Левоглюкозенон

Горобец, Елена Вячеславовна

Левоглюкозенон тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Горобец, Елена Вячеславовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2000 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Левоглюкозенон»

Автореферат диссертации на тему "Левоглюкозенон"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУКрр^ ()Д УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ' и

На правах рукописи

ГОРОБЕЦ ЕЛЕНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОН: ФРАГМЕНТАЦИЯ ПО БЕКМАНУ, ГАЛОИДПРОИЗВОДНЫЕ,АННЕЛИРОВАНИЕ ПО ДВОЙНОЙ СВЯЗИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1/"

Уфа-2000

Работа выполнена в Институте научного центра РАН

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

органической химии Уфимского

доктор химических наук, старший научный сотрудник Валеев Ф.А.

доктор химических наук, профессор Мифтахов М.С.

доктор химических наук, профессор Ишмуратов Г.Ю.

доктор химических наук,

доцент

Талипов Р.Ф.

Новосибирский институт органической химии им.Н.Н.Ворожцова РАН

Защита состоится «19» мая 2000 г в 14ю часов на заседании диссертационного совета К 002.14.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «19» апреля 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук _ Ф.А.Валеев

- п п А 9-ЯР О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Поиски хиральных исходных соединений, удовлетворяющих определенным критериям, установленным на основании изучения их свойств, стереохимических особенностей строения и превращений, среди множества первичных метаболитов являются необходимой и неотъемлемой частью исследований в области синтеза природных соединений. Структурно-функциональное усложнение объектов исследования увеличивает вероятность протекания необычных с точки зрения классической органической химии превращений, расширяя ее возможности и методы. Один из таких объектов - левоглюкозенон, обладающий уникальной структурой, высокой реакционной способностью и в то же время достаточно стабильный, нашел применение в синтезе ряда природных соединений и продолжает изучаться в этом плане. Особую актуальность в связи с этим приобретает участие левоглюкозенона или его производных в асимметрических тандемных реакциях, позволяющих за один технологический прием достичь значительного усложнения исходной структуры.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам "Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных биорегуляторов" и "Энантиоспецифические трансформации 1,6-аигидросахаров в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (регистрационный № 01.9.40 003077 и 01.9.90 000199).

Цель работы. Изучение синтетического потенциала левоглюкозенона: новые хиральные матрицы, синтезы галоидпроизводных и их реакции.

Научная иовизна. Предложены новые линейные и циклические хиральные матрицы. Изучены тандемные превращения впервые полученного а-иодпроизводного левоглюкозенона, приводящие к ценным хиральным продуктам, в том числе к тетразамещенным циклопропанам, стабильным оксетенам и необычным среднециклическим ацеталь-лактонам.

Практическая значимость работы. Разработаны оптимальные условия введения хлора, брома и иода в присутствии пиридина в а-положение левоглюкозенона. Предложены иод- и хлорпроизводные левоглюкозенона - новые высокореакционноспособные хиральные субстраты для органического синтеза, а также методы их тандемных превращений в условиях реакции Михаэля.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения" (Бирск, 1998 г.), III Всесоюзном совещании "Лесохимия и органический синтез" (Сыктывкар, 1998 г.), Всероссийской научно-практической конференции "И.П. Павлов и современные проблемы биологии и медицины" (Уфа, 1999 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 4-х докладов на всероссийских и республиканских конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора (глава 1, рассмотрены тандемные превращения, определяемые реакцией Михаэля), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов и приложения. Список цитируемой литературы состоит из 140 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции левоглюкозенона с сохранением А3 1.1. Фрагментация по Бекману

Известно, что циклические хиральные субстраты являются более предпочтительными в стереоконтролируемых синтезах, чем линейные. Тем не менее, ациклические производные с заданной конфигурацией асимметрических центров и средним числом углеродных атомов являются наиболее часто используемыми и универсальными строительными блоками в синтезах природных соединений. В поиске практичных методов дециклизации левоглюкозенона (1) приложение перегруппировки Бекмана второго порядка представлялось нам перспективным в решении проблемы. Попытки получения необходимого для работы по этой схеме оксима левоглюкозенона в типичных условиях с использованием МН2ОН-НС1 в средах МеОМа-МеОН, КОН-ЕЮН, Г^Н К2С03-Ме0Н, ЕЮН-Ру оказались безуспешными вследствие образования известных олигомерных продуктов. Смесь син- и антиизомерных оксимов (2) с количественным выходом удалось получить проведением реакции (1) с 1ЧН2ОННС1 в пиридине. Наиболее эффективными реагентами для ключевой стадии раскрытия цикла оказались БООг и РВг3, приводящие к нитрилам (3) и (4) соответственно.

' 3 •

V-OH

син:анти=1:3 [а]^°-54.5°

3, Х=СЦа]20+116.9°

4, X=Br D

«—ОН j—C1

[a]20+240.0°

i—OH

Q'°"

N~OH

Реагенты и условия: a) NH2OHHCl, Ру; b) SOCl2) CC14, или PBr3, CC14; или (CF3C0)20, Py HCl; c) H+; d) (CF3C0)20, CH2C12.

Аналогично протекает реакция (1) при действии (CF3C0)20-Py-HCI, в отсутствии пиридиниевой соли реакция сопровождается раскрытием ангидромостика и генерацией смеси изомерных полуацеталей (6). Кислотный гидролиз формиата (3) привел к получению многофункциональной хиральной матрицы (5).

Введение в эту последовательность реакций известного аддукта Дильса-Альдера левоглюкозенона и бутадиена (7) также сопровождается раскрытием сахарного фрагмента продукта (8) и приводит к нитрилу (9). Однако в этом случае происходит образование первичного галогенида.

Н О

[а]20-60.9° D

73%

[а]20+28.6° Дпл. 132-134°С

[а]20-26.5° D

Реагенты н условия: а) ЫН2ОННС1 - Ру; Ь) БОСЬ - СС14.

При взаимодействии оксима (8) с (СР3С0)20 и 80С12 в СН2С12 образуется гидроксиформиат (10), последующее омыление которого дает известный лактон (11) в смеси с С'-эпимером (12). Соединения (11) и (12) могут служить удобными субстратами для использования в

хиральных синтезах природных объектов, в частности, мевиноидов, стероидов и др.

[а1 р-37.3° ,Тпл.73-74°С

Реагенты и условия: а) (СР^СО^О, СН2С12; Ь) 10%-ный водный раствор СиБО,,, 2 ч; с) КОН, ЕЮН - Н20.

Анализ предполагаемых путей образования нитрилов (3) и (9) позволил предложить следующий вероятный механизм процесса. В случае (3) внутримолекулярная перегруппировка в промежуточном интермедиате А происходит одновременно с формальным сдвигом СГ в активированное С3-положение (конфигурация сохраняется). Напротив, в ходе образования (9) интермедиат В не содержит активирующую двойную связь и перегруппировка в хлордиоксалановом цикле контролируется стерическими факторами.

. /Ч»

N -О-Э-С!

Представленный вероятный механизм объясняет сохранение исходной конфигурации асимметрического центра в нитрилах (3) и (9).

Данный подход к конструированию возможных ациклических синтонов из левоглюкозенона имеет два существенных преимущества. Во-первых, такие трансформации к целевым объектам протекают без эпимеризации в "контролирующем" (источник хиральности) асимметрическом центре и с сохранением заданной 7-конфигурации двойной связи. Во-вторых, образующиеся блоки в зависимости от условий реакции несут разнотипные заместители, что обеспечивает многоплановость их использования.

С целью выяснения возможностей получения хиральных функционализированных циклопропанов мы провели реакцию нитрила

(3) с диметилдилитийцианокупратом. Планировалось реализовать тандемный путь синтеза соответствующего производного циклопропана (13) сопряженным 1,4-присоединением Ме2СиСЫ1л2 к а,Р-непределыюму нитрилу (3) и /и 5/7и циклозамыканием промежуточного аниона по С4-С1-центру. Можно было ожидать, что наличие в структуре соединения (3) аллильного атома С1 будет способствовать заметной дезактивации системы как акцептора Михаэля. Однако родственный соединению (3) тозилат (14) в среде пиридина (20°С, 24 ч) гладко трансформировался в диен (15). Этот факт, а также спектральные данные хлорнитрила (3) свидетельствовали о полярности двойной связи и позволяли надеяться на достаточно хемоселективное протекание реакции амбидентного непредельного хлорнитрила (3) с Ме2СиСМ1л2 по намеченному пути. Вопреки ожиданию, в результате "купратного синтеза" с участием упомянутых компонент мы получили смесь непредельных спиртов (16-18), основными из которых оказались региоизомерные соединения (17) и (18) (2:1, 80%), содержание минорного Z-изoмepa (16) не превышает 10-15%. Изомерные соединения (16-18) не удалось разделить хроматографированием на колонке с БЮг. Кипячение раствора упомянутой смеси в бензоле, содержащего 1 экв. ОГШ, в течение 12 ч с количественным выходом привело к смеси изомерных акрилонитрилов (16) и (17) в соотношении 1:2.5 (ЯМР 'Н). В данной реакции, очевидно, вначале в результате протекания стереоспецифической блД'-реакции (см. А), образуется аллиловый спирт (18) ( хиральность сохраняется), который затем в условиях опыта или в ходе очистки на 8Ю2 изомеризуется в (5-замещенные акрилонитрилы (16) и (17).

