N-гетерил-N, N-диалкилтиомочевины. Синтез и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГ6 од

шдвшм наук мвдоэд институт химии

11а правах руропиои УЖ: 647.496.3

ШДГА БУБАКАРИ СВДИКИ

И - ГЕТЕРЩ- И , М -ДШКШИШОЧЕВИШ. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

02.00.03 - срганичеокая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой стздеии доктора химических паук

Кмшгев - Г993

Работа выполнено на кафедре органической химии Государственного университета Молповы, . и на кафедре химии аграрного' .-университета Молдовы,

Научные руководители: - зав.кафедрой органической химии

доктор хабилитат химических наук, профессор БАРБА H.A.

- доктор химических наук, доцент ГУЩ Я.Б.

Официальнае оппоненты: - доктор хабилитат химических наук,

профессор ДАВИДЕНКО Т.И.

- доктор хабилитат химических наук КОВАЛЕВ Б.Г.

- доктор химических наук PEXTEF М.А.

Защита диссертации состоится апреля 1993 года в часов на заседании Специализированного совета шифр ДН 02.93.3! при Институте химии АН Республики Молдова.

Адрес: 277028, Кишинев, ул.Академией, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АН ГМ (химический корпус).

Автореферат разослан "_" 1993 г.

Ученый секретарь ^р

Опециализированного совета L/JTl (Oi доктор химических наук '

М.Н.КОЛЦА

ОНЦАЯ ША1ШШЛША РАШШ

Актуальность теми: Тиомочевине и ее производным в литература посвящено большое число работ. Это понятно, таи как соединения этого класса находят широкое применение в практике. Многие производные гиомочевини обладают ишоктицидашш и гербицид-ными свойствами, а также широким спектром фармакологической активности - противотуберкулезной, снотворной, анестизирующей, ангигельминтной, антибактериальной и др.

Среди многочисленных N -замещенных тиомочевин Н -арил-Н'-диалкштиомочевины менее изучены, хотя известно, что производные, содержащие в арильном остатке галогены ( ^), радикали метил и бутокси, нашли применение в качестве гербицидов. Отметим, что трехзамещенные тиомочевшш, содеркащие ядра различных гетероциклов, еще менее изучены. Однако известно, что многие гетероциклические соединения, особенно азотсодержащие, таюке обладают пестицидным и фармакологическим действием. Сочетание гетероциклической группировки с остатком тиомочевини мо.кет способствовать появлению новых ценных биологических свойств.

Таким образом, разработка способов получения, изучение химических превращений и проведение пестицидных и фармакологических испытаний'в ряду Н-гетерия- И, Н-диметилтиомочевин являются актуальной проблемой, представляющей научны;; и практический интерес.

Цель работы - разработка метода синтеза ы-гетерил- Ы,Ы --диметилтионочевин, основанного на взаимодействии тетраметил-тиурамдисульфида с аминами гетероциклического ряда, а такхо научение химических и биологических свойств синтезированных трех-замеценных тиомочевин.

Научная новизна . Впервые изучено влиянии структуры субстрата и природы растворителя на ход реакции ТгЯД с аминами гетероциклического ряда; при эгом синтезирован ряд новых н-гете-рил-М ,И -диметиятиомочеэин. Установлено, ч'до направление реакции , и-гетерил-й ,л -диметилтиомочевин с -бромацетофенонаш зависит от природы гетероцикла гиомочевины и заместителей в ядре -броыацетофенона. Разработаны новие препаративные методы синтеза ¡¿-меркаптобензимпдазола и 4-оксо-<!-тион(шшазолинов взаимодействием Н-ырилтиомочевин с о-фьнилендиаиином, о-амино-ацетанилидом или антранилово ! кислот':. Исследована биологическая активность некоторпч' Л -гетерпд-й -диметилуиомочевин.

