Новый подход к синтезу производных адамантана на основе превращений 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Щипалкин Андрей Александрович

НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА НА ОСНОВЕ ПРЕВРАЩЕНИЙ 4-(1-АДАМАНТИЛ)-1,2,3-ТИАДИА30ЛА

02 00 03 - органическая химия 02 00 08 - элементоорганическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2008

003171952

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Научный руководитель

Научный консультант

доктор химических наук профессор Петров Михаил Львович кандидат химических наук Кузнецов Виктор Анатольевич

Официальные оппоненты

Ведущая организация

Защита состоится « ¿¿//¿///^/гШ

доктор химических наук, профессор Тришин Юрий Георгиевич доктор химических наук, профессор Голод Ефим Литманович

Российский государственный педагогический университет им АС Герцена

г в

часов на заседании совета по

защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212 230 02 при Государственном образовательном учреждении «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу 190013, Санкт-Петербург, Московский пр, 26

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета)

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный печатью, просим направлять на имя ученого секретаря

Автореферат разослан ¿//¿ЗсС 2008 г

Ученый секретарь совета Д 212 230 02

кхн СоколоваНБ^^уО,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время, наблюдается постоянный рост числа исследований в области химии адамантана, что связано с широким практическим использованием его производных

Основным направлением использования производных адамантана является получение новых эффективных лекарственных препаратов широкого спектра действия (в настоящее время производится около 20 сертифицированных препаратов, содержащих адамантильную функцию, а на стадии разработки число превышает десятки). Введение адамантильного фрагмента в органические соединения влияет на их биологическую активность, усиливая ее и зачастую изменяя Введением адамантильного радикала было модифицировано большое количество препаратов, обладающих гипогликемическим, противоопухолевым, противовирусным и другими свойствами, причем в ряде случаев это привело к значительному повышению их активности.

Поиск новых биологически активных адамантанов проводится в двух направлениях введением адамантильного радикала в известные препараты или поиском новых высокоактивных соединений с адамантильным заместителем Более перспективным представляется синтез новых разнообразных адамантилза-мещенных соединений, в которых адамантильный фрагмент линейно связан или конденсирован с гетероциклической системой

Однако, несмотря на широкую область применения и многообразие методов получения производных адамантана, некоторые представители остаются труднодоступными и малоизученными Настоящая работа посвящена разработке новых методов синтеза производных адамантана на основе превращений 4-(1 -адаман-тил)-1,2,3-тиадиазола

Данная работа является продолжением систематических исследований реакционной способности 4-замещенных 1,2,3-тиа-диазолов проводимых на кафедре органической химии

/-*пгтт-,гт,т,|"/"ГЛ/"\ --- „„„ л-----1 п 1 —----------. ------

о. 1 ^ ) гипииIпи, ни т-арпл-1 иадп^илш уазлсиа-

ются под действием оснований в соответствующие 2-арилэтин-тиолаты, которые широко используются в органическом синтезе для введения алкинтиольной группы, в реакциях циклизации и для получения производных тиокарбоновых кислот.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-лсследовательской работы кафедры органической химии СПбГТИ(ТУ) по теме «Разработка научных основ реакций образования гетероциклических структур на основе функционализа-ции непредельных элементоорганических и ароматических со-

единений и металлокомплексных систем» (номер государственной регистрации 1 3 04), а также в рамках гранта РФФИ (08-03-00383-а)

Цель работы настоящего исследования является разработка методов получения новых адамантилсодержащих соединений на основе химических превращений 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола Для ее достижения предстояло решить следующие задачи

- осуществить синтез ранее не описанного в литературе 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола и оптимизировать условия реакции для достижения высокого выхода,

-.изучить закономерности и особенности реакций 4-(1 -адамантил)-! ,2,3-тиадиазола с сильными основаниями, в результате которых образуется 2-(1 -адамантил)этинтиолат щелочного металла,

- подтвердить образование и строение лабильной соли щелочного металла 2-(1 -адамантил)этинтиолата с помощью физико-химических методов исследования и квантово-механиче-ских расчетов,

- изучить реакционную способность 2-(1 -адачантил)этин-тиолата щелочного металла в реакциях с нуклеофильными и электофильными агентами, а так же реакции с диполярофилами

Научная новизна. В результате диссертационного исследования получены новые научные результаты, выносимые на защиту

• разработан метод синтеза ранее неописанного в литературе 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола, в основе которого лежат превращения 1-ацетиладамантана,

• установлено, что в реакциях разложения 4-(1 -йдамантил)-1,2,3-тиадиазола наиболее целесообразно использовать /ире/и-бутилат калия,