Т.пл. 59-60С

Реагенты и условия: а) Ме2СиСЫи2-ТНР, -78°С, Ь) ТэСКРу, с) Ру, 20°С.

В спектрах ЯМР |3С изомерных спиртов (16) и (17) диагностичпы сигналы метилыюй группы - в транс-изомере (17) она резонирует в более сильном поле [5 СН3 19.99 м.д. для (16) и 14.91 м.д. для (17)].

Описанное превращение представляет интерес прежде всего, как неожиданный факт вовлечения в реакцию 5д'2'-замещения аллилового электрофила с "фиксированной" из-за сопряжения с электроноакцепторной группой (СЫ) двойной связью. Возможный альтернативный вариант реакции, начинающийся с сопряженного 1,4-присоединения купратного реагента и ведущий к образованию циклопропана, не реализуется.

1.2. а-Галондпроизводные лсвоглюкозсиоиа

Левоглюкозенон, имея в своей структуре еноновую систему, зарекомендовал себя как хороший акцептор Михаэля. Получение же а-галоидпроизводных из левоглюкозенона и последующее их использование в данной реакции перспективно с точки зрения регенерации двойной связи в соответствующих аддуктах и получения интермедиатов, содержащих четырехзамещенный углеродный центр, что представляет собой отдельную проблему в синтезах ряда природных соединений; с другой стороны, возможен также выход к хиральным циклопропанам по схеме 1,3-циклозамыкания подходящих субстратов.

В ходе изучения реакций известного а-бромлевоглюкозенона (19) с натриймалонатом в Т№ ни один из намеченных путей не был реализован. Имело место лишь образование аддукта Михаэля (20), который при кратковременной обработке водным раствором сульфита натрия легко терял бром, давая индивидуальное соединение (21) с выходом 48%. Попытки внутримолекулярной циклизации путем отщепления бромистого водорода действием реагентов различной основности на (19) были безуспешными.

ЕЮ2С

Реагенты и условия: а) СН2(СО2Е02, ИаН, ТНР, 20"С; Ь) водн. раствор Ыа280з-

В продолжение этих работ мы предприняли попытки получения а-иодпроизводного левоглюкозенона. Взяв за основу известную методику иодирования енонов в присутствии пиридина, мы изучили влияние соотношения 12/Ру в СНС13 на выход продукта иодирования левоглюкозенона. Было замечено, что по мере увеличения содержания пиридина выход иодлевоппокозенона уменьшается. Оптимальными условиями оказались проведение иодирования при комнатной температуре и в соотношении левоглюкозенон-иод-ниридин = 1:1.2:1. При этом выход а-иодлевоглюкозенона (22) составил 90%.

[а]о'7-386.8°

Реагенты н услокня: а) 12 (1.2 экв.), СНС1з, Ру; Ь) Вг2(1.2 экв.), СЫС13, Ру; с) Вг2(2 экв.), СНС13, Ру; й) РЬН, Ру, кипячение; е) НС1-ОМР, МСРВА; 0 С12 (газ), СНС13, Ру.

Как затем оказалось, бромирование левоглюкозенона в аналогичных условиях также гладко приводит к образованию единственного продукта (19). Использование в реакции бромирования 2 экв. Вг2 дает трибромид (23), который при кипячении в бензоле в присутствии пиридина гладко переходит в монобромид (19). Хлорированием левоглюкозенона в этих условиях был также впервые получен а-хлорлевоглюкозенон (24). Использование известного метода введения хлора в а-положение енонов с помощью НСЬ-БМР, МСРВА для левоглюкозенона приводит к желаемому продукту с выходом 65%.

Исследование взаимодействия а-иодлевоглюкозенона с анионами различных СН-кислот выявило характерные особенности его реакционной способности и склонность к тандемным превращениям по сравнению с бром- и хлор-производными левоглюкозенона.

Т.пл. 43-44°С 24

23 Т.пл. 112-113°С

2. Аиислироваиие левоглюкозсноиа по А3

2.1. Реакция Днльса-Альдера. Новые аддукты п их некоторые трансформации

Известно, что левоглюкозенон, как достаточно мощный диенофил, вступает в реакции Дильса-Альдера с 1,3 — диенами как в термическом, так и каталитическом режимах. Эта реакция левоглюкозенона является одним из наиболее удобных и коротких путей, приводящих к циклическим хиральным структурам, нашедшим применение в известных синтезах природных соединений.

Так, левоглюкозенон региоселективно взаимодействует с монозамещенными диенами: пипериленом, ацетокси- и триметилсилилоксибута-1,3-диенами с образованием адцукта "электронного контроля". Напротив, в реакции с изопреном преобладающим является "мета" аддукт, что объясняется доминирующим влиянием стерических факторов над электронными. Для получения замещенных по аллильному положению аддуктов Дильса-Альдера мы использовали в этой реакции в качестве диеновой компоненты ацетоксигекса-2,4-диен. Попытки катализировать реакцию действием ZnCl2 оказались безуспешными. В жестком термическом режиме (автоклав, 200°С) при неполной конверсии и значительном осмолении реакционной массы наблюдалось образование нескольких трудноразделимых соединений. Из полученной смеси удалось выделить фракцию с обогащенным содержанием двух основных продуктов. Для корреляционного отнесения сигналов в спектрах ЯМР полученных соединений были использованы спектральные характеристики аддуктов (25-27).

Наиболее характеристичными сигналами в спектрах ЯМР ПС рассматриваемых соединений являются химические сдвиги карбонильного углерода при 203.35, 203.16 и 205.62 м.д.; Си-30.60, 24.87 и 66.83 м.д. и метильной группы 17.77, 21.47 соответственно для соединений (25-27). С учетом этого в региоизомерах (28) и (29) отнесение сигналов было проведено следующим образом:

Полученный результат согласуется с общим характером взаимодействия реактантов в жестких условиях, когда направленность электронных эффектов нивелируется действием стерических факторов.

Спирт (27), использованный для идентификации региоизомеров (28) и (29) был получен наряду с диеном (31) гидролизом в кислых условиях аддукта Дильса-Альдера левопнокозеиона и триметилсилоксибутадиена (30).

ч081Мез

-)■ 27

9:2

Реагенты и условия: а) толуол, 160"С, автоклав, 10 ч; Ь) Н3(У.

Аналогично, реакция левопнокозеиона с

тетрахлордиметоксициклопентадиеном (32) при 180"С в течение 30 минут приводит с выходом 88% к тетрахлорпроизводному нопборнена (33).

ОМе

ОМе,—О МеО

МеО ОМе

1 +

Реагенты и условия: а) 170°С, 10 мин; Ь) АсОН - Н202; с) "ОН; с!) ЫаВН4, С2Н5ОН-ТНР, 0°С; е) Н2804 (конц.).

С целью изучения свойств и возможностей использования в синтезах были проведены некоторые трансформации аддукта (33). По реакции Байера-Виллигера (33) с хорошим выходом превращается в хиральный полифункционализированный лактон (34), легко восстанавливается ИаВН4 до соответствующего спирта (35), при обработке конц. Н2804 трансформируется в хлорсодержащий циклопентанон (36).

Как было показано ранее, в ходе гидролиза нитрила (10) и получения лактона (11), происходила эпимеризация одного из хиральных центров. С целью разработки альтернативного диастереоселективного пути к вицинально функционализированным циклогексенам предполагалось осуществить переход от известного аддукта (7) путем обработки его МеМ§1 и последующим окислительным расщеплением С8-С9-связи полученного спирта (37) периодатом натрия. Реакция (7) с с выходом 83% дала ожидаемый ЗБ-спирт (37),

однако непосредственное воздействие на него ЫаЮ4 в водной уксусной кислоте не привело к целевому соединению (40). Проблему удалось решить постадийно - раскрытием ангидромостика (37) действием Ас20-ВР3Е120 с последующей обработкой ацетатов МеОЫа-МеОН, расщеплением вицинальных диолов (38) ЫаЮ4 и повторением двух последних процедур для формиата (39).

OCHO

сно

Реагенты и условна: a) MeMgl; b) Ac20 - BF3 Et20; с) MeONa -МеОН; d) NaI04, АсОН - H20.

Полученные аддукты Дильса-Альдера являются новыми хиральными матрицами, несущими в себе необходимые функции для последующих трансформаций в левугландины, их аналоги или циклогексансодержащие природные соединения.

