Некоторые превращения 2,7-диэтоксикарбонил-1Н,6Н-пирроло(2,3-е)-индола и 2,6-диэтоксикарбонил-1Н,7Н-пирроло(3,2-f)индола и синтез 2,7-диэтоксикарбонил-4-хлор-1Н,8Н-пирроло(3,2-g)индола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.02 ВАК РФ

'<"9

г Г

пз. з(лзлЬ<и!з<лст1» спбпппЬпЬ п^п ^бпзэбЬгщэио

.ТБИЛИССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им.И.ДХАВАХКШШЛИ

Ьзцбо^зйп!) зжобпо На правах рукописи

547.759.3'5 УДК 547.759.3'5

бпбл ЗзЗЛлО лОэцп {¡пЗлдз ЛОМАДгК НИНО IМИШ

2,6^nзcи1JbnJort^n6nc>-lH17,H-Зní*^Rn/3,2■-í/ll6(;n^;nЬ %-10пэ6<ж1 а-^-^Зб-э ел J^й&п6п<;-4-Зс>п(Ч-1Н,8Н-Зп(тос;п/3,2-£/п1)1?п(5лЬ ЬпГдаэЪп

НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 2,7-ДИЭТОКСИКАРБОНИЛ-Ш,6Н-ПИРРОЛО/2,3-е/ -ИНДОЛА И 2,Б-ДИЭТОКСУКАРБОНИЛ-11), 7Н-ШРР0Л0/3,2-Т/ЩЦОЛА И. СИНТЕЗ 2, 7-ДИЭТОКСИКАРБОНИЛ-4-ХЛОР-1Н,8Н-ПИРР0Л0/3,2-е/ИНДОЛА

ЬЗзцп02.00.02 - п6й>бэс>п ¿пЛпл Специальность 02.00.02 - Органическая хичия .

1цп1зй|)1|)пл 3 •> и 6 з

¿пдопЬ Зоубпзйзйо^ а,)б(«ле».чзп1/ ЬздзцЬпобп'-ЪоАпЬЬоЬ ЗпЬ.)Эпзз!>0-)<? АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических чаул ст&пс;п1о. - 1995 Тбилиси - 1945

Работа выполнена на кафедре органической химии и химии природных .соединений Тбилисского государственного университета им:И.Дкавахишвили

Научные руклзодители: доктор химических наук, профессор Ш.А.Самсония кандидат химических наук, доцент И.Ш.Чикваидзе Официальные оппонента:доктор химических паук, профессор Р.Н.Ахвледиаяя кандидат химических наук, доцент, Д.П.МаРсурадзе

, ОО

часов на за-

Заш1та состоится " Ч " 1ЭЭ5 г. в IЦ

седании специализированного совета (С 02.00.С №2-1) химического факультета ТГУ. Адрес: Тбилиси, пр.И.Чавчавадзе 3, ТГУ, химический факультет, ауд. Щ7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке унипорситета.

• Автореферат разослан "Л/ "орти^оЛ: 1995 г.

Ученый секретарь специализированного сонета, кандидат химических наук,

доцент Ц.Н.Нардосанид:!!-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актудьносгь работы. Множество биологически активных веществ, находящих применение в медицине и народном хозяйстве являются производными индола. В ряду соединений такого типа особое место занимают пирролоиндолы. на основе которых можно синтезировать ближайшие бифункциональные аналоги биологически активных индольных соединений. Интерес к этому классу соединений вызван тем, что среди них обнаружены вещества с достаточно высокой курареподобной, антимикробной и цитостатической активностью; особо выделяется антибиотик ■ СС-1065, содержащий три пирролоиндолиновых фрагмента, который проявляет более высокую противоопухолевую активность, чем все известные препараты.

Дикарбоновые кислоты этого ряда являются эффективными отверди-теляии эпоксидных смол и рекомендованы для получения клеев?« композиций, применяющихся в инструментальном производстве машиностроительных заводов.

Поэтому синтез и исследования свойств новых производных пир-, ролоиндольных систем является актуальной проблемой с научной и практической точек зрения.

Цель работы заключается в: изучении свойств изомерных пирроло-индолов ангулярного и линейного строения (взакмодейстЕиё с сильными электрофильными реагентами)' и исследовании хишко-биологических спойотп'продуктов этих реакций; изучении влияние структурных особенностей на свойства изомерных пнрролоиндолов и их производных; поиске путе.1 синтеза химически неизученного 2,7-дизтоксикарбэкил-1Н,ПН-пирроло - • И, С-д/илдола; изучении превращений в боковой цепи пирролсиндола алгуллрного строения.

Научная новизна. Исследована возможность ступеньчатого синтеза ,2,7-диэтоксикарбонил-4-хлор-1Н,8Н-пирроло/3,2-й/индола путем двухкратного применения метода Фишера. Выявлена реакция нетипичного хлорирования индолыюго ядра в процессе диь.-.отировшшя 2-этоксикар-бонил-7-аминои1:дола, которая не имеет аналога в xiit.yui индола.

Изучены химические свойстза изомерных пирролоиндолов ангуляр-ного и линейного строения на примере их взаимодействия с сильными электрофильными реагентами. Синтезированы новые производные 2,7-да-атоксикярбонил-1Н,6Н-гиррола/2,3-е/инчола и 2,6-диэтоксикарбонил-1Н,7Н-лкрроло/3,2-1/индола. На основе данных ШР спектров синтеси-рованных соединений определена ориентация олектрофильного замещения в изомерных пиррслоиндолах.