• с помощью физико-химических методов исследования подтверждено образование 2-(1 -адамантил)этинтиолата калия, был проведен сравнительный анализ геометрического и электронного строения 2-(1 -адамантил)этинтиолата калия квантово-химиче-скими методами, основанными на теории функционала электронной плотности (ОРТ),

• изучена реакционная способность 2-(1 -адамантил)этинтиолата калия в реакциях протонирования, алкилирования и ацилирова-ния, реакциях с протонсодержащими нуклеофилами, реакциях

1 3 -О иилиилгл ТТТЛЛТТЛТТ-ПТЛ-^ЛО ТТТ»ТТвТТТТ1Т П лаллггийплплч Т» штг "»»Л>1Л иииуииу! у цпи^иприууудииуии/! V ^ури^ 1 awpvдvl>¿«i XI 1 г1Д|Уаои*

ноилхлоридами,

• установлено, что продукты взаимодействия 2-(1 -адаман-тил)этинтиолата калия с ацилирующими агентами - 1-(1 -адамантил)^-алкилбензоилсульфанилацетилены являются перспектив-

ными синтонами в синтезе амидов 1-адамантилтиоуксусной кислоты, а так же могут быть использованы для синтеза 2-арил-4-(1-адамантил)тиазолов

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза новых соединений адамантана адамантилсодер-жащих ацетиленовых сульфидов, амидов 2-(1 -адаман-тил)тиоуксусной кислоты, 2-арил-4-(1 -адамантил)тиазолов, 4-(1 -адамантил)-1,3-дитиол-2-тиона, 2-(1 -адамантил)метилен-3,5-ди-фенил-2#-1,3,4-тиадиазолина и 2-(1-адамантил)метилен-4-(1-адаман-тил)-2#-1,3-дитиола В результате проведенной работы получены ряды производных адамантана, представители которых, как известно из литературы обладают биологическаой активностью [амиды 1-адамантилтиоуксусной кислоты и 2-арил-4-(1-адаман-тил)тиазолы], что позволяет рекомендовать полученные соединения для испытания антивирусной и противогрибковой активностей. В работе представлен универсальный метод синтеза амидов_ 1-адамантилтиоуксусной кислоты независимо от природы амина

Апробация работы. Основные результаты работы обсуждались на международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» (г Санкт-Петербург, 2006 г ), на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г Москва, 2007 г ), на X Молодежной междуна-родной_конференции по органической химии (г Уфа, 2007 г )

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 2 статьи в Журнале органической химии, тезисы трех научных докладов

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 13 рисунков, состоит из введения, 3 глав литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 81 наименований

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. СИНТЕЗ 4-(1-АДАМАНТИЛ)-1,2,3-ТИАДИА30ЛА

Для получения 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола нами был использован один из наиболее распространенных и удобных методов синтеза 1,2,3-тиадизолов - это взаимодействие гидразонов метилкетонои с хлппистнм типниплм Смртпд Хурдя — Мосн'Ъ

_ - х — - ---------------\----- ^ Г'4 Г /

В качестве исходного соединения в синтезе 4-(1 -адаман-тил)-1,2,3-тиадиазола использовали коммерчески доступный 1-адамантилметилкетон 1 Взаимодействием 1 с этоксикарбо-нилгидразином в этиловом спирте в присутствии каталитических

количеств соляной кислоты был получен с выходом 94% гидра-зон 1-адамантилметилкетона2

Действием хлористого тионила на этоксикарбонилгидразон 2 получили неизвестный ранее 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазол 3 с выходом 75%.

2. ДЕЙСТВИЕ СИЛЬНЫХ ОСНОВАНИЙ НА 4-(1-АДАМАНТИЛ)-1,2,3-ТИАДИА30Л

В качестве сильных оснований нами были использованы растворы едкого натра или кали в метаноле, суспензия трет-бутилата калия в апротонных растворителях таких как тетрогид-рофуран, диоксан, а также суспензия гидрида натрия в гексане В результате эксперимента было установлено, что наиболее эффективным основанием в реакции разложения 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола является трет-бутилат калия в тетрагидрофу-ране

. . .. II V

Шиок

тгф

// -Я

V п

-с. ^

-ч к+

Реакция 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола с яу?е/я-бутила-том калия протекала быстро при комнатной температуре с бурным выделением азота и образованием 2-(1-адаман-тил)этинтиолата калия 4. Тиадиазол 3 хроматографически не наблюдался уже через 5 минут после смешения компонентов

Несмотря на лабильность 2-(1-адамантил)этинтиолата калия 4 нам удалось выделить его с выходом 76% Его строение было охарактеризовано методами ИК и ЯМР 13С спектроскопии Экспериментальные спектры сравнивались со спектрами| рассчитанными методом ОБТ Так например, полоса поглощения связи С=С 2110 см"1 в спектре 2-(1-адамантил)этинтиолата калия 4 находится в согласии с рассчитанной методом ББТ полосой поглощения 2097 см"1 для данного тиолата 4

Известно, что направление реакций и реакционная способность ацетиленовых тиолатов связаны с различным состоянием тиолатов в реакционной среде, те с различной «ионностью» связи сера - металл Поэтому представлял интерес теоретическое исследование строения 2-(1-адамантил)этинтиолата калия 4

Нами был проведен сравнительный анализ геометрического и электронного строения 2-(1-адамантил)этинтиолата калия 4, аниона 2-(1-адамантил)этинтиолата 4а и нейтрального аналога данной структуры 1-этилтио-2-(1-адамантил)ацетилена 4Ь.

