Синтез и исследование свойств новых гетероциклических соединений на основе тетрагидрокарбазол-1 и 4-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

Глава I. Синтез и свойства производных карбазола, конденсированных с различными карбо- и гетероциклами. (Литературный обзор).

1.1. Методы синтеза конденсированных производных карбазола.

1.1.1. Реакция Фишера.

1.1.2. Реакция Дильса-Альдера.

1.1.3. Другие реакции, приводящие к аннелированным карбазолам.

1.1.3.1. Аннелирование четырехчленных гетероциклов.

1.1.3.2. Аннелирование пятичленных гетероциклов.

1.1.3.3. Аннелирование шестичленных гетероциклов.

1.2. Химические и биологические свойства конденсированных карбазолов.

Глава И. Обсуждение экспериментальных результатов.

11.1. Синтез производных (6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбазол-1-ил)мочевины и родственных соединений.

11.2. Синтез производных (6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбазол-1-ил)мочевины из 1-имино-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н- карбазола.

11.3. Химические превращения на основе производных 1,2,3,9-тетра-гидро-1 Н-карбазол-4-она.

11.3.1. Синтез К-замещенных-1,2,3,9-тетрагидро-1#-карбазол-4 онов.

11.3.2. Восстановление N-замещенных-1,2,3,9-тетрагидро-1Я-карбазол-4-онов.

11.3.3. Синтез производных (2,3,4,9-тетрагидро-1Я-карбазол-4 ил) мочевин и родственных соединений.

II.4. Синтез и свойства производных пиримидо[4,5-а]- и пиридо[4,3-а]карбазолов.

II.4.1. Синтез и свойства производных пиримидо[4,5а]карбазолов.

11.4. 2. Синтез и свойства производных пиридо[4,3- 69 а]карбазолов.

11.5. Сопоставление реакционной способности 1-й 4-оксотетра-гидрокарбазолов в реакциях с нуклеофильными и электрофиль-ными реагентами.

11.6. Краткая характеристика фармакологической и фунгицидной активности синтезированных соединений.

11.6.1. Изучение фармакологической активности.

11.6.2. Изучение фунгицидной активности.

Глава III. Экспериментальная часть. . 88 Основные выводы. 114 Литература.

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является изыскание новых оригинальных подходов к синтезу разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов. Использование различных базовых систем для этой цели обеспечивает возможность реализации многообразных трансформаций, приводящих в конечном итоге, к решению многих проблем гетероциклической химии, в том числе, имеющих как теоретическое значение, так и отчетливую ценность в плане практическом.

Среди соединений карбазольного ряда найдено значительное количество биологически активных веществ и эффективных лекарственных препаратов. Это активно стимулирует исследования, направленные на синтез соединений, содержащих карбазольный фрагмент и включающих в свой состав функциональные заместители, которые могут быть использованы для создания новых систем - карбазолов, конденсированных с другими ге-тероциклами.

Целью диссертационной работы является введение новых заместителей по положениям 1 - и 4- молекулы тетрагидрокарбазола, поскольку такая функционализация может обеспечить новые подходы к соединениям, представляющим интерес для биологического изучения. Использование введенных функций обеспечивает возможность новых превращений и здесь особое внимание обращено на построение гетероциклических систем, в которых карбазольный фрагмент аннелирован с пиридиновым и пи-римидиновым циклами.

Учитывая, что указанные подходы позволяют новыми способами осуществить синтез большой группы оригинальных соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов, для которых можно обоснованно ожидать проявления биологической активности, цель диссертационной работы представляется актуальной.

Исходя из поставленной цели, были определены задачи диссертационной работы:

1) Исследование взаимодействия 1- и 4-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-1//-карбазолов с производными мочевины и тиомочевиной с целью синтеза неизвестных ранее карбазолилмочевин и -тиомоче-вин, содержащих в своих структурах такие фармакофорные фрагменты, как мочевинный (тиомочевинный) и тетрагидрокар-базольный.

2) Изучение реакции конденсации енаминокетона, полученного взаимодействием 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбазол-1-она с диметилацеталем диметилформамида, с гуанидином и тиомочевиной. Получение производных 6,11-дигидро-5//-пиримидо[4,5-а]карбазолов.

3) Разработка метода взаимодействия 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-она с соединениями, имеющими активное метиле-новое звено. Попытка синтеза на основе синтезированного таким образом продукта конденсации производных 2//-пиридо[4,3-а] карбазол-2-она.

