Квантовохимическое изучение моделей комплексов биомолекул с водородными связями тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.17 ВАК РФ

^ .1 1 0 9 0.

а

АКАДЕМИЯ НАУК СССР СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКОЙ КИНЕТИКИ И ГОРЕНИЯ

На правах рукописи 539.19:577.35:577.15

БЛИЗНЮК Андрей Александрович

КВАНТОВОХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ МОДЕЛЕЙ КОМПЛЕКСОВ БИОМОЛЕКУЛ С ВОДОРОДНЫМИ СВЯЗЯМИ

01.04.17 - Химическая физика, в том числе физика горения и взрыва

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 1990 г.

' /А'' /

Работа выполнена в Новосибирском институте биоорганической химии СО АН СССР.

Научный руководитель - кандидат химических наук

А.А. Бойтюк

Официальные оппоненты: доктор химических наук П.В. Счастнев

кандидат химических наук А.Н. Исаев

Ведущая организация: Институт катализа СО АН СССР

Защита состоится " .-З" о <-■->? "?у А 1990 года в

часов на

заседании Специализированного совета К 002.20.01 в Новосибирском институте химической кинетики и горения по адресу: Новосибирск-90. ул. Институтская, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института химической кинетики и горения.

Автореферат разослан " 'I " <-*/■■ ■■ 1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник

Л.Н. Красноперов

' ' ( ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

г","" Актуальность проблемы. Водородные связи (Н-свяэи) определяют ^йзнк4~химические свойства многих биологических систем. В последнее время достигнут значительный прогресс в изучении межмолекулярных взаимодействий. Он стал возможен благодаря развитию новых экспериментальных методик, а также теоретических подходов. Экспериментальные и расчетные данные показывают, что заряженные и нейтральные комплексы с Н-связями сильно отличаются по своим физико-химическим характеристикам (энергии связи, расстоянию между гетероатомами, переносу заряда), поэтому протонирование нейтральных систем приводит к существенному изменению их свойстт. До настоящего времени заряженные комплексы биомолекул практически не рассматривались. Применение экспериментальных подходов для исследования таких систем ограничено и не позволяет изучить вклад отдельных составляющих в энергию взаимодействия. Поэтому теоретическое рассмотрение заряженных комплексов биомолекул с сильными Н-связями является актуальным. Проведение строгих неэмпирических расчетов для изучения систем, состоящих из нескольких десятков атомов, в настоящее время невозможно, а использование существующих полуэмпирических схем не позволяет с требуемой точностью оценивать .геометрические и термодинамические параметры комплексов. Актуальность настоящей работы обусловлена необходимостью развития надежного метода расчета систем с Н-связями и его использования для изучения заряженных комплексов биомолекул.

Цель работы заключалась в разработке методики расчета комплексов с сильны?ли и слабыми Н-связями и исследовании заряженных кош-лек сов биомолекул:

- изучении роли Н-связей в стабилизации переходных состояний ферментативных реакций,

- рассмотрении влияния протонирования на относительную стабильность Уотсон-Криковских и неправильных пар,

- исследовании прочности нуклеиново-белковых комплексов в зависимости от образования внешних Н-связей.

Научная новизна. Разработан вариант полуэмпирического метода ышю - ШГОО/М для расчета структуры и термодинамических параметров

систем с Н-связями. Показано, что протонирование оснований оказывает существенное влияние на относительную устойчивость комплементарных и некомплементарных пар. Предложен механизм стабилизации переходного состояния в активном центре фермента за счет упрочнения водородных связей при взаимодействии субстрата с нуклеофилом. Установлено, что образование внешних Н-связей может приводить к заметному увеличению энергии Н-связи в нуклеиново-белковых комплексах.

Практическая ценности работы. Разработан комплекс программ для ЕС ЭВМ, позволяющий проводить расчеты физико-химических свойств мопекул и их комплексов полу эмпирическими методами ШЕЮ, АШ и РМЗ. Комплекс программ внедрен в практику научных исследований 25 организаций.