2.2. Иодлевоглюкозенон в реакциях тандемной анионной циклизации

2.2.1. Хнральные циклопропаны и имидаты, их некоторые свойства

Левоглюкозенон в реакциях с карбанионами проявляет себя как амбндентиын электрофил аналогично родственным соединениям, содержащим еноновый фрагмент. В зависимости от условий проведения реакции, выступая в качестве активного акцептора Михаэля, он генерирует кето-стабилизированный анион, который может вступать в межмолекулярную реакцию Михаэля или параллельно в реакции альдольного типа. В такого рода двух- центровый тандемный анионный процесс могут быть вовлечены до трех молекул как левоглюкозенона, так и реагента. Следует отметить высокую диастереоселективность этих превращений: пирановый цикл в конформации 'Н0 блокирован с одной стороны 1,6-ангидромостиком, что обеспечивает эффективную фасную дифференциацию атаки нуклеофила из эндо-области на всех стадиях превращений. Продукты экзо-присоединения не обнаружены. Промежуточный еноляг-анион проявляет высокую реакционную способность по отношению к электрофильнам центрам в межмолекулярных реакциях. Использование а-галоидпроизводных левоглюкозенона открывает возможность внутримолекулярного протекания реакции в енолят-анионе по новому электрофильпому центру.

Учитывая всевозрастающее использование хиральных функционализированных циклопропанов, как удобных исходных соединений в синтезе ряда натуральных продуктов, а также с целью изучения вероятных путей взаимодействия а-иодлевоглюкозенона (22) с анионами СН-кислот нами изучены его реакции с анионами малонового, циануксусного, ацетоуксусного эфиров и ацетилацетона.

Использование а-иодлевоглюкозенона (22) в качестве электрофилыюй компоненты в реакции с мапонат-анионом оправдало наши ожидания. Производное циклопропана (41) было получено с выходом более 90%.

Реагенты и условия: a) CH2(C02Et)2, NaH, THF, 20"С.

Образование разных продуктов в реакциях бром- и иодпроизводных левоглюкозенона (19) и (22) с натриймалонатом мы связываем с особенностями делокализации заряда в промежуточном карбанионе Михаэля А. Как известно, электроотрицателыюсть атома Вг больше, чем I и поэтому А в случае Х=Вг достаточно стабилен, а когда Х=1 происходит 1,3-сдвиг отрицательного заряда и генерируется более устойчивый карбанион В, ведущий к циклопропану (41).

А В

Оказалось, что эта методика имеет более общий характер. Так, иодирование циклопентенона (42) по описанной нами методике на основе 12/Ру и последующая обработка малонат-анионом приводят к ожидаемому циклопропану (43).

6 42

Реагенты и условия: а) 12, СНС13, Ру; b) CH2(C02Et)2, NaH, THF,

20"С.

C02Et C02Et

Изучение реакций галоидлевоглюкозенонов (19) и (22) с малоновым эфиром показало перспективность использования а-иодлевоглюкозенона в конструировании полициклических структур, поэтому в дальнейшем мы работали исключительно с (22), вовлекая в реакции вышеназванные СН-кислоты.

Нами было установлено, что исход взаимодействия натрийпроизводного циануксусного эфира с (22) зависит от температурных условий реакции. Так, проведение реакции при -60"С дает соответствующий тетразамещенный циклопропан (44) с выходом 80%.

[аЪ,6-121.9° [а]„16-120.7°

Т.пл. 119-120°С Т.пл. 124-125°С

Реагенты и условия: а) СЫСН2С02Е1, ЫаН, ТНР, -60°С; Ь) №ВП,, ЕЮН, 0"С.

В данном случае образуется лишь один (указанный на схеме) диастереомер. Видимо, в карбанионе С, ведущем к продукту внутримолекулярной циклизации (44), в переходном состоянии реализуется кинетический вид контроля. Наблюдаемая 100% оптическая индукция во вновь образующемся четвертичном углеродном центре обеспечивается исключительным доминированием стерических факторов: группа С02Е1 объемнее, чем СЫ и поэтому в карбанионе С ориентирована в наружную сторону.

Реагенты и условия: а) р-ТзОН, СбН6, кип.

Экспериментальное подтверждение строения (44) следует из факта отсутствия внутримолекулярной лактонизации в спирте (45) с эндо-расположением гидроксильной группы по отношению к [4.1.0]-бициклу. Даже при длительном кипячении в бензоле в присутствии р-ТбОН соединение (47) не было получено.

Спирты (45) и (46) в соотношении 4:1 (ЯМР 'Н) получены с выходом 90% борогидридным восстановлением (44) в стандартных условиях. Наиболее характеристичным признаком отнесения диастереомеров (45) и (46) в спектрах ЯМР 'Н является значение .15 (,"3.0 Гц для экзо-спирта (46) и 1ЗЛ=0 для эндо-спирта (45), что согласуется с данными родственных структур. В спектрах ЯМР 13С экзо-спирта (46) наибольшее экранирование С1, С6 и С8 происходит при сип-расположении С5-ОН и 1,6-ангидромостика, что приводит к смещению сигналов этих атомов углеродов в более сильную область.

Проведение реакции (22) с циануксусным эфиром при 20"С позволило с хорошим выходом получить кристаллическое вещество с брутто-формулой, соответствующей аддукту левоглюкозенона с двумя молекулами циануксусного эфира. Близкие дублирующиеся сигналы в ЯМР спектрах указывают на то, что продукт реакции представляет собой диастереомерную смесь. Логично было предположить, что образующийся на первом этапе замещенный циклопропан атакуется по кегогруппе вторым анионом циануксусного эфира (см. А), чем, вероятно, вызываются последующие стадии превращений.

Для проверки предположения была изучена реакция индивидуального циклопропана (44) с натрийпроизводным циануксусного эфира при 20°С. Полученный продукт (48) оказался идентичным как по составу, так и но спектральным характеристикам исследуемой диастереомерной смеси. Одновременно циклопропан (44) обработали малонат-анионом и получили индивидуальный имидат (50).

F.tCbC

CO,Et

ЕЮ2С

но2с

со2и

7 со2и

C02Et

Реагенты и условии: a) CNCH2C02Et (2 экв.), Nall, THF, 20"С; b) 10%-ный КОН, THF-H20; с) CNCH2C02Et (1 экв.), Nall, THF, 20"С; d) CH2(C02Et)2, NaH, THF, 20"C.

Соединение (50) вследствие диастереомерной однородности, оказалось более удобным для идентификации. Так, в спектре ЯМР 'н наиболее характеристичные сигналы циклопропановых протонов проявляются в виде дублетов при 2.20 и 2.93 м.д. с КССВ 8.7 Гц, а синглет "иминного протона" - при 5.84 м.д. Сигналы углеродов тех же фрагментов в спектрах ЯМР |3С наблюдаются при 30.66, 31.78 и 36.98 м.д., для циклопропана и иминогруппы - при 171.58 м.д. С учетом спектральных данных (50) удалось надежно провести и отнесение сигналов диастереомерной, полученной в результате реакции иодлевоглюкозенона (22) с натрийпроизводным циануксусного эфира при 20°С, смеси [см. структуру (48)]. В этом случае процесс неселективен. В спектрах ЯМР 'Н характерные сигналы циклопропановых протонов наблюдаются в виде дублетов с КССВ 8.6 Гц при 2.28 (2.34) и 2.83 (3.0) м.д., синглет иминного протона - при 6.29 (6.10) м.д. В спектрах ЯМР |3С сигналы циклопропанового кольца резонируют при 30.51 (30.79), 37.59 (37.26) и 41.95 (41.46) м.д., "иминного" углерода - при 171.66 (171.78). Полученные диастереомеры оказались достаточно устойчивыми в условиях кислотного гидролиза (действие 12%-ного водного раствора HCI). Однако в 10%-ном растворе КОН в THF-H20 (1:3) происходит легкий гидролиз сложноэфирной группы при С9 с образованием кислоты (49). В спектрах ЯМР |3С продуктов гидролиза (49) на это указывает более слабопольные сдвиги сигналов а-углеродных атомов С9 по сравнению с С1. Так, если сигналы

С9 в диастереомерах (49) наблюдаются при 42.30 (42.54), а в имидате (48) - при 37.59 (37.26), то химсдвиги С1' - при 30.24 (30.85) и 30.89 (31.54) соответственно.

Попытка получения аналогичным путем из бис-этоксикарбонилциклопроиана (41) лактона (51) не удалась. В этом случае имело место образование известных диастереомерных но С1 аддуктов Михаэля (52) [спектральные данные соединения (52) идентичны аддукту, полученному согласно известной методике]. Но всей вероятности, циклопропан (41) атакуется карбаниопом цианоуксусного эфира из эндо-области бицикло[5.1.02'4]октапа по наиболее электронодефицитному атому С2, что сопровождается разрывом связи С2-С3 и элиминированием малонат-аниопа.

Реагенты н условия: a) CNCH2C02Et, Nail, THF, 20"С; b) NaBH4, ПЮИ, 0"C; с) NaBH4, EtOH, -15"C.