4) Сопоставление способности к восстановлению карбонильных групп, в производных 1- и 4-тетрагидрокарбазолонов, различными реагентами, а также сравнение потенциалов полуволн (Ei/2) при их полярографическом восстановлении.

5) Изучение биологической активности ряда синтезированных новых соединений.

Таким образом, разработаны новые подходы к получению различных функционально замещенных и конденсированных 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолов. Осуществленные в рамках диссертационной работы синтезы указанных целевых соединений являются новыми, ранее для этого типа гетероциклов не описанными в литературе. Всем этим определяется научная новизна и практическая значимость проведенных исследований.

Необходимо указать также на то, что уже на этом этапе работы среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие значимой биологической активностью - фармакологической и фунгицидной. Показано, что наличие мочевинных и тиомочевинных фрагментов в карбазольном ядре приводит к проявлению такими соединениями противосудорожной активности, а также оказывает влияние на их антигипоксические и фунги-цидные свойства. Аннелирование молекулы тетрагидрокарбазола к замещенным пиримидиновым циклам, приводит к соединениям, обладающим элементами психотропной и антигипертензивной активности.

Материалы, касающиеся биологического действия полученных соединений, представлены в главе II.6. «Краткая характеристика фармакологической и фунгицидной активности синтезированных соединений», и на их основании может быть сделан вывод о перспективности поиска биологически активных веществ в ряду замещенных тетрагидрокарбазолов.

В соответствии с изложенным, в качестве литературного обзора была выбрана тема: «Синтез и свойства производных карбазола, конденсированных с различными карбо- и гетероциклами», которая тесно связана с исследованиями, проводимыми нами в рамках диссертации. Собранная информация дает достаточно полное представление о положении сложившемся в настоящее время в данной области.

1. Сопоставлена способность к восстановлению производных 1-

оксо- и 4-оксо-тетрагидрокарбазолов с применением различных агентов (боргидрид натрия, цианборгидрид натрия, боран-пиридиновый комплекс), а также в условиях полярографии. Исследованы реакции тетрагидрокарба золонов с некоторыми электрофильными (диметилацеталь диметилформа мида) и нуклеофильными (СН-кислоты) реагентами. Показано, что локали зация карбонильной группы в положении 1 карбазольного цикла способст вует протеканию исследованных реакций в отличие от тетрагидрокарбазо лона-4, где карбонил присоединен к электроно-избыточному положению 3 индолыюй части трициклической молекулы.2. Впервые синтезированы неизвестные ранее 1- и 4-

карбазолилмочевины и 1-карбазолилтиомочевины на основе 1- и 4-

гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбазолов. Предложена вероятная схема протекания указанной реакции.3. Разработан новый препаративно удобный метод синтеза про изводных 6,11-дигидро-5Я-пиримидо[4,5-а]карбазолов. Исследованы не которые превращения синтезированных пиримидокарбазолов - взаимодей ствие 2-аминопиримидокарбазола и амидацеталей с образованием соответ ствующих амидинов, S-алкилирование 2-тиопиримидокарбазола.4. Разработан новый препаративно удобный метод синтеза про изводных 2#-пиридо[4,3-а]карбазол-2-она. Показано, что 6-метил-2,3,4,9-

тетрагидро-1Н-карбазол-1-он гладко вступает в реакции с соединениями, имеющими активное метиленовое звено. Установлено, что конденсация замещенных 1-(2-карбамои л метилен)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазолов с ди метилацеталем диметилформамида, приводит к образованию 1-[2-циано-2-

(Ы-диметиламинометилен)карбамоил]метилен-6-метил-1,2,3,4-

тетрагидрокарбазолов. Найдены оптимальные условия для превращения последних в пиридо[4,3-а]карбазолы.5. При исследовании фармакологической активности синтезиро ванных соединений установлено, что наличие у них мочевинного и тиомо чевинного фрагментов приводит к проявлению противосудорожной актив ности, а также придает им антигипоксические свойства. Аннелирование пиримидинового цикла к молекуле тетрагидрокарбазола, приводит к обра зованию соединений, обладающих элементами психотропной активности.Среди конденсированных карбазольных соединений, синтезированных в настоящей работе, обнаружены также вещества, обладающие антигипер тензивной активностью.6. Обнаружено, что некоторые синтезированные карбазолил-1-

мочевины и -тиомочевины оказывают ингибирующее действие в отноше нии ряда плесневых грибов. Таким образом, растворы этих соединений мо гут использоваться в качестве пропиток, придающих тканям эффективную биозащиту.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. // X., Торгсин. - 1997. - Т. 1. - С. 543. - Т. 2. - С. 592.