Осуществлены превращения в боковой цепи 2,7-дизтоксикарбонил-1Н,6Н-пирроло/2,3-е/индола. Синтезированы соответствующие дигира-зид, даазид и диизоцианат.

Практическая ценность данной работы заключается в том, что: выявленная реакция нетипичного хлорирований индолыюго ядра гткры-Вает новые возможности для дальнейших исследований в области химии индола; разработаны препаративные методы синтеза новых производных изомерных тришклических • индольшх Систем; исследованы реакции электрофильного замещения в изомерных пврролоиндолах. Полученные результаты способствуют развитию химии конденсированных индолсодер-жааих грициклических систем и могут бить использованы при преподавании спэц. курсов г1ганической химии и химии гетероциклических соединений.

Личный вклад автора. Лично автором проведены все синтезы, описанные в диссертационной работе. -Результаты исследования обобщены сшим даосе ртнтом.

МК-, УФ-, масс- и ПМР спектры синтезированных соединений снята ' в лабораториях спектроскопии ТГУ, РХТУ им.Менделеева, Саарбюке!юного и Дюссельдорфского университетов. Интерпретация спектральные данных выполнено при участии автора.

Исследование бактерицидных свойств проведено в Институте' ' ботаники им.Н.Кецховели (г.Тбилиси).

Публикации. По теме диссертационной работы опубл-кованы 4 статьи и 3 тезиса докладов. '

Апробация работы. Основные результаты работа были представленч на II Всесоюзной конференции по химии, биохимии и фармакологии производных индола (г.Тбилиси, 1991) и на Международной конференции по химии, посвященной 75-летию ТГУ (г.Тбилг.си, 1994).

Объем и структура работы. Диссертационная работа и"Лохена на /А^ страницах машинописного текста, состоит из введения, обаора

литературы, обсуждения результате), экспериментальной' части,

) , ■ ■ выводов и списка цитируемой литературы -89 наименований, включает 5

таблиц и 20 рисунков.

ООзор литературы состоит из трех частей. В первой часта рассмотрены синтезы пирролоиндольных систем..Во второй части обсужден» .: химические свойства пкрролоиндодов на примере их взаимодействия со слабыми электрофилышми реагентами, а также превращения в боковых цепях лирролоиндолов. В третьей, части приведены результаты исследо- . ваний биологической активности производных гофролоиадольлых систем., -

1. Сиктез 2,7-диэтоксмкарбонил-1Н,6Н-лирроло/2,3-е/индола и 2,6-диэтоксикарбонил-1Н,7К-пирроло/3,2-//индола

Синтез 2,7-диэтоксикарбонил-1Н,6Н-гирроло/2,3-е/индола(1 ) и 2,г-диэтоксикар<5онил -1Н,7Н-лирроло/3,2-1/индола (2) осуществлен по описанной методике, в соответствии со схемой:

ин» "НС1

I О I

-НО!

ИаШ2/НС1

1

I О 1 +

•2С1

8пС12/Н01

ЛН-Ш* I

/ч

! О I

Х/хш-нна

'2НС1-

СНа

0 о НзСгООО-С-'И-Ш II И I

■СНэ-С-С-ОС2Н5

10 1

ПН--N=0-0000* Н5

СНа

ЭЭ1МЖ

№1--С00С2Но"

! I!

В 10 1

Н*СгООС / Х

11 1

I 1 о

н н

Н5СгООС 7 ' Чн ' ХСООСг1!^

ЭЭПЖ» - Этиловые эфирц полифосфорной кислоты.

2. Синтез 2,7-диэтоксшшрСонил-1Н,8Н-пирроло/3,2-в/иядола

Для синтеза 2,7-диэтоксикарбонил-1Н,8Н-пи'рроло/3,2-££/индола(3) метод бициклизации о-фенилендигидразона непригоден, так как получение солей фенилен-бис-дивзония, обычным диазотировашем фениленди-аминов связана со значительными осложнениями: образовавшаяся при диазотированчи о-фенилендиамина (4) ооль о-ачинсфенилдиазония (5) превращается в циклический азимин (6):

/ нн.

10 1 X/ 4 га*

/

I 0 I X/ 4 кн.

С1"

\\

/X /" 10! н Х/^л7 н

б

Поэтому, для синтеза лирролоиндола (3) наш использован метод )

достраивания пиррольного кольца к индольному ядру, по ранее описан? .

ной методике:

/X -

10 1 1 X/ ' %сосс2н, н

№0г/50ШП

О

о с

—

10 1 « X/ X ' Чоос.н,

№Г Н

С1~

7

О СНа 1 .СНв-С-СН-СООСгН; 2.50% КОН

/X -' СаНнОН/НгИО* ---

0 I «.. —-• I 0 I. I

НзСгООС-С=1/-Ш н СЧл

. 9

"Х^ ^ ^СООСг Нь

/ X/ ' чсоос,н®

НаСгООС-Ш ■

3

Исходное- индольное соединение (7) нами получено из ог-китро-анилина (10) по бледушей схеме: ' ..-...• .

