Новые подходы к синтезу гетероциклических систем на основе тетрагидрокарбазол-1 и 4-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

Глава I. Синтез и свойства производных карбазола, конденсированных с различными карбо- и гетероциклами. (Литературный обзор).

1.1. Методы синтеза конденсированных производных карбазо- 8 ла.

1.1.1. Реакция Фишера.

1.1.2. Реакция Дильса-Альдера.

1.1.3. Другие реакции, приводящие к аннелированным карбазо

1.1.3.1. Аннелирование четырехчленных гетероциклов.

1.1.3.2. Аннелирование пятичленных гетероциклов.

1.1.3.3. Аннелирование шестичленных гетероциклов.

1.2. Химические и биологические свойства конденсированных карбазолов.

Глава II. Обсуждение экспериментальных результатов.

11.1. Синтез производных (6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-ил)мочевины и родственных соединений.

11.2. Синтез производных (6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-ил)мочевины из 1-имино-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазола.

11.3. Химические превращения на основе производных 1,2,3,9-тетра-гидро-1Н-карбазол-4-она.

11.3.1. Синтез >1-замещенных-1,2,3,9-тетрагидро-Ш-карбазол-4- 57 онов.

11.3.2. Восстановление М-замещенных-1,2,3,9-тетрагидро-Ш- 58 карбазол-4-онов.

11.3.3. Синтез производных (2,3,4,9-тетрагидро-1Я-карбазол-4- 61 ил) мочевин и родственных соединений.

II.4. Синтез и свойства производных пиримидо[4,5-а]- и пири-до[4,3-а]карбазолов.

II.4.1. Синтез и свойства производных пиримидо[4,5а]карбазолов.

11.4. 2. Синтез и свойства производных пиридо[4,3- 69 а]карбазолов.

11.5. Сопоставление реакционной способности 1-й 4-оксотетра-гидрокарбазолов в реакциях с нуклеофильными и электрофиль-ными реагентами.

11.6. Краткая характеристика фармакологической и фунгицидной активности синтезированных соединений.

11.6.1. Изучение фармакологической активности.

11.6.2. Изучение фунгицидной активности.

Глава III. Экспериментальная часть. 88 Основные выводы. 114 Литература.

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является изыскание новых оригинальных подходов к синтезу разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов. Использование различных базовых систем для этой цели обеспечивает возможность реализации многообразных трансформаций, приводящих в конечном итоге, к решению многих проблем гетероциклической химии, в том числе, имеющих как теоретическое значение, так и отчетливую ценность в плане практическом.

Среди соединений карбазольного ряда найдено значительное количество биологически активных веществ и эффективных лекарственных препаратов. Это активно стимулирует исследования, направленные на синтез соединений, содержащих карбазольный фрагмент и включающих в свой состав функциональные заместители, которые могут быть использованы для создания новых систем - карбазолов, конденсированных с другими ге-тероциклами.

Целью диссертационной работы является введение новых заместителей по положениям 1- и 4- молекулы тетрагидрокарбазола, поскольку такая функционализация может обеспечить новые подходы к соединениям, представляющим интерес для биологического изучения. Использование введенных функций обеспечивает возможность новых превращений и здесь особое внимание обращено на построение гетероциклических систем, в которых карбазольный фрагмент аннелирован с пиридиновым и пи-римидиновым циклами.

Учитывая, что указанные подходы позволяют новыми способами осуществить синтез большой группы оригинальных соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов, для которых можно обоснованно ожидать проявления биологической активности, цель диссертационной работы представляется актуальной.

Исходя из поставленной цели, были определены задачи диссертационной работы:

1) Исследование взаимодействия 1- и 4-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Я-карбазолов с производными мочевины и тиомочевиной с целью синтеза неизвестных ранее карбазол ил мочевин и -тиомочевин, содержащих в своих структурах такие фармакофор-ные фрагменты, как мочевинный (тиомочевинный) и тетрагид-рокарбазольный.