2. Машковский М.Д. Лекарства XX века. // М., Новая волна. 1998. - С. 320.

3. Граник В.Г. Лекарства, фармакологический, биохимический и химический аспекты.// М., Вузовская книга. 2001. - С. 408.

4. Машковский М.Д., Гринёв А.Н., Андреева Н.И., Алтухова Л.Б., Шведов В.И., Авруцкий Г.Я., Громова В.В. Синтез и фармакологическая активность отечественного антидепресанта пиразидол. //ХФЖ. 1974. -№3. - С.60-62.

5. Граник В.Г. Органическая химия. Реакция Неницеску. // М., Вузовская книга.-2003.-С. 375.

6. Грандберг И.И. Органическая химия. // 5-е изд.- М. 2002. - С.671.

7. Bhide G.V., Tikotkar N.L., Tilak B.D. Synthesis of indolo-(2'3': 1:2)-carbazole. // Chem.Ind.(London). 1957. 12. - P. 363.

8. Bun Hoi Ng.Ph., Jacquignon P. Carcinogenic Nitrogen Compounds. The Synthesis of Some Polycyclic Carbazole. // J. Chem. Soc. - 1956. - Part II. -P. 1515-1518.

9. Pappa H., Segall A., Pizzorno M.T., Radice M., Amoroso A., Gutkind G.O. Antimicrobial activity of 5,6-dihydrobenzoa.carbazoles. // Farmaco. 1994. -V. 49.-№5.-P. 333-336.

10. Macchia M., Manera C., Nencetti S., Rossello A., Broccali G., Limonta D. Synthesis and antimicrobial activity of benzoa.dihydrocarbazole and ben-zotetrahydrocyclohept[l,2-b]indo!e derivatives. // Farmaco. 1996. - V. 51. -№ l.-P. 75-78.

11. Segall A., Pappa H., Pizzorno M.T., Radice M., Amoroso A., Gutkind G.O. Antimicrobial activity of 5,6-dihydrobenzoa.carbazoles. Part II. // Farmaco. 1996. - V. 51. - № 7. - P. 513-516.

12. Brown D.W., Mahon M.F., Ninan A., Sainsburg M. Indolization of 1-decalone and the reactions of the products with oxygen and with nucleo-philes. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1997. - V. 4. - № 11. - P. 16991706.

13. Kulagowski J.J., Moody C.J., Rees C.W. Preparation and Rearrangement of 6a-Methyl-6aH-benzoa.carbazole and 1 lb-Methyl-1 lbH-benzo[c]carbazole. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1985. - № 12. - P. 2733-2740.

14. Angerer E., Prekajas. Benzoa.carbazole Derivatives. Synthesis, Estrogen Receptor Binding Affinities, and Mammary Tumor Inhibiting Activity. // J. Med. Chem. 1986. - V. 29. - № 3. - P. 380-386.

15. Bun-Hoi Ng. Ph., Cagniant P., Hoan Ng., Khoi Ng.H. Potential Nitrogen-Heterocycle Carcinoges. VI. Polysubstituted 1,2-Benzocarbazoles, 1,2,5,6-and 1,2,7,8 Dibenzocarbazoles. //J. Org. Chem. - 1950. - V. 15. - №5. - P. 950-954.

16. Муругова ЕЛО., Романова О.Б., Соколова А.С., Николаева И.С., Пушкина Т.В., Фомина А.Н., Граник В.Г. Синтез и биологическая активность производных фуро3,2-а.карбазола. // ХФЖ. 1990. - V. 24. -№ 11.-С. 44-46.

17. Bun-Hoi Ng. Ph., Hoan Ng., Khoi Ng.H. Etudes Dans La Series Du Thio-phene. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1950. - V. 69. - №9. - P. 1053-1078.

18. Martarello L., Joseph D., Kirsch G. Behavior of Oxotetrahydrobenzob.- and [cjthiophenes and Their a-Hydroxymethylene Derivatives in the Fisher Indole Synthesis. // Heterocycles. 1996. - V. 43. - Л« 2. - P. 367-380.

19. Bun-Hoi Ng. Ph., Hoan Ng., Khoi Ng.H., Xuong Ng.D. Carcinogenic derivatives of Carbazole. II. Isostericcompounds of Carbazole containing a thiophene nucleus. //J. Org. Chem. 1949. - V. 14. - №5. - P. 802-812.