Практическая ценность. Разработанные методы синтеза к-ге-терил- N , Н-диметилтиомочевин, 2-меркаптобензимидаэола, 2-оксо--4-тионохиназолинов и амидинотиомочевин могут бить использованы в препаративном органическом синтезе. Синтезированные вновь соединения представляют интерес в качестве потенциальных пестицидов, а Н—С1,2,4-гриазолил-4)-N ,н -даметилтиомочевина проходит дополнительные фармакологические испытания в качестве ги-пертонзивиого препарата.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались на 1У Всесоюзном совещании по химическим реактивам (г. Баку, 1991 г.), на XI Всесоюзно!» конференции, по нематодным болезням растении (г. Кишинев, 1991 г.), а также на ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава государственного университета Молдовы (г. Кишинев, 1991-1993 гг).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы трех докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, выводов и списка. литературы. Материал диссертации изложен на НО стр. и включает.17 таблиц, 4 рисунка и список литературы, содержа-, щий 122 наименования.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В обзоре литературы обсукдаюгся методы синтеза, химические и биологические свойства N -гетерилтиомочевин. Во гторой главе обсуждаются результаты исследования реакции гетериламинов с ТМЭД и различные химические превращения полученных производных тиомочевин.

I. Взаимодействие гетериламинов с ТИД

Нами показано, что амины гетероциклического ряда Д реагируют с ТаГГД с образованием Я -гетерил-Я ,и -диметидтиомочевин 2:

и/ ;

+ Цо 1ЫТК ^ЗОЙ С СН ^ ) 2 3 I

гНг8

¡¡оЬ = | н- Ы ; I м- (б), .1 Л (в) ,

И М /1—\ ^

О- (А). С11?-(3)

Сйь

Так как гетериламшш X реагируют и ТШ'Д труднее чем аркл-амины, за счет уменьшения основности аминогруппы под влиянием атоыа азота гетероцикла» враыя реакции необходимо увеличить до 4-6 ч. Суцеатцвиное влиание на выход тианочевин 2 оказывает так*а природа* растворителе. Так, например, в овнзоле или толуола реакция гетериламшов с ГИД не идет, в ацетонитриле и про-паноле-1 выход тиомочевин 2 на превшает и только ь диыетил-формамиде (Д1йА) или дииетилсульфоксиде (ДМСО) выход целевых продуктов достигает

Исследование реакции Т!ЛД с гетериламинаш (с^-шдшогшри-дин, 2-амино-5-«етилпиридан) а дейтерировакноч ДШ) при 80°С методом 111*(£Р показало, что процесс протекает с индукционным периодом, как и в, случав ариламинов. Установлено, что 2-адано-5--мвтилпиридин реагирует быстрее, чем с<-ашшопиридин. Выход тиомочйвины 2а достигает за 2 часа 60,5, в то врем« как выход тиомочевини 2г за 3 часа составляет лишь 58%. Наличие в спектрах реакционно,; смеси сигналов протонов связей С-Н катиона (с2,83 м.д.) и «шона (.аа^^юаа" (^=3,23 м.д.) интенсивность которих растет во времени позволило раскрыть причину низкого выхода н -Ратершггиоыочевин Вследствии малой основности гетернламинов I образование тиомочевин 2 из 3 затруднено; при повышенной текг.ературе легче протекает процесс разложении 3 на исходные гетерилашн, сероуглерод и дикзтиланин, поэтому часть диметилашна и сероуглерода расходуется на образование устойчивого, но менее активного димэтилдитиокарбашга диметиламмония 4:

* -11

Нв№11?Бс;ысои3)2 ---ногыы2 (сн3).>исзн

• I I

в |

¡? * ) ыо^зи * (ии,)----------- дОИу.лш + СБ.,

Синтезированные тиомочевины 2 представляют собой бесцветны а кристаллические вещества, растворяющиеся в большинстве полярных растворителей, а некоторые из них растворимы даже в воде.

в ИК спектрах тиомочевин 2, снятых в вазелиновом масле (ВМ), обнаруживаются полосы поглощения в области 3100-3260 см"*, характерные для валентных колебаний Ш группы, а также тиоада-дноЯ группировки при 1315-1375 и 15С0-1540 см"1.

Б спектрах ГЫР (ДМСО-Д^, ) наблюдаются сигналы протонов группы Я1СН3)2 (3,50-3,5? м.д.) и СН гетероцикла (7,10-8,57 м.д.).

Установлено, что при нагревании 2,3-диамино-5-броширида-на с ТЛГГД в диметилсульфэксиде вместо ожидаемого производного тиомочевины 5 из реагциокной смеси выделен 6-бром-Е-меркапто-1Н-ИМИДЛ30[4,5-я]пиридин 6:

* , N

О с.