В результате исследования было установлено, что длины ацетилеловой связи 1 233±1 А и связи C-S 1 673±4 А почти не меняются от наличия щелочного металла и существенно меняются при переходе от нейтрального аналога данной структуры 1-этилтио-2-(1-адамантил)ацетилена 4Ь к тиолатам 4, 4а В то же время, наличие щелочного металла влияет на величину валентного угла CCS Так, для аниона 2-(1-адамантил)этинтиолата 4а валентный угол CCS равен 179.9°, для 2-(1-адаман-тил)этинтиолата калия 4 172 5 Таким образом наличие щелочного металла существенно искажает от стандартной величины валентный угол CCS. Расчет электронного строения тиолатов 4 -4Ь показал, что отрицательный заряд распределен по всем атомам фрагмента C=CS и величина натуральных зарядов зависит от присутствия щелочного металла (К). Для аниона 4а распределение отрицательного заряда сопровождается существенным вкладом резонансной структуры Ad - С" = С+ - S"

Проделанное экспериментальное и теоретическое исследование 2-(1-адамантил)этинтиолата калия 4 подтвердило как его строение, так и способность выступать в качестве нуклео-фильного реагента в реакциях 1,3-анионного цикло-присоединения

3. РЕАКЦИИ 2-(1-АДАМАНТИЛ)ЭТИНТИ0ЛАТА КАЛИЯ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ АГЕНТАМИ

ЗЛ. Взаимодействие 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с донорами протонов

Как нами было доказано, при действии сильного основания трет-бутилата калия на 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазол 3 в абсолютном тетрагидрофуране получался кристаллический малостабильный 2-(1 -адамантил)этинтиолат калия 4 Однако, при действии едкого кали, краун-эфира дибензо-1 8-краун-6 в том же растворителе и последующей обработке реакционной массы водой, выступающей в роли донора протонов, нами был получен 2-(1-адамантил)метилен-4-(1-адамантил)-2Я-1,3-дитиол 7 Продукт выделили после перекристаллизации из ДМФА с выходом 46% в виде смеси Е - и 7-изомеров

В спектре ЯМР 1Н сигналы протонов дитиольного кольца и метиленового заместителя проявлялись как синглеты £-изомера н4, Ht 5 11, Ье сн-5 87 м д , так и дублеты Z-изомера 5г н4, m 5.15, Bz сн= 5.82 м д с константой спин-спинового расщепления J 2 Гц

V

Mr,

йб 55 fi'O

Рис. 1 - СпектрЯМР 'H (ДМСО-<16) 2-(1-адамантил)метнлен-4-(1-адаманти1)-2Я-1,3-дитиола 7. сигналы СН и Н, Ht Е, Z-изомерое

Очевидно, что при действии как КОН так и шреот-бутилата калия на 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазол 3, получался 2-(1-ада-мантил)этинтиолат калия 4 Далее этинтиолат калия 4 реагировал с донором протонов (вода, спирт) с образованием этинтиола 5, находящимся в таутомерном равновесии с соответствующим тиокетеном 6 Тиокетен 6, в свою очередь, реагировал с ацетиленовым тиолятом 4, по механизму 1,3-анионного циклоприсое-динения, образуя 1,3-дитиол 7

В пользу согласованного 1,3-анионного циклоприсоедине-ния свидетельствовал тот факт, что тот же дитиол 7 (только Е-изомер) был получен с выходом 76% при действии на 2-(1 -адамантил)этинтиолат калия 4 этанолом Строение дитиола 7 подтверждено данными спектроскопии ЯМР ]H, 13С и масс-спектрометрии

3.2. Реакции алкилирования и арилирования 2-(1-адамантил)этинтиолата калия

При совместном действии трет-бутилата калия и бензил-галогскядоБ на 1,2,3-тиадиаЗОЛ 3 с выходом 60 — 70"/о были получены соответствующие адамантилзамещенные ацетиленовые сульфиды 8-10

3 4 8-10

К=3-Ш2) Н1гС1 (8), Л=4-Ж)2, Н1г=Вг (9), R-4.Br, Н^^Вг (И)

В аналогичных условиях реакции 2-(1-адаман-тил)этинтиолат калия также арилируется таким реагентом, как 2,4-динитрохлорбезол, образуя с выходом 25% соответствующий сульфид II

N02

3 4 11

В спектрах ЯМР 13С соединений 8-11 фиксируются сигналы атомов углерода тройной связи Так в спектре ЯМР ,3С 1-(1-адамантил)-2-(4-бромбензилсульфанил)ацетилена характерные сигналы атомов углерода тройной связи проявляются в области 66 41 м.д. (=С-Б) и 104 04 м.д (С=С-Б) (рис 2)

с=с-в

. к а^.1-1.......