20. Bun-Hoi Ng. Ph., Hoan Ng., Khoi Ng.H., Xuong Ng.D. Potential nitrogen-heterocycle carcinogens. IX. Halogen-containing angular Benzo- and Dibenzocarbazoles, and their thiophene analog. // J. Org. Chem. 1951. - V. 16.-№2.-P. 309-314.

21. Prim D., Joseph D., Kirsch G. New Compounds from 6,7- Dihydro-benzoc.thiophen-4(5H)-ones. // Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1996. -№ 2. - P. 239-245.

22. Barret R., Ortillon S., Mulamba M., Laronze J.Y., Trentesaux C., Levy J. Synthesis of Azaindenoquinoline Analogs of Amsacrine. // J. Heterocycl. Chem. 2000. - V. 37. - № 2. - P. 241-244.

23. Sapi J., Dridi S., Laronze J., Sigaut F., Patigny D., Laronze J-Yv., Levy J. Indole as a Tool in Synthesis. Indolenine Approach to 4,5-Epoxy-10-normorphinans. // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - № 24. - P. 8209-8222.

24. Heyde V., Hung C.Y., Madhukar P., Cunningham R., Hopfner Т., Thummel R.P. Design of Receptors for Urea Derivatives Based on the Pyrido3,2-g.indole Subunit. //J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115. - Лг« 3. - P. 872-878.

25. Климов Г.А., Стоник B.A., Тиличенко M.H. Гидроакридины и родственные соединения. XII. Синтез гидрированных производных акриндолина и дибензоЬ^.[1,10]фенантролина на основе гидроакридинонов-4. //ХГС. 1973. - V. 9. - №6. - Р. 821-823.

26. Шаназаров А.К., Граник В.Г., Андреева Н.И., Головина С.М., Машковский М.Д. Синтез и фармакологическая активностьпроизводных пирано- и пиридо3,2-а.карбазолов. // ХФЖ. 1989. - Т.23.10.-Р. 1197-1200.

27. Pelaprat D., Oberlin R., Guen I., Roques B.P. DNA Intercalating Compounds as Potential Antitumor Agents. I. Preparation and properties of 7H-Pyridocarbazoles. // J. Med. Chem. 1980. - V. 23. - P. 1330-1335.

28. Сихарулидзе М.И., Хоштария Т.Е., Курковская Л.Н., Третьякова Л.Г., Ефимова Т.К., Суворов Н.Н. Пирролокарбазолы.З.Синтез и спектральные свойства 1Н-пирроло2,3-а.карбазола. //ХГС. 1979. -Т. 15. - №10. - Р. 1362-1366.

29. Moody C.J., Shah P. Intramolekular Diels-Alder reactions of pyrano3,4-b.indol-3-ones. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - № 22. - P. 2693-2696.

30. Hiremath.S.P., PurohitM.G. Carcinogenic Compounds: Synthesis of Carba-zole Derivatives by Diels-Alder Reaction. // Indian J. Chem. 1974. - V. 12.- №5. P. 493-495.

31. Bergamasco R., Porter Q.N., Yap C. Vinylidenes and some Heteroanaloques in the Diels-Alder Reaction. 3-Vinylindoles and Quinones. // Aust. J. Chem. -1978. V. 31. - №8. - P. 1841-1844.

32. Saroja В., Srinivasan P.S. Synthesis and 4+2. Cycloadditions of N-Phenylsulfonyl-3-vinilindole. // Synthesis. - 1986. - № 9. - p. 748-749.

33. Bobbitt J.M., Cecile M., Guttermuth F., Ma Zh., Tang H. Organic ni-trosonium salts. II. Stability studies and oxidations of some indole derivatives.// Heterocycles. 1990. - V. 30. - № 2. - P. 1131-1140.

34. Hosmana R., Hiremath S.P., Schneller S.W. Synthesis of Indoles and Carba-zoles: Diels-Alder Reactions of Nitrovinyl-pyrroles and -benzindoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1973. - № 21. - P. 2450-2453.

35. Moody C.J., Shah P., Knowles P. Diels-Alder Reactivity of Pyrano3,4-b.indol-3-ones. Part 3. Intramolecular Dils-Alder Reactions. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1988. - №12. - P. 3249-3254.

36. Noland W.E., Konkel M.J., Tempesta M.S., Cink R.D., Powers D.M., Schlemper E.O., Barnes C. L. Diels-Alder Reactions of 3-(2-Nitrovinil)indoles: Formation of Carbazoles and Bridged Carbazoles. // J. Heterocycl. Chem. 1993. - V. 30.-№ l.-P. 183-192.

