Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 1,3-дикарбонильных соединений и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи Петров Владислав Вячеславович '

НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ 1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Специальность 02.00.03- органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

I

Воронеж - 2005

Работа выполнена в Воронежском государственном университете

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Крысин Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Боев Виктор Иванович кандидат химических наук, доцент Щербань Анатолий Иванович

Ведущая организация:

Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского

Защита состоится «18» ноября 2005 года в 17 часов на заседании диссертационного совета Д-212.038.19 в Воронежском государственном университете по адресу: 394006, г. Воронеж, Университетская пл. 1, ауд.243.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежско! о i осударст-венного университета

Автореферат разослан «18» октября 2005 года.

Ученый секретарь диссер! анионного совета

i

Z00&4

^7 423

Актуальность проблемы. Взаимодействие гетероатомных динуклеофи-лов с С,С-диэлектрофилами является одним из основных методов построения гетероциклических систем. Интерес к этим процессам обусловлен возможностью получения огромного числа разнообразных гетероциклов. Кроме того, данные реакции позволяют проводить направленный синтез природных веществ и их аналогов, а также других гетероциклических соединений, обладающих широким спектром физиологической активности.

Особое теоретическое и практическое значение имеют конденсированные гетероциклические системы. Несмотря на достаточную разработанность синтетических подходов к этим структурам, многие аспекты остаются открытыми. К их числу относятся выбор доступных субстратов, поиск новых оптимальных методов получения труднодоступных и ранее неизвестных полициклических гетероциклов. В этом плане перспективными являются циклические 1,3-дикетоны, например, 1,3-индандион. 1,3-циклогександионы. Варьирование заместителей позволяет использовать их производные как диэлектрофильные или динуклеофильные реагенты в синтезе гетероциклов, однако эти реакции исследованы в недостаточной степени. В частности ограниченным остается круг конденсированных гетероциклических соединений, содержащих базовый фрагмент 1,3-дикетона; практически не решены вопросы, связанные с их пространственным строением, таутомерными превращениями и свойствами. Поэтому исследования в данном направлении являются актуальной задачей.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета по теме "Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород -,серу - и азотсодержащих гете-роциклов"( per. № 01.9.90001112).

Цель настоящего исследования заключается в разработке методологии синтеза, исследовании свойств, строения, схем образования и функционализа-ции новых, конденсированных гетероциклических систем на основе циклических 1,3-дикетонов и их производных.

Научная новизна работы. Разработаны методы синтеза новых конденсированных гетероциклических систем:

-дигидробензо[Ь]идено[2,1-ЭД1,4]тиазепинов на основе замещенных 2-метилен-1,3-индандионов и о- аминотиофенола, как S.N-динуклеофила; -гексагидродибензоГЬ,е][1,4]тиазепинов в условиях как двухкомпонентной цик-локонденсации 2-метилен-1,3-циклогександионов и о- аминотиофенола, так и трехкомпонентной циклоконденсации замещенных 1,3-циклогександионов с ароматическими альдегидами и о- аминотиофенолом;

-дигидроиндено[1,2-с13[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов исходя из 2-метилен-1,3-индандионов и 3-амино-1,2,4-триазола, как М,Ы-динуклеофила;

-индено [2',Г:5,6]пиридо[2,3-с1]пиримидинов исходя из 2-арилиден-1.3-индандионов и 2,6-диаминопиримидин-4-она, как С.Ы-динуклеофила; -гексагидропиримидо[4,5-Ь]хинолинов на основе трехкомпонентной циклокон-денсации циклических р- дикетонов, ароматических альдегидов и 2,6-диам инопиримидин-4-она;

-амидов 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-4-карбоновых кислот на основе ена-минопроизводных 1,3-циклогександионов и Ы-арилмалеимидов, как диэлектро-филов.

Показано, что образование гетероциклов из 2-метилен-1,3-дикетонов и N,5- или С,1М- динуклеофилов протекает региоспецифично.

Найдено, что взаимодействие 2-метилен-1,3-дикетонов и 2,6-диаминопиримидин-4-она протекает хемоселективно только по енаминокарбо-нильному фрагменту последнего.

Установлено, что дигидро-5#-бензо[Ь]идено[2,1-Г][1,4]тиазепин-7-оны достаточно устойчивы к ароматизации: при их окислении надкислотами происходит только образование Э^-диоксидов, в то время как дигидроиндено [1.2-<1][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-оны и дигидроиндено [2',Г:5,6] пири-до[2,3-с!]пиримидин-4,6-дионы легко превращаются в полностью ароматические системы.

Найдено, что при возможности таутомеризадии полученные гетероциклические системы в ДМСО существуют исключительно в виде енаминокарбонильной формы.

Показано, что образование амидов 1,2,3,4,5.6,7,8 - октагидрохинолин - 4 - кар-боновых кислот протекает стереоселективно.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препарагив-ных двух и трехкомпонентных способов получения конденсированных гетероциклических систем на основе циклических 1,3-дикетонов и их производных, сочетающие в себе структурные элементы 1,3-дикетона и различного рода фрагменты шести и семичленных гетероциклов.

На защиту выносятся результаты: -разработки наиболее общих стратегических и тактических подходов к построению новых конденсированных М,8-содержащих гетероциклических систем па основе циклических 1,3-дикетонов и их производных;

- изучение особенностей направления протекания процессов гетероциклизации и циклоконденсации в рядах 2 - метилен - 1,3 - индандионов; 1,3 - циклогек-сандионов и их производных в условиях двух, трехкомпонентных реакций: ена-минопроизводных 1,3-циклогександионов.

Апробация работы. Основные результаты докладывались на научной конференции по органической химии «Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение» (Астрахань,2000г.); Всероссийском симпозиуме по органической химии «Химия органических соединений кремния и серы» (Иркутск, 2001г.); Международной конференции по органической химии

ЛЛ

«Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений» "Азотистые гетероциклы и алкалоиды" (Москва, 2001 г.); Научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004 г.); Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г.); 2-й Всероссийской научно-методической конференции "Фармобразование - 2005" «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (Воронеж, 2005г.); VII Молодежной научно-практической конференции по органической химии (Казань, 2005г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: из них 2 в реферируемых журналах: 9 тезисов докладов конференций, симпозиумов различных уровней.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Материал диссертации изложен на 148 страницах, содержит 20 таблиц, 2 рисунка, 107 ссылок на литературные источники.

1. Взаимодействие 2-арилиден-1,3-индандионов с о-аминотиофенолом

Для построения бензотиазепинового цикла используются разнообразные методы, основанные на взаимодействии диэлектрофильных реагентов с о-аминотиофенолами (о-АТФ). Практически неизученным является применение в этих реакциях экзоциклических а,(3-непредельных дикегонов, в частности 2-метилен-1,3-индандионов 1, как диэлектрофилов.

