Карбонильные комплексы технеция(I)-99 и 99m: синтез, структура, координационная химия в растворах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.14 ВАК РФ

На правах рукописи МИРОСЛАВОВ АЛЕКСАНДР ЕВГЕНЬЕВИЧ

КАРБОНИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ТЕХНЕЦИЯ (1)-99 и 99т: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, КООРДИНАЦИОННАЯ ХИМИЯ В РАСТВОРАХ

02.00.14 - радиохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора химических наук

1 5 ОПТ ?ппд

Санкт-Петербург - 2009

003479638

Работа выполнена в ФГУП «НПО „Радиевый институт им. В. Г. Хлопина"»

Официальные оппоненты: Перетрухин Владимир Фёдорович

доктор химических наук, профессор (Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН)

Власов Юрий Георгиевич

доктор химических наук, профессор (Химический факультет С.-Петербургского государственного университета,)

Норсеев Юрий Васильевич

доктор химических наук, с.н.с. (Объединенный институт ядерных исследований)

Ведущая организация: Московский государственный университет

им. М.В. Ломоносова (химический факультет)

Защита диссертации состоится «29» октября 2009 г. в 11часов на заседании диссертационного совета Д 201.007.01 при ФГУП «НПО „Радиевый институт им. В. Г. Хлопина"» по адресу: 194021, Санкт-Петербург, 2-ой Муринский пр., 28.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ФГУП «НПО "Радиевый институт им. В. Г. Хлопина"».

Автореферат разослан «_» сентября 2009 года.

Ученый секретарь совета Д 201.007.01

кандидат химических наук у^о. ¿¿О»^ Ю.Л.Каминский

Список сокращений в тексте автореферата

ИК - инфракрасная спектроскопия

ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса

DFT - теория функционала электронной плотности

OTf- трифлат анион

АА - ацетилацетонат

TFA - трифторацетилацетонат

PTFA - пивалоилтрифторацетилацетонат

DEDTC - диэтилдитиокарбамат

MXG - метилксантогенат

THF - тетрагидрофуран

Ру - пиридин

Bipy - 2,2'- бипиридин

Phen - 1,10-фенатролин

М - монодентатные лиганды

В - бидентатные лиганды

TBI - третбутил изонитрил

MIBI - метоксиизобутилизонитрил

DME - диметоксиэтан

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Технеций - искусственный радиоактивный элемент, получаемый в основном в форме двух изомеров изотопа 99Тс: долгоживущего 99Тс (Т\п = 2,1 105 лет, ß 0,29 МэВ) (холодный технеций) и короткоживущего, мезо-мерного 99тТс (Т|/2 = 6,006 ч, у 140 кэВ) (горячий технеций). Технеций-99

содержится в значительных количествах (~1кг/т) в отработанном топливе ядерных реакторов, а мезомерный изотоп технеция выделяют из облученного нейтронами 99Мо. Холодный технеций в настоящее время не находит практического применения, в то время как горячий достаточно широко используют в ядерной медицине.

Изучение координационной химии технеция, с одной стороны, способствует созданию целостной картины свойств ¿[-элементов (технеций занимает центральное положение в блоке последних), а с другой - формирует научные основы: а) обращения с "Тс как с экологически опасным радиоизотопом, б) разработки новых радиофармпрепаратов с технециевой меткой. В силу ограниченной доступности и радиоактивности технеция его координационная химия изучена весьма фрагментарно. Наиболее полно рассмотрены соединения технеция в высших валентных состояниях, тогда как соединения низковалентного технеция изучены явно недостаточно. Вместе с тем, именно в низких валентных состояниях, когда становится возможным образование я-дативных связей металл - лиганд, (1-псрсходныс металлы проявляют наиболее характерную и богатую химию. Традиционным лигандом, стабилизирующим технеций в низших валентных состояниях, является моноокись углерода.

В начале 90-х годов группой швейцарских ученых во главе с проф. Р. Альберто был синтезирован водорастворимый трикарбонилтриакваком-плекс технеция(1) [Тс(С0)з(Н20)3]+. Это послужило толчком к интенсивному изучению химии трикарбонильных комплексов технеция(1) для задач ядерной медицины как в фундаментальном, так и в прикладном аспектах. В последнем случае повышенный интерес проявляется именно к низкозарядным ионам технеция, которые должны слабее воздействовать на биомолекулу с селективным сродством к рецепторам той или иной ткани в биоконьюгате, включающем ион металла. Что касается карбонилов, то из рассмотрения практически полностью выпали высшие карбонилы техне-

ция(1), содержащие 4, 5 и 6 карбонильных групп на один атом технеция (далеко не все аспекты координационной химии и самого трикарбонила технеция [Тс(С0)з(Н20)з]+ изучены достаточно полно). Преимущество тет-ра и пентакарбонилов может заключаться в том, что для их конъюгации с биомолекулами можно использовать моно- (для пентакарбонилыюго фрагмента) и бидентатные (для тетракарбонильного фрагмента) лиганды в отличие от трикарбонильных комплексов, для связывания которых требуются более сложные в своем поведении тридентатные лиганды или комбинации моно- и бидентатных лигандов, что делает данный хелатный узел более компактным. С другой стороны, не следует исключать, что высшие карбонилы одновалентного технеция сами по себе будут проявлять специфическое сродство к тому или иному виду ткани. Таким образом, разработка методов синтеза вышеупомянутых высших карбонильных комплексов одновалентного технеция (включая 99тТс) и изучение их координационной химии (наряду с химией трикарбонильных комплексов) является актуальной научной задачей.

Цели и задачи работы

Главная цель исследования состояла в разработке методов синтеза высших карбонильных комплексов технеция(1)-99 и 99т и изучении их координационной химии в растворах с конечной задачей создания новых радиофармпрепаратов.

Были намечены следующие задачи исследования:

1. Разработать доступные методы синтеза карбонильных комплексов технеция(1)-99, содержащих 3, 4, 5, и 6 карбонильных групп на один атом технеция.

2. Изучить строение полученных комплексов методами ИК и ЯМР спектроскопии и, по возможности, рентгеноструктурного анализа.

3. Изучить реакции замещения карбонильных и других лигандов в по-

лученных технециевых комплексах на различные нейтральные и заряженные лиганды.

4. Изучить стабильность полученных карбонильных комплексов технеция в растворах. По возможности изучить кинетику их декарбонили-рования.

5. На основании данных, полученных для холодного технеция, разработать процедуры синтеза карбонильных комплексов технеция-99ш. Изучить стабильность полученных комплексов в растворах, включая биологические среды.

6. Изучить биораспределение ряда перспективных карбонильных комплексов 99тТс в организме лабораторных животных. Оценить возможности их использования для визуализации внутренних органов.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

Разработаны оригинальные методы синтеза карбонильных комплексов технеция(1)-99, содержащих от 3 до 6 молекул СО на один атом технеция. Определены кристаллические структуры представителей всех указанных групп комплексов. Изучены устойчивость комплексов в растворах и реакции замещения карбонильных групп и других лигандов в координационной сфере. Определены кинетические характеристики декарбонилирова-ния пентакарбонилгалогенидов технеция в инертных и донорных растворителях. Отмечена повышенная реакционная способность карбонильных комплексов марганца и технеция по сравнению с рениевыми аналогами. Рассчитаны порядки связей в ряде карбонильных комплексов технеция(1) и выделены эффекты цис-транс влияния в структурных параметрах комплексов. Получены свидетельства существования прямых связывающих взаимодействий карбонильных групп с другими лигандами в пределах координационной сферы иона металла. Разработаны методы синтеза карбонильных комплексов технеция-99ш и изучена их устойчивость в растворах.

Найдены комбинации моно- и бидентатиых лигандов, приводящих к образованию устойчивых (2+1) комплексов, содержащих трикарбонильный фрагмент технеция(1)-99ш, в водных растворах. Изучено биораспреде-ние ряда карбонильных комплексов технеция-99ш в организме лабораторных животных и найдены соединения, перспективные в качестве радиофармпрепаратов.

Практическая значимость работы

Разработаны эффективные методы синтеза высших карбонильных комплексов технеция(1)-99 и технеция(1)-99т. Синтезированы (2+1) комплексы 99шТс(СО)з+, перспективные в качестве радиофармпрепаратов для диагностики перфузии миокарда. Показано, что 99тТс(СО)51 может быть использован для изучения как перфузии, так и вентиляции легких.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методы синтеза индивидуальных карбонильных комплексов одновалентного технеция-99, содержащих 3, 4, 5, и 6 карбонильных групп на один атом технеция. Структурные и спектроскопические характеристики полученных комплексов.

2. Данные по стабильности карбонильных комплексов технеция-99 в растворах. Результаты изучения кинетики декарбонилирования пентакарбонильных комплексов. Результаты изучения реакций замещения карбонильных групп и других лигандов в координационной сфере технеция(1).

3. Синтез карбонильных комплексов технеция-99ш, содержащих от 3 до 6 карбонильных групп на один атом технеция. Результаты изучения их стабильности в растворах.

4. Результаты изучения биораспределения некоторых карбонильных комплексов технеция-99т в организме лабораторных животных.

Апробация

По материалам диссертации выпущена 51 научная публикация, в том числе 34 в журналах по перечню ВАК, одно авторское свидетельство и два патента.

Результаты исследования доложены на I Русско-японском семинаре по химии технеция (Москва, Россия, 1996); II Всероссийской конференции по радиохимии (Димитровград, 1997); II Русско-японском семинаре по химии технеция (Шидзуока, Япония, 1999); V Международной конференции по ядерной медицине и радиохимии (Понтресина, Швейцария, 2000); XII Международном симпозиуме по радиофармакологии (Интерлакен, Швейцария, 2001); XIV Радиохимической конференции (Прага, Чехия, 2002); IV Российской конференции по радиохимии «Ра-диохимия-2003» (Озерск, 2003); III Съезде МОО общества ядерной медицины (Дубна, 2004); II Международном симпозиуме по биоорганоме-таллической химии (Цюрих, Швейцария, 2004); XII Европейском симпо-зиме по радиофармакологии и радиофармпрепаратам (Гданськ, Польша,

2004); Международном симпозиуме по химии технеция (Оараи, Япония,

2005); VII Русско-финском симпозиуме по радиохимии (Санкт-Петербург, 2005); XIV Международной конференции ИЕЕЕ по процессам визуализации (Лука, Италия, 2006); II - VII Международных симпозиумах "Технеций в химии и ядерной медицине", (Падуя, Италия, 1985 и 1989; Брессанон, Италия, 1994, 1998, 2002 и 2006).

Вклад автора

В работах, выполненных в рамках представленной диссертации, вклад автора диссертации является определяющим. Он заключается как в разработке подходов в экспериментальных и теоретических исследованиях, так и в анализе полученных результатов. Все исследования проведены

непосредственно самим автором или под его руководством.

Работа выполнена при финансовой поддержке С1ЮР (ЯС2-2062), 1БТС (по. 1723), ВНР (по. Р0/03/011/15027) и РФФИ (07-03-00089).

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, семи экспериментальных глав, заключения, основных результатов, выводов и списка литературы (137 наименований). Работа изложена на 257 страницах, включая 87 рисунков и 70 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Сведения о карбонильных соединениях технеция(1) (обзор литературы)

Первые работы по карбонилам технеция стали публиковаться с 60-х годов прошлого века и не имели отношения к медицине хотя бы потому, что применявшиеся методы были трудоемкими и по длительности несовместимыми со временем жизни ядер 99шТс [1, 2]. Предложенный в 1997 году группой проф. Р. Альберто метод получения трикарбонила тех-неция-99ш в водном растворе (исходя из продукта тсхнецисвого генератора К99тТс04 по реакции с боранокарбонатом калия КВНС03 [3]) дает возможность за разумное время (-40 мин) получать необходимый прекурсор [в форме Тс(СО)з+] для введения технециевой метки в биомолекулу с селективным сродством к рецепторам тканей. По этой причине он привлек внимание большого числа радиохимиков, работающих в области радиофармацевтики. Однако метод годится лишь для микроколичеств технеция; в результирующем растворе остается примесь восстановителя, и синтез ограничен получением трикарбонила. Общий вывод, следующий из обзора, сводится к тому, что для продвижения в область высших карбонилов технеция необходим поиск новых, более универсальных методов синтеза.

Глава 2. Методы и подходы в исследовании

Основным методом исследования карбонилов холодного технеция в растворах (в том числе в воде) и в твердых фазах служила ИК спектроскопия в области частот валентных колебаний карбонильной группы (2200-1800 см"1), позволяющая однозначно определять число и расположение карбонильных групп в координационной сфере технеция (см. схему на рис. 1) и концентрацию форм комплексов в растворе.

Рис. 1. Штрих-диаграммы ИК спектров различных форм карбонильных комплексов технеция в области veo (см"').

Другим высокоэффективным методом изучения явилась ЯМР спектрометрия на ядрах технеция-99, позволяющая устанавливать индивидуальность комплексов, образующихся в растворах, а также характеризовать связи Тс-лиганд и симметрию комплекса в целом. В некоторых случаях применялась масс-спектрометрия. Для представителей каждой группы карбонильных комплексов удалось определить молекулярную и кристаллическую структуру с помощью рентгеноструктурного анализа.

Комплексы горячего технеция детектировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), где в качестве стандарта использовались аналогичные соединения холодного технеция.

Поскольку для синтеза многих карбонилов требовались повышенные температура и давление, в работе широко применялась автоклавная техника. При этом были сконструированы и изготовлены автоклавы с ра-

Tritt»» 1

11 T.rf'Oit f

, T«Ö>iS

бочим объемом 10 см3, включающие (рис. 2а) и не включающие (рис. 26) генератор моиоокиси углерода.

а б

Рис. 2. Автоклавы-реакторы с (а) внутренним и (б) внешним источником СО.

При работе с животными использовалась радиометрическая аппаратура (счетчики у-квантов, у-томографы). Применялись также методы элементного анализа веществ.

Исследование проводилось следующим образом. На первом этапе разрабатывали методы синтеза три-, тетра-, пента- и гексакарбонилыю-го комплексов холодного технеция, в которых достройка координационной сферы (до постоянного значения 6) велась разнообразными ли-гандами. Затем изучали их строение, химическую устойчивость и другие свойства, и лишь потом, на основе полученных фундаментальных знаний, приступали к «обращению» с аналогичными соединениями горячего технеция и проводили биохимические эксперименты.

Экспериментальный материал излагается, начиная с химии пен-такарбонильных комплексов (точнее, пентакарбонилгалогенидов), поскольку они служили исходными веществами при синтезе всех других карбонилов.

Глава 3. Пентакарбонильные комплексы технеция(1)

Мы показали, что пентакарбонилгалогениды технеция [Тс(СО)5Х] (X = CI, Br, I) могут быть получены путем карбонилирования пертехнетата калия смесью муравьиной и галогеноводородной кислот при 150-170°С и давлении от 150 до 250 атм в автоклаве с выходом 50-60% в форме хорошо образованных бесцветных кристаллов по реакции:

КТс04 + 2НХ + 8НСООН = [Тс(СО)5Х] + КХ + 9Н20 + ЗС02.

Метод уникален в том смысле, что пентакарбонилгалогениды химических аналогов технеция - марганца и рения - этим способом не могут быть получены. Попытка получить по данной методике [Tc(CO)5F] оказалась неудачной. Измеренные нами ИК спектры пентакарбонилгалогенидов технеция в СС14 приведены в таблице 1. Они совпадают с данными, приведенными в литературе [1].

Таблица 1. ИК спектры пентакарбонилгалогенидов технеция (растворы в СС14) (vCo, см"1)

Соединение А,эка Е иСО А,акс

Тс(СО)5С1 эксп. 2151 сл. 2058 с. 2028 сл. 1991 ср.

лит. 2153 сл. 2057 с. 2028 сл. 1991 ср.

Тс(СО)5Вг эксп. 2150 сл. 2057 с. 2025 сл. 1994 ср.

лит. 2150 сл. 2056 с. 2027 сл. 1995 ср.

Тс(СО)51 эксп. 2143 сл. 2053 с. 2022 сл. 1997 ср.

лит. 2146 сл. 2055 с. 2024 сл. 2000 ср.

99Тс ЯМР спектры растворов пентакарбонильных комплексов в СС14 содержат один узкий сигнал при -1745 (Д1/2 350 Гц), -1843 (Д|/2 170 Гц), и -2034 (А 1/2 250 Гц) для хлоридного, бромидного и иодидного комплексов, соответственно.

Согласно данным рентгеноструктурного анализа, кристаллические решетки [Тс (СО)5Х] (X = С1, Вг, I) построены из отдельных молекул

[Тс(С0)5Х] (Рис. 3), в которых центральный атом Тс(1) координирует пять атомов углерода групп СО и один атом галогена, образуя слабоискаженный координационный октаэдр (валентные углы С-Тс-С и С-Тс-Х отличаются от 90° или 180° на 0 - 3°). Фрагменты Тс-С=0 линейны в пределах 3°.