2) Изучение реакции конденсации енаминокетона, полученного взаимодействием 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-177-карбазол-1 -она с диметилацеталем диметилформамида, с гуанидином и тиомочевиной. Получение производных 6,11-дигидро-5#-пиримидо[4,5-а]карбазолов.

3) Разработка метода взаимодействия 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-она с соединениями, имеющими активное метиле-новое звено. Попытка синтеза на основе синтезированного таким образом продукта конденсации производных 2#-пиридо[4,3-а]карбазол-2-она.

4) Сопоставление способности к восстановлению карбонильных групп, в производных 1-й 4-тетрагидрокарбазолонов, различными реагентами, а также сравнение потенциалов полуволн (Ei/2) при их полярографическом восстановлении.

5) Изучение биологической активности ряда синтезированных новых соединений.

Таким образом, разработаны новые подходы к получению различных функционально замещенных и конденсированных 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолов. Осуществленные в рамках диссертационной работы синтезы указанных целевых соединений являются новыми, ранее для этого типа гетероциклов не описанными в литературе. Всем этим определяется научная новизна и практическая значимость проведенных исследований.

Необходимо указать также на то, что уже на этом этапе работы среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие значимой биологической активностью - фармакологической и фунгицидной. Показано, что наличие мочевинных и тиомочевинных фрагментов в карбазольном ядре приводит к проявлению такими соединениями противосудорожной активности, а также оказывает влияние на их антигипоксические и фунги-цидные свойства. Аннелирование молекулы тетрагидрокарбазола к замещенным пиримидиновым циклам, приводит к соединениям, обладающим элементами психотропной и антигипертензивной активности.

Материалы, касающиеся биологического действия полученных соединений, представлены в главе II.6. «Краткая характеристика фармакологической и фунгицидной активности синтезированных соединений», и на их основании может быть сделан вывод о перспективности поиска биологически активных веществ в ряду замещенных тетрагидрокарбазолов.

В соответствии с изложенным, в качестве литературного обзора была выбрана тема: «Синтез и свойства производных карбазола, конденсированных с различными карбо- и гетероциклами», которая тесно связана с исследованиями, проводимыми нами в рамках диссертации. Собранная информация дает достаточно полное представление о положении сложившемся в настоящее время в данной области.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. // X., Торгсин. - 1997. - Т. 1. - С. 543. - Т. 2. - С. 592.

2. Машковский М.Д. Лекарства XX века. // М., Новая волна. 1998. - С. 320.

3. Граник В.Г. Лекарства, фармакологический, биохимический и химический аспекты.// М., Вузовская книга. 2001. - С. 408.

4. Машковский М.Д., Гринёв А.Н., Андреева Н.И., Алтухова Л.Б., Шведов В.И., Авруцкий Г.Я., Громова В.В. Синтез и фармакологическая активность отечественного антидепресанта пиразидол. // ХФЖ. 1974. - №3. - С.60-62.

5. Граник В.Г. Органическая химия. Реакция Неницеску. // М., Вузовская книга. 2003. - С. 375.

6. Грандберг И.И. Органическая химия. // 5-е изд.- М. 2002. - С.671.

7. Bhide G.V., Tikotkar N.L., Tilak B.D. Synthesis of indolo-(2'3': 1:2)-carbazole. //Chem.Ind.(London). 1957. -№ 12. - P. 363.

8. Bun Hoi Ng.Ph., Jacquignon P. Carcinogenic Nitrogen Compounds. The Synthesis of Some Polycyclic Carbazole. // J. Chem. Soc. - 1956. - Part II. -P. 1515-1518.

9. Pappa H., Segall A., Pizzorno M.T., Radice M., Amoroso A., Gutkind G.O. Antimicrobial activity of 5,6-dihydrobenzoa.carbazoles. // Farmaco. 1994.- V. 49. № 5. - P. 333-336.

10. Macchia M., Manera C., Nencetti S., Rossello A., Broccali G., Limonta D. Synthesis and antimicrobial activity of benzoa.dihydrocarbazole and ben-zotetrahydrocyclohept[l,2-b]indole derivatives. // Farmaco. 1996. - V. 51. -№ l.-P. 75-78.