8

/ №а«02 /1101

I 0. I :--►

Х/ЧН02

10

/

I 0 I

4 N0,

И

С1

0 СНа 1.сяэ-г-сн-1Ю0с2н5

- 2.КОН_ _

СНэ

I

I о I —ч о I

\/Л N0,

¿0;

- ЗпС12/НС1 -

_ . II--Ч О I «

н

к

и н

12 13 7

Диазотированием о-нитроакилина (10 к и последующим азосочетанием полученного диазосоеданения (11) с зтиловим ¡эфиром метилацетоуксус-ной кислоты по методу Дкаша-Клингемана получен о-питрофенилгидра-зон это.г->вого 'эфи-а пировиноградной кислоты (12). Индолизация ги-дразона (12} проведена в полифосфорной 1сислоте. Было замечено, что кроме целевого 2-этоксикарбонил-7-нитроиндола (13) образуются два п-Точных продукта (14,15), предполагаемые структуры которых установлены на основе данных элементного анализа, ИК-, УФ- и масс-

спектров:

- хч ! 0,

чсоос*н.

Юг - Н •

СНа

I

у Ш-Н=С-С00К

I -О I

4 Шг

14 15

Восстановление 7-нитроиндола (13) проведено гидразин-гидратом в присутствии N1. Ренея и хлоридом олова(II) в соляной кислоте. Наилучшая результат был получен при использовании БиСЬ/НСЯ, выход ■2-»токсикарбо1!ИЛ-7~а:.-.1110индола (7) - 47X.

При _ получении 2,7-диэтоксикар0онил-1Н,8Н-1ифроло/3,2-й/индо^ ла<3) мы столкнулись со следующими препятствиями: оказалось, что

некоторые ступени синтеза осложнены побочными процессами. Особенно, надо отметить неожиданное хлорирование в положение 4 индольного ядра в процессе диазогиропания 2-этокСикарбонил-7-а\ошош1Долз (7). Это явление не имеет аналога в химии индола.

В условиях, описанных в методике (0°С, 50$ HCl) диазотирование исходного 2-этоксикарбонил-7-аминоиндола (7) не заканчивается даже в течение 5ч. В результате проведенной рьЗогы установлено, что полное превращение 2-этслсикарбонил-7-аминоиндола w) в соответствующий диазопродукт (1S) происходит только при нагревании реакционной

о

смеси до 45 С в течение 30 мин. Однако, процесс сопровождается значительным осмолением. Сочетанием полученного даазосоэдакения US) о метилацетоуксусным сфиром и последующим гидролизом вместо ожидаемого гидразона (9) образуется смесь трех хлорзвмещенных соединений (17,19,20). Хроматографаческим контролем реакции не обнаружено образование гидразона (9). Основным продуктом реакции является ,2-этоксикаю0онил-4-хлор-индол-7-ил-гидразон (17).

-

10 1 II

Чи у ЧС00СгНв

ffflä н

7

NaN0i/60%H01

О

45 С

О СНэ п,

■ I w.

1.СНа-С-СН-СООС» Н* '

2.bü% КОН_> IQ4,

' V /• V

V N

Н5С2 ООО -C=N-lffl Н

сн3

17

С1

I

Г01 8 ' -

Ч/ 4N ^ чсоосан,

mf . н 16

ei Г "

I

сгн5ои/н2зо4 /Х --'

I О I {

соосаН* / \ ' Чооаггг

Г. I н ~

Hü Gi DOC--Ш - и

1Р .

с

С1

G1

i

i

/ч — ! О I I

I О

СгНа-

I Л

HOOC-ON-NH Н i

4N ' ХСООС2Н,

сн»

19

Очевидно, хлорирование происходит в процессе диазотирования, чему способствует высокая концентрация соляной кислоты и температу-.ра процесса. Известно, что в этих условиях при взаимодействии конц. НС1 и HN0.! обртуется один из нитрочирующих агентов - N0G1, продуктами распада которого может происходить хлорирование; не исключено также и нуклеофильное замещение хлорид-ионом. По нашему мнению, хлорированию подвергается или диазосоеданение, или протонирсванннй вминоиндол. Мы предполагаем, что замещение происходит по нуклео-.фьльному механизму и ему способствует сильное электроноакцепторной влияние заместителей.

Индолизация 2-этоксикарбонил-4-хлор-индол-7-ил-гидразона (V!) проведено в этаноле, в присутствии конц. H2SO4. Процесс реакции •сопровождается значительным осмолением, »следствии чего шход '• соответствующего пирр^лоиндола (18) составляет всего 8%.

Исходя из Есего вышесказанного можно заключить, что описанным методом практически невозможно наработать пирролоиндол (}8) в . количестве достаточном для дальнейшего изучения.

Место замещения атома хлора .в гидрлзоне (17) (положение 4)

динекия Т17) сигналы протонов Ш групп проявляются в области слабого, поля. С^нглет при 10,3 м.д. "ндаи отнесен к 1Ш протону гидрьгзон -

установлено ни ochoi шин данных ПМР спектра. В спектре (рис.1) сос-

ной группы, дублет при 11,73 м.д,- к 1Н протону. Сигнал 311 протона

- и -

проявляется в виде дублета при 7,11 м.д. Два дублетных сигнала 8 области 7,10 и 7,14 м.д., в которых проявляется спин-спиновое взаимодействие, характерное для о-протонов, нами отнесены к 5Н и вн протонам соответственно. Нужно отметить, что аналогичны!» спектр имел бы 6-хлорзамещенный гидразон, но индолизацкей последнего по- . лучить пирролоиндол (18) невозможно. Однако, нельзя исключить миг- . рацию атома хлора из положения 6 в положение 4 в процессе замыкания, второго пиррольного кольца.

