C.M., Andrisch I. Drug retention, efflux and resistance in tumor cells // Cytometry. 1997. V. 29. P. 279-285.

206. Noonan K.E., Beck L.L., Holzmayer T.A. Quantitative analysis of MDR 1 multidrug resistance gene expression in human tumors by polymerase chain reaction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 7160-7164.

207. Flutscher B.W, Blake L.L., Gerlach J.H., Grodan T.M., Dalton W.S. Quantitative polymerase chain reaction analysis of MDR 1 messenger RNA in multiple mieloma cell lines and clinical specimens // Anal. Biochem. 1993. V. 213. P. 414-419.

208. Debuire В., Sol O., Lemoine A., May E. Non-isotopic competitive RT PCR assay to measure MDR 1 gene expression // Clin. Chem. 1995. V. 41. P. 819-825.

209. Okochi E., Iwashi Т., Tsuro T. Monoclonal antibodies specific for P-glycoprotein // Leukaemia. 1997. V. 11. P. 1119-1123.

210. Hamada H., Tsuruo T. Functional role for the 170- to 180 kDa glycoprotein specific drug-resistant tumour cells as revealed by monoclonal antibodies // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. V. 83. P. 7785-7789.

211. Lathan В., Edwards D.P., Dressier L.G., Von Hoff D.D., McGuire W.L. Immunlogical detection of Chinese hamster ovary cells expressing a multidrug resistance phenotype // Cancer Res. 1985. V. 45. P. 5064-5069.

212. Robert J.A., Kimberly S., Johannes В., Alfred S., Frank В., James C. Monoclonal antibody to an external epitope of the human MDR 1 P-glycoprotein // Cancer Res. 1993. V. 53. P. 310-317.

213. Mechetner E.B., Rononison LB. Efficient inhibition of P-glycoprotein mediated multidrug resistance with a monoclonal antibody // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 58245828.

214. Arceci R.J., Stieglitz K., Bras J., Schinkel A., Baas F., Croop J. Monoclonal antibody to an external epitope to the human mdr 1 P-glycoprotein // Cancer Res. 1993. V. 53. P. 310317.

215. Kartner N., Evernden-Porelle D., Bradley G., Ling V. Detection of P-glycoprotein in multidrug resistant cell line by monoclonal antibodies // Nature. 1985. V. 316. P. 820-823

216. Atadja P., Watanabe Т., Xu H., Cohen D. PSC-833, a frontier in modulation of P-glycoprotein mediated multidrug resistance // Cancer Metastasis Rev. 1998. V. 17. P. 163168.

217. Brophy N.A., Marie J.P., Rojas V.A. MDR 1 gene expression in childhood acute limphoblastic leukaemia's and lymphomas. A critical evaluation by four techniques // Leukaemia. 1994. V. 6. P. 879-885.

218. Herzog C., TreperJ., Mickley L., Bates S.E., Fojo A.T. Various methods of analysis of MDR 1/Р-glycoprotein in human colon cancer cell lines// J. Natl. Cancer Inst. 1992. V. 84. P. 711-716.

219. Zhou D.C., Marie J.P., Suberville A.M., Zittoun R. Relevance of MDR 1 gene expression in acute myeloid leukaemia and comparison of different diagnostic methods // Leukaemia. 1992. V. 6. P. 879-885.

220. Beck W.T., Grogan T.M., Williman C.L. Methods to detect P-glycoprotein-associated multidrug resistance in patient tumours: consensus recommendation // Cancer Res. 1996. V. 56. P. 3010-3020.

221. Marie J.P., Legrand O., Perrot J.Y. Measuring multidrug resistance expression in human malignancies: elaboration of consensus recommendation // Semin. Hematol. 1997. V. 34. P. 63-71.

222. Tsuro Т., lida H., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Increased accumulation of vincristine and adriamicine in drug resistant tumor cells following incubation with calcium antagonist and calmodullin inhibitors// Cancer Res. 1982. V. 42. P. 4730-4733.

223. Ford J.M. Modulators of multidrug resistance. Preclinical studies // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1995. V. 9. P. 337-361.