Автор защищает:

- метод расчета энергии и геометрии заряженных и нейтральных комплексов с Н-связями;

- результаты исследования влияния протонирования на относительную стабильность комплементарных и некомплементарных пар оснований;

- предложенный механизм стабилизации переходного состояния за счет образования Н-связей с реагентом в активном центре фермента;

- установленную взаимосвязь между образованием внешних Н-связей и стабильностью нуклеиново-белковых комплексов.

Публикация и апробация работы. Результаты работы докладывались на Всесоюзном коордошационном совещании по квантовой химии (Черноголовка, 1987), на симпозиуме "Гидратация биополимеров" (Пущино, 1988), Всесоюзном координационном- совещании по квантовой химии (Днепропетровск, 1988), Всесоюзном координационном совещании по квантовой химии (Новосибирск, 1990).

По результатам работы опубликовано 12 статей .

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, списка цитированной литиратуры (204 наименования) и приложения. Она изложена на 147 страницах машинописного текста, включает 19 рисунков и 42 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы основные положения, выносимые на защиту и дано краткое содержание диссертации по главам.

В первой главе содержится обзор литературы. Кратко описывается методика неэмпирических и полуэмпирических расчетов комплексов молекул с водородными связями. Обсуждаются корреляционные зависимости энергии Н-связи от разности сродства к протону образующих ее молекул. Описаны основные закономерности реакций переноса протона и специфической сольватации ионов. Рассмотрены результаты расчетов взаимодействий фрагментов биомолекул.

Во второй главе описана схема метода МЫРО/М для расчета систем с Н-связями и комплекс программ шш-85.

Рассмотрена параметризация метода шгю. На основе анализа схем расчета систем с Н-связями в рамках мшо сделан вывод, что наиболее перспективной является модификация выражения для энергии отталкивания остовов:

Е2в(ШВ0)=2Агв<зАзА|звзй>[1 + ехр(-аАИАВ) + ехр(-«3^3) ] • (1) для пары нх (Х= N или О) применяется другая формула:

Е^х(МЫ00)=2х<зхзх|знзн>[1 + %хехр (""ЪЛоС} + еХр' -анНнх']' 125

Использованы обозначения: - заряд остова атома X, расстояние меяду атомами Них, <>х и с^ - параметры, зависящие от типа атома. В ЮГОО/М для пар атомов Н-У и Н-Х (Х,У=Н,0), образующих Н-связь Х-Н-У, предложено использовать следующее выражение для энергии взаимодействия кернов:

2

Е^х(М1Ш0/М)=2х<зхзх|ензн>[1 + £ А±х ехр(-С^В^-В^}2) 3. (3)

1=1

где Ах, вх и сх - параметры, зав: сяше от типа атома. Их значения подбирались так, чтобы минимизировать функцию квадратов отклонения рассчитанных и экспериментальных значений геометрии и теплот образо-

вания для ряда молекул с Н-связями Н-Н-Н, о-н-о и 1ЬН-о. Полученные значения параметров приведены в табл.I.

Таблица I

Значения параметров метода мкш/м

X ■ АХ1 АХ2 БХ1 ВХ2 СХ

N 0.259 0,060 0,341 -0.046 1.700

0 0,289 ■7.077 0.327 -1,117 2.000

Для корректного описания реакций, идущих с разрывом Н-связи, энергия отталкивания остовов рассчитывается по оригинальной формуле MNDO (I,2)i если расстояние х-н (или Y-H) становится больше 300 пм и по модифицированной формуле (3), если расстояния х-н и Y-H меньше 250 пм. Значение в интервале 250 * R^, s 300 пм вычисляется с помощью выражения:

Е^ = E^tMNDO/M) (1-PCRjjx) ) + E^MNDO) PtE^). (4)

где Р - кубический сплайн, производные которого при Енх=250 и 300 пм равны 0, а Р(250 пм) = О и Р(300 пм) = I.

Достоинством метода MNDO/M является возможность проводить расчеты систем с Н-связями X-H-Z, x=N,o, z*N,о. В этом случае анергия отталкивания остовов х-н рассчитывается по формуле (4), a Z-H - в соответствии с выражением (I).