2,7-диэтоксикарбонил-1Н,8Н-гшрроло/3,2-8/индол (3) является симметричным соединением, а присутствие атома хлора нарушает его симметрию, поэтому-в ПМР спектре (рис.2) соединения (18) сигналы всех протонов удвоены. В области слабого поля при 11,86 и 11,65 м.д.; проявляются сигналы протонов Ш групп в виде двух сингяетов, а дуб- . •

летные сигналы 0-протонов пирольных колец проявляются при 7,20 и )

7,24 м.д. Синглетшй сигнал при 7,37 м.д. нами отнесен к 5Н прото*-ну.

В масс- спектрах гидразона (17) и пирролоиндола (18) креме пи-коз молекулярных ионов 351 и 334 проявляются пики 353 и 336 с со-' отношением интенсивностей 3:1, что хорошо согласуется с природам изотопным составом элемента хлор. Этот факт свидетельствует о.при-' сутствии атома : юра в обоих соединениях. . " /

Рис.1. ПНР спектр 2-этоксл1ар001шл-4-хлор-индол-7-ил-гидразона ЭЭПВК (17) е Д-ДМСО

Pzc.2. 1ШР спехтр 2,7-ди8То*сишр0оши-4-хлор-1Н,8Р1-пирроло/3,2-^/индола '(18) в.Д-ДМСО

3. Реакции электрофильнсго замещения в ряду 2,7-диэтоксикарбонил-■ 1Н,6Н-пирроло/2,3-е/индола и 2,6-даэтоксикЕ;.бонил-1Н,7Н-пир-роло/3,2-1/н>1ДОла

Представлялось интересным еыяснигь ориентацию электрофильного замещения в пирролоиндолах при взаимодействии с сильными электрофилами. Ранее было показано, что незамещенные гшрролсиндолы, также как и индол, в жестких условиях силььо осмоляются; было также показано, что а.а'-дпэтоксикарбошльные групш уменьшают реакционную способность пирролоиндола, но не меняют ориентацию замещения.

Поэтому реакции взаимодействия- с сильными электрсфильными реаге; /ами (бравирование, нитрование, ацетилирование и п-нитробен-зоилирование по Фриделю-Крафтсу) нами изучены на примере а,а'-ди-этоксикарОонилпроизводных пирролоиидолов.

Для выяснен? ' характера влияния строения изомерных пирролоиндолов на ориентацию замещения наш проведены реакции п-нитробензои-лмрозания и бромированин 2,7-диэтоксикарбонид-1Н,ъН-пирроло/2,3-е/-индола и 2,6-диэтоксикарбонил-1Н,7Н-дирроло/3,2-Г/индола в одинаковых ус. даиях. . ■ •

3.1. Реакция броммрования

Броыирование 2,7-дизтоксикарбонил- 1Н.,СН-пирроло/З,З-е/нндола (1) и 2,6-даэтоясикарСош1Л-П1,7Н-пирроло/3,2-:Г/ищ1г>.па (2) осуществлено даоксак-диСромидом при комнатной температуре в пятикратном избытке электрофильного реагента. В обоих случаях реакция протекает с образованием соответствующего трибромпроизеодног'.1 (21,22.): .

NH-

■ COOO.H.,

iffi -

■соосгп3

диоксан-да; эромид

я 10 1

н,с2ооо 7 чн ^ н

Вг

ч

диоксан !

HoCjOOO / '

Z4 X чвг 0

н

I

Вг

И

Н,СгООС / Nn

н

—

10 1 i н

Вг

диоксан-дибромид \

Вг

I

/Ч —

i о

диоксан , • - v -COOC2Hs Н=С2ООС „

II

.н

22

ВГ

'СООСгН*

3.2. Реакция п-нитробензоиллрованигг

п-Нйтробензоидирование 2,7-диэтоксикарбонил-1Н,РН-шфроло-/2,3-е/индола (1) и 2,6-диэтоксикарбонил-1Н,7Н-пирроло/3,2-Г/индо-лп (2) проведено в дихлорэтане, в двухкратном'избытке п-нитробен-зоилхлорида, в присутствии AlCls. в

п-Нитробензоилирование ангулярного пирролоиндолп (1) идет с образованием только 5-замещенного продукта (23). а линейного пир-ролоиндола - 8-замещенного продукта (24):

tffi-

I II

•8 10 1 1! ,

г"5 О

с1-с-свНч-т2-п

ш-

■COOCiK,

_ j | Q

II с=о

а А Ъ1 0 '

У 23 К02 •

о

---Cl-О -СцЯл -Юг -П ---

.1.10 1 !• -;-► 1 10 1 J

н3с«оос ' 4N х чк ' чсоосан5- н=с оос ; VN ' чн ' 4coocaHs

н • н н ' п н

2 ' V ■

bl О I .

У 24

■ no2

Замещение в бензольном кольце в обоих случаях по нашему мнению

обусловлено следующими факт .рами: п-нитробензоильная группа сильный элек?рофкльшй агент, поэтому ориентацию замещения определяет не электронное, а пространственное строение молекулы субстрата. Замещение алектрофила в ¡3 положениях пирролоиндолов осложнено стеричес-кими препятствиями со стороны а-этоксикарбонилышх груш. Нужно отметить, что из двух реакционных центров бензольного ядра ангулярно-го пирролоинд-ша (1) бо.-^о высокой электронной плотностью характеризуется положенно 5, а в случае линеййого гшрролокндола (2) - положение в, что хорошо согласуется с результатами реакции т-нитро-бснзоилирований.