224. Volm M. Multidrug resistance and its reversal // Anticancer Res. 1998. V. 18. P. 29052918.

225. Sonneveld P., Wiemer E. Inhibitors of multidrug resistance // Curr. Opin. Oncol. 1997. V. 9. P. 543-548.

226. Sarkadi В., Muller M. Search for specific inhibitors of multidrug resistance in cancer // Semin. Cancer Biol. 1997. V. 8. P. 171-182.

227. Sikic B.I., Fisher G.A., Lum B.L., Halsey J., Beketic-Oreskovic L., Chen G. Modulation and prevention of multidrug resistance by inhibitors of P-glycoprotein // Cancer Chemother. Pharmacol. 1997. V. 40. P. 13-19.

228. Pommerenke E.W., Osswald H., Hahn E.W., Volm M. Activity of various amphiphilic agents in reversing multidrug resistance of L1210 cells // Cancer Lett. 1990. V. 55. P. 17-23.

229. Lehne G., DeAngelis P., Clausen O.P., Rugstas H.E. Human hepatoma cells rich in P-glycoprotein are sensitive to aclarubicine and resistant to three other anthracyclines // Br. J. Cancer. 1996. V. 74. P. 1719-1729.

230. Ни Y-P., Jarrillonn S., Dubernt C., Couvreur P., Robert J. On the mechanism of action of doxorubicin encapsulation in nanospheres for reversal of multidrug resistance // Cancer Chemother. Pharmacol. 1996. V. 37. P. 556-560.

231. Fitzer M., Szekeres Т., Szuts V., Jaeyam N., Goldenberg H. Cytotoxic effect of a doxorubicine-transferrin conjugate in multidrug resistant KB cells // Biochem. Pharmacol. 1996. V. 51. P. 489-493.

232. Pommerenke E.W., Sinn H., Volm M, Circumvention of doxorubicin-resistance in tumors by albumin-conjugated doxorubicine // Eur. J. Cancer. 1995. V. 31A. P. 283-284.

233. Al-Shawi M.K., Urbatsch I.L., Senior A.E. Covalent inhibitors of P-glycoprotein ATPase activity// J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 8986-8992.

234. Efferth Т., Volm M. Modulation of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by monoclonal antibodies, immunotoxins or antisense oligodeoxynucleotides in kidney carcinoma and normal kidney cells // Oncology. 1993. V. 50. P. 303-308.

235. Hanania E.G., Deisseroth A.B. Serial transplantation shows that early hematopoietic precursor cells are transduced by MDR-1 retroviral vector in a mouse gene therapy model // Cancer Gene Ther. 1994. V. 1. P. 21-25.

236. Gottesmann M.M., Germann U.A., Aksentjevich I., Sugimoto Y., Cardarelli C.O., Pastan I. Gene transfer of drug resistance genes. Implication for cancer therapy II Ann. NY Acad. Sci. 1994. V. 716. P. 126-139.

237. Hesdorffer C., Antman K., Bank A., Fetell M., Mears G., Begg M. Human MDR gene transfer in patients with advanced cancer // Hum. Gene Ther. 1994. V. 9. P. 1151-1160.

238. Vasanthakumar G., Ahmed N.K. Modulation of drug resistance in a daunorubicine resistant subline with oligonucleotide methyl-phosphonates // Cancer Commun. 1989. V. 1. P. 225-232.

239. Jaroszewski J., Kaplan P., Syi J-L, Sehested M., Faustino P., Cohen J. Concerning inhibition of multiple drug resistance genes // Cancer Comm. 1990. V. 2. P. 287-294.

240. Bertram J., Palfner K., Killian M., Brysch W., Schtingensiepen K.H., Hiddemann W., Kneba M. Reversal of multiple drug resistance in vitro by phosphorothioate oligonucleotides and ribozymes //Anticancer Drugs. 1995. V. 6. P. 124-134.

241. Dassow H., Lassner D., Remke H., Preiss R. Modulation of multidrug resistance in human leukaemia cells with MDR 1-targeted antisense oligonucleotides using variable treatment schedules// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000. V. 38. P. 209-216.