а

га2

Вг

^ j А ^

Продукт 6 легко растворим в щелочах, но плохо растворим в минеральных кислотах. В спектре ILiP (ДМСО-Д^, § ) этого соединения отсутствуют сигналы протонов при ^30 и.д. группы Н(0Н,)2 ■ и присутствуют сигналы протонов СН гетероцикла при 7,50-8,50 м.д.

2. Взаимодействие N-гетврил-В,N-диметилтио-мочешш с U-бромацетофенонаш

Из литературных источников известно, что N-apiu- N , Н-ди-метилтиомочевины с с< -бромацетофенонами образуют Ь-арил- 2-арил-имино-1,3-оксатиолы. Нами показано, что аналогичная реакция с участием ' н-гетерил- Н, П'-диметил тиомочевин протекает неоднозначно и направление реакции зависит от природы гетероцикла тиомочевины и природы заместителей в ядре Ы -бромацетофенока. Например, Н -(b-метил г.иркдил-2) - N , N -диметилтиомочевина реагирует с различными с<-бромацетофенонаш с образованием произвольных 2-имино-1,3-оксатиолов V, тогда как И-{пиридил-2)- N, Н -диметилтиомочовина образует аналогичные производные только с о(-брсшацетофеноьами, содвркаадош электроноакцепторные заместители в ядре:

X ^ I _

*"ИI А-4-^Ч Ч-И02 н

4-СН}, '|-Вг, 6 Ц в'

Строение продуктов реакции V доказано данными элементного анализа, ПК и ПУР спектров, а такие иауиениен продуктов реакции кислотного гпдролйза* В спектрах ИК отсутствует полоса поглощения в области 3200-3400 характерная для Ш групп, а в спектрах 1ШР отсутствуют скглали притонов И(СН5)2 группы. В продуктах кислотного гидролиза этих соединены обнаружены 1,4--дийрилдитш.ш б. Соединения 8 образуются такле при гидролизе оксатиоЛов, полученных на основа к -арда-Л ,И -диметилтйоыоче-

еин .

I 1

Нами была исследована реакция к -(пиридил-2)-И ,1) -динетил-тиомочевини с Ы-бромацетофейолаш, содержащими электронодо-норние груйпы (СИ^, СН^О) в кольце. Элементный анализ продуктов реакции практически соответствует сумыарнол композиции исходных соединении. а также другие данные, позволили предложить для продуктов реакции структуру 9, а для аналогичных производных хинолпна структуру 10:

ГL ГА

/Г1'^™ ' Hflr'HpO " /V ^ i.HBr.H Ü U Ы1з 2 4-JLü..Ü.._U___Ii "i ä

i ~ ' -22.

Ji-H, CH,, 011,0 I=Cll,, UH,G, ül, J?, KÜ„

' i' i 3 5 1 1 > 2

Предложенная структура 9 согласуется с результатами реакции гидролиза и даннгмн ИК и 11'ЛР спектров. В ИК спектрах солей 9 отсутствует полоса поглоцешш характерная для карбонильной группы. Широкая полоса поглощения при 2580-2730 отнесена к j) (NU ) аммониевой соли, тогда как другая полоса при 3350-3400 см"* - к J/ (ОгПсвлаан. кдесталлиэациоьмоИ воды. В спектрах НИР (ДьЮО-Д^, Г ) соло,", у наблюдаются сигналы при 3,5? м.д.

0K0U5j)2) и '/,10-8,00 м.д. (СИ арил, х'ьтерил). 'Сигналы проток-

нов г рушь i Uli и кристаллизационном воин проявляются Biiert'ö в

области У,32-6,83 м.д.; положение сигнала не постоянно.

Наличие кристаллизационной воды доказано такта методом тертгравиметрического анализа. На дериватограмме появляется эндотермический пик при температуре Ю9°С, которое соответствует потеря массы, близко» к содержанию кристаллизационной воды.