37. Pindur U., Kim M.-H., Eitel M. The 3-Vinilindole parent compound and its anion: new reactivity aspekts. // Tetrahedron Lett. 1990 - V. 31 - № 11. - P. 1551-1552.

38. Allen G.R. Organic Reactions. //N.Y., John Wiley and Sons. 1973. - V.20.- p.337.

39. Граник В.Г., Любчанская В.М., Муханова Т.И. Реакция Неницеску (обзор литературы). // ХФЖ. 1993. - № 6 - с. 37.

40. Brown R.F.C., Choi N., Koulston K.J., Eastwood F.W., Ercole F., Horvath J.M., Mattinson M., Mulder R.J.,Ooi H.C. Pyrolytic Generation and Rearrangement ofN-Substituted 1,2- Didehydrocarbazoles. // Liebigs Ann., Reel. 1997.-№9.-P. 1931-1940.

41. BaIamurali R., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of novel oxeteno2,3-ajcarbazole derivatives. // Indian J. Chem. Sect. B. 2001. - V. 40. - № 2. -P. 139- 141.

42. Gilbert E.J., Chisholm J.D., Vranken D.L V. Conformational Control in the Rebeccamycin Class of Indolocarbazole Glicosides. // J. Org. Chem. 1999. -V. 64.-№15.-P. 5670-5676.

43. Gilbert E.J., Ziller J.W., Vranken D.L.V. Cyclization of Unsymmetrical Bis-l,2-(3-Indolyl)ethanes. Synthesis of(-)-Tjipanazole Fl. //Tetrahedron. -1997. V. 53. - № 48. - P. 16553 - 16564.

44. Janosik Т., Bergam J. Reactions of 2,3'-biindolyl. Synthesis of Indolo3,2-a.carbazoles. // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - № 8. - P. 2371 - 2380.

45. Gilbert E.J., Vranken D.L V. Control of Dissymmetry in the Synthesis of (+)-Tjipanazole F2. // J. Am. Chem. Soc. 1996 - V. 118. - № 23. - P. 55005501.

46. Sekar M., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of Novel Oxazolo4,5-a.carbazoles. // Z. Naturforsch. B. 1995. - V. 50. - № 2. - P. 280-282.

47. Vandana Т., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of 4,5-Dihydro-3-(l'-naphtyl)-2H-pyrazolino3,4-a.carbazoles and 3-(l'-naphtyl)isoxazolo[3,4-ajcarbazoles. // Indian J. Chem. Sect. B. 2003. - V. 42. - № 12. - P. 3131 -3138.

48. Sekar M., Rajendra Prasad K.J. Synthesis, antimalarial and antibacterial activity of 1-chloro-2-formyl- and pyrazolo3,4-a.carbazole derivatives.// Indian J. Chem. Sect. B. 1998. - V. 37. - № 3. - P. 314-317.

49. Bhide G.V., Tikotkar N.L., Tilak B.D. Synthesis of Heterocyclic Steroids. -V. Attempted synthesis of B-nor-6-aza-6-methylequilenin. // Tetrahedron. -1960. V. 10. - №4. - P. 230-237.

50. Вацуро K.B., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. // М., Химия. 1976.-С.528.

51. Chakraborty D.P., Chowdhury В.К. Synthesis of Murrayanine. // J. Org. Chem. 1968. - V. 33. - P. 1265 - 1268.

52. Акалаева T.B., Богданова Г.А., Боканов А.И., Гуськова Т.А., Падейская Е.Н., Радкевич Т.П., Шведов В.И. Пиразоло3,4-а.карбазолы: синтез, антибактериальная и противогрибковая активность. // ХФЖ. 1994. - № 8. - С.28-31.

53. Граник В.Г., Жидкова A.M., Глушков Р.Г. Ацетали лактамов. XI. Реакция диэтилацеталя №метилпирролидона-2 с некоторыминуклеофильными и электрофильными реагентами. // ХГС. 1974. - № 8. - С.1089-1093.

54. Граник В.Г., Жидкова A.M., Глушков Р.Г. Успехи химии ацеталей лактамов и амидов кислот. // Успехи химии. 1977. - Т.46. - С.685-711-.

55. Balamurali R., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of tetracyclic carbazole derivatives. // Heterocyclic Comm. 2001. - V. 7. - № 2. - P. 149-154.