С другой стороны, стабильность циклопропанового кольца в спиртах (45), (46), (54) и (54), образующихся при гидрировании, оказалась зависимой от электроноакцепторных свойств заместителей при С3, что согласуется с литературными данными. Так, если реакция борогидридного восстановления кетогруппы циклопропана (44) при 0°С протекает без осложнений , то для бисэтоксикарбонилпроизводного циклопропана (41) эта реакция сопровождается гндрогенолизом С3-С4-связи и образованием изомерных спиртов (53) с выходом 80%. Тем не менее, при проведении этой реакции при -15°С наряду со спиртами (53) удалось выделить только экзо-спнрт (54) с выходом 22%. Расчеты длин связей [AMI в пакете Hyper Chem 5.01 (1996)] показывают, что связь С3-С4 в спиртах (54) и (55) , действительно, является наиболее длинной и составляет 1.521 А°и 1.523 А соответственно.

Таким образом, различия в свойствах циклопропанов (41) и (44) по отношению к нуклеофильным агентам являются следствием электроноакцепторного действия заместителей различной природы.

2.2.2. Стабилизированные оксстены. Оригинальный подход к необычным среднециклпческпм ацеталь-лактонам

В отличие от мапонового и циануксусного эфира реакция натрийпроизводного ацетоуксусного эфира с иодлевоглюкозеноном (22) протекает по несколько иному направлению. В случае использования избыточных количеств (22) (2 экв.) и проведении реакции при комнатной температуре образуются два продукта: с выходом 73% -производное оксетепа (56) и новое полициклическое соединение, содержащее циклобутановый фрагмент (57) с выходом до 20%. Реакция эквнмолярных количеств реагентов при -60°С приводит к циклическим енол-кетолу (58) и енол-эфиру (59) с выходами 42 и 40% соответственно. Мы предположили, что енол-кетол (58) является альтернативным соединением на пути образования оксетена (56). Для доказательства этого предположения циклический кеталь (58) обработали в присутствии ЫаН а-иодлевоглюкозеноном (22) и действительно получили (56).

Реагенты и условия: a) AcCH2C02Et, NaH, THF, 20°С; b) AcCH2C02Et, NaH, THF, -60°C; c) (34), NaH, THF, 20°C.

Структура оксетена (56) установлена на основании спектральных данных, а конфигурации С1 и четвертичного хиральных центров приняты с учетом его возможного постадийного маршрута образования.

Очевидно в данной реакции на начальном этане генерируется карбанион Михаэля В, затем следует стадия 1,5-сдвига карбаниона и образование О-центрированного транс-енола С, подвижный атом 1 которого действием основания отщепляется, видимо при этом происходит синхронная енолизация кетогруппы С, что также облегчает уход нуклеофуга. В целом, формальный итог этих превращений -восстановительное удаление атома I из С. Затем, транс-енолят Д атакует следующую молекулу (22), давая новый более активный, чем В, карбанион Е, который в результате гладко протекающей стереоспецифической реакции внутримолекулярной 4-ехо4пц циклизации превращается в Р. Заряд в последнем локализован в антиположении по отношению к электронегативному атому кислорода оксетанового кольца, поэтому протонирование данного енолята стереоселективно приводит к промежуточному соединению Р и после цис-элиминирования Н1 из Р образуется оксетен (56).

ЕЮгСТ"! р Н

Процесс может развиваться по альтернативному пути II. Сопряженное присоединение аниона В ко второй молекуле иодлевоглюкозенона генерирует анион в, который далее повторяет путь енолята В и дает (57).

Интермедиат С в условиях термодинамического контроля может подвергаться трансформациям по маршрутам а или Ь. В первом случае анион атакует атом углерода карбонильной группы и обратимо приводит к образованию (58), во втором случае атака анионом С3 сопровождается элиминированием иодид-иона, что необратимо приводит к продукту (59).

Таким образом, иодлевоглюкозенон в реакциях Михаэля с ацетоуксусным эфиром проявляет склонность к тандемным превращениям анионотропного типа. Известно, что взаимодействие самого левоглюкозенона с ацетоуксусным эфиром не сопровождается процессами циклизации и дает лишь аддукт простого присоединения по Михаэлю. В то же время, в реакции с енамином ацетоуксусного эфира подобная дивергенция не наблюдается: как в случае с левоглюкозеноиом, так и с а-иодлевоглюкозеноном легко происходит образование циклического 6-членного полуаминаля (60). Такая разница в поведении ацетоуксусного эфира и соответствующего ему епамина, очевидно, объясняется меньшей нуклеофильностыо ЫН2-группы енамина по сравнению с енолят-анионом, с которым подобный процесс реализуется при -60°С.

-О

о!

1 или 22 ——»- л?

-ОН

ЕЮ20^\ йн

60а, Х=Н 1б 60b, X=1 Mo "15 0

Т.пл. 106-107°С

Реагенты и условия: a) CH3C(NH2)=CHCOOEt, NaH, THF, 20"С.

По аналогичной для ацетоуксусного эфира схеме реагирует с а-иодлевоглюкозеноном (22) следующий представитель СН-кислот -ацетилацетон. Так, взаимодействием эквимолярных количеств ацетилацетонага натрия и (22) в растворе THF при 20°С получили оксетен (61) и продукт моноалкилирования-дегидрогалогенировапия (62) с выходами 40% и 20% соответственно.

Л. ""Н о

[а]0,6-295.5°С Т.пл. 240°С с разл.

[a]D16-457.3°C Т.пл. 140-141°С

Реагенты и условия: а) АсСН2Ас, NaH, THF, 20°С.

Реакции иодлевоглюкозенона с ацетоуксусным эфиром и ацетилацетоном являются беспрецендентным примером получения стабилизированных оксетенов. В литературе подобные 4-членные ненасыщенные О-содержащие гетероциклы постулируются как реакционноактивные интермедиаты в некоторых типах реакций.

Новый среднециклический ацсталь-лактон макролидного типа. Одним из распространенных методов генерации макролидного цикла является расщепление смежной двойной связи в енол-эфирах бициклической структуры. Проведение подобной процедуры с полученным оксетеном (56) позволило бы выйти к неизвестным соединениям, содержащим циклообразующий ацеталь-лактонный фрагмент, с другой стороны, такая трансформация могла бы служить дополнительным подтверждением структуры (56) и, в случае успеха, выяснения пределов стабильности необычного ацеталь-лактонного цикла. Озонолиз был проведен при 0°С в СНСЬ и с выходом 80% привел к желаемому функционализированному 8-членному ацеталь-лакгону. Формальное сходство структуры полученного соединения (63) со строением макролидных антибиотиков позволяет надеяться на сходство их биологических свойств. И действительно, первичный биоскрипинг ацеталь-лактона (63) показал активность этого соединения по отношению к грам-положительным бактериям Bacillus substitilis.

63 [сх]026-123.6°С Т.пл. 175-176°С

Реагенты и условия: а) О3, CHCI3, 0°С.

Таким образом, в результате проведенного изучения реакции нового а-иодпроизводного левоглюкозепона с СН-кислотами разработаны способы получения хиральных функционализированных циклопропанов, стабилизированных оксетенов, послуживших основой для синтеза фармакологически перспективных ацеталь-лактонов. Получен ряд ценных в синтетическом отношении продуктов гетероциклизации первичных аддуктов Михаэля.

ВЫВОДЫ

1. Из аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозепона с 1-диметокси-2,3,4,5-тетрахлорциклопента-2,4-диеном и 1 -триметилсилилоксибута-1,3-диеном получены хиральные функционализированные замещенные циклогексаны. Показана низкая эффективность использования в диеновом синтезе 1,4-дизамещенных-1,3-диеиов.

2. Разработан эффективный метод дециклизации оксимов левоглюкозенона по схеме перегруппировки Бекмана второго порядка. Получен новый ациклический многоцелевой хиральный синтон - 4(8)-хлор-5-формилоксипент-2-енонитрил.

3. Предложены практичные методы получения а-галоидпроизводных левоглюкозенона. Впервые получены иод- и хлорлевоглюкозенон.

4. Осуществлены энантиоспецифичные тандемные превращения иодлевоглюкозенона в условиях реакции Михаэля с малоновым или циануксусным офирами по схеме аддуктообразования "1:1" в хиральные циклопропаны и по схеме "1:2" в имидаты. Изучены их некоторые реакции.

5. Взаимодействием иодлевоглюкозенона с ацетоуксусным эфиром и ацетилацетоном в условиях тандемной реакции Михаэля по схемам "2:1" получены уникальные стабилизированные оксетены, а также агрегаты "3:1", содержащие циклобутановый фрагмент. Проведение реакции в кинетическом режиме завершается аннелированием левоглюкозенона в трициклические производные фурана и пирана.

