Новые методы синтеза тиазоло[3,4-a]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем

Жукова, Наталья Анатольевна

Новые методы синтеза тиазоло[3,4-a]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Жукова, Наталья Анатольевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые методы синтеза тиазоло[3,4-a]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем»

Автореферат диссертации на тему "Новые методы синтеза тиазоло[3,4-a]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем"

На правах рукописи

ЖУКОВА Наталья Анатольевна

Новые методы синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

, . г О

п ки-

Казань-2009

003465020

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Мамедов Вахнд Абдулла-оглы

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

член-корреспондент РАН, профессор Антипин Игорь Сергеевич

доктор химических наук, профессор Бузыкин Борис Иванович

Ведущая организация: Московский государственный университет

им. М.В. Ломоносова (Химический факультет)

Защита диссертации состоится 25 марта 2009 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 022,005.01. при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан "Я " февраля 2009 года

Ученый секретарь

диссертационного совета, кандидат химических наук

Муратова Р.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТА

соон

О f'c'

l^NMe

CGS,}2066В агонист серотонииа-1В

LV 73068 аптиконвульсант, , антагонист глицина/NMDA

Dazoquinast антиаллергент

U-80447 антидепрессант, аннсиолипшк

C02Bu-f

Panàdiplon, U- 78875 анксиолитик, агонист беюодисаетна

REV3164, RHC3164 антиаллергент, антиконвульсант

CP- 41475 антидепрессант, стимулятор О S

U 97775 анксиолитик, лшанд GABAa

В первую очередь, по-видимому, это связано с недоступностью этих соединений, а именно, отсутствием простых и эффективных методов их синтеза. В то же время анализ литературных данных показывает, что известно не менее 20 различных методов синтеза пирроло[ 1,2-я]-, 8 - имидазо[а]- и 11 - триазоло[а]хиноксалинов; каждой из этих систем посвящено более ста публикаций. Что касается тиазоло[3,4-д]хиноксалинов, до наших

исследований в этой области существовало лишь два способа получения этих соединений, и им было посвящено всего три работы. Первый - это внутримолекулярная циклизация N-(2-аминофенил)тиазолин-4-карбоновой кислоты, образующейся in-situ в условиях восстановления соответствующего нитро-производного (Е.А. Adegoke, В. Alo, J. Het. Chem., 1983, 20, 1513), второй - внутримолекулярное замыкание а-тиоцианопроизводных хиноксалина (M. Benchidmi et al., Bull. Soc. Chim. Belg., 1993,102, 679).

Однако эти методы не нашли широкого применения из-за малой доступности исходных соединений. В связи с этим поиск новых простых методов синтеза тиазоло[3,4-а]-хиноксалинов и родственных им гетероциклов является актуальной задачей.

Цель работы. Разработка простых и эффективных, базирующихся на доступных соединениях, методов синтеза тиазоло[3,4-о]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем.

Научная новизна работы. Разработан метод синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, базирующийся на каскадном аннелировании иминотиазолопиразиновой системы к бензольной взаимодействием 4-гидрокситиазолидинов с 1,2-диаминобензолами. Показано, что в зависимости от используемых в реакции 4-гидрокситиазолидинов и 1,2-диаминобензолов образуются либо один 7,8-дизамещенный тиазоло[3,4-я]хиноксалин, либо два региоизомерных тиазоло[3,4-о]хиноксалина, различающихся заместителями в положениях 7 и 8, либо смесь двух пар региоизомерных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, различающихся заместителями как в положениях 7 и 8 (в бензольном кольце хиноксалиновой системы), так и в положении 1 (иминном фрагменте). Обнаружено, что реакции 4-гидрокси-2-[пирид(пикол)-2-ил]иминотиазолидинов с 1,2-диаминобензолами идут с образованием только одного из двух возможных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов - с пиридил(пиколил)иминным заместителем в положении 1. В случае реакции 4-гидрокси-2-(пирид-2-ил)иминотиазолидина с незамещенным 1,2-диаминобензолом был выделен и охарактеризован интермедиат - ковалентный гидрат конечного продукта - тиазоло[3,4-д]хиноксалина, что позволило уточнить предполагаемые пути реакции 4-гидрокситиазолидинов с 1,2-диаминобензолами. Получены первые представители новых гетероциклических систем - селеназоло[3,4-а]хиноксалины и азааналоги тиазоло[3,4-я]хиноксалинов (1-тиазол-2-илимино-3-фенилтиазоло[3,4-я]пиридо[2,3-е]пиразин-4(5Я)-он, 1-фенилимино-3-фенилтиазоло[3,4-а]пиридо[2,3-е]пиразин-4(5//)-он, 1-фенюшмино-З-фенил-тиазоло[3,4-а]пиридо[4,3-е]пиразин-4(5Я)-он) реакцией 4-гидрокси-

селеназолидинов с 1,2-диаминобензолами и 4-гидрокситиазолидинов с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами соответственно.

Синтезировано и охарактеризовано 63 новых соединения: фенил-, дифторфенил-, фенилэтил-, этил-, н-гексил- и н-гептилгалогенпируваты, 4-гидрокситиазолидины. тиазоло[3,4-а]хиноксалины, азааналоги тиазоло[3,4-я]хиноксалинов, 4-гидроксиселеназолидины, селеназоло[3,4-а]хиноксалины.

R, = Н, 4-N02i 6-N02

R= H, Me

Практическая значимость работы заключается в разработке новых, простых в реализации и базирующихся на доступных соединениях эффективных методов синтеза 4-гидрокси-4-алкокситиа(селена)золидинов и на их основе - тиазоло[3,4-а]хиноксалинои, тиазоло[3,4-а]пиридо[2,3-е]пиразинов, тиазоло[3,4-о]пиридо[3,4-е]пиразинов и селеназоло[3,4-а]хиноксалинов.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Россия, Казань, 2005, 2006. 2007), Международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Crym, Sudac, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии (Россия, Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007), 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemystry (Belgium, Antwerpen, 2008).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи, тезисы 4 докладов международных и российских конференций.

Работа выполнена в соответствии с научным направлением Президиума РАН 4.2 по госбюджетной теме "Поиск потенциальных высокоэффективных физиологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов, среди новых классов циклических и каркасных соединений, а также биополимеров, изучение их биологической активности, расширение областей применения, связь структуры и активности" (№ roc. per. 0120.0503488) при поддержке Российского фонда фундаментачьных исследований (гранты № 03-03-32865-а, 07-03-00613-а), государственного контракта федеральной целевой программы "Исследование и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы" (№ 02.512.11.2237).

Объем и структура работы. Работа оформлена на 160 страницах, содержит 5 таблиц, 58 рисунков и библиографию, включающую 179 наименований. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Первая глава включает в себя литературную справку по известным методам синтеза тиазоло[3,4-й]хиноксалинов. Вторая глава посвящена синтезу различно замещенных тиазоло[3,4-й]хиноксалинов, третья - синтезу 4-гидроксиселеназолидинов и селеназоло[3,4-я]хиноксалинов на их основе, четвертая -синтезу азааналогов тиазоло[3,4-о]хиноксалинов. Пятая глава - экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез тиазоло[3,4-в]хиноксалинов

Первые представители 4-гидрокситиазолидиновых производных были получены более ста лет назад, однако их превращения до настоящего времени ограничивались в основном реакциями дегидратации, ведущими к соответствующим тиазолинам.

При исследовании свойств, казалось бы, не очень перспективного в синтетическом плане 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-фенилиминотиазолидина la (R1 = R2 = R3 = Ph) в лаборатории "Химии гетероциклических соединений" было обнаружено, что он, взаимодействуя в кипящей уксусной кислоте с незамещенным 1,2-диаминобензолом 2а (R4 = Н), неожиданно в течение одной минуты с количественным выходом превращается в 1-фенилимино-3-фенилтиазоло[3,4-й]хиноксалин-4(5Я)-он За (R1 = R3 = Ph, R4 = Н).

Как видно из вышеприведенной схемы получения тиазолохиноксалиновой системы,

4-гидрокситиазолидиновые производные 1, поставляя пятиатомный фрагмент, почти полностью расходуются для ее построения. Следует обратить внимание, что варьирование заместителей в 4-гидроксипроизводных тиазолидина 1 в изотиоуредном фрагменте (при атомах азота в положении 2 и 3) и при С(5) дает возможность в зависимости от поставленной цели получать тиазоло[3,4-а]хиноксалины 3 с разнообразными заместителями в положении 1 (иминном фрагменте) и 3 соответственно. В свою очередь,

5-замещенные 4-гидрокситиазолидины 1 (И1 = Я* = РЬ, Л3 = Аг, А1к) легко могут быть получены взаимодействием эфиров 3-галоген-3-арил(алкил)-2-оксокарбоновых кислот с М,1М'-дифенилтиомочевиной, а 4-гидрокситиазолидины 1 с различными заместителями в изотиоуреидном фрагменте (Я1 = Аг, К2 - Я3 ~ РЬ) - реакцией метилового эфира фенилхлорпировиноградной кислоты с несимметрично Ы^'-дизамещенными тиомочевинами. Необходимо также отметить, что использование в реакциях с 4-гидрокситиазолидинами 1 вместо 1,2-диаминобензола 2а (Я4 = Н) его 4-и/или 5-замещенных производных (К4 ф Н) откроет путь к синтезу 7- и 8-замещенных тиазоло[3,4-о]хиноксалинов 3 (Я4 ф Н) с заданной структурой.

1.1. Синтез 3-замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов

С целью синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов с различными заместителями в положении 3 нами по реакции Дарзана с использованием ароматических и алифатических альдегидов были получены соответствующие гапогенпируваты 4 и на их основе - 4-гидрокситиазолидины, имеющие в пятом положении как ароматические (1а,Ь), так и алифатические (1ё-1) заместители, а также фенилэтильный заместитель, включающий в себя и ароматическую, и алифатическую компоненту (1с).