И-(Хйнолил.~?.)-И ,N -диметилтиомочевина реагирует с с<-бромацетофенонами аналогично с образованием солей тиазола 10. Результата элементного анализа, дачные ИК и НМР спектров, а такке кислотного гидролиза подтверждают предложенную структуру Т.О. В отличии ог соединении 7, соединения 9 и 10 не подвсргают-с« гидролизу в присутствии минеральных кислот или оснований.

При обработке солей 9 и ГО воднш раствором карбоната натрия выделены свободные тиазольные основания, что подтверждается данным элементного анализа,ПК и 11ЫР спектроскопии.

Реакция замещенных сК-бромацегофинонов с н -(1,2,4-триа-эолил-4)-Н , N-диметилтиомочевиноЛ протекает но атоцу азота ге-тероцикла с образованием четвертичных аммониевых солей П.-

лл

Х-Н, СН^О, Вг,^, НОг

Элементны:! анализ и спектральные характеристики продуктов реакции И, согласуются с*указанной структурой. В ИК спектрах солей II, снятых в вазелиновом масле, обнаруживается полоса поглощения при 3070-3160 см-*, характерная для валентных колебаний КН группы, а такке интенсивная пллоса поглощения при 1676-1684 см-1 ( )) (.0*0)). В Ш-1Р спектрах (Д.ЛСО-Д,-, 0 ) наблюдаются сигналы протонов групп Ы(0Н3)2 (3,42-3,48 м.д.), СИ^(4,03-5,07 м.д.), С-Н триаэола (9,83-9,90 м.д.) и С-Н ароматического кольца (7,17-8,57 м.д.).

I »

3. Химические превращения К-арил(гетерпл)-N ,и-дш.югилтиодачевин

I »

Н-Лрил(гетерил)-и,и-даметнлтиомочевины стали дешевыми

и легкодоступными соединениями после разработки одностадийного

способа их получения из арил(гетерил) аминов и ТМ'ЭД, поэтому 6

представляло интерес изучение химических свойств трехзамецен-1юх тиомочевин, с целью разработки новых методов синтеза известных соединений в том числе и гетероциклического ряда.

Пани установлено, что при нагревании смеси N-фенил-Н, N -диметилтиомочевины с о-фенилендаамином 12а в среде органи- . ческого растворителе или без него образуется 2-меркаптсбенэи-мидаэол 14. Реакция протекает с удовлетворительным выходом (61-805?) при температуре 150°С: с,

1? /он, ^_^ ш!шю6н_

• 12 \ цвн,мсз' __/ л С'^'У^"

Й" Н( а), СООН5(б ) 14

Вероятно, процесс протекает через стадию образования тио-мочевины 13а, которая далее подвергается циклизации. Это подтверждается реакцией циклизации тиомочевиш 13а, полученной из о-фенилендиэмина и фенилизотиоцианата. Реакция протекает уке при температуре 1С0°С в среде органического растворителя и через 3 часа выход 14 достигает 00-70,?. Душим растворителем, способствующим циклизации тиомочевины 13а, является ДМ5А. В отсутствии растворителя циклизация при 100° не протекает, тогда как при кратковременном нагревании в течение ЗОминпри ботее высокой температуре (150°С) выход 14 достираем Щ!о.

Измена также реакция и -фенил- N , Н -диметилтиомочевины с о-аминоацотанилидом 126 и показано, что при нагревании смеси этих соединений в среде ДЖА'или в отсутствии растворителя при 150°С образуется 2-мернаптобензимидаэол. Мы предположили, что реакция протекает через стадию образования тиомочевины 136. что подтверждается циклизацией продукта, полученного из о-амино- . ацетанилида 126 и фенилиэотиоцианата. Тиомочевина 136 в органических растворителях при температуре до Ю0°С не претерпевает изменений, тогда как при более высоких температурах (150°С) она циклизуется, образуя 14 с выходом до 7К'.