3,3. Реакция нитрования

Нитрованием 2,7-диатоксикарбо1ШЛ--1Н,6Н-Ш1рроло/?.,3-е/нндола(1) в пятикратном избытке китруидйй смеси СНяС00Н/НШэ образуется смесь тргх веществ. Методом'¿юлоночлой хроматографии в чистом виде удалось еедезить только 2,7-да&тсксккарбо»ил-5-иитро-1Н,6Н-ииррс>-.пэ/2,3-е/индол (Г5) и 2,7-дяотоксикаро'он;1Л-8-нитро-1Н,вН-пврро-яо/г,3~е/индол (26):

Г

Iffl-

-' COOCaHe

I I Ü I

HüCzOOC X \ '

Iffl-

sO I

Hs 0,000 7 4N '

н hox

25

■ ссосан:-.

а

NH--CCOC*H,

o2N

HSCiOOC / \ ' V 11 26

Невыделенный продукт реакции может быть «ли З-нитро- или ди-нитропроизводным, однако образование последнего маловероятно, поскольку сильное олектроноакцепторное влияние ьитрогруппы должно препятствовать вступлению второго заместителя в ядро пирролоиндола,_ даже при пятикратном избытке электрофильного реагента. .'

3.4. Реакция ацетилирования

Ацетилирование 2,7-диэтоксикарбонил-1Н,6Н-пирроло/2,3-е/индо-ла(1) уксусным ангидридом, кипячением в дихлорэтане в присутствии Л1С1а идет с образованием смеси кзно- и дкзамещенных производных (27-30). Соотношение соединений (27-СЧ) в смеси зависит от последовательности добавления реагентов. При добавлении по каплям раствора АЮЬ в дихлог лтане к смеси реагентов продукты реакции образуются с общим выходом 44% в соотнесении 5:4:1:1. При добавлеш. исходного диофира (1) 1С комплексу Фриделя-KpadVrca увеличивается выход продуй тов дизамещения и соотношении продуктов ацетллкрованпя(27-30)-!:1:3:2

соответственно. При этом обций выход снижается до 2355 из-за большего осмоления реакционной массы.

Ш-СООСаНз

ЫН--СООСгНг-

' .К'; I

5 1,0 | -

Н.С.00С ' \ С1СН2СН2С1

н

. 1

I I

Н . 27

о

мя-

I 9

о

■ СООСгНа

НеС»ООО.' ^ Ч/ Н СООНэ 28

кн!

н„сос-/Х/

\ 10 1

НООС / Чц ^ V/ Н СОС.1а 29

СООС2Н5

N11-

НзСОС-

II

I 1

о

•ооон

Н5С2ООС 7 ' -Н СОСНв 30

Положения заместителей в нитро-, бром-, ацетил- и п-нитробен-зоилпрсизводных (21-30) установлены на основе данных ПМР спектров. В качестве примера рас»отгрим ПМР спектры п-нитрооензоилпроизводных гарроломндолов ангуляркого и линейного строения (23,24). Б спектрах

(рис.3,4) обоих соединения (23,24) в отличии от спектров исходных пирролоиндолов (1,2) проявляются по два новых дублетных сигнала с характерной для о-протонов КССВ. Лти сигналы, которые проявляются соответственно при 8,09; 8,48 м.д. и 7,97; 8,39 м.д. н&'.;и однознач-, но отнесены к аН и Ы! протонам нитробензоил*-чих групп-. В спектре (рис.З) п-нитробензоиллроизводного ангулярного пирролоиндола (23) в области ароматических протонов проявляются три сигнала, из которых два дублетных сигнала при 7,43' и 7,79 м.д. отнесены К ЗН и 8Н про--' тонам №=2,2 Гц). В отличии от спектра исходного пирролоиндола, и' этом спектре отсутствует АВ спектр 4Н и 5Н протон:з - два дублетных сигнала (Ло=8,3 Гц), вместо них имеется синглотный сигнал при 8,16 м.д., что указывает на то, что заместитель находится в бензольн' ^ ядре в положении 4 или 5. Решение этого вопроса возможно на основе следующих предположений: сигналы 1Н и 6Н протонов исходного пирро-' лоиндола (1) проявляются при 11,1 и 11,0 м.д. соответственно, а в " спектре соединения (23) при 11,16 и 11,93 м.д. соответственно.. Сла-бополышй сдвиг сигнала 6Н протона, можно объяснить' его участием в образовании водородной связи с атомом кислорода карбонильной группы. Образование водородной связи возможно только при нахождении заместителя в положении 5.

Аналогично установлено строение п-нитробензоилпроизво,иного линейного пирролоиндола (24). Скактр (рис.4) соединения (24) выявляет его симметричную структуру: в области ароматических протонов имеется дублетный сигнал соответствующий двум р-протонам. Сигнал при 8,43 м.д. можно однозначно отнести к 4Н протону, так как извести", что из сигналов протонов индольных соединений в области самых слабых полей проявляется сигнал 411 протона. Это означает-, что заместитель находится в положении 8. В этом случае так>.е возможно образо-

il.16 NN—7ГС00-СНг-СНз п Тог-^ОЧ« Ч-Ч5 1.ЦЗ 1.37 i¿39 Г , . „

JJS ie

il.

2.03 8.48

Kl h--X Kl

i ' ' <?,м.-Д

:'3' /2,3-е/индола (23)

- ь

139 U.W-л *лС-НгС -ООС

Ь \ И

7.97 а.39

^^соо-снг-снз

i

ванне диалогичной водородной связи, на, как мы уже отметили, спектр соответствует соединения симметричного строения. Отсутствие водородной связи можно объяснить лищь на основании предположения, что С=0 группа не находится в. плоскости пирролоиндольного кольца, чему вероятно способствуют пространственные фактора.