о о о МРИ 1,

л — «Хо^ л —Ме0/Л

X о

4а4 5а 1а-Г

Я = РИ, X = С1 (1а,4а); = 2,4-Р2-С6Н4, X = С1 (1Ь,4Ь); Р = РЬ(СН2)2, X = С1 (1с,4с);

Я = С2Н5, X = Вг (1с),4с1); И = н-С6Н13, X = Вг (1 е,4е); Я = н-С7Н15, X = Вг («,4»)

4-Гидрокситиазолидины 1а-1" в растворе существуют в виде двух диастереомеров а-1(а-Г) и р-1(а-0, равновесие между которыми осуществляется через открытоцепную изотиоуреидную структуру 6а-£ Величины химических сдвигов метановых и метоксильных протонов диастереомеров 4-гидрокситиазолидинов 1а-Г в растворе ДМСО-с16. а также соотношение последних приведены в таблице 1.

МеО.

р Я ЫНРИ

■ л

а-1(а-0

МеО^у^З

ЫРИ

МеО

6аЛ

О И РИ

[И (а-О

ЫРЬ

Я = РИ (а); 2,4-Р2-С6Н4 (Ь); РН(СН2)2 (с); С2Н5 (с1); н-С6Н13 (е); н-С7Н15 (О

В ПК спектрах соединений 1а-Г отсутствуют полосы поглощения в области 3400 см"1, характерные для колебаний которые должны были бы быть в спектрах

открытоцепных изотиоуреидных структур 6а-Г. В то же время в этих спектрах имеются полосы поглощения при 3515 (1а): 3449 (1Ь), 3471 (1с), 3479 (Ы), 3451 (1е) и 3467 (1Г) см"1, которые можно отнести к колебаниям у0.н связанных гидроксильных групп. Последнее свидетельствует в пользу того, что соединения 1а-Г в кристаллическом виде имеют циклическое строение.

Таблица 1. Изменение соотношения изомеров" 4-гидрокситиазолидинов 1а-{ в растворе ДМСО-с16 при комнатной температуре в зависимости от времени

8н, м.д.6 !„„ (%)

Объект Изомер

ОМе

5СН(Я)

5 мин

2 ч

а-1а +■ 6а + р-1а 1 3.17 5.06 0 19

2 3.61 5.47 100 81

а-1Ь + 6Ь + р-1Ь 1 3.20 5.24 0 18

2 3.62 5.62 100 82

а-1с + 6с + р-1с 1 3.67 4.94 0 28

2 3.94 4.33 100 72

а-М + 6(1 + р-1с1 1 3.60 4.26 0 36

2 3.84 3.97 100 64

а-1е+6е + р-1е 1 3.67 4.30 100 66

2 3.87 4.18 0 34

а-1Г+ 6Г+ Р-1Г 1 3.70 4.33 0 42

2 3.90 4.19 100 58

"Вычислено усреднением относительных интегр&пьных интенсивностей метоксштьных и метановых протонов. "Химические сдвиги не изменяются в течение всего времени измерений.

Конденсация 4-гидрокситиазолидинов 1Ь-Г с незамещенным 1,2-диаминобензолом 2а в стандартных условиях (кипящей уксусной кислоте) с высокими выходами дает ожидаемые тиазоло[3,4-а]хнноксалины ЗМ с различными заместителями в положении 3. В спектрах ЯМР 'Н соединений ЗМ" наряду с другими сигналами имеются характерные для таких систем дублетные сигналы протона Н(9) в области ~ 9.35-9.39 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия3 = 8.1-8.4 Гц.

РЬЫ

Р11

1?И МеО'у—N

ын.

Н*, Д

ын.

2а

З(ь-П 70-77%

й = 2,4-Р2-С6Н4 (Ь); РП(СН2)2 (с); С2Н5 (с!); н-С6Н13 (е); н-С7Н15 <»)

1.2. Синтез 1-арилиминозамешснпых тиазоло[3,4-я]хиноксалинов

С целью синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов с различными заместителями в положении 1 взаимодействием несимметричных КМ'-дизамещенных тиомочевин 5Ь-е с фенилхлорпируватом 4а были получены 4-гидрокситиазолидины с различными заместителями при атомах азота, которые в этой работе мы будем называть "несимметричными". 4-Гидрокситиазолидин 1а, получений из симметричной М,№-дифенилтиомочевины и имеющий одинаковые заместители при атомах азота, назовем

_ _ "симметричным".

I ?Н I ?Н Следует отметить, что в

+ отличие от

рь'^з-'^аг рь-^з-^мрь "симметричного" 4-

8Ь-е гидрокситиазолидина

1а, существующего, как (е) уже было показано

выше, в двух диастеромерных формах, которые в растворах переходят друг в друга через открытоцепную структуру 6а, в "несимметричных" 4-гидрокситиазолидинах реализуются еще и региоизомеры 7Ь-е и 8Ь-е, каждый из которых также существует в различных диастеромерных формах, равновесие между которыми, скорее всего, осуществляется через соответствующую линейную структуру 9Ь-е. Некоторые из возникающих при этом равновесий представлены на схеме. МеСХ,,0

>=МАг

Р(1

РЬ ЫАг

■(^„Л^АЛ^ МеО ^Э^РИ

9Ь-е

МеО.

р-7(Ь-е) р-8(Ь-е)

Величины химических сдвигов метановых и метоксильных протонов изомеров 4-гидрокситиазолидинов 7Ь-е в растворе ДМС0-(16, а также соотношение последних приведены в таблице 2.

Таблица 2. Изменение соотношения изомеров"1 4-гидрокситиазолидинов 7Ь-е в растворе ДMCO-d6 при комнатной температуре в зависимости от времени

5„. м.д.6 (%)

Объект Изомер 5СН(Ю

ОМе 5 мин 2 ч 24 ч

1 3.17 5.02 0 2 5

2 3.18 5.05 0 0 4

а,Р-7Ь + 9Ь +а,р-8Ь 3 3.19 5.00 0 3 22

4 3.58 5.38 100 84 54

5 3.60 5.20 0 4 8

6 3.61 5.46 0 7 7

а,р-7с + 9с +а.р-8с 1 3.56 5.30 100 95 73

2 3.14 4.99 0 5 27

1 3.15 4.97 0 7 5

а,р-7<1 + 9(1 +а,р-8(1 2 3.17 4.97 0 6 22

3 3.58 5.31 100 74 64

4 3.59 5.18 0 13 9

1 3.31 5.22 0 18 26

2 3.41 5.23 0 0 3

а,р-7е + 9е +а,Р-8е 3 3.49 5.30 0 3 7

4 3.72 5.45 0 7 13

5 3.73 5.46 100 59 26

6 3.87 5.24 0 13 25

"Вычислено усреднением относительных интегральных интенсивностей метоксильных и метановых протонов. "Химические сдвиги не изменяются в течение всего времени измерений.

Во всех случаях присутствие в соединениях 7Ь-е или 8Ь-е гидроксигруппы подтверждено наличием в ИК спектре полос поглощения при 3452 (7(8)Ь), 3440 (7(8)с), 3448 (7(8)(1) и 3500 (7(8)е) см'1, характерных для связанной ОН-группы. Таким образом, как и в случае реакции между фенилхлорпируватом 4а и М,М'-дифенилтиомочевиной 5а, в реакциях фенилхлорпирувата 4а с К-фенил-Ы'-пиридил(пиколил,тиазолил)гиомочевинами 5Ь-е в качестве конечных также выделяются продукты, имеющие в кристаллической фазе циклическое строение - 4-гидрокситиазолидины.

Реакции 4-гидрокси-2-[пирид(пикол)-2-ил]иминотиазолидинов с незамещенным 1.2-диаминобензолом 2а идут с образованием только 1-пиридил(пиколил)иминозамещенных тиазоло[3,4-я]хиноксалинов 10Ь-(1, т.е. в ходе конденсации отщепляется- анилин, а не 2-аминопиридин или 2-аминопиколин.

АМ.

АгМ

[а,р-7(Ьч1)+9(Ь-£))+а,Э-8(Ь-())1

-МеОН

-РИМНАс

2а

АсОН, Д

V ,

/\ *

-МеОН

-АгМНАс

-Н20

ЫН

ЮЬ-й 77-83%

В случае реакции 4-гидрокси-2-(пирид-2-ил)илиминотиазолидина 7Ь с 1,2-диаминобензолом 2а нам удалось выделить Зд-гидроксипроизводное Ю'Ь. структура которого была подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (РСА) (рис. 1). Ковалентный гидрат Ю'Ь при кипячении в уксусной кислоте дегидратируется в тиазоло[3,4-а]хиноксалин 10Ь, являясь, таким образом, промежуточным соединением в синтезе тиазолохиноксалинов.

Рис. 1. Геометрия молекулы соединения Ю'Ь в кристалле.

1.3. Синтез 7,8-замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалииов

Рассматриваемая реакция, базирующаяся на взаимодействии 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами, позволяет получать 7,8-замещенные тиазоло[3,4-а]хиноксалины при условии использования в реакции с 4-гидрокситиазолидинами вместо незамещенного 1,2-диаминобензола 2а 4-моно- и 4,5-дизамещенные 1,2-диаминобензолы. При этом реакции "симметричного" 4-гидрокситиазолидина 1а с симметрично замещенным 1,2-диаминобензолом 2Ь приводят к образованию 7,8-дизамещенного тиазолохиноксалина 11, с несимметрично замещенными 1,2-диаминобензолами 2с-е^,Ь - к ожидаемой смеси двух региоизомерных тиазолохиноксалинов 12 и 13, различающихся положением заместителей в бензольном фрагменте хиноксалиновой системы, а с несимметрично замещенным 1,2-диаминобензолом - к образованию одного из двух возможных региоизомерных продуктов - 8-замещенного тиазолохиноксалина 13?.

РИМ

РЬИ

ын

13С-!

Р=Ме (с); N02 (с1); С02н (е); РИСО (О

69-85%°

'Приведены суммарные выхода смесей продуктов

РИМ

е (д) 69% О (И) 87%а

Реакции "несимметричных" 4-гидрокснтиазолидинов [а.р-7е + 9е + а,р-8е] с симметрично замещенным 1,2-диаминобензолом 2Ь дают смесь двух продуктов - 7,8-дизамещенных тиазолохиноксалинов 11 и 14, различающихся заместителями в иминном фрагменте, с несимметрично замещенными 1,2-диаминобензолами 2с,- смесь четырех продуктов: двух пар региоизомерных тиазолохиноксалинов с различными заместителями в положениях 7 и 8 (12,13 и 15,16), различающихся заместителями в положении 1, а с несимметрично замешенным 1,2-диаминобензолом 2с1 - смесь трех (из четырех возможных) продуктов, а именно 1-фенилимино-тиазолохиноксалина 13с1 и двух региоизомерных 1-(тиазол-2-ил)иминотиазолохиноксалинов 15(1 и 16(1.