11. Segall A., Pappa H., Pizzorno M.T., Radice M., Amoroso A., Gutkind G.O. Antimicrobial activity of 5,6-dihydrobenzoa.carbazoles. Part II. // Farmaco.- 1996. V. 51. - № 7. - P. 513-516.

12. Brown D.W., Mahon M.F., Ninan A., Sainsburg M. Indolization of 1-decalone and the reactions of the products with oxygen and with nucleo-philes. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1997. - V. 4. - № 11. - p. 16991706.

13. Kulagowski J.J., Moody C.J., Rees C.W. Preparation and Rearrangement of 6a-Methyl-6aH-benzoa.carbazole and 1 lb-Methyl-1 lbH-benzo[c]carbazole. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1985. - № 12. - P. 2733-2740.

14. Angerer E., Prekajas. Benzoa.carbazole Derivatives. Synthesis, Estrogen Receptor Binding Affinities, and Mammary Tumor Inhibiting Activity. // J. Med. Chem. 1986. - V. 29. - № 3. - P. 380-386.

15. Bun-Hoi Ng. Ph., Cagniant P., Hoan Ng., Khoi Ng.H. Potential Nitrogen-Heterocycle Carcinoges. VI. Polysubstituted 1,2-Benzocarbazoles, 1,2,5,6-and 1,2,7,8 Dibenzocarbazoles. // J. Org. Chem. - 1950. - V. 15. - №5. - P. 950-954.

16. Муругова Е.Ю., Романова О.Б., Соколова A.C., Николаева И.С., Пушкина Т.В., Фомина А.Н., Граник В.Г. Синтез и биологическая активность производных фуро3,2-а.карбазола. // ХФЖ. 1990. - V. 24. - № ц. С. 44-46.

17. Bun-Hoi Ng. Ph., Hoan Ng., Khoi Ng.H. Etudes Dans La Series Du Thio-phene. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1950. - V. 69. - №9. - P. 1053-1078.

18. Martarello L., Joseph D., Kirsch G. Behavior of Oxotetrahydrobenzob.- and [c]thiophenes and Their a-Hydroxymethylene Derivatives in the Fisher Indole Synthesis. // Heterocycles. 1996. - V. 43. - № 2. - P. 367-380.

19. Bun-Hoi Ng. Ph., Hoan Ng., Khoi Ng.H., Xuong Ng.D. Carcinogenic derivatives of Carbazole. II. Isostericcompounds of Carbazole containing a thiophene nucleus. // J. Org. Chem. 1949. - V. 14. - №5. - P. 802-812.

20. Bun-Hoi Ng. Ph., Hoan Ng., Khoi Ng.H., Xuong Ng.D. Potential nitrogen-heterocycle carcinogens. IX. Halogen-containing angular Benzo- and Diben-zocarbazoles, and their thiophene analog. // J. Org. Chem. 1951. - V. 16. -№2.-P. 309-314.

21. Prim D., Joseph D., Kirsch G. New Compounds from 6,7- Dihydro-benzoc.thiophen-4(5H)-ones. // Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1996. -№ 2. - P. 239-245.

22. Barret R., Ortillon S., Mulamba M., Laronze J.Y., Trentesaux C., Levy J. Synthesis of Azaindenoquinoline Analogs of Amsacrine. // J. Heterocycl. Chem. 2000. - V. 37. - № 2. - P. 241-244.

23. Sapi J., Dridi S., Laronze J., Sigaut F., Patigny D., Laronze J-Yv., Levy J. Indole as a Tool in Synthesis. Indolenine Approach to 4,5-Epoxy-10-normorphinans. // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - № 24. - P. 8209-8222.

24. Heyde V., Hung C.Y., Madhukar P., Cunningham R., Hopfner Т., Thummel R.P. Design of Receptors for Urea Derivatives Based on the Pyrido3,2-g.indole Subunit. // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115. - № 3. - P. 872-878.

25. Климов Г.А., Стоник B.A., Тиличеико M.H. Гидроакридины и родственные соединения. XII. Синтез гидрированных производных акриндо-лина и дибензоЬо.[1,10]фенантролина на основе гидроакридинонов-4. //ХГС. 1973. - V. 9. - №6. - Р. 821-823.