С целью выяснения возможностей использования Н-арил- И, И-диметиптиомочевин в качестве реагента тиокарбонилирования в синтезе 2-иеркаптобенэоксаэолов нами изучена реакция ''-фенил- К, н-диметилтиомочевины с о-ашиюфенолом. Показано, что при нагревании якэимоляршх количеств этих соединений в присутствии или отсутствии растоорителя при Ю0°С релкция не идет,

тогда кап при более высоки . температурах образуется 2-ыаркапто-бейзо'ксазол 1о, 2-диметилам1шобензоксазол 17 и 2-ашшШобензо-ксазол 18 с низкими выходами:

№

СХш L

г

2 СЖШЖСН;,)

2

ШШ

KHCtffiOJÎ,-

ь Ь

у-ан &

1б

Ч-ЫЫсН, У о Ь

00<;

ж ^

Установлено, что тиоиючевина полученная Из.феншшзо-тиоцианата й о-ашно^енола, при длительном хранении при комнатной температура медленно циклйзуется с образованием 16. Этот процесс ускоряется при повышенной температуре, однако п в глеи случае выход ¿6 небольшой. Для доказательства строения соединений 17 и 18 они были синтезированы нагреванием 2-мериапюбен-аоксаэола с анилином или даметиламиноы.

И-Арил-Я ,11 -диметилтиомочевины не реагируют с антранило-ьой кислотой в органических растворителях (этанол, диоксан) при температуре гашения реакционной смеси, но в расплаве при температуре 15б°-160°С за 4 часа в качестве продуктов реакции-выделены 3-арил-4-оксо-2-тионо-1,2,3*4-тетрагидрохиназолины 20, выход которых составляет 47-792:

^ jxm

ОС

f

+ ï-UgH^HIICNi

"он,

CÛOtt

x-a^H^tiHSiffl-^*"^

'ni

Попытки синтезировать ^ аналогичные производные хинааолина на . основе Н-гетерил- й, N-диметилтиомочевины не увенчались ус-пахом, что, по.-видимому, связано с трудностями в.образовании, промежуточных ■хионочевин 19.

Строение синтезировании* ооьдшизш* 20 ицдгвиргдеш дан-

нм Щ и ПМР - спектров, а неизвестны* ранее соединений также и элементным анализом.

Известно, что производные тисмочевины при действии перок-сида водорода или гипохлорита натрия в щелочной среде окисляются до соответствующих мочевин, окисление же трехэамещенных тио-. мочевин в кислой среде не исследовано. Нами показано, что при обработке Н -арил- H,N -диметилтиомочевин азотистой кислотой или пэроксидом водорода в кислой среде образуются амидинотио-мочевины 21:

чсн

3

СН,, СН,0, Вг т

Такие соед1Мения были синтезированы ранее взаимодействием трех-замещенных тиомочевин с тионилхлоридом или хлористым сульфури-лом и нашли применение в качестве гербицидов. Применяемые нами окислители позволил^ удешевить и упростить технологию синтеза этих продуктов. Соединения 21 идентифицированы температурами плавления, а также данными Ш и 11'ЛР спектров.

* I

4. Бюлогическая активность н -гетерил-н т-диметилтиомочевин

Нематицидкые свойства исследуемых соединений изучались в лабораторных условиях на кафедре фитопатологии аграрного-университета Молдовы. Испытания показали, что N -гетерил-И ,11 -диме-тилтиомочевины проявляют среднюю активность в отношении клубневой нематоды картофеля ВзЛуЗ-епсШв вв-Ьгис-Ьог по сравнению с эталоном (темик) при больших концентрациях препаратов (концентрация по действующему веществу - 0,05/5).

Скрининговыэ исследования на сердёчно-сосудистую систелу проводились в лаборатории кровообращения кафедры фармакологии и клинической фармакологии медицинского университета им. Н.Тес-темицяну. Результаты испытания показали, что срег|и изученных производите тиомочевлны Я -(1,2,4-трлазся1И-4) -даметклтио-мочевина в дозе 5-10 мг/кг внутривенно увеличивает артериальное давление на 20 мм рт.сг. Это соединение проходит дополнительные фармакологические наследования.

шэдцц

• I. Изучена реакция аминов гетероциклического ряда с тетра-метшггиуракди сульфидом и синтезирован ряд новых и-гетерил-И ,S -диметилтиомочевин. Методом ПМР спектроскопии доказано, ото снижение выхода целешх продуктов в случае некоторых гете-риламинов связано, в основном, с уменьшением основности субстратов и образованием в качестве побочного продукта диметилда-тйэкарбаиата диыетиламыокия.