ТИМ

тт

15с,<1

16с,й

12с

13с,(1

15д,И

16д,(1

13д,И

® (И) 58%

Я = Ме (с) 72%' N02 (с!) 67%'

'Приведены суммарные выхода смесей продуктов

Во всех случаях преобладающие продукты были выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы спектральными (ЯМР 'Н, 20-ЯМР, ИК) методами и данными элементного анализа.

Структура тиазоло[3,4-а]хиноксалинов 11,12§,13Ь и 16(1 подтверждена методом РСА (рис. 2).

а Ь

с с1

Рис. 2. Геометрия молекул соединений 11(о), 12% (Ь), 13Ь (с), 16(1 (сГ) в кристалле.

1.4. Синтез тиазоло[3,4-а]хиноксалинов без заместителя в положении 3

С целью синтеза тиазолохиноксалинов, незамещенных в положение 3, нами с использованием бромэтилпирувата 17 был получен 4-гидрокситиазолидин 18, не имеющий заместителей в положении 5. Как и рассмотренные выше 5-замещенные 4-гндрокситиазолидины 1, 4-гидрокситиазолидин 18 в кристаллической фазе существует в циклической форме. На это указывает наличие в спектре ЯМР 'Н этого соединения наряду с другими сигналами АВ-квартета геминальных протонов в положении С(5) (8 3.36, 3.76 м.д., оба д, J = 11.7 Гц), химические сдвиги которых практически совпадают с химическими сдвигами, приведенными для аналогичных соединений, а также наличие в ИК спектре характеристических полос, присущих 4-гидрокситиазолидинам, в частности, узкой полосы поглощения при 3486 см'1 связанной ОН-группы. Конденсация 4-гидрокситиазолидина 18 с незамещенным 1,2-диаминобензолом 2а дает ожидаемый тиазолохиноксалин 19 без заместителя в положении 3. Однако в этом случае, в отличие от реакций с 5-замещенными 4-гидрокситиазолидинами 1, выход трициклического продукта 19 не превышает 13% из-за дегидратации 4-гидрокситиазолидина 18 в условиях реакции с образованием тиазолина 20. Для того, чтобы получить тиазоло[3,4-а]хиноксалин 19 с высоким выходом, нами был синтезирован открытоцепной аналог 4-гидрокситиазолидина 18 - изотиоуреид 21, имеющий в своем составе вместо фениламинной пиперидильную группу, отсутствие №1 связи в которой не позволяет ему обрести циклическую структуру, склонную к дегидратации. Взаимодействие открытоцепного изотиоуреида 21 с 1,2-диаминобензолом 2а идет с образованием исключительно тиазолохиноксалина 19 с

высоким выходом, что указывает на протекание рассматриваемой реакции через открытоцепную структуру.

PhN

PhHN NHPh

ЕЮ

НН О

О 17

NHPh

NPh

NPh НН О

2а, Н* OEt -- 19

97%

1.5 Предполагаемые пути протекания реакции

Нами предложена схема образования тиазоло[3.4-<*]хиноксалиновой системы, которая, по-видимому, включает в себя следующие стадии каскадного аннелирования тиазолопиразиновой системы к бензольной:

а) реакция Шиффа с участием открытоцепного кетона 4а и/или его защищенных циклических форм а-1а или р-la с образованием соединения А;

б) внутримолекулярное амидирование в интермедиате А с образованием тиазоло[3,4-д]хиноксалиновой системы В;

в) кислотно-катализируемое элиминироание анилина (в виде ацетанилида) с образованием ковалентного гидрата З'а;

г) дегидратация ковалентного гидрата З'а с образованием конечного продукта -тиазоло[3,4-а]хиноксалина За.

Ме0,0

=NPh

HcOl У ^ 9 Ph NHPh ^J

P" Ph iil|Bl ♦ Г Y

a-1a MeO [| s NPh ЧА,

J* °

ОН Г/ 4a 2a \

VrV""™

I oh J.

f-1a

PhN

PhN.

-H20 -PhNHAc

В пользу предлагаемой схемы протекания реакции свидетельствуют следующие факты:

1. Существование 4-гидрокситиазолидинов в растворе в виде смеси диастереомеров, равновесие между которыми осуществляется через открытоцепную изотиоуреидную структуру.

2. Выделение промежуточного ковалентного гидрата Ю'Ь и его стопроцентное превращение в конечный продукт - тиазоло[3,4-<з]-хиноксалин 10Ь.

3. Практически количественное превращение открытоцепного аналога 4-гидрокситиазолидина 18 - изотиоуреида 21 в реакции с 1,2-диаминобензолом 2а в тиазоло[3,4-а]хиноксалин 19.

Таким образом, показано, что реакция, базирующаяся на взаимодействии 4-гидрокси-4-алкоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами, может быть использована как метод синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалин-4(5Я)-онов.

А теперь возникает важный вопрос: ограничиваются ли возможности этой новой реакции ее использованием только в синтезе различно замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, или она носит общий характер и возможно ее применение в синтезе других, в том числе и новых гетероциклических систем.

2. Синтез селеназоло[3,4-я]хиноксалинов

По-видимому, использование в выше рассмотренных реакциях вместо НК'-дифенилтиомочевины ее селенового, кислородного или азотного аналога позволит синтезировать 4-гидроксиселеназолидины, 4-гидроксиоксазолидины или 4-гидроксиимидазолидины соответственно и их взаимодействием с 1,2-диаминобензолом 2а получить селеназоло[3,4-а]-, оксазоло[3,4-а]- и имидазо[1,5-а]хиноксалины.

Нами взаимодействием галогенпируватов 4а,с,е с КМ'-дифенилселеномочевиной 22 были получены 4-гидрокси-4-метоксикарбония-5-арил(алкил)-2-фенилиминоселеназоли-дины 23а-с и изучена возможность применения этих соединений в синтезе селеназоло[3,4-а]хиноксалинов.

С1 О МРИ

V? ?Н РЛ

ОМе + Бе'^МНРЬ * "Ч^Л^

4а,с,е 22 23а-с

И = РЬ, X = С1 (4а,23а); й = РЬ(СН2)2, X = С1 <4с,23Ь); К = н-С6Н,3, X = Вг(4е,23с)

4-Гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидины 23, подобно их тиоаналогам, являются устойчивыми к дегидратации соединениями и существуют в растворе ДМСО-ф, в виде пары диастереомеров а-23(а-с) и р-23(а-с), между которыми медленно устанавливается равновесие через открытоцепную структуру 24а,Ь,с.

МРИ

О И МРИ ОН 5е

24а,Ь,с

И = РИ (а); Я = РЬ(СН2)2 (Ь); К =н-С6Н13 (с)

О Й РЬ р-23(а-с)

Величины химических сдвигов метановых и метоксильных протонов диастерсомеров 4-гидроксиселеназолидинов 23а-с в растворе ДМСО-с!6, а также соотношение последних приведены в таблице 3.

Таблица 3. Изменение соотношения изомеров" 4-гидрокси-4селеназолидинов 23а-с в растворе ДМСО-с16 при комнатной температуре в зависимости от времени

5Н, м-Д.6 и. (%)

Объект Изомер

ОМе

5еСН(Я) 5 мин

2ч

24 ч

1 3.13 5.13 0 8 18

а-23а + 24а + р-23а 2 3.57 5.58 100 92 82

1 3.59 4.38 100 86 _

а-23Ь + 24Ь + Р-23Ь 2 3.84 4.22 0 14 -

1 3.66 4.45 100 63

а-23с+ 24с + р-23с 2 3.89 4.20 0 37 -

Вычислено усреднением относительных интегральных интенсивностей метоксильных и метановых протонов. "Химические сдвиги не изменяются в течение всего времени измерений.

Конденсация 4-гидроксиселеназолидинов 23а,Ь,с с незамещенным 1,2-диаминобензолом 2а в стандартных условиях (в кипящей уксусной кислоте) идет с образованием ожидаемых селеназоло[3,4-а]хиноксалинов 25а-с.

Реакция 4-гидроксиселеназолидина 23Ь с симметрично замещенным 1,2-диаминобензолом 2Ь дает один продукт - 7,8-замещенный селеназолохиноксалин 26, с несимметрично замещенным 1.2-диаминобензолом 2с - смесь двух изомерных селеназолохиноксалинов 27,28, различающихся заместителями в положениях 7 и 8, с "несимметричным" 1,2-диаминобензолом 2с1 - один из двух возможных

23а, Ь, с + 2а

И = РЬ (25а); РИ(СН2)2 (25Ь); н-С6Н13 (25с)

региоизомерных продуктов - 8-замещенный селеназолохиноксашн 29.

РИЫ.

РЬМ.

Я = (СН2)гРЬ

ИК- и ЯМР Н спектральные характеристики селеназолохиноксалинов и их тиоаналогов практически идентичны (за исключением небольшой разницы в химических сдвигах сигналов протона Н(9) и протона карбамоильной группы, которые в случае селеновых производных резонируют на -0.06-0.10 м.д. в более сильных полях). Структура соединения 29 подтверждена методом РСА (рис. 3).

Таким образом, нами показана возможность использования реакции 4-гидрокси-4-алкокси карбонилселеназолидинов с 1,2-диаминобензолами а]хиноксалинов.

Рис. 3. Геометрия молекулы соединения 29 в кристалле.

в синтезе селеназоло[3,4-

3. Синтез азааналогов тиазоло[3,4-я]хиноксалинов

Из представленных результатов следует, что реакция 4-гидрокситиазолидинов 1,7(или 8) с любым карбо-. гетероциклическим или конденсированным соединением 2, имеющем вицинальные аминогруппы, является, по-видимому, общим методом синтеза разнообразных гетероциклических систем типа С, содержащих тиазолопиразиновый фрагмент.