Аг=РЬ, 4-МеС6Н4(а), 4-РС6Н4(Ь) 3-РС6Н4(с), 2-РС6Н„(<1), 4-С1СбН4(е), 4-МеОСоН4(0, 4-Ш2С6Н4(§), 3,4-(0СН20)С6Н3(Ь). 3-Ме-4-С1С6Н3(0.

Оптимальным условием проведения процесса оказалось перемешивание эквимольных количеств реагентов при комнатной температуре в смеси уксусной кислоты с бензолом или изопропанолом (1-2 : 3 по объему). Выбор способа определяла только относительная растворимость соединений I в этих системах,

а также заметное увеличение скорости процесса в присутствии АсОН. Несмотря на то, что процесс в ряде случаев все же являлся гетерофазным, целевые продукты 6-арил-7,12-дигидро-6Я-бензо[Ь]индено[1,2-е][1,4]тиазепин-7-оны 4 были получены с высокими выходами (80-85 %). Какого-либо влияния заместителей на характер протекания реакции обнаружено не было.

Согласно литературным данным, в подобных условиях о-АТФ с а,Р-непредельными монокарбонильными соединениями дает только продукт присоединения по типу реакции Михаэля, а дальнейшая циклизация происходит при повышенной температуре. Наличие в ендионах 1 двух кетогрупп повышает электрофильность субстрата, что позволяет проводить процесс в более мягких условиях. Нам не удалось выделить промежуточные соединения 11 внутримолекулярная циклизация которых приводит к тиазепиновому циклу. С другой стороны, присутствие гидроинденотиазепинового фрагмента в продуктах реакции обуславливает возможность их существования в виде трех таутомерных форм: иминокарбонильной 2, иминоенольной 3,_енаминокарбонильной 4. В спектрах ПМР продуктов, снятых в ДМСО~1)6, помимо сигналов протонов ароматики и заместителей, присутствовали синглет С6-Н (около 5,5 м.д.) и уширенный синг-лет ТЧ-Н (9-10 м.д.). Таким образом, в данных условиях съемки спектров соединения существуют исключительно в енаминокарбонильной форме 4. Замена ДМС0-0(, на СЭСЬ приводит к появлению таутомера 2 (мольное соотношение 2 : 4 ® 1 : 4). Этой структуре соответствуют два дублета метановых протонов, сигнал Ы-Н отсутствует-.

Дальнейшая функционализация синтезированных бензотиазепинов 4 проводилась по двум направлениям: а) замена карбонильной группы на тиокарбо-нильную и б) окисление эндоциклического атома серы.

Тионилирование 6-арил- 7,12-дигидро-6Н-бето[Ь1индено[1,2-еЦ 1,4] тназепин-7-онов 4. В качестве тионилирующего агента нами был выбран 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лаус-сона) 5, который является более предпочтительным по сравнению с "4810, дающего трудноразделимые реакционные смеси. Реакцию проводили при кипяче-

6 Я=Н(а); 4-Ме(Ь).

Относительно низкие выходы 15-18% 6а,Ь связаны с осмолением реакционной массы в ходе реакции. По данным спектров ПМР 6-арил-7,12-дигидро-6#-бензо[Ь]индено[1,2-е][1,4] тиазепин-7-тионы 6 также существуют в енами-нотиокарбонильной форме.

Синтез 8£-диоксидов 6-арил- 7,12-дигидро-6Н-бензо{Ь/индено[1,2-е][ 1,4/ тиазепин-7-онов 8. Окисление соединений 4 было проведено с помощью перуксусной кислоты часто используемой для ароматизации гидрированных ге-тероциклов. Масс- и ПМР-спектры свидетельствуют о появлении в структуре продуктов 8,8-диоксидного фрагмента при сохранении дигидротиазепинового цикла. Таутомерия соединений 8 и рассмотренных выше аналогична: в ДМСО вещества находятся в енаминокарбонильной форме. Выходы целевых соединений составили 50-60%.

8 Я=4-С!(а), Я=4-Вг(Ь), Я=4-Ме(с), Я=4-1-Рг(с1), Я=4-МеО(е).

2. Синтез 1,2,3,4,5,11-гексагидродибензо[Ь,е)|1,4]тиазепин-1-онов в условиях двухкомпонентной циклоконденсации

Получение гидрированных дибензотиазепинонов в литературе не описано и связано с определенными трудностями, т.к. при синтезе исходных а,(3-непредельных кетонов Д,12 часто протекает присоединение по Михаэлю второй молекулы 1,3-дикетона. Нам удалось синтезировать ендионы Д,12 с достаточно хорошими выходами, проводя конденсацию соответствующих 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами в присутствии диацетата этиленди-аммония (ЭДДА), как мягкого катализатора. Целевые гексагидродибензо-[с!,е][ 1,4]тиазепимоны 13а-<1 14а-(1 получены в тех же условиях, что и соединения, приведенные в разделе 1.

Таутомерные формы гексагидродибензо[Ь,е][1,4]тиазепин-1-онов 13а-с, 14а-с аналогичны таутомерам инденотиазепинонов 4. По данным спектров ПМР гексагидротиазепиноны в ДМСО также существуют исключительно в енамино-карбонильных формах 13а. 14а. Выходы составляют 27-30%.

тт

.¿С

о

+

а;

NN.

8Н АсОН

11.12

I

13с,14с

13Ь.14Ь

1Эа.14а

Л^НШ, 13); Я, =СН3 (12,14); Я=РЬ (13-1; 14-1), 4-С1СбН4 (13-2; 14-2),

2-СН,=СНСН7ОС,Н4( 13-3; 14-3), 2-тиенил(13-4; 14-4).

3. Синтез 1,2,3,4,5,11-гексагидродибензо[Ь,е][1,4]тиазепин-1-онов в условиях трехкомпонентной циклоконденсяции

Одной из наиболее развивающихся областей синтетической органической химии являются многокомпонентные процессы. В литературе отсутствуют сведения о многокомпонентных гетероциклизациях дикарбонильных соединений с участием о-АТФ. Непосредственное взаимодействие 1,3-дикетонов 9 или И), ароматических альдегидов и о-АТФ в присутствии каталитических количеств ЭДДА позволило получить гексагидродибензо[Ь,е][1,4]тиазепин-1-оны 13, и 14 в одну стадию, но с несколько более высоким выходом (35-40%, заместители те же).

Образование целевых веществ может происходить по двум направлениям: через стадию енаминокстона I или из илиденовых производных Д, 12. Наиболее вероятной является последнее, т.к. ЭДДА проявляет каталитическую активность, главным образом, в процессах конденсации.