В отличии от ранее описанных реакций электрофильного замещения гшррололндолсв со слабыми электрофилал:и в исследованных нами реакциях ацетилирования, нитрования, п-нитробенг.оилившшя и бромиро-бяния замещение идет преимущественно в бензольном кольце. Этот факт мокно объяснить с одной стороны низкой селективностью используемых сильных элекгрофгльныз: реагентов, а о другой сгорони - элекгроно-вкцепторным и щх атранствешшм влиянием этоксикарбонильных групп. По нашему мнению, на ход этих реакций большее влияние оказывают не пространствечные, а электронные факторы. В ряде случаев дополнительно проявляется и термодинамический фактор: из предполагаемых продуктов образуются термодинамически более стабильные соединения.

4. Превращения в боковых цепях 2,7-.плэтоксикарбонил-1Н,6Н-пирро-

ло/2,3-е/иидола

Прг -.-¡радения о Соковых цепях даэтоксикарбонилпроизводного пир-

ролоиндсла (1) осуществлены по следующей схеме: №--С00С,Нв

ш — сюшщ

I

i

I 10 1

Н'.СгООО 7 \ ' Н

НгШЮС

ЫН--СОИ»

I ' 8

НаШ2/СНаСООН__Л,ДОМ

> [ ( 0 !

N,00 7 V

ш-

-N00

Н

1 10 1

оси 7 Чн '

32

Н

33

Из п~нитробензоилпроизводиых (23,24) синтезированы соответст-вучащие оксимы (34.35)-'

т-

■соосгця I

Ш*0Н'НС1

ГШ-С00С2Н5

5

о

И,СжООС 7 чи ' Ч/

II С-С,-.Н«-Юа-П н

-о

5 10 1

НВС»ООС 7 чк ' V/

н с -ш* -п но-ы

2С

34

о

Ш20Н-НС1.

9 10 1 8

■и.С200С 7 Ч„ ^ х/ х ЧСООС2Н, НЯС2ООС 7 чи ' Ч/ ' ЧС00С,Н.

1 н 1 н

С-СвН«-1ТО»-п н о-А

Н | н

С-СвН^-Ша-П а

о

24

35

Из 2//-дн;>токсикярбонил-5-п-нитро0ензоил-1Н,6Н-пирроло/2,3~е/-

ищола (23) получен соответствующий амин (36): Ш-СООО,Нв

I !

__/X / На» Б»/На О

О I

КН-СиОС2Я5

I I

«

и с» оос 7 ' Ч/

н <>с„н. ш2 -п

I 10 1

НоСаООС 7 ч;{ х Ч/

о

23

Н Ъ—СаН4 —МНа-П ° 35

Состав и строение всех синтезированный нами соединений установлены на основе данных элементного анализа, ИК-, УФ-, масс- и ПМР спектров.

• ■ Неко:орые синтезированные соединения проя&ляют бактерицидную активность.

ВЫВОДЫ

1.Изучена возможность получения 2-этоксикарбонил-индол-7-ил-гидразона этилового эфира пирровиноградной кислоты из 2-этсксшшрбошл-7-аминоиндола по методу Джалпа-Клингемана. ■ Установлено, что вместо него образуется 2-атоксшсарбонил-4- хлор-индол-7-ил-гидразон этилового эфира пировиноградной кислоты и что при ди-азотировании 2-зтоксикарбонил--7-ашноиндола в сильно кислой йреде происходит хлорирование положения 4 индолыгаго кольца, что не имеет аналога в химии индола.

2.Синтезирован новь.1 структурный аналог пирроло! ндольной системы индолизаиией 2--отокс,икарбонил-4-хлор-индол-7-ил-гидразрна этилового. эфире.. гшровиноградной ки слоты.

3.Изучены химические свойства изомерных пирролоиндолов (.2,7-ди-этоксикарбонил-1Н,бН-пирроло/2,3-е/индол и 2,б-диэтоксикарбошл-1Н,7Н-пипроло/3,2-Г/индол) на примере их взаимодействия с сильными электрофилами. Подтверждено, что огокелкарбонилыше группы, находящиеся а пиррольных ядрах, повышают стабильность пирролоиндолов к воздействию сильных злектрофилышх агентов.

4.Установлено, что реагадки нитрования, бромирования, "цетили-ровгняя у п-нитробонзоиафоаачий по Фриделго-Крафтсу пирролоиндолов

идут преимущественно в бензольном кольце с образованием moho-, ди-и трнзамещенных просчетов:

а)Броми рование 2,7-диэтоксикарбонил-1К,6Н-пирроло/2,3-е/шт дола и 2,6-диэтоксикарбонил-1Н,7Н-гшрроло/3,2-t/u.iROJia даокеан-диброки-дом идет однозначно - в 0 положениях обоих пиррольных ядер и в бензольном кольце - с образованием тризамещенного продукта.

б)п-Нитробензоилирование обоих пирролошдолсв идет в бензояЬ-нцх ядрах с образованием мснозомг-чеиных продуктов.

в)Нитрование 2,7-диэтаксикарСонил-111,бН-гшрроло/2,3-е/индола идет в бензольном и пиррольном ядрах с образованием монозамещешшх продуктов.

г)Ацетилирование 2,7-диэгоксикарбонил-iH,6И-шрроло/2,3-е/индола по ФриДелю-Крафтсу идет в пиррольных и бензольном ячрах е образованием 3- и 5-моноацета" и 5,8-даацетилпг>окзводных.