26. Шаназаров А.К., Граник В.Г., Андреева Н.И., Головина С.М., Машковский М.Д. Синтез и фармакологическая активность производных пира-но- и пиридо3,2-а.карбазолов. // ХФЖ. 1989. - Т.23. - № 10. - Р. 11971200.

27. Pelaprat D., Oberlin R., Guen I., Roques B.P. DNA Intercalating Compounds as Potential Antitumor Agents. I. Preparation and properties of 1H-Pyridocarbazoles. //J. Med. Chem. 1980. - V. 23. - P. 1330-1335.

28. Сихарулидзе М.И., Хоштария Т.Е., Курковская JI.H., Третьякова Л.Г., Ефимова Т.К., Суворов Н.Н. Пирролокарбазолы.З.Синтез и спектральные свойства 1Н-пирроло2,3-а.карбазола. // ХГС. 1979. - Т.15. - №10. -Р. 1362-1366.

29. Moody C.J., Shah P. Intramolekular Diels-Alder reactions of pyrano3,4-b.indol-3-ones. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - № 22. - P. 2693-2696.

30. Hiremath.S.P., Purohit M.G. Carcinogenic Compounds: Synthesis of Carbazole Derivatives by Diels-Alder Reaction. // Indian J. Chem. 1974. - V. 12. - №5. - P. 493-495.

31. Bergamasco R., Porter Q.N., Yap C. Vinylidenes and some Heteroanaloquest in the Diels-Alder Reaction. 3-Vinylindoles and Quinones. // Aust. J. Chem. 1978. V. 31. - №8. - P. 1841-1844.

32. Bobbitt J.M., Cecile M., Guttermuth F., Ma Zh., Tang H. Organic ni-trosonium salts. II. Stability studies and oxidations of some indole derivatives.// Heterocycles. 1990. - V. 30. - № 2. - P. 1131-1140.

33. Hosmana R., Hiremath S.P., Schneller S.W. Synthesis of Indoles and Carba-zoles: Diels-Alder Reactions of Nitrovinyl-pyrroles and -benzindoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1973. - № 21. - P. 2450-2453.

34. Moody C.J., Shah P., Knowles P. Diels-Alder Reactivity of Pyrano3,4-b.indol-3-ones. Part 3. Intramolecular Dils-Alder Reactions. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1988. - №12. - P. 3249-3254.

35. Noland W.E., Konkel M.J., Tempesta M.S., Cink R.D., Powers D.M., Schlemper E.O., Barnes C. L. Diels-Alder Reactions of 3-(2-Nitrovinil)indoles: Formation of Carbazoles and Bridged Carbazoles. // J. Heterocycl. Chem. 1993. - V. 30. - № 1. - P. 183-192.

36. Pindur U., Kim M.-H., Eitel M. The 3-Vinilindole parent compound and its anion: new reactivity aspekts. // Tetrahedron Lett. 1990 - V. 31 - № 11. - P. 1551-1552.

37. Allen G.R. Organic Reactions. // N.Y., John Wiley and Sons. 1973. - V.20.- p.337.

38. Граник В.Г., Любчанская B.M., Муханова Т.И. Реакция Неницеску (обзор литературы). // ХФЖ. 1993. - № 6 - с. 37.

39. Brown R.F.C., Choi N., Koulston K.J., Eastwood F.W., Ercole F., Horvath J.M., Mattinson M., Mulder R.J.,Ooi H.C. Pyrolytic Generation and Rearrangement of N-Substituted 1,2- Didehydrocarbazoles. // Liebigs Ann., Reel.- 1997.-№9.-P. 1931-1940.

40. Balamurali R., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of novel oxeteno2,3-a.carbazole derivatives. // Indian J. Chem. Sect. B. 2001. - V. 40. - № 2. -P. 139-141.

41. Gilbert E.J., Chisholm J.D., Vranken D.L V. Conformational Control in the Rebeccamycin Class of Indolocarbazole Glicosides. // J. Org. Chem. 1999. -V. 64. - № 15. - P. 5670 - 5676.