В комплексе программ MND0-85 предусмотрена возможность исследования реакций в растворах методом точечных диполей. Для того, чтобы избежать неинвариантности расчета энергии сольватации, каждый атом растворенной молекулы окружается сферическими слоями точечных диполей. Сольватация системы молекула + точечные диполи рассматривается в приближении континуальной модели.

Для уменьшения времени расчета в комплексе программ мыгю-85 используется метод псевдодиагонализации ( Stewart J.J.Р. и др. J. Comput. Chem. -1982. -V.3. -P.227-231.) и новый эффективный алгоритм поиска стационарных точек на поверхности потенциальной энергии (Baker J* J. Comput. Chem. -1986. -V.7. -P.385-395.). Использование этих методик позволило повысить скорость работы программы в 2-3

раза.

В третьей главе проводится проверка адекватности метода МШО/М для расчета энергии и геометрии комплексов с Н-связями, а также реакций переноса протона. Рассчитанные энергии Н-связей типа Х-Н-У, х,У=и,0 сопоставлены с экспериментальными данными в табл. 2.

Таблица 2

Рассчитанные и экспериментальные энергии Н-связей, кДж/молъ

Н-связь Донор Н+ Акцептор Н+ шоо/м расчет Эксперимент

ын/ 4. Н20 86,6 86,2

Ш. Но0 Н20 71 ,5 72,8

ЫН4 2Н20 Н20 63,2 57,3

ш4+зн„о сн3ш3 Н20 56,1 51 ,0

Н20 78,2 78,7

(СН3)2ЫНр+ (СН3)3ЫН Н20 72,8 67,8

Н20 72,0 63,6

СН3Ш3+ СН30Н 68,2 79,5

нсш+ Н20 117,6 124,7

СН3СШ+ Н20 108,4 103,8

ЫН3 Н20 17,2

Н20 ЫН3 20,1 21,5

Н20 сы~ 60,7 57,7

НрО 4- Н20 23,0 15.5, 22 6

Н30 Н20 128,0 132,2

Н30+Н20 Н20 83.3 81.6

Н30+2Н20 Н20 74,9 73.2

он" 133,1 112,1

Н20 0Н"Н20 77,0 73.6. 74 9

НрО СН3СН0Н 0Н"2Н20 63,2 67,8. 63 2

Н20 99,2 96.2

(СН3)2ССН+ Н20 89,5 87,9

(СН3 )2он+ НСООН2+ 1^0 98,7 100,4, 94 6

Н20 89,5 100,8

СН3С00Н2+ НрО 90,4 91,6

НСОО" н^о 69,5 66,9

Таблица 2 (продолжение)

СН30~ Н20 69.9 83,3. 100.0

н^сон*. Н20 108,4 119.2

СН30Н2+ 1^0 110,5 114.2

С02н+ С02 87,4 84.1

Ш2СНОН Н20 84,9 88,7

Ш Ш3 16,7 16,7

Ш3 109,6 103,8. 113.0, 106, 3

ш. ын, ЫН3 66.1 65.7. 71,1, 72. 4

ш4+гын3 Ш3 60,2 57.7. 69,0, 59. 4

Ш4+ЗШ3 ЫН3 53,1 52.3. 60,7, 49. 4

Рун"11 ЫН3 76.1 73.4

нсш+ нсы 113,8 125,5

СН3Ш3+ СН3Ш2 92.9 90,8

СН3Ш3+ Ш3 92.0 89,5

В заряженных системах с сильной Н-связыэ ошибки в определении энергии образования комплексов, как правило, не превышают 8 кДн/моль. Из 40 приведенных в табл. 2 систем только для одного комплекса Н20-0Н~ ошибка превышает 12 кДж/моль.

Таблица 3

. Длины связей х-У простых комплексов с Н-связыэ Х-Н-У, пм

Комплекс Метод расчета

мтоо/м аЪ 4-31С аЪ ±пию 6-31 С**

Н?0 - Н20 290 283 296

ЫН3 - Ш3 335 336 338

нон - ын. 306 298 304

Н30 - Нг0 251 239 238

ын,+ -4-1 з 265 272 282

Ш4 - Н20 267 267 277

Н20 - он" 248 245 252

Средняя погрешность метода мыбо/м при расчете энергий Н-связей равна

5.5 кДж/моль, в то время как результаты неэмпирических расчетов в базисе 4-ЗЮ воспроизводят экспериментальные величины с точностью 30-35 кДж/моль. Ошибка метода ммбо/м при расчете энергий н-связей типа О-Н-О равна 5.9 кДж/моль, л-н-ы - 4.6, ы-н-о - 5.5 кДж/моль, т.е. распределена достаточно равномерно.