56. Patel B.P.J. Synthesis of Girinimbine Isomers Pyrano2,3-a.carbazole Derivatives. // Indian J. Chem. Sect. B. - 1982. - V. 21. - № 1. - P. 20-23.

57. Patel B.P.J. Citral Condensation: Towards the Synthesis of Mahanimbine isomers. // Indian J. Chem. Sect. B. 1982. - V. 21. - № 7. - P. 612-616.

58. Patel B.P.J. Cleaner citral condensation synthesis of pyrano2,3-a.carbazoles. // Synth. Commun. - 1981. - V. 11. - № 10. - P. 823-827.

59. Sowmithran D., Rajendra Prasad K.J. Heterocycles: Part. 3 Synthesis of In-dolo3,2-h. coumarins. // Indian J. Chem. Sect. B. - 1986. - V. 25. - №11. - P. 1179.

60. Kumar Y., Saxena A.K., Jain P.C., Anand N. A Novel Aromatization During Enamine Formation of 2- Oxo- and 3-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrocarbazoles. // Indian J. Chem. Sect. B. 1980. - V. 19. - № 11. - P. 996.

61. Kulka M., Manske R.H.F. Hydroxypyridocarbazoles. // J. Org. Chem. 1952. -V. 17.- №11. -P. 1501 - 1504.

62. Balamurali R., Rajendra Prasad K.J. A Facile Synthesis of Quino2,3a.carbazoles. // Z. Naturforsch. B. 1999. - V. 54. - № 12. - P. 1618 - 1620.

63. Selvi S.T., Mohan P.S. Synthesis of pyrido3,2-a. and indolo[2,3a.acridones. // Indian J. Chem. Sect. B. 1999. - V. 38. - № 9. - P. 1118 -1120.

64. Gazengel J.M., Lancelot J.C., Rault S., Robba M. Etude des conditions d'ac-ces aux 6H-, 7H- et 1 lH-pyrimidino4,5-a., [4,5-b], [5,4-b] et [5,4-c]carbazoles I. // J.Het.Chem. 1989. - V.26. - №4. - P.l 135-1139.

65. Bredereck H., Gompper R., Geiger B. // Acid amide reactions. XXII. Synthesis of pyrimidines by means of tris(formylamino)methanes. // Chem. Ber. 1960. - Bd.93. - P.1402-1408.

66. Gazengel J.M., Lancelot J.C., Rault S., Robba M. Etude des Conditions d'ac-ces aux 6,1 l-Dihydro-5H-pyrimidino4,5-a.carbazoles. // J. Heterocycl. Chem.// 1990.-V. 27. № 7. - P. 1947-1951.

67. Gazengel J.M., Lancelot J.C., Rault S., Robba M. Synthese des Dihydro-6,1 l-5H-pyrimidino4,5-a.carbazoles et de 1 lH-Pyrimidino[4,5-a]carbazoles.// Chem. Pharm. Bull. 1989. - V. 37. - № 6. - P. 1500-1503.

68. Robba M.M., Boutamine M.N., Champetier M.G. Etude des conditions d'ac-ces an pyrimidino4,5-a.carbazole et an pyrimidino[5,4-c]carbazole. // C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. 1976. - V. 282. - №14. - P. 671-673.

69. Vandana Т., Rajendra Prasad K.J. A convenient synthesis of functionalised pyrimido4,5-a.carbazoles. // Heterocyclic Comm. 2003. - V.9. - № 6. -P.579-585.

70. Shanmugasundaram K., Rajendra Prasad K.J. Synthesis of 2Hydroxypyrido2,3-a.carbazoles and 2-Hydroxypyrimido[4,5-a]carbazoles from 1-Hydroxycarbazoles. // Heterocycles. 1999. - V. 51. - № 9. - P. 2163 -2169.

71. Реакции и методы исследования органических соединений. Под ред. Родионова В.М., Казанского Б. А., Кнунянца И. JI. // М. Химия. 1954-1971.-Т.7.-С.307.

72. Hiinig S., Steinmetzer Н.С. Kondensierte Stickstoffheterocyclen. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1976. - H.6. - S. 1090-1102.

73. Mulamba Т., El-Buliki-Garre R., Seraphine D., Noe E., Charlet-Fagniere C., Henin J., Laronze J., Sapi J., Barret R., Laronze J., Levy J. Synthesis of Compounds with the Novel 2,3,7-Triazaphenalene Ring System. // Heterocycles. 1995. - V.41. - P.29-36.