4. Взаимодействие 2-арилиден -1,3- индандионов с 3-амино-1,2,4-триазолом

К,М- Динуклеофилы являются удобными реагентами для синтеза полиаза-гетероциклов. Мы исследовали взаимодействие непредельных кетонов I с 3 -амино - 1,2,4 - триазолом 15, который содержит циклический динуклеофильный амидиновый фрагмент. Как и для реакции соединений I с о-АТФ оптимальным оказалось проведение процесса в уксусной кислоте.

Вероятная схема реакции также включает первоначальное присоединение циклического атома N-3 к енону по типу реакции Михаэля с образованием промежуточного продукта I, который выделить не удалось. На второй стадии происходит внутримолекулярная циклизация с участием амино - и карбонильной групп приводит к 5-арил-6,11-дигидро-5Я-индено[1,2-<1][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-онам ¿6 Теоретически возможно существование нескольких I таутомерных форм соединений 16 по дигидроинденопиримидиновому фрагмен-

ту: енаминкарбонильной 16а. иминокарбонильной 16Ь, иминоенольной 16с, а также таутомеров, обусловленных наличием триазольного цикла, например, 16ё.

Аг=РЬ(Ш), З-МеСШ 17-21. 4-СЮ,Н4(17-3). 3.4.5-(МеОЬС.Н,(17-41. 3-РЬОС6Н4(1Ы), 3-РЬС(0)0С6Н4(11-6), 3-МеС(0)0СйН4( 17-7).

Мы ожидали, что в соответствии с предполагаемой схемой реакции будет доминировав тауюмерная форма 16Ь. однако, по данным ПМР спектров, сня-

тых в ДМСО-Об, соединения ]_б в ходе процесса претерпеваю I ароматизацию, приводящую к инденотриазолопиримидинам 17 (в спектрах присутствуют только сигналы протонов заместителей, фенильных групп и триазопьного фрагмента). Выходы соединений 17 составляют 69-70%.

5. Взаимодействие 2-арилиден -1,3-индандионов с 2,6-диамино-4(3Н)-пиримидиноном

В литературе отсутствуют сведения о взаимодействии 2,6-диаминопиримидин-4-она 18 с 2-метиленпроизводными циклических 1,3-дикетонов. Соединение 18 может проявлять свойства как так и С.М-

динуклеофила. В последнем случае открываются возможности для построения полициклических биологически важных деазаптеридиновых систем. Нами установлено, что реакция 2-арилиден -1,3 - индандионов 1 с гетероциклическим енаминоном 18 в уксусной кислоте протекает хемоселективно по последнему направлению и приводит к полностью ароматическим 2-амино-5-арил-ЗЯ-индено[2',Г:5,6]пиридо[2,3-(1]пиримидин-4,6-дионам 20 с выходом 60-70%.

20 Ш

Аг=РШ0-П. 4-С1СЛ,(20-2), 4-МеОСШ4(20-3), 3-МеОС6Н4(2М)-4-Ме5СН.(20-5), 2-СН,=СНСН7ОС„Щ2Р- 6 ).

В спектрах ПМР соединений 20 наблюдаются только сигналы протонов N-1^- (10,0-10,5 м.д.), ЫН2-групп (6,2-6,4 м.д.), ароматики и заместителей. Неочищенные вещества 21-1. 21-2 содержат до 5-10 мольн. % дигидропроизвод-ных 19, однако при их очистке происходит полная ароматизация. Следует отметить, что присутствие сильных электронодонорных групп в арильном фрагменте резко снижает устойчивость дигидроииридинового цикла к окислению и образование соединений 19 не наблюдается.

6. Трехкомпонеитный синтез 2-амино-5-арил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиримидо[4,5-Ь]хинолин-4,6-дионов

Методология трехкомпонентной циклоконденсации была использована для синтеза ранее неизвестных 2-амино-5-арил-3,4,6.7,8,9-гексагидропиримидо[4,5-Ь]хинолин-4,6-дионов 25, 26 на основе 2,6 - диамино-пиримидин-4-она 18, 1,3-циклогександионов 9,10 и ароматических альдегидов. Синтез осуществлен при кипячении реагентов в уксусной кислоте.

23Ё, 24Ь Ш.Ш ШШ 25,26

К=Н(9),СНз(10); Аг= 4-МеС*Щ25-1.26-1), 4-С1С,Д,(25-2,26-2). 3-С1С,Щ25-3. 26-3), 3-МеОСйНа(25-4.26-4). 4-ЕЮСйН4(25-5Д6-5)

Возможно два направления протекания реакции. По пути А взаимодействие 9,10 с 18 может приводить к промежуточному интермедиату I, который претерпевает циклизацию с ароматическим альдегидом с образованием конденсированных дигидропиридинов 23а,24а. По направлению В первоначально получаются 2-илиденпроизводные 1,3-дикетонов, последующие взаимодействие которых с С,Ь'- динуклеофилом 18 дает промежуточный продукт П. Далее протекает внутримолекулярная циклизация, приводящая к соединениям 23а,24а. Однако, как и в предыдущем случае были выделены только полностью ароматические пиримидо[4,5-Ь]хинолины 25,26.

7. Взаимодействие 1-амино-5,5-Н,11-циклогексен-3-онов с №арилмалеимидами

Иминопроизводные циклических 1,3-дикетонов являются высокореакци-онноспособными соединениями и применяются как динуклеофилы при построении различного рода гетероциклических систем. Однако синтетический потенциал данных реагентов в полной мере остается неизученным. Нами исследована возможность взаимодействия легкодоступных 1-амино 5,5-ЯД-циклогексен-3-онов 27 (Я=Н) и 28 (Я=Ме) с Ы-арилмалеимидами 29 (АсОН, кипячение). Литературные сведения о реакции других соединений, содержащий енаминокарбонильный фрагмент, с малеимидами являются противоречивыми и не содержат строгого доказательства структуры полученных веществ. Мы обнаружили, что реакция енаминокетонов 27 и 28 с имидами 29 протекает селективно с образованием одного продукта - ариламидов 7,7-ЯД-2,5-диоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-4-карбоновой кислоты 30, 31 с выходом 4060% (процесс сопровождается частичным осмолением реакционной массы).

* Автор благодарит С.Е. Нефедова (ИОНХ РАН им. Курнакова) за помощь в проведении РСА.

Данные ПМР-спектров, а также РСА соединения 301, позволяют исключить возможные альтернативные структуры конечных веществ: присоединения по типу реакции Михаэля I или гидроиндола Ш, как результат рециклизации малеимида.