=С-8

Рис. 2 ■

'5 ' ' ' 5» ' " ' £ ' * ■ " ' ' А ' т

Спектр ЯМР "С (ДМССМб+СС^) 1-(1-адамантил>2-(4-<5ромбен:шлсульфа-

До наших исследований подобные адамантилзамещенные ацетиленовые сульфиды

3.3. Реакции ацилировапия 2-(1-адамантил)этинтиолата калия

2-(1 -Адамантил)этинтиолят калия вступает в реакции с такими электрофильными агентами как хлорангидриды органических кислот, но соответствующих ацетиленовых сульфидов выделить в индивидуальном виде не удалось Как показало исследование продукты реакции 1-(1-адамантил)-2-бензоилсульфа-нилацетилены 12 - 14 являются неустойчивыми к действию влаги, разрушались на силикагеле, а при перегонке в глубоком вакууме разлагались Образование данных соединений было доказано химическими превращениями

3.3.1. Гидратация 1-(1-адамантил)-2-бензоилсульфанилаце-

тиленов

Лабильные 1-(1 -адамантил)-2-бензоилсульфанилацетилены 12 - 14 в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты вступали в реакцию гидратации тройной связи с образованием 2-(1-адамантил)-2-оксоэтиларилтиоатов 15 - 17

3.3.2. Синтез 2-арил-4-(1-адамантил)тиазолов на основе

превращений продуктов гидратации 1-(1-адамантил)-2-бензоилсульфанилацетиленов

Продукты гидратации 1-(1-адамантил)-2-бензоилсульфа-нилацетиленов 15 - 17 были использованы нами в синтезе 2,4— и

дизамещенных тиазолов Данные тиазолы представляют практический интерес, так как среди этих соединений существуют сертифицированные препараты противогрибкового и противовирусного действия (тифлузамид, фентиазак, фебуксостат)

Так, действием безводного ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте на сульфиды 15 - 17 были получены с высокими выходами 2-арил-4-(1-адамантил)тиазолы 18- 2 0, ранее не описанные в литературе

Использование в качестве ацилирующего агента 4-хлор-З-нитробензоилхлорида позволило получить 2-(3-нитро-4-хлорфенил)-4-(1-адамантил)тиазол 20, в котором атом хлора активирован соседней нит-рогруппой и способен легко вступать в реакции нуклеофильного замещения Это позволило модифицировать соединение 20, введением фармако-форных и гидрофильных групп аминого характера, наличие которых является одним из требований к медицинским препаратам Следует подчеркнуть, что соединение 20 недоступно для описанного в литературе метода синтеза 2-арил-4-(1-адамантил)тиазолов, так как условия схемы синтеза исходных соединений исключают наличие подвижного галогена

"О ■ КИ(21); "О(22); КГ/-*23*' "О(24)>

Таблица 1 - Температура п.твпения и выход 2-ари;1-4-(1-адаман гил)тиазолов

№ соединения Выход, % Т пл , °С

18 68 150-151

19 77 136-137

20 95 219-2 20

21 74 249-250

22 98 155-156

23 86 170-171

24 66 167-168

4:— РЕАКЦИИ 2-(1-АДАМАНТИЛ)ЭТИНТИОЛАТА КАЛИЯ С ПРОТОНСОДЕРЖАЩИМИ НУКЛЕОФИЛАМИ

4.1. Синтез амидов 1-адамантилтиоусусной кислоты взаимодействием 2-(1-адамантил)этинтиолата калия со вторичными аминами

При обработке 2-(1-адамантил)этинтиолата калия избытком вторичных алифатических аминов были получены соответствующие диалкиламиды 1-адамантилтиоуксусных кислот 25 - 28 Предполагаемым промежуточным соединением в этом процессе является 1-адамантилтиокетен 6

25-28

Попытки провести реакцию по разработанной схеме с первичными аминами, ароматическими аминами и аммиаком не привели к успеху.