МеО'

ХГ

-ГЧ—N

АсОН, Д

V®

1,7(8) 2 с

К1 = Р!2 = РЬ, Я3 = Аг, А1к (1); Я1, (*2 = Аг, Р!3 = РЬ (7(8))

С целью подтверждения этой гипотезы нами были изучены реакции 4-гидрокситиазолидина 1а с 2,3- (2!) и 3,4-(2.|') диаминопиридинами и показано, что они идут с образованием только одного из двух возможных (в каждом случае) региоизомерных (по положению атома азота в пиридиновом фрагменте трициклической системы) продуктов: 6-(30) и 8-(31) азааналогов тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, структура которых подтверждена не только ИК- и ЯМР !Н спектральными данными, но и встречным синтезом. Структура соединения 30 подтверждена методом РСА (рис. 4). Заключение о региоселективности протекания реакций 4-гидрокситиазолидина 1а с диаминопиридинами 2Ц основывалось на идентичности спектров ЯМР 'Н сырых продуктов и продуктов, полученных после перекристаллизации из ДМСО,

Следует отметить, что выход целевых трициклических продуктов 30 и 31 в реакциях 4-гидрокситиазолидина 1а с о-диаминопиридинами 2у ниже, чем в случае реакции этого же 4-гидрокситиазолидина 1а с 1,2-диаминобензолами 2а-Ь, и составляет ~ 25%.

Это связано с тем, что наряду с основной реакцией -образованием трицикла, имеет место и побочное направление, в результате которого о-диаминопиридины, образуя в кипящей уксусной кислоте нестабильные четвертичные соли, становятся менее реакционноспособными по сравнению со свободными основаниями по отношению к электрофильному агенту - 4-гидрокситиазолидину. Вследствие этого часть 4-гидроксипроизводного тиазо-лидина 1а, которая не успевает вступить в реакцию со свободными основаниями о-диаминопиридинов 2i,j, под действием АсОН дегидратириуется с образованием тиазолина 32.

Таким образом, суммарные реакции 4-гидрокситиазоли дина lac о-диаминопиридинами 2i,j можно описать следующей схемой.

,nh2

Рис. 4. Геометрия молекулы соединения 30 в кристалле.

сх

n nh2

phn

Il ?Н PU ГЧ-N

асон, д

-Ph

N H

30 257.

MeO—{ Ph

Хх

32 62%

nph

nh2

PhN,.

oct"

32 69%

31 23%

Отметим, что полученные 6- и 8-азааналоги тиазоло[3,4-а]хиноксалинов 30,31 являются представителями новых гетероциклических систем.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Реакции метиловых эфиров фенилхлор- и бромпировиноградных кислот с КМ'-дифенилтиомочевиной, М-фенил-М'-(пирид-2-ил)тиомочевиной, ее пиколильными гомологами и М-фенил-М'-(тиазол-2-ил)тиомочевиной протекают с образованием стабильных промежуточных продуктов реакции Ганча - 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-2-арилиминотиазолидинов. которые в растворе ДМСО-с16 представляют собой равновесные смеси двух или более диастереомерных пар.

2. Реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-фенилиминотиазолидина с "симметричными" 4,5-дизамещенными 1,2-диаминобензолами приводят к единственному продукту - 7,8-дизамещенным тиазоло[3,4-а]хиноксалин-4(5#)-онам, а с разнообразными 1,2-диаминобензолами, несущими в положениях 4 и 5 разноименные заместители - к двум региоизомерным тиазоло[3,4-а]хиноксалинам.

3. Реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-(пирид(пикол)-2-ил)имино тиазолидинов с 1,2-диаминобензолами дают один из двух возможных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов - с пиридил(пиколил)иминным заместителем в положении 1. Выделен промежуточный продукт этой реакции - 1-пирид-2-илимино-3-фенил-За-

гидрокситиазоло[3,4-й]хшюксалин-4-(3/У,5Я)-он - ковалентный гидрат конечного продукта - 1-(пирид-2-ил)имино-3-фенилтиазоло[3,4-а]хиноксалин-4-(5#)-она.

4. Реакция 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-(тиазол-2-ил)имино-тиазолидина с 4,5-диметил-1,2-диаминобензолом приводит к образованию смеси двух изомерных 7,8-диметилзамещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, различающихся заместителями в иминном фрагменте, а с 1,2-диаминобензолами, имеющими различные заместители в положениях 4 и 5 - к образованию смеси двух пар изомерных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, различающихся заместителями как в иминном фрагменте, так и в бензольном кольце хиноксалиновой системы.

5. Взаимодействие метиловых эфиров фенилхлор-, фенилэтилхлор- и н-гексилбромпировиноградных кислот с К,№-дифенилселеномочевиной протекает с образованием соответствующих 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3-фенил-5-арил(алкил)-2-фенилиминоселеназолидинов, которые аналогично их тиоаналогам являются устойчивыми к дегидратации и существуют в растворе ДМСО-dö в виде равновесной смеси двух диастереомеров.

6. Конденсация 4-гадрокси-4-метоксикарбонил-3-фенил-5-арил(алкил)-2-фенил-иминоселеназолидинов с 1,2-диаминобензолами протекает с образованием первых представителей новой гетероциклической системы: селеназоло[3,4-а]хиноксалинов. В зависимости от расположения заместителей в 1,2-диаминобензолах реакции 4-гидроксиселеназолидинов дают либо один, либо два изомерных селеназоло[3,4-о]хиноксалина. отличающихся положением заместителей в бензольном кольце трициклической системы.

7. Конденсацией 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-фенилимино-тиазолидина и 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3.5-дифенил-2-(тиазол-2-ил)имино-тиазолидина с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами получены первые представители новых гетероциклических систем - 6- и 8-азааналоги тиазоло[3,4-й]хиноксалин-4(5Я)-она (изомерные 1-тиазол-2-ил(фенил)имино-3-фенил-тиазоло[3,4-о]-пиридо[2,3-е]пиразин-3(4//)-оны и 1-фенилимино-3-фенил-тиазоло[3,4-а]пиридо[3,4-е]пиразин-3(4Н)-он соответственно).

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

Статьи:

1. Мамедов В.А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы. Сообщение 17. 4-Гидрокси-3(5)пирид-2- и 5(3)фенил-2-енилиминотиазолидйны, их пиколильные гомологи и тиазоло[3,4-о]хиноксалины на их основе [текст] / В.А Мамедов, H.A. Жукова, Т.Н. Бесчастнова, Я.А. Левин, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов // Изв. АН. Сер. хим. - 2007. - Т. 56, № 11. - С. 2230-2237.

2. Баландина A.A. Использование неэмпирических расчетов химических сдвигов для установления изомерной структуры конденсированных гетероциклических соединений / A.A. Баландина, В .А Мамедов, H.A. Жукова, Ш.К. Латыпов // Новости ЯМР в письмах. - Юб. вып. - 2007. - С. 1853-1862.

3. Мамедов В.А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы. Сообщение 20. Тиазоло[3,4-а]хиноксалины из 4-гидрокси-2-фенилиминотиазолидинов и С-замещенных 1,2-фенилендиаминов [Текст] / В.А. Мамедов, H.A. Жукова, Т.Н. Бесчастнова, А.Т. Губайдуллин, Я.А. Левин, И.А. Литвинов // Изв. АН. Сер. хим. -2008. - Т. 57, № 1. - С. 190-200.

4. Мамедов В.А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы. Сообщение 21. Конденсация 4-гидрокси-3,5-дифенил-2-фенилиминотиазолидина с 4-(морфолин-1'-ил)- и 4-(4'-метилпиперазин-Г-ил)-5-фтор-1,2-фенилендиаминами [Текст] / В.А. Мамедов, Н.А. Жукова, Т.Н. Бесчастнова, А.А. Баландина, А.Т. Губайдуллин, С.К. Котовская, Ш.К. Латыпов, Я.А. Левин, В.Н. Чарушин // Изв. АН. Сер. хим. - 2008. -Т. 57, №1.-С. 201-209.

Тезисы докладов:

1. Мамедов В.А. 4-Гидрокси-3,5-дифенил-2-енилиминотиазолидины в качестве новых ключевых соединений в синтезе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов и родственных гетероциклов [Текст] / В.А. Мамедов, С.К. Котовская, Н.А. Жукова, Т.Н. Бесчастнова, Е.А. Бердников, Ш.К. Латыпов, А.А. Баландина, А.Т Губайдуллин, Я.А. Левин, В.Н. Чарушин // Тез. докл. International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. - Sudac, Crym, 2006. - P. 105.

2. Жукова Н.А. Взаимодействие 2-фенилимино-3,5-дифенил-4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинами как новый метод синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов [Текст] / Н.А. Жукова, В.А Мамедов, Т.Н. Бесчастнова, Я.А. Левин // Тез. докл. IX Научной школы-конференции по органической химии. - Москва, 2006.-С. 156.

3. Мамедов В.А. Новые эффективные методы синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов и родственных гетероциклических систем [Текст] / В.А. Мамедов, Н.А. Жукова, С.К. Котовская, Я.А. Левин, В.Н. Чарушин // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Москва, 2007. - С. 154.

4. Mamedov V.A. New methodology of the synthesis of thiazolo[3,4-a]quinoxalines and related heterocyclic systems [Text] / V,A. Mamedov, N.A. Zhukova // Тез. докл. 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemystry. Antwerpen, Belgium, 2008. - P. 71.