6. Озонолитическим расщеплением двойной связи в оксетенах получены новые среднециклические ацеталь-лактоны, имеющие формальное сходство с макролидными антибиотиками.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1.Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Мифтахов М.С. 3-Иодлевоглюкозенон и хиральный циклопропан.// Изв. Академии наук, Сер. хим. - 1997. - №6. - С. 1242-1243.

2. Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Мифтахов М.С. Взаимодействие 3 иодлевоглюкозенона с Na-производными некоторых СН-кислот. Хиральные циклопропаны и стабильные оксетены.// Изв. Академии наук, Сер. хим.- 1999. - № 1. - С. 152-156.

3. Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Мифтахов М.С. Реакция (+)-5-Формилокси-48-хлорпснт-2(7)-снонитрила с диметилдилитий-цианокупратомУ/Ж.орг.химии - 1998. - №6. - С. 937-938.

4. Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Мифтахов М.С. Стабильные оксетены и сильно оксигенированный среднего размера лактон из левоглюкозенона.//Ж.орг.химии - 1999. - №8. - С. 1268-1269.

5. Валеев Ф.А., Анпилогов А.П., Горобец Е.В. Новые хиральные матрицы из левоглюкозенона на основе реакции Дильса-Альдера.// Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения."- Бирск. -1998.-С. 10-13.

6. Горобец Е.В., Валеев Ф.А. Дециклизация левоглюкозенона и его производных на основе фрагментации по Бекману.// Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения."- Бирск. - 1998. - С. 13-17.

7. Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Мифтахов М.С. Хиральные циклопропаны и стабильные оксетены из левоглюкозенона.// Тезисы докладов III Всесоюзного совещания "Лесохимия и органический синтез." Сыктывкар. - 1998. - С. 100.

8. Горобец Е.В., Белогаева Т.А., Валеев Ф.А., Мифтахов М.С. Циклические превращения аддуктов иодлевоглюкозенона и эфиров а-метиленактивных кислот в условиях реакции Михаэля.// Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции "И.П. Павлов и современные проблемы биологии и медицины". - Уфа. - 1999.-

С.-130.

Соискатель

Горобец Е.В.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Горобец, Елена Вячеславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ТАНДЕМНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ

РЕАКЦИЕЙ МИХАЭЛЯ.

1.1. Двойные реакции Михаэля.

1.2. Тандемные реакции, включающие присоединение по Михаэлю.

1.2.1. Реакции Михаэля-нуклеофильного замещения.

1.2.2. Михаэль-альдольные реакции.

1.2.3. Манниха-Михаэля реакции.

1.2.4. Реакции Михаэля-гетероциклизации.

1.2.5. Перегруппировки-реакции Михаэля.

1.2.6. Реакции Михаэля-Дикмана.

1.2.7. Реакции Мукаяма-Михаэля.

1.2.8. Прочие типы тандемных превращений, включающие реакции Михаэля.

1.3. Левоглюкозенон в тандемных реакциях Михаэля.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Реакции с сохранением или регенерацией А3.

2.1.1. Фрагментация левоглюкозенона по Бекману.

2.1.2. а-Галоидпроизводные левоглюкозенона.

2.2. Аннелирование левоглюкозенона по А3.

Реакция Дильса-Альдера. Новые аддукты и их некоторые трансформации.

Иодлевоглюкозенон в реакциях тандемной анионной циклизации.

Хиральные циклопропаны и имидаты, их некоторые свойства.

Стабилизированные оксетены. Оригинальный подход к необычным среднециклическим ацеталь-лактонам.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3 Л • Аддукты левоглюкозенона с сохраненной А3.

3 л Л. Ациклические блоки из левоглюкозенона.

3 Л .2. Галоидпроизводные левоглюкозенона.

3.3. Аддукты аннелирования по А.

3.3.1. Аддукты Дильса-Аль дера.

3.3.2. Аддукты тандемной анионной циклизации.

3.3.2.1. Хиральные циклопропаны, имидаты и их производные

3.3.2.2. Оксетены, среднециклический ацеталь-лактон и другие продукты тандемной циклизации.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Левоглюкозенон"

Одним из наиболее широко распространенных путей получения сложных природных соединений - продуктов специальных путей биосинтеза, является использование в химических синтезах более простых, а потому доступных, так называемых "первичных метаболитов". Роль химика-синтетика в этом случае формально сводится к химическому моделированию процессов, свойственных биологическим объектам, в той или иной мере, приближающемуся к синтезам по "биогенетическому образцу". В связи с этим, судьба планируемого синтеза в решающей степени зависит от выбора субстрата. Поиски хиральных исходных соединений среди множества первичных метаболитов, удовлетворяющих определенным критериям, установленным на основании изучения их свойств, стереохимических особенностей строения и превращений, являются необходимой и неотъемлемой частью исследований в области синтеза природных соединений. Структурно-функциональное усложнение объектов исследования увеличивает вероятность протекания необычных, с точки зрения классической органической химии, превращений, расширяя ее возможности и методы. Один из таких объектов - левоглюкозенон, обладающий уникальной структурой, высокой реакционной способностью и, в то же время, достаточно стабильный нашел применение в синтезе ряда природных соединений и продолжает изучаться в этом плане. Особую актуальность в связи с этим приобретает участие левоглюкозенона или его производных в асимметрических тандемных реакциях, позволяющих за один технологический прием достичь значительного усложнения исходной структуры. Исследованию синтетического потенциала левоглюкозенона в плане расширения возможностей использования уже известных методов его трансформации, а также получению новых производных и изучению их необычных превращений посвящена настоящая диссертационная работа. 6

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ТАНДЕМНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ РЕАКЦИЕЙ

МИХАЭЛЯ

Одной из активно развивающихся современных областей органического синтеза, тесно связанной с направленным синтезом природных соединений, являются тандемные реакции. Тандемные превращения включают процессы, в которых каждая последующая стадия находится в строгой причинно-следственной зависимости от предшествующей при неизменных реакционных условиях. Такие превращения в настоящее время имеют некоторую тенденцию к классификации в зависимости от количества параллельно образующихся реакционных центров: исходя первоначально из одного реакционного центра, могут протекать последовательно-линейно до завершения всего процесса (домино-реакции) или, разветвляясь на отдельных стадиях, протекать параллельно по двум или нескольким реакционным центрам молекулы, образуя каскады (каскадные реакции). Хотя, в действительности, понятия тандемные, домино и каскадные реакции употребляются как синонимы.

Синтетическая эффективность тандемных реакций определяется образованием нескольких связей и увеличением структурной сложности за один прием ("one-pot" реакции), что как правило сопровождается высокой стереоселек-тивностью. Минимизация отходов, уменьшение потребления растворителей, реагентов, адсорбентов, энергии и количества лабораторных операций обеспечивают экономичность и экологичность этого типа реакций.

В последние годы тандемные реакции получили широкое признание и представляют быстроразвивающуюся область синтетической органической химии. Всплеск интереса к тандемным реакциям подтверждается количеством обзоров, охватывающих этот вопрос. 7

В соответствии с механизмом первой стадии можно различить катион-ные, анионные, радикальные, перициклические, фотохимические и индуцированные переходными металлами трансформации.

Наибольшее количество тандемных реакций включает анионный интер-медиат. В реакциях этого типа первым шагом является образование аниона или нуклеофиола. Большинство случаев включает депротонирование СН-группы субстрата с образованием карбаниона, который затем взаимодействует с электрофилом, приводя к новому анионному интермедиату. Этот анион затем может атаковать другой электрофильный центр и т.д. Последовательность завершается реакцией с электрофилом (например, протоном) или элиминированием Х-группы.

Большая часть анионных трансформаций либо инициируется реакцией Михаэля, либо ею определяется.

Рассмотрению превращений такого типа, опубликованных в последние годы* и уделяется основное внимание в представленном обзоре.

Обзор более ранней литературы по тандемным реакциям можно найти в монографии1 и обзорах2"6. 8

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

112 ВЫВОДЫ

1. Из аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона с 1-диметокси-2,3,4,5-тетрахлорциклопеита-2,4-диеном и 1-триметилсилилоксибута-1,3-диеном получены хиральные функционализированные замещенные циклогексаны. Показана низкая эффективность использования в диеновом синтезе 1,4-дизамещенных-1,3 -диенов.

4. Осуществлены энантиоспецифичные тандемные превращения иодле-воглюкозенона в условиях реакции Михаэля с малоновым и циануксусным эфирами по схеме аддуктообразования "1:1" в хиральные циклопропаны и по схеме "1:2" в имидаты. Изучены их некоторые реакции.

113

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Горобец, Елена Вячеславовна, Уфа

1. Но, T.-L. Tandem organic reaction; Wiley: New York; 1992.

2. Posner G.H. Multicomponent one-pot annulations forming three to six bonds. // Chem. Rev. 1986. - Vol.86. - No.5. - P.831-844.

3. Tietze L., Beifuss U. Sequential transformations in organic chemistry: a syntetic strategy with a future. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993. - Vol.32. -No.2. - P.131-163.