2. Изучена реакция N -гетерил-Ы ,N -диметилтиомочевин с о^-б^омацетсфенонаыл. Показано, что Н -(1,2,4-триазолил-4)-

-в ,К -диметилтиомочевина алкилируегся по атому( азота гетеро-цикла (Н1 или и2 ), В -(0-цетил-лиридил -2)-1' ,11 -диметилтиоыоче-вина образует соответствующие производные 2-ишно-1 ,3-оксатио-лов, а и -(хииодил-2)-к ,s -диыетилтиомочевина - производные тиазола. Ä -Ероыацетофеноны, содеркащие электроиоакцептсрные заместители в кольце, образуют с и -(пиридил-2)- М ,н -диметил-тиомочевиной производное 2-ишно-1,3-оксатиолов, тогда как производные с. эдектронодонорньши заместителями - замещенные тиазола.

3. Разработан новый препаративный метод синтеза 2-иеркад-тобензимидазода нагреванием 11 -фенил- N , И -диметилтиомочевшш

с о-фбнилендиашном или о-ашноацатанилидоы. Показано, что тио-карбонилирорание лушие протекает в отсутствии растворителя.

4. Показано, что Н-арил-Ы , И -диыетилтиоыочевины с антра-ниловой кислотой дают при 150°С 4-окео-2-тионо-1,2,3,4-тетра-гидрохиназолины, тогда как N -гетарил-ы , Н-диметилтиомочевины в этих условиях не реагируют.

5. Разработан препаративный метод синтеза ашдцнотиоыоче-ьия окислением Я -арил--Я , N-дшекытнсмочевин лероксидом водорода или азотистой кислотой вереде Минеральной кислоты.

6. Изучена биологическая активность синтезированных й -ге-терилтиомочевии. Установлено, что И -(I,2,4-триазолил-4)-и ,и --диыетилтиомочеБИна проявляет гипертензивную активность.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

I. Г^уцу Я.Е., ¡btycn Интхапания, Задорожный A.IL , Барба H.A., Майга Б. Реакция о-фенилендиаминов и о-ашнофенолов с производ-ныыи дигиокарбаминовой кислоты. // Координационные и полимерии е соединения. Синтез. Свойства. - Кишинев: Ытиинца. - Т.У89.. - с. 98-103. II;

2. ГУцу Я.Е., Барба H.A., Интхапаиия Пхуси, Майга Б;Сидики. Тио-карбонилированиа о-аминоацетанилидов // Изв. АЙ Республики Молдова. Сер. биол. и xnti. наук. - 1992. - № 5. - с. 45-48.

3. Гуцу Я.Е., Бой Л.В., Майга Б.Сидики, Пхуси Ипгхапаиия, Барба H.A. Химические свойства Н-арш- я,и -ДиалкилтиомочеЬин. Ь Синтез 5-арил-2-арилкмино-1,3-оксатиолов // Изв. АН Республики Молдова. Сер. биол. и хим. наук. - 1992. - № 6. - с. 56-59.

4. ГУцу H.F.., Окопный Н.С., Бой Л.Б., Интхапаиия П., Майга С.Б.» Bsh H.B. Нематицидная активность замеченных тиомочевин // XI Всесоюзная конференция по нематодным болезням рв-зтениР. Тезисы докл. - Кишинев. - 1991. - с. 54.

5. Гуцу Я.Е., Барба H.A., Мнтхапания П., Майга B.C. Новые пути синтеза 2-меркаптобензиыидазолов // Четвертое Всесоюзное совещание по химическим реактивам. Тезисы докл. - Баку. - 1991.

- Т. I. - о. 46-133.

6. .Гуцу Я.Е., Окопный Н.С., Бой Л.В., Интхапания П., Майга B.C. Нематицидная активность N -арил(геторлл)-1' ,н -диметилтиомоче-вин и производных не их основе // Научные работы (межвузовский сборник научных трудов) - Кишинев: ГАУМ. - Т. I. - с. I3I-I33.

7. (Ju$u la.Е., Msiga B.S. Sinteza N-heteril-lT ,N -dimetiltiou-reelor proprieto^iLe lor. // Conferirla ^tiin^ifioä a oor-pului dldaotico-^tiintifio. Tezole reí. - Chi^ia&u: Unlveraita-tea de Btafc din Moldova. - 1992. - Vol. 1. - p. 176.