Метод хорошо воспроизводит и геометрические параметры Н-комплексов (см. табл. 3)

С удовлетворительной точностью рассчитываются методом кшю/м энергии образования комплексов с Н-связыэ г-н-х, х=ы или о, г * N,0 (см. табл.4).

Таблица 4

Энергии Н-связей А-н-х, а=ы или о, х * ы,о, кДж/моль

н- Донор Н+ связь Акцептор н+ Метод расчета

MNDO/M ab-initio 6-31G*+MP4+ZPE

Н20 р~ 105,9 100,0 (97,5)

Н20 С1~ 56,9 52.7 (54,8)

HgO Вг~ 59,0 ' (52,7)

Н20 I- 49,4 (42,3)

КН3 HCl 28,5 28,9

ш SH2 5.9 9,2

nh4 HF 44,4 46,4

ЫН4+ HCl 24,3 26.4

NH3 Cl" 27.6 31,8

NH3 VKf 32,2 24.7

NH3 SH~ 28.5 28.5

nh4 SHg 40.2 43.9

Н20 SH~ 45.2 52.3

HgO SCH3~ 43.1 51.5

Н20 ' CN" 48.5 56.1

Н20 HCC" 64,9 64.9

(В скобках приведены экспериментальные значения)

Проведено сопоставление высоты барьеров реакции переноса протона в системах н30+-н20, ын4+-ын3 и от^ч^о. Сделан вывод, что

mndo/m лучше, чем 4-31G оценивает внвргии активации таких реакций.

Метод mndo/m был использован для исследования механизмов гидро лиза амидов в газовой фазе и водном растворе на примере взаимодейст вия формамида и воды. Рассмотрена реакция между нейтральными реаген тами, кислый и основной катализ. Сопоставление результатов MNDO, AM и MNDO/M расчетов показало, что АМ1 и особенно MNDO сильно переоце нивают активационный барьер реакций с переносом протона, что приво дат к искажению профиля ППЭ. Наиболее корректное описание таки процессов дает метод MNDO/M.

С помощью метода MNDO/M исследован механизм нуклеофильноп присоединения метанола к молекуле HCNO. Полученные результаты согла суются с данными неэмпирических расчетов. Дано объяснение стерео-специфичности реакций такого типа.

В четвертой главе рассматривается роль Н-связей в стабилизацгс переходного состояния ферментативных реакций.

В основе многих биохимических процессов лежат реакции нуклео-фильного замещения у атома углерода карбонильной группы или у тетракоординированного атома фосфора:

0 о" о

1 -Н I i +К I II

NuH + R'-C-NHR"-► Е'-С-Ше" —U R'-C-Nu + M^r" (5)

Nu 0

-H4" _ +H+ I

NuH + (R0),P=0 -► (RO)oP-O -► (R0)oP-Nu + ROH

3 3, 2

Nu

(6)

В белковых молекулах всегда есть протонодонорные группы НХ (их рол; могут играть остатки His, Ser, Asp, Glu, NH-фрагмент амидной связи) способные образовать Н-связь с карбонильным или фосфорильным атомо! кислорода. В ходе реакции отрицательный заряд на атоме О увеличива ется и Н-связь упрочняется. Изменение энергии Н-связей между атомо! кислорода и протонодонорной группой белка приводит к поникени] активационного барьера ферментативной реакции.

Энергии стабилизации, полученные для различных групп НХ, пред ставлены в табл. 5. В качестве нуклеофила рассматривались ионы СН3о' и он" .