4. Ihara M., Fukumoto K. Syntheses of poly cyclic natural products employing the intramolecular double Michael reaction. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993. -Vol.32. -No.2. -P.1010-1022.

5. Bunce R.A. Recent advances in the use of tandem reactions for organic synthesis. //Tetrahedron. 1995. - Vol.51. -No.48. - P. 13103-13159.

6. Tietze L. Domino reactions in organic synthesis. // Chem. Rev. 1996. -Vol.96. -No.l. -P.115-136.

7. Ihara M., Makita K., Fujiwara Y., Tokunaga Y., Fukumoto K. Stereoselective construction of copaborneol and longiborneol frameworks by intramolecular double Michael reaction. // J. Org. Chem. 1996. - Vol.61. - No. 18. - P.6416-6421.

8. Takasu K., Mizutani S., Noguchi M., Makita K., Ihara M. Stereocontrolled total synthesis of (±)-cuImorin via the intramolecular double Michael addition. // Org: Lett. 1999. - Vol.1. - No.3.- P.391-393.

9. Makita K., Fukumoto K., Ihara M. Stereoselective synthesis of (±)-cedranediol via intramolecular double Michael reaction. // Tetrahedron Lett. 1997. -Vol.38. - No.29. - P.5197-5200.114

10. Snider B.B., Liu T. Syntesis of (±)-cylindricines A, D, and E. // J. Org. Chem. 1997. - Vol.62. - No.16. - P.5630-5633.

11. Molander G.A., Ronn M. Total synthesis of (-)-cylyndricine C. // J. Org. Chem. 1999. - Vol.64. - No. 14. - P.5183-5187.

12. Geirsson J.K.F., Johannesdottir J.F. Convenient Synthesis of N-benzil-1,4-dihydropyridines, cyclohexenone, and bicyclo3.3.1.nonan-3-one derivatives from 1-aza-1,3-butadienes. // J. Org. Chem. 1996. - Vol.61. - No.21. - P.7320-7325.

13. Hagiwara H., Yamada Y., Sakai H., Suzuki T., Ando M. Double Michael addition of oxoforone and its derivatives leading to bicyclo2.2.2.octane compounds. //Tetrahedron. 1998. - Vol.54. - 10999-11010.

14. Hong B.-H., Hong J.-H. Sequential "double-Michael" additions of dieno-lates to fulvene: rapid access to the tricyclo5.3.0.n ' .alkane systems. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol.38. - No.2. - P.255-258.

15. Grossman R.B., Varner M.A., Skaggs A.J. Double annulation route to highly substituted and fimctionalized trans-fused bicyclic compounds. // J. Org. Chem. 1999. - Vol.64. - No.2. - P.340-341.

16. Grossman R.B., Rasne R.M., Patrick B.O. Nitro compounds in the double annulation route to trans-fused bicyclic compounds. // J. Org. Chem. 1999. -Vol.64. - No. 19. - P.7173-7177.

17. Grossman R.B., Pendharkar D.S., Patrick B.O.// n+1. Annulation route to highly substituted cyclic ketones with pendant ketone, nitrile, and ester functionality. //J. Org. Chem. 1999. - Vol.64. - No. 19. - P.7178-7183.

18. Grossman R.B., Skaggs A.J., Kray A.E., Patrick B.O. Double annulation route to fused bicyclic compounds with three contiguous quaternary centers. // Org. Lett. 1999. - Vol.1. - No.10. - P.1583-1580.

19. Erguden J.-K., Moore H.W. A new tandem route to angular tetraquinanes. Synthesis of the waihoensene ring system. // Org. Lett. 1999. - Vol.1. - No.3. -P.375-377.115

20. Yakura T., Tsuda T., Matsumura Y., Yamada S., Ikeda M. Oxygen nu-cleophile initiated tandem conjugate addition reactions of 1-nitro-l-cyclohexene with 4-hydroxy-2-butynoates: synthesis of octahydrobenzob.furans. // Synlett. 1996. -No.10. - P.985-986.

21. Gunawardena G. U., Arif M. A., West G. F. Tandem enamine Michael additions to 4-(mesyloxy)cyclopentenones: bridged tricyclic skeletons via a net 3+2. construction. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol.119. - No.8. - P.2066-2067.

22. Nagaoka Y., Tomioka K. Cyclization of a,|3,\j/,©-unsaturated bisphospho-nates using organolithium initiated conjugate addition - Michael tandem reaction. // Org. Lett. - 1999. - Vol.1. - No.9. - P. 1467-1469.

23. Konno M., Nakae T., Sakuyama S., Imaki H., Hamanaka N. An efficient method for the synthesis a novel leukotriene B4 receptor antagonist, ONO-4057, via Michael reduction of dihydrorecorcinol. // Synlett. 1997. - No. 12. - P. 1472-1474.

24. Urones J.G., Garrido N.M., Diez D.,Dominguez S.H., Davies S.G. Conju• igate addition to (cx,(3) (a,|3)-dienodioate esters by lithium (a-methylbenzyl)benzilamide: tandem addition-cyclization versus double addition. // Tetrahedron Asym. 1999.116

25. Torii S., Hagashi N., Kuroboshi M. Synthesis of 5-substituted-4,4-disubstituted 2-cyclohexen-l-ones by electro-generated base promoted Michael addition of 4,4-disubstituted 2,5-cyclohexadien-l-ones. // Synlett. 1998. - No.6. -P.599-560.

26. Yechezkel T., Ghera E., Ramesh G. N., Hassner A. Asymmetric Synthesis of Substituted Cyclopentanes via Michael Initiated Ring Closure Reactions. // Tetrahedron Asym. 1996 . - Vol.7. - No.8. - P.2423-2436.

27. Arai S., Nakayama K., Hatano K., Shioiri T. Stereoselective synthesis of cyclopropane ring under phase-transfer-catalyzed conditions. // J. Org. Chem. 1998. - Vol.62. - No.25. - P.9572-9575.

28. Krohn K., Freund C., Florke U. Construction of the cyclo-pental,3.cyclopropa[l,2-b]naphthalene system in a one-pot domino reaction. // Eur. J. Org. Chem. 1998. - No.6. - P.2713-2718.

29. Enders D., Wiedemann J. Diastereo- and enantioselective synthesis of car-bocyclic and heterocyclic |3-amino acids by tandem aza Michael addition/intramolecular cyclization. // Liebigs Ann. Recueil. 1997. - No. 10. - P.699-706.

30. Cao S., Xu J.-H., Zhang Z., Fan A.-L. Cyclization-reactions of 2-(2-chloro-4-nitro-phenyl-sulfonyl)-l-(2-thienyl)ethanone. // J. Heterocycl. Chem. -1998. Vol.35. - No.2. - P.477-479.

31. Srikrishina A., Reddy T.J., Kumar P.P. Synthesis of chiral bicy-clo3.3.1.nonanes via a tandem intramolekular alkylation-intramolecular Michael reaction sequence. // Synlett. 1997. - No.6. - P.663-664.

32. Ono M., Nishimura K., Nagaoka Y., Tomioka K. Efficient cyclization of co-oxo-a,P-unsaturated esters using lithium thiolate-initiated Michael-aldol tandem reaction. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol.40. - P.6979-6982.

33. Kawasaki T., Tang C.-Y., Nakanishi H., Hirai S., Ohshita T., Tanizawa M., Himori M., Satoh H., Sakamoto M., Miura K., Nakano F. // J. Chem. Soc., Per-kin Trans I. 1999. - No.3. - P.327-334.

34. Dinon F., Richards E., Murphy P.J. Tandem Michael/intramolecular aldol reactions mediated by secondary amines, thiols and phosphines. // Tetrahedron Lett. -1999. Vol.40. - No. 16. - P.3279-3282.

35. Puebla P., Honores Z., Medarde M., Moran L., Caballero E., San Feliciano A. Synthesis of fused heterocycles enaminones. // Tetrahedron. 1999. - Vol.55. -No.25. -7915-7922.

36. Kamimura A., Mitsudera H., Asano S., Kidera S., Kakehi A. Stereoselective thio-Michael/aldol tandem reaction to a,(3-unsaturated esters. // J. Org. Chem. -1999. Vol.64. - No. 17. - P.6353-6360.

37. Yamada K., Arai T., Sasai H., Shibasaki M. A catalytic asymmetric synthesis of 1 l-deoxy-PGFia using ALB, a heterobimetallic multifunctional asymmetric complex. // J. Org. Chem. 1998. - Vol.63. - No.l 1. - P.3666-3672.

38. Badorrey R., Cativiela C.,* Diaz-de-Villigas M. D.,* Galvez J. A. Studiy of the reaction of imines derived from (R)-glyceraldehyde with Danishefsky's diene. // Tetrahedron. 1999. - Vol.55. - No.24. - P.7601-7612.118

39. Kunz H., Weymann M., Follmann M., Allef P., Oertel K., Schultz-Kukula M., and Hofmeister A. Stereoselective syntheses of chiral heterocycles and alkaloids using carboxydrate auxiliaries. // Polish J. Chem. 1999. - Vol.73. - P. 15-27.