242. Лебедева И.В., Стайн C.A. Подавление экспресии генов BCL-2, BCL-XL с помощью антисмысловых олигонуклеотидов: новый подход к терапии рака // Молекуляр. биология. 2000. Т. 34. С. 1025-1039.

243. Pawlak W., Zolnierek J., Sarosiek Т., Szczylik С. Antisense therapy in cancer // Cancer Treat. Rev. 2000. V. 26. P. 333-350.

244. Knecht D., Loomis W.F. Antisense RNA inactivation of myosin heavy chain gene expression in Dictiostelium Discoideum // Science. 1987. V. 236. P. 1081-1086.

245. Vaughn J.P., Iglehart J.D., Demirdji S., Davis P., Babbis L.E., Caruthers M.H., Marks J.R. Antisense DNA down regulation of the ERBB2 oncogene measured by a flow cytometric assay // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 8338-8342.

246. Alahari S.K., DeLong R., Fisher M.H., Dean N.M., Viliet P., Juliano R.L. Novel chemically modified oligonucleotides provide potent inhibition of P-glycoprotein expression // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. V. 286. P. 419-428.

247. Thierry A., Rahman A., Dristchulo A. Overcoming multidrug resistance in human tumour cells using free and liposomally encapsulated antisense oligodeoxynucleotides // Biophys. Biochem. Res. Commun. 1993. V. 190. P. 952-960.

248. Cucco C., Calabretta B. In vitro and In vivo reversal of multidrug resistance in human leukaemia resistant cell line by MDR 1 antisense oligonucleotides // Cancer Res. 1996. V. 56. P. 4332-4337.

249. Liu C., Qureshi I.A., Ding X., Shan Y„ Huang Y., Xie Y., Ji M. Modulation of multidrug resistance gene (mdr-1) with antisense oligodeoxynucleotides // Clin. Sci. 1996. V. 91. P. 9398.

250. Stuart D., Kao G., Allen T. A novel, long circulating, and factional liposomal formulation of antisense oligodeoxynucleotides targeted against MDR 1 // Cancer Gene Ther. 2000. V. 7. P. 466-475.

251. Crook P.D. II Antisense Research and Applications / Eds Crooke S.T., Lebleu P. Boca Raton, FL: CRC Press Inc., 1993. P. 149-187.

252. Majlessi M., Nelson N.C., Becker M. Advantages of 2'-0-methyl oligoribonucleotide probes for detecting RNA targets // Nucleic Acids Res. 1998. V. 9. P. 2224-2229.

253. Кузнецова M.A., Пышный Д.В., Репкова М.Н., Веньяминова А.Г. Олиго(2'-0-тетрагидропиранилрибонуклеотиды): гибридизационные свойства и устойчивость к нуклеазам /У Биоорган, химия. 2000. Т. 26. С. 78-80.

254. Lebedeva I., Benimetskaya L., Stein C.A., Vilenchik M. Cellular delivery of antisense oligonucleotides//Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. V. 50. P. 101-119.

255. Perente R.A., NirS., Szoka F.C. Mechanism of leakage of phospholipid vesicle contents induced by peptide GALA// Biochemistry. 1990. V. 29. P. 8720-8728.

256. Walker S., Sofia M.J., Kakarla R., Kogan N.A., Wierichs L., Lonngley C.B., Bruker K„ Axelord H.R., Minda S., Babu S. Cationic facial arnphiphiles: a promising class of transfection agents// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 1558-1590.

257. Haseloff J., Gerlah W.J. Simple RNA enzymes with new and highly specific endoribonuclease activities // Nature. 1988. V. 334. P. 585-591.

258. Goodchild J. Hammerhead ribozymes: biochemical and chemical considerations // Curr. Opin. Mol. Ther. 2000. V. 2. P. 272-281.

259. Kiehntopf M., Brach M.A., Licht Т., Petschauer S., Karawajew L., Kirschning C., Herrmann F. Ribozyme-mediated cleavage of the MDR-1 transcript restores chemosensitivity in previously resistant cancer cells // EMBO J. 1994. V. 13. P. 4645-4652.