Таблица 5

Энергии стабилизации для реакций (6) - I и (5) - II, кДж/молъ

НХ I II

HjO 23 9 37,2

СН3ОН (Ser) 28 9 43,6

нсоон (Glu,Asp) .37 2 80,8

СН3ЫН2 (Lys) 18 8 25.5

HCONHg (Gln,Asn,N-H фрагм.) 28 0 38,9

Im (His) 61 5 129,7

[зменение энергии Н-связи составляет 30-40 кДж/моль в случае карбо-ильной групш и несколько меньше 20-30 кДж/моль для фосфорильной. [аибольшие энергии стабилизации получены в случае имидазола (Im) и [СООН. Показано, что учет двух молекул НХ не увеличивает изменение шергии Н-связей. Для реакции у тетракоординированного атома фосфо->а проведено сопоставление двух нуклеофилов - нейтрального ЖООП-lm) и заряженного (НС00'). Эффект стабилизации для нейтраль-юго реагента мал (5 кДж/моль). Обсуждается влияние сольватации на энергетику реакций.

На основании полученных оценок сделан вывод, что ферменты могут стабилизировать переходное состояние реакции за счет изменения энер--ии Н-связей между субстратом и протонодонорными трупами активного дантра. Энергия стабилизации составляет 20-40 кДз/моль. При этом не гребуется существования стерической комплементарности фермента пере-содному состоянию. Частичная десольватация реакционных центров, соторая происходит при образовании фермент-субстратного комплекса за :чет энергии связывания, является необходимым условием ускорения химического превращения.

В пятой главе изучено изменение относительной стабильности комплементарных и некомплементарных пар оснований нуклеиновых кислот (НК) при протонировании и влияние образования внешних Н-связей на прочность нуклеиново-белковых комплексов.

Исследовались пары соответствующие, антипараллельной направленности сахарофосфатного остова, т.е. структуры, которые реализуются или могут реализоваться в нуклеиновых кислотах. Нумерация атомов и структура пар представлены на рис Л.

Рис.1 КОМШЮМЙНТПТПГМР M Uûvnun nrtt

ЙЛ '

На основе расчетов величин сродства к протону отдельных основа-ий НК и их комплексов, рассмотрена возможность передачи протона с аряженных групп белка на основания. Показано, что передача протона а отдельные основания энергетически невыгодна и, следовательно, аловероятна. Однако, если основание входит в состав комплементарно-о комплекса, то вероятность переноса протона возрастает. Протониро-ание неправильных пар энергетически менее выгодно.

Результаты расчетов протонированных пар приведены в табл.6-9.

Таблица 6

Результаты расчетов комплексов гуанина

Положение протона в гуанине Пары СС и С+С Паш би и а+и

-Е, кДж/моль Расстояния, пм -Е, кДж/моль Расстояния, пм

°6"Ы1 НГЫ3 Ы2-°2 ыго2

- 78,2 293 298 294 51,0 285 266

°б 123,4 316 300 273 64,0 - 273

ы3 143,5 303 291 269 82.8 306 271

Ы7 116,7 307 293 276 72.8 295 275

Таблица 7

Результаты расчетов комплексов аденина

Чоложение Пары'Аи И А+и Пары АС и А+С

тротона в -Е, Расстояния, пм -Е, Расстояния, пм

зденине кДж/моль кгм3 Ы6"°4 кДж/моль Ы1-°2 ыб-ы3

- 38,9 307 286 8,8 437 344

N3 63,2 321 287 48,5 337 310

Н7 58,2 319 286 37,2 385 344

Ы1 123,0 270 251

Протонирование, как правило, упрочняет комплекс. Однако, прото-фование атома О^ цитозина пары те приводит к разрыву двух Н-связей, )вороту оснований относительно друг друга (см. рис.2) и заметному ;лаблению прочности комплекса. Протонирование неправильной пары ви ) Од гуанина, или по 0^ и 02 урацила также сопровождается поворотом ;нований и разрывом одной Н-связи, но стабильность комплекса при

этом возрастает.