42. Gilbert E.J., Ziller J.W., Vranken D.L.V. Cyclization of Unsymmetrical Bis-l,2-(3-Indolyl)ethanes. Synthesis of (-)-Tjipanazole Fl. //Tetrahedron. -1997. V. 53. - № 48. - P. 16553 - 16564.

43. Janosik Т., Bergam J. Reactions of 2,3'-biindolyl. Synthesis of Indolo3,2-a.carbazoles. // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - № 8. - P. 2371 - 2380.

44. Gilbert E.J., Vranken D.L V. Control of Dissymmetry in the Synthesis of (+)Tjipanazole F2. // J. Am. Chem. Soc. 1996 - V. 118. - № 23. - P. 5500* 5501.

45. Sekar M., Rajendra Prasad K.J. Synthesis, antimalarial and antibacterial activity of l-chloro-2-formyl- and pyrazolo3,4-a.carbazole derivatives.// Indian J. Chem. Sect. B. 1998. - V. 37. - № 3. - P. 314-317.

46. Bhide G.V., Tikotkar N.L., Tilak B.D. Synthesis of Heterocyclic Steroids. -V. Attempted synthesis of 6-nor-6-aza-6-methylequilenin. // Tetrahedron. -1960. V. 10. - №4. - P. 230-237.

47. Вацуро K.B., Мищенко Г.JI. Именные реакции в органической химии. // М., Химия. 1976. - С.528.

48. Chakraborty D.P., Chowdhury В.К. Synthesis of Murrayanine. // J. Org. Chem. 1968. - V. 33. - P. 1265 - 1268.

49. Акалаева T.B., Богданова Г.А., Боканов А.И., Гуськова Т.А., Падейская Е.Н., Радкевич Т.П., Шведов В.И. Пиразоло3,4-а.карбазолы: синтез, антибактериальная и противогрибковая активность. // ХФЖ. 1994. - №8. С.28-31.

50. Граник В.Г., Жидкова A.M., Глушков Р.Г. Ацетали лактамов. XI. Реакция диэтилацеталя ^метилпирролидона-2 с некоторыми нуклеофиль-ными и электрофильными реагентами. // ХГС. 1974. - № 8. - С. 10891093.

51. Граник В.Г., Жидкова A.M., Глушков Р.Г. Успехи химии ацеталей лактамов и амидов кислот. // Успехи химии. 1977. - Т.46. - С.685-711.

52. Balamurali R., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of tetracyclic carbazole derivatives. // Heterocyclic Comm. 2001. - V. 7. - № 2. - P.149-154.

53. Shanmugasundaram K., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of 3Phenylisoxazolo3,4-a.carbazoles. // Z. Naturforsch. B. 1999. - V. 54. - №9.-P. 1202- 1204.

54. Sowmithran D., Rajendra Prasad K.J. Heterocycles 4: synthesis of 2,2dimethyl-2H-pyrano2,3-a.carbazoles. // Heterocycles. 1986. - V. 24. - № 8. - P. 2195-2200.

55. Patel B.P.J. Synthesis of Girinimbine Isomers Pyrano2,3-a.carbazole Derivatives. // Indian J. Chem. Sect. B. - 1982. - V. 21. - № 1. - P. 20-23.

56. Patel B.P.J. Citral Condensation: Towards the Synthesis of Mahanimbine isomers. // Indian J. Chem. Sect. B. 1982. - V. 21. - № 7. - P. 612-616.

57. Patel B.P.J. Cleaner citral condensation synthesis of pyrano2,3-a.carbazoles. // Synth. Commun. - 1981. - V. 11. - № 10. - P. 823-827.

58. Sowmithran D., Rajendra Prasad K.J. Heterocycles: Part. 3 Synthesis of In-dolo3,2-h. coumarins. // Indian J. Chem. Sect. B. - 1986. - V. 25. - №11. - P. 1179.