1ЧНАг

Я=Н (27,30): Я =СН3 (28,Ц); 30,31 Аг =4-1-С6Н„ (а), 2-РС6Н. (Ь), 4-С1С6Н4 (с). 3,5-С!2С6Нз(с1). 3-С1-4РС6Н3(е), 2-Ме-3-С1С6Н3(0, 2-Cl-5-CFзC6Hз(g) 4-МеОС6П4(Ь), 2.5-(МеО)2С6Н3®, 3,5-(МеО)2С6Н3(к), 2,5-(МеО)2-4-С1С6Н,(1), 4-СН3С(0)С6Н4(т), 4-ЕЮОССбН4(п), 2-Ме-4-Ш2С6Н3(о), 4-ЫН-АсС6Н4(р)

Предполагаемая схема взаимодействия включает в себя на первой стадии присоединение енаминонов 27,28 к Ы-арилмалеинимиду 29 по типу реакции Михаэля с образованием интермедиата I. Последующая рециклизация имидного фрагмента приводит к конечным продуктам, причем процесс протекает стерео-селективно с образованием псевдо-аксиального стереоизомера. Альтернативное направление, включающее образование диамида II, маловероятно. Мы не обнаружили какого-либо влияния заместителей в арильной группе имидов на характер протекания процесса.

Таким образом, данную реакцию можно рассматривать как новый метод построения окгагидрохинолинового цикла.

8. Возможные направления практического использования синтезированных соединений

С целью поиска возможностей практического использования синтезированных веществ ос\ щсс гвлен их компьютерный скрининг с помощью програм-

мы прогноза PASS, разработанную в ИБМХ РАМН (г. Москва, http: //www.ibmc.msk.ru/PASS/).

С использованием данной системы проведено компьютерное прогнозирование возможных видов биологической активности инденобензотиазепинонов 4, 6 , 7. Компьютерный прогноз показывает, что соединения 4 могут обладать антиангиальным, антиишемическим, антигипертензивным действием (вероятность активности Ра в пределах 0,60 - 0,75), причем тип заместителей в ариль-ном фрагменте не оказывает влияния на эту величину. Данный тип активности обусловлен наличием в их структуре бензотиазепинового фрагмента - базового ядра известных сердечно-сосудистых препаратов. Для тиокабонильных производных 6 возможно противогрибковое действие (Ра около 0,60), в то время как S.S- диоксиды 2 могут проявлять противодиабетические (Ра до 0,75), противоопухолевые эффекты (Ра до 0,77). Однако у ариламидов октагидрохинолин-4-карбоновых кислот 30, Ц обнаружена вероятная нейропротекторная и цито-кинмодуляторная активности (Ра 0,53 - 0,55).

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что региоселективная гетероциклизапия 2-метиленпроизводных циклических 1,3-дикетонов с о-аминотиофенолом приводит к новым конденсированным гетероциклическим соединениям 6-арил-7,12-дигидро-6Я-бензо[Ь]индено[1,2-е][1,4]тиазепин-7-онам и 1,2,3,4,5,11 - гексагидродибен-зо[Ь,е][ 1,4]тиазепин-1 -онам.

2. Найдено, что при тионилировании дигидробензо [Ь] индено fl,2 - е ] [1,4] тиазепин - 7-онов образуются соответствующие тионы, в то время как их окисление приводит к 8,8-диоксидам без ароматизации гетероциклической системы.

3. Показано, что дигидро-6Я-бензо[Ь]индено[1,2-е][1,4]тиазепины в ДМСО существуют исключительно в енамино(тио)карбонильной форме.

4. Установлено, что при взаимодействии 2-арилиден-1,3-индандионов с 3-амино-1,2,4-триазолом образуются ранее неизвестные полностью ароматические 5-арил-6Н-индено[1,2-с1][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-оны

5. Показана возможность построения конденсированной деазаптеридиновой системы 2-амино-5-арил-ЗЯ-индено[2',1':5,6]пиридо[2,3-0]пиримидин-4,6-диона на основе взаимодействия 2-арилиден-1,3-индандионов с 2,6-диаминопиримидин-4-оном, причем процесс протекает хемоселективно с участием енаминкарбонильного фрагмента диаминопиримидинона

6. Разработан способ получения ранее неизвестных 1,2,3,4,5,11 - гексагидроди-бензо[Ь,е][1,4]тиазепин - ? - онов и 2 - амино - 5 - арил - 3,4,6.7,8,9 - гекса-гидропиримидо[4,5-Ь]хинолин-4,6-дионов на основе трехкомпонентной конденсации 1,3-циклогександионов, ароматических альдегидов с о - аминотио-фенолом и 2,6 - диаминопиримидин-4-оном, соответственно.

7. Впервые осуществлен синтез ариламидов 7,7-11Д-2,5-диоксо-1,2,3,4,5,6,7.8-октагидрохинолин-4-карбоновых кислот при взаимодействии иминов 1,3-циклогександионов и N-арилмалеимидов. Показано, что процесс протекает стереоселективно.

8. На основе компьютерного прогноза фармакологической активности полученных соединений, проведенного с помощью программы PASS, выявлены перспективные направления изучения биологического действия.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Петров В.В. 2-арилиден-1,3-индандионы в реакциях с аминоазолами / В.В. Петров, М.Ю. Крысин, И.Н. Трефилова // Органическая химия в XX веке : школа молодых ученых по органической химии : тез. докл. - Звенигород, 2000. - С. 59.

2. Krysin M.Yu. Sythesis of heterocycles from 2-arylidene-l,3-indandione / M.Yu. Krysin, B.B Petrov. A.S. Solov'cv // Nitrogen-Containing Peterocycles Alkaloids. -Moscow, 2001. - V. 2. - P. 159.

3. Крысин М.Ю. Синтез гетероциклов на основе 2-арилиден-1,3-индандионов / М.Ю. Крысин, В.В. Петров, A.C. Соловьев // Азотистые гетероциклы и алкалоиды : Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. -М., 2001. -Т. 2.-С. 172.

4. Крысин М.Ю. Синтез инденотиазипинонов на основе 2-арилиден-1.3-индандионов / М.Ю. Крысин, В.В. Петров, A.C. Соловьев // Химия органических соединений кремния и серы : Всерос. симп., Иркутск, 3-6 дек. 2001 г. : тез. докл.-СПб., 2001.-С. 130.

5. Молекулярный дизайн гетероциклических систем на основе производных 2-метилен-1,3-индандиона / В.В. Петров, М.Ю. Крысин, И.К. Анохина, О.В. Го-жина, И.Н. Трефилова // Вестн. Воронеж, гос.ун-та. Проблемы химии и биологии. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 29-33.

6. Синтез 6-гетарилзамещенных инденобензотиазепинонов / В.В. Петров, М.Ю. Крысин, И Н. Трефилова, А С. Соловьев // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : Всерос. конф. молодых ученых : тез. докл. -Саратов, 2003.-С. 117.

7. Новые конденсированные тиазепины / В.В. Петров, М.Ю. Крысин, Х.С. Ши-халиев, О.В. Гожина. И.Н. Трефилова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2003. - Т. 46, вып 6. - С. 12-14.