•Jи

Рис. 3. Молекулярная структура [ТсХ(СО)5] (X = CI, Br, I).

J

X = CI, Br, ]

Межатомные расстояния в молекулах [ТсХ(СО)5] приведены в таблице 2. Таблица 2. Межатомные расстояния (А) в [Тс(СО)5Х] (X = С1, Вг, I)

Связь [Тс(СО)5С1] [Тс(СО)5Вг] [Тс(СО)51]

Тс-Х 2,4815(19) 2,6123(9) 2,807(1)

Тс-С1 2,004(5) 2,026(5) 2,015(3)

Тс-С2 2,027(5) 2,015(5)

Тс-СЗ 1,915(8) 1,937(6) 1,938(6)

С1-01 1,130(6) 1,115(6) 1,135(4)

С2-02 1,114(6) 1,122(6)

СЗ-ОЗ 1,141(6) 1,129(8) 1,147(8)

Очевидно, что во всех случаях межатомные расстояния Тс - СОа, заметно больше расстояний Тс - С01гап5 (относительно атома галогена). Эту разницу можно объяснить конкурентным взаимодействием двух групп СО, расположенных в транс-положении друг к другу и в цис-положении к атому галогена. Экспериментальные значения межатомных расстояний, углов и колебательных частот практически совпадают с соответствующими ве-

личинами, полученными в ab initio квантово-химическом расчете молекул [Тс(СО)5Х] в вакууме [4], что указывает на низкую прочность кристаллической решетки этих соединений. Заслуживает внимания то обстоятельство, что средний угол галоген-Тс-СО^ в пентакарбонилгалогенидах, согласно рентгеноструктурным данным, меньше 90°, причем этот угол имеет тенденцию к уменьшению по ряду С1-Вг-1, хотя с точки зрения стериче-ских взаимодействий лигандов было бы логично ожидать отклонения в обратную сторону и увеличения угла галоген-Тс-СОС1Х по ряду CI—Br—I. Данный факт может быть обусловлен «неклассическим» взаимодействием ор-биталей галогенид-иона с орбиталями цис-СО-групп, которое возрастает с увеличением радиуса атома галогена. Свидетельством «неклассического» взаимодействия галогена с г/ис-СО-группами могут служить т. н. индексы Вайберга W(X-C) и W(X-O) [4], имеющие смысл порядков связей между атомами. Сумма этих индексов для четырех i/ис-СО групп заметно отличается от нуля и в полтора раза возрастает от X = С1 (0,24) к X = I (0,36).

Пентакарбонилгалогениды технеция хорошо растворимы в малополярных растворителях и практически (с точки зрения макрохимии) нерастворимы в воде. В инертных растворителях они постепенно декарбонили-руются с образованием димерных тетракарбонилгалогенидов [Тс(СО)4Х]2 (X = CI, Br, I), которые в более жестких условиях (нагревание) претерпевают дальнейшее декарбонилирование и превращаются в кубаноподобные тетрамерные трикарбонилгалогениды [Тс(СО)3Х]4. В О- и N-донорных растворителях быстро образуются трикарбонильные производные в форме мономерных [Tc(CO)3XL2] или димерных [Tc(CO)3XL]2 (L - молекула растворителя) сольватов в зависимости от донорной способности растворителя. Строение и свойства трикарбонильных комплексов более подробно рассматриваются ниже, в разделе «Трикарбонильные комплексы технеция». Реакционная способность пентакарбонильных комплексов в этих

превращениях возрастает в ряду Tc(CO)5l«Tc(CO)5Br<Tc(CO)5Cl. Для количественной оценки этих различий была исследована кинетика декар-бонилирования пентакарбонилгалогенидов в ССЦ и ацетонитриле.

В ИК спектрах в области vCo наблюдаются четкие изобестические точки (примеры эволюции спектров во времени показаны на рис. 4). Это означает, что в растворе находится лишь одно исходное и одно конечное соединение технеция.

а б

Рис. 4. Эволюция во времени ИК спектров реакционных смесей, а - Тс(СО)5Вг в ССЦ, 35°С, время с начала измерений, мин: 1 - 60, 2 - 160, 3 - 290, 4 - 350; б - Тс(СО)5Вг в СНзСИ, 30,2°С, время с начала измерений, мин: 1 - 0, 2 - 189, 3 - 392,4 - 640, 5 - 756.

Для определения порядка реакции в ССЦ по концентрации исходного пентакарбонилгалогенида строили зависимость его относительной концентрации х = С(/С0 (где С, - текущая, С0 - начальная концентрация пентакарбонилгалогенида) от времени при фиксированной температуре. Экспериментальные данные хорошо ложатся на прямые (г > 0,99) в координатах 1пх-1, что однозначно указывает на первый порядок реакции по исходному соединению [5] и на практическую необратимость реакции в условиях эксперимента. В качестве примера на рис. 5 приведены кинетические кривые для Тс(СО)5Вг, линеаризованные в полулогарифмических координатах.

Рис. 5. Полулогарифмические анаморфозы кинетических кривых. I - время, 1/1о - оптическая плотность в максимуме аналитической полосы относительно начального значения. а-Тс(СО)5Вг в СС14, б - Тс(СО)5Вг в СН3СЫ. Температура, К, а: 1 - 298,0; 2 -303,1; 3 - 313,0; б: 1 - 298,4; 2 - 303,4; 3 - 308,4; 4 - 313,2.

Первый порядок реакции, приводящей к образованию биядерного комплекса [Тс(СО)4Х]2, на первый взгляд представляется неожиданным результатом. Разумным объяснением является предположение, что лимитирующей стадией реакции является диссоциация пентакарбонилгалогени-да с отщеплением молекулы СО и образованием интермедиата с пятикоор-динированным ионом Тс+:

Тс(СО)5Х -> Тс(СО)4Х + СО.

Вывод о преобладании диссоциативного механизма делается и в многочисленных работах, посвященных кинетике обмена СО в пентакар-бонилгалогенидах марганца и рения [6 - 8].

Экспериментальные данные в координатах 1пх-Ч обрабатывали методом наименьших квадратов и из наклона полученных прямых вычисляли константы скорости первого порядка к. Полученные данные представлены в таблице 3 (в качестве погрешности указано среднеквадратическое отклонение).

Из температурных зависимостей констант скорости реакции по уравнению Аррениуса были определены значения энергии активации де-карбонилирования Тс(СО)5Х. Для X = С1, Вг, I они составили (кДж/моль) 62±11, 72±6 и 108±8 соответственно. Полученные значения вполне согласуются с предполагаемым диссоциативным механизмом первой стадии процесса декарбонилирования.

Таблица 3. Константы скорости (к • 105, с ') декарбонилирования Тс(СО)5Х в СС14

т, К Тс(СО)5С1 Тс(СО)5Вг Тс(СО)51

290,0 3,2±0,3 - -

298,0 8,6±1,3 2,17+0,13 0,31+0,03

303,1 12,4±0,4 3,6±0,2 0,76±0,06

308,2 14±1 5,1+0,8 1,21 ±0,06

313,0 - 9,13±0,27 2,8+0,2

Декарбонилирование Тс(СО)5Вг в СН3СЫ также хорошо описывается кинетическим уравнением первого порядка по концентрации Тс(СО)5Вг, несмотря на то, что продуктом декарбонилирования здесь является [Тс(СО)3(СН3СЫ)2Вг]. Для температур 298,4; 303,4; 308,4 и 313,2 К были получены константы скорости (к'105, с"1) 1,21±0,03; 2,65±0,03; 5,9±0,2 и 13,8±0,5 соответственно. Энергия активации составила 114±4 кДж/моль. Таким образом, в исследованном температурном диапазоне константы скорости декарбонилирования в ССЦ с образованием димера и в СН3СК с образованием мономерного дисольвата имеют сравнимые значения, несмотря на то, что концентрации входящего лиганда (вторая молекула Тс(СО)5Вг в первом случае и молекула растворителя - во втором) различаются примерно на 4 порядка. Этот факт также свидетельствует в пользу преобладания диссоциативного механизма первой стадии реакции декарбонилирования.

Ранее было отмечено, что реакционная способность Тс(СО)5Х снижается в ряду С1-Вг-1. Полученные в настоящей работе данные позволяют охарактеризовать эту тенденцию на количественном уровне. Из данных таблицы 3 видно, что константы скорости декарбонилирования Тс(СО)5Х соотносятся между собой (С1 : Вг : I) примерно как 28 : 7 : 1 при 298 К и 12 : 4 : 1 при 308 К.

Наряду с карбонильными группами в пентакарбонильных комплексах могут быть замещены также галогенид-ионы как на ст-доноры, так и на я-акцепторы. Реакция Тс(СО)51 с перхлоратом серебра в хлористом метилене приводит к образованию Тс(С0)зСЮ4. Данное соединение неустойчиво по отношению к атмосферной влаге и при стоянии раствора в открытом сосуде разлагается (судя по данным ИК спектроскопии) до трикарбо-нилыюй формы, что осложняет его выделение. Вместе с тем, Тс(С0)5С104 является удобным исходным соединением для синтеза пентакарбонильных комплексов технеция с я-акцепторными нейтральными лигандами. Обработка раствора Тс(СО)5СЮ4 в хлористом метилене /яре/и-бутил изонитри-лом (ТВ1) приводит к образованию [Тс(СО)5ТВ1]СЮ4. Аналогичным образом был получен комплекс [Тс(СО)5РР113]ОТ1". ИК спектры [Тс(СО)5ТВ1]СЮ4 и [Тс(СО)5РР11з]ОТГ в хлористом метилене содержат одну сильную полосу при 2071,4 см"1 и 2057,9 см"1 соответственно, относящуюся к валентным колебаниям СО пентакарбонильного фрагмента. Спектр "Тс ЯМР раствора [Тс(СО)5РР11з]ОТ1" в СПгСЬ содержит дублет при 5 -1954 и -1961 м.д. с 1ТсР 364 Гц, обусловленный взаимодействием магнитных моментов ядер технеция и фосфора. 99Тс ЯМР спектр раствора [Тс(С0)5ТВ1]С104 в СН2С12 содержит основной синглет при -2016,3 м.д.

Молекулярная структура полученных комплексов была определена методом рентгеноструктурного анализа. Структуры [Тс(СО)5РР11з]ОТГ и [Тс(С0)5ТВ1]СЮ4 состоят из хорошо разделенных катионов и анионов. Атом технеция находится в несколько искаженном октаэдрическом координационном окружении. Структуры комплексных катионов изображены на рис. 6.

Расстояния Тс-С в структуре [Tc(CO)5(PPhз)]OTf лежат в пределах от 1,985(7) до 2,012(7), а в структуре [Тс(С0)5ТВ1]С104 - в интервале от 1,999(5) до 2,022(6) А. Таким образом, пентакарбонильные комплексы од-

Рис. 6. Молекулярная структура [Тс(СО)5РРЬз]+ катиона в структуре [Тс(СО)5РР11з]<Ш и [Тс(СО)5ТВ1]+

1

I

I

■п

катиона

катиона в структуре

[Тс(СО)5ТВ1]С1С>4 (термические эллипсоиды представлены с 50% вероятностью; атомы водорода не показаны).

ад

иовалентного техенция в целом можно охарактеризовать как малоустойчивые по отношению к декарбонилированию в растворах соединения. Исключение составляет пентакарбонил-иодид и пентакарбонильные комплексы с тг-акцепторными лигаидами. Два последних комплекса, с одной стороны, могут представить интерес как самостоятельные радиофармпрепараты, а с другой - как линкерные группы для подшивания технеция к биомолекулам с помощью монодентатного координационного узла.

Глава 4. Тетракарбонильные комплексы технеция(1)

Как было сказано ранее, в растворах пентакарбонилгалогенидов технеция в инертных растворителях в зависимости от температуры и времени постепенно образуются димеры [Тс(СО)4Х]2 и затем тетрамеры [Тс(СО)зХ]4. Нами найдено, что спектроскопически чистые димеры [Тс(СО)4Х]2 могут быть получены при кратковременном нагревании растворов Тс(СО)5Х в толуоле до 100°С. Продолжительность нагревания составила 5, 10, и 30 мин для Тс(СО)5С1, Тс(СО)5Вг, и Тс(СО)51 соответственно. ИК спектры тетракарбонилгалогенидов технеция содержат четыре полосы в карбонильной области (таблица 4).

В отличие от Тс(СО)5Х, димеры [Тс(СО)4Х]2 вполне устойчивы в СС14 при комнатной температуре. 99Тс ЯМР спектры растворов [Тс(СО)4Х]2 в четыреххлористом углероде содержат один широкий сигнал при -970 (3500), -1050 (3000), и -1312 (3500) м.д. для хлорного, бромного и йодного

производного соответственно (в скобках указана ширина сигнала на его полувысоте в Гц). Рентгенофазовый анализ показал, что все димеры [Тс(СО)4Х]2 изоструктурны с известным [Re(CO)4I]2.

Таблица 4. ИК спектры димерных тетракаронилгалогенидов технеция (растворы в СС14) в сравнении с литературными данными [2] (vCo, см"1)

Соединение Взи В,и В3и В2и

[Тс(СО)4С1]2 зксп. 2118 сл. 2048 с. 2012 ср. 1972 с.

лит. 2119 сл. 2048 с. 2011 ср. 1972 ср.

[Тс(СО)4Вг]2 эксп. 2117 сл. 2047 с. 2012 ср. 1973 ср.

лит. 2116 сл. 2046 с. 2012 ср. 1973 ср.

[Тс(СО)41]2 эксп. 2108 ср. 2041 с. 2010 ср. 1973 ср.

лит. 2108 ср. 2042 с. 2012 ср. 1975 ср.

Кристаллическая и молекулярная структура [Тс(СО)41]2 была определена нами методом рентгеноструктурного анализа. Кристаллическая решетка данного комплекса построена из изолированных димерных молекул, изображенных на рис 7.

Рис. 7. Молекулярное строение [Тс(СО)41Ъ.

Как и в структуре мономера Тс(СО)51, в димерном комплексе отчетливо проявляется транс-влияние карбонильных групп: расстояния Тс-С,(,„ в среднем на 0,09 А длиннее, чем Тс-С,„/мнс.

Тетракарбонильные комплексы могут быть также получены по реакции Тс(СО)зС1 с бидентантными лигандами, имеющими отрицательный

заряд. Среди них нами были изучены р-дикетонатные, дитиокарбаматные и ксантогенатные производные. Реакция проводилась путем перетирания пентакарбонилхлорида технеция с калиевыми или натриевыми солями данных лигандов под слоем ССЦ.

Тс(СО)5С1 + КЬ = Тс(СО)4Ь + КС1 + СО.

Оказалось, что Р-дикетонатные производные тетракарбонилтехнеция весьма неустойчивы, что затрудняет их выделение в индивидуальном виде. Образование тетракарбонил Р-дикетонатов технеция в растворе было подтверждено методом ИК спектроскопии (таблица 5).

Таблица 5. ИК спектры тетракарбонил Р-дикетонатов технеция в растворах в ССЦ, см"'

Соединение усо

ТС(СО)4АА 2115 сл 2026 с 1998 с 1950 с

Тс(СО),ТРЛ 2121 сл 2034 с 2008 с 1962 с

Тс(СО)4РТРА 2129 сл 2033 с 2007 с 1960 с

ТС(СО)4ТРА 2126 сл 2043 с 2018 с 1973 с

Наблюдаемый набор из слабой высокочастотной и трех сильных низкочастотных полос однозначно указывает на образование тетракарбо-нилыюго комплекса.

Производные с дитиокарбаматом (Ка820}(С2Н5)2) и особенно ксан-тогенатом (КБгСОСНз) оказались значительно более устойчивыми. Они были выделены в индивидуальном виде. ИК спектр этих комплексов также содержит набор из четырех полос, характерных для тетракарбонильной формы. Спектры ЯМР Тс(С0)40ЕБТС и Тс(СО)4МХО в ССЦ на ядрах 99Тс содержат один широкий (700 Гц) сигнал при -1689 м.д. для обоих соединений. Нами было установлено, что в растворе Тс(СО)4ВЕОТС в ССЦ со временем появляются дополнительные полосы и их интенсивность растет, тогда как полосы исходного соединения постепенно исчезают. В случае

Тс(СО)4МХО мы не наблюдали практически никаких изменений в ИК спектре в течение нескольких дней даже при 55°С.

Таким образом, тетракарбонильные комплексы одновалентного технеция - это, как правило, малоустойчивые соединения, которые постепенно декарбонилируются до трикарбонильных форм. Исключение составляют тетракарбонильные комплексы с серосодержащими бидентатными ли-гандами. Последние могут представить интерес как самостоятельные радиофармпрепараты, либо быть использованы в качестве бидентатных хе-латоров при синтезе биоконьюгатов (мечение биомолекул фрагментом Тс(СО)4 с помощью бидентатных хелатных узлов).

Глава 5. Трикарбонильные комплексы технеция(1)

Выше упоминалось (см. главу 1), что трикарбонильные комплексы относятся к наиболее изученной группе карбонильных комплексов техне-ция(1). Но эта изученность носит достаточно однобокий характер в связи с тем, что в литературе главное внимание уделялось созданию прочных и комплиментарных хелатных узлов для иона Тс(СО)3+ при конструировании биоконьюгатов. Мы рассмотрели ряд других аспектов химии трикарбони-лов технеция, а именно:

- синтез и строение полимерных трикарбонильных комплексов,

- гидролитическое поведение иона [Тс(С0)3(Н20)3]+ в водных растворах,

- комплексообразование последнего с анионами фоновых электролитов.

Среди карбонильных комплексов технеция(1) трикарбонилы являются наиболее устойчивой химической формой. В этих цисоидных структурах нет характерного для высших карбонилов разрыхляющего транс-шшпш карбонильных групп друг на друга, облегчающего декарбонилирование. Попытки декарбонилировать трикарбонилы ведут к кардинальным превращениям структуры с изменением валентности иона металла [9].

Если исходить из реально доступных пентакарбонилгалогенидов, то формы получаемых из них трикарбонилпроизводных существенно зависят от среды. В «инертных» растворителях такой формой являются тетрамерные трикарбонилгалогениды [Тс(СО)3Х]4, в и О-донорных полярных растворителях - мономерные или димерные сольваты с анионом в координационной сфере [Тс(СО)зЬ2Х], [Тс(СО)зЬХ]2, в воде - трикарбонилтриакваион с электролитически диссоциированным анионом [Тс(С0)з(Н20)з]+ + X".

В работе был предложен простой и эффективный способ получения тетрамерных трикарбонилгалогенидов технеция путем кипячения растворов соответствующих пентакарбонилгалогенидов в хлорбензоле с обратным холодильником. Образование трикарбонилхлорида, бромида и иодида завершалось за 1, 2, и 4 часа соответственно. Рентгено-фазовый анализ показал, что кристаллическая структура иодидного производного заметно отличается от хлоридного и бромидного. Вместе с тем, из результатов рентгеноструктурного анализа следует, что молекулярная структура всех трех комплексов однотипна. Следует отметить, что тетрамерные трикарбонилгалогениды технеция были впервые получены в нашей лаборатории.

Комплекс [Тс(СО)зС1]4 (рис. 8) является типичным представителем "кубаиоподобпых кластеров". Строение остова Тс4С14 можно описать как два взаимно проникающих тетраэдра; расстояния Тс Тс равны 3,840(1) А, т. е. связи металл - металл отсутствуют. Расстояния Тс-С равны 1,903(3) А.

При увеличении ионного радиуса галогенид-иона при переходе от [Тс(СО)зС1]4 к [Тс(СО)з 1]4 возрастают все расстояния в остове тетрамерного комплекса, причем степень искажения остова по сравнению с идеальным кубом немного уменьшается. Расстояния Тс-С, С-0 и углы, характеризующие связи карбонильных групп, остаются практически без изменения.

Рис. 8. Молекулярное строение [Тс(СО)3С1]4.

ИК спектры тетрамерных трикарбонилгалогенидов технеция в СНС13 (таблица 6) содержат по две полосы примерно равной интенсивности (низкочастотная более широкая).

Таблица 6. ИК спектры тетрамерных трикарбонилгалогенидов технеция (растворы в CHCI3) (vCo, см"1)

ГТс(СО)3СЦ4 2041 сл 1944 сл

[Тс(СО)3Вг14 2049 сл 1950 сл

[Тс(СО)з1]4 2054 сл 1968 сл

Трикарбонилгидроксид технеция был впервые получен нами при нагревании пертехнетата калия с избытком муравьиной кислоты в автоклаве до 170-180°С в течение 3-4 ч. Было показано, что данный комплекс также имеет тетрамерное кубаноподобное строение.

В ходе изучения возможности синтеза пентакарбонилфторида технеция был получен тетрамерный трикарбонил фторид Тс4(СО)12Р(ОН)3. Как и в случае [Тс(СО)3ОН]4, этот тетрамер имеет кубаноподобное строение. Вследствие значительной разупорядоченности не удалось различить атомы Б и ОН группы.

При изучении декарбонилирования Тс(СО)4ОЕОТС в СС14 было установлено, что данное соединение превращается в трикарбонильную форму. В ИК спектре полученного продукта обе полосы, отвечающие фш/-трикарбонилыюй структуре, расщеплены, что обусловлено понижением точечной симметрии на атоме технеция. С учетом возможности

образования мостиков атомами серы можно было предположить димер-ное строение данного продукта, что подтвердили результаты рентгено-структурного анализа (рис. 9).

Как можно видеть, дитиокарбаматные лиганды в молекуле димера находятся в цисоидном положении по отношению к плоскости, образованной атомами ТсЯ^Тс. Величины расстояний Тс-СО в фац-трикарбонильных фрагментах лежат в интервале 1,905-1,915 А.

Трикарбонильные комплексы в виде димерных моносольватов [Tc(CO)3XL]2 и мономерных дисольватов [Тс(СО)3Х L2] были получены нами при нагревании пентакарбонилгалогенидов технеция в растворах с 0-и N- донорными нейтральными лигандами, различными по природе и охватывающими широкий диапазон основности: 1,2-диметоксиэтан (DME), тетрагидрофуран (THF), ацетонитрил, пиридин (ру), 2,2'-бипиридил (bipy), 1,10-фенантролин (phen), аммиак, диэтиламин.

Из данных ИК спектроскопии следует, что во всех этих соединениях сохраняется фдг/-конфигурация карбонильных групп.

Важным результатом нашего исследования явилась разработка простого и эффективного синтеза водорастворимого трикарбонилтриак-вакомплекса технеция [Тс(С0)3(Н20)3]+ путем кипячения навески

Тс(С0)5С1 в отмеренном объеме воды в течение получаса. Отметим, что при взаимодействии трикарбонилгалогенидов технеция(1) с о-донорными лигандами в неводных средах, галогенид-ион, как правило, сохраняется в координационной сфере технеция, тогда как в водном растворе происходит его диссоциация и образуется триакватрикарбониль-ный комплекс, что, по-видимому, обусловлено значительным энергетическим выигрышем при гидратации галогенид-иона.

Трикарбонилтриаквакомплекс был охарактеризован методами ИК, ЯМР и электронной спектроскопии. ИК спектр водного раствора [Тс(С0)з(Н20)з]+ содержит две полосы в карбонильной области (2050 и 1930 см"1), характерные для фрагмента фац-Тс(СО)3. В УФ спектре [Тс(С0)з(Н20)з]+ наблюдается одна широкая полоса с максимумом при 270 нм. ЯМР спектр на ядрах технеция-99 содержит один узкий сигнал при -869 м.д. (30 Гц). Поскольку данный комплекс, как было сказано выше, широко используется для мечения технецием различных биомолекул, было исследовано замещение воды в трикарбонилтриакваком-плексе на различные (в том числе слабые) лиганды, обычно содержащиеся в биологической среде. Среди таких лигандов важное место занимают гидроксил-ион, галогенид ионы и анионы карбоновых кислот. Комплексообразование с этими лигандами изучалось нами с помощью ЯМР спектроскопии на ядрах технеция.

Как выяснилось, ион [Тс(С0)з(Н20)з]+ обладает усложненным гидролитическим поведением. Из вида кривой потенциометрического титрования (рис. 10) следует, что его гидролиз начинается при рН 5,5 и завершается, когда отношение ОН'/Тс достигает 1, что указывает на образование моногидроксокомплекса, которому принадлежит сигнал -1055 м.д. в ЯМР спектре (рис. 11).

Рис 10. Кривая потенциометриче-ского титрования [Тс(СО)з(НгО)з]+ щелочью.

Концентрация Тс(СО)з+ - 10"3 М.

При соотношении ОН/Тс < 1 протекает полимеризация трикарбопил-гидроксида, конечным продуктом которой определенно является тетра-мерный [Тс(СО)зОН]4 (сигнал при -585 м.д.), а промежуточным, по-видимому, - димер [Тс(С0)3(Н20)0Н]2 (сигнал при -758 м.д.). При концентрации технеция в растворе выше 10"2 М ограниченно растворимый тетра-мер выпадает в осадок. При отношении ОН/Тс > 1 полимеризация резко затормаживается.

Рис. 11. Кинетика взаимопревращений карбонилгидроксокомплексов Тс(1) в растворе по данным спектроскопии ЯМР Тс (Сто = 8Т0"4 моль/л, ОН/Тс -

0,9). Время после смешения, мин: 1 - 40, 2 - 225, 3 - 960, 4 - 24480.

-700 -800 -900 -1000 -1100 -758 -868 -1055

7 1 5

Было также исследовано комплексообразование Тс(С0)з(Н20)з' с га-логенид-, тиоцианат- и цианат-ионами в водном растворе. Типичные спектры ЯМР "Тс водных растворов Тс(С0)з(Н20)з в присутствии ионов Вг" представлены на рис. 12.

Рис. 12. Спектр ЯМР Тс в водных растворах бромидных комплексов Тс(СО)з+. Концентрация технеция -210"3 М. Среда: (1) 1 М ЫаВг + 3 М Ыа-С104, (2) 4 М №Вг.

-900 -1000 -1100

5Тс, м.л.

При введении в раствор бромида щелочного металла интенсивность сигнала трнаквакомплекса уменьшается, и, по мере увеличения концентрации бромида в спектре, последовательно появляются и растут по интенсивности три новых сигнала в сильном поле, которые были отнесены нами к моно-, ди- и трибромидному комплексам иона Тс(СО)3+. В таблице 7 приведены концентрационные константы реакций ступенчатого комплек-сообразования этих комплексов:

Тс(СО)3+ + X" = Тс(СО)3Х К, Тс(СО)3Х + X" = Тс(СО)зХ2" К2

Тс(СО)3Х2" + X" = Тс(СО)зХз К3.

X к, к2 К3

СГ 1,32 0,17 0,05

Вг" 1,26 0,21 0,07

Г 2,67 1,26 0,66

СЫ8" 697 106 13

Таблица 7. Ступенчатые константы ком-плексообразования иона Тс(СО)з+ с гало-генид- (СГ, Вг", I") и тиоцианат-ионами по данным спектроскопии ЯМР "Тс, (л моль1) Пофешность определения констант оценивается в 20%.

Из данных таблицы 7 следует, что комплексообразование с хлорид- и бромид-ионами характеризуется близкими константами, тогда как константы комплексообразования с иодид-ионом заметно больше. Тиоцианат-ион образует с Тс(СО)з+ гораздо более прочные комплексы, чем галогенид-

ионы, но в целом это комплексы средней силы. В случае цианат-иона ком-плексообразование осложнено параллельно протекающим гидролизом трикарбонилтехнеция.

Другими "фоновыми" лигандами, присутствующими в биологических средах, являются карбоксилаты. Типичные спектры данных систем приведены на рис. 13 для случая ацетат-иона.

-868

Рис. 13. Спектры "ТсЯМР смеси Tc(C0)3(H20)3++NaCH3C00.CTc= 10"2, СТс04 = = Ю4М, pH 5,5. а - 0,5 М NaCH3COO + 3,5 М NaC104, б - 1 М NaCH3COO + 3 М NaC104, e-4MNaCH3COO.

Здесь также идет последовательное замещение молекул воды в координационной сфере Тс(1) с образованием 1:1, 1:2 и 1:3 комплексов, вероятно, с монодентантной координацией карбоксилат ионов. Существенным отличием спектров карбоксилатных комплексов от спектров га-логенидных комплексов является значительно большая ширина сигналов 1:1 и 1:2 комплексов, что, должно быть, обусловлено понижением локальной симметрии на атоме технеция.

Ступенчатые константы устойчивости карбоксилатных комплексов, рассчитанные из интегральных интенсивностей соответствующих сигналов, приведены в таблице 8. Видно, что с ростом размеров алкильного радикала прочность комплексов снижается, а в ряду галогензамещенных ацетатов все константы уменьшаются с понижением основности ацидолиганда.

Таблица 8. Ступенчатые константы устойчивости (л/моль) карбоксилатных комплексов Тс(СО)3+, 20°С

Лиганд рКа кислоты К, к2 Кз

НСОО" 3,75 9,0+1,0 1,9 + 0,2 0,49 ± 0,02

МеСОО" 4,75 8,0 ± 0,9 0,75 + 0,11 0,11+0,02

EtCOO 4,87 5,7 ± 1,0 0,49 ± 0,11 0,06 + 0,01

PrCOO" 4,82 4,4+ 1,7 0,41 ±0,16 0,06 + 0,01

t-BuCOO" 5,03 1,9 + 0,3 - -

СН2С1СОО- 2,87 2,5 + 0,23 0,34 + 0,06 0,06 ± 0,04

CCI3COO" 0,9 0,45 ± 0,04 0,085 ±0,01 -

CF3COO" 0,23 0,36 + 0,07 0,081 +0,009 0,033 ± 0,002

Достаточно ясно, что комплексы трикарбонилтехнеция с рассмотренными выше лигандами едва ли будут значимыми в плазме крови и сами по себе не могут представлять интерес в качестве радиофармпрепаратов. В данном аспекте необходимо использовать прочные комплексы с сильными тридентатными лигандами или комбинацией моно- и би-дентатного лигандов. Работы по комплексам первого типа широко представлены в литературе.

Глава 6. Гексакарбонил технеция(1)-99

Предельным карбонильным комплексом одновалентного технеция является гексакарбонил технеция(1)-99. Впервые гексакарбонил технеция® получили В. Хибер и др. [10] в виде твердого соединения [Тс(СО)б][А1С14] по твердофазной реакции Тс(СО)5С1 с А1С13, протекающей при давлении СО 300 атм и 90°С. Однако данная методика не подходит для работ с горячим технецием. Принципиальная возможность существования высших карбонилов технеция(1) Тс(С0)п(Н20)б-п+ (п = 4-6) в водном растворе под давлением СО ~ 50 атм была экспериментально установлена в работе Н. Абишера и др. [11], но их доля относительно содержания

Тс(С0)з(Н20)з+ оказалась очень малой. Первые эксперименты по автоклавному карбонилированию трикарбонилтехнеция мы провели с использованием 2 10"3 М водного раствора Тс(СО)зС1 в 2 М НС1. Однако даже при весьма жестких условиях карбонилирования (температура 170°С, давление СО 150 атм, время нагрева 1 час), признаков образования гексакарбонила в реакционной смеси обнаружено не было. В результате синтеза был получен лишь Тс(СО)5С1 в виде белого осадка. Стало ясно, что галогенид-ионы блокируют образование гексакарбонила технеция и что для синтеза Тс(СО)6+ необходимо использовать анионы максимально сильных кислот. Поэтому в качестве исходных веществ были взяты [Тс(СО)3ОН]4 и хлорная кислота. "Тс ЯМР спектр реакционной смеси, полученной после карбонилирования раствора [Тс(СО)зОН]4 в 2 М НС104 при температуре 170°С, давлении СО 150 атм, в течение 1 часа, содержит очень узкий сигнал при -1950 м.д. относящийся к катиону [Тс(СО)б]+. В ИК спектре реакционной смеси присутствует интенсивная полоса vCo Тс(СО)6+ при 2095 см"1.

При медленном упаривании реакционной смеси были выделены бесцветные кристаллы, которые, согласно данным рентгеноструктурного анализа, представляли собой [Тс(С0)б]С104. Кристаллическая структура [Тс(СО)6]СЮ4 содержит один симметрично независимый Тс(СО)6+ катион (рис. 14). Углы между цис-СО группами равны 90° (в пределах ±1,5°), расстояния Тс-С находятся в пределах 2,024-2,032 Á.

Для изучения гексакарбонила технеция в качестве радиофармпрепарата необходимо получить данный комплекс в растворах биосовместимых кислот. В этом плане мы рассмотрели образование [Тс(СО)б]+ в растворах HPFi, CF3S03H, HF, и H2S04. При карбонилировании в 2 М HPF6 (1 ч, 175°С, 140 атм СО) Тс(СО)б+ образуется количественно. В присутствии CF3SO3H, HF, и H2S04 также наблюдалось образование искомого Тс(СО)6+, но с меньшими выходами. В случае с растворами

Тс(СО)б+ не наблюдалось декарбонилирования данного комплекса при продолжительном хранении и нагревании.

На данном этапе исследования катион Тс(СО)б+ можно считать перспективным в качестве самостоятельного радиофампрепарата, предполагая, что он, как и катион калия, будет накапливаться в сердечной мышце.

Глава 7. Синтез карбонильных комплексов горячего технеция(1) (99тТс) В этом случае на синтез накладываются новые условия: он должен протекать с большим выходом, давать только одно целевое соединение технеция и (с учетом времени жизни ядер мезомерного технеция) продолжаться не более часа-полутора. Для синтеза карбонильных комплексов горячего технеция мы, как и в случае холодного технеция, использовали пен-такарбонилгалогениды. Сами пентакарбонилгалогениды горячего технеция синтезировали по процедуре, сходной с процедурой синтеза 99Тс(СО)5Х. Исходный технеций-99т брали в форме водного раствора Na99mTc04 (активность 0,5-2 ГБк/мл), полученного из экстракционного технециевого генератора 99Мо/99тТс (Радиевый институт им В. Г. Хлопина, Санкт Петербург, Россия), а в качестве карбонилирующего агента использовали моноокись углерода, синтезированную в реакции муравьиной и концентрированной серной кислот. Карбонилирование проводили при давлении моноокиси углерода от 70 до 150 ат и температуре 170°С в течение 30-40 минут. После завершения реакции реактор охлаждали до температуры 80-90°С и

Рис. 14. Катион [Тс(СО)6]+ (а) и разупорядоченный перхло-ратный анион (б) в структуре [Тс(С0)6]С104.

а

б

медленно стравливали избыточное давление моноокиси углерода барботи-рованием через подходящий растворитель (вода, СН2С12, ТНР, и т. п.). При этом образовавшийся пентакарбонилгалогенид, сконцентрированный вследствие своей летучести на 20-60% в газовой фазе над раствором, вместе с потоком СО переносился в поглощающий растворитель. Количество перенесенной активности увеличивалось при переходе от хлора к йоду. ВЭЖХ-хроматограмма полученного "тТс(СО)5С1 содержит один пик при 15,4 мин, что демонстрирует высокую чистоту получаемого препарата. То обстоятельство, что "шТс(СО)5С1 улавливается и водой, показывает, что его концентрация (10"12-10"10 М) ниже растворимости пентакарбонилгало-генида технеция в воде.

Следует отметить, что возможность получения раствора пентакарбо-нила как в воде, так и в органических растворителях, свободного от посторонних реагентов, открывает уникальную возможность синтеза новых карбонильных комплексов горячего технеция без носителя и примесей.

Отметим, что хроматограмма раствора, остающегося в реакционном сосуде после стравливания давления, совпадает с хроматограммой "тТс(С0)з(Н20)з+, полученной по известной методике путем восстановления Ыа99тТс04 боранокарбонатом натрия [3]. В тех случаях, когда требовалось иметь раствор [99шТс(С0)з(Н20)з+], не содержащий никаких других соединений (в частности, для синтеза 99тТс(СО)6+), трикарбонилтриаква-комплекс получали нагреванием водного раствора 99тТс(СО)5Х при 80-100°С в течение получаса.

С помощью пентакарбонилгалогенидов нам удалось синтезировать следующие карбонильные комплексы горячего технеция: [99тТс(СО)6]Х (X = РЕ6 и СЕ3803), 199тТс(С0)5ТВ11(СРз80з), [99тТс(С0)5РР113](СЕ3803), [99тТс(СО)4(Е(2]ЧС82)] и |99п,Тс(СО)4(МеОС82)1 а также большую группу так называемых «2+1» комплексов трикарбонилтехнеция, описанных ниже. Во всех случаях мы использовали модифицированные процедуры син-

теза холодных аналогов. В качестве примера на рис. 15 представлена хро-матограмма [99тТс(СО)5РРЬз]ОТГ в сравнении с хроматограммои [Тс(СО)5РР11з]ОТГ. Время удерживания [99тТс(СО)5РР113](Ж составляет 13,6 минут (радиохимическая чистота 93,3 %).

24 П 10 12 Í4 Í 6 18 2>í i> Í4 > ¿s Время удерживания, мин

Рис. 15. Хроматограмма (а)

[wTc(CO)5PPh3]OTfH(6)

[WmTc(CO)5PPh3]OTf.

Глава 8. Изучение возможности использования "простых" комплексов горячего технеция в ядерной медицине

В данной главе описываются примеры использования простых карбонильных комплексов технеция(1) в качестве диагностических радиофармпрепаратов.

Биораспределение (2+1) трикарбонильных комплексов

Вначале была изучена возможность использования трикарбонильных комплексов технеция в качестве кардиотропов. При подборе комплексов мы придерживались следующих основных принципов: комплекс должен иметь заряд +1 (т. е., быть аналогом калия), должен быть умеренно липо-фильным (при высокой липофилыюсти препарат накапливается в печени, а при низкой - незначительно накопление в миокарде) и должен быть устойчивым в плазме крови. Мы рассмотрели упомянутую выше (2+1) линию комплексов, когда молекулы воды в триакватрикарбонилыюм комплексе замещаются комбинацией простых moho- (М) и бидентатного (В) лигандов с различной структурой и липофильностью. Структурные формулы использованных лигандов приведены на рис. 16.

М, м2 М3 м4 М5

Рис. 16. Moho- (М) и бидентантные (В) лиганды, использованные для синтеза (2+1) комплексов. В| - гистамин, В2 - пиколиламин, Вз - 4,4'-днметокси-2,2'-бипиридин, В4 - 2,2'-бипиридин, В5 - о-фенантролин; Mi - имидазол, М2 - 4-нитроимидазол, Мз - тет-рабутилизоцианид, М4 - 1,1.3,3 - тетраметилбутилизоцианид, М5 - трис(3-метил-3-метоксибутил)фосфин, Мб - трибутилфосфин.

Данная структура была подтверждена с помощью ВЭЖХ путем сравнения с рениевыми аналогами, а именно [Re(CO)3(B4)(Ml)]BF4, [Re(CO)3(B4)(M4)]BF4, [Re(CO)3(B4)(M 1 )]BF4, [Re(CO)3(B5)(M 1 )]BF4, [Re(CO)3(B5)(M3)]BF4 и [Re(CO)3(B3)(Ml)]BF4. Данные комплексы были охарактеризованы методами ИК, 'Н ЯМР и масс-спектрометрии. Нами было изучено биораспределение всех возможных (2+1) трикарбонильных комплексов с лигандами, представленными на рис. 16.

Предполагаемая структура (2+1) технециевых комплексов изображена на рис. 17.

ocl/h, I .«Л'ЧГ Рис. 17. Предполагаемая структура

^¿К1»^, J (2+1) технециевых комплексов.

ос^ | ^ц^У со

Важным контролируемым параметром, влияющим на биораспределение (2+1) комплексов, является их липофилыюсть. В качестве меры ли-пофильности полученных комплексов мы использовали их коэффициенты

распределения между октанолом и фосфатным буфером. Зависимость накопления (2+1) трикарбонильных комплексов технеция в миокарде (60 мин после введения) от их липофильности приведена на рис. 18.

1.0

д

аГ 0,8 1 ^ 0.6 х

Ф 0,4

Е

о

0.2

1одР Накопление в сердце

Б1-М1 -0.22 0,11 Б1-МЗ 0,56 0,07

Б2-М1 -0,14 0,15 Б2-МЗ 0.67 0,75 Б2-М4 1.88 0.39

БЗ-М1 1.28 0,83 БЗ-МЗ 2,21 1,08 БЗ-М4 3.36 0.31 Б4-М2 3.46 0.18

Б4-М1 1.04 1,23 Б4-МЗ 1.47 1,27

Б4-М4 1.01 1.15

Б5-М1 1.27 1,12 Б5-МЗ 1.25 0.65 Б5-М6 1.87 0,64

Рис. 18. Зависимость накопления (2+1) трикарбонильных комплексов технеция в миокарде крыс (60 мин после введения) от их липофильности (\о&Р).

-0.5 0,0 0,5

1,5 2,0 2,5 3.0 3,5

Как можно видеть, максимальное накопление в миокарде наблюдается, когда 1о§Р близок к 1,25.

Усредненные данные по биораспределению наиболее перспективных (2+1) комплексов в организме экспериментальных крыс через 15 и 60 минут после их введения в кровь приведены на рис. 19 в сравнении с известным препаратом 1е1хаГо8тт. Все выбранные комплексы характеризуются примерно одинаковым биораспределением и удовлетворительным накоплением в сердечной мышце крыс.

ШШ 1е!га&Э5гтнп |~~1 В5-М1 ШШ В5-МЗ Г"! В4-М1 ВЗ-М1

Сердце Печень Легкие Кровь

Сердце Печень Легкие Кровь

Рис. 19. Биораспределение некоторых (2+1) комплексов технеция в организме крыс через (а) 15 и (б) 60 мин после инъекции.

Биораспределение наиболее перспективного фенантролин-имидазольного комплекса в организме кролика было изучено с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Томограмма, полученная через 1 час после внутривенного введения данного препарата, приведена на рис. 20 в сравнении с томограммой, полученной с продажным кардиотропом 99тТс-М1В1.

Как можно видеть, несмотря на то, что накопление нашего препарата в печени весьма значительное, сердце ею не экранируется и вполне хорошо визуализируется.

Биораспределение пентакарбонилгалогенидов технеция Изучение биораспределения пентакарбонилгалогенидов технеция привело к неожиданному результату - высокоселективному накоплению этого препарата в тканях легких. Однофотонная эмиссионная томограмма распределения 99тТс(СО)51 в организме кролика представлена на рис. 21.

Следовые количества активности накапливались также в почках и мочевом пузыре. Следует отметить, что вымывание активности из легочной ткани не наблюдалось в течение трех часов. Изучение динамики накопления "тТс(СО)51 в легочной ткани показало, что препарат поступает в легкие по малому кругу кровообращения и удерживается там в течение съемки.

Биораспределение "тТс(СО)51 было также исследовано методом прямой радиометрии. Обобщенные результаты биораспределения представлены как процент активности от введенной дозы на грамм ткани в таблице 9.

Таблица 9. Биораспределение "тТс(СО)51 в организме лабораторных крыс, полученное методом прямой радиометрии

% ¡п Эргагие Ба\у1еу га1э (п=4)

Время Кровь Легкие Печень Сердце Почки Селезенка

15 мин 0,26±0,02 8,82±0,75 0,49±0,05 0,20±0,05 0,57±0,15 0,15±0,03

1 ч 0,22±0,02 12,8±2,87 0,8±0,15 0,15±0,01 0,47±0,08 0,15±0,01

Как можно видеть, накопление активности в легких более чем на порядок превосходит активность, накопившуюся в других органах, включая печень. Тот факт, что результаты томографии на кроликах полностью подтверждаются данными прямой радиометрии на крысах, внушает уверенность, что действие препарата будет таким же и для человека.

Поскольку пентакарбонилгалогениды технеция-99т могут существовать и в газовой фазе, мы изучили возможность использования пента-карбонилиодида (как наиболее устойчивого среди них) для изучения вентиляции легких. Статическое изображение легких, полученное с помощью паров пентакарбонилиодида, введенных в них при дыхании, приведено на рис. 22.

Рис. 22. Статическое изображение легких кролика (вид спереди), полученное после вдыхания газообразного тТс(СО)51.

Таким образом, "тТс(СО)51 может быть использован для изучения как перфузии, так и вентиляции легких. Следует отметить, что в настоящее время не существует такого радиофармпрепарата, который был бы пригоден для той и другой цели одновременно.

Обобщая вышеизложенное, можно утверждать, что результаты нашей работы еще раз продемонстрировали (в данном случае на карбонилах), что простые комплексы одновалентного технеция могут быть успешно использованы в качестве диагностических радиофармпрепаратов без необходимости сложной процедуры конъюгации с биомолекулами и, соответственно, скрининг подобных препаратов имеет смысл проводить и дальше.

Заключение

В разделе формулируются наиболее важные итоги данного исследования (схемы синтезов карбонильных комплексов технеция-99 и 99т, характеристики устойчивости последних в различных средах) и намечаются пути дальнейших перспективных фундаментальных (например, «неклассические» взаимодействия лигандов в пределах координационной сферы иона металла) и прикладных (отбор соединений для биологического скрининга, разработка схем синтеза биоконьюгатов с моно- и бидентетными спейсерами для использования в качестве меток пента- и тетракарбонилов технеция-99т соответственно) разработок.

Основные результаты и выводы

1. Разработаны эффективные методы синтеза карбонилов технеция(1)-99 и получены комплексы состава Тс(СО)пЬ(б-п) (п = 3-6) с нейтральными и заряженными лигандами Ь различной природы. Создана аппаратура для синтеза при повышенных температурах и давлениях СО. Проведено систематическое изучение структур указанных соединений и их состояния в водных и неводных растворах методами рентгеноструктурного анализа, ИК и 99Тс ЯМР спектроскопии.

2. Изучены закономерности замещения карбонильных групп и анионов в коодинационной сфере технеция на ст-донорные и л-акцепторные лиганды. Показано, что зависимость устойчивости карбонильных комплексов по отношению к декарбонилированию от числа карбонильных групп имеет немонотонный характер: устойчивость максимальна для трикарбонильных комплексов, резко убывает для тетра- и пентакарбонильных комплексов и снова возрастает для гексакарбонила. Рентгеноструктурные данные и квантово-химические расчеты показали, что подобная зависимость обусловлена комбинацией разрыхляющего транс-влияния и связывающего цис-влияния (прямого взаимодействия соседствующих СО групп друг с другом в координационной сфере металла).

3. Показано, что фрагменты Тс(СО)5 и Тс(СО)4 перспективны для введения технециевой метки в различные биомолекулы с помощью соответственно монодентатных л-акцепторных и бидентатных серусодержащих координационных узлов, что должно существенно упростить процедуру введения технециевой метки в биомолекулы с селективным сродством к целевым органам про сравнению с трикарбонильным фрагментом, требующим использования тридентаного хелатора.

4. Методом ЯМР спектроскопии на ядрах технеция-99 изучено замещение молекул воды в "Тс(С0)з(Н20)з+ на слабые (фоновые) лиганды, обычно

присутствующие в биологических средах (галогенид- и карбоксилат-ионы). Установлено, что три молекулы воды в трикарбонилтриаква комплексе последовательно замещаются с образованием моно-, ди- и тригало-генидных (карбоксилатных) комплексов. Определены их ступенчатые константы устойчивости. Методами потенциометрии и 99Тс ЯМР спектроскопии изучены стехиометрия и механизм гидролиза 99Тс(С0)з(Н20)з+ в водном растворе.

5. Разработан экспрессный одностадийный метод синтеза и выделения [99тТс(СО)5Х] = С1, Вг, I) без носителя, позволяющий получать растворы данных комплексов в любых растворителях, включая воду. С использованием этих комплексов в качестве исходных соединений разработаны методы синтеза три-, тетра-, пентакарбонильных и гексакарбонильного комплексов технецня-99ш. Изучена их стабильность в растворах (водные и неводные растворы, плазма крови).

6. Установлена возможность прямого использования простых карбонильных комплексов технеция-99т в качестве радиофармпрепаратов на примере (2+1) комплексов 99шТс(СО)3ВМ+ (где В и М би- и монодентатные нейтральные лиганды, соответственно) и пентакарбонилгалогенидов. Зависимость накопления (2+1) трикарбонильных комплексов технеция в миокарде от их липофильности (Р) имеет немонотонный характер (проходит через максимум при 1о§Р = 1.2). Максимальное накопление в сердечной мышце лабораторных животных (фенантролин-имидазольный комплекс) близко к таковому для стандартных кардиотропов Ое^ай^гтп, М1В1). Установлено, что накопление в тканях легких 99тТс(СО)51 после внутривенного введения на порядок превосходит накопление этого комплекса во всех других органах, включая печень. Показано, что 99шТс(СО)51, являясь летучим соединением, может быть использован также для изучения вентиляции легких.

***

Выполненное исследование проведено в рамках нового научного направления: «разработка химии карбонилов технеция применительно к целям и задачам ядерной медицины».

Список литературы

[1]. Hileman J.C., Huggins D.K., Kaesz H.D. // Inorg. Chem., 1962, V. 1, P. 933.

[2]. El-Sayed M.A., Raesz, H.D. // Inorg. Chem., 1963, V. 2, № 1, pp. 158-162.

[3]. Alberto R. Schibli R., Egli A., Schubiger A.P. //J. Am. Chem. Soc. 1998, V. 120, P. 7987-7988.

[4]. Гуржий B.B., Кривовичев C.B., Мирославов А.Е., Лумпов, A.A., Сидоренко Г.В., Сизова О.В., Суглобов Д.Н. // Радиохимия, 2009, № 1.

[5] Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций. М.: Высш. шк, 1988. 392 с.

[6]. Atwood J.D., Brown T.L. // J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98, № 11. P. 3160-3166.

[7]. Angelici R.J., Basolo F. // J. Am. Chem. Soc. 1962. V. 84, № 13. P. 24952499.

[8].Hieber W., Wollmann К. //Chem. Ber. 1962. Bd 95, Hf. 6. S. 1552-1560.

[9] Schwochau К. Techentium, Chemistry and Radiopharmaseutical Application. Weinheim: Wiley, 2000, 446 p.

[10]. Hieber W., Lux F. and Herget C„ Z. Naturforsch., 1965. V. 20 b P. 11591165.

[11]. Aebischer N., Schibli R., Alberto R. and Merbach A.E. // Angew. Chem. Int. Ed., 2000. V. 39, № 1. P. 254-256.

Список публикаций автора по теме диссертации

1. Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Борисова И.В. Легин Е.К., Лычев

A.A., Суглобов Д.Н. Трикарбонилгидроксид технеция // Радиохимия, 1989,

т. 31, №6, с. 33-35.

2. Котелышкова А.С., Суглобов Д.Н., Царенко А.Ф., Легин Е.К., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В. Способ получения пентакарбонилгалогени-дов технеция. А.С. 1512003, 1987, Бюлл. изобр. № 3, 1995.

3. Borisova I.V., Miroslavov А.Е., Sidorenko G.V., Suglobov D.N. Techne-tium(I) Carbonyl Complexes with O-donor Acidoligands. In: Technetium and Rhénium in Chemistry and Nuclear Medicine, Vol. 3, Eds. M. Nicolini, G. Bandoli, and U. Mazzi, Cortina Intem. Verona, Raven Press, N.-Y., 1989, p. 337-339.

4. Мирославов A.E., Сидоренко Г.В., Борисова И.В., Легин Е.К., Суглобов Д.Н. Низшие трикарбонилбромиды технеция: образование, структура и свойства // Радиохимия, 1990, т. 32, № 4, с. 6-14.

5. Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Борисова И.В., Легин Е.К., Лычев А.А., Суглобов Д.Н. Основные закономерности образования и свойства низших трикарбонилгалогенидов технеция // Радиохимия, 1990, т. 32, № 6, с. 14-21.

6. Адамов В.В., Беляев Б.Н., Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Масс-спектрометрическое изучение карбонильных соединений технеция // Радиохимия, 1991, т. 33, № 4, с. 38-53.

7. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В.,. Суглобов Д.Н. Кар-бонилкарбоксилаты технеция // Радиохимия, 1991, т. 33, № 6, с. 1-8.

8. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Взаимодействие тетрамерных карбонилгалогенидов технеция со свободными галогенами // Радиохимия, 1991, т. 33, № 6, с. 20-26.

9. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Комплексы карбонилгалогенидов технеция(1) с ст-донорными лигандами // Радиохимия, 1991, т. 33, № 6, с. 1-9.

10. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н.,

Щербакова JI.Л. Карбонил р-дикетонаты технеция // Радиохимия, 1991, т. 33, № 4, с. 27-28.

11. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Тен-зиметрическое изучение карбонильных соединений технеция // Радиохимия, 1991, т. 33, №6, с. 8-14.

12. Мирославов А.Е., Борисова И.В., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. ИК спектроскопическое изучение газообразных карбонильных соединений технеция // Радиохимия, 1991, т. 33, № 6, с. 14-20.

13. Miroslavov А.Е., Sidorenko G.V., Suglobov D.N. Features of Coordination Chemistry of Technetium(I) Carbonyl Compounds. // J. Nucl. Biol. Med., 1994, V. 38, No. 3, p. 420.

14. Батурин H.A., Григорьев M.C., Крючков С.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Кристаллическая и молекулярная структура тет-рамерного трикарбонилхлорида технеция [Тс(СО)3С1]4 // Радиохимия, 1994, т. 36, № 3, с. 199-201.

15. Батурин Н.А., Григорьев М.С., Крючков С.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Кристаллическая и молекулярная структура комплекса трикарбонилбромида технеция с этилендиамином [Tc(CO)3Br] en //Радиохимия, 1994, т. 36, № 3, с. 202-204.

16. Grigoriev M.S., Mirosalvov А.Е., Sidorenko G.V., Struchkov Yu.T., Suglobov D.N., Yanovskii. A.I. Crystal Structure of the Volatile Technetium Complex [Tc(CO)3I]4 // J. Nucl. Biol. Med., 1994, V. 38, No. 3, p. 408.

17. Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Suglobov D.N. Features of Cordination Chemistry of Technetium(I) Carbonyl Compounds. In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine, Vol. 4, Ed. M. Nicolini, G. Bandoli and U. Mazzi, SGEditorial, Padova, 1994, p. 117-122.

18. Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Suglobov D.N. Thermolysis of Techne-tium(I) Carbonyl Halides. In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chem-

istry and Nuclear Medicine, Vol. 4, Eds. M. Nicolini, G. Bandoli, and U. Mazzi, SGEditorial, Padova, 1994, p. 123-128.

19. Григорьев M.C., Мирославов A.E., Сидоренко Г.В., Стручков Ю.Т., Суглобов Д.Н., Яновский А.И. Кристаллическая и молекулярная структура [Тс(СО)31]4 // Радиохимия, 1995, т. 37, № 3, с. 193-195.

20. Мирославов А.Е., Горшков Н.И., Григорьев М.С., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Трикарбонилгидроксофторид технеция(1) и его кристаллическая структура // Радиохимия, 1997. т. 39, № 1, с. 41-45.

21. Григорьев М.С., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Кристаллическая и молекулярная структура [Tc(CO)sI] // Радиохимия, 1997, т. 39, № 3, с. 204-206.

22. Григорьев М.С., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Кристаллическая и молекулярная структура [Tc(CO)4l]2 // Радиохимия, 1997, т. 39, № 3, с. 207-207.

23. Горшков Н.И., Мирославов А.Е., Лумпов А.А., Суглобов Д.Н. Способ получения водорастворимых карбонильных комплексов технеция(1) и ре-ния(1). Патент РФ 2125017 от 20.01.99, Бюлл. изобр. № 2, 1999.

24. Горшков Н.И., Мирославов А.Е., Лумпов А.А., Суглобов Д.Н. Способ получения водорастворимого карбонильного комплекса короткоживущего технеция-99т, Патент РФ № 2294897 от 28. 02. 2005, Бюлл. изобр. № 7,2007.

25. Горшков Н.И., Мирославов А.Е., Лумпов А.А., Суглобов Д.Н. Синтез иона [Тс(С0)з(Н20)з]+ и изучение его комплексообразования с гидроксил-ионом в водных растворах // Радиохимия, 2000, т. 42, № 3, с. 213-217.

26. Miroslavov А.Е., Gorshkov N.I., Lumpov А.А., Suglobov D.N. Sukhov V.Yu., Kodina G.E. Synthesis of Aqueous Technetium Tricarbonyl Halides. First Data on Their Pharmakokinetics // Quot. J. Nucl. Med. 1998, V. 42, No. 3, p. 19.

27. Sukhov V.Yu., Fadeev N.P., Miroslavov A.E., Gorshkov N.I., Lumpov A.A., Suglobov D.N. Data on Application of 99mTc Carbonyl Halides // J. Nucl. Med. Commun. 1999, V. 20, No. 5, p. 481.

28. Miroslavov A.E., Gorshkov N.I., Lumpov A.A., Suglobov D.N. Sukhov V.Yu., Kodina G.E. Synthesis of Aqueous Technetium Tricarbonyl Halides. First Data on Their Pharmacokinetics. In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine Vol. 5. Ed. M. Nicolini, G. Bandoli and U. Mazzi, SGEditorial, Padova, 1998, p. 321-324.

29. Горшков Н.И., Лумпов A.A., Мирославов А.Е., Суглобов Д.Н. Синтез иона [Тс(С0)з(Н20)з]+ и изучение его комплексообразования с гидроксил-ионом в водных растворах // Радиохимия, 2000, т. 42, № 3, с. 231-235.

30. Gorshkov N.I., Katzenellenbogen J.A., Lyut L.G., Miroslavov A.E., Lumpov A.A., Suglobov D.N. New Dithiocarbamato-Carboxylate Chelation Units for Linking M(CO)3+ (M=Tc, Re) to Other Molecules // J. Label. Compds. Ra-diopharm., 2001, V. 44, Suppl. 1, p. 486-488.

31. Sukhov V.Yu., Fadeev N.P., Suglobov D.N., Lumpov A.A., Gorshkov N.I., Miroslavov A.E. 99mTc Carbonyl halides: Synthesis and Validation as the New Agents for Nuclear Medicine // J. Label. Compds. Radiopharm., 2001, V. 44, Suppl. l,p. 597-599.

32. Suglobov D.N., Gorshkov N.I., Lumpov A.A., Miroslavov A.E., Sukhov V.Yu., Mikhalev V.A. Some Features of Tc(CO)3+ Ions as Complexation Agent in Aqueous Solutions and as Radiopharmaceutical. In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine, Vol. 6, M. Nicolini and U. Mazzi, Eds., Padova: SGEditorial, 2002, p. 123-126.

33. Gorshkov N.I., Katzenellenbogen J.A., Luyt L.G., Lumpov A.A., Miroslavov A.E., Suglobov D.N. Sulfur Containing Ligands for Linking М(СО)з (M = Tc, Re) Species and Application of "2+1" Approach for Labeling of Bio-molecules. In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine, Vol. 6, M. Nicolini and U. Mazzi, Eds., Padova: SGEditorial, 2002, p. 127-130.

34. Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Lumpov A.A., Gorshkov N.I., Suglobov D.N., Synthesis of Modified Bispyrazolylacetic Acids and Their Complexes with Tc(CO)3+ Fragment // J. Label. Compd. Radiopharm., 2003, V. 46, Suppl. 1, p. S250.

35. Gorshkov N.I., Schibli R., Schubiger A.P., Suglobov D.N., Lumpov A.A., Miroslavov A.E. "2+1" Dithiocarbamate-based M(CO)3 Complexes (M = Tc, Re) for Labeling Biomolecules, J. Label. Compd. Radiopharm., 2003, V. 46, Suppl. l,p. S252.

36. Gorshkov N.I., Lumpov A.A., Miroslavov A.E. Suglobov D.N., 99Tc NMR Study of Complexatioon of [Тс(С0)з(Н20)з]+ Ion with Halogenide and Thiocyanate Ions in Aqueous Solutions // Czech. J. Phys., 2003, V. 53, Suppl. A, p. 745-749.

37. Горшков Н.И., Мирославов A.E., Лумпов A.A., Суглобов Д.Н., Михалев В.А. Комплексообразование трикарбонилтехнеций(1)-иона с галоге-нид- и тиоциаиат-иоиами водном растворе по данным спектроскопии ЯМР "Тс // Радиохимия, 2003, т. 45, № 2, с. 116-119.

38. Gorshkov N.I., Lumpov А.А., Miroslavov А.Е., Suglobov D.N., Luyt L.G., Katzenellenbogen J.A "Scorpion-like" Dithiocarbamato-Carboxylate Ligands for Linking M(CO)3+ (M=Tc, Re) // Czech. J. Phys., 2003, V. 53, Suppl. A, p. 543-548.

39. Gorshkov N.I., Schibli R., Schubiger A.P., Lumpov A.A., Miroslavov A.E., Suglobov D.N., "2+1" Dithiocarbamato-Isocyanide Chelating Systems for Linking M(CO)3 (M = 99mTc, Re) Fragment to Biomolecules // J. Organomet. Chem., 2004, V. 689, p. 4757-4763.

40. Горшков Н.И., Лумпов A.A., Мирославов A.E., Суглобов Д.Н. Изучение «2+1» хелатных систем для связывания металлорганического фрагмента Тс(СО)3+ // Радиохимия, 2005, т. 47, № 1, с. 44-48.

41. Суглобов Д.Н., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Горшков Н.И., Лумпов А.А. Комплексообразование Tc(CO)3+(aq) с анионами однооснов-

ных карбоновых кислот в водных растворах по данным 99тТс ЯМР спектроскопии // Радиохимия, 2005, т. 47, № 1, с. 49-52.

42. Gorshkov N.I., Schibli R., Abram U., Hagenbach A., Miroslavov A.E., Lumpov A.A. Suglobov D.N., Complexation of the [M(CO)2(NO)]2+ (M = Re, 99mTc) Core with the Bidentate and Tridentate Ligands. In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine, Vol. 7, Ed. U. Mazzi, 2006, Padova: SGEditorial, p. 107-109.

43. Suglobov D.N., Miroslavov A.E., Levitskaya E.M., Gorshkov N.I., Lumpov A.A., Sidorenko G.V. High Pressure Synthesis of Higher ""Technetium Carbonyls as Potential Precursors for Development of New Radiopharmaceuticals. In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine, Vol. 7, Ed. U. Mazzi, Padova: SGEditorial, 2006, p. 503-505.

44. Gorshkov N.I., Lumpov A.A., Miroslavov A.E., Ellis B.L., Braddock R., Adams J.C., Smith A.-M., Prescott M.C., Sharma H.L., Yalfimov A.N., Suglobov D.N. Technetium-99m and Rhenium Tricarbonyl "2+1" Complexes as Potential Myocardial Perfusion Agents. In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine, Vol. 7, Ed. U. Mazzi, Padova: SGEditorial, 2006, p. 99-100.

45. Miroslavov A.E., Lumpov A.A., Sidorenko G.V., Levitskaya E.M., Gorshkov N.I., Suglobov D.N., Alberto R., Braband H., Gurzhiy V.V., Krivovi-chev S.V. Tananaev I.G. Complexes of Technetium(I) (99Tc, 99mTc) Pentacar-bonyl Core with тт-Acceptor Ligands (tert-Butyl Isocyanide and Triphenyl-phosphine). Crystal Structures of [Tc(CO)5(PPh3)]OTf and [Tc(C0)5(CNC(CH3)3)]C104 // J. Organomet. Chem. 2008, V. 693, p. 4-10.

46. Gorshkov N.I., Levitskaya E.M., Lumpov A.A., Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Suglobov D.N. Ligands of Low Denticity as Coordination Units

for Tethering the 99mTc-Carbonyl Core to Biomolecules, IAEA Technical Report no. 459, IAEA: Vienna, p. 233-248.

47. Gurzhiy V.V., Miroslavov A.E., Sidorenko G.V., Lumpov A.A., Krivovi-chev S.V. Suglobov D.N., Hexacarbonyltechnetium(I) Perchlorate // Acta Cryst., 2008, V. E64, P. ml 145.

48. Мирославов A.E., Сидоренко Г.В., Лумпов A.A., Михалев В.А., Суг-лобов Д.Н. Синтез и свойства гексакарбонгила технеция(1)-99 и техне-ция(1)-99т в водных растворах // Радиохимия. 2009, Т. 51, № 2, с. 107-114.

49. Miroslavov А.Е., Gorshkov, N.I., Lumpov А.А., Yalfimov A.N., Suglobov D.N., Ellis B.L., Braddock R., Smith A.-M., Prescott M.C., Lawson R.S., Sharma H.L. Evaluation of 99mTc(CO)5I as Potential Lung Perfusion Agent // Nuclear Medicine and Biology, 2009, Vol. 36, p. 73-79.

50. Мирославов A.E., Сидоренко Г.В., Лумпов A.A., Михалев В.А., Суг-лобов Д.Н. Кинетика декарбонилирования пентакарбонилгалогенидов технеция в растворе // Радиохимия, 2009, т. 51, № 1, с. 6-10.

51. Гуржий В.В., Кривовичев С.В., Мирославов А.Е., Лумпов А.А., Сидоренко Г.В., Сизова О.В., Суглобов Д.Н. Кристаллическая и молекулярная структура ТсС1(СО)5 и TcBr(CO)s. Корреляция с реакционной способностью и электронной структурой // Радиохимия, 2009, т. 51, № 3. с. 207-213

Лицензия ЛР № 020593 от 07.08.97

Подписано в печать 02.09.2009. Формат 60x84/16. Печать цифровая. Усл. печ. л. 2,0. Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 100. Заказ 4787Ь.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в Цифровом типографском центре Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29. Тел.: (812)550-40-14 Тел./факс: (812) 297-57-76

Введение

Глава 1. Сведения о карбонильных соединениях технеция(1) обзор литературы)

1.1. Гексакарбонильные комплексы технеция(1)

1.2. Пентакарбонильные комплексы технеция(1)

1.3. Тетракарбонильные комплексы технеция(1) 13 1.3. Трпкарбонильные комплексы технеция(1) 16 1.5. Карбонильные соединения 99тТс(1) и возможности их использования в ядерной медицине

Глава 2. Методы и подходы в исследовании

2.1. Рентгеноструктурный анализ

2.2. ИК Спектроскопия

2.3. Масс-спектрометрия

2.4. ЯМР-спектроскопия

2.5. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) *

2.6. Анализ на содержание технеция и галогена

2.7. Анализ на содержание углерода

2.8. Методика кинетических экспериментов по декарбонилированию пентакарбонилгалогенидов технеция

2.9. Описание оборудования, использовавшегося для работы при повышенных давлениях

Глава 3. Пентакарбонильные комплексы технеция(1)

3.1. Синтез пентакарбонилгалогенидов технеция

3.2. Идентификация карбонилгалогенидных комплексов технеция

3.3. Кристаллическая и молекулярная структура пентакарбонилгалогенидов технеция. Корреляции с реакционной способностью и электронной структурой

3.4. Поведение карбонилгалогенидов технеция-99 при нагревании в инертном растворителе. Кинетика декарбонилирования пентакарбонилгалогенидов технеция в растворе

3.5. Замещение галогенидных лигандов в пентакарбонилгалогенидах технеция на с-донорные лиганды

3.6. Замещение галогенидных лигандов в пентакарбонилгалогенидах технеция на тс-акцепторные лиганды

Глава 4. Тетракарбонильные комплексы технеция(1)

4.1. Тетракарбонилгалогениды технеция(1)

4.1.1. Синтез и идентификация тетракарбонилгалогенидов технеция(1)

4.1.2. Кристаллическая и молекулярная структура [Тс(СО)4Х]

4.2. Тетракарбонил-Р-диктонаты технеция(1)

4.3. Тетракарбонильные комплексы одновалентного технеция с дитиокарбаматными и ксантогенатными лигандами

Глава 5. Трикарбонильные комплексы технеция(1)

5.1. Синтез и идентификация трикарбонлгалогенидов технеция(1)

5.2. Кристаллическая и молекулярная структура [Тс(СО)зХ]4. Корреляция электронного и молекулярного строения

5.3. Трикарбонилгидроксид и трикарбонилгидроксофторид технеция(1)

5.4. Димерный трикарбонил диэтилдитиокарбамат технеция

5.5. Трикарбонилгалогенидные комплексы технеция(1) с нейтральными g-донорными лигандами

5.5.1. Комплексообразование со "слабыми" нейтральными лигандами

5.5.2. Комплексообразование с "сильными" лигандами

5.6. Трикарбонил ß-дикетонаты технеция(1)

5.7. Синтез [Тс(С0)з(Н20)з]+ и изучение его взаимодействия с гидроксил-ионом в водных растворах

5.8. Комплексообразование Тс(С0)з(Н20)з+ в водном растворе с некоторыми ст-донорными лигандами, присутствующими в биологических средах

5.8.1. Комплексообразование Тс(С0)з(Н20)3+ с галогенид-, тиоцианат- и цианат-ионами

5.8.2. Комплексообразование Тс(СО)3+'ац с анионами одноосновных карбоновых кислот

Глава 6. Гексакарбонил технеция(1)

6.1. Получение [Тс(СО)б]+ в растворе хлорной кислоты

6.2. Кристаллическая и молекулярная структура [Тс(СО)б]СЮ

6.3. Образование [Тс(СО)6]+ в растворах других кислот со слабокоординирующими анионами

6.4. Получение 99Тс(СО)б+ непосредственно из пертехнетата калия

6.5. Закономерности образования гексакарбонилтехнециевого катиона в растворе

Глава 7. Синтез карбонильных комплексов технеция(1)-99м

7.1. Синтез "тТс(СО)5Х (X = С1, Вг, I)

7.2. Синтез "тТс(С0)з(Н20)зС

7.3. Синтез 99шТс(СО)6Х (X = РР6" и СР3803")

7.4. Синтез [99тТс(СО)5ТВ1](ЛТ и [99тТс(СО)5РРЬ3](ЛТ

7.5. Синтез 99тТс(СО)4ДЕДТК и "тТс(СО)4МКС

Глава 8. Изучение возможности использования "простых" комплексов мезомерного технеция в ядерной медицине

8.1. Использование "2+1" трикарбонильных комплексов технеция(1)

99т для изучения перфузии миокарда

8.2. Использование 99тТс(СО)51 для изучения перфузии и вентиляции легких 228 Заключение 235 Основные результаты и выводы 240 Список литературы

Актуальность темы

Технеций - искусственный радиоактивный элемент, получаемый в основном в форме двух изомеров изотопа 99Тс: долгоживущего 99Тс (Тш = 2.1105 лет, (3 0.29 МэВ) («холодный» технеций) и короткоживущего, мезомерного 99тТс (Т1/2 = 6.006 ч, у 140 кэВ) («горячий» технеций). Технеций-99 содержится в значительных количествах (~1кг/т) в отработанном топливе ядерных реакторов, а мезомерный изотоп технеция выделяют из облученного нейтронами 98Мо. «Холодный» технеций в настоящее время не находит практического применения, в то время как «горячий» технеций очень широко используют в ядерной медицине. Изучение координационной химии технеция, с одной стороны, способствует созданию целостной картины свойств с1-элементов (технеций занимает центральное положение в блоке с!-элементов), а, с другой, формирует научные основы обращения с 99Тс как с экологически опасным радиоизотопом, а также научные основы разработки новых радиофармпрепаратов с технециевой меткой.

В силу ограниченной доступности и радиоактивности технеция его координационная химия изучена весьма фрагментарно. Наиболее полно рассмотрены соединения технеция в высших валентных состояниях, тогда как соединения низковалентного технеция изучены явно недостаточно. Вместе с тем, именно в низких валентных состояниях, когда становится возможным образование тс-дативных связей металл-лиганд, (¿-переходные металлы проявляют наиболее характерную и богатую химию. Традиционным лигандом, стабилизирующим технеций в низших валентных состояниях, является моноокись углерода. В начале 90 годов группой швейцарских ученых во главе с проф. Р. Альберто был синтезирован водорастворимый трикарбонилтриаква комплекс технеция(1) [Тс(С0)з(Н20)з]+. Это послужило толчком к интенсивному изучению химии трикарбонильных комплексов технеция(1) для задач ядерной медицины как в фундаментальном, гак и в прикладном аспектах.

В последнем случае повышенный интерес проявляется именно к низкозарядным ионам технеция, которые должны слабее воздействовать на биомолекулу с селективным сродством к рецепторам той или иной ткани в биоконьюгате, включающем ион металла. Что касается карбонилов, то из рассмотрения практически полностью выпали высшие карбонилы технеция(1), содержащие 4, 5, и 6 карбонильных групп на один атом технеция (далеко не все аспекты координационной химии и самого трикарбонила технеция [Тс(С0)з(Н20)з]+ изучены достаточно полно). Преимущество тетра- и пентакарбонилов может заключаться в том, что для их конъюгации с биомолекулами можно использовать моно- (для пентакарбонильного фрагмента) и бидентатные (для тетракарбонильного фрагмента) лиганды в отличие от трикарбонильных комплексов, для связывания которых требуются более сложные в своем поведении тридентатные лиганды или комбинации моно и бидентатных лигандов, что делает данный хелатный узел более компактным. С другой стороны, не следует исключать, что высшие карбонилы одновалентного технеция сами по себе будут проявлять специфическое сродство к тому или иному виду ткани. Таким образом, разработка методов синтеза вышеупомянутых высших карбонильных комплексов одновалентного технеция (включая 99шТс) и изучение их координационной химии (наряду с химией трикарбонильных комплексов) является актуальной научной задачей.

Цели и задачи работы

Главная цель исследования состояла в разработке методов синтеза высших карбонильных комплексов технеция(1)-99 и 99т и изучении их координационной химии в растворах с конечной задачей создания новых радиофармпрепаратов.

Были намечены следующие задачи исследования:

1. Разработать доступные методы синтеза карбонильных комплексов технеция(1)-99, содержащих 3, 4, 5, и 6 карбонильных групп на один атом технеция.

2. Изучить строение полученных комплексов методами ИК и ЯМР спектроскопии и, по возможности, рентгеноструктурного анализа.

3. Изучить реакции замещения карбонильных и других лигандов в полученных технециевых комплексах на различные нейтральные и заряженные лиганды.

4. Изучить стабильность полученных карбонильных комплексов технеция в растворах. По возможности изучить кинетику их декарбонилирования.

5. На основании данных, полученных для холодного технеция, разработать процедуры синтеза карбонильных комплексов технеция-99ш. Изучить стабильность полученных комплексов в растворах (включая биологические среды).

6. Изучить биораспределение ряда перспективных карбонильных комплексов 99тТс в организме лабораторных животных. Оценить возможности их использования для визуализации внутренних органов.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

Разработаны оригинальные методы синтеза карбонильных комплексов технеция(1)-99, содержащих от 3 до 6 молекул СО на один атом технеция. Определены кристаллические структуры представителей всех указанных групп комплексов. Изучены устойчивость комплексов в растворах и реакции замещения карбонильных групп и других лигандов в координационной сфере. Определены кинетические характеристики декарбонилирования пентакарбонилгалогенидов технеция в инертных и донорных растворителях. Отмечена повышенная реакционная способность карбонильных комплексов марганца и технеция по сравнению с рениевыми аналогами. Рассчитаны порядки связей в ряде карбонильных комплексов технеция(1) и выделены эффекты ifuc-транс влияния в структурных параметрах комплексов. Получены свидетельства существования прямых связывающих взаимодействий карбонильных групп с другими лигандами в пределах координационной сферы иона металла. Разработаны методы синтеза карбонильных комплексов технеция-99т и изучена их устойчивость в растворах. Найдены комбинации моно и бидентатных лигандов, приводящих к образованию устойчивых (2+1) комплексов, содержащих трикарбонильный фрагмент технеция(1)-99т, в водных растворах. Изучено биораспредение ряда карбонильных комплексов технеция-99ш в организме лабораторных животных, и найдены соединения, перспективные в качестве радиофармпрепаратов.

Практическая значимость работы

Разработаны эффективные методы синтеза высших карбонильных комплексов технеция(1)-99 и технеция(1)-99ш. Синтезированы (2+1) комплексы 99тТс(СО)з+, перспективные в качестве радиофармпрепаратов для диагностики перфузии миокарда. Показано, что "шТс(СО)51 может быть использован для изучения, как перфузии, так и вентиляции легких.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методы синтеза индивидуальных карбонильных комплексов одновалентного технеция-99, содержащих 3, 4, 5, и 6 карбонильных групп на один атом технеция. Структурные и спектроскопические характеристики полученных комплексов.

2. Данные по стабильности карбонильных комплексов технеция-99 в растворах. Результаты изучения кинетики декарбонилирования пентакарбонильных комплексов. Результаты изучения реакций замещения карбонильных групп и других лигандов в координационной сфере технеция(1).

3. Синтез карбонильных комплексов технеция-99т, содержащих от 3 до 6 карбонильных групп на один атом технеция. Результаты изучения их стабильности в растворах.

4. Результаты изучения биораспределения некоторых карбонильных комплексов технеция-99т в организме лабораторных животных.

Апробация

По материалам диссертации выпущено 51 научная публикация, в том числе 34 в журналах по перечню ВАК, одно авторское свидетельство и два патента.

Результаты исследования доложены на 1-м Русско-японском семинаре по химии технеция (Москва, Россия, 1996); 2-й Всероссийской конференции по радиохимии (Димитровград, 1997); 2-м Русско-японском семинаре по химии технеция (Шидзуока, Япония, 1999); 5-й Международной конференции по ядерной медицине и радиохимии (Понтресина, Швейцария, 2000); 12-м Международном симпозиуме по радиофармакологии (Интерлакен, Швейцария, 2001); 14-ой Радиохимической конференции (Прага, Чехия, 2002); 4-ой Российской конференции по радиохимии «Радиохимия-2003» (Озерск, 2003); 3-м Съезде МОО общества ядерной медицины (Дубна, 2004); 2-м Международном симпозиуме по биоорганометаллической химии (Цюрих, Швейцария, 2004); 12-ом Европейском симпозиуме по радиофармакологии и радиофармпрепаратам (Гданськ, Польша, 2004); Международном симпозиуме по химии технеция (Оараи, Япония, 2005); 7-м Русско-финском симпозиуме по радиохимии (Санкт-Петербург, 2005); 14-ой Международной конференции ИЕЕЕ по процессам визуализации (Лука, Италия, 2006); 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, и 7-м Международном симпозиуме "Технеций в химии и ядерной медицине", (Падуя, Италия, 1985 и 1989, Брессанон, Италия 1994, 1998, 2002, и 2006).

Вклад автора.

В работах, выполненных в рамках представленной диссертации, вклад автора диссертации явился определяющим. Он заключался как в разработке подходов в экспериментальных и теоретических исследованиях, так и в анализе полученных результатов. Все исследования проведены непосредственно самим автором или под его руководством.

Работа выполнена при финансовой поддержке CRDF (RC2-2062), ISTC (по. 1723), BHF (по. PG/03/011/15027) и РФФИ (07-03-00089).

Основные результаты и выводы

1. Разработаны эффективные методы синтеза карбонилов технеция(1)-99 и получены комплексы состава Тс(СО)пЬ(б-п) (п = 3-6) с нейтральными и заряженными лигандами Ь различной природы. Создана аппаратура для синтеза при повышенных температурах и давлениях СО. Проведено систематическое изучение структур указанных соединений и их состояния в водных и неводных растворах методами рентгеноструктурного анализа, ИК-и 99Тс .ЯМР-спектроскопии.

2. Изучены закономерности замещения карбонильных групп и анионов в координационной сфере технеция на ст-донорные и тс-акцепторные лиганды. Показано, что зависимость устойчивости карбонильных комплексов по отношению к декарбонилированию от числа карбонильных групп имеет немонотонный характер: устойчивость максимальна для трикарбонильных комплексов, резко убывает для тетра- и пентакарбонильных комплексов и снова возрастает для гексакарбонила. Рентгеноструктурные данные и квантово-химические расчеты показали, что подобная зависимость обусловлена комбинацией разрыхляющего транс-влияния и связывающего цис-влияния (прямого взаимодействия соседствующих СО групп друг с другом в координационной сфере металла).

3. Показано, что фрагменты Тс(СО)б и Тс(СО)4 перспективны для введения технециевой метки в различные биомолекулы с помощью соответственно монодентатных тг-акцепторных и бидентатных серусодержащих координационных узлов, что должно существенно упростить процедуру введения технециевой метки в биомолекулы с селективным сродством к целевым органам про сравнению с трикарбонильным фрагментом, требующим использования тридентатного хелатора.

4. Методом ЯМР-спектроскопии на ядрах технеция-99 изучено замещение молекул воды в 99Тс(С0)з(Н20)з+ на слабые (фоновые) лиганды, обычно присутствующие в биологических средах (галогенид- и карбоксилат-ионы). Установлено, что три молекулы воды в трикарбонилтриаква комплексе последовательно замещаются с образованием moho-, ди- и тригалогенидных (карбоксилатных) комплексов. Определены их ступенчатые константы устойчивости. Методами потенциометрии и 99Тс ЯМР-спектроскопии изучены стехиометрия и механизм гидролиза "Тс(С0)3(Н20)з+ в водном растворе.

5. Разработан экспрессный одностадийный метод синтеза и выделения [99шТс(С0)Х] q^ i) 5ез носителя, позволяющий получать растворы данных комплексов в любых растворителях, включая воду. С использованием этих комплексов в качестве исходных соединений разработаны методы синтеза три-, тетра-, пентакарбонильных и гексакарбонильного комплексов технеция-99т. Изучена их стабильность в растворах (водные и неводные растворы, плазма крови).

6. Установлена возможность прямого использования простых карбонильных комплексов технеция-99ш в качестве радиофармпрепаратов на примере (2+1) комплексов 99тТс(СО)зВМ+ (где В и М би- и монодентатные нейтральные лиганды, соответственно) и пентакарбонилгалогенидов. Зависимость накопления (2+1) трикарбонильных комплексов технеция в миокарде от их липофильности (Р) имеет немонотонный характер (проходит через максимум при lgP = 1.2). Максимальное накопление в сердечной мышце лабораторных животных (фенантролин-имидазольный комплекс) близко к таковому для стандартных кардиотропов (tetrafosmin, M1BI). Установлено, что накопление в тканях легких 99mTc(CO)5l после внутривенного введения на порядок превосходит накопление этого комплекса во всех других органах, включая печень. Показано, что 99mTc(CO)5l, являясь летучим соединением, может быть использован также для изучения вентиляции легких.

Выполненное исследование проведено в рамках нового научного направления: «разработка химии карбонилов технеция применительно к целям и задачам ядерной медицины».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Завершая изложение материала диссертации, мы можем отметить, что первым важным результатом выполненной работы явилась разработка простых схем синтеза широкого спектра карбонилов одновалентного технеция (начиная от трикарбонильных комплексов и заканчивая гексакарбонилом) исходя из пентакарбонилгалогенидов технеция, что делает доступным получение множества разнообразных карбонильных комплексов технеция-99 и также большого числа комплексов технеция-99т. Другим важным результатом является выявление наиболее устойчивых форм карбонильных комплексов технеция(1) и анализ химических причин подобной устойчивости. Полученные нами структурные данные и результаты квантовохимических расчетов показали, что устойчивость карбонильных комплексов одновалентного технеция по отношению к декарбонилированию определяется двумя противоположными факторами: разрыхляющим классическим транс-влиянием и связывающим ("неклассическим") цис-влиянием. Транс-влияние обусловлено конкуренцией двух СО групп, находящихся в транс-положении друг к другу, за (1-орбитали атома металла. В результате связи этих карбонильных групп с центральным атомом ослабляются. При замещении одной из этих СО групп на а-донорный лиганд подобная конкуренция исчезает, связь Тс-СО упрочняется, и карбонильная группа, находящаяся в транс-положении к а-донорному лиганду, не подвергается дальнейшему замещению. Как показали квантовохимические расчеты, углеродные атомы карбонильных групп, находящихся в г/нс-положении друг к другу, обнаруживают небольшое, но вполне отчетливое взаимное связывание (примерно 10% от обычной связи). Данный эффект может быть классифицирован как "неклассический" связывающий г/нс-эффект. Выяснение стабилизирующего вклада этих взаимодействий требует дополнительного углубленного исследования. Влияние этих факторов на устойчивость карбонильных комплексов технеция по отношению к декарбонилированию иллюстрируется нижеприведенной схемой. В 9 5 а • "ч. ' 1

О 5 10 15 20 25 Я 35 « <5 50 55 ВО 85 П) 75

Рис. 8.2.5. Динамическое изображение легких кролика, полученное после вдыхания паров "тТс(СО)51. Кривая дыхания.

Результаты нашей работы на карбонилах продемонстрировали, что некоторые простые комплексы одновалентного технеция могут быть успешно использованы в качестве диагностических радиофармпрепаратов без сложной процедуры конъюгации с селективными биомолекулами, и что их поиск (скрининг) на основе общих знаний и интуиции может оказаться не менее (а может быть и более) эффективным, чем создание биоконъюгатов.

Устойчивость карбонильных комплексов технецня(1) Ж к

Карбонильная групп» о Донорный лнгянд

Разрыхляющие контакты на данной схеме показаны красным цветом, связывающие - зеленым. Как видно из представленной схемы, в трикарбонильных комплексах присутсвуют только связывающие контакты, и данные комплексы характеризуются максимальной устойчивостью по отношению к декарбонилированию. При переходе к пента- и тетра-карбонильным комплексам в молекуле появляются разрыхляющие контакты и устойчивость комплексов падает. В случае гексакарбонила несмотря на то, что число разрыхляющих контактов становиться максимальным, число связывающих контактов также достигает своего максимального значения и молекула стабилизируется по сравнению с пента- и тетракарбонильными комплексами.

Что касается перспектив практического применения карбонильных комплексов в ядерной медицине, то, на наш взгляд, работа может развиваться в двух направлениях: (1) продолжение поиска новых технециевых радиофармпрепаратов путем скрининга биологической активности его простых карбонильных комплексов и (2) изучение возможности создания технециевых биоконьюгатов путем подшивания пента и тетракарбонильных фрагментов к биомолекулам, модифицированным моно и бидентатными лигандами, соответственно. Рассмотрим данные возможности подробнее.

Как уже упоминалось выше, разработанные нами синтетические процедуры, позволяющие получать растворы "mTc(CO)5X (X = Cl, Br, I) в различных растворителях, свободные от каких-либо примесей, открывают широкие возможности для синтеза самых разнообразных карбонильных комплексов горячего технеция. В данной работе нами было лишь продемонстрировано, что некоторые из этих комплексов являются перспективными диагностическими препаратами, однако систематического изучения биораспределения широкого спектра данных комплексов проведено не было. На наш взгляд, здесь, прежде всего, было бы интересно изучить биораспределение 99шТс(СО)б+, поскольку данный комплекс является аналогом кардиотропа МИБИ [гексаметокситетрабутилизоционитрила технеция(1)], широко используемого в клинической практике. Для решения данной задачи необходимо будет разработать методику выделения гексакарбонильного комплекса из сильно кислого реакционного раствора и< приготовления раствора 99шТс(СО)б+, пригодного для внутривенного введения. Неочевидным представляется биораспределение тетракарбонильных комплексов с серусодержащими бидантатными лигандами. Поскольку данные комплексы (особенно ксантогенатный) являются весьма устойчивыми, интересно было бы изучить биораспределение этих комплексов в зависимости от природы алкильных радикалов серусодержащих лигандов. Меняя алкильный радикал, мы могли бы постепенно изменять некоторые параметры комплекса (например, липофильность) с тем, чтобы определить их оптимальные значения (максимальное накопление в целевой ткани при определенной величине изучаемого параметра). В случае (2+1) триакарбонильных комплексов целесообразно проведение дополнительных исследований с тем, чтобы найти молекулы с меньшим накоплением в крови и печени. Вероятно, это можно сделать, изменяя степень разветвленности заместителей в моно и бидентатных лигандах и содержания в них эфирных групп. Для пептакарбонилгалогенидов нужно изучить возможность визуализации различных легочных патологий как при внутривенном введении, так и при вдыхании их паров. Для этой цели понадобятся животные, имеющие такие патологии. В перспективе хотелось бы довести данные препараты до клинического применения.

В случае возможности продолжения работы по пути создания биоконъюгатов с технециевой меткой, в качестве биомолекул можно предложить, прежде всего, жирные кислоты, которые, как известно, имеют высокое сродство к тканям миокарда. В этом случае, даже при неселективном распределении полученных биоконъюгатов, разработанные процедуры модификации различных жирных кислот найдут применение и для создания методов конъюгации технециевых комплексов с другими биомолекулами, где в качестве спейсера будет служить жирная кислота. На первых этапах такой работы, исходя из со-аминокислот, должны быть получены соответствующие производные, содержащие изоцианидную (фосфиновую) или дитиокарбаматную (ксантогенатную) функцию. Далее следует изучить реакцию функционализированных таким образом жирных кислот с Тс(СО)51, активированного перхлоратом серебра. В качестве примера мы можем привести следующие возможные процедуры конъюгации с пента- и тетракарбонильными фрагментами: н о

СО ос^ | ^со

-Тс,

ОС гСО сю.

СО

ОС/ч I /чСО

СЮ,- +

ТсГ ос' гсо н со ос^ | ^со

Тс ос^ | ^со сю.

HN—К со ос^ | ^со

СЮ4 + СО + Тс

I ^со н\—к

В случае успеха можно наладить получение аналогичных биоконьюгатов с (3-разветвленными жирными кислотами (например С)6) и исследовать их биораспределение.

1. Hieber W, Lux F., Herget C. Uebee Kohlenoxidverbindungen des Technetiums // Z. Naturforsch, 1965, Vol. 20b, P. 1159-1165.

2. Aebischer N, Schibli R., Alberto R, Merbach A.E. Complete Carbonylation of ytfc-Tc(H20)2(C0)3.+ under CO Pressure in Aqueous Media: A Single Sample Story! // Angew. Chem. Int. Ed., 2000, Vol. 39, No. 1, P. 254-256.

3. Hileman J.C., Huggins D.K., Kaesz H.D. Derivatives of Technetium Carbonyl. Synthesis and Properties of the Carbonyl Halides and the Pentacrabonyl Hydride // Inorg. Chem, 1962, Vol. 1, P. 933-938.

4. Османов Н.С.//Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Москва: ИОНХ, 1981.

5. Круглова А.А., Зайцева J1.A., Котельникова А.С. Рентгенографическое исследование некоторых пентакарбонилгалогенидов Тс и Re // Ж. Неорг. Хим., 1981, Т. 26, Вып. 3, С. 960-962.

6. Behrens R.G. Thermodynamics of Transition Metal Carbonyls II. Mn(CO)5X, Tc(CO)5X, Re(CO)5X (X = CI, Br, I) // J. Less-Common Metals, 1978, Vol. 61, P. 321-339.

7. Kaesz H.D, Bau R, Hendrrickson D, Smith J.M. Spectroscopic Studies of Isotopical Substituted Metal Carbonyls. I. Vibrational Analysis of Metal Pentacarbonyl Halides // J. Am. Chem. Soc, 1967, Vol. 89, No. 12, P 28442851.

8. El-Sayed M.A, Kaesz H.D. Infrared Spectra and Structure of the Tetracarbonyl Halide Dimmers of Manganese, Technetium, and Rhenium // Inorg. Chem, 1963, Vol. 2, No. 1, P. 158-162.

9. Palm C., Fischer E.O., Baugartner F, Cyclopentadienyl-teclinetiu-tri-carbonyl //Naturwissenschaften, 1962, Vol. 49, No. 12, P. 279.

10. Raptis K., Dornberger E., Kanellakopulos B.,. Nuber B,. Ziegler M.L. // J. Organomet. Chem., 1991, Vol. 408, P. 61-75.

11. Bernard J., Ortner K., Spingier B., Pietzsch HJ., Alberto R. Aqueous Sunthesis of Derivatized Cyclopentadienyl Complexes of Technetium and Rhenium Directed toward Radiopharmaceutical Application // Inorg. Chem., 2003, Vol. 42, No. 4, P. 1014-1022.

12. Me4C4N)Tc(CO)3HNC4Me4 und seinen Mn- und Rh homologen // J. Organomet. Chem., 1994, Vol. 476, P. 77-84.

13. Abrams M.J., Davison A., Jones A.G., Costello C.E., Pang H. Synthesis and Characterization of Hexakis(alkyl isocyanide) and Hexakis(aryl isocyanide) Complexes of Technetium(I) // Inorg. Chem., 1983, Vol. 22, P. 2798-2800.

14. Kaden L., Lorenz B., Rummel S., Schmidt K., Wahren M. Synthesis and Characterization of New Technetium(I) Tricarbonyl Complexes // Inorg. Chim. Acta, 1988, Vol. 142, P. 1-2.

15. Findeisen M., Kaden L., Lorenz B., Wahren M. 99Tc NMR Spectroscopy of Neutral and Cationic Tc(I) Carbonyl Complexes // Inorg. Chim. Acta, 1988, Vol. 142, P. 3-4.

16. Lorenz B., Findeisen M., Olk B., Schmidt K. Technetium(I)-Komplexe Tc(CO)3BrL2 (L = Phosphine, Pyridinderivate, Isocyanide) // Z. Anorg. Ail. Chem, 1988, Bd 566, S. 160-168.

17. Brown D.S., Newman J.L., Thornback J.R. The Structure of Tetraphenylarsonium Salt of Trichloro(pentane-2,4dionato)nitrosyltechnetium(I) Anion // Acta Cryst., 1988, Vol. C44, P. 973975.

18. Hieber W., Opavsky W., Rohm, Uber Derivote von Carbonylhalogenide des Rhenium und Technetiums mit Organochalkogeniden und Hydrierten Hoterocyclischen Funfringverbindungen// Chem. Ber., 1968, B 101. No. 6, B. 244-255.

19. Tsutsui M., Hrung C.P., Ostfeld D., Srivastava T.S., Cullen D.L., Meyer E.F. Jr. Unusual Metalloporphyrins. XXIII. Unusual Metalloporphyrin Complexes of Rhenium and Technetium // J. Am. Chem. Soc., 1975, Vol. 97, P. 39523965.

20. Tsutsui M. and Hrung C.P. Unusual Metalloporphyrins. XXIII. Fluxional Behavior of out of Plane Organometalloporphyrins // J. Am. Chem. Soc., 1974, Vol. 96, P. 2638-2640.

21. Tsutsui M. and Hrung C.P. Unusual Metalloporphyrins. XVIII. First Heterodinuclear Metalloporphyrin. Tricarbonyltechnetium(I).-.mu,[mesoporphyrin IX dimethyl esterato]~[tricarbonylrhenium(I)] // J. Am. Chem. Soc., 1973, Vol. 95, P. 5777-5758.

22. Tsutsui M. and Hrung C.P. Technetium Porphyrin: |i-Mesoporphyrin IX Dimethyl Esterato.bis[tricarbonyltechnetrium(I)] // Chem. Lett., 1973, P. 941942.

23. Seifert S., Kuenstler J,U., Gupta A., Funke H., Reich Т., Pietzsch H,J., Alberto R., Johannsen B. Reactivity of Technetium(I) Thioethcr Carbonyl Complexes Towards Histidine an EXAFS Study in Solution // Inorg. Chim. Acta, 2001, Vol. 322, P. 79-86.

24. Kurz P., Spingler В., Fox Т., Alberto R. TcI(CN)3(CO)3.2" and [ReI(CN)3CO)3]2": Case Studies for the Binding Properties of CN and CO // Inorg. Chem., 2004, Vol. 43, No. 13, P. 3789-3791.

25. Kramer D.J., Davison A., Jones A.G. Structural Models for M(H20)3(C0)3.+ (M = Tc, Re): Fully Aqueous Synthesis of Technetium and Rhenium Tricarbonyl Complexes of Tripodal Oxygen Donor Ligands // Inorg. Chim. Acta, 2001, Vol. 312, P. 215-220.

26. Garcia R., Paulo A., Domingos A., Santos I., Ortner K., Alberto R. Re and Tc Complexes Containing B-H"'M Agnostic Interactions as Building Blocks for Design of Radiopharmaceuticals // J. Am. Chem. Soc., 2000, Vol. 122, P. 11240-11241.

27. Braband H. and Abram U. Tricarbonyl Complexes of Rhenium(I) and Technetium(I) with Thiourea Derivatives // J. Organomet. Chem., 2004, Vol. 689, P. 2066-2072.

28. Mundwiler S., Kuendig M., Ortner K., Alberto R. A New 2+1. Mixed Ligand Concept Based on [99(m)Tc(H20)3(C0)3]+: a Basic Study // Dalton Trans., 2004, P. 1320-1328.

29. Нефедов В.Д., Микулай Стабилизация дочернего 99тТс после (3-распада 99Мо в молекуле гексакарбонила молибдена // Радиохимия, 1973, Т. 15, № 6, С. 846-852.

30. Methods for the Preparation of Facial Metal Tricarbonyl Compounds and Their Use in the Labeling of Biologically Active Substrates // EP 0 879 606 Al, 1998.

31. Alberto, R, Ortner K, Wheatley N, Schibli R, and Schubiger A.P. Synthesis and Properties of Boranocarbonate: a Convenient in situ CO Source for the Aqueous Preparation of 99тТс(Н20)з(С0)3.+ // J. Am. Chem. Soc, 2001, No. 13, P. 3135-3136.

32. Alberto R, Рак J.K, Staveren Dave van, Mundwiler Stefan, Benny P, Mono-, Bi-, or Tridentate Ligands? The Labeling of Peptides with 99mTc-Carbonyls // Biopolymers (Peptide Science), 2004, Vol. 76, P. 324-333.

33. Alberto R. Advanced and Perspectives of Aqueous Organometallic Rhenium and Technetium Chemistry // In: Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine, Vol. 6, M. Nicolini and U. Mazzi, Eds, Padova: SGEditorial, 2002, P. 3-14.

34. Kunze S, Zobi F, Kurz P, Spingler B, Alberto R. Vitamin B12 as a Ligand for Technetium and Rhenium Complexes // Angew. Chem. Int. Ed, 2004, Vol. 43. P. 5025-5029.

35. Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine 6 // Nicolini M. and Mazzi U. Eds, Padova: SGEditoriali, 2002.

36. LaBella R, Garcia-Garayoa E, Bahler M, Blauenstein P, Schibli R, Conrath P, Tourwe D„ Schubiger P.A. A 99mTc(I)-Postlabeled High Affinity Bombesin Analogue as a Potential Tumor Imaging Agent // Bioconjugate Chem, 2002, Vol. 13, P. 599-604.

37. Schwochau K. Techentium, Chemistry and Radiopharmaseutical Application. Weinheim: Wiley, 2000, 446 p.

38. Вайсбергер А, Проскауэр Э. Риддик Дж, Тупс Э. Органические Растворители, Москва: Ин. Лит, 1958.

39. Михалев В.А. Спектроскопия ЯМР 99Тс // Радиохимия, 2005, Т. 47, № 4, С. 291-304.

40. Спицин В.И., Кузина А.Ф., Технеций, Москва: Наука, 1981, 148 с.

41. Уильяме У. Дж., Определение анионов, Москва: Химия, 1982, С. 295-296.

42. Акопов Г.А., Криницин А.П., Царенко А.Ф. Механизм взаимодействия технеция с тиомочевиной // Радиохимия, 1987, Т. 29, № 3, С. 589-593.53. * Duswalt A.A., Brandt W.W. Carbon-Hydrogen Determination by Gas

43. Chromatography // Anal. Chem., 1960, Vol. 32, No. 2, P. 272-274.

44. Котельникова A.C., Суглобов Д.Н., Царенко А.Ф., Легин Е.К., Мирославов, А.Е., Сидоренко Г.В., Способ получения пентакарбонилгалогенидов технеция, А.С. 1512003, 1987, Бюлл. изобр. № 3, 1995.

45. Horn Е., Snow M.R., and Zeleny Р.С. Tetranuclear Carbonylfluorohydroxymanganese(I) Clusteres Мп4(СО)зРх(ОН)4.х. // Austr. J. Chem., 1980, vol. 33, No. 8, P. 1659-1665.

46. Couldwell M.C., Simpson J., Brompentacarbonylrhenium(I) C5Br05Re// Cryst. Struc. Commum, 1977, Vol. 6, No. 1, C. 1-5.

47. Kariuki D.N., Kettle S.F.A. Soild-State Studies. 10. Vibrational Spectra of Mixed and Isotopic Crystals of Manganese and Rhenium Pentacrbonyl Iodides // Inorg. Chem, 1978, Vol. 17, No. 4, P. 1018-1022.

48. Григорьев М.С., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Кристаллическая и молекулярная структура Tc(CO)5l. // Радиохимия, 1997, Т. 39, № 3, С. 204-206.

49. Greene P.T., Bryan R.F. Crystal and Molecular Structure of Chloropentacarbonylmanganese // J. Chem. Soc. A, 1971, No. 10, P. 15591562.

50. Haghiri A., Wagner M., Bolte M. Bromopentacarbonylmanganese // Acta Crystallogr., Sect. E., 2003, Vol. 59, P. il29-il30.

51. Cotton F.A., Daniels L.M. The Structure of Rhenium Pentacrbonyl Chloride Re(CO)5Cl // Acta Crystallogr., Sect. C., 1983, Vol. 39, No. 11, P. 1495-1496.

52. Porter L.C., Reid A.H., Fackler J.P. Structure of Bromopentacrbonylrhenium(I) // Acta Crystallogr., Sect. C, 1992, Vol. 48, No. 5. P. 908-909.

53. Atwood J.D., Brown T.L. Cis Labilization of Ligand Dissociation. 3. Survey of Group 6 and 7 Six-Coordinated Crabonyl Compounds. The Site Preference Model for Ligand Labilization Effect // J. Am. Chem. Soc. 1976. Vol. 98, No. 11, P. 3160-3166.

54. Angelici R.J., Basolo F. Metal Carbonyls. IV. Kinetics of the Reaction of Manganese Pentacrbonyl Halides with a Variety of Ligands // J. Am. Chem. Soc. 1962, Vol. 84, No. 13, P. 2495-2499.

55. Hieber W., Wollmann K. Kohlenoxid-Austauschreaktionen und Mangancarbonylhaliogeniden und deren Substitutionsprodukten sowie kationischen neutralen und anionischen CO-Komplexen // Chem. Ber. 1962, Bd. 95, Hf. 6, S. 1552-1560.

56. Pearson R.G. Hard and Soft Acids and Bases // J. Am. Chem. Soc., 1963, Vol. 85, No. 22, P. 3533-3539.

57. Батурин, H.A., Григорьев, M.C., Крючков, C.B., Мирославов, А.Е., Сидоренко, Г.В., Суглобов, Д.Н., Кристаллическая и молекулярная структура комплекса трикарбонилбромида технеция с этилендиамином Тс(СО)3Вг.'еп // Радиохимия, 1994, Т. 36, № 3, с. 202-204.

58. Горшков, Н.И., Мирославов, А.Е., Лумпов, А.А., Суглобов, Д.Н., Михалев, В.А., Комплексообразование трикарбонилтехнеций(1) иона сгалогенид- и тиоцианат-ионами водном растворе, по данным спектроскопии ЯМР 99Тс // Радиохимия, 2003, Т. 45, № 2, С. 116-119.

59. Perdew J.P., Burke K., Ernzerhof M. Generalized Gradient Approximation Made Simple // Phys. Rev. Lett., 1997, Vol. 78, P. 1396.

60. Dolg M., Stoll H., Preuss H., Pitzer R.M. Relativistic and Correction Effects for Element 105 (Hahnium, Ha): a Comparative Study of M and Mo (M = Nb, Та, Ha) Using Energy-Adjusted Ab Initio Pseudopotentials // J. Phys. Chem., 1993, Vol. 97, P. 5852.

61. Godbout N., Salahub, D.R., Andzelm J., Wimmer E. Optimization of Gaussian-Type Basis Sets for Local Spin Density Functionla Calculations. Part. I. Boron Through Neon, Optimization Technique and Validation // Can. J. Chem., 1992, Vol. 70, P. 560.

62. Mayer I. On Bond Orders and Valences in the Ab initio Quantum Chemical Theory // Int. J. Quant. Chem., 1986, V. 29, No. 1, P. 73-84.

63. Mayer 1. Bond Orders and Valences from Ab initio Wave Functions // Int. J. Quant. Chem., 1986, V. 29, No. 3, P. 477-483.

64. Reed A.E., Weinstock R.B., Weinhold F. Natural Population Analysis // J. Chem. Phys. 1985, Vol. 83. No. 2, P. 735.

65. Wiberg K.B. Application of the Pople-Santry-Segal CNDO Method to the Cyclopropylcarbinyl and Cyclobutyl Cation and to Bicyclobutane // Tetrahedron, 1968, Vol. 24, No. 3, P.1083.

66. Glendening E.D., Weinhold U.F. Natural Resonance Theory: II. Natural Bond Order and Valency // J. Comput. Chem., 1998, V. 19, No. 6, P. 610-627.

67. Lichtenberger D.L., Brown T.L. Cis Labilization of Ligand Dissociation. A Molecular Orbital Investigation // J. Am. Chem. Soc., 1978, Vol. 100, No. 2, P. 366-373.

68. Мирославов A.E., Сидоренко Г.В., Лумпов A.A., Михалев В.А., Суглобов Д.Н. Синтез и свойства гексакарбонила технеция(1)-99 и технеция(1)-99т в водных растворах // Радиохимия, 2009, Т. 51, № 2, С. 107-114.

69. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В.,. Суглобов Д.Н. Карбонилкарбоксилаты технеция // Радиохимия, 1991, Т. 33, № 6, С. 1-8.

70. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций, М.: Высш. шк., 1988.392 с.

71. К. Nakamoto, Infrared Spectra of Inorganic and Coordination Compounds, NY: Wiley, 1962.

72. Steil P., Nagel U., Beck W Metallorganische Lewis-Saeuren: XXXIV. Kationische Pentacarbonyl(isocyanid)rhenium(I)-Komplexe und deren Reaktionen mitNucleophilen// J. Organomet. Chem., 1988,Vol. 339, P. 111.

73. Мирославов A.E., Сидоренко Г.В., Борисова И.В., Легин Е.К., Суглобов Д.Н., Низшие трикарбонилбромиды технеция: образование, структура и свойства // Радиохимия, 1990, Т. 32, № 4, С. 6-14.

74. Abram U, Beyer R, Muenze R, et al. Metallorganische Lewis-Saeuren: XXXIV. Kationische Pentacarbonyl(isocyanid)rhenium(I)-Komplexe und deren Reaktionen mit Nucleophilen // Polyhedron, 1989, Vol. 8, P. 1201-1204.

75. Steil P., Nagel U, Beck W Metallorganische Lewis-Saeuren: XXXVIII. Monomere und verbrueckte Pentacarbonyi-diphosphan-rhenium-Komplexe und deren Reaktionen mit Nucleophilen // J. Organomet. Chem, 1989, Vol. 366, P. 313.

76. Bailey M.F, Dahl L.F. The Crystal Structure of Ditechnetium Decacarbonyl // Inorg. Chem., 1965, Vol. 4, P. 1140-1145.

77. Григорьев M.C, Мирославов A.E, Сидоренко Г.В, Суглобов Д.Н. Кристаллическая и молекулярная структура Тс(СО)41.2 // Радиохимия, 1997, Т. 39, № 3, С. 207-209.

78. Dahl L.F. and Wei C.H. Crystal Structure of BrMn(CO)4.2 ¡1 Acta Cryts, 1963, Vol. 16, P. 611.

79. Davies J. A, El-Ghanam M. Pinkerton A.A., Di-p,-iodo-bistetracarbonylmanganesis(I). 11 Acata Cryst. C, 1991, Vol. 47, P. 1356.

80. Darst K.P., Lenhert P.G, Lukehart C.M, and Warfield L.T, Preparation of Coordinated Molecules: XXV. The Preparation of Several Bis(hydroxyl)(methyl).carbenoid Complexes of Rhenium // J. Organomet. Chem., 1980, Vol. 195, P. 317-324.

81. Boese R. und Mueller U, Die Kristall-und Molekularstruktur von Di-iodo-bis-tetracarbonylmolybdan (OC)4MoI.2// Acta Cryst. B, 1976, Vol. 32, No. 2, P. 582-586.

82. Батурин H.A., Григорьев M.C, Крючков C.B, Мирославов A.E, Сидоренко Г.В, Суглобов Д.Н, Кристаллическая и молекулярная структура тетрамерного трикарбонилхлорида технеция Тс(СО)3С1.4 // Радиохимия, 1994, Т. 36, № 3, С. 199-201.

83. Grigoriev M.S., Mirosalvov A.E., Sidorenko G.V., Struchkov Yu.T., Suglobov D.N., Yanovskii. A.I. Crystal Structure of the Volatile Technetium Complex Tc(CO)3I.4 // J. Nucl. Biol. Med., 1994, V. 38, No. 3, P. 408.

84. Губин С.П., Химия кластеров. Москва: Наука, 1987, 263 с.

85. Wilson R.D. and Bau R. The Molecular Structure of Decacarbonyltetra-.mu.3-hydrotetrarhenium. Evidence for Face Bridging Hydrogen Atoms // J. Am. Chem. Soc., 1976, Vol. 98, No. 15, P. 4687-4687.

86. Мирославов A.E., Сидоренко Г.В., Борисова И.В., Легин Е.К., Лычев А.А., Сугловов Д.Н. Трикарбонилгидроксид технеция // Радиохимия, 1989, Т. 31, №6, С. 33-35.

87. Herberhold М., Sue(3 G., Ellermann J., Gaebelein H. Vierkernige Tricarbonylrhenium-Komplexe mit sauerstoffhaltigen Briickenliganden // Chem. Ber., 1978, Bd 111, IT. 8, S. 2931-2941.

88. Abel E.W., Hendra P.J., McLean R.A.N., Qurashi, M.M. The Vibrational Spectra and Structures of the Organothiotricarbonylrheniums and Related Species // Inorg. Chim. Acta, 1969, Vol. 3, No.l, P 77-80.

89. Kaez H.D., Huggins D.K. Resent Developments in the Organometallic Chemistry of Technetium. Preparation and Properties of a Polynuclear Tetracarbonyl // Can. J. Chem., 1963, Vol. 41, No. 5, P. 1250.

90. Мирославов A.E., Горшков Н.И., Григорьев M.C., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н. Трикарбонилгидроксофтрид технеция(1) и его кристаллическая структура//Радиохимия, 1997. Т. 39, № 1, С. 41-45.

91. Blake A.J., Johnson B.F.G., Sieker A. Pentacrbonyliodomanganese(I) // Acta Crystallogr. Sect. C, 1992, Vol. 49, P. 1708-1709.

92. Horn E., Snow M.R. Perchlorate and Difluorophosphate Coordination Derivatives of Rhenium Carbonyl // Austr. J. Chem, 1980, Vol. 33, No. 11, P. 2369-2376.

93. News R, Reaction of Transition Metal Carbonyl Halides with AgAsF6 in Liquid SO2: A Key Reaction for the Preparation of Novel Complex Cations // Angew. Chem. Int. Ed., 1975, Vol. 14, No. 9, P. 640.

94. Hieber W., Stanner F. Substituierte Rheniumcarbonylchloride mit sauerstoffhaltigen Liganden // Chem. Ber, 1970, Bd. 103, H. 9, S. 2836-2844.

95. Vital D., Calderazze F. Reactions of Halogenocarbonyls of Rhenium(I) // Gazz. Chim. Ital., 1972, Vol. 102, No. 8, P. 587-596.

96. Abel E., Wilkinson G. Carbonyl Halides of Manganese and Some Related Compounds // J. Chem. Soc., 1959, P. 1501-1505.

97. Hieber W., Rohm W. Ein neuartiges Chlorotricarbonyl des Rheniums(I) und substituierte Rhenium(I)-chlorocarbonyle mit Wasser und anderen sauerstoffhaltigen Liganden // Angew. Chem., 1968, Bd. 80, H. 15, S. 621-622.

98. Re2Br2(CO)6(Te2Ph2). // J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1981, No. 4, P. 10041009.

99. Гутман В. // Химия координационных соединений в неводных растворах, Москва: Мир, 1971, 224 С.

100. Calderazzo F., Vitali D., Mavani I.P. Preparation, Properties, and Crystal and Molecular Structure of Bis(dialkylamine) Complex of Rhenium(I) // J. Chem. Soc, Dalton Trans, 1981, No. 12, P. 2523-2528.

101. Методы элементоорганической химии. Подгруппы меди, скандия, титана, ванадия, хрома, марганца. Лантанойды и актинойды. Кн. Г, Москва: Наука, 1974, 972 с.

102. Barrick J.C, Fredette М.С, Lock C.J.L, Studies of Rhenium (3-Diketone Complexes. III. The Crystal and Molecular Structure of Bis(|.i-0-l,3-diphenylpropane-l,3-dionatotricarbonylrhenium(I)) // Can. J. Chem, 1973, Vol. 51, No. 2, P. 317-324.

103. Dunn J.G. and Edwards D.A. Reaction of Manganese and Rhenium Halogenopentacarbonyls with 1,2-Dicyanobenzene // J. Organomet. Chem, 1975, Vol. 102, No. 2, P. 199-203.

104. Иогансон A.A, Строение, свойства и применение (З-дикетонатов металлов, М: Наука, 1978, С. 475.

105. Haigh J.M, Thornton D.A. Ligand Substitution Effects in Uranyl p-Ketonates //J. Mol. Struct, 1971, Vol. 8, No. 3, P. 351-361.

106. Борисова И.В, Мирославов A.E, Сидоренко Г.В, Суглобов Д.Н. Комплексы карбонилгалогенидов технеция(1) с с-донорными лигандами // Радиохимия, 1991, Т. 33, № 6, С. 1-9.

107. Борисова И.В., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Суглобов Д.Н., Щербакова JI.JI. Карбонил р-дикетонаты технеция // Радиохимия, 1991, Т. 33, № 4, С. 27-28.

108. Alberto R., Schibli R., Waibel R., Abram U., Schubiger A.P. Basic Aqueous Chemistry of M(OH2)3(CO)3.+ (M = Re, Tc) Directed Towards Radiopharmaceutical Application // Coordination Chemistry Reviews, 1999, Vols. 190-192, P. 901-919.

109. Abram U., Hubener R. Alberto R. Schibli R. Darstellung und Strukturen von (Et,N)2Re(CO)3(NCS)3. und (Et4N)[Re(CO)2Br4] // Z. Anorg. Allg. Chem.,1996, Bd. 622, S. 813-818.

110. Technetium, Rhenium and Other Metals in Chemistry and Nuclear Medicine, Mazzi, U., Ed., Padova: SGEditorial, 2006.

111. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976, С. 541 .

112. Горшков, Н.И., Лумпов, А.А., Мирославов, А.Е., Суглобов, Д.Н., РФ Патент № 2294897, Способ получения водорастворимого карбонильного комплекса короткоживущего технеция-99т.

113. Schibli, R., PhD Thesis, Basel, 1996.

114. Schwaiger M, Melin J. Cardiological Applications of Nuclear Medicine // Lancet, 1999, Vol. 354, P. 661-666.

115. Fagret D, Ghezzi C, Vanzetto G. 99mTc-N-NOET Imaging for Myocardial Perfusion: Can It Offer More Than We Already Have? // J. Nucl. Med, 2001, Vol. 42, P. 1395-1396.

116. Watehous R.N, Determinayion of Lipophilicity and Its Use as a Predictor of Blood-Brain Barrier Penetration of Molecular Imaging Agents // Molec. Imaging and Biol, 2003, Vol. 5, No. 6, P. 376-389.

117. Крючков C.B, Ракитин Ю.В, Казин, П.Е, Жиров А.И, Константинов Н.Ю. Магнетохимия оксо-и галогенокомплексов технеция // Координац. Хим., 1990, Т. 16, № 9, С. 1230-1239.