Установлено, что соотношение выходов этих .соединений зависит от последовательности добавления реагентов.

fi030ft¿en

пбс?псгэйо öjgfiron З^смгп бт^пйпзйп ¿»ЗцпдйпЬпо ЬэЬп^л^я-. g jfioxTi? а-эЭппузбзбл ЗочпопблЬо tçj U^bЗззпбзгЛо'Зл. gnVrn-

КПЬГsJonaRn б^о^С'ОЬпЬ dnrj&nb ЗгЛбпсо огс:зЬо(3 ^Звз^рэЛ ¿fcbcoS^í? fiñoíii пб|?пг;аоЭ(л305п jn6iÇ'j61jnfio63^n ЬпЬиоЗсЬпЬ brißmoV) о?.э ' J3TO3J-Злсо Зг|6оЬ пбйобзЬЬ лЭЬjbjjiôoàsô o6t?™»nb. э^ЬспоЬп обj-

стез&п - ЗпйпсупбспсгзЬп > lV¡3oc;cro ЬЛЛз 0D'Jodc?t!6opno (j6n6npn fennirfj-бозбоог oJengfin пбсгго Jfin б.эдпед&пЬ Ьпдзб^иппблсзйп Ьпбоо-

oja^oö û^SnScsnGifio, Jn/we;nr)6csn(;cibobù c?j Элпп бл^лйЭэЬпЬ Ьпбтгз-с?j шзпЬзЬоЬпЬ üjn6(33Íí3Un¿ ofij- dbnçncç ЗообппЛдсгп, jrbSrjc;

cr¡3^Vinbnmcju". ^n5j33«?o5ifio бУдппдп U{rnfio¡g ¿8 ЗпЗоЛотЭ^оЬпш ^¿йЗпзЬжп ô-iftttdocsobja. 3ibïïn ^C'foCïncno ^¿поЛгао гЛоЭо^эчп Jnrôrcnnôojnçiriû Ьпб-mcfbri ço) Э^и bortшззбЗп osaJiJÎinsrdrôn РобэдзтоЬпЬ йэ-эЗьпз&о dçnorîn ОтоЛзйтвпвдЬпЬ Зпб.'^пе;зя5)по). 'ЭзЬи'аз^гк'п.ь ьззАзпочп ХоЗззйпЬ Vi^nofeir». bofaç J36 j. •

üriji^bnqnci-lH.TH-JriÄicn/G.S-f/nGeocjnU br>6<»oVi б^бЬпйопо^ОоЭ^п njöj 3-R36najn6í?n.incííiiVi6ob bnynjçnliiijrinm (nb.03.6).

2,7-£?n3anJbnjJçrA-11!, 8H-¿ойгкгп/3,2 -g/nScjnçn ЭпедЬзггп nJ5¿ 2-oomJbnj¿íí5r)6nc;-7-¿3n6nn6c?rip<bo ЗойпспЬ ènfîo^nû 3n3:j6n6nb еЛода (nb.^3.9). ¿сгЭоЛзбпсл fictd лЭ ЗйпуэЬпЬ oftss-ofîoi Ь^зоЬдЙЪо•

.Jofidn^ 2-G^jbrijàfifon6nç~7-o3n6nnCs?<r/!»nb dajnopi S/joj.s л'-пЗл cçnjVv5063-tnltób bç-ob.'J* пбэп^пЬ bntír.yib d'j-4 StÇ£,f'i3ifionbnl' Jçinrônrîoèo, rtiboy лЛэ л,jst i зб scrnan riGtçr.cnb JnSncr'Sn.

nVtôcificjiTn ¿orincTAiOisncroèinlj cjocwíoJliojjfiücjSnjíBifойЗзЬо!) Jn'dnjfiri

C'ji ■игиЪ: i'Vi ri:jlj[/o3(rnc"n n,j6.:> 6п(1ЙпГпп&г<й, bfindnfisbnb .-,(■'-, Or,hr,</3,-.(n .4jaor<^r<ñobnbj 3 6n(jrtnboE'bю^пйоЬоЬ fto^Jünobnb

сЬл.'О lí 't."!. i,.'.KO.iU(53''ÍOÍ)rJCn ojlfii, 6n3 .Зглпрпи ¡bnfóroaobfln Syrien 3<nrv)Un~ ■ .j.y'uVil inprib 'ííVYKjÍSo V-icsri.-ib JriñincPinB^rn^níinü 3c?,«|iibcç'nô.sb dçn'jfîn .^¡гщпсзбп o.ifjbиг/Ьг'Ь Dníliйда a>¿> -aftbcibnowt» (ззсгп^б Pi,>6jy3c;o!bfib r.fñr<nGi5^"Hn jjij.

2,7- crifjciri JLin.^'Лобпс: -1H, 6H -ЗпАчгч1/2, 3~C/n6£çnc;r>b çj 2, в-с?по<дпJ-l'n.i:.6iV.(jo^-l¡¡,711-Jr)/-;or,n/3,2-r/n6iíoc:nb ЬбпЭпбзЁо «çnnjbiB-tçnbftfoSniçnc) 3r'i0c"r>6of'irjnW) HJc^b^boto - гЛпзо Jnfimi^nb ЬгАпзпЬ 0 ЭвдгчЗ^ГпзпЬг .Vibtcu-nb - ЭпЬлЬ^ЭпЬп Ь^ЗГоб^з^обзсл JiViQjJaobnb р-эйЭг^Э-

6am (г.Ь.лз.М).