40. Kirschbaum S., Waldmann H. Construction of the Tricyclik benzoquino-lizine ring system by combination of a tandem Mannich-Michael reaction with a Heck reaction. // Tetrahedron Lett.-1997. Vol. 38- No. 16. - P. 2829-2832.

41. Lim S., Jabin I., Revial G. Reaction of cyclohexanones imines with substituted nitroolefms. New synthesis of tetrahydroindole derivatives. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol.40. - No.22. - P.4177-4180.

42. Node M., Fujiwara T., Achihashi S., Nishide K. A new synthetic method for allene 1,3-dicarboxylates using DMC and a novel tandem cyclization to a pyr-rolizidine alkaloid skeleton. // Tetrahedron Lett.- 1998. - Vol.39.- No.35. - P.6331-6334.

43. Marat X., Monteiro N., Balme G. Sequential Michael addition carbocy-clization reactions: a palladium - mediated approach to highly functionalized 3-methylenetetrahydrofurans. // Synlett. - 1997. - No.7. - P.845-8

44. Clique B., Monteiro N., Balme G. A one pot synthesis of varios pyrrolidines via a tandem Michael addition transition metal-catalysed cyclisation reaction. // Tetrahedron Lett.- 1999. -Vol.40. - P. 1301-1304.

45. Takeda K., Tanaka T. Formation of four- to six-membered carbocycles by tandem brook rearrangement-intramolecular Michael reaction. // Synlett 1999. No.6, P.705-708.

46. Majumdar K.C., Das U. Studies in pyrimidine-annelated heterocycles by tandem cyclization:regioselective synthesis of 6,6.pyranopyran by intramolecular [1,6] Michael addition. // J. Org. Chem.- 1998,- Vol.63. No.26. P.9997-10000.119

47. Filippini M.H., Rodriguez J. The MARDi cascade: A new base-induced fiverstep anionic domino reaction for the stereoselective preparation of functional-ized cycloheptenes. // J. Org. Chem. 1997. - Vol.62.- No. 10. -P.3034-3035.

48. Filippini M.H., Rodriguez J., Santelli M. A new very mild K2C03 -catalysed one-pot two-carbon ring expansion of cyclopentanones. // J. Chem. Soc., Chem. Commun, -1993,- P. 1647-1648.

49. Covarrubias-Zuniga A., Gonzalez-Lucas A. A total synthesis of mycophe-nolic acid. // Tetrahedron Lett., 1998.- Vol.39., -No. 19. - P.2881-28882.

50. Maiti S., Bhaduri S., Achari B., *Banerjee A.K., Nayak N.P., Mukherjee• • 3 8

51. A.K. One-pot synthesis of optically pure tricyclo5.3.1.0 ' .undecanes involving a novel triple Michael-Dieckmann reaction. // Tetrahedron Lett. 1996 - Vol.37.-No.44.- P.8061-8062.

52. Marczak S., Michalak K., Urbanczyk-Lipkowska Z., Wicha J. Total synthesis of 25-hydroxy vitamin D3 northern portion, involving tandem conjugate additions. // J. Org. Chem. 1998. - Vol.63. - No.7. - P.2218-2223.

53. Giuseppone N., Courtaux Y., Collin I. Tandem Mukajyama Michael- aldol reactions catalyzed by Sml2. // Tetrahedron Lett. 1998.- Vol. 39.- No. 43.-P.7845-7848.120

54. Bunce R.A., Schilling C.L. A ring expansion procedure based on the tandem dealkoxycarbonylation Michael addition reaction. // J. Org. Chem. - 1995. -Vol,60. - No.9. - P.2448-2452.

55. Bunce R.A., Schilling C.L. Five- and six-membered lactones and lactams by tandem dealkoxycarbonylation-Michael addition reaction. // Tetrahedron. 1997.- Vol.53. No.28. - P.9477-9486.

56. Kawashima T., Nakamura M., Inamoto N. Tandem Peterson-Michael reaction using a-silylalkylphophine chalkogenis and Horner-Emmons reaction of in situ genegated a-carbanions of its products. // Heterocycles. 1997. - Vol.44. - No.l.- P.487-507.

57. Fujimoto T., Kodama Y., Yamamoto I. Synthesis of seven-membered cyclic enol ether derivatives from the reaction of a cyclic phosphonium ylide with a,P-unsaturated esters. // J. Org. Chem. 1997. - Vol.62. - No. 19. - P.6627-6630.

58. Kishimoto N., Fujimoto T., Yamamoto I. Reaction of a cyclic phosphonium ylide with a,P-unsaturated thioesters. // J. Org. Chem. 1999. - Vol.64. -No. 16. - P.5988-5992.

59. Goff D. The synthesis of 2-imidazolidones on solid support by tandem aminoacylation/Michael addition. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. - P. 14771480.

60. Akiyama H., Fujimoto T., Ohshima K., Hoshino K., Yamamoto I. Reaction of a cyclyc oxosulfonium ylide with acetates of the Baylis-Hillman adducts: tandem Michael- intramolecular Corey-Chaykovsky reactions. // Org. Lett. 1999. -Vol.1.-No.3.-P.427-430.

61. Hodgson D.R.W., Kirbg A.J., Feeder N. // The case of the missingacety-lene. The mechanism of an intramolecular Sn (V) reaction and a new route to 1-methylbenzode.quinolines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1999.- Vol.8.- P.949-954.

62. Forsyth A.C., Gould R.O., Paton R.M., Sadler I.H., Watt I. Stereoselective addition of nitromethane to levoglucosenone; formation and structure of 2:1 and 1:2 adducts. // J. Chem. Soc , Perkin Trans. 1. 1993. - P. 2737-3741.

63. Forsyth A.C., Paton R.M., Watt I. Highly selective base-catalysed addition of nitromethane to levoglucosenone. // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol.30. - No.8.-P.993-996.

64. Laikhter A.L., Evans D.H. Comparative studies of cathodically-promoted and base-catalyzed Michael addition reactions of levoglucosenone. // J. Org. Chem. -1996.- Vol. 61.- P.8786-8791.

65. Shafizaden F., Ward D.D., Pang D. Michael-addition reactions of levoglucosenone. // Carbohydrate Res. 1982. - Vol.102. - P.217-230.122

66. Самет A.B., Чернышева Н.Б., Шестопалов A.M., Семенов B.B. Взаимодействие левоглюкозенона с малононитрилом. // Изв. Академии наук. Сер. хим. 1999.-N.1.-C.211-213.

67. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. Реакции 2-0-метил 1,6-анидро-3,4-дидезокси-р-0-т/?ео-гекс-3-енопиранозы с тиолами и метанолом. // Изв. Академии наук. Сер. хим. 1997. - Т.З. - С.549-552.

68. Fischer Н.Р., Crob С.А., Renk Е. Die fragmentierung von a- aminoke-toximen. Bekmann-reaction zweiter art. 1 .Teil. Fragmentilrungs- reaktionen. // Helv. Chim. Acta. 1962,-No.287. - P.2539-2553.

69. Fischer H.P., Crob C.A. Herstellung und konfigurationsbestimmug von syn and anti a- aminoketoxim- derivaten. // Helv. Chim. Acta .- 1962.- Vol.45. No.288.- P.2528-2538.123

70. Ohno M., Terasawa I. Evidence for and synthetic utility of the Beckman fission intermediate of 2-methoxycyclohexanone oxime. // J. Am. Chem. Soc. 1966.-Vol. 88. No. 23,- P.5683-5684.

71. Shafizadeh F., Furneaux R.H., Pano D., Stevenson T.T. Base-catalyzed oligomerization of levoglucosenone. // Carbohydr. Res -1982 .- Vol.100.- P.-303-313.

72. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов M.C., Толстиков Г.А. Многоцелевой полифункциональный хиральный циклогексен // Ж. орг. химии. -1993. Т. 29 Вып.1. - С.205.

73. Prasad J.S., Clive D., Silva G. Synthetic studies related to compactin: use of tri-O-acetyl-D-glucal for preparation of chiral cyclohexenes. // J. Org. Chem. -1986,- Vol.51., No. 6.- P.2717-2721.

74. Лахвич Ф.А., Хрипач И.А., Жабинский B.H. Синтез брассиностерои-дов нового класса гормонов растений. // Успехи химии 1991. -Т.60. Вып 6,- С .1283 -1317.

75. Corey E.J. Retrosynthetic thinkig-essentials and examples. // Chem.Soc. Rev. 1988.- Vol.17.-No.2.- P.l 11-133.

76. Lipshutz B.H. Application of higher-order mixed organocuprates to organic synthesis. // Synthesis. 1987.- No.4. -P.325-341.