Отпечатано в ООО «Печатный двор». г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59,541-76-41,541-76-51. Лицензия ПДт-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 20.02.2009г. Усл. п.л 1,2 Заказ № К-6649. Тираж 130 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Жукова, Наталья Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ТИАЗО Л 013,4-я] ХИ НОКС А ЛИНОВ литературная справка)

1.1 Производные тиазола в синтезе тиазоло[3,4~а]хиноксалинов

1.2 Производные хиноксалица в синтезе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов

1.3 Другие методы синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов

ГЛАВА 2. РЕАКЦИЯ 4-ГИДРОКСИ-4-АЛКОКСИКАРБОНИЛ-ТИАЗОЛИДИНОВ С 1,2-Д И АМИНОБЕНЗ О Л АМИ КАК МЕТОД СИНТЕЗА ТИА30Л0[3,4-я]ХИН0КСАЛИН0В

2.1 Реакции 4-гидрокси-4-алкоксикарбонил-3-фенил-5-арил(алкил)-2-фенил-иминотиазолидинов с 1,2-диаминобензолами

2.1.1 Синтез 3-замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов

2.1.2 Синтез 7,8-замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов

2.1.3 Синтез тиазоло[3,4-а]хипоксалинов без заместителей в положении

2.2 Реакции "несимметричных" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов с

1,2-диаминобензолами

2.2.1 Синтез "несимметричных" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов

2.2.2 Реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-[пирид(пикол)-2-ил]имино- и 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-5-фенил-3-[пирид(пикол)-2-ил]-2-фенилиминотиазолидинов с 1,2-диаминобензолами

2.2.2.1 Реакции с незамещенным 1,2-диаминобензолом

2.2.2.2 Реакция с несимметрично замещенным 1,2-диаминобензолом

2.2.3 Реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-(тиазол-2-ил) имино- и 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-5-фенил-3-(тиазол-2-ил)-2-фенил-иминогиазолидинов с 1,2-диаминобензолами

2.2.3.1 Реакции с симметрично замещенными 1,2-диаминобензолами

2.2.3.2 Реакции с несимметрично замещенными 1,2-диаминобензолами

2.3 Предполагаемые пути протекания реакции

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ СЕЛЕНАЗО Л О [3,4-я]ХИНОКСАЛИНОВ

3.1 Синтез 3-замещенных селеназоло[3,4-а]хиноксалинов

3.2 Синтез 7,8-замещенных селеназоло[3,4-а]хиноксалинов

ГЛАВА 4. СИНТЕЗ АЗААНАЛОГОВ ТИА30Л0[3,4-а]ХИН0КСАЛИН0В

4.1 Реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-фенилимино-тиазолидина с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами

4.2 Реакция 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-(тиазол-2-ил)имино-и 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-5-фенил-3-(тиазол-2-ил)-2-фенилимино-тизолидинов с 2,3-диаминопиридином 91 ВМЕСТО ЗАКЛЮЧЕНИЯ 95 ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Введение диссертация по химии, на тему "Новые методы синтеза тиазоло[3,4-a]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем"

Актуальность работы. Соединения диазинового ряда являются одной из важнейших групп гетероциклов, обладающих биологической активностью. Среди них большое значение имеют такие гетероциклы, как фолиевая кислота, рибофлавин, тетрагидробиоптерин и ксантоптерин, играющие важную роль во многих процессах жизнедеятельности. Различные производные бензопиразинов, то есть хиноксалинов, обладают широким спектром биологической и фармакологической активности, включая антибактериальную, противоопухолевую и противовирусную, в том числе в отношении вируса иммунодефицита человека. Интерес к хиноксалинам сохраняется высоким и в последние годы. Это связано главным образом с тем, что хиноксалиновая система и ее азоло- и азиноаннелированные производные являются фрагментами многих биологически важных соединений и медицинских препаратов. Мощный толчок в развитие методов синтеза и химии хиноксалинов дало открытие налидиксовой кислоты -высокоэффективного антибактериального синтетического препарата, являющегося производным изомера хиноксалина - пиридо[2,3-6]пиридина. Известен ряд лекарственных препаратов, полученных с применением подхода "гибридные структуры" ("Structure Hybridization") после открытия налидиксовой кислоты: 12066В (агонист серотонина-1В), Dazoquinast (антиаллергент), LU 73068 (антиконвульсант (антагонист глицина/NMDA)), U-78875 (анксиолитик (агонист рецептора бензодиазепина)), U-8044 (антидепрессант, анксиолитик), U-97775 (анксиолитик (лиганд рецептора GABAa)), RHC 3164 (антиаллергент, антиконвульсант), СР-41475 (антидепрессант, стимулятор CNS), СР-68247 (антагонист рецептора аденозина А^. Все они, за исключением первого, являются азолохиноксалинами, содержащими имидазольные, в различной комбинации, и триазольные пятичленные циклы. Среди них нет ни одного представителя тиазоло-, селеназолохиноксалинов или других родственных им гетероциклических систем. В первую очередь, по-видимому, это связано с недоступностыо-данных соединений, а именно отсутствием простых и эффективных методов их синтеза. В то же время анализ литературных данных показывает, что известно не менее 20 различных методов синтеза пирроло[1,2-а]-, 8 - имидазо[а]- и 11 - триазоло[а]хиноксалинов; каждой из этих систем посвящено более ста публикаций. Что касается тиазоло [3,4а]хиноксалинов, до наших исследований в этой области существовало лишь два способа получения этих соединений и им было посвящено всего три работы. Первый метод - это внутримолекулярная циклизация 1^-(2-аминофенил)тиазолин-2-карбоновой кислоты, образующейся т-яНи в условиях восстановления соответствующего нитро-производного, второй - внутримолекулярное замыкание а-тиоциано производных хиноксалина. Однако эти методы не нашли широкого применения из-за малой доступности исходных соединений. В связи с этим поиск новых простых методов синтеза гиазоло[3,4-я]хиноксалинов и родственных им гетероциклов является актуальной задачей.

Цель работы. Разработка простых и эффективных, базирующихся на доступных соединениях, методов синтеза тиазоло[3,4-я]хиноксалинов и родственных им новых гетероциклических систем.

Научная новизна работы. Разработан метод синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, базирующийся на каскадном аннелировании иминотиазолопиразиновой системы к бензольной взаимодействием 4-гидрокси-4-алкоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами. Показано, что в зависимости от используемых в реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонилкарбонилтиазолидинов и 1,2-диаминобензолов образуются либо один 7,8-дизамещенный тиазоло[3,4-а]хиноксалин, либо два региоизомерных тиазоло[3,4-а]хиноксалина, различающихся заместителями в положениях 7 и 8, либо смесь двух пар региоизомерных тиазоло[3,4-д]хиноксалинов, различающихся заместителями как в положениях 7 и 8 (в бензольном кольце хиноксалиновой системы), так и в положении 1 (иминном фрагменте). Обнаружено, что реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-2-[пирид(пикол)-2-ил]иминотиазолидинов с 1,2-диаминобензолами идут с образованием только одного из двух возможных тиазоло[3,4-й]хиноксалинов - с пиридил(пиколил)иминным заместителем в положении 1. В случае реакции 4-гидрокси-2-(пирид-2-ил)иминотиазолидина с незамещенным 1,2-диаминобензолом был выделен и охарактеризован интермедиат - ковалентный гидрат конечного продукта - тиазоло[3,4-а]хиноксалина, что позволило уточнить предполагаемые пути реакции 4-гидрокси-4-алкоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами. Получены первые представители новых гетероциклических систем - сел ел газол о [3,4-<7]хиноксал ины и азааналоги тиазоло[3,4-я]хиноксалинов {1-тиазол-2-илимино-3-фенилтиазоло[3,4-а]пиридо[2,3-е]пиразин-4(5//)-он, 1-фенилимино-3-фенилтиазоло[3,4-0]пиридо[2,3-е]пиразин-4(5#)-он, 1-фенилимино-3-фенил-тиазоло[3,4-а]пиридо[4,3-е]пиразин-4(5Я)-он} реакцией 4-гидроксиселеназолидинов с 1,2-диаминобензолами и 4-гидрокситиазолидинов с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами соответственно.

Синтезировано и охарактеризовано 63 новых соединения: фенил-, дифторфенил-, фенилэтил-, этил-, н-гексил- и «-гептилгалогенпируваты, 4-гидрокси-4-алкоксикарбонилтиазолидины, тиазоло[3,4-а]хиноксалины, азааналоги тиазоло[3,4-я]хиноксалинов, 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидины, селеназоло[3,4-я]хиноксалины.

Практическая значимость работы. Заключается в разработке новых простых в реализации и базирующихся на доступных соединениях эффективных методов синтеза 4-гидрокси-4-алкокситиа(селена)золидинов и на их основе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, тиазоло[3,4-а]пиридо[2,3-е]пиразинов, тиазоло[3,4-я]пиридо[3,4-е]пиразинов и селеназоло[3,4-а]хиноксалинов.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Россия, Казань, 2005,2006,2007), Международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Crym, Sudac, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии (Россия, Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007), 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemystry (Antwerpen, Belgium, 2008).

Работа выполнена в соответствии с научным направлением Президиума РАН 4.2 по госбюджетной теме "Поиск потенциальных высокоэффективных физиологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов, среди новых классов циклических и каркасных соединений, а также биополимеров, изучение их биологической активности, расширение областей применения, связь структуры и активности" (№ гос. per. 0120.0503488) при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-32865-а, 07-03-00613-а), государственного контракта федеральной целевой программы "Исследование и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы" (№ 02.512.11.2237).

Объем и структура работы. Работа оформлена на 160 страницах, содержит 5 таблиц, 58 рисунков и библиографию, включающую 179 наименований. Диссертационная работа состоит нз введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Первая глава включает в себя литературную справку по известным методам синтеза тиазоло[3,4-я]хиноксалинов. Вторая глава посвящена синтезу различно замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов. Третья - синтезу 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидинов и селеназоло[3,4-а]хиноксалинов на их основе, четвертая - синтезу азааналогов тиазоло[3,4-о]хиноксалинов. Пятая глава - экспериментальная часть.

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова. Автор выражает искреннюю и глубокую признательность своему научному руководителю, заведующему лабораторией, доктору химических наук, профессору Мамедову Вахиду Абдулла-оглы за всестороннюю научную и организационную поддержку в работе, неоценимую помощь и участие при выполнении настоящей диссертационной работы. Автор считает своим долгом выразить благодарность сотрудникам лабораторий Химии гетероциклических соединений, Дифракционных методов исследований, Оптической спектроскопии, Радиоспектроскопии и Физико-химического анализа за помощь, оказанную при выполнении этой работы.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Жукова, Наталья Анатольевна, Казань

1. Thomas K.R.J. Chromophore-Labeled Quinoxaline Derivatives as Efficient Electroluminescent Materials Text] / K.R.J. Thomas, M. Velsamy, J.T. Lin, C.-H. Chuen, Y.-T. Tao / Chem. Mater. -2005. Vol. 17. - P. 1860-1866.

2. Durmus A. New, Highly Stable Electrochromic Polymers from 3,4-Ethylene-Bis-Substituted Quinoxalines toward Green Polymeric Materials Text] / A. Durmus, G.E. Gunbas, L. Toppare // Chem. Mater. 2007. -Vol. 19. - P. 6247-6251.

3. Ali I.A.I. Nl-Allyl-3-substituted-6,7-dimethyl-l,2-dihydro-2-quinoxalinone as a Key Intermediate for New Acyclonucleosides and Their Regioisomer O-Analogues Text] / I.A.I. Ali, W. Fathalla // Heteroatom Chem. 2006. - Vol. 17, № 4. - P. 280288.