гЛтгю jrjftn^riribtwi^r.b J-ßr.i'fcbC'E'Vint^fifigürib ri^pJonj ЭпЗсопбоЛзпЬЬ (<ib.,»,3 .15 ).

S.V-c^n^cno.jbiijjfibi'ribnc;-lH,6H-JnfiriCn/2,3-e/ri6(ínc7nu Бпейпйз&л ЭлО-(?iifjofinn6b ènbVtcjnlij Jriftncjob йпЛоззоЭп ЭпБоИ.зВлззсзЬэ^т ^/Sn^ajgo-' bnb ldbr.tr) (rib.ft3.l6).

2,7 »ririConJUfwfi&nöric-lH,6Ч-Зп6псгУ2,3-е/пб<"оте;пЬ ùtjoançnrtob-' »(finco; i?-jf-í.'xíiíbob 0ribcic?3(ve, ОпЭсгпбойзпЬЬ 3nß;ic?nbj feoöVocrnb Ьпбгазг-Ь-Vlii, tlfibjijj(!r,lMis> 3 - c?.i &-3(4Gfijoenc; ÇJ Ь.в-соп^ОвпсбЪрЪббзбпЬ РлйЭл-МПикл. to.ii^jsfit ncTi n.-Jfij, rídB -ifi jrtricsaJöo'brib roöG^gifii^n&j <5J9<i j i j

<4i .Ii адл1<Эпйг<Г)ЗЙ«">ЬсЛэ (г>Ь.аз.17).

(Ул'иЛлЬэси njfco Зп^.'к^стбсоп^збоЬ c?iioronJbn.j¿fibr)6nc- qs З-бтвЙР)-;■>: ibVrcb,.£ jf.iVuVib йПП^гшч"!. t30Î>nli Viftnnfíitjo aJifajj.-JclGJ. 0n6e)aVi(4f}-.'j-,.4; . flftLi.i.'W'Mm t$roVu?nf ftnnV*)foBa0n, nJLtn9o&o

(. imv-v.i ! .. iv.™'jf,oli fi.'j36cy3c:3bc;oí.'rib Эогэ&лЛзпЬ-э д-ьБЬл-

f> i'" ■"> tj >:!'•>"■;ibfi!' vjcth bJ3,J(5ft;j5fjb 8лбладЗоЬг»1> Ь^ЗЗ^ЗО^З-

ib; i.j líoí'.i^nv.ririnryij bofenjton оиб^ЬпЬ вЗЗпч'Ьо, <3ofi(jJ3b

[ibr,ti.-;iiД)

'i"ib: i'»)- ч-.Г'Гib i!I >Г'"ы'1,.л. ,Î a.J i.» : ibo даЗоЗзоыбоЬэспл 4 ЬзЭзобпз^ч i..», ,iM,(ib-. f. , 3 b; "rmU-mm ilr,r.b:ibnbnb uiCjVibnb b^bncn.

•CrorjOK трудов, опубликованных по тема диссертации

1. Чикьаидзе И.Ш.. Ломадзе Н.Ш., Таргамадзе Н.Л., Самсоаия Ш.А., Суворов H.H. Ацетилирование и нитробензоилирование 2,7--дизтокси-

• кар0ош1л-1Н,6Н-пирроло/2,3-е/индола. - Сообщ. АН Грузии, 1ЭЭЗ, т.147, »1, с.Ьб-88.

2. Чикваидзе И.Ii!., Самсокия Ш.А., Таргамадзе Н.JI., Ломадзе Н.Ш. Неожиданное хлорирование в процессе -диазотирования 2-этокси-карбошл-7-амино!;шдола. - Химия гетероцикл. соед., 1994, #в, 0.11^-1146.

3. Ломадзе Н.Ш., Чикваидзе И.Ш., Таргамадзе Н.Л., Курковская Л.11., Самсония Ш.А., Суворов H.H. Нирролоиндолы. Некоторые реакции электрофильного замещения 2>7-диэтоксикар0онил-1Н,6Н-пирроло-/2,3-е/индола. - Химия гетероцикл. соед., 1994, MQ, с.1197-1201.

4. Самсомия Ш.А., Чикваидзе И.Ш., Гогричиани Э.О. Ломадзе Н.Ш., Таргамадзе Н.Л. Синтез новых, бензоилпрочзводных некоторых ин-да1.ьных систек., - Химия гетероцикл. соед., 1994, ю, С.1202-1205.

5. Таргамадзе Н.Л., Ломадзе Н.Ш., Гогричианй 3.0., Чикваидзе ИГШ., Кеделашвил!! Н.З., Кватадзе М.И. Некоторые ацилпроизводныо индола и 1Н,6Н-пирроло/2,3-е/шдола. - Тез. докл. II Всесюзной конференции - Химия, биохимия и фармакология производных индола, Тбилиси, 1991, с.172. .

■ S. iav.jse Н.Ш., Таргамадзе Н.Л., Барамидзе Л.В. Синтез новых бен-зоилирокзводных некоторых индольных систем. Тез. докл. Международной конференции по химии посвященной 75-летию ТГУ. - Тбилиси, 1994, с.75. ...

7. Ломадзе Н.Ш., Таргамг^зе Н.Л., Курковская Л.Н. Некоторые реакции • электрофильного замещения в ряду 2,7~дозтоксикарбонил-1Н,вН-пир-роло/2-3-е/индола. Тез. докл. Международной конференции по химии посвященной 7Б-лети» ТГУ. - Тбилиси, 1934, с.99.