4.2. Синтез амидов 1-адамантилтиоуксусной кислоты взаимодействием 1-(1-адамантил)-2-ацетилсульфанилацетилена с аминами

Как известно ацилсульфанилацетилены могут разлагаться с образованием тиокетенов при действии избытка аминов в результате нуклеофильной атаки карбонильного атома углерода, что приводит к образованию соответствующие ацетамидов и тиоамидов. Таким образом, для 2-(1-адамантил)этинтиолата калия 4 взаимодействие с хлористым ацетилом и дальнейшая обработка избытком амина привела к образованию тиоамидов 2-(1 -адаман-тил)тиоуксусной кислоты 21,23,30 - 38

1-ВиЮК

О'

^ СН3С0С1 г/4!

МНН'Н"

■СНзСО^'И"

29

5 6 26,28,30-38

Таблица 2 - Температура плавления и выход тиоамидов 2-(1-адамантил)тиоуксусной кислоты

№ соединения нт'!*" Выход, % Т. пл , °С

26 г~\ н^ О 15 147-148

28 /—т н-ы ^-РЬ 28 151-152

30 35 131-132

31 44 110-111

32 Н21,_ 41 117-118

32 НзЫ ^^ 43 156-157

34 27 147-148

35 Г^Л - 34 145-146

36 >Шз (газ) 42 175-176

зт ЛА 30 117-118

38 ^ / 21 104-105

Разработанный метод оказался универсальным, так как позволил получить амиды 1-адамантилтиоуксусной кислоты независимо от природы амина

4.3. Синтез амидов 1-адамантилтиоуксусной кислоты взаимодействием 2-(1-адамантил)этинтнолата калия со вторичными аминами в присутствии метанола

При совместном действии на 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиа-зол 3 метилата калия и вторичных алифатических аминов в метаноле были получены соответствующие диметилтиоамиды 25 -28, 40 Промежуточным продуктом реакции являлся метиловый эфир 1-адамантилтиоуксусной кислоты 39, который образовывался в результате взаимодействия 1-адамантилтиокетена 6 и метанола

Оригинальным методом был получен диметиламид 1-адамантилтиоуксусной кислоты 41, где в качестве источника диме-тиламина использовали ДМФА, так как условия реакции не позволяли использовать его водный раствор.

СН,<Жа

< > сн3он

V

ОМе_

39

41

5. 2-(1 - АДАМ АНТИЛ)ЭТИНТИО ЛАТ КАЛИЯ В РЕАКЦИЯХ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

5.1. Взаимодействие 2-(1-адамантнл)этинтиолата калия с сероуглеродом

Способность 1-адамантилацетиленового тиолата калия вступать в реакции 1,3-анионного циклоприсоединения была исследована на примере его взаимодействия с сероуглеродом

Обработкой 2-(1 -адамантил)тиолата калия избытком сероуглерода был получен 4-(1 -адамантил)-! ,3-дитиол-2-тион 42

3 4 41 42

Строение 4-(1 -адамантил)-1,3-дитиол-2-тиона 42 доказано его ЯМР 'Н, 13С и масс-спектрами, а также химическими превращениями

Для 1,3-дитиол-2-тионов характерно образование дитиолие-вых солей. Аналогично, при обработке избытком йодистого метила 4-(1-адамантил)-1,3-дитиол-2-тиона 42 был получен 4-(1-адамантил)-2-метилтио-1,3-дитиолий иодид 43 Строение ди-тиолий иодида 42 подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и масс-спектромерии Так в отличие от спектра ЯМР !Н исходного 1,3-дитиол-2тиона 42, в спектре дитиолий иодида 43 появился синглетный сигнал протонов тиометильной группы в области 2 13 м д., а синглетный сигнал протона дитиольного кольца Н* сместился на 0 5 м.д в область сильного поля под влиянием положительного заряда В масс-спектре дитиолий иодида 43 не зафиксирован молекулярный ион, а зафиксированы интенсивные ионы продуктов диссоциации соли йодистого метила и 4-(1 -адамантил)-! ,3-дитиол-2-тиона 42

5.2. Взаимодействие 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с гндразоноилхлоридами

2-(1 -Адамантил)этинилтиолат калия 4 легко реагировал с гидразоттоилхлоридами Однако, направление реакции неоднозначно и сильно зависит от природы заместителей в гидразоно-илхлоридах Проведенное хроматографическое исследование реакционных смесей и выделенные индивидуально продукты реак-

ции 1, 44, 45, 46, 47 показали следующие возможные направления взаимодействия

Так, взаимодействие 2-(1 -адамантил)этинилтиолата калия 4 с гидразоноилхлоридами имеющими сильные акцепторные заместители С=ОМе и СОгМе, проходило прежде всего как реакция нуклеофильного замещения галогена в гидразоноилхлоридах тиолатом 4

Л = С(0)Ме, Аг=С6Н5 (44); 11= СОгМе, Аг=4-С1-С6Н4 (45).