74. Wenkert E., Dave K.G. Synthesis of Olivacine. //J. Am. Chem. Soc. 1962. -V. 84. - №1. - P. 94-97.

75. Royer H., Joseph D., Prim D., Kirsch G. Synthesis of pentacyclic heteroaro-matic systems related to indolocarbazoles alkaloids. // Synth. Commun. -1998. V. 28. - № 7. - P. 1239-1251.

76. Ferlin M.G., Chiarelotto G., Marzano C., Severin E., Baccichetti F., Carlas-sare F., Simonato M., Bordin F. Synthesis and biological properties of a new series of N-pyrido substituted tetrahydrocarbazoles. // II Farmaco. 1998. -V. 53.-№6.-P. 431-437.

77. Balamurali R., Rajendra Prasad K.J. Synthesis, characterization and pharmacological activities of 5,6,11,12-tetrahydroindolo2,3-a.carbazole derivatives. // II Farmaco. 2001. - V. 56. - P. 229-232.

78. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. // М., РЛС-2000. 2000. - Т. 6. - С. 683.

79. Патент 1833611 РФ. Способ получения м-хлордифенилметилмочевины. / Штрыкова В.В., Бакибаев А.А., Тигнибидина Л.Г. Заявл. 24.11.90. -Без права публикации.

80. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. // М., Медицина. 1983.- С.241.

81. Боканов А.И., Андреева Н.И., Головина С.М., Иванов П.Ю., Турчин К.Ф., Шведов В.И. Исследование свойства производных 1-кето-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола. // ХФЖ. 1994. - Т.28. - №12. - С.29-31.

82. Шведов В.И., Алтухов Л.Б., Комиссарова Е.К., Гринёв А.Н. Восстановление производных производных 1-кето-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола. // ХГС. 1965. - №3. - С.365-369.

83. Schwartz М.А., Zoda М., Vishnuvajjala В., and Mami I. A Convenient Synthesis of o- and p-Hydroxy Substituted Phenylacetonitriles and Phenetyla-mines. // J.Org.Chem. 1976. - V.41. - № 14. - P.2502-2503.

84. Stanley R., Hindley N. Process for the manufacture of aromatic cyanides. A.H. Marks a. Co Sitol. //Патент US 4378319. Заявлено 29.10.81. № 316488. - Опубликовано 29.03.83. МКИ COTC 121/75, НКИ 260/465F. РЖХ.- 1984. -№ 1Н144П.

85. Sucrow W., Wiese E. Carbonyl-stabilisierte Enhydrazine. // Chem. Ber. -1970. -Bd.103. S.1767.

86. Goetz P.H., Bats J.W., Fritz H. Darstellung von 4-(Acetylamino)-l,2,3,9a-tetrahydrocarbazol-Derivaten durch 4 + 2.-Cycloadditionen an 3-Indolyl-enimiden und -enamiden. // Liebigs Ann. Chem, 1986. - S.2065-2080.

87. Vogel T, Huth H.U, Fritz H. Synthese von Tetrahydrocarbazol-Derivaten mit N-Substituenten in Position 4. // Liebigs Ann. Chem. 1982. - S.739-744.

88. Beddoes R.L., Dalton L., Joule J.A., Mills O.S., Street J.D. and Watt C.I.F. The Geometry at Nitrogen in N-Phenylsulphonil-pyrroles and -indoles. The Geometry of Sulphonamides. // J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 2. -1986. P.787-797.

89. Zuman P., Exner O., Rekker R.F., Nauta W.Th. Topics in Organic Pola-rography. Ed. P. Zuman. // London. Plenum Press. - 1970. - P.66.

90. J.Wislicenus. Formation of carbocyclic compounds from 1,5- and 1,6-diketones by conversion to their pinacols. // Annalen der Chemie, 1898, 165, 103.

91. Pech H., Bouchon G., Breitmaier E. Synthesis of r,2',3',4'-tetrahydro-17. beta.-hydroxyandrosta-2,4-dieno2,3-g.{pyrido[2',3'-d']pyrimidines}.// Chem.Ber. 1974. - Bd.107. - S.1389.

92. Bredereck I I., Effenberger F., Botsch H., Rehn H. Syntheses in the heterocyclic series. V. Reactions of vinylogous carboxamides to heterocy-cles. // Chem.Ber. 1965. - Bd.98. - S. 1081.

93. Borch R.F., Grudzinskas C.V., Peterson D.A., Weber L.D. A New Syn-thesisof Substituted 2(lI I)-Pyridones. Synthesis of a potential Camptothecin Intermediaten. // J.Org.Chem. 1972. - V.37. - №8-9. - P. 1141-1145.