8. Петров В.В 3-амино^-фенил-пиразол-5-он в реакциях трехкомпонентно-го синтеза / В.В. Петров, М.Ю. Крысин, О.В. Гожина. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии : XIII Рос. студенческая науч. конф., посвящ. 90-летию со дня рожд. проф. A.A. Тагера : тез. докл. - Екатеринбург, 2003. - С 323-324.

9. Петров В.В. Взаимодействие а, ß-непредельных карбонильных соединений с 2,6-диамино-4-пиримидиноном / В.В. Петров, М.Ю. Крысин, A.C. Соловьев //

НИ 9247

Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. тр. - Саратов, 2004.-С. 163-164.

10. Крысин М.Ю. Компьютерное прогно инденобензотиазепинонов / М.Ю. Крысий шенствования фармацевтического образо «Фармобразование -2005-».- Воронеж, 20

11. Петров В.В. Синтез гидрированных М.Ю. Крысин, Х.С. Шихалиев // Молоде органической химии : тез. докл. - Казань,;

РНБ Русский фонд

2006-4 17429

Заказ № 758 от 13 !02005г Тираж 100 экз Лаборатория оперативной полиграфии ВГУ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ 1,3-ДИКЕТОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. ХАЛЬКОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ 1,3 - ДИКЕТОНОВ.

1.2. ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ N; N,0 ИЛИ N,S. АТОМЫ.

1.3. ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ.

1.4. ПРИКЛАДНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СИНТЕЗИРОВАННЫХ НА ОСНОВЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ 1,3-ДИКЕТОНОВ.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ ВЕЩЕСТВ.

2.2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-АРИЛИДЕН-1,3-ДИОНОВ С О-АМИНОТИОФЕНОЛОМ.

2.2.1. ТИОНИЛИРОВАНИЕ ДИГИДРОИНДЕНОБЕНЗТИАЗЕПИНОНОВ ,.

2.2.2. ОКИСЛЕНИЕ ДИГИДРОИНДЕНОБЕНЗТИАЗЕПИНОНОВ.

2.3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-ИЛИДЕН-1,3-ЦИКЛОГЕКСАНДИОНОВ С О-АМИНОТИОФЕНОЛОМ.".

2.3.1. ДВУХКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ 2-ИЛИДЕН-1,3-ЦИКЛОГЕКСАНДИОНОВ С О-АМИНОТИОФЕНОЛОМ.

2.3.2. ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИЯ 1,3-ЦИКЛОГЕКСАНДИОНОВ, АЛЬДЕГИДОВ И О-АМИНОТИОФЕНОЛА.

2.4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-АРИЛИДЕН-1,3- ИНДАНДИОНОВ С .3-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОМ.

2.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2- АРИЛИДЕН -1,3- ИНДАНДИОНОВ

С 2,6-ДИАМИНОПИРИМИДИН-4-ОНОМ.

2.6. ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ 2-АМИНО-5-АРИЛ-5,8,9ДО-ТЕТРАГИДРО-ЗН,7Н-ПИРИМИДО[4,5-В]ХИНОЛИН-4,6-ДИОНОВ.

2.7. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ l-АМИНО -5,5-КД-ЦИКЛОГЕКСЕН-3-ОНОВ С N-АРИЛМАЛЕИМИДАМИ.

2.8. ВОЗМОЖНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРАКТИЧЕСКОГО

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.2 СИНТЕЗ ЦЕЛЕВЫХ ПРОДУКТОВ.

ВЫВОДЫ.

Большинство исследований в области химии гетероциклических соединений связано с разработкой новых методов построения гетероциклической системы. Некоторые классические методы по-прежнему широко используются, но постоянно существует необходимость в создании высокоселективных методов синтеза новых производных и методов проведения реакций в мягких условиях. Одна из причин широкого использования гетероциклических соединений — возможность тонко манипулировать их структуройд-ля достижения необходимых модификаций свойств. Взаимодействие гете-роатомных динуклеофилов с С,С-диэлектрофилами является одним из основных методов построения гетероциклических систем. Интерес к этим процессам обусловлен возможностью получения огромного числа разнообразных гетероциклов. Кроме того, данные реакции позволяют проводить направленный синтез природных веществ и их аналогов, а также других гетероциклических соединений, обладающих широким спектром физиологической активности.

Особое теоретическое и практическое значение имеют конденсированные гетероциклические системы. Несмотря на достаточную разработанность синтетических подходов к этим структурам, многие аспекты остаются открытыми. К их числу относятся выбор доступных субстратов, поиск новых оптимальных методов получения труднодоступных и ранее неизвестных полициклических гетероциклов. В этом плане перспективными являются циклические 1,3-дикетоны, например, 1,3-индандион, 1,3-циклогександионы. Варьирование заместителей позволяет использовать их производные как ди-электрофильные или динуклеофильные реагенты в синтезе гетероциклов, однако эти реакции исследованы в недостаточной степени. В частности ограниченным остается круг конденсированных гетероциклических соединений, содержащих базовый фрагмент 1,3-дикетона; практически не решены вопросы, связанные с их пространственным строением, таутомерными превраще

ГЛАВА 1. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ 1,3-ДИКЕТОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Циклические 1,3-ДИкарбонильные соединения достаточно широко применяются для построения различных гетероциклических систем [1]. В данном разделе мы рассмотрим применение в этих процессах 1,3-циклогександионы и 1,3-индандион, а также некоторые их производные, поскольку эти вещества являются объектами нашего исследования. О

Р-Дикетоны проявляют кислотные свойства. Константы кислотности в зависимости от строения изменяются в широком интервале. Их дикарбонильная форма является сильной СН кислотой, а енольная форма - ОН кислотой. Шестичленные циклические кетоны, как правило, более енолизированы, чем пятичленные.

Наличие кислотного характера 1,3 - дикетонов и возможность енолизации, часто оказывается решающим фактором для применения их в синтезах гетероциклических систем. Ниже приведена схема, показывающая какие гетероциклические соединения, полученные из рассматриваемых субстратов, описаны в литературе (под структурами указаны соответствующие разделы литературного обзора).

X = О, S.

выводы

1. Установлено, что региоселективная гетероциклизация 2-метиленпроизводных циклических 1,3-дикетонов с о-аминотиофенолом приводит к новым конденсированным гетероциклическим соединениям 6-арил-7,12-дигидро-6Я-бензо[Ь]индено[1,2-е][1,4]тиазепин-7-онам и 1,2,3,4,5,11 гексагидродибензо[Ь,е] [ 1,4]тиазепин-1 -онам.

2. Найдено, что при тионилировании дигидробензо [Ь] индено [1,2 - е ] [1,4] тиазепин - 7-онов образуются соответствующие тионы, в то время как их окисление приводит к SjS-диоксидам без ароматизации гетероциклической системы.

3. Показано, что дигидро-6Я-бензо[Ь]индено[1,2-е][1,4]тиазепины в ДМСО существуют исключительно в енамино(тио)карбонильной форме.