Строение индивидуально выделенных продуктов нуклеофильного замещения - 1-(1-адамантилэтинилтио)-1-фенилгидра-зоно-2-оксопропана 44 и метилового эфира (1-адамантилэтинил-тио)[(4-хлорфенил)гидразоно]уксусной кислоты 45 доказано данными ИК ЯМР 'Н 13С и масс-спектрометрии В ИК-спектрах гидразонов 44 и 45 присутствуют полосы валентных колебаний N11 связей в области 3195(44) и 3245(45) см"1, отсутствуют полосы валентных колебаний тройной связи, имеются интенсивные полосы валентных колебаний связей С=0 и С=К1 связей 1708(44), 1688(45) и 1520(44), 1527(45) см"1 соответственно В спектрах

ГТ* ЛТ1 1тт_____________________________________________С 1П г ^ л л \

Л1У1Г п ириь^ Iв^хиI 1/Шоалы лмипни!и ирихипа имн 1и и

9 12(45)" м д В спектрах ЯМР 13С присутствуют сигналы ядер атомов углерода тройной связи БС= 61.22(44), 59 45(45) и ^С-С 103 3(44), 107 1(45) м д соответственно

В масс-спектрах гидразонов 44 и 45 зафиксированы достаточно интенсивные пики молекулярных ионов данных гидразонов Изотопный масс-спектр данных молекулярных ионов соответствует рассчитанному

Хроматографическое исследование реакционных смесей показало, что наряду с образованием продуктов нуклеофильного замещения, происходит и образование нитрилиминов из гидразо-ноилхлоридов При этом роль основания выполняет 2-(1 -адаман-тил)этинилтиолат калия 4. В результате такого взаимодействия образуются «димеры» нитрилиминов - 1,2,4,5-тетразины и тио-лата 4 - 2-(1-адамантил)метилен-4-(1-адамантил)-2#-дитиол 7 Подтверждает такое направление реакции выделенный индивидуально с помощью колоночной хроматографии 3,6-диацетил-1,4-дифенил-./#,4#-1,2,4,5-тетразин 47 Строение данного тетра-зина доказано сравнением с полученным ранее образцом

Существенное изменение природы заместителей в гидразо-илхлориде на такие более донорные заместители как фенилы приводит к тому, что взаимодействие 2-(1 -адаман-тил)этинилтиолата калия 4 с данным гидразоноилхлоридом проходит прежде всего как реакция [2+3]-циклоприсоединения При этом образуется 2-(1-адамантил)метилен-3,5-дифенил-2Я-1,3,4-тиадиазолин 46

РЬ

С1—IV—РЬ

_н _

Строение выделенного индивидуально продукта [2+3]-цик-лоприсоединения 2-(1 -адамантил)метилен-3,5-дифенил-2#-1,3,4-тиадиазолин 46 доказано данными спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, 13С и масс-спектрометрии. В ИК спектре тиадиазолина 46 нет полосы валентных колебаний N11 связей, имеются характерные полосы валентных колебаний связей СН=С связей 3051 см"1 В спектре ЯМР отсутствует сигнал аминного протона, присутствует сигнал метиленового протона 5сн-с 7 23 м д В спектре ЯМР 13С отсутствуют сигналы атомов углерода тройной связи,

присутствуют сигналы атомов метиленового углерода С=СН 110 44 мд и углеродов гетероцикла (С5, №) 127 31 и(С2, Ш) 155 88 м д

В масс-спектре тиадиазолина 46 зафиксирован слабый пик молекулярного иона Изотопный масс-спектр данного молекулярного иона соответствует рассчитанному. Подтверждает строение выделенного тиадиазолина 46 дальнейшая фрагментация молекулярного иона В отличие от гидразонов 44 и 45 гетероциклическое кольцо достаточно стабильно и происходит из-вестный_в литературе распад адамантильного радикала с выбросом С4Н9

ВЫВОДЫ

1 На основе превращений 4-(1 -адамантил)-1,2,3-тиадиазола под действием оснований разработаны эффективные способы получения адамантилсодержащих ацетиленовых сульфидов, амидов 2-(1-адамантил)тиоуксусной кислоты, 2-арил-4-(1-

адамантил)тиазолов, 4-(1-адамантил)-1,3-дитиол-2-тиона, 2-(1-адамантил)метилен-3,5-дифенил-2Я-1,3,4-тиадиазолина и 2-(1-адамантил)метилен-4-( 1 -адамантил)-2Я-1,3 -дитиола 2. Установлено, что при разложении 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола под действием трет-бутилата калия образуется 2-(1 -адамантил)этинтиолат калия, строение которого доказано с помощью физико-химических и квантово-химических методов исследования