59. Kumar Y., Saxena A.K., Jain P.C., Anand N. A Novel Aromatization During Enamine Formation of 2- Oxo- and 3-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrocarbazoles. // Indian J. Chem. Sect. B. 1980. - V. 19. - № 11. - P. 996.

60. Kulka M., Manske R.H.F. Hydroxypyridocarbazoles. //J. Org. Chem. 1952. -V. 17.- №11.-P. 1501 - 1504.

61. Balamurali R., Rajendra Prasad K.J. A Facile Synthesis of Quino2,3-ajcarbazoles. // Z. Naturforsch. B. 1999. - V. 54. - № 12. - P. 1618 - 1620.

62. Selvi S.T., Mohan P.S. Synthesis of pyrido3,2-a. and indolo[2,3ajacridones. // Indian J. Chem. Sect. B. 1999. - V. 38. - № 9. - P. 1118 -1120.

63. Gazengel J.M., Lancelot J.C., Rault S., Robba M. Etude des conditions d'ac-ces aux 6H-, 7H- et 1 lH-pyrimidino4,5-a., [4,5-b], [5,4-b] et [5,4-cjcarbazoles I. // J.Het.Chem. 1989. - V.26. - №4. - P.l 135-1139.

64. Bredereck H., Gompper R., Geiger B. // Acid amide reactions. XXII. Synthesis of pyrimidines by means of tris(formylamino)methanes. // Chem. Ber. -1960. Bd.93. - P.1402-1408.

65. Gazengel J.M., Lancelot J.C., Rault S., Robba M. Etude des Conditions d'ac-ces aux 6,1 l-Dihydro-5H-pyrimidino4,5-a.carbazoles. // J. Heterocycl. Chem. // 1990. V. 27. - № 7. - P. 1947-1951.

66. Gazengel J.M., Lancelot J.C., Rault S., Robba M. Synthese des Dihydro-6,1 l-5H-pyrimidino4,5-a.carbazoles et de 1 lH-Pyrimidino[4,5-a]carbazoles.// Chem. Pharm. Bull. 1989. - V. 37. - № 6. - P. 1500-1503.

67. Robba M.M., Boutamine M.N., Champetier M.G. Etude des conditions d'ac-ces an pyrimidino4,5-a.carbazole et an pyrimidino[5,4-c]carbazole. // C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. 1976. - V. 282. - №14. - P. 671-673.

68. Vandana Т., Rajendra Prasad K.J. A convenient synthesis of functionalised pyrimido4,5-a.carbazoles. // Heterocyclic Comm. 2003. - V.9. - № 6. -P.579-585.

69. Shanmugasundaram K., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of 2Hydroxypyrido2,3-a.carbazoles and 2-Hydroxypyrimido[4,5-a]carbazoles from 1-Hydroxycarbazoles. // Heterocycles. 1999. - V. 51. - № 9. - P. 2163 -2169.

70. Реакции и методы исследования органических соединений. Под ред. Родионова В.М., Казанского Б. А., Кнунянца И. JI. // М. Химия. 19541971. - Т.7. - С.307.

71. Hunig S., Steinmetzer Н.С. Kondensierte Stickstoffheterocyclen. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1976. - H.6. - S.1090-1102.

72. Mulamba Т., El-Buliki-Garre R., Seraphine D., Noe E., Charlet-Fagniere C., Henin J., Laronze J., Sapi J., Barret R., Laronze J., Levy J. Synthesis of Compounds with the Novel 2,3,7-Triazaphenalene Rjng System. // Heterocycles. 1995. - V.41. - P.29-36.

73. Wenkert E., Dave K.G. Synthesis of Olivacine. // J. Am. Chem. Soc. 1962. -V. 84. - №1. - P. 94-97.

74. Royer H., Joseph D., Prim D., Kirsch G. Synthesis of pentacyclic heteroaro-matic systems related to indolocarbazoles alkaloids. // Synth. Commun. -1998. V. 28. - № 7. - P. 1239-1251.

75. Ferlin M.G., Chiarelotto G., Marzano C., Severin E., Baccichetti F., Carlas-sare F., Simonato M., Bordin F. Synthesis and biological properties of a new series of N-pyrido substituted tetrahydrocarbazoles. // И Farmaco. 1998. -V. 53.-№6.-P. 431-437.