260. Kobayashi H., Takemura Y., Wang F.S., Oka Т., Ohnuma T. Retrovirus-mediated transfer of anti-MDR 1 hammerhead ribozymes into multidrug-resistant human leukaemia cells: screening for effective target sites // Int. J. Cancer. 1999. V. 81. P. 944-950.

261. Kobayashi H., Dorai Т., Holland J.F., Ohnuma T. Cleavage of human MDR 1 mRNA by a hammerhead ribozyme // FEBS Lett. 1993. V. 319. P. 71-74.

262. Kobayashi H., Dorai Т., Holland J.F., Ohnuma T. Reversal of drug sensitivity in multidrug-resistant tumor cells by a MDR 1 (PGY1) ribozyme // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 1271-1275.

263. Gao Z., Gao Z., Fields J.Z., Boman B.M. Tumor-specific expression of anti-MDR 1 ribozyme selectively restores chemosensitivity in multidrug-resistant colon-adenocarcinoma cells// Int. J. Cancer. 1999. V. 82. P. 346-352.

264. Palfner K, Kneba M, Hiddemann W., Bertram J. Improvement of hammerhead ribozymes cleaving mdr-1 mRNA// Biol. Chem. Hoppe Seyler. 1995. V. 376. P. 289-295.

265. Scanlon K.J., Ishida H., Kashani-Sabet M. Ribozyme-mediated reversal of the multidrug-resistant phenotype // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 11123-11127.

266. Holm P.S., Scanlon K.J., Dietel M. Reversion of multidrug resistance in the P-glycoprotein-positive human pancreatic cell line (EPP85-181RDB) by introduction of a hammerhead ribozyme //Br. J. Cancer. 1994. V. 70. P. 239-43.

267. Holm P.S., Dietel M., Krupp G. Similar cleavage efficiencies of an oligoribonucleotide substrate and an MDR 1 mRNA segment by a hammerhead ribozyme // Gene. 1995. V. 167. P. 221-225.

268. Perriman R., Delves A., Gerlach W.L. Extended target-site specificity for a hammerhead ribozyme//Gene. 1992. V. 113. P. 157-163.

269. Sullenger B.A., Lee T.C., Smith C.A., Ungers G.E., Gilboa E. Expression of chimeric tRNA-driven antisense transcript render NIH-3T3 cells highly resistant to moloney murina leukaemia virus replication // Mol. Cell. Biol. 1990. V. 10. P. 6512-6523.

270. Jin S., Gorfajn В., Faircloth G., Scotto K.W. Ecteinascidin 743, a transcription-targeted chemotherapeutic that inhibits MDR 1 activation H Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 6775-6779.

271. Bartsevich V.V., Juliano R.L Regulation of the MDR 1 gene by transcriptional repressors selected using peptide combinatorial libraries II Mol. Pharmacol. 2000. V. 58. P. 1-10.

272. Власов B.B., Горн B.B., Кутявин И.В., Юрченно Л.В., Шарова Н.К., Букринская А.Г. Возможность блокирования вирусной инфекции алкилирующими производными олигонуклеотидов // Мол. Генет. Микробиол. Вирусол. 1984а. Т. 11. С. 36-41.

273. Номоконова Н.Ю., Горн В.В., Власов В.В. Подавление трансляции in vitro фрагментов РНК вируса клещевого энцефалита с помощью антисмысловых олигонуклеотидов // Молекуляр. биология. 1993. Т. 27. С. 327-334.

274. Власов В.В., Годовиков А.А., Зарытова В.Ф., Иванова Е.М., Номоконова Н.Ю. Подавление трансляции иммуноглобулиновой мРНК in vitro с помощью алкилирующего производного олигонуклеотида // Молекуляр. биология. 1990. Т. 24. С. 173-177.