4. Kotb E.R. Synthesis and reactions of some novel quinoxalines for anticancer evaluation Text] / E.R. Kotb, M.A. Anvar, M.S. Soliman, M.A. Salama // Phosphorus, sulfur and silicon and the related elements. 2007. - Vol. 182, № 5. - P. 1119-1130.

5. Carta A. Chemistry, biological properties and SAR analysis of quinoxalinones Text] / A. Carta, S. Piras, G. Loriga, G. Paglietti // Mini-Revievs Med. Chem. 2006. - Vol. 6, № 11.-P. 1179-1200.

6. Obafemi G.A. Synthesis and Antimicrobal Activity of Some 2(lH)quinoxalinone-6-sulfonyl Derivatives Text] / G.A. Obafemi, D.A. Akinpelu // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements.-2005.-Vol. 180, №8.-P. 1795-1807.

7. Perez-Melero C. Anew family of quinoline and quinoxaline analogues of combretastatins Text] / C. Perez-Melero, A.B.S. Maya, B. del Ray, R. Pelaez, E. Caballero, M. Merade // Biorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14. - P. 3771-3774.

8. Seitz L.E. Synthesis and Antimicobacterial Activity of Pyrazine and Quinoxaline Derivatives Text] / L.E. Seitz, W.J. Suling, R.C. Rejnolds // J. Med. Chem. 2002. -Vol. 45.-P. 5604-5606.

9. Lavrence D.S. Structure-Activity Studies of Substituted Quinoxalinones as Multiple-Drug-Resistance Antagonists Text] / D.S. Lavrence, J.E. Copper, C.D. Smith // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44. - P. 594-601.

10. Ali M. M. Synthesis and antimicrobial activities of some novel quinoxalinone derivatives Text] / M. M. Ali, M. M. F. Ismail, M. S. A. El-Gaby, M. A. Zahran, Y. A. Ammar // Molecules. 2000. - Vol. 5, № 6. - P. 864-873.

11. Sanna P. Synthesis of substituted 2-ethoxycarbonyl- and 2-carboxyquinoxalin -3 ones for evaluation of antimicrobial and anticancer activity Text] / P. Sanna, A. Carta, M. Loriga, S. Zanetti, L. Sechi // Farmaco. 1998. - Vol. 53, № 7. - P. 455-461.

12. Campiani G. Novel and Hightly potent 5-HT3 receptor agonist based on a Pyrroloquinoxaline structure Text] / G. Campiani, A. Capelli, V. Nacci // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P. 3670-3676.

13. Saka G. Recent progress in the quinoxaline chemistry synthesis and biological activity Text] / G. Saka, K. Makino, Y. Kurasawa // Heterocycles. 1988. - Vol. 27. -P. 2481-2515.

14. Carter G.A. Fungicidal activity of substituted quinoxalines Text] / G.A. Carter, T. Clare, K.S. James, R.S.T. Loeffler//Pesticide Sci. 1983. - Vol. 14, № 2. - P. 135-144.

15. Loev B. l,2,4-Triazolo4,3-a] quinoxaline-l,4-diones as Antiallergic Agents [Text] / B. Love, J.H. Musser, R.E. Brown, II. Jones, R. Kahen, F.C. Huang, A. Khandwala, P. Sonnino-Goldman, M.J. Leibowitz // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28. - P. 363-366.

16. Muller C.E. A(3) adenosine receptor antagonists Text] / C.E. Muller // Mini Rev. Med. Chem. 2001. - Vol. 1, № 4. - P. 417-427.

17. Nasr M. Synthesis and Antibacterial Activity of Fused l,2,4-Triazolo4,3-a]quinoxaline and Oxopyrimido[2',r:5,l]-l,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline DerivativesText. / M. Nasr, A. Nasr I I Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2002. - Vol. 8. - P. 389394.

18. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms Text] / M. Negwer, H-G. Scharnow. Weinheim-New York-Singapore-Toronto: WILEY-VCH, 2001. - Vols. 1-3. -ISBN 3-527-30247-6.

19. Taylor E.C. Synthesis and Properties of Pyrrolol,2-ß]quinoxalines [Text] / E.C. Taylor, G.W.H. Cheeseman // J. Amer. Chem. Soc. 1964 - Vol. 86. - P. 1830.-1835.

20. Cheeseman, G.W.H. Synthesis of pyrrolol,2-ar]quinoxalines from N-(2-acylaminophenyl)-pyrroles [Text] / G.W.H Cheeseman, B. Tuck // J. Chem. Soc. (C). -1966.-P. 852-858.

21. Heine H. W. Aziridines. XXI. The l,4-Diazabicyclo4.1.0]hept-4-enes and 1,1-a-Dihydro-l,2-diarylazirino[l,2-a]quinoxalines [Text] / H. W. Heine, R. P. Henzel // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34, № 1-P. 171-175.

22. Cheeseman G.W.H. Preparation and Reactions of Pyrrolol,2-a]quinoxalinesulphonic Acids [Text] / G.W.H Cheeseman, P.D. Roy // J. Chem. Soc. (C). -1969.-№.5.-P. 856-860.

23. Cheeseman G.W.H. Futher Cyclisation Reactions of 1-Arylpyrroles Text] / G.W.H Cheeseman, P.D. Roy // J. Chem. Soc. (C). 1971. -№. 15. - P. 2732-2734.

24. Kiel W. Cyclisisierungsreactionen bei der Einwirkung von Nitromethan auf N-Phenacyl-undN-Acetonylcyclimoniumsalze Text] / W. Kiel, F. Krohnke // Chem. Ber. -1972. Vol. 105. - P. 3709-3715.

25. Smith G. The interaction of alkali metals with unsaturated heterocyclic compounds: I. 2,3-Diphenylquinoxaline and its ceclodehydrogenation to dibenzoa,c]phenazine [Text] / G. Smith, E.M. Levi //J. Organometallic Chem. 1972. - Vol. 36. - P. 215-226.

26. Adegoke E.A. Polycyclic Nitrogen Compounds. Part I. Synthesis of new heterotricyclic quinoxalinones with bridgehead nitrogen atoms Text] / E.A. Adegoke, B. Alo, F.O. Ogunsulire//J. Het. Chem. 1982. - Vol. 19.-P. 1169-1172.

27. Adegoke E.A. Polycyclic Nitrogen Compounds. Part II. Tricyclic Quinoxalinones and Their 4- or 6-Aza Analogues Text] / E.A. Adegoke, B. Alo // J. Het. Chem. 1983. -Vol. 20.-P. 1509-1512.

28. Gobb I. Carbon-13 NMR spectra of pyrrolol,2-a]quinoxaline, pyrrolo[l,2-a]pyrazine and imidazo[l,2-a]quinoxaline [Text] /1. Gobb, G.W.H. Cheeseman // Mag. Res. Chem. 1986. - Vol. 24. - P. 231-237.

29. Kaupp G. Dipyrrolol,2-a:2',r-c]chinoxaline: Ein neues Heterocyclensystem [Text] / G. Kaupp, H. Voss, H. Frey // Angew. Chem. 1987. - Vol. 99, № 12. - P. 1327-1328.

30. Abonia R. A versatile synthesis of 4.5-dihydropyrrolo 1 .2-й Iquinoxalines [Text] / R. Abonia, B. Insuastu, J. Quiroga, H. Kolshorn, H. Meier // J. Heterocyclic Chem. 2001.- Vol. 38, №3.-P. 671-674.

31. Толмачева И.Л. Нуклеофильные превращения гетероциклических производных 4-гетерил-2,4-диоксобутановых кислот Текст] / H.A. Толмачева, И.В. Машевская, А.Н. Масливец // ЖОрХ. 2002. - Т. 38, № 2. - С. 303-307.

32. Мамедов B.A. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы VI. Пирроло1,2-й,]хиноксалины [Текст] / B.A. Мамедов, A.A. Калинин, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов, Н.М. Азанчеев, ЯЛ. Левин // ЖОрХ. 2004. - Т. 40, № 1.-С. 123-132.

33. Eiden F. Pyrrolo 1,2-a]chinoxaline. 45. Mitt. Uber Untersuchungen an 4-Pyronen [Text] / F. Eiden, G. Bachmann // Arch. Pharm. 2006. - Vol. 306, № 11. - P. 876-879.

34. Harrak Y. Two alternatives for the synthesis of pyrrolol,2-a]quinoxaline derivatives [Text] / V. Harrak, S. Veber, A. B. Gomez, G. Possel, M. D. Pujol // Arkivoc.- 2007. № 4. - P. 2943-2944.

35. Yuan Q. A One-Pot Coupling/Hydrolysis/Condensation Process to Pyrrolol,2-tf]quinoxaline [Text] / Q. Yuan, D. Ma // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 51595162.

36. Heine H.W. The Isomerization of Aziridine Derivatives. VI. The Rearrangement of some 2-(l-Aziridinyl)quinoxalines Text] / H.W. Heine, A.C. Brooker // J. Org. Chem. -1962. Vol. 27. - P. 2943-2944.

37. Benkovic S. J. Studies on Models for Tetrahydrofolic Acid. IV. Reactions of Amines with Formamidinium Tetrahydroquinoxaline Analogs Text] / S.J. Benkovic, Т.Н. Barrows, P.R. Farina// J. Amer. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - P. 8414-8420.

38. Bacon R.G.R. Metal ions and complexes in organic reactions. Part XIX. Response of some N-substituted o-nitrodiphenylamines to cyclisation procedures Text] / R.G.R Bacon, S. D. Hamilton // J. Chem. Soc. Per. Trans. I. 1974. - Vol. 16. - P. 1975-1980.

39. Strauss M.J. A nnelations of Amidines on Halonitroaromatics. A One-Step Route to Quinoxaline and Imidazoquinoxaline N-Oxides and Related Structures Text] / M.J. Strauss, D.C. Palmer, R.R. Bard // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43, № 10. - P. 20412044.

40. Kurasawa Y. A convenient synthesis of novel pyrazolol,5-a]quinoxalines [Text] / Y. Kurasawa, M. Ichikawa, A. Sakakura, A. Takada // Synthesis. 1983. - № 5. - P. 399400.

41. Nispen S.PJ.M. Use of dithio-tosylmethyl isocyanide in the synthesis of oxazoles and imidazoles Text] / S.P.J.M Nispen, C. Mensink, A.M. Leusen // Tetrahedron Lett. -1980. Vol. 21, № 38. - P. 3723-3726.