77. Word D.D., Shafizadeh F. Bromination of levoglucosenone. // Carbohydr. Res. 1981.- Vol.93.- P.284-287.

78. Kumar R., Wiebe L.I., Knaus E. A mild and efficient methodology for the synthesis of 5-halogeno uracil nucleosides that occurs via a 5-halogeno-6-azido-5,6-dihydro intermediate. // Can. J. Chem. 1994. - Vol.72. - P.2005-2010.124

79. Sharma J., Singh P.K., Singh K.P., Khanna R.N. Iodination of naphthoquinones and coumarin catalized by eerie ammonium and mercuric nitrates. // Org. Prep, and Proced. 1995. - Vol.27. - No.l. - P.84-86.

80. Johnson C.R., Adams J.P., Braun M.P., Senanayake C.B.W. Direct a-iodination of cycloalkenones. // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol.33. - No.7. - P.917-918.

81. Campos P.J., Tan C-Q., Rodriguez M.A. Iodination of activated 1-hetero-1,3-dienes. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol.36. - No.29. - P.5257-5260.

82. Alimardanov A., Negishi E. Synthesis of a-iodo-a,|3-unsaturated ketones by the reaction of a-sylil-a,(3-unsaturated ketones with IC1 or ICI-AICI3. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol.40. - P.3839-3842.

83. Benhida R., Blanchard P., Fourrey J.-L. A mild and effective iodination method using iodine in the presence of bis-(trifluoroacetoxy)iodobenzene. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. - P. 6849-6852.

84. Bovonsombat P., Angara G., Mc Nelis E. Concerning the formation of a-iodoenones. // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol.35. - No.37. - P.6787-6790.

85. Whang J.P., Yang S.G., Kim Y.H. Novel a-iodination of functionalized ketones with iodine mediated by bis-(tetra-«- butylammonium)peroxydisulfate. // Chem. Commun. 1997. - No.4. - P.1355-1356.

86. Kim K.M., Chung K.H., Kim J.N.,Ryu E.K. A facile synthesis of cc-chloro-enones by oxydative chlorination. // Sythesis. 1993. - P.283-284.

87. Bhate P. Horton D. Stereoselective synthesis of functionalized carbocy-cles by cycloaddition to levoglucosenone. // Carbohydr. Res. 1983. - Vol.122. -P.189-199.

88. Толстиков Г.А., Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Спирихин Jl.B., Мифта-хов М.С. Простаноиды LVII. Синтез 9а, 11 а-дидезокси-9а, 11 а-этанопростагландина Н. // Ж. орг. химии. 1992. - Т.28. - No. 10. - С.2072.125

89. Freskos J.N., Swenton J.S. Annelation reaction of lovoglucosenone. Chi-ral intermediates for synthesis of naphtho 2.3-c.pyran-5,10-quinone antibiotics. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. - No.10. - P.658-659.

90. Isobe М., Nishikawa Т., Pikul S., Goto Т. Synthetic studies on tetrodo-toxin (1) stereocontrolled synthesis of the cyclohexane moiety. // Tetrahedron Lett. -1987. Vol.28. - No.51. - P.6485-6488.

91. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов M.C. Реакция 4+2.-циклоприсоединения левоглюкозенона с пипериленом. // Изв. Академии наук СССР, Сер. Хим. 1996. - N 10. С.2584-2585.

92. Isobe М., Fukami N., Nishikava Т. Synthessis of chiral cyclohexanes from levoglucosenone and its application to an indole alkaloid reserpine. // Hetero-cycles. 1987. - Vol.25. - P.521-532.

93. Feure J., Herndon W.C., Hall L.H. A perturbational MO method applied to Diels-Alder reactions with unsymmetrical dienes and dienophiles. Prediction of the major product. // Tetrahedron. 1968. - Vol.24.- P.2575-2582.

94. Alston P.V., Gordon M.D., Ottenbrite R.M., Cohen T. Secondary orbital interactions determining regeoselectivity in the Diels-Alder reaction. 5. Thio-substituted 1,3-butadienes. // J. Org. Chem. 1983. - Vol.48. - No.25. - 5051-5054.

95. Eisenstein O., Lefour J.M., Anh N.T. Simple prediction of cycloaddition orientation. // Tetrahedron. 1977. - Vol.33. - No.5. - P.523-531.

96. Fleming I., Michael J.P. How important is secondary overlap in deter-ming the regeoselectivity of Diels-Alder reactions? // Tetrahedron Lett. 1978. -No.15. - P.1313-1314.126

97. Мифтахов М.С., Гайсина И.Н., Валеев Ф.А. Необычная региоселек-тивность в реакции Дильса-Альдера изопрена с левоглюкозеноном. // Изв. Академии наук. Сер. хим. 1996. - N.8. - С.2047-2048.

98. Shafizaden F., Essig M.G., Ward D.D. Additional reactions of levoglu-cosenone. // Carbohydr. Res. 1983.

99. Shafiradeh F., Furneaux R.H., Pano D., Stevenson T.T. Base-catalyzed oligomerization of levoglucosenone. // Carbohydrate Res -1982 .- Vol.100.- P.-303-313.

100. Яновская Л.А., Домбровский B.A. Хусид A.X. Циклопропаны с функциональными группами. // Наука. Москва. 1980. 223с.

101. Doyle М.Р. Catalytic methods for metal carbene transformations. // Chem Rev. -1986.- Vol.86.- No.5.-P.919-939.

102. Hanessian S., Andreotti D., Gomtsyan A. Asymmetric synthesis of enan-tiomerically pure and diversely functionalized cyclopropanes. // J. Am Chem. Soc. -1995.- Vol. 117.- No. 41. -P.10393-10394.

103. Леви Г., Нельсон Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода 13. М.: Мир, 1975. 295 с.

104. Shafizadeh F., Ward D.D., Pang D. Michael-addition reactions of levoglucosenone. // Carbohydr. Res. 1982. Vol. 102. P. 217-230.

105. Современные направления в органическом синтезе / Под ред. X. Нодзаки. М.: Мир, 1986. 481-490.

106. Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Гайсина И.Н. Левоглюкозенон: свойства, реакции и использование в тонком органическом синтезе. // Успехи хим. -1993. Т.62. - С.992.

107. Friedrich L.E., Schuster G.B. Photochemical preparation of stable oxe-tene. // J. Am. Chem. Soc. 1969. - P.7204-7205.

108. Midlenton W.J. The isolation of a cyclic intermediate in the ketone-alkoxyacetylene reaction. // J. Org. Chem. 1965. - Vol.30. - No.2. - P. 1307.127

109. Friedrich L.E., Bower J.D. Detection of an oxetene intermediate in the photoreaction of benzaldehyde with 2-butyne. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - P.6869-6870.

110. Friedrich L.E., Lam P. Y.-S. Synthesis and reaction of 3-phenyloxete and the parent unsubstituted oxete. // J. Org. Chem. 1981. - Vol.46 - No.2. - P.306-311.

111. Friedrich L.E., Schuster G.B. 2,3,4,4-tetramethyloxete. Kinetics of rearrangement compared to cyclobutene-butadiene conversions. // J. Am. Chem. Soc. -1971. P.4602-4603.

112. DAuria M. Regeoselective photochemical Diels-Alder reaction on thio-phene derivatives. // Tetrachedron Lett. 1995. - Vol.36. - No.36. - P. 6567-6570.

113. Kobayashi Y., Hanzamo Y., Miyashita W., Kashiwagi t., Nakano T., Kumadaki I. Photoreaction of valence-bond isomers of hexakis(trifluoro-methyl)oxepin. Synthesis of a stable oxetene derivative. // J. Am. Chem. Soc. 1979 - P.6445-6446.

114. Pornet J., Rayadh A., Miginiac L. Reaction de cycloaddition entre l'rthoxy-1 trimethylsilyl-3 propine-2 et les cetones a-halogenees: synthese en une etape d'esters dieniques conjugues. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol.29. - No.25. -P.3065-3068.

115. Zakarya D., Rayadh A., Samih M., Lakhlifi T. Substituent effect on the chemical behaviour of some carbonyl compounds and ketals with l-ethoxy-3-trymethylsilylprop-1 -yne. // Tetrahedron. 1994. - vol.35. - No.3. - P.405-408.

116. Аветисян Э.А., Симонян JI.А., Гамбарян Н.П. Синтез непредельных соединений с нитродифторметильной группой. // Изв. Академии наук. Сер. хим. 1971. - N.12. - С.2742-2744.128

117. Martino Р.С., Shevlin Р.В. Oxetene: synthesis and energetics of electro-cyclyc ring open. // J. Am. Chem. Soc. 1980 - Vol.102. - P.5429-5430.

118. Back T.G. the synthesis of macrocyclyc lactones. Approaches to complex macrolide antibiotics. // Tetrahedron. 1977. - Vol.33. - P.3041-3059.

119. Rousseau G. Medium ring lactones. // Tetrahedron. 1995. - Vol.51. -No. 10. - P.2777-2849.129