275. Vlassov V.V., Gorn V.V., Nomokonova N.Y., Fokina T.N., Yurchenko L.V. Inhibition of influenza virus N protein RNA translation in vitro with the complementary oligonucleotides // Nucleosides Nucleotides. 1991. V. 10. P. 649-650.

276. Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomatic colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing //Cancer Res. 1987. V. 47. P. 936-942.

277. Helene C., Toulme J.J. Specific regulation of gene expression by antisense, sense and antigene nucleic acids // Biochim. Biophys. Acta. 1990. V. 1049. P. 99-125.

278. Petyuk V.A., Zenkova M.A., Giege R., Vlassov V.V. Hybridization of antisense oligonucleotides with the 3' part of tRNAphe// FEBS Lett. 1999. V. 12. P. 217-221.

279. Uhlenbeck O.C. Complementary oligonucleotide binding to transfer RNA// J. Mol. Biol. 1972. V. 65. P. 25-41.

280. Lima W.F., Monia B.P., EckerD.J., Freier S.M. Implication of RNA structure on antisense oligonucleotide hybridization kinetics // Biochemistry. 1992. V. 31. P. 1205512061.

281. Mansfield E.S., Worley J.M., McKenzie S.E., Surrey S., Rappaport E., Fortina P. Nucleic acid detection using non-radioactive labelling methods II Mol. Cell. Probes. 1995. V. 9. P. 145-156.

282. Cardullo R.A., Agrwal S., Flores C., Zametchnik P.C., Wolf D.E. Detection of nucleic acids hybridization by nonradiative fluorescence resonance energy transfer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 8790-8794.

283. Birks J.B. Photophysics of Aromatic Molecules. London: John Wiley & Sons, 1970. P. 301-307.

284. Yamana K, Ohashi Y., Nunota K., Aoki M., Nakano H., Sangen O. Fluorescent-labeled oligonucleotides that exhibit a measurable signal in the presence of complementary DNA // Nucleic Acids Symp. Ser. 1992. V. 27. P. 135-136.

285. Mann J.S., Shibata Y., and Meehan T. Synthesis and properties of an oligodeoxynucleotide modified with a pyrene derivative at the 5'-phosphate // Bioconjug. Chem. 1992. V. 3. P. 554-558.

286. Yamana K., Nunota K., Nakano H., Sangen O. A new method for introduction of a pyrene group into the terminal position of an oligonucleotide // Tetrahedron Lett. 1994. V. 16. P. 255-258.

287. Yguerabidde J., Talavera E., Alvarez J.M., Afkir M. Pyrene labeled DNA probes for homogeneous detection of complementary DNA sequences: poly (C) model system // Anal. Biochem. 1996. V. 241. P. 238-247.

288. Koenig P., Reines S.A., Cantor C.R. Pyrene derivatives as fluorescent probes of conformation near the 3' termini of polyribonucleotides II Biopolymers. 1977. V. 16. P. 22312242.

289. Kierzek R., Li Y., Turner D.H, Belvilacqua P.C. 5-amino pyrene provides a sensitive, nonperturbing fluorescent probe of RNA secondary and tertiary structure formation II J. Am. Chem. Soc. 1993. V. 115. P. 4985-4992.

290. Iwase R., MaharaA., Yamana K., Yamaoka Т., Murakami A. Study on RNA structure by pyrene-labeled 2'-0-methyloligoribonucleotides // Nucleic Acids Symp. Ser. 1999. V. 42. P. 115-116.

291. Yamana K., Iwase R., Furutani S., Tsuchida H., Zako H., Yamaoka Т., Murakami A. 2'-Pyrene modified oligonucleotide provides a highly sensitive fluorescent probe of RNA // Nucleic Acids Res. 1999. V. 27. P. 2387-2392.

292. Kostenko E., Dobrikov M., Komarova N., Pyshniy D., Vlassov V., Zenkova M. 5'-bis-pyrenylated oligonucleotides display enhanced excimer fluorescence upon hybridization with DNA and RNA// Nucleosides Nucleotides and Nucleic Acids. 2001. In press.

293. Lewis F.D., Zhang Y., Letsinger R. Bis-pyrenyl excimer fluorescence: a sensitive oligonucleotide probe // J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P. 5451-5452.