Таблица 8

Результаты расчетов комплексов урацила

Положение протона в урациле Пары ли и ли+ Пары си и си+

-Е. кДж/моль Расстояния, пм -к. кДж/моль Расстояния, пм

НГЫ3 Ы6-°4 ЫГ°2

- 38,9 307 286 51 ,0 285 2бб

°г 93,3 286 273 82,4 289 -

°4 83.7 283 290 85,8 266 -

Таблица 9

Результаты расчетов комплексов цитозина

Положение протона в цитозине Пары <зс и сзс+ Пары АС И АС+

-Е. кДж/моль Расстояния, пм -Е. кДж/моль Расстояния, пм

мгы? Ы2"°2 Ы1"°2 ыб-н3

- 78.2 293 298 294 8.8 437 344

°2 70,7 278 - - 71.5 263 339

ы3 28.5 320 303

•Были исследованы также комплексы си+ с геометрическими параметрами водородных связей, соответствушими нейтральным парам. Энергия образования пары си+(02) равна -35.6, а си+(04) -81,6 кДж/моль. Видно, что протонирование атома 02 в урациле сильно дестабилизирует пару. Структура с двумя Н-связями становится энергетически невыгодной за счет электростатического (ион - дипольного) отталкивания. В результате происходит поворот оснований относительно друг друга, который сопровождается выигрышем в энергии 46 кДж/моль. Напротив, протонирование 04 стабилизирует комплекс, причем энергии двух структур (с одной и двумя Н-связями) отличаются всего на 4 кДж/моль. В комплементарном комплексе ли при протонировании атомов, 02 и 04 происходит перенос протона от урацила к аденину по Н-связи 1Г,...Н-Ы3. Этот таутомерный переход Аи+ —► А+и сопровождается заметной стабилизацией комплекса (см. табл.7).

Таблица 10

Результаты расчетов комплексов [С-1тН+] и [0-1тН+-Н20] с Н-связью Ос...н-и

Положение -Е, ~Е0ТН' Расстояния, пм

молекулы Н^О кДж/моль кДж/моль N-H Об-Н

- 120.0 0,0 263 111 152

N1 133,9 13,8 260 115 146

№3 116,7 -3,3 263 114 . 152

Im 81,2 -38,9 267 106 174

Таблица

Результаты расчетов комплексов с Н-связью Ну...Н -N

Положение -Е, Е0ТН' Расстояния, пм

молекулы н^о кДж/моль кДг/моль N?-N ÍJ?-H N-H

- 114,2 0.0 271 158 112

N1 127,6 13,4 268 153 115

N3 110,0 -4.2 271 159 112

°б 107,5 -6,7 269 156 113

Im 103,3 -10,9 273 163 110

Примечание: Согласно расчетам комплекс [0-1гсН+-Н20], в котором молекула золы образует Н-связь с атомом гуанина, не образуется из-за стерических ограничений.

Таблица 12

Результаты расчетов комплексов с Н-связью NV..H-N

Положение -Е, ЕОТН' Расстояния, ПМ

молекулы HgO кДж/моль кДж/моль М3-ы N,-H N-H

- 54,8 0,0 270 113 157

N1 74,5 19.7 272 111 161

N? 51,0 -3.8 269 114 155

°6 45,6 -9.2 269 114 155

Ira 40,6 -14.2 271 158 112

Рис.3 Структура исследованных комплексов [С-1тН+], стрелками показаны места присоединения молекул воды

Таким образом,в ряде случаев присоединение протона к основани* сопровождается образованием относительно стабильных некомплементарных комплексов и, следовательно, может играть важную роль в молекулярных процессах передачи генетической информации.

На рис.3 показан модельный нуклеиново-белковый комплекс, образованный гуанином (О и протонированной молекулой имидазола (1шН+), стрелками отмечены места присоединения молекул воды. Результаты расчетов представлены в табл.10-12.

Видно, что присоединение молекулы воды к гуанину или имидазолу может заметно влиять на прочность комплекса [С-1тН+]. Образование Н-связи Ы^Н. ..0Н2 (вода - акцептор протона) приводит к увеличению энергии образования комплекса на 13-19 кДж/моль. Взаимодействие молекулы воды с 1шн+ приводит к заметному ослаблению рассматриваемой Н-связи.

Рассмотрены энергии реакции переноса протона с катиона имидазо-лия (1тН+) на гуанин. Показано, что присоединение молекулы воды может содействовать или препятствовать передаче протона с белка на основание.