4. Установлено, что при взаимодействии 2-арилиден-1,3-индандионов с 3-амино-1,2,4-триазолом образуются ранее неизвестные полностью ароматические 5-арил-6Н-индено[ 1,2-d] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-6-оны.

5. Показана возможность построения конденсированной деазаптеридиновой системы 2-амино-5-арил-3#-индено[2', 1' :5,6]пиридо[2,3-с1]пиримидин-4,6-диона на основе взаимодействия 2-арилиден-1,3-индандионов с 2,6-диаминопиримидин-4-оном, причем процесс протекает хемоселективно с участием енаминкарбонильного фрагмента диаминопиримидинона.

6. Разработан способ получения ранее неизвестных 1,2,3,4,5,11 гексагидродибензо[Ь,е][1,4]тиазепин - 1 - онов и 2 - амино - 5 - арил - 3,4,6,7,8,9 - гексагидропиримидо[4,5-Ь]хинолин-4,6-дионов на основе трехкомпонентной конденсации 1,3-циклогександионов, ароматических альдегидов с о -аминотиофенолом и 2,6 - диаминопиримидин-4-оном, с

7. Впервые осуществлен синтез ариламидов 7,7-11Д-2,5-диоксо-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-4-карбоновых кислот при взаимодействии иминов 1,3-циклогександионов и N-арилмалеимидов. Показано, что процесс протекает стереоселективно.

8. На основе компьютерного прогноза фармакологической активности полученных соединений, проведенного с помощью программы PASS, выявлены перспективные направления изучения биологического действия.

1. Нейланд О. Я. Органическая химия: Учебник для хим. спец. ВУЗов / О.Я. Нейланд Москва: Изд-во Высшая школа, 1990. - 750 с.

2. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Учебное издание для ВУЗов / Т. Ждилкрист Москва: Изд-во Высшая школа, 1996. — 463 с.

3. Демлов Э. межфазный катализ: монография для инженерно-технических'Согрудников / Э. Демлов, под редакцией J1. А. Яновской: Москва Мир 1983 450 с.

4. Regioselective synthesis of dihydrofurans from 2,2-dibromo 1,3-diones and olefins using copper / J. Yoshida et al. // J Org Chem. 1985. - V 50. — No. 19.- C. 3467-3473.

5. Use of 2, 3-dibromo-l-(phenylsulfonyl)-l-propene as a reagent for the synthesis of annulated furans / A. Padvva et al. // J Org Chem.— 1990.—V. 55, V.15.-C. 4241-4242.

6. Total synthesis of cyrzerone, epicurcerone, and pyrocurzerone/ M. Miyashitafet al. // J Org Chem. 1984. - V 49. - No.20. - C. 3728-3732.

7. Oxidative 3+2.cycloaddition of 1,3-diketone and olefin using electroorganic chemistry / J. Yoshida [et al.] // Tetrahedron Lett. 1988. -V.53. No. 11. — C.2525-2533.

8. Демлов Э. Межфазный катализ : монография для инженерно-технических сотрудников / Э. Демлов, под редакцией Л. А. Яновской: Москва Мир 1987. 485 С.

9. Dibenzofuranones from 1:1 condensation between cyclohexanones and cyclohexane-l,3-diones / J. V. Greenhill et al. // J Chem Soc Perkin Trans 1. 1984. -No. 2. -C. 1213-1217.

10. A general route to spirocycles by radical additions to exocyclic unsaturated sulphides and related compounds /J. M. Mellor et al. // Tetrahedron: Lett.- 1991. V 32. issue 48.- C. 7117-7114.

11. Regio and steveoselective formation of dihydvofiivans by cevic ammonium nitrate mediated oxidative 3+2. c.ycloaddition of 1.3 diketones to cinnamic esters / S.C.Roy [et al.] // Tetrahedron. - 1996. - V.52. - No.6. -C. 2193-2198.

12. A Novel Three-Component Tetrahydrobenzofuran Synthesis / A. Shaabani . et al. // Monatshefte fur Chemie. 2004. - issue +13|. - С. 441-446.

13. Studies on terpenes.-' 8. Total synthesis of (.H— .)-linderalactone, (.H— .)ineolinderalactone, germacrane furanosesquiterpenes / A.Gopalan et al. // J Org Chem. 1984. - V 49. - No.13. - C. 2317-2321.

14. Regioselective syndesis of dihydrofurans from 2,2-dibromo 1,3-diketon and olefins using copper / Jun- iehi Yoshida et al. // Tetrahedron Lett. — 1984.- V.25. issue 26. - С 2817

15. Electrochemical reduction of dibromodiketones fasile 3+2. cycloaddition with olefins / J-i. Yoshida [et al.] // Tetrahedron Lett. — 1985. — V 26. issue 50. -C. 6217-6220.

16. Regioselective synthesis of dihydrofurans from 2,2-dibromo 1,3-diones and olefins using copper / J. Yoshida et al. // J Org Chem. 1985. — V 50. -No. 19.-C. 3467-3473.

17. Rhodium (II) acetate catalized reactions of-diazo-l,3-indandione and 2-diazo-l-indanone with various substrates / M. J. Rosenfeld et al. // J Org Chem. - 1988. - V 53. - No. 12. - C. 2699-2705.

18. Dipolar cycloaddition of cyclic rhodium carbenoids to diagonal carbon. Synthesis of isoeuparin / M. C. Pirrung et al. // Tetrahedron Lett. 1994. -V 35. issue 34. - C. 6229-6234.

19. One-pot there component condensation reaction in water:an efficient and improved procedure for the synthesis of furo2,3-d.pirimidine-2,4(lH,3H)-diones / A. Shaabani [et al.] // Tetrahedron Lett. 2002. - V 43. - C. 91519154.

20. An Eassy Access to Variously Substituted Tieno 2,3-b. Pyrroles by Using isothiocyanates / G. Sommen // Synlett. 2001. - N. 11 - C. 1731-1734.

21. A Convenient One -Rot Substituted of 2,5-Functionalized Tieno 2,3-b.-thiophenes Using Anhydrous Potassium Fluoride in Dimethyl formamide / S. H. Mashraqui // Synthesis. 1999. - N.12. - C. 2030-2032.

22. Dipolar cycloaddition of cuclict rhodium carbenoids to digonal carbon. /

23. D.Prim et al. // Synth Comnlun. 1995. b V. 25, ssue. 16. - C. 24492455.i

24. Fotochemical Synthesis of 2-Substituted Benzothiazoles / S. Mithusamy et al. // J Heterocycl Chem 1991. V. 28. No. 3 C. 759.

25. A general route to spirocycles by radical additions to exocyclic unsaturated sulphides and related compounds /J. M. Mellov et al. // Tetrahedron: Lett. 1991. V 32. issue 45.- C. 7111-7114.