76. Balamurali R., Rajendra Prasad K.J. Synthesis, characterization and pharmacological activities of 5,6,11,12-tetrahydroindolo2,3-a.carbazole derivatives. // И Farmaco. 2001. - V. 56. - P. 229-232.

77. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. // М., РЛС-2000. 2000. - Т. 6. - С. 683.

78. Боканов А.И., Андреева Н.И., Головина С.М., Иванов П.Ю., Турчин К.Ф., Шведов В.И. Исследование свойства производных 1-кето-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола. // ХФЖ. 1994. - Т.28. - №12. - С.29-31.

79. Шведов В.И., Алтухов Л.Б., Комиссарова Е.К., Гринёв А.Н. Восстановление производных производных 1-кето-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола. // ХГС. 1965. - №3. - С.365-369.

80. Schwartz М.А., Zoda М., Vishnuvajjala В., and Mami I. A Convenient Synthesis of o- and p-Hydroxy Substituted Phenylacetonitriles and Phenetyla-mines. // J.Org.Chem. 1976. - V.41. - № 14. - P.2502-2503.

81. Stanley R., Hindley N. Process for the manufacture of aromatic cyanides. A.H. Marks a. Co Sitol. // Патент US 4378319. Заявлено 29.10.81. № 316488. - Опубликовано 29.03.83. МКИ COTC 121/75, НКИ 260/465F. РЖХ. - 1984. - № 1Н144П.

82. Stanley R., Hindley N. О- or р- Hydroxibenzyl cyanides. // Brit. UK appl. GB 2,074,569 (CI. C07C120/06). 04 Nov. - 1981. - GB appl.80/11,916. -10 Apr. - 1980. C.A. - 1982. - V.96: 122453c.

83. Бакибаев A.A. Новые пути синтеза биологически активных соединений на основе мочевины. Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. // Томск. 2003. - С.255.

84. Sucrow W., Wiese E. Carbonyl-stabilisierte Enhydrazine. // Chem. Ber. -1970. Bd.103. - S.1767.

85. Goetz P.H., Bats J.W., Fritz H. Darstellung von 4-(Acetylamino)-l,2,3,9a-tetrahydrocarbazol-Derivaten durch 4 + 2.-Cycloadditionen an 3-Indolyl-enimiden und -enamiden. // Liebigs Ann. Chem. 1986. - S.2065-2080.

86. Vogel T, Huth H.U, Fritz H. Synthese von Tetrahydrocarbazol-Derivaten mit N-Substituenten in Position 4. // Liebigs Ann. Chem. 1982. - S.739-744.

87. Beddoes R.L., Dalton L., Joule J.A., Mills O.S., Street J.D. and Watt C.I.F. The Geometry at Nitrogen in N-Phenylsulphonil-pyrroles andindoles. The Geometry of Sulphonamides. // J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 2.- 1986. P.787-797.

88. Zuman P., Exner O., Rekker R.F., Nauta W.Th. Topics in Organic Pola-rography. Ed. P. Zuman. // London. Plenum Press. - 1970. - P.66.

89. J.Wislicenus. Formation of carbocyclic compounds from 1,5- and 1,6-diketones by conversion to their pinacols. // Annalen der Chemie, 1898, 165, 103.

90. Pech H., Bouchon G., Breitmaier E. Synthesis of l'^'^'^'-tetrahydro-n. beta.-hydroxyandrosta-2,4-dieno2,3-g. {pyrido[2,,3'-d']pyrimidines}.// Chem.Ber. 1974. - Bd.107. - S.1389.

91. Bredereck H., Effenberger F., Botsch H., Rehn H. Syntheses in the heterocyclic series. V. Reactions of vinylogous carboxamides to heterocycles. // Chem.Ber. 1965. - Bd.98. - S.1081.

92. Borch R.F., Grudzinskas C.Y., Peterson D.A., Weber L.D. A New Syn-thesisof Substituted 2(lH)-Pyridones. Synthesis of a potential Camptothecin Intermediaten. // J.Org.Chem. 1972. - V.37. - №8-9. - P.l 141-1145.