294. Балакин К.В., Коршун В.А., Прохоренко И.А., Малеев Г. В., Куделина И.А.,

295. Гонтарее С.В., Берлин Ю.А. Новый реагент для мечения биомолекул активированное производное пиренового бихромофора с эксимерной флуоресценцией // Биоорган, химия. 1997. Т. 23. С. 33-41.

296. Tong G., Lawlor J., Tregear G., Halambardis J. Oligonucleotide-polyamide hybrid molecules containing multiple pyrene residues exhibit significant excimer fluorescence // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. P. 12151-12158.

297. Schwille P., Oehlenschlager F., Walter N.G. Quantitative hybridization kinetics of DNIA Probes to RNA in solution followed by diffusional fluorescence correlation analysis II Biochemistry. 1996. V. 35. P. 10182-10193.

298. Bruice T.W., Lima W.T. Control of complexity constraints on combinatorial screening for preferred oligonucleotide hybridisation sites on structured RNA // Biochemistry. 1997. V. 36. P. 5004-5019.

299. Craig M.E., Crothers D.M., Doty P. Relaxation kinetics of dimer formation by self-complementary oligonucleotides//J. Mol. Biol. 1980. V. 62. P. 383-401.

300. Petyuk V., Zenkova M., Giege R., Vlassov V. Iteraction of complementary oligonucletides with the З'-end of yeast tRNAPhe// Nucleosides and Nucleotides. 1999. V. 18. P. 1459-1461.

301. Петюк B.A. Взаимодействие олигонуклеотидов со структурированными участками РНК. Дис. на соискание звания канд. хим. наук. М.: Новосибирский институт биоорганической химии, 2000. С. 125-131.

302. Cho N., Asher S.A. UV Resonance Raman studies of DNA-pyrene interactions: optical decoupling raman spectroscopy selectively examines external site bound pyrene // J. Am. Chem. Soc. 1993. V. 115. P. 6349-6356.

303. Wolfe A., Shimer G.H.,Jr., Meehan T. Polycyclic aromatic hydrocarbons physically intercalate into duplex regions of denatured DNAII Biochemistry. 1987. V. 26. P. 6392-6396.

304. Fojo A.T., Whang-Peng J., Gottesman M.M., Pastan I. Amplification of DNA sequences in human multidrug-resistant KB carcinoma cells II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 7761-7665.

305. Wickstrom E. Oligodeoxynucleotide stability in subcellular extracts and culture media II J. Biochem. Biophys. Methods. 1986. V. 13. P. 97-102.

306. Tidd D.M., Warenius H.M. Partial protection of oncogene, anti-sense oligodeoxynucleotides against serum nuclease degradation using terminal methylphosphonate groups // Br. J. Cancer. 1989. V. 60. P. 343-350.

307. Cazenave C., Chevrier M., Nguyen T.T., Helene C. Rate of degradation of alpha.- and [beta]-oligodeoxynucleotides in Xenopus oocytes. Implications for anti-messenger strategies // Nucleic Acids Res. 1987. V. 15. P. 10507-10521.

308. Vaerman J.L., Moureau P., Deldime F., Lewalle P., Lammineur C., Morschhauser F., Martiat P. Antisense oligodeoxyribonucleotides suppress hematologic cell growth through stepwise release of deoxyribonucleotides // Blood. 1997. V. 90. P. 331-339.

309. Bloch W. A biochemical perspective of the polymerase chain reaction // Biochemistry. 1991. V. 11. P. 2735-2747.

310. Siebert P.D. Quantitative RT-PCR. Methods and Applications. Book 3. USA: Clontech Laboratories Inc., 1993.

311. Wong H., Anderson W., Cheng Т., Riabowol K. Monitoring mRNA expression by polymerase chain reaction: the "primer-dropping" method //Anal. Biochem. 1994. V. 223. P. 223-258.

312. Kostenko E.V., Beabealashvilly R.Sh., Vlassov V.V., Zenkova M.A. Secondary structure of the 5'-region of PGY1/MDR 1 mRNA // FEBS Lett. 2000. V. 475. P. 181-186.