26. A Facile Method for 2-Tiophenacylidenethiazoline Derivative / S.H. KIM et al. // J Heterocycles Chem 1993, V. 32, No 4. - C. 929-938.

27. Синтезы гетероциклических соединений на основе 1,3-циклогександионов / А.Я. Страков и и др. // Химия гетероцикличкских соединений.- 1974.Т.8, вып.4. С. 1011-1030.

28. Страков А.Я. Синтез гетероциклических соединений на основе 1,3-циклогександионов / А.Я. Страков, Э.Ю. Гудриниеце, Д.Р. Зицане // Химия гетероциклических сединений 1974. — 8. № -С 1011-1030.

29. Novel 1,3-Dipolar Reagent / Y. TOMINAGA etall. // Heterocycles.1995. V 40, issue 1.- C. 105-108.

30. S-silylmethyl-substituted dithioacetals as synthesis equivalent of a novel 1,3-dipolar reagent, alkylidenethiocarbonyl ylida; synthesis and 3+2. cycloaddition reactions / Y. TOMINAGA [et al.] // Tetrahedron Lett 1994.- V 35. issue 21-C. 3556-3559.

31. New C-N-C Bond Formation Reaction Using Nitrogenation-Transmetallation Proceses. Novel Ring Construction of indole and Quinoline Derivatives / . Tominaga et al. // Heterocycles 1995. — V 40. No l.-C. 105-108

32. Synthesis and Reakivity of Phenyliodonium Ylides of Benz{b.oxepine3,5 (2H,4H) -diones / S. Spiroudis et al.] // J Org Chem. 1993. V 58, No. 18.- C. 4885-4889

33. Synthesis of Thiocarbonil and Heterocycleie Compounds from 2-methylene-1.3-ditietanes / J Heterocycl Chim 1990.-V.27. C. 567.

34. Synthesis of Thiocarbonil and Heterocycleie Compounds from 2-methylene-1.3-ditietanes / J Heterocycl Chim 1990.-V.27. C. 567.

35. E.M Adsah et al. // J Prakt Chem 1984. V.326. - C. 841.

36. Bridgehead Nitrogen Heterocycles. Part-2: Synthesis of Some Fuseed Heterocyclic Systems from 4-Amino-3-(2,4-diclorphenyl)-5-mercapto-1,2,4-s-triazoles / C.Probin et al. // Heterocycles.- 1991.-V.32, issue2.-C.231-235.

37. Formation of 2-Alkylthio-substituted 2H-Pyrans in she Reaction of Cyclic 1.3-Dicetones with Alkylthiodphenylcyclopropenum los / C.Probin et al. //Heterocycles.- 1990.-V.32, issue2.-C.231-235.

38. Stereo- and Regioselective Synthesis of Enantiomerically Pure(+) and (—) . -Hexahydrocannabinol by Intramolecular Cycloaddition / Lutz-F.Tietze et al. // Angewandte Chemie 1982.-V. 21. issue 3. - C. 221-222.

39. The synthesis and chemistry of azolenines.Part8 / J OrgChem.- 1988. —V,issue2.- C.161-168. ,

40. Porphyrins with exocyclic rings.l. Certiistry of 4, 5, 6 ,7-tetrahydro-lHiindoles: synthesys of acetoxy derivates, dihydroindoles, and novel porfyrinsiwith four exocyclic rings / T.D. Lash et al. // J Org Chem.- 1982.-V. 47, No.4. C. 684-687.

41. Condenation of 2-aryliden-1.3-indandio'ne with some Michael donors and phenols / H.Suzuki et al. /.Boll.Chim.Farm. 1995. V.134, issue 7 - C. 380-383.

42. Synthesis and reactivity of phenyliodonium yilides of benz b. oxepine-3,5(2H,4H)-diones / S/Spyroudis [et al.] // J Org Chem.- 1993.-V.58. No. 18. — C.4885-4889.

43. A new, simple, efficient synthesis of benzob.carbazoles and indeno [1,2" b]indoles / J ESTEVEZ [et al.] // Tetrahedron. 1993. - V. 348. issue 40.1. C. 6479-6480.

44. Fuzed Azaindole Derivatives: Molecular Design, .Synthesis in Vitro f Pharmacologi Leading to the Preferential Dopamine D3 Receptor Agonist • FAUC725 / S. Lober et al. // Biorganic & Medicinal Chem Lett. 2000. -\ V. 12.-C. 2377-2380.

45. Sythesis of 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-5H-l-benzopyran-5-ones and 3-(6-Oxo-i l-cyclohexenyl)alkanoic Acids by Reduction of 4,6,7,8-Tetrahydro-2H-lbenzopyran-2,5(3H)-diones / Helvetica Chemica Acta .-1986.- V.69. issye 40.- C.1681-1684.

46. Synthesis of enol esterband enol lactones via palladium catalyzed carbonyiation of are land alkenyl halides / Tetrahedron lett.- 1990.- V.31, issue 20.- C.2841.

47. Synthesis of enol esters and enol lactones via palladium catalyzedcarbonyiation of ary land alkenyl halides / M Kocevar et al. // Tetrahedron Lett. 1990. V 31. issue 20 - C. 2841.

48. Synthesis and reactivity of 4-acyl-5-hudroxytriazolines resulting from themal reaction of aryl and tosylazides with 2-substituted indane-l,3-diones / L. Benati et al. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions . 1992. -No. 21 C. 2845-2850.

49. Synthesis and Propertis of Symmetric and Unsymmetric Macroheterocicles Based on 1.3-Indandione / G. Berezina et al. // Journal Org.Chem 1999. V.35, issue 5.- C. 786-788.

50. Reactions Domino-Knovenagel-Dilc-Alder / L'. Tietze et al. // Angev Chem.- 1982. V.21, issue 3.- C. .221

51. Препаративная органическая химия / JI. Титре и др.. — Штутгард: Изд-во -М.: Химия, 1999.-407 С. fi

52. Regio and diasterioselective lactonisation of enolisable 1,3-dicarbonyls by reaction with mesoionic l,3-oxazolium-5-olates / G.Grassi et al. // Chem Commun. -2003. V.15. C. 1868-1869.

53. Domino Knoevenagel Hetero-Diels-Alder Reaction / L. Tietze et al. I I Chemical Reviews. 1996. V.96. - C. 122-126.

54. Studies in Spiroheterocycles. Part XVII. Synthesis of Novel Fluorine Containing Spirofindole-pyranobenzopyran. and Spiroindeno-pyrano-indole] Derivatives / К. C. Joski [et al.] // J Heterocycl Chem. 1989. - V 26.-C. 1097.

55. Aconvenient route polyfunctionalised indenol,2-b.pyran derivatives / J.Bloxham [et al.] // Tetrahedron Lett. 1991. - V 32. issue 32.- C. 40514054.

56. Циклические р-дикетоны / Сост В. Ошкая и др.; под ред акад Г. Ванага. -Рига: Химия, 1961. 376 С.