3 Разработан универсальный метод синтеза амидов 2-(1 -адаман-тил)тиоуксусной кислоты независимо от природы амина взаимодействием 2-(1 -адамантил)этинтиолата калия с хлористым ацетилом и избытком амина

4. Установлено, что направление взаимодействия 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с гидрозоноилхлоридами зависит от природы заместителей в гидразсноилхлоридах. сильные акцепторные заместители способствуют реакции нуклеофильного замещения галогена в гидразоноилхлоридах тиолатом, донорные заместители приводят к реакции [2+3]-циклоприсоединения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В

ПУБЛИКАЦИЯХ:

1 Кузнецов В А, Щипалкин А А, Петров М Л, 4-(1-адамантил)-1,2,3-тнадиазол как исходное соединение в синтезе адамантилзаме-щенных тиоамидов // Международная конференция «Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности» - СПб -

2006 - С. 296

2 Петров М Л, Щипалкин А. А, Кузнецов В А , Новый подход к синтезу производных адамантана на основе превращений адаман-тилзамещенного 1,2,3-тиадиазола // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - Москва -2007.-С 214.

3 Щипалкин А А, Кузнецов В. А., Петров М Л, Новый подход к синтезу и функционализации 2-арил-4-(1-адамантил)тиазолов // X Международная конференция по органической химии - г. Уфа -

2007 -С 65

4 Петров М Л, Щипалкин А А., Кузнецов В А, 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазол как источник адамантилзамещенных ацетиленовых сульфидов // Журнал органической химии - 2007 - Т 43 - Вып 4 -С. 631 -633.

5 Андросов Д А , Петров М Л, Щипалкин А А, Новый метод получения диметиламидов тиоуксуных кислот из 4-замещённых-1,2,3-тиадиазолов // Журнал органической химии. - 2007. - Т 43. - Вып 12.-С 1863-1865

12 05 08 г Зак 87-80 РТП Ж «Синтез» Московский пр , 26

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Способы получения 5-(незамещённых)-1,2,3-тиадиазолов.

1.1.1. Гетероциклизация 2-диазотионов.

1.1.2. Реакции гидразонов с хлористым тионилом.

1.2. Строение и химические свойства (4-незамещённых)-1,2,3-тиадиазолов.

1.2.1. Строение и физико-химические свойства.

1.2.2. Химические свойства.

1.2.2.1 Реакции 1,2,3-тиадиазола как гетероцикла.

1.2.2.2.Разложение (5-незамещённых)-!,2,3-тиадиазолов.

1.3. Реакционная способность ацетиленовых тиолатов.

1.3.1. Физико-химические свойства ацетиленоых тиолатов.

1.3.2. Химические свойства ацетиленовых тиолатов.

1.3.2.1. Реакции с электрофильными агентами.

1.3.2.2. Реакции этинхалькогеиолатов с протонсодержащими нуклеофилами.

1.3.2.3. Реакции циклизации ацетиленовых тиолатов.

1.4. 1 -Адамантилсодержащие соединения и методы их синтеза.

2 ОБСУЖДНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадизола.

2.2 Действие сильных оснований на 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадизол.

2.3.Реакции 2-(1-адамантил)тиолата калия с электрофильными агентами.

2.3.1 Взаимодействие 2-(1-адамантил)тиолата калия с донорами протонов.

2.3.2 Реакции алкилирования и арилирования 2-(1-адамантил)этинтиолата калия

2.3.3. Реакции ацилирования 2-(1-адамантил)этинтиолата калия.

2.3.3.1. Гидратация 1-(1-адамантил)-2-бензоилсульфанилацетиленов.

2.3.3.2. Синтез 2-арил-4-(1-адамантил)тиазолов на основе превращений продуктов гидратации 1-(1-адамантил)-2-бензоилсульфанилацетиленов

2.4. Реакции 2-(1-адамантил)тиолата калия с протонсодержащими нуклеофилами. Синтез амидов 2-(1-адамантил)тиоуксусной кислоты.

2.4.1. Взаимодействие 2-(1 -адамантил)этинтиолата калия с вторичными аминами

2.4.2. Взаимодействие 1-(1-адамантил)-2-ацетилсульфанилацетилена с аминами

2.4.3. Взаимодействие 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с вторичными аминами в присутсвии метанола.

2.5. 2-(1-Адамантил)этинтиолат калия в реакциях циклоприсоединения.

2.5.1. Взаимодействие 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с сероуглеродом.

2.5.2. Взаимодействие 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с гидразоноилхлоридами.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Физико-химические методы исследования.

3.2. Получение исходных соединений.

3.3. Синтез 2-(1-адамантил)метилен-4-(1-адамантил)-2Н-1,3-дитиола.

3.4. Синтез адамантилзамещённых ацетиленовых сульфидов.

3.5. Гидратация 1-(1-адамантил)-2-бензоилсульфанилацетиленов.