313. Ponte P., Ng S.Y., Engel J., Gunning P. Kedes L. Evolutionary conservation in the untranslated regions of actin mRNAs: DNA sequence of a human beta-actin cDNA // Nucleic Acids Res. 1984. V. 12. P. 1687-1696.

314. ГловерД. Клонирование ДНК. Методы: Пер. с англ. М.: Мир, 1988 (Glover D.M. DNA cloning. A practical approach. Oxford Washington DC: IRL Press, 1985).

315. Maniatis Т., Fritsch E.F., Sambrook J. Molecular cloning. A Laboratory Manual. Second edition. Gold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

316. Chattopadhyay N., Kher R., Godbole M. Inexpensive SDS/phenol method for RNA extraction from tissues// Biotechniques. 1993. V. 15. P. 24-26.

317. Taylor J.M., lllmensee R., Summers J. Efficient trascription of RNA into DNA by avian sarcoma virus polymerase// Biochim. Biophys. Acta. 1976. V. 442. P. 324-328.

318. Milligan J.F., Groebe D.R., Witherell G.W., Uhlenbeck O.C. Oligoribonucleotide synthesis using T7 RNA polymerase and synthetic DNA templates // Nucleic Acids Res. 1987. V. 15. P. 8783-8798.

319. Ehresmann C., Baudin F., Mougel M., Romby P., Ebel J.P., Ehresmann B. Probing the structure of RNAs in solution II Nucleic Acids Res. 1987. V. 15. P. 9109-9128.

320. Meador J., Kennell D. Cloning and sequencing the gene encoding Escherichia coli ribonuclease I: exact physical mapping using the genome library II Gene. 1990. V. 95. P. 1-7.

321. Василенко С.К., Райт В.К. Выделение высокоочищенной рибонуклеазы из яда кобры (Naja oxiana) // Биохимия. 1975. Т. 40. С. 578-583.

322. Hahn C.S., Strauss E.G., Strauss J.H. Dideoxy sequencing of RNA using reverse transcriptase // Methods Enzymol. 1989. V. 180. P. 121-130.

323. Hashimoto М., Ueki М., Mukaiyama Т. Phosphorylation by oxidation-reduction condensation: preparation and reaction of S-(2-pyridyl)-phosphorothioates // Tetrahedron Lett. 1971. V. 26. P. 2425-2428.

324. Hashimoto M., Ueki M., Mukaiyama 7. S-S-Di-2-pyridyl diphosphate as a key intermediate in the phosphorylation by oxidation-reduction condensation // Chem. Lett. 1976. V. 2. P. 157-160.

325. Zarytova V.F., Godovikova T.S., Kutiavin I.V., Khalimskaya L.M. II Biophosphates and their analogues. Synthesis, structure, methabolism and activity / Eds Bruzik K.S., Stec, W.S. Amsterdam: Elsevier Science, 1987. P. 149-164.

326. Masuko M., Ohtani H., Ebata K., Shimadzu A. Optimization of excimer-forming two-probe nucleic acid hybridization method with pyrene as a fluorophore II Nucleic Acids Res. 1998. V. 26. P. 5409-5416.

327. Fasman G.D. Handbook of Biochemistry and Molecular biology. Cleveland CRC Press., 1975.

328. Лакович Дж. Основы флуоресцентной спектроскопии: Пер. с англ. М.: Мир, 1986 (Lahowicz J.R. Principles of Fluorescence Spectroscopy. New York; London: Plenum Press, 1983).

329. Lane D., Prentki P., Chandler M. Use of gel retardation to analyze protein-nucleic acid interactions // Microbiol. Rev. 1992. V. 56. P. 509-528.

330. Mankin A.S., Skripkin E.A., Chichkova N.V., Kopylov A.M., Bogdanov A.A. An enzymatic approach for localization of oligodeoxyribonucleotide binding sites on RNA. Application to studying rRNA topography// FEBS Lett. 1981. V. 131. P. 253-256.