93. Gompper R., Elser W. 2-Methylmercapto-N-methyl-pyrroline. // Organic Synthesis. Coll. "John Wiley and Sons"- 1973. V.5. - P.780-784.

94. Bose A.K., Mina G., Manhas M.S.Rzucidlo E. Steroids II. Bis-homosteroids via enamines. // Tetr.Lett. 1963. - №22. - P. 14672-1471.

95. Schrage A., Hitchings G.H. Studies on condensed pytimidine systems. VIII (1). The 5,6-dihydrofuro2,3-d.pyrimidine ring system. // J.Org.Chem. -1951.-V.16.-P.1153- 1156.

96. Fissekis J.D., Myles A., Broun G.B. Synthesis of 5-hydroxyalkylpyrimidines from Lactones. // J.Org.Chem. 1964. - V.29. -P.2670 - 2673.

97. Brown D.I. The Pyrimidines. // N.Y., London. 1962. - P.349.

98. Граник В.Г. О применении лактимных эфиров в синтезе конденсиро-, ванных азотсодержащих гетероциклических соединений. Диссертацияна соискание ученой степени кандидата химических наук. // М. ВНИХФИ.-1967.-С.55.

99. Граник В.Г., Марченко Н.Б., Власова Т.Ф., Глушков Р.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. XXVIII. Реакция диэтилацеталя N,N-диметилформамида с третичными енаминоамидами и синтез производных пиридона-2. // ХГС. 1976. -№11.- С. 1509.

100. Foucand A. Synthesis p,p-duosubstituen a-cianoamide. // Bull.Soc.Chim.France. 1964. - №8. - P.1873-1880.

101. Граник В.Г. Успехи химии енаминов. // Успехи химии. 1984. -Т.53. №4. - С.651- 689.

102. Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот в синтезе гетероциклических соединений. //ХГС. 1992. №6. - С.762 - 781.

103. Граник В.Г, Жидкова А.М, Дубинский Р.А. Ацетали лактамов и амидов кислот. 35. Синтез конденсированных би- и трициклических пиримидинов. // ХГС. 1982. - №4. -С.518 - 522.

104. Granik V.G, Makarov V.A, Parkanyi С. Enamines as Syhthons in the Synthesis of Heterocycles. // Adv.Heterocycl.Chem. 1998. - У.12. - P.283 -359.

105. Fontenay М., Lecornec J., Zaczinska М., Debarle М.С. Simon P., Bois-sier J.R. Problemes poses par l'utilisation de trois tests de comportement du Rat pour l'etude des medicaments psychotropes. // J.Pharmacol. (Paris). -1970.- V.I.- P.243-254.

106. Dunham N.W., Miya T.A. A note ona simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. // J.Am.Pharm.Assoc.Sci. 1957. - V.46. -P.208-209.

107. Turner R.A. Screening methods in Pharmacology (Ed. Konzett H and Schalch W.R.). // N.Y., London. 1965. - P.69-70.

108. Swinyard E. A., Kupferberg H. I. Antiepileptic drugs: detection, guantifi-cation and evalution. // Federation Proc. 1985. - V.44. - P.2629-2632.

109. М.Д.Машковский, Н.И.Андреева, А.И.Полежаева. Фармакология антидепрессантов. // М., Медицина. С.194-213.

110. М.В. Кораблев, П.И. Лукиенко. Противогипоксические средства. // Беларусь. Минск. - 1976. - С.28-29.

111. Ribeiro М.О., Antunes Е., de Nucci G., Lovisolo S.M., Zatz R. Chronic Inhibition of Nitric Oxide Synthesis. A New Model of Hypertension. // Hypertension. 1992. - V.20. - №3. - P.298-303.

112. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. // Изд-о Латвийской ССР. 1959. - С.71-83.

113. Zinnes Н., Lambert W. Process for the preparation of 4-keto-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazole. // US Pat. 3892766. 01.07.1975; C.A.: 1975. V.83: 178814.