3.6. Синтез 2-арил-4-(1-адамантил)-тиазолов.

3.7. Синтез амидов 2-(1-адамантил)тиоуксусной кислоты.

3.7.1. Взаимодействие 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с вторичными аминами

3.7.2. Взаимодействие 1-(1-адамантил)-2-ацетилсульфанилацетилена с аминами

3.7.3. Взаимодействие 2-( 1 -адамантил)этинтиолата калия с вторичными аминами в присутсвии метанола.

3.8. Синтез 4-(1-адамантил)-1,3-дитиол-2-тиона.

3.8.1. Взаимодействие 4-(1-адамантил)-1,3-дитиол-2-тиона с йодистым метилом

3.9. Взаимодействие 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с нитрилиминами.

ВЫВОДЫ.

Список литратуры.

Химия адамантана является сравнительно молодым разделом органической химии. Адамантан впервые был получен С. Ландой и В. Махачеком в 1933 году при исследовании нефти [1]. Впоследствии были разработаны синтетические методы получения адамантана путём изомеризации гидрированного димера циклопентадиена (П.Р. Шлейер, 1956 г.; А. Ф. Платэ с сотр., 1961 г.), а также получения алкиладамантанов изомеризацией трициклических пергидраароматических углеводородов над га-логенидами алюминия (А. Шнайдер и соавт., 1964 г.) и над алю-моокисными и алюмосиликатными катализаторами (Е. И. Багрий, П. И. Санин, 1968 г.) [2].

В начальный период развитие экспериментальной и прикладной химии адамантана сдерживалось малой доступностью исходных соединений. Теперь адамантан и многие его производные - промышленные продукты, получение которых основано на широкой сырьевой базе - продуктах переработки нефти и каменного угля, содержащих циклопентадиен, аценафтен, флуорен и другие непредельные и ароматические углеводороды.

Открытие в 1964 г. антивирусной активности гидрохлоридов 1-амино-адамантана (фирменные названия - мидантан, аман-тадин, симметрел) [3, 4] и 1-(1-адамантил)этиламина (ремантадин) [5], обладающего широким спектром противовирусного действия и выраженным терапевтическим эффектом, ускорило развитие прикладных исследований в области химии адамантана, о чём свидетельствует рост числа патентов в относительно короткий промежуток времени по антивирусной активности его производных.

Так основным направлением использования производных адамантана является получение новых эффективных лекарственных препаратов широкого спектра действия (в настоящее время производиться около 20 сертифицированных препаратов, содержащих адамантильную функцию, а на стадии разработки находятся десятки соединений адамантана). Путём введения адамантильного фрагмента в органические соединения влияет на их биологическую активность, усиливая её и зачастую, изменяя. Введением адамантильного радикала было модифицировано большое количество препаратов, обладающих гипогликемиче-ским, противоопухолевым, иммунодепрессивным, антибактериальным и фунгистатическим, гормональным, анальгетическим и жаропонижающим, противовоспалительным, противомалярийным, антихолинэстеразным, стимулирующим центральную нервную систему и другими свойствами, причём в ряде случаев это привело к значительному повышению их активности.

Поиск новых биологически активных адамантанов проводиться в двух направлениях: введением адамантильного радикала в известные препараты или поиском новых высокоактивных соединений с адамантильным заместителем. Первое направление на основе имеющихся данных представляется менее перспективным, чем второе. Об этом свидетельствует тот факт, что замена в молекуле процикледена циклогексильного фрагмента на ада-мантильный не только не привела к усилению активности, но и вызвала потерю терапевтического эффекта. Более перспективным представляется синтез новых разнообразных адамантилза-мещённых соединений, в которых адамантильный фрагмент линейно связан или конденсирован с гетероциклической системой.

Однако, несмотря на широкую область применения и многообразие методов получения производных адамантана, некоторые представители остаются труднодоступными и малоизученными. Настоящая работа посвящена разработке новых методов синтеза производных адамантана на основе превращений 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола.

Данная работа является продолжением систематических исследований реакционной способности 4-замещённых-1,2,3-тиа-диазолов, проводимых на кафедре органической химии СПбГТИ(ТУ).

В работе представлено исследование трансформации 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола в адамантилзамещённый ацетиленовый тиолат под действием оснований.

Проведено исследование реакционной способности данного промежуточного ацетиленового этинтиолата: протонирование, алкилирование и ацилирование, реакции с протонсодержащими нуклеофилами, реакции 1,3-анионного циклоприсоединения с активными ацетиленовыми анионофилами и гетерокумуленами, реакции с гидрозоноилхлоридами.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической химии СПбГТИ(ТУ) по теме: «Разработка научных основ реакций образования гетероциклических структур на основе функционализации непредельных элементