Конструирование бициклических и каркасных производных бора на основе реакции аллилдихлорборанов с ацетиленами и алленами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им Н Д ЗЕЛИНСКОГО

КОНСТРУИРОВАНИЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ И КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БОРА НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ АЛЛИЛДИХЛОРБОРАНОВ С АЦЕТИЛЕНАМИ И

АЛЛЕНАМИ

02 00 03 - органическая химия 02 00 08 - химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

ЕРДЯКОВ Сергей Юрьевич

Москва — 2008

Работа выполнена в лаборатории карбоциклических соединений Института органической химии им Н Д Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

академик РАН

Юрий Николаевич Бубнов

профессор, доктор химических наук Михаил Евгеньевич Гурский

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

профессор, доктор химических наук, Владимир Алексеевич Дорохов профессор, доктор химических наук, Владимир Иосифович Брегадзе

Химический факультет МГУ им МВ Ломоносова

Защита диссертации состоится "29" апреля 2008 г в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002 222 01 в Институте органической химии им Н Д. Зелинского РАН по адресу 119991, Москва, Ленинский проспект, д 47

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан м^ръ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета ИОХ РАН

доктор химических наук

Людмила Александровна Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Настоящая работа является продолжением систематических исследований по химии аллильных, бициклических и каркасных соединений бора, проводимых в лаборатории карбоциклических соединений ИОХ РАН

Термическая реакция терминальных ацетиленов с триаллилборанами, названная аллилбор-ацетиленовой конденсацией, является уникальным методом стереоспецифического конструирования веществ циклического, полициклического и каркасного строения из простых непредельных соединений На основе аллилбор-ацетиленовой конденсации из триаллилборана и легко доступных ацетиленов можно получить самые разнообразные 7-замещенные 3-борабицикло[3 3 1]нон-6-еновые соединения, которые являются стартовыми веществами в синтезе производных 1-бораадамантана Соединения ряда 1-бораадамантана - превосходные синтетические блоки для синтеза разнообразных циклических и каркасных соединений, в том числе обладающих выраженным лечебным и профилактическим действием против гриппа человека и домашних птиц, а также психотропным действием В связи с этим, развитие методов направленного синтеза высокоэффективных биологически активных соединений на основе 1-бораадамантана и выявление новых структурных типов, обладающих антивирусным действием, является в настоящее время актуальной задачей Исследование в области полиэдрических соединений ряда 1-бораадамантана связано также с решением ряда общих фундаментальных проблем химического строения и реакционной способности Это связано прежде всего с уникальным строением 1-бораадамантана, обуславливающим ряд специфических особенностей химического поведения этого каркасного соединения и его производных

Поскольку производные 3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена и 1-бораадамантана имеют большое теоретическое значение и нашли разнообразные сферы применения, представлялась важной и актуальной дальнейшая разработка «борных» методов и подходов к конструированию бициклических и каркасных борсодержащих систем

Цель работы Разработка оригинальных методов построения новых производных 3-борабицикло[3 3.1]нон-6-ена и 1-бораадамантана на основе модификации классического варианта аллилбор-ацетиленовой конденсации Исследование структурных параметров, стереохимических особенностей и физиологической активности полиэдрических соединений бора

Научная новизна и практическая ценность работы

— Разработаны постадийно контролируемые варианты аллилбор-ацетиленовой и аллилбор-алленовой конденсаций, заключающиеся в последовательном использовании аллилдигалоборана и аллильного реактива Гриньяра с разными аллильными группами в реакциях с ацетиленами и алленами

— На основе указанной методологии созданы эффективные способы направленного регио- и стереоселективного конструирования бициклических и каркасных производных бора, недоступных при использовании в конденсации триаллил-, триметаллил- и трикротилборана В результате синтезирована серия новых замещенных 3-борабицикло[3 3 1]нонана, 3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена и 1-бораадамантана

— Впервые для соединений 1-бораадамантанового ряда определены геометрические параметры молекулы (методом дифракции электронов в газовой фазе), свидетельствующие об уплощенном строении борного фрагмента

— Методом ЯМР исследован механизм аллильной перегруппировки высокореакционноспособных аллилборирующих реагентов - ашгалгалоборанов Предложен простой способ получения аллилдифторборанов, основанный на реакции триаллил- и аляилдиалкилборанов с трифторидом бора

— Исследована зависимость биологической активности комплексов 1-бораадамантана по отношению к вирусам гриппа от степени алкилирования 1-бораадамантаиового ядра Выявлена линейная корреляция структура-свойство

Апробация работы Основные результаты докладывались на Международной конференции "Modern trends m organoelement and polymer chemistry", Москва, 2004, VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Казань, 2005, I Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2005, 12-ой Международной конференции по химии бора (IMEBORON - XII), Сендай, Япония, 2005, II Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2006, IX Научной школе-конференции по органической химии, Москва, 2006, Конференции "Фундаментальные науки -медицине", Москва, 2006, 4-м Европейском симпозиуме по химии бора (Euroboron 4), Бремен, Германия, 2007, Конференции "Фундаментальные науки - медицине", Москва, 2007, Конференции "Modern Problems of Organic Chemistry", Новосибирск, 2007

Публикации По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе глава в Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 3-е издание, 2008 г, 4 статьи и 12 тезисов докладов

Структура диссертационной работы Диссертация состоит из трех глав обзора литературы, обсуждения результатов и экспериментальной части В приложении приведены данные физико-химических методов исследования полученных соединений Работа изложена на 150 страницах Список литературы содержит ссылки на 134 научные публикации

Рентгеноструктурные исследования проведены в лаборатории рентгеноструктурного анализа ИНЭОС РАН д х н К А Лысенко Исследования динамических процессов в аллилгалоборанах методом ЯМР проводилось в рамках гранта ИОХ РАН к х н В П Качалой и д х н В П Ананиковым

Работа выполнена при финансовой поддержке Президента РФ (грант № НШ-1917 2003 3 и НШ-2878 2006 03), Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 05-03-32953 и 05-03-33268), программ фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН и Президиума РАН

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Аллилбор-ацетиленовая конденсация (АБАК) протекает в три последовательные стадии

1) 1,2-аллилборирование тройной связи ацетиленового соединения,

2) внутримолекулярное аллилборирование концевой связи С=С 1,4-пентадиеновой системы,

3) внутримолекулярное винилборирование терминальной двойной связи в 5-аллил-1-бора-2-циклогексене, приводящее к производным 3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена

^ = и" = н, Ме

одна аллильная группа в реакции не участвует

В классическом варианте аллилбор-ацетиленовой конденсации в качестве реагентов используются триаллил-, триметаллил- или трикротилборан, и структура продуктов четко определяется симметричным строением исходного (3,у-непредельного соединения бора, две аллильные группы которого последовательно формируют борабициклический каркас

По этой причине можно иметь только строго определенный набор 1-бораадамантановых структур, детерминированных закономерностями и ограничениями реакции

^ОМе

¿ь-

К', К" = Н, А1к, Аг,

)зВ

„ОМе

К"

11'

ОМе

В настоящей работе предложена и реализована новая общая стратегия осуществления аллилбор-ацетиленовой и аллилбор-алленовой конденсаций (АБАлК), основанная на реакциях ацетиленов и алленов с аллильными дигалоборанами Предложенный подход позволяет вводить в молекулу аллильные группы постадийно, что даёт возможность направленно контролировать структуру продуктов от стадий к стадии В результате удалось существенно расширить синтетические возможности конденсаций

1.Аллилдигалобораны. Вопросы синтеза и строения

Аллилдигалобораны - новая группа высокоэлектрофильных аллилборирующих реагентов, которые нашли применение в органическом синтезе

Аллилхлорбораны 1 и 3 могут быть получены в макроколичествах (десятки граммов) in situ путем десимметризации триаллилборана с трихлоридом бора, как и 2-метилаллилдихлорборан 2, впервые синтезированный нами из триметаллилборана

2 экв ВС13 | СН2С12, - 78 °С

BCU

1, R = Н,

2, R = Me

О 5 экв ВС!3| CH2CI2, - 78 °С

3, R = Н,

Обменными реакциями аллилборанов с трифторидом бора приготовлены также и аллилдифторбораны с выходами, близкими к количественным Как оказалось, триалил- и аллилдиалкилбораны реагируют с BF3 (газ) при -120 - -100 °С Взаимодействием BF3 и триаллилборана (2 1) получен аллиядифторборан 4 (т кип 4 °С, 760 Topp), который мгновенно воспламеняется при контакте с воздухом

2 экв BF3

-120-

0°С

f2b~ в:

АН All J

Аналогичная реакция с 2,4-пентадиенилдипропилбораном привела к смеси дипропилфторборана и 2,4-пентадиенилдифторборана £-5 и 2-5 в соотношении 5 1 Вещество охарактеризовано с помощью мультиядерной ЯМР спектроскопии

1экв BF3> ^ -120— 0 "С

-Pr,BF

BF,

[1,31-В

[1,3]-В

Е- 5

BF,

Z-5

£-5 2-5 5 1

Одним из фундаментальных свойств аллильных триорганоборанов является состояние перманентной аллильной перегруппировки - быстрого внутримолекулярного сигматропного [1,3]-В сдвига

В рамках данной работы нами показано (посредством спектроскопии ЯМР), что в аллилгалоборанах аллильная перегруппировка реализуется путем многопозиционного обмена (как межмолекулярно, так и внутримолекулярно)

Проведенные нами косвенные измерения показали наличие спин-спинового взаимодействия между ядрами "В и протонами аллильного заместителя в аллилдихлорборане 1, что присуще внутримолекулярному обмену (Рис.1).

x, ,„ = 7.2 н2

Рис. 1. Вид сигнала СРЬВ-группы в спектре ЯМР 'Н соединения 1 (500.13 МГц, СОС13, 298К) а) обычный спектр, Ь) при подавлении спин-спинового взаимодействия с ядрами "В в спектре ЯМР 'Н-{ИВ}

Межмолекулярный перенос намагниченности от А11ВС12 к А1ЬВС1 наблюдался нами с помощью фазочувствигельной "В-"В ЫОЕ8У спектроскопии (Рис 2). Данное исследование является первым примером фазочувствительного МОЕ8У эксперимента на ядрах 1 'В.

Л»

Рис. 2. Фазочувствительный "В-"В ИОЕБУ спектр (160.46 МГц, СБС13, 308 К) смеси АП3В/ВС1з состава 1/1, тт 2 мс, кросс-пию! положительны

2. Конструирование бициклических и каркасных производных бора на основе реакции аллилдихлорборанов с ацетиленами и алленами

2.1. Аллилборирование алленов аллилдихлорборанами. "Несимметричная" аллилбор-алленовая конденсация.

Аллилдигалобораны способны в мягких условиях (< 0 °С) аллилборировать (в отсутствие катализаторов) не только соединения с активированными кратными

связями, но и ацетилены и даже простые алкены Мы полагали, что использование аллилхлорборанов в ашшлбор-алленовой конденсации позволит изолировать промежуточные продукты (первой и второй стадий), что не удалось сделать при использовании триалллил-и триметаллилборана (Б М Михайлов, В Н Смирнов, 1974

г)

Как оказалось, незамещенный аллен не вступает в реакцию с аллилхлорборанами при -78 - О °С, а нагревание реакционной смеси не позволяет выделить первичные продукты Реакция аллена с аллилдибромбораном сопровождается глубокими процессами уже при -78 °С

В то же время аллилборирование 1,1-диметилаллена как аллильными (1,3), так и металлильным (2) хлорборанами реализуется в чрезвычайно мягких условиях (СНгСЬ, -78 °С, 15 минут) и приводит в каждом случае к смеси двух соединений в соотношении ~3 7, которым на основе данных спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и"Ви химических методов была приписана структура винилборанов 6а-8а и 6Ь-8Ь

1,2

V/

СН2С12, -78 °С, 15 мин

3

СН2С12, -78 °С, 15 мин

С1

С1

Я = Н, 6а, К = Ме, 7а

В С|' 8а

С1

8Ь

а Ь = 3 7

Полученные соединения, как и исходные аллил(гало)бораны, неустойчивы -претерпевают деградацию при хранении - и должны использоваться сразу после приготовления Обработка реакционных масс, содержащих 6а/6Ь и 7а/7Ь, метанолом в присутствии триэтиламина (связывание НС1) привела к смеси боронатов 9а, 10а и 9Ь, 10Ь с 3,3-диметил-1,5-гексадиен-2-ильным и 2-метил-2,6-гептадиен-3-ильным фрагментами, соответственно

6а/6Ь

или 7а/7Ь

МеОН

в Н+,Н2МЫНАг Ме6~~0Ме

Эа 9Ь = 10а 10Ь = 3 7

II

ЫЫНАг

ЫМНАг

Аг = 2,4-(02Ы)2С6Н3 £=Н 11а, Я = Ме, 12а

11Ь 12Ь

Окислением винилборонатов 9а/9Ь и 10а/10Ь перекисью водорода в кислой среде в присутствии 2,4-динитрофенилгидразина были получены смеси гидразонов

lla/llb и 12a/12b Пятикратной дробной кристаллизацией смеси lla/llb из гексана выделены индивидуальные 11а и lib

Полученные продукты "первой стадии" аллилбор-алленовой конденсации были превращены в ее конечные продукты - производные 3-борабицикло[3 3 1]нонана, т е осуществлён полный цикл аллилбор-алленовой конденсации

Обработка моногалопроизводных 8а и 8Ь аллилмагнийбромидом дает смесь диаллилвинилборанов 13а/13Ь Термическая бициклизация 13а/13Ь при 135-145 °С привела к производному 6-(1-метилэтилиден)-3-борабицикло[3 31]нонана 14Ь, изолированному в виде аддукта с 8-оксихинолином 15Ь Жесткие условия формирования борабициклического каркаса (-140 ч при 135-145 °С) и склонность винилборанов типа 8а и 13а с группой СН2= к осмолению при нагревании приводят к обогащению смеси (до 96 %) изомером 14Ь Первоначально образующийся хинолинат содержит в виде примеси только 4 % хелата метиленового изомера, который полностью остается в растворе после перекристаллизации из гексана

I, AIIMgBr, 1 экв, и, 135-145 °С, 140 ч, ш, МеОН, iv, 8-оксихинолин

Осуществленная совокупность трансформаций представляет первый пример аллилбор-алленовой конденсации в постадийно контролируемом варианте и выход за рамки одного из ее фундаментальных ограничений Нами продемонстрировано, что разнесение аллилборирующих функций на два реагента позволяет контролировать структуру продукта конденсации на каждой стадии Аллилборирование 1,1-диметилаллена (2-метилаллил)дихлорбораном 2 с дальнейшим замещением атомов хлора на аллильные радикалы в таком случае должно быть синтетически эквивалентно региоспецифическому присоединению гипотетического диаллил(2-метилаллил)борана к алленовой системе

8а 8b = 13а 13Ь = 3 7

14Ь

15Ь, 48%

II 2 экв ^

Реализация указанной последовательности привела к смеси диаллил(3,3,5-триметил-1,5-гексадиен-2-ил)- 16а и диаллил(2,6-диметил-2,6-гептадиен-3-ил)борана 16Ь в соотношении 3 7 Термической бициклизацией (135-145 °С, 40 ч) этой смеси получен 3-аллил-6-(1-метилэтилиден)-1-метил-3-борабицикло[3 3 1]нонан 17 -«первый» продукт "несимметричной" аллилбор-алленовой конденсации Последовательная обработка 17 метанолом и 8-оксихинолином дала устойчивый на воздухе хелат 18. Образование второго изомера не зафиксировано

7а 7Ь = 16а 16Ь = 3 7

i, АИМдВг, 2 экв , и, 135-145 °С, 40 ч, ш, МеОН, iv, 8-оксихинолин

Стандартной процедурой окисления синтезированные борабициклические производные 14Ь и 17 были превращены в соответствующие цис-2,4-дигидроксиметил циклогексаны 19 и 20

19,83% 14Ь 17 20,56%

Мы воспроизвели описанную в литературе (БМ Михайлов, ВН Смирнов, ОД Смирнова, ЕП Прокофьев, А С Шашков, Язе АН СССР, Сер Хым 1979,2340) конденсацию 1,1-диметилаллена с триаллилбораном Основным продуктом реакции является производное 7-метилен-6,6-диметил-3-борабицикло[3 3 1]нонана 21, выделенное в виде аддукта с 8-оксихинолином 22

Таким образом, полученные нами результаты ясно показывают различие в региоселективности аллилборирования 1,1-диметилаллена триаллилборанами и

7Ь

16Ь

аллил(гало)боранами Как оказалось, структура продуктов аллилборирования 1,1-диметилаллена аллилгалоборанами отличается от строения продуктов "первой стадии" аллилбор-алленовой конденсации, предполагаемого на основе ретросинтеза Аляилборирование 1,1-диметилаллена аллил(дихлор)- и металлил(дихлор)бораном и их моногалоаналогами приводит к винилборанам (атом бора атакует наиболее электронодонорный атом С(2) алленовой системы), в то время как при использовании триаилилборана борильный фрагмент присоединяется к концевому атому углерода Другими словами, варьирование структуры аллилборирующего реагента позволяет целенаправленно получать производные 6- или 7-метилен-З-борабицикло[3 3 1]нонана

Кроме того, нами продемонстрирована возможность использования аллилдихлорборанов в АБАлК и, соответственно, эффективного управления структурой ее конечных продуктов

2 2 Аляилборирование ацетиленов аллилдихлорборанами "Несимметричная" аллилбор-ацетиленовая конденсация

Разработанную методологию конденсации с использованием аллилдихлорборана и аллильного реактива Гриньяра, отличающихся структурой аллильных радикалов, мы применили для постадийного конструирования 3-борабицикло[3 3 1]нон-6-енов из терминальных ацетиленов

2 2 1 Аллш- и металлшдихлорбораны в ачлилбор-ацетшеновой конденсации

Аляилборирование фенилацетилена аллил(дихлор)бораном приводит к смеси 1-дихлорборил-2-фенилпента-1,4-диена 23 и продукта его внутримолекулярного галоборирования-3-фенил-1,5-дихлор-1-борациклогекс-2-ена 24

I I СН2С12 -78 °С, |1 II + |1 I

111 15 мин ВС12

С1

23 24 23 24 = 7 3

Реакция фенилацетилена с металлилдихлорбораном протекает аналогичным образом, причем первичный продукт реакции характеризуется большей склонностью к внутримолекулярному галоборированию

Г ^ птг

15 мин £

25 26 25 26 = 1 1

Действием двух эквивалентов изоиропанола в присутствии двух эквивалентов Et3N смеси продуктов 23/24 и 25/26 были превращены в 1-диизопропоксиборил-2-фенилпента-1,4-диен 27 и 1-диизопропоксиборил-4-метил-2-фенилпента-1,4-диен 28, соответственно

Ph-^^-R Ph-^/xAl РП

Ii Ii + II 2экв 1-ргон

ВС|2 В 2 экв Et3N ^"В(0'Рг)2 CI

R = Н 23 24 R = Н 27,87 %

R = Ме 25 26 R = Ме 28, 76%

Эфиры 27 и 28 далее были трансформированы в производные 3-борабицикяо[3 3 1]нон-6-ена - продукты "несимметричной" аллилбор-ацетиленовой конденсации Так, обработка бороната 27 двумя эквивалентами 2-метшхаллилмагнийхлорида с последующей термической бициклизацией привела к 3-металлил-5-метил-3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ену 30, который далее при действии метанола дает 3-метокси производное 31

30,54% 31,91%

В результате введения аллильного фрагмента на второй стадии конденсации получен 1-метил-3-метокси-7-фенил-3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ен 34

33,48 % 34, 90 %

Существенно, что полученные изомеры З-метокси-7-фенил-З-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена 31 и 34 отличаются только расположением метильного заместителя относительно двойной связи

МеОх | РИ

^¿ч |

ЛДд 2 ^-мэВг

,. 3 МеОН 34

В отличие от фенилацетилена, аллилборирование метилацетилена аллил(дихлор)бораном количественно приводит к единственному продукту — 1-дихлорборил-2-метилпента-1,4-диену 35 Аналогичная реакция

металлилдихлорборана (2) с метилацетиленом сопровождается внутримолекулярным галоборированием и дает смесь двух продуктов 36 и 37 Алкоголиз хлорборанов 35 и смеси 36 и 37 протекает легко, а продуктами реакции являются винилборонаты 38 и 39

Ph JDMe

Г}6

Ph

2

3 МеОН 31

Ме

CH2CI2, - 78 °С, 15 мин

Ме

J^BCI2

CH2CI2, - 78 °С, 15 мин

BCI2 35

BCI2

36

2 экв i-PrOH 2 экв Et3N

"B(0'Pr)2 38, 74 %

Cl

В

i

Cl

37 36 37 = 1 1

2 экв i-РЮН 2 экв Et3N

YY

B(0'Pr)2 39, 67 %

В результате обработки диизопропоксиборильного производного 38 2-метилаллилхлоридом в присутствии магния и кипячения в эфире перегонкой получена смесь 3-метил-1,5-ди(2-метилаплил)-1-борациклогекс-2-ена 41 и 5,7-диметил-3-(2-метилаллил)-3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена 42 с преобладанием первого

Борациклогекс-2-еновое производное 41 - продукт второй стадии АБАК — в данном случае было выделено фракционной перегонкой в индивидуальном виде

Нагревание соединения 41, либо смеси 41 и 42 (фракция 75-100 °С/2 Topp) при 140-145 °С в течение трех часов и последующий метанолиз бицикла 42 привели к 5,7-диметил-3-метокси-3-борабицико[3 3 1]-нон-6-ену 43 с выходом 39 % (считая на метилацетилен)

41 + 42, 57 %

Действием ацетилацетона борабициклическое производное 43 было трансформировано в борный хелат 44, молекулярная структура которого подтверждена данными РСА (Рис. 3).

43 44, 97%

Разработанный нами "постадийный" метод позволяет получать новые производные 1-бораадамантана. Так, посредством гидроборирования-циклизации 5,7-диметил-3-метокси-3-борабицикло[3.3.1]нон-6-ен 43 был превращен в тетрагидрофурановый комплекс недоступного ранее 3-метил-1-бораадамантана 45.

THF L

D-OMe ♦ »

Г/ 46, L = Py, 90%

yh-7r— BHiTHF, U J L , Li J 47, L = Et3N, 85 %

lA-J/ ¿SZJ ù-pj 48, L = 1-NH2-Ad, 86%

45, 93 %

Обменными реакциями ТГФ-комплекса 45 с пиридином, триэтиламином и 1-аминоадамантаном нами получены устойчивые на воздухе пиридиновый и триэтиламиновый комплексы 3-метил-1-бораадамантана 46 и 47, а также аддукт с аминоадамантаном 48. Строение последнего охарактеризовано рентгеноструктурным анализом (Рис. 4).

Производные 3-метилбораадамантана были синтезированы также из винилбороната 39. Действием двух эквивалентов аллилмагнийбромида на соединение 41 с последующей термической бициклизацией и метанолизом с выходом 49 % получен 1,7-диметил-3-метокси-3-борабицикло[3.3.1]нон-6-ен 51. Последний

стандартной процедурой бораадамантан 45

трансформирован

тетрагидрофуран-З-метил-1 -

|,2экв ^м9Вг

В(0'Рг)2 "'™3-С|

39

140 - 145 °С | Зч

50

49а

МеОН

51,49%

49Ь

„ОМе В ВН3 ТНР

ТНР

45, 91%

Естественно, что строение 1 -бораадамантанового каркаса, получающегося из изомеров 3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена 43 и 51 инвариантно расположению метального заместителя относительно двойной связи, и в обоих случаях гидроборирование-циклизация приводит к одной структуре 45

Ме

1

^МдС!

-ОМе

ТНР

I МеО^

-В-, В

вн3 тнр / ] ВН3 ТНР

43

45

ВС12

Ме

2 ^МдВг

51

2 2 2 Аллил- и кротшбораны в аллилбор-ацетиленовой конденсации

До нашего исследования был описан лишь один пример использования в АБАК трикротилборана - синтез 3-кротил-8-син,9-ан»?м-диметил-6-метоксиметил-3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена (53) из пропаргилметилового эфира

Стереоспецифичность АБАК такова, что в результате стерического контроля на второй стадии конденсации из восьми возможных изомеров 52 образуются только два - 52а и 52Ь, которые превращаются на 3-ей стадии в рацемат лишь одного из возможных 8,9-диметилзамещенных бициклических соединений 53а,Ь

Г* = СН2ОМе

- У*

/ ^С4Н7

Данный результат является весьма неожиданным, так как исходный трикротилборан представляет собой термодинамическую смесь и 2-изомеров (примерно 7 3), взаимопревращающихся посредством перманентной аллильной перегруппировки (двух последовательных 1,3-сигматропных сдвигов бора)

На примере фенилацетилена мы показали, что конденсация и в этом случае протекает стереоспецифично, - с образованием единственного изомера с 8-син, 9-анти-расположением метальных групп

Конденсация трикротилборана с фенилацетиленом привела (после обработки реакционной массы метанолом) к борабициклическому производному 57, которому на основе общих закономерностей АБАК (первая и вторая стадия реализуются с аллильной перегруппировкой) была приписана структура 8,9-диметил-3-метокси-7-фенил-3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена

57, 63 %

Пространственное расположение метальных групп в метокси-производном 57 было установлено химическим путем

57 58, 80 % 59а, 56 %

Каталитическим гидрированием непредельное соединение 57 было трансформировано в 8,9-диметил-3-метокси-7а-фенил-3-борабицикло[3 3 1]нонан 58 Последующий протолиз 58 (нагревание с масляной кислотой) дал 2,3,4,5-тетраметил-1 -фенилциклогексан 59

В полученном соединении фенильный заместитель вследствие большой конформационной энергии (~ 12 кДжмоль1) исполняет роль конформационного замка, располагаясь в кресловидной молекуле 59 в экваториальном положении Согласно данным спектроскопии ЯМР 13С и общим закономерностям АБАК, структура производного 59 может соответствовать одному из двух изомеров 59а или 59Ь

рь л------

59а (2а,3е,4е,5е) 59Ь (2е,3е,4а,5е)

Химические сдвиги С циклогексанового кольца изомерных 59а и 59Ь были рассчитаны нами по аддитивной схеме и сопоставлены с экспериментальными Значения 5 для атомов С-1 и С-5 ясно указывают на {г-\,цис-2,цис-Ъ,транс-4,цис-5)-структуру 59а и, соответственно, 8-сда-,9-ш/ш-расположение метальных групп в продукте реакции трикротилборана с фенилацетиленом 57

Таким образом, нами показано, что стереохимический результат аллилбор-ацетиленовой конденсации трикротилборана с фенилацетиленом аналогичен таковому с метоксипропаргиловым эфиром и, по всей видимости, имеет общий характер

Проведение конденсации в постадийно контролируемом ("несимметричном") варианте выявило влияние заместителя в 3-м положении продукта первой стадии конденсации на стереохимический результат внутримолекулярного аллилборирования, реализующегося на второй стадии Как выяснилось, отсутствие метальной группы (в 60) приводит к изменению стереоселектвности кротилборирования, реализующегося на второй стадии конденсации, на противоположную

Реакция винилбороната 38 с двумя эквивалентами кротилмагнийбромида после термической бициклизации и метанолиза неожиданно привела к производному 3-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена с 9-син- метальной группой (63) (зафиксировано образование примерно 5 % 9-аий-Ме) Таким образом, в данном случае вторая стадия диастереоселективно дает син-изомер 61, в отличие от 3-замещенного (пента-1,4-диен-1-ил)дикротилборана 54, в котором внутримолекулярное кротилборирование приводит к андаи-ориентации заместителей относительно связи С(5)-С(аллил) в 1-борациклогекс-2-еновом фрагменте 55

В(0'Рг)2 38

I, 2 экв">^^-МЭВг

II, ТМв-С!

62-син

В'

/

63, 43 %

В

I

С4Н7 61

i, внзтнр

м, Ру

?

В-

64, 61 %

Стереохимический результат конденсации в данном случае также установлен химически - путем трансформации борабициклического соединения 63 в производное 1-бораадамантана Гидроборированием посредством ТГФ ВН3 в тетрагидрофуране и последующей обработкой реакционной массы пиридином соединение 63 было превращено в устойчивый на воздухе аддукт 64 - первое производное 4-метал-1-бораадамантана, недоступного при использовании "классической" АБАК

Стереохимия метальной группы в комплексе 64 была определена из данных 13С ЯМР-спектроскопии Химические сдвиги 1-бораадамантанового каркаса для изомерных комплексов 64а и 64Ь с А-син- и 4-анти-раположением метальных групп были рассчитаны, исходя из химических сдвигов пиридинового комплекса родоначальника ряда (пиридин-1-бораадамантана), полученные данные представлены Табл 1

Таблица 1 Рассчитанные и экспериментальные значения химических сдвигов 1-бораадамантанового каркаса для изомерных пиридиновых аддуктов 4-метил-1-бораадамантана

Химический с 8 с_ с 4

сдвиг, 5_'_'_

расчет для 64а 26.6 33 9 38 5 32 8 33.9 41 5 расчет для 64Ь 34.7 33 9 38 5 33 1 42.0 41 5 эксперимент 25.8 33 8 37 5 32 1 33.3 40 2

64Ь анти-

Нами была реализована и противоположная последовательность - с использованием на ключевых стадиях кротилдихлорборана 65 и аллилмагнийбромида Кротилдихлорборан получен из трикротилборана и ВС13 В спектрах ЯМР ]Н и 13С присутствуют сигналы Е- и 2-форм в соотношении ~ 3 1 Кротилборирование метилацетилена под действием 65 реализуется при -78 °С за 15 мин и приводит исключительно к 1,4-пентадиенилборильному производному 66

2 экв ВС13

65, е г = ~г 1

Ме

СН2С12,-78 °С,' 15 мин

ВСЬ

2 экв 1-РЮН 2 экв Е^И

~"В(0'Рг)2

66 67, 87 %

Действием двух эквивалентов изопропанола в присутствии триэтиламина винилдихлорборан 66 был превращен в винилборонат 67, выделенный перегонкой с выходом 87 % Обработка эфира 67 двумя эквивалентами аллилмагнийбромида, нагревание (68 —» 69 —» 70) и метанолиз образовавшегося бициклического производного 70 привели к 7,8-си«-диметил-3-метоксиборабицикло[3 3 1]нон-6-ену 71

В(0'Рг)2 67

135-140 °С Зч

I, 2 экв ¿^МдВг и, ТМЭ-С1

.4

68

АН

МеОН

Р

в-

В-0Ш I. ВНзТНЯ, Г/ )

¿Ьг '1Рг

71,38 е

64, 73 %

Для определения стереохимии метального заместителя при атоме углерода С(8) соединение 71 было трансформировано в пиридиновое производное 4-метил-1-бораадамантана, спектры которого полностью идентичны спектрам пиридин-4-син-метил-1-бораадамантана 64, полученному из 7,9-син-диметил-З-метокси-З-борабицикло[3 3 1]нон-6-ена 63 Такая стереохимия метального заместителя указывает именно на 8-сми-конфигурацию метальной группы в продукте конденсации 70

Полученный стереохимический результат свидетельствует об анти-атаке при внутримолекулярном аллилборировании на второй стадии конденсации, что легко объясняется стерическими препятствиями подхода аллильной группы к двойной связи со стороны метальной группы в 3-м положении (пента-1,4-диен-1-ил-)борильного фрагмента 68

В то же время, стереохимический результат, наблюдающийся при образовании бицикла 62, не так очевиден без рассмотрения общепринятого для реакции аллиборирования механизма, включающего шестицентровое креслообразное циклическое переходное состояние При циклизации 60, когда кротильные фрагменты при атоме бора существуют в Е- и Ъ- формах, переходящих друг в друга посредством перманентной аллильной перегруппировки, возможны два переходных состояния в форме псевдо-кресла (60-Е и 60-2 соответственно)

Переходное состояние 60-2, в котором метальная группа 2-кротильного фрагмента вынуждена занять аксиальное положение, менее выгодна из-за 1,3-диаксиального взаимодействия Действительно, образование 9-анти-метилзамещенного борабициклического производного 62-анти, соответствующего переходному состоянию 60-2, практически не наблюдается, и основным продуктом реакции оказывается изомер 62 с 9-сш-метильной группой Расходование в реакции кротальных фрагментов только с ¿^-конфигурацией, по-видимому, сопровождается сдвигом термодинамического равновесия Z—>Е и последующим вовлечением в реакцию "бывших кротальных групп

60-£ £-кротил

Н 60-2 2-кротил

„С4Н7

В

I

С4Н7

62-син 9-стш-Ме ,С4Н7

62-анти 9-анти-Ме

Таким образом, в постадийном варианте конденсации, когда кротильный фрагмент вводится в молекулу на второй стадии реакции, получается 9-сш-метил-З-борабицикло[3 3 1]нон-6-ен (62-син) В то же время, при использовании кротального фрагмента на первой стадии конденсации, продуктом реакции является борабициклическое соединение с 8-син-метильным заместителем (70) Полученные

результаты однозначно подтверждают, что стереохимия продуктов АБАК определяется на второй стадии конденсации

Строение образующегося 1-бораадамантанового каркаса инвариантно расположению метального заместителя относительно двойной связи, и гидроборирование в обоих случаях приводит к одной структуре 64

Ру

Ме .ОМе ♦ МеОх Ме

2 Ч^МдС! 2 ^МдВг

62 64 71

3. Синтез З-метил-1-бораадамантана и определение геометрических параметров

Общим методом синтеза 1-бораадамантанов в виде свободной кислоты Льюса является гидроборирование бициклических соединений дибораном в эфире Получающиеся при этом эфирные комплексы легко диссоциируют в вакууме при слабом нагревании Однако, эфират 3-метил-1-бораадамантана 72, полученный гидроборированием бицикла 43 в эфире, в вакууме диссоциирует не полностью Даже четырехкратная перегонка 72 в вакууме позволяет удалить лишь ~75 % эфира

ОЕ12

В-ОМе А в

43 72 73

При действии на триэтиламинный аддукт 47 газообразного ВБ3 при О "С в пентане происходит расщепление 1-бораадамантанового каркаса Продуктами реакции являются производные З-фтор-7-дифторборилметил-З-

борабицикло[3.3 1]нонана 74 и 75 (зафиксированные мультиядерной ЯМР спектроскопией), перегонка которых в вакууме приводит к 3-метил-1-бораадамантану 73 с выходом лишь 35 %

т

-в-

ВИз

О °С,п-С5Н12 -Е{3Ы ВР3

Д. 2 Торц -ВР3

47

73

74

75

73, 35 %

Низкий выход целевого продукта побудил нас к поиску альтернативного метода синтеза, исключающего промежуточное образование аддуктов с четырехкоординированным атомом бора

С этой целью мы использовали реакцию гидридного отрыва в ряду ат-комплексов 1 -бораадамантана Добавление одного эквивалента Ви1л к комплексу 45 и последующая обработка дот-комплекса 76 ацетилхлоридом привели к З-бутил-5-метил-7-метилен-3-борабицикло[3 3 1]нонану 77, выделенному перегонкой в вакууме с выходом 79 %

THF f

a

BuLl.

Bu l-

Li+

AcCI

45 76 77,79 %

Гидроборирование 77 тетрациклогексилдибораном в пентане легко протекает при О °С и приводит к промежуточному диборному продукту 78, для формирования 1-бораадамантанового каркаса из которого требуется кипячение реакционной смеси

1/2 экв Chx4B?H? < п-С5Н12

40-45 °С, - Chx2BBu

73, 77 %

Полученный таким образом свободный З-метил-1-бораадамантан 73 был отделен от дициклогексилбутилборана фракционной перегонкой в вакууме (49-51 °С, 2 Topp) и далее использован в структурных исследованиях

Главная интрига химии 1 -бораадамантана - структура его молекулярного каркаса Как полагал Б M Михайлов, именно близкое к тетраэдрическому строение центрального узла, облегчающее комплексообразование, ответственно за его высокую реакционную способность Однако, многочисленные попытки определения структуры свободного 1-бораадамантана с помощью рентгеноструктурного анализа оказались безуспешными вследствие пластичности его кристаллов (фазовый переход в упорядоченное кристаллическое состояние осуществляется при - 95 °С)

Соединение 73, имеющее низкую температуру кипения, оказалось удобной моделью для изучения структуры методом газовой электронографии Электронографическое исследование (Табл 2) проводилось в лаборатории газовой электронографии химического факультета МГУ профессором Л В Вилковым совместно с А H Рыковым, Ю В Вишневским, M А Абаевым (сентябрь 2007 г )

Существенно, что центральный узел 1-бораадамантана имеет очень слабую пирамидальность Z(C-В-С)=119 09 (0 4)°, т е уплощен в еще большей степени, чем в адамантил-катионе (Т Laube, Асс Chem Res, 1995, 28, 399) Такое уплощение вызывает "расталкивание" соседних с бором углеродных атомов, следствием чего является существенное искажение каркаса в целом (вытягивание полиэдра) и дополнительное внутреннее напряжение молекулы углы В-С-С составляют -100 5°, а связи Сн-Ср становятся длиннее (158 пм), чем стандартные связи С-С (154 пм)

адамантан 109 i

154 0 пм

108 i

электронография

3,5,7- триметил-1 -адамантап-катион

117 9° 143 9 пм + I

Me

РСА

1-бораадамантан

119 09°

100 58°

158 01

электронография

Таблица 2. Геометрические экспериментальные и квантово-химические параметры 3-метил-! -бораадамантана (расстояния г6 в пм, углы / ав град.)_

100.58

ГЭ ВЗ LYP/cc-p VTZ

119.09° 156.7i

158.0 им

В(1)-С(2) 156.8 156.65

В(1)-С(8) 156.7 156.50

В(1)-С(9) 156.7 156.50

С(5)-С(8) 158.0 157.80

С(5)-С(6) 154.1 153.91

С(4)-С(5) 154.2 154.01

С(2)-С(3) 158.3 158.09

С(3)-С(11) 153.8 153.01

С(3)-С(10) 154.7 154.55

С(2)-В(1)-С(8) 119.09 116.443

С(5)-С(8)-В(1) 100.58 97.928

С(4)-С(5)-С(8) 110.28 110.154

С(11)-С(3)-С(2) 110.21 110.092

Таким образом, именно с необычной деформацией молекулярного каркаса 1-бораадамантана, а не с тетраэдрическим строением борного фрагмента, связана его высокая, по сравнению с алифатическими триорганоборанами, реакционная способность.

4. Биологическая активность производных З-метил-1 -бораадамантана

В лаборатории генетики РНК-содержащих вирусов Научно-исследовательского института вирусных препаратов РАМН имени И.И. Мечникова д.м.н. С.Г. Маркушиным исследована ингибирующая (вирусстатическая) активность комплексов З-метил-1-бораадамантана на репродукцию вирусов гриппа типа А, относящихся к различным сероподтипам, в сравнении с аналогичными производными 1-бораадамантана и 3,5-диметил-1-бораадамантана.

Испытания проводились со штаммами вируса гриппа птиц А/Гонконг/68 (НЗШ), А/Р118/34 (НШ1) и А/Маллард Пенсильвания/10218/84 (Н5Ш) в культуре МЭСК методом бляшек.

I. 1_ I

\ \ \

БГ-144 БГ-99 БГ-101

Минимальная ингибирующая концентрация препарата, мкг/мл 0.2 0.4 0.8

В результате проведенных испытаний показано, что наиболее выраженным антивирусным действием обладает препарат БГ-144 в отношении вируса птичьего гриппа А/Маллард Пенсильвания 10218/84. Другие два препарата обладают менее выраженным вирусингибирующим действием, то есть увеличение степени метилирования 1-бораадамантанового ядра в два раза снижает вирусингибирующую активность препарата на каждую метальную группу. Препараты БГ-99 и БГ-101 обладают слабовыраженным ингибирующим действием в отношении вирусов сероподтипов H1N1 и H3N2.

Выводы

1 Предложена и реализована методология постадийно контролируемого варианта аллилбор-ацетиленовой и аллилбор-алленовой конденсаций, заключающаяся в последовательном использовании аллилдихлорборана и аллильного реактива Гриньяра с разными аллильными радикалами

а) Показано, что региоселективность аллилборирования 1,1-диметилаллена определяется строением аллилборирующего реагента и, как следствие, реализация аллилбор-алленовой конденсации в постадийно контролируемом варианте позволяет синтезировать 6-метилен-3-борабицикло[3 3 1]нонановые производные, принципиально отличающиеся от продуктов конденсации с применением триаллилборанов (7-метилен-3-борабицикло[3 3 1]нонанов)

б) Продемонстрировано, что постадийно контролируемая конденсация терминальных ацетиленов с 2-метилаллилборанами дает возможность регио-направленного синтеза 3- или 5-метил-3-борабицикло[3 3 1]нон-6-енов, недоступных при использовании классической версии конденсации

в) Выявлены стереохимические закономерности постадийно контролируемой конденсации терминальных ацетиленов с 2-бутенилборанами Показано, что стереохимия продукта зависит от последовательности введения кротильной группы, что позволяет осуществлять направленный стереоселективный синтез борабициклононанов и 1-бораадамантанов с заданным пространственным расположением алкильных групп

2 Впервые для соединения 1-бораадамантанового ряда определены геометрические параметры молекулярного каркаса (методом дифракции электронов в газовой фазе) углы С-В-С близки к 119°, что свидетельствует об уплощенном строении борного фрагмента

3 Для использованных в работе новых аллилборирующих реагентов (аллилгалоборанов) методом ЯМР исследован механизм перманентной аллильной перегруппировки Показано, что 1,3-сигматропный сдвиг бора реализуется не только межмолекулярно, но и внутримолекулярно

4 Предложен простой способ получения аллильных дифторборанов, основанный на реакции триаллил- и аллилдиалкилборанов с трифторидом бора

5 Исследована биологическая активность комплексов 3-метил-1-бораадамантана, 1-бораадамантана и 3,5-диметил-1-бораадамантана по отношению к вирусам гриппа и чумы птиц Установлено, что активность препаратов снижается с увеличением степени алкилирования 1-бораадамантанового ядра

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

1 Yu N Bubnov, М Е Gursku, S Yu Erdyakov, Bicychc Systems with Bridgehead Boron Atom, In Comprehensive Heterocyclic Chem 3d Ed, A R Katnzky, R Taylor, К Jones (Eds), vol 11, chapter 13, Elsevier, 2008

2 SYu Eidyakov, ME Gursku, AV Ignatenko, Yu N Bubnov, Regioselectivity of 1,1-dimethylallene allylboration synthesis ot isomeric 6- or 7-methylene-3-borabicyclo[3 3 ljnonanes, Mendeleev Comm , 2004, 6, 242-244

3 Я 3 Волошин, E Г Лебедь, С Ю Ердяков, И Г Макаренко, К А Лысенко, 3 А Старикова, М Е Гурский, Ю Н Бубнов, Продукты аллилборирования терминальных ацетиленов аллилдигалоборанами как сшивающие агенты в синтезе предшественников полимерных клатрохелатов железа(И), Изв АН Сер хим, 2006, № 11,1899-1909

4 S Yu Erdyakov, S V Stefanyuk, A V Ignatenko, M E Gursku, Yu N Bubnov, Stereoselectivity of allylboron-acetylene condensation with crotylic boranes synthesis of 4-methyl-l-boraadamantane derivatives, Mendeleev Comm , 2007,17, p 139-141

5 S Yu Erdyakov, A V Ignatenko, M E Gursku, Yu N Bubnov, Reactions of boron trifluonde with allylic boranes and 1-boiaadamantatie, Mendeleev Comm , 2007, 17, p 271-273

6 SYu Erdyakov, ME Gursku, A V Ignatenko, YuN Bubnov, Allylboiation of 1,1-dimethylallene with allylchloioboranes, Abstracts of International conference "Modern trends in organoelement and polymer chemistry", Moscow, Russia, May 30 - June 4,

2004, P2

7 С Ю Ердяков, А В Игнатенко, T В Потапова, М Е Гурский, Ю Н Бубнов, Аллилбор-ацетиленовая конденсация Новые перспективы, Тезисы I Молодежной конференции ИОХРАН, Москва, Россия, 31 марта - 1 апреля 2005, с 41

8 СЮ Ердяков, А В Игнатенко, ТВ Потапова, МЕ Гурский, Ю Н Бубнов, "Несимметричная" аллилбор-алленовая конденсация, Тезисы VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии, Казань, Россия, 22 - 26 июня, 2005

9 S Yu Erdyakov, А V Ignatenko, Т V Potapova, М Е Gursku, Yu N Bubnov, Step-by-step contiolled allylboion-acetylene condensation, Abstracts of the XII International conference on boron chemistry "Imeboron XII", Japan, Sendai, September 11 - 15,

2005, SP-B02

10 SYu Erdyakov, A V Ignatenko, M E Gursku, YuN Bubnov, Allylboration of allenes with allyl(halo)boranes, Abstracts of the XII International conference on boron chemistry "Imeboron XII", Japan, Sendai, September 11 - 15, 2005, P-33

11 С Ю Ердяков, С В Стефанюк, А В Игнатенко, М Е Гурский, Ю Н Бубнов, Стереоспецифическое формирование 3-борабицикло[3 3 1]нон-6-еновой системы при конденсации кротилборанов с ацетиленами, Тезисы II Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, Россия, 13-14 апреля, 2006, с 46,

12 С Ю Ердяков, С В Стефанюк, А В Игнатенко, М Е Гурский, Ю Н Бубнов, Регио- и стереоселективное конструирование бициклических и каркасных производных бора на основе реакции аллильных боранов с алкинами, Тезисы IX Научной школы-конференции по органической химии, Москва, Россия, 11-15 декабря, 2006, С 42

13 ЮН Бубнов, ME Гурский, ТВ Потапова, СЮ Ердяков, AJI Карионова, С Г Маркушин, НА Кандаров, KB Артюшенко, ММ Зубаиров, 1-Бораадамантаны-потенциальные средства лечения и профилактики гриппа человека и птиц, Тезисы конференции "Фундаментальные науки - медицине", Москва, Россия, 27-29 ноября, 2006, С 113

14 S Yu Eidyakov, S V Stefanyuk, A V Ignatenko, T V Potapova, Yu N Bubnov, Design of bicyclic and cage boron compounds based on allylboration of acetylenes with allyldichloroboranes, Abstracts of The 4m European Meeting on Boron Chemistry "Euroboron 4", Bremen, Germany, September 2-6, 2007, 310

15 M E Гурский, С Ю Ердяков, Т В Потапова, Ю Н Бубнов, Аллилбораны и синтез алмазоподобных структур на их основе, Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, Россия, 23-28 сентября, 2007, Т 1, С 45

16 ЮН Бубнов, ME Гурский, ТВ Потапова, СЮ Ердяков, A JI Карионова, С Г Маркушин, НА Кандаров, KB Артюшенко, М М Зубаиров, 1-Бораадамантаны -потенциальные средства лечения и профилактики гриппа человека и птиц, Тезисы конференции "Фундаментальные науки - медицине", Москва, Россия, 3-4 декабря, 2007, С 121

17 Бубнов Ю Н , Гурский М Е , Семенова A JI, Кузнецов Н Ю , Ердяков С Ю, Коломникова Г Д, Потапова Т В , Конструирование бициклических и каркасных соединений с применением аллильных производных бора, Тезисы конференции "Modern Problems of Organic Chemistry ", Новосибирск, Академгородок, Россия, 59 июня, 2007, Тезисы, П-17

Заказ № 178/03/08 Подписано в печать 26 03 2008 Тираж 150 экз Уел п л 1,5

-n\ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 ■ , j www cfr ru , e-mail info@cfr ru

Введение

1.1-Бораадамантан и родственные соединения (Литературный обзор)

1.1.1-Бораадамантан и его производные

1.1.1. Синтез

1.1.2. Строение 14 1.1.2.1. Экспериментальные методы определения структуры

1.1.2.2. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

1.1.2.3. Рентгеноструктурный анализ

1.1.3. Химические свойства

1.1.3.1. Комплексообразование

1.1.3.2. Реакции с разрывом В-С связи

1.1.3.2.1. Протолиз

1.1.3.2.2. Окисление

1.1.3.2.3. Аминирование

1.1.3.2.4. Карбонилирование 28 1.2.З-Борагомоадамантаны

1.2.1. Синтез

1.2.1.1. Реакция с илидами

1.2.1.2. 1,1-Органоборирование

1.2.2. Аспекты строения 36 1.2.2.1. Экспериментальные методы определения структуры

1.2.2.1.1. Рентгеноструктурный анализ

1.2.2.1.2.Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

1.2.3. Химические свойства 40 II. Конструирование бициклических и каркасных производных бора на основе реакции аллилдихлорборанов с ацетиленами и алленами 43 (обсуждение результатов)

II.1. Аллилдигалобораны. Вопросы синтеза и строения

II.2. Аллилборирование алленов аллилдихлорборанами. "Несимметричная" аллилбор-алленовая конденсация.

II.3. Аллилборирование ацетиленов аллилдихлорборанами.

Несимметричная" аллилбор-ацетиленовая конденсация.

11.3.1. Аллил- и металлилдихлорбораны в аллибор-ацетиленовой конденсации

11.3.2. Аллил- и кротилбораны в аллилбор-ацетиленовой конденсации

11.4. Синтез З-метил-1-бораадамантана и определение его геометрических параметров

11.5. Биологическая активность производных З-метил-1-бораадамантана 91 III. Экспериментальная часть 95 Выводы 131 Список литературы 133 Приложение

Настоящая работа является продолжением систематических исследований по химии аллильных, бициклических и каркасных соединений бора, проводимых в лаборатории карбоциклических соединений ИОХ РАН.

Термическая реакция терминальных ацетиленов с триаллилборанами, названная аллилбор-ацетиленовой конденсацией, является уникальным методом стереоспецифического конструирования веществ циклического, полициклического и каркасного строения из простых непредельных соединений. На основе аллилбор-ацетиленовой конденсации из триаллилборана и легко доступных ацетиленов можно получить самые разнообразные 7-замещенные 3-борабицикло[3.3.1]нон-6-еновые соединения, которые являются стартовыми веществами в синтезе производных 1-бораадамантана. Соединения ряда 1-бораадамантана-превосходные синтетические блоки для синтеза разнообразных циклических и каркасных соединений, в том числе обладающих выраженным лечебным и профилактическим действием против гриппа человека и домашних птиц, а также психотропным действием. В связи с этим, развитие методов направленного синтеза высокоэффективных биологически активных соединений на основе 1-бораадамантана и выявление новых структурных типов, обладающих антивирусным действием, является в настоящее время актуальной задачей. Исследование в области полиэдрических соединений ряда 1-бораадамантана связано также с решением общих фундаментальных проблем химического строения и реакционной способности. Это связано прежде всего с уникальным строением 1-бораадамантана, обуславливающим ряд специфических особенностей химического поведения этого каркасного соединения и его производных.

Целью настоящего исследования явилась разработка методов стереоселективного конструирования новых производных 3-борабицикло[3.3.1]нон-6-ена и 1-бораадамантана на основе модификации классического варианта аллилбор-ацетиленовой конденсации, а также исследование структурных параметров, стереохимических особенностей и физиологической активности полиэдрических соединений бора.

Диссертация состоит из трех глав: обзора литературы, обсуждения результатов и экспериментальной части. В приложении приведены структурные параметры отдельных соединений.

Литературный обзор посвящен химии 1-бораадамантана и родственных соединений. Рассмотрены способы их синтеза, физико-химические методы анализа, особенности строения и химического поведения.

В обсуждении результатов описаны разработанные автором варианты постадийно контролируемых аллилбор-ацетиленовой и аллилбор-алленовой конденсаций, заключающиеся в последовательном использовании аллилдигалоборана и аллильного реактива Гриньяра с разными аллильными группами в реакциях с ацетиленами и алленами.

На основе этой новой методологии созданы эффективные способы направленного регио- и стереоселективного конструирования бициклических и каркасных производных бора, недоступных при использовании в конденсации триаллил-, триметаллил- и трикротилборана. В результате синтезирована серия новых замещенных 3-борабицикло[3.3.1]нонана, 3-борабицикло[3.3.1]нон-6-ена и 1-бораадамантана.

На примере 3-метил-1-бораадамантана впервые для соединений 1-бораадамантанового ряда методом дифракции электронов в газовой фазе определены геометрические параметры молекулярного каркаса, свидетельствующие об уплощенном строении борного фрагмента.

Методом ЯМР показано, что аллильная перегруппировка в аллилгалоборанах протекает как внутри-, так и межмолекулярно. Предложен простой способ получения аллилдифторборанов, основанный на реакции триаллил- и аллилдиалкилборанов с трифторидом бора.

Исследована зависимость биологической активности комплексов 1-бораадамантана по отношению к вирусам гриппа от степени алкилирования 1-бораадамантанового ядра. Выявлена линейная корреляция структура-свойство.

Выводы

1. Предложена и реализована методология постадийно контролируемого варианта аллилбор-ацетиленовой и аллилбор-алленовой конденсаций, заключающаяся в последовательном использовании аллилдихлорборана и аллильного реактива Гриньяра с разными аллильными радикалами. а) Показано, что региоселективность аллилборирования 1,1-диметилаллена определяется строением аллилборирующего реагента и, как следствие, реализация аллилбор-алленовой конденсации в постадийно контролируемом варианте позволяет синтезировать б-метилен-3-борабицикло[3.3.1]нонановые производные, принципиально отличающиеся от продуктов конденсации с применением триаллилборанов (7-метилен-3-борабицикло[3.3.1]нонанов). б) Продемонстрировано, что постадийно контролируемая конденсация терминальных ацетиленов с 2-метилаллилборанами даёт возможность регио-направленного синтеза 3- или 5-метил-3-борабицикло[3.3.1]нон-6-енов, недоступных при использовании классической версии конденсации. в) Выявлены стереохимические закономерности постадийно контролируемой конденсации терминальных ацетиленов с 2-бутенилборанами. Показано, что стереохимия продукта зависит от последовательности введения кротильной группы, что позволяет осуществлять направленный стереоселективный синтез борабициклононанов и 1-бораадамантанов с заданным пространственным расположением алкильных групп.

2. Впервые для соединения 1-бораадамантанового ряда определены геометрические параметры молекулярного каркаса (методом дифракции электронов в газовой фазе): углы С-В-С близки к 119°, что свидетельствует об уплощенном строении борного фрагмента.

3. Для использованных в работе новых аллилборирующих реагентов (аллилгалоборанов) методом ЯМР исследован механизм перманентной аллильной перегруппировки. Показано, что 1,3-сигматропный сдвиг бора реализуется не только межмолекулярно, но и внутримолекулярно.

4. Предложен простой способ получения аллильных дифторборанов, основанный на реакции триаллил- и аллилдиапкилборанов с трифторидом бора.

5. Исследована биологическая активность комплексов 3-метил-1-бораадамантана, 1-бораадамантана и 3,5-диметил-1-бораадамантана по отношению к вирусам гриппа и чумы птиц. Установлено, что активность препаратов снижается с увеличением степени алкилирования 1-бораадамантанового ядра.

1. Б.М. Михайлов Изв. АН СССР. Сер. хим., 1984, 225.

2. В.М. Mikhailov, Pure Appl. Chem., 1984, 55, 1439.

3. В.М. Mikhailov, Soviet Scientific Reviews, Sect. B, Chem. Revs., 1980, 2, 283 (Chem. Abstr., 1981,94,47 381).

4. Yu.N. Bubnov, M.E. Gurskii, I.D. Gridnev. In Comprehensive Heterocyclic Chem. 2nd Ed., A.R. Katrizky, Ch.W. Rees, E.F.V. Scriven (Eds.), vol. 8, p. 889, Oxford, 1996.

5. Yu.N. Bubnov, M.E. Gurskii, A.I. Grandberg and D.G. Pershin, Tetrahedron, 1986, 42, 1079.

6. Ю.Н. Бубнов, A.M. Грандберг, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1986, 1451.

7. Yu.N. Bubnov, Pure Appl. Chem., 1987, 59, 895.

8. Б.М. Михайлов, Ю.Н. Бубнов, Изв. АН СССР. Сер. хим., 1965, 1310.

9. Б.М. Михайлов, Ю.Н. Бубнов, С.И. Фролов, Изв. АН СССР. Сер. хим., 1967, 2290.

10. Б.М. Михайлов, Ю.Н. Бубнов, М.Ш. Григорян, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1973,2399.

11. Ю.Н. Бубнов, ИОХ РАН: "Аллильные соединения бора''' диссертация доктора химических наук, 1983.

12. В.М. Mikhailov, Pure Appl. Chem., 1980, 52, 691.

13. Б.М. Михайлов, Ю.Н. Бубнов, С.А. Коробейникова, B.C. Богданов, Ж. общ. химии, 1970, 40, 1321.

14. Б.М. Михайлов, В.Н. Смирнов, Изв. АН СССР, Сер. хим, 1974, 1137.

15. Б.М. Михайлов, В.Н. Смирнов, Е.П. Прокофьев, Докл. АН СССР, 1972, 206, 125.

16. Б.М. Михайлов, В.Н. Смирнов, О.Д. Смирнова, Е.П. Прокофьев, А.С. Шашков, Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1979, 2340.

17. Б.М. Михайлов, В.Н. Смирнов, И.А. Каспаров, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1976, 2302.

18. Б. М. Михайлов, В. Н. Смирнов, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1972, 1672.

19. Б.М. Михайлов, Т.К. Барышникова, Докл. АН СССР, 1978, 243, 929.

20. Б.М. Михайлов, Т.К. Барышникова, В.Г. Киселев, А.С. Шашков, Изв. АН СССР, Сер.хим., 1979, 2544.

21. Б.М. Михайлов, Т.К. Барышникова, Изв. АН СССР, Сер. хим, 1979, 2541.

22. В.М. Mikhailov, Т.К. Baryshnikova, J. Organomet. Chem., 1981, 219, 295.

23. M.E. Gurskii, V.A.Ponomarev, K.A. Lyssenko, Ph. Renaud, Yu.N. Bubnov, Mendeleev Commun., 2003,121.

24. A.L. Karionova, M.E. Gurskii, Yu.N. Bubnov, Abstracts of International scientific and technical conference Alicycle 2004, Samara, Russia, May 25 30, 2004, 145.

25. C.E. Wagner, K.J. Shea, Org. Lett., 2004, 6, 313.

26. Б.М. Михайлов, Т.К. Козьмииская, Б.И. Брянцев,Ж общ. химии, 1976, 46, 87.

27. K.A. Lyssenko, V.A. Ponomarev, M.E. Gurskii, Yu.N. Bubnov, M.Yu. Antipin, Mendeleev Commun., 2004, 189.

28. M.E. Гурский, Д.Г. Першин, B.A. Пономарёв, И.Д. Гриднев, O.JI. Ток, Ю.Н. Бубнов, Изв. АН, С ер. хим., 2000, 497

29. М.Е. Гурский, Т.В.Потапова, Ю.Н. Бубнов, Изв. АН, Сер.хим., 1998, 749.

30. М.Е. Гурский, Д.Г. Першин, В.А. Пономарёв, Т.В. Потапова, М.Ю. Антипин, З.А. Старикова, Ю.Н. Бубнов, Изв. АН, Сер.хим., 2000, 501.

31. V.A. Ponomarev, М.Е. Gurskii, T.V.Potapova, Ph. Renaud, Yu.N. Bubnov, "Boron chemistry at the beginning of the XXI century", Ed. Yu.N.Bubnov, Moscow, URSS, 2003, 94.

32. B. Wrackmeyer, W. Millius, O. Tok, Yu.N. Bubnov, Chem. Eur. J., 2002, 8, 1537.

33. B. Wrackmeyer, O.L. Tok, Z. Naturforsch, 2005, 60b, 259.

34. B.W. Gung, Chem. Rev., 1999, 99, 1377.

35. C.E. Wagner, J.-S. Kim, K.J. Shea, J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 12179.

36. B.C. Богданов, ИОХ РАН: "Исследование методом ЯМР равновесных превращений и строения некоторых гетероатомных соединений" диссертация доктора химических наук, 1975.

37. С.С. Букалов, JI.A. Лейтес, Ю.Н. Bubnov, М.Е. Гурксий, Т.В. Потапова, Изв. АН СССР, Сер.хим., 1989, 483.

38. Л.Г. Воронцова, О.С. Чижов, В.Н. Смирнов, Б.М. Михайлов, Изв. АН СССР, Сер.хим., 1981, 595.

39. М.Е. Гурский, В.А. Пономарёв, Д.Г. Першин, Ю.Н. Бубнов, М.Ю. Антипин, К.А. Лысенко, Изв. АН, Сер.хим2002, 1437.

40. В.А. Пономарёв, ИОХ РАН: "2-Замещенные 1-бораадамантана: синтез и свойства" диссертация кандидата химических наук, 2003.

41. М.Е. Гурский, Д.Г. Першин, Ю.Н. Бубнов, К.А. Лысенко, М.Ю. Антипин, Изв. АН,1. С ер. хим., 1998,1818.

42. С.Е. Wagner, M.L. Mohler, G.S. Kang, D.D. Miller, E.E. Geisert, Yu.-A. Chang, E.B. Fleischer, K.J. Shea, J. Med. Chem., 2003, 46, 2823.

43. E. Negishi, Organoborons and Organoaluminiums. In: Ogranometallics in Organic Synthesis, ed. J.W.Wiley: New York, 1981, v. 1

44. Б.М. Михайлов, B.H. Смирнов, О.Д. Смирнова, B.A. Каспаров, H.A. Лагуткин, H.H. Митин, М.М. Зубаиров, Хим.-фарм. журнал, 1979,13, 35.

45. Н.А. Лагуткин, Н.Н. Митин, М.М. Зубаиров, Т.Н. Ахипова, Т.К. Петрачева, Б. М. Михайлов, В.Н. Смирнов, Т.К. Барышникова, Н.Н. Говоров, Хим.-фарм. журнал, 1983,17,1077.

46. V.A. Ponomarev, М.Е. Gurskii, К.А. Lyssenko, M.Yu. Antipin, Ph. Renaud, Yu.N. Bubnov., In "Boron chemistry at the beginning of the XXI century", Ed. Yu.N.Bubnov, Moscow, URSS, 2003, 97.

47. Б.М. Михайлов, B.A. Вавер, Ю.Н. Бубнов, Докл. АН СССР, 1959,126, 576.

48. Yu.N. Bubnov, М.Е. Gurskii, S.Yu. Erdyakov. In Comprehensive Heterocyclic Chem. 3d Ed., A.R. Katrizky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven, R.J.K. Taylor (Eds.), vol. 11, Ch.13, Oxford, 2008.

49. B.M. Mikhailov, T.Y. Potapova, A.S. Shashkhov, Изв. АН СССР, Сер.хим., 1979, 2724.

50. С.Е. Wagner, K.J. Shea, Org. Lett. 2001, 3, 3063.

51. T. Sasaki, Adv. In Heterocycl. Chem. 1982, 30, 79.

52. Ю.Н. Бубнов, М.Е. Гурский, Д.Г. Першин, Изв. АН, Сер.хим., 1990, 952

53. Yu.N. Bubnov, М.Е. Gursky, D.G. Pershin, J. Organometal. Chem., 1991, 412,1.

54. Yu.N. Bubnov, M.E. Gurskii, D.G. Pershin, Mendeleev Commun., 1994, 43.

55. А.И. Грандберг, V Всесоюзный симпозиум no органическому синтезу, Москва, 1988, 12-14 декабря, 141, стр. 114.

56. В.М. Mikhailov and K.L. Cherkasova, J. Organomet. Chem., 1983, 246, 9.

57. Б.М. Михайлов, Н.Н. Говоров, Ю.А. Ангелюк, В.Г. Киселев, М.И. Стручкова. Изв. АН СССР, Сер.хим., 1980, 1621.

58. М.Е. Gurskii, D.G. Pershin, В.М. Mikhailov, J. Organomet. Chem., 1984, 260, 17.

59. B. Wrackmeyer, Coord. Chem. Rev., 1995,145, 125.

60. B. Wrackmeyer, O.L. Tok, Yu.N. Bubnov, J. Organomet. Chem., 1999, 580,234.

61. B. Wrackmeyer, E.V. Klimkina, Yu.N. Bubnov, J. Organomet. Chem., 2001, 620, 51.

62. B. Wrackmeyer, E.V. Klimkina, W. Millius, Yu.N. Bubnov, J. Organomet. Chem., 2003,687, 108.

63. В. Wrackmeyer, W. Millius, E.Y. Klimkina, Yu.N. Bubnov, Chem. Eur. J., 2001,7,665.

64. M.E. Гурский, Д.Г. Першин, Ю.Н. Бубнов, А.В. Поляков, А.И. Яновский, Ю.Т. Стручков, Металлорг. хим., 1991, 6, 1422 (Chem. Abstr., 1992,116, 59 510).

65. В. Wrackmeyer, W. Millius, О. Tok, Chem. Eur. J., 2003, 9, 4732.

66. В. Wrackmeyer, O.L. Tok, W. Millius, Appl. Organomet. Chem, 2006, 20, 443.

67. H. Noth, B. Wrackmeyer, Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy of Boron Compounds, NMR Basic Principles and Progress, v. 14, P. Diehl, E. Fluck, R. Kosfeld (Eds.), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1978, 461 p.

68. O.L. Ток, B. Wrackmeyer, Yu.N. Bubnov, In Contemporary Boron Chemistry, M.G. Davidson, A.K. Hughes, T.B. Marder, K. Wade (Eds.). The Royal Society of Chemistry, 2000,434 (IMEBORON X).

69. B. Wrackmeyer, O.L. Tok, Yu.N. Bubnov, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1999,38, 124.

70. B. Wrackmeyer, Polyhedron, 1986, 5, 1709.

71. B. Wrackmeyer, In Physical Organometallic Chemistry, M. Gielen, R. Willem, B. Wrackmeyer (Eds.), vol. 1, Wiley, London, 1996, pp. 87 -122.

72. P. Binger, R. Koster, Synthesis, 1973, 309.

73. B. Wrackmeyer, J. Organomet. Chem., 1986, 310, 151.

74. M.E. Гурский, K.A. Лысенко, А.Л. Карионова, П.А.Беляков, Т.В.Потапова, М.Ю. Антипин, Ю.Н.Бубнов, Изв. АН., Сер. хим., 2004 (9), 1884-1896.

75. Yu.N. Bubnov, N.Yu. Kuznetsov, F.V. Pastukhov, V.V. Kublitsky, Eur. J. Org. Chem., 2005, 4633.

76. D.S. Singletone, S.C. Waller, Z. Zhang, D.E. Frantz, S.-W. Leung, J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 9986.

77. D.E. Frantz, D.A. Singleton, Org. Lett., 1999, 1, 485.

78. S.L. Serre, J.-C. Guillemin, Organometallics, 1997,16, 5844.

79. N.Yu. Kuznetsov, F.Y. Pastukhov, Yu.N. Bubnov, Abstracts of the 11th International Conference on Boron Chemistry (IMEBORON XI), Moscow, 2002, p 122.

80. Б.М. Михайлов, Ю.Н. Бубнов, B.C. Богданов, Ж. общ. химии, 1975, 45, 333; Chem. Abstr., 1975, 82, 111345d.

81. Б.М. Михайлов, Ю.Н. Бубнов, B.C. Богданов, Ж. общ. химии,1915, 45, 324; Chem. Abstr., 1975,82, 111344с.

82. Yu.N. Bubnov, Allylboranes in Science of Synthesis, Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations, D.S. Matteson, D. Kaufmann (Eds.), George Thieme Verlag, Stuttgart, 2004, Vol. 6, Ch. 35, 945-1072 pp.

83. C.L. Perrin, T.J. Dwyer. Chem. Rev., 1990, 90, 935.

84. R. Ramachandran, T.C.G. Knight, R.J. Kirkpatrick, E. Oldfield, J. Magn. Reson., 1985, 65, 136.

85. E. Breitmaier, W. Voelter, Carbon-13 NMR Spectroscopy: High Resolution Methods and Applications in Organic Chemistry and Biochemistry, 3d edition, H.F. Ebel (Ed.), Verlagsgellschaft mbH, Weinheim, New York, 1987.

86. C.A. Bunnell, P.L. Fuchs, J.Org. Chem., 1977, 42, 2614.

87. B.M. Mikhailov, Pure Appl. Chem., 1974, 39, 505.

88. B.M. Mikhailov, M.E. Gurskii, T.V. Potapova, A.S. Shashkov, J. Organomet. Chem., 1980,201,81.

89. Б.М. Михайлов, B.H. Смирнов, Докл. АН СССР, 1970,193, 1311.

90. Н.С. Brown, R. Liotta, W.G. Kramer, J. Am. Chem. Soc., 1979,101, 2966.

91. L. Chevolot, J. Soulie, P. Cadiot, Tetrahedron Lett., 1974, 3435.

92. D. Devaprabhakara, P.D. Gardner, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 1458.

93. R.H. Fish, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 4435.

94. T. Ohmura, M. Suginome, Org. Lell, 2006, 8, 2503.

95. C.-M. Yu, J. Youn, M.-K. Lee, Org. Lell., 2005, 7, 3733.

96. K.-J. Chang, D.K. Rayabarapu, F.-Y. Yang, S.-H. Cheng, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 126.

97. M. Suginome, Y. Ito, J. Organomet. Chem., 2003, 680, 43.

98. N. Miyaura, Y. Yamamoto, In Comprehensive Organometallic Chem. 3d Ed., D.M.P. Mingos, R.H. Crabtree (Eds.), vol. 9, P. Knochel (Ed.), p. 146, Oxford, 2007.

99. N.F. Pelz, J.P. Morken, Org. Lell., 2006, 8, 4559.

100. P.J. Stang, Progr. inPhys. Org. Chem., 1973,10,205.

101. G. Modena, U. Tonellato, Adv. in Phys. Org. Chem., 1971, 9, 185.

102. J.P. Bianchini, E.M. Caydon, C.r., 1975, C260, 205.

103. S.H. Mocrhty, A.Singth, D. Devarprabhakera, J. Org. Chem., 1975, 40, 3452.

104. A.M. Табер, И.В. Калечиц, Аллен, Химия, Москва, 1975, с. 40.

105. M.S. Baird, С.В. Reese, Synthesis, 1976, 385.

106. Б.М. Михайлов, К.Л. Черкасова, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1971, 1244.

107. Ю.Н. Бубнов, B.C. Богданов, И.П. Яковлев, Б.М. Михайлов, Ж общ. химии, 1972, 42, 1313.

108. С.И. Фролов, Ю.Н. Бубнов, Б.М. Михайлов, Изв. АН СССР, сер. хим., 1969,1996.

109. Б.М. Михайлов, М.Е. Гурский, А.С. Шашков, Изв. АН СССР, сер. хим., 1979, 2551.

110. B.C. Богданов, В.Ф. Позднеев, Ю.Н. Бубнов, Б.М. Михайлов, Докл. АН СССР, 1970, 193, 586.

111. E.L. Eliel, М. Manoharan,./ Org. Chem., 1981, 56, 1959.

112. D.K. Dalling, D.M. Grant, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 5318.

113. D.K. Dalling, D.M. Grant, J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 6612.

114. D.A. Powell, G.C. Fu, J. Am. Chem. Soc., 2004,126, 7788.

115. B.M. Mikhailov, K.L. Cherkasova, J. Organomet. Chem., 1983, 246, 9.

116. Y. Yamamoto, N. Asao, Chem. Rev, 1993, 93, 2207.

117. D.S. Matteson, Stereodirected Synthesis with Organoboranes, in Reactivity and Structure Concept in Organic Chemistry, vol. 32, K. Hafner, Ch.W. Rees (Eds.), Springer, 1995.

118. I. Hargittai, K. Hedberg, Chem. Commun., 1971, 22, 1499.

119. T. Laube, Acc. Chem. Res., 1995, 28, 399.

120. Paul R. Von Schleyer, 1996, частное сообщение

121. R. Boese, D. Blaser, N. Niderprum, M. Nusse, W.A. Brett, P. R. Von Schleyer, M. Buhl, N.J.R. van Eikema Hommes, Andew. Chem. Int. Ed., 1992, 31, 314.

122. А. Гордон, P. Форд, Спутник химика, Мир, Москва, 1976, 541 с. The Chemists Companion, A. J. Gordon, R. A. Ford, Wiley-Interscience, New York, 1972.

123. Л.И. Захаркин, В.И. Станко, Изв. АН СССР. Сер. хим., 1960, 1896

124. A. Stefani, P. Pino, Helv. Chim. Acta., 1972, 55, 1110.

125. B.C. Богданов, Ю.Н. Бубнов, М.Н. Бочкарева, Б.М. Михайлов, Докл. АН СССР, 1971, 201, 603.

126. Я.М. Слободин, А.П. Хитров, Ж. общ. химии, 1961, 31, 3945.

127. З-Хлор-З-метил-1-бутин: G.F. Hennion, А.Р. Boisselle, J. Org. Chem., 1961, 26, 725. 3-Метилбута-1,2-диен: Я.И. Гинзбург, Ж общ. химии, 1940,10, 513.

128. F.M. Hauser, V.M. Baghdanov, Tetrahedron, 1984, 22, 4719.

129. Н.С. Brown, P.A. Tierney, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 1552.

130. H.C. Brown, M.C. Desai, P.K. Jadhav, J. Org. Chem., 1982, 47, 5065.

131. H.S. Booth, K.S. Wilson, J. Am. Chem. Soc., 1935, 57, 2273.

132. K. Kuchitsu, T. Fukuyama, Y. Morino, J. Mol. Struct. 1968,1, 463

133. E.G. Atavin, L.V. Vilkov, Instruments and Experimental Techniques. 2002, 45, 27.