В приложении к диссертации содержатся акты о внедрении разработанного комплекса квантово-химических программ для ЕС ЭВМ в практику научных исследований.

ВЫВОДЫ

1. Разработан вариант полуэмпирического метода mndo - MNDO/M, предназначенный для расчетов энергии и геометрии нейтральных и заряженных комплексов с Н-с'вязями типа X-H-Z, X=N,0, Z=C, N, О, F, Р, S, Cl, Br и I.

2. Создан комплекс квантовохимических программ MND0-85 для ЭВМ серии ЕС, позволяющий проводить расчеты систем до 400 АО полуэмпирическими методами MNDO, ami и рмз.

3. Изучено влияние Н-связей на стабилизацию переходного состояния в активном центре фермента. Показано, что образование Н-связи между фосфорильным (карбонильным) атомом кислорода в субстрате и протонодонорной группой белка приводит к понижению энергии активации на 20-40 кДж/моль.

4. Проведено исследование влияния протонирования на относитель-

гую стабильность пар оснований нуклеиновых кислот. Показано, что фотонирование основания может существенно изменять относительную остойчивость комплементарных и некомплементарных комплексов. Так при тротонировании атома о2 в цитозине некомплементарная пара ас становится стабильнее пары gc.

5. Рассмотрено влияние молекул воды на нуклеиново-белковые ззаимодействия. Установлено, что в зависимости от координации моле-сулы воды энергия Н-связи нуклеиново-белкового комплекса может как /прочняться, так и ослабляться.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Близнюк A.A., Войтек A.A. Комплекс программ MND0-85 для расчета электронной структуры, физико-химических свойств и реакционной способности молекулярных систем полуэмпирическими методами ШХ), MNDOC и АМ1. // Журн. структур, химии. -1986. -Т.27, т. -С. 190—Г91.

2. Близнюк A.A., Войтюк A.A. Программа поиска полуэмпирических параметров метода МПШ. // Журн. структур, химии. -1987.

-Т.28, №2. -С.172-173.

3. Eliznyuk A.A., Voityuk A.A. MNDO/M calculations on hydrogen bonded systems. // J. Mol. Struct. (Theochem). -1988. -V.164. -P.343-349.

4. Близнюк A.A., Войтпк A.A. Расчеты методами mndo/m, mndo/h и ami аквакомплексов с водородными связями. // Журн. физ. химии. -1988. -Т.62. -С.991-994.

5. Близнюк A.A., Войтюк A.A. Исследование комплексов с водородными связями методом MNDO/M. // Журн. структур, химии. -1988. -Т.29, №2. -С.31-37.

6. Войтюк A.A., Близнпс A.A., Лаврик О.И. Стабилизация переходного состояния в активном центре аминоацил-тРНК-синтетаз // Молекул, биология. -1989. -Т.23. -С.286-294.

7. Близнхж A.A., Войтек A.A. Протонакцелторная способность оснований нуклеиновых кислот и их комплексов // Журн. физ. химии. -1989. -Т.63. -С.1227-1230.

8. Войтпк A.A., Близнюк A.A. Оценка энергии стабилизации переходного состояния за счет водородных связей. J/ Кинетика и

катализ. -1989. -Т.30. -С.809-813.

9. Войтюк А,.А., Близнхк А.А. Квантово-химическое исследование механизмов гидролиза амидов в газовой фазе и водном растворе // Изв. АН СССР сер. ХИМИЧ, -1989. -JS8. -С.1785-1792.

10. Войтюк А.А., Близнюк А.А. Квантовохимическое исследование механизма нуклеофильного присоединения к молекуле немо // Теор. и экспер. химия -1989. -№6. -С.719-722.

11. Voityuk А.А., Bliznyuk A.A. Molecular-orbital Btudy of the relative stability of protonated nucleic acid Ъаве pairs // J. Mol. Struct. (Theochem). -1990. -V.205. -P.119-128.

12. Voityuk A.A., Bliznyuk A.A. Molecular-orbital study of the effect of water molecules on nucleic acid-protein interactions // J. Mol. Struct. (Theochem). -1990. -V.205. -P.129-135.