42. Lamberth C. Synthesis of 4-Substituted Imidazol,2-a]quinoxalines [Text] / C. Lambert // J. Prakt. Chem. 1999. - Vol. 341, № 5. - P. 492-494.

43. Мамедов B.A. Имидазо1,5-а]- и тиазоло[3,4-а]хиноксалины на основе 3-(а-тиоцианобензил)хиноксалин-2(1Н)-она [Текст] / В.А. Мамедов, A.A. Калинин, И.Х. Ризванов, Н.М. Азанчеев, Ю.Я. Ефремов, Я.А. Левин // Хим. Гетер. Соед. 2002. -№9.-С. 1279-1288.

44. Мамедов В.А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы III. 4-Оксо-1 -фенил-4,5-дигидроимидазо 1,5-а]хиноксалины. Ретросинтетический подход [Текст] / В.А. Мамедов, A.A. Калинин, Н.М. Азанчеев, Я.А. Левин // ЖОрХ. 2003. -Т. 39,№ 1.-С. 135-140.

45. Мамедов В.А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы IX. Окислительное имидазоя]аннелирование З-бензоилхиноксалин-2-онов [Текст] /В.А. Мамедов, A.A. Калинин, Е.А. Горбунова, И. Бауер, В.Д. Хабикер // ЖОрХ. -2004. Т. 40, № 7. - С. 1082-1087.

46. Kundu В. A Modified Strategy for Pictet-Sprengel Reaction Leading to the Synthesis of Imidazoquinoxalines on Solid Phase Text] / B. Kundu, D. Savant, R. Chabra // J. Comb. Chem. 2005. - № 7. - P. 317-321.

47. Shiho D. Studies on Compound Related to Pyrazine. II. The Reaction of 3-Substututed-2-hydrazinoquinoxalines with Carbonyl Compounds Text] / D. Shiho, S. Tagami // J. Amer. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82. - P. 4044-4054.

48. Vogel M. Chinoxaline. XXIV. Synthese von 4-substituierten l,2,3-Triazolol,5-a]chinoxalinen [Text] / M. Vogel, E. Lippmann // J. Prakt. Chem. 1989. - Vol. 331. - P. 69-74.

49. Vogel M. Chinoxaline. XXVI. Synthese von bis-azoloa,c]kondensierten Chinoxalinen. I. Darstellung aus 4-substituierten l,2,3-Triazolo[l,5-a]chinoxalinen [Text] / M. Vogel, E. Lippmann // J. Prakt. Chem. 1987. - Vol. 329. - P. 101-107.

50. Atta K.F. Synthesis of 4(pyrazol-3-yl)l,2,4]triazolo[4,3-«]quinoxalines and tetrazolo analog [Text] / K.F. Atta, A. M. El-Massry, H. A. Hamid, E.S.H. El Ashry. A. Amer// J. Het. Chem. 1994. - Vol. 31, № 2. - P. 549-552.

51. Katritzky A.R. A Novel Rearrangement to l,2,4-Triazolol,5-a]quinoxalines [Text] / A.R. Katritzky, T.B. Huang, O.V., Denisko, P.J. Steel // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. -P. 3118-3119.

52. Adegoke E.A. Polycylic nitrogen compounds. Part III. Synthesis of 3,3-dihydrothiazolo3,4-a]quinoxalin-4-ones [Text] / E.A. Adegoke, B. Alo // J. Het. Chem. -1983.-Vol. 20.-P. 1513-1516.

53. Jinbo Y. Synthesis of new DNA gyrase inhibitors: application of the DMSO oxidation to the conversion of the amine into the imine Text] / Y. Jinbo, H. Kondo, M. Tagichi, F. Sakamoto, G. Tsukamoto // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59, № 20. - P. 6057-6062.

54. Kondo H. Preparation of iminomethanothiazoloquinolone carboxylates as antibacterials / H. Kondo, M. Taguchi, Y. Inoue, F. Sacamoto // Eur. Pat. EP 387,877 (CI. С 07 D 513/56), 1990.

55. Benchidmi M. Synthese facile de nouvelles thiazolo3,4-o]qiunoxalines [Text] / M. Benchidmi, E.M. Essassi, S. Ferfra, J. Fifani // Bull. Soc. Chim. Belg. 1993. - Vol. 102, № 10.-P. 679-682.

56. Мамедов B.A. 1-Имино-3-арил-4-оксо-4,5-дигидротиазоло3,4-а]хиноксалины. Ретросинтетический подход [Текст] / B.A. Мамедов, А.А. Калинин, А.Т. Губайдуллин, И.З. Нурхаметова, И.А. Литвинов, Я.А. Левин // Хим. Гетер. Соед. -1999. № 12. - С. 1664-1680.

57. Калинин А.А. Сероуглерод в синтезе тиазоло3,4-я]хиноксалинов на основе 3-(а-хлорбензил)хиноксалин-2-(1Н)-онов [Текст] / А.А. Калинин, В.А. Мамедов // Хим. Гетер. Соед. 2004. - № 1.-С. 133-135.

58. Калинин А.А. Спиротиазоло4',2]- и тиазоло[3,4-я]хиноксалины на основе 3-(а-бромэтил)хиноксалин-2-онов и тиомочевины [Текст] / А.А. Калинин, О.Г. Исайкина, В.А. Мамедов // Хим. Гетер. Соед. 2004. -№ 11. - С. 1741-1743.

59. Мамедов В. А. Неожиданная реакция о-фенилендиамина с 2-фениламино-3,5-дифенил-4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидином Текст] / В. А. Мамедов, Я. А. Левин // Хим. Гетер. Соед. 1996. - Т. 7. - С. 1005.

60. Metzger J.V. The Chemystry of Heterocyclic Compounds Text] / J.V. Metzger. Ed. A. Wessberger and E.C. Taylor. New-York-Chicheater-Brisbane-Toronto: John Wiley & Sons, Vol. 34, Pt. 1. - 1978. - 612 p. ISBN 0-471-03993-4.

61. Humplett W.J. 4-Thiazoline-2-thiones. I. The Structure of Intermediate 4-HydroxythiazoIidine-2-thiones Text] / W.J. Humplett, R.W. Lamon // J. Org. Chem. -1964. Vol. 29. - P. 2146-2148.

62. Humplett W.J. 4-Thiazoline-2-thiones. II. Preparation of 4-Alkylsulfonyhnethyl Derivatives Text] / W.J. Humplett, R.W. Lamon // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29. - P. 2148-2150.

63. Hanefeld W. Synthese potentieller Pflanzenschutzwirkstoffe auf 2,3-Dihydrothiazol-2-thion-Basis. 11. Strukturvariationen am N3 und C4 Text] / W. Hanefeld, S. Wurtz // J. Prakt. Chem. 2000. - Vol. 342, № 4. - P. 355-370.

64. Муравьева К. M. Синтез и перегруппировки в ряду тиазолинимина / К. М. Муравьева, M. Н. Щукина Текст] // Доклады АН СССР. 1959. - Т. 126, № 6. - С. 1274-1277.

65. Муравьева K.M. Синтез и перегруппировки в ряду тиазолинимина. I. Конденсация хлорацетона и а-хлорциклогексанона с симметричными ди-арил- и арилацилтиомочевинами Текст] / K.M. Муравьева, М.Н. Щукина // ЖОрХ. 1960. -Т. 30, №7.-С. 2327-2334.

66. Traumann V. Uber Aminothiazole und Isomere derselben Text] / V. Traumann // Lieb. Ann. 1888. - Vol. 249. - P. 51.

67. Jochims J.C. Uber 5- und 4-Hydroxythiazolidin-2-thione Text] / J.C. Jochims, A. Abu-Taha // Chem. Ber. 1976. - Vol. 109. -P. 139-153.

68. Муравьева K.M. Синтез и перегруппировки в ряду тиазолинимина. I. Действие ацетилирующих агентов на 2-ацилимино-4-окситиазолидины Текст] / K.M. Муравьева, М.Н. Щукина // ЖОрХ. 1960. - Т. 30, № 7. - С. 2344-2348.

69. Мамедов В.А. Конденсация метилового эфира дихлоруксусной кислоты с замещенными бензальдегидами в условиях реакции Дарзана Текст] / В.А. Мамедов, И.А. Нуретдинов // Изв. АН. Сер. Хим. 1992. - № 9. - С. 2159-1262.

70. Cheeseman G.W.H. The chlorination, sulphonation, and nitration of pyrrolol,2-я/quinoxalines [Text] / G.W.H. Cheeseman, B. Tuck // J. Chem. Soc. (C). 1967. - Vol. 13.-P. 1164-1167.

71. Glushkov, R.G. Synthesis of pyrido2,3-b]quinoxaline derivatives [Text] / R.G. Glushkov, L.N. Dronova, A.C. Elina, I.S. Musatova, M.V. Porokhovaya, N.P. Solov'eva, V.V. Chistyakov, Yu.N. Sheinker // Pharm. Chem. J. 1988. - Vol. 22. - P. 242-249.

72. Gubaidullin А.Т. The supramolecular structure of thiazolo3,4-a]quinoxalines: Hydrogen bonding and amphiphilic properties [Text] / A.T Gubaidullin, V.A. Mamedov, L.A. Litvinov // Arkivok. 2004. - № 12. - P. 80-94.

73. Spek A.L. PLATON for Windows, version 98 Text] / A. L. Spek // Acta Crystallogr. Sect. A. 1990. - Vol. 46. - P. 34-39.

74. Meyer E.A. Interactions with Aromatic Rings in Chemical and Biological Recognition Text] / E.A. Meyer, R.K. Kastellano, F. Diederich // Angew. Chem. Int. Ed. -2003.-Vol. 42, № 11. P. 1210-1250.

75. Balandina A.A. Structure-NMR chemical shift relationships for novel functionalized derivatives of quinoxalines Text] / A.A. Balandina, A.A. Kalinin, V.A. Mamedov, B. Figadere and Sh.K. Latypov // Magn. Res. Chem. 2005. - Vol. 43. - P. 816-820.

76. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР Текст] / X. Гюнтер. М.: Мир. 1984.-478 с.