94. Junek H., Wolfbeis O.S., Sprintschnik H., Wolny I I. Synthesis von Alkyl-bzw. Cycloalkylpyridinen und Naphthylpyridinen. Beitrage zur Chemie der Enaminoketone, 13 Mitt. //Monatsch.Chem. 1977. -Bd.108. - №3.S.689-702.

95. Беляева О.Б. Исследование гетероциклизации енаминов, полученных на основе амид- и лактамацеталей. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. // М. ВНИХФИ. 1977. - С.38-40.

96. Gompper R., Elser W. 2-Methylmercapto-N-methyl-pyrroline. // Organic Synthesis. Coll. "John Wiley and Sons"- 1973. V.5. - P.780-784.

97. Bose A.K., Mina G., Manhas M.S.Rzucidlo E. Steroids II. Bis-homosteroids via enamines. // Tetr.Lett. 1963. - №22. - P. 14672-1471.

98. Schrage A., Hitchings G.H. Studies on condensed pytimidine systems. VIII (1). The 5,6-dihydrofuro2,3-d.pyrimidine ring system. // J.Org.Chem. -1951.-V.16.-P.1153 1156.

99. Fissekis J.D., Myles A., Broun G.B. Synthesis of 5-hydroxyalkylpyrimidines from Lactones. // J.Org.Chem. 1964, - V.29. -P.2670 - 2673.

100. Brown D.I. The Pyrimidines. // N.Y., London. 1962. - P.349.

101. Граник В.Г. О применении лактимных эфиров в синтезе конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. // М. ВНИХФИ. 1967. - С.55.

102. Граник В.Г,, Марченко Н.Б., Власова Т.Ф., Глушков Р.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. XXVIII. Реакция диэтилацеталя N,N-диметилформамида с третичными енаминоамидами и синтез производных пиридона-2. // ХГС. 1976. - № 11. - С. 1509.

103. Foucand A. Synthesis p,p-duosubstituen a-cianoamide. // Bull.Soc.Chim.France. 1964. - №8. - P. 1873-1880.

104. Граник В.Г. Успехи химии енаминов. // Успехи химии. 1984. -Т.53.№4.-С.651-689.

105. Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот в синтезе гетероциклических соединений. //ХГС. 1992. №6. - С.762 - 781.

106. Граник В.Г, Жидкова А.М, Дубинский Р.А. Ацетали лактамов и амидов кислот. 35. Синтез конденсированных би- и трициклических пиримидинов. //ХГС. 1982.-№4. -С.518 - 522.

107. Granik V.G, Makarov V.A, Parkanyi С. Enamines as Syhthons in the Synthesis of Heterocycles. // Adv.Heterocycl.Chem. 1998. - V.72. - P.283 -359.

108. Fontenay М., Lecornec J., Zaczinska М., Debarle М.С. Simon P., Bois-sier J.R. Problemes poses par l'utilisation de trois tests de comportement du Rat pour l'etude des medicaments psychotropes. // J.Pharmacol. (Paris). -1970. V.I.- P.243-254.

109. Dunham N.W., Miya T.A. A note ona simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. // J.Am.Pharm.Assoc.Sci. 1957. - V.46. -P.208-209.

110. Turner R.A. Screening methods in Pharmacology (Ed. Konzett H and Schalch W.R.). // N.Y., London. 1965. - P.69-70.

111. Swinyard E. A., Kupferberg H. I. Antiepileptic drugs: detection, guantifi-cation and evalution. // Federation Proc. 1985. - V.44. - P.2629-2632.

112. М.Д.Машковский, Н.И.Андреева, А.И.Полежаева. Фармакология антидепрессантов. // М., Медицина. С.194-213.

113. М.В. Кораблев, П.И. Лукиенко. Противогипоксические средства. // Беларусь. Минск. - 1976. - С.28-29.

114. Ribeiro М.О., Antunes Е., de Nucci G., Lovisolo S.M., Zatz R. Chronic Inhibition of Nitric Oxide Synthesis. A New Model of Hypertension. // Hypertension. 1992. - V.20. - №3. - P.298-303.

115. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. // Изд-о Латвийской ССР. 1959. - С.71-83.

116. Zinnes Н., Lambert W. Process for the preparation of 4-keto-l,2,3,4-tetrahydrocarbazole. // US Pat. 3892766. 01.07.1975; C.A.: 1975. V.83: 178814.