57. И.К.Анохина. Взаимодействие 2-арилиден-1,3-индандиона с щавелевоуксусным эфиром / И.К.Анохина, В.В.Петров // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: сб. научн. тр/Саратов. гос. ун-т. — Саратов 2000. С. 11-13.

58. N-Facyl-1,2,3,4а,5,10b-hekxahydro- 1 .benzopyrano-[3,4] [ 1,41jxazine-9-carbonitriles as Bladder-Selective Potassium Channel Openers / H.I.Chiu [et all] // J Dioorganic&Medicinal Chemistiy 2001 - V 9. - C.383-393.

59. Synthesis of condensed heteroaromatics: novel synthesis ofaminoqunoiizinone derivatives as anti HIV agents / F.A. Omaran et all. // Tetrahedron - 2001 - V 57 - С. 10163-10170.

60. Domino Palladium-Catalyzed Synthesis of polyspiranes / L.Titze et all. //

61. ChemfRev 1996 - V 96 - C.122-127. ! »

62. Sodium bromide catalysed one-pot synthesis of tetrahydrobenzob.pyrans via a three-component cyclocondensation under microwave irradiation and solvent free conditions / I.Devi [et all] // Tetrahedron Lett 2004 - V 45 -C. 1

63. Бакибаев A.A. Новые реакции образования пиперидинов, дигидропиридинов и бициклических бисмочевин на основе 1,2 или 1,3 дикарбонильных соединений и мочевин / А.А. Бакибаев, А.Ю.

64. Яговкин, В.Д. Филимонов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: межвузовский сборник статей / Саратовский гос. ун — т. -Саратов, 1989.-С. 5.

65. Discoveri of a Potent, Orally Active, Nonsteroidal Androgen Receptor Agonist: 4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluoromethyl)-8-pyrido5,6-g.-qunoline / L.Hamman [et al] // J Med Chem.- 1999. V.42. C. 210212.

66. Bi(Otf)3.Catalyzed FriediMander Hetereo-Annulation: A Rapid Synthesis of 2,3,4-Trisubstituted Quinoles / J. Yadav et al. // Tetrahedron.- 2004.-V.23,C.1213-1216.

67. Sythesis of Compounds with the Novel 2,3,7- Triazaphenalene Ring System / T. Mulamba et al. // J Heterocycles. 1995. - № 3. - C. 29 - 36.

68. Sythesis and Spectra of 7-(o-and p-R-Phenyl)-10,10-dimethyl-l,8,9,10,ll-tetrahydrobenz-8-ones / Е/ Cortes et al. // J Het Chem. 1988.- V.25, C. 895-899

69. О циклоконденсации и ароматизации при взаимодействии димедона, п диметиламинобензальдегида и ацетата аммония / И.Б. Дзвинчук и др. // Химия гетероциклических соединений. - 2001. № 4. — С. 554.

70. Личицкий Б.В. Реакция циклических енгидразинокетонов сарилиденовыми , производными малононитрила. Синтезконденсированных N замещенных 1,4дигидропиридинов / Б.В.I

71. Synthesis Substitueted Quinolinones / Т. Mulamba et al. // Heterocycles. — 1995. № 41, вып. 1. - С. 29 - 36.

72. Станкевич Э. Циклические (3 дикетоны : взаимодействие бис -димедонилметанов с ацетатом аммония : учеб. пособие / Э. Станкевич. - Рига: Рижское кн. изд - во, 1961. — 275 с.

73. Синтез и антимикробная активность замещенных 1,8 -диоксодекагидроакридинов / Ю.М. Щекотихин и др. // Химико -фармацевтический журнал. 2001. — Т. 35, № 4. - С. 29 — 31.

74. Расчет электронной структуры и оптических свойств металлических кластеров в рамках многочастичной теории / В." Г. Харченко и др. // Химия гетероциклических соединений. 1994. - № 4. - С. 567.

75. Синтез 1,4 — дигидропиридинов в реакциях циклоконденсации / Ф.Э. Саусинып и др. // Химия гетероциклических соединений. — 1992. № 4.-С. 435-467.

76. Structure -г Activity Studies for a Novel Series of Tricyclic Dihydropyrimidines as KATP Channel Openers (KCOs) / Irene Drisin et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2002. - №12. - C. 14811484. ,!t 1

77. Synthesis of 2-Acetoacetyl- and 2- Oxaloacetic 1,3-indandiones and Related Compounds / W. Hamama et al. // Naturforsch. 1988. - V.51.- C. 3092.

78. Конденсация гидроксипиримидинов с карбонильными соединениями II. Гидрокси сульфанил - и аминопиримидины / А.В. Москвин и др. // Журнал органической химии. - 2004. —Т. 40, вып. 2. — С. 167 -183.

79. Synthesis of Thiocarbonil and Heterocyclic Compounds from 2-Methylene-l,3-ditietanes / N.Okajima et al. // J Heterocycl Chem. — 1990.-V. 27.-С 567-574.

80. Конденсация арилиденбарбитуровых кислот с 3 амино5, 5 — диметилциклогексен - 2 - оном - 1 / Ю.Э. Пелчер и др. // Химия гетероциклических соединений. - 1967. - сб. 1. - С.174 - 180.•' I1.

81. Synthese von Benzthiazolen und Tetrahydro -2,1- benzizotia&olen aust

82. Dimedonmonoimiden / Goerdeler und Keuser // Uber isothiazole. -1964.v. 1. C.2209 —2217. \

83. Enaminones / J. V. Greenhill // J Chem Soc, Perkin 2. 1974. - №2. - C. 277-294. 1

84. Фотохромные дигетерилэтены / М.М. Краюшкин и др. // Известия

85. Академии наук. Сер хим.- 2001 № 12. - С 2315 - 2318.

86. Многоядерные гетероциклические соединения/ Э.И. Станкевич. Г. Ванаг // Журнал органической химии. — 1957 № 27. — С 2733 .

87. Харкевич Д.А. Фармакология учебник./ Д.А.Харкевич. —Москва. : Геотар Медицина, 1999, -661с.

88. Применение метилурацила в комплексном лечении больных язвенной болезнью / И.К. Асаулюк и др. // Врачебное дело. — 1980. №3. - С. 24-28. •

89. Арене А.,.идр./ДАН СССР. 1960. Т. 135. С. 320-322.

90. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: М.: Мир. 1999. С. 255. Г

91. Крысин М.Ю. Генерирование и реакции карбонилилидов при термолизе а-окисей 2-Арилиде'н-1,3-индандионов : дисс канд хим наук : 02.00.03 защишена 1989/М.Ю. Крысин.- Москва, 1989. -161с.

92. Гордон А. Спутник химика: Справочник / А. Гордон Москва: Изд-во Мир, 1976, С.208-216.1.\,