77. Derome А.Е. Modern NMR Techniques for Chemistry Research Text] / A.E. Derome. Cambridge: Pergamon Press. - 1987. - P. 280. ISBN 0-080-32514-9 and 0080-32513-0.

78. Atta-ur-Rahman One and Two Dimensional NMR Spectroscopy Text] / Atta-ur-Rahman. -Amsterdam: Elsevier. 1989. ISBN 0-444-87816-3.

79. Breitmaier E. Carbon-13 NMR Spectroscopy. High resolution methods and applications in organic chemistry and biochemistry Text] / E. Breitmaier, W. Voelter. -3nd Ed. VCH: Weinheim. - 1986.

80. De Dios A.C. Ab initio calculations of the NMR chemical shift Text] / A.C. De Dios // Progr. Nucl. Magn. Res. Spectroscopy. 1996. - Vol. 29, № 3-4. - P. 229-278.

81. Cimino P. Comparison of different theory modals and sets in the calculation of 13C NMR chemical shifts of natural products Text] / P. Cimino, L. Gomez-Paloma, D. Duca, R. Riccio, G. Bifulco // Magn. Reson. Chem. 2004. - Vol. 42, № SI. - S26-S33.

82. Claramunt R.M. The use of NMR spectroscopy to study tautomerism Text] / R.M. Claramunt, C. Lopez, M. D. Santa Maria, D. Sanz, J. Elguero // Progr. Nucl. Magn. Res. Spectroscopy. 2006. - Vol. 49, № 3-4. - P. 169-206.

83. Jakobsen P. N-Sulponylformamidines; Preparation and Characterisation Text] / P. Jakobsen, S. Treppendahl // Tetrahedron. 1977. - Vol. 33. - P. 3137-3140.

84. Граник В. Г. Успехи химии амидинов Текст] / В. Г. Граник // Успехи химии. 1983. - Том LII, Вып. 4. - С. 669-703.

85. Joule A. Heterocyclic Chemistry Text] / A. Joule, К. Mills. 4th Ed., Oxford: Blackwell Science. - 2000, 608 p. ISBN 978-0-632-05453-4.

86. Гордон А. Спутник химика Текст] / А. Гордон, P. Форд; пер. с англ. Е.Л. Розенберг. Москва: Мир, 1976. - 541 с. (в пер).

87. Elguero, J. The tautomerism of heterocycle / J. Elguero, J. Marzin, A.R Katritzky, P. Linda, Adv. Heterocycl. Chem., Supplement 1, 1976.

88. Казицына Л.А Применение УФ,- ИК-, ЯМР спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицына, Н.Б. Куплетская. - М: ВШ. - 1971. - 264 с.

89. Klayman L. Organic Selenium Compaunds. Their Chemistry and Biology Text] / L. Klayman. W.H.H. Gunther. New York, J. Wiley & Sons, 1973.

90. Litvinov V.P. Selenium-containing heterocycles Text] / V.P. Litvinov, V.D. Dyachenco//Russ. Chem. Rev. 1997. -Vol. 66, № 11.-P. 923-951.

91. Wirth T. Chiral Selenium Compounds in Orgznic Synthesis Text] / T. Wirth // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - P. 1-28.

92. Ganther H.E. Selenotyrozine and Related Phenylalanine Derivatives Text] / H.E. Ganther // Bioorg. Med. Chem. 2001. - Vol. 9. - P. 1459-1466.

93. Mugesh G. Chemistry of Biologically Important Synthetic Organoselenium Compounds Text] / G. Mugesh, W.-W. Du Mont, and H. Sies // Chem. Rev. 2001. -Vol. 101.-P. 2125-2179.

94. Nogueira C.W. Organoselenium and Organotellurium Compounds: Toxicology and Pharmacology Text] / C.W. Nogueira, G. Zeni, and J.B.T. Rocha // Chem. Rev. 2004. -Vol. 104.-P. 6255-6285.

95. Hanson R.N. Selenium-Sulfur Analogues. 1. Synthesis and Biochemical Evalution of Selenotetramizole Text] / R.N. Hanson, R.W. Giese, M.A. Davis and S.M. Costello // J. Med. Chem. 1978. - Vol. 21, № 5. - P. 496-498.

96. Kumar Y. Synthesis of 2,4-Disubstituted Thiazoles and Selenazoles as Potential Antifilarial and Antitumor Agents Text] / Y. Kumar, R. Green, D. S. Wise, L.L. Worting, and L.B. Townsend // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - P. 3849-3852.

97. Ip C. Chemoprevention of mammary cancer with Se-allylselenocysteine and other selenoamino acids in the rat Text] / C. Ip, Z. Zhu, H.J. Thompson, D. Lisk, H.E. Ganther // Anticancer Res. 1999. - №. 19. - P. 2875-2880.

98. Tanaka T. 1,4-Phenylenebis(methylene) selenocyanate exerts exptional chemopreventive activity in rat tongue carcinogenesis Text] / T. Tanaka, H. Makita, K. Kawabata, H. Mori, K. El-Bayoumi // Cancer. Res. 1997. - Vol. 57. - P. 3644-3648.

99. Sinha R. Apoptosis is a critical cellular event in cancer chemoprevention and chemotherapy by selenium compounds Text] / R. Sinha, K. El-Bayoumy // Curr. Cancer Drug Tagets. 2004. - Vol. 4, № 1. - P. 13-28.

100. Nayini J. Chemoprevention of experimental mammary carcinogenesis by the synthetic organoselenium compound, benzylselenocyanate, in rats Text] / J. Nayini, K. El-Bayoumy, S. Sugie, L.A. Cohen, B.S. Reddi// Carcinogenesis. 1989. - № 10. - P. 509-512.

101. Sommen G.L. Synthesis of 2-selenoxo-l,3-thiazolidin-4-ones and 2-selenoxo-l,3-thiazan-4-ones from isoselenoeyanates / G.L. Sommen, A. Linden, H. Heimgartner // Heterocycles. 2005. - Vol. 65, № 8. - P. 1903-1915.

102. Xie Y. Selenazolidines as Novel Organoselenium Delivery Agents Text] / Y. Xie, M.D. Short, P.B. Cassidy and J.C. Roberts // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11. -P. 2911-2915.

103. Ueda S.H. Direct synthesis of novel 2-imino-l,3-selenazolidine derivatives from O-methanesulfonyl p-amino alcohol hydrochlorides Text] / S.H. Ueda, H. Terauchi, K. Suzuci, N. Watanabe // Tetrahedron Lett. 2005 - Vol. 46. - P. 233-236.

104. El-Sayed W.M. The antimutagenicity of 2-substituted selenazolidine-4-(R)-carboxylic acids / W.M. El-Sayed, W.A. Hussin, M.R. Franklin // Mutation Research. -2007.-Vol. 627.-P. 136-145.

105. El-Sayed W.M. Effect of selenium-containing compounds on hepatic chemoprotective enzymes in mice Text] / W.M. El-Sayed, T. Aboul-Fadl, J.G. Lamb, J.C. Roberts, M.R. Franklin // Toxicology. 2006. - Vol. 220. - P. 179-188.

106. Short M.D. Characteristics of Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine: Toxicity and Glutathione Peroxidase Induction in V79 Cells Text] / M.D. Short, Y. Xie, L. Li, P.B. Cassidy, and J.C. Roberts // J. Med. Chem. 2003. - Vol. 46. - P. 3308-3313.

107. Appel R. New Preparation of Isocyanides Text] / R. Appel, R. Kleinstuck, K.-D. Ziehn // Angew. Chem. internal. Edit. 1971. - Vol. 10, № 2. - P. 132.

108. NIST/EPA/NIH mass spectral library (NIST 98) Se8 NIST: #158071 ID:#70745.

109. Seki T. 3-Phenacylidine-3,4-dihydro-lH-pyrido2,3-6]pyrazin-2-ones and 2-phenacylidine-3,4-dihydro-4H-pyrido[2,3-6]pyrazin-3-ones / T. Seki, H. Sakata, Y. I wan ami // J. Heterocyclic Chem. 1995. - Vol. 32. - P. 347-348.

110. Remli M. Reaction of o-arylenediamines with ethyl 3-fluoro 2-ketoesters synthesis of quinoxaline ferivatives Text] / M. Remli, A. I. Ayi, R. Guedj // J. Fluorine Chem. -1989.-Vol. 44.-P. 15-23.

111. Мамедов В.А. 2-Фенилимино-3,5-дифенил-4-карбокситиазолин. Синтез и масс-спектральное исследование Текст] / В.А. Мамедов, И.З. Нурхаметова, И.Х. Ризванов, Ю.Я. Ефремов, Я.А. Левин // ХГС. 1999. -№ 11. - С. 1561-1567.

112. Вайсбергер А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс; пер. Н.Н. Тихомировой, под ред. Я. М. Варшавского. М.: ИЛ., 1958.-518 с (в пер.).

113. Straver L.H. MolEN. Structure determination system Text] / L.H. Straver, A J. Schierbeek. -Netherlands: Nonius B.V. Delft, 1994. Vol. 1,2.

114. Altomare A. ii-map improvement in direct procedures Text] / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. Sect. A. 1991. - Vol. 47. -P. 744-750.

115. Sheldrick G.M. SHELX-97. Programs for crystal structure analysis (Release 97-2) Text] / G.M. Sheldrick. Germany: University of Gottingen, 1997. - Vol. 1, 2.

116. Farrugia L.J. WINGX 1.64.05 An Integrated System of Windows Programs for the solution, Refinement and Analysis of Single Crystal X-Ray Diffraction Data Text] / L. J. Farrugia//J. Appl. Cryst. 1999.-Vol. 32.-P. 837-841.

117. Основной практикум по органической химии, пер. с нем. В.М. Потапова, М.: Мир, 1973. С. 103 (в пер.).

118. Василев Г.Н. Производные тиомочевины / Г.Н. Василев, П.А. Ионова // АС НРБ, кл. С07 С 157/02, А 01 №Б/00, № 25136.

119. Odell A.F. The Pyrosulfates of Sodium and Potassium as Condensing Agents / A.F. Odell, C.W. Hines Text] // J. Amer. Chem. Soc. 1913. - Vol. 35. - P. 81-84.

120. Lipp M. Uber die Addition von Schwefel und Selen an Isonitrile Text] // M. Lipp, F. Dallacker, I. M. zu Kocker // Monatsh. Chem. 1959. - Vol. 90, № 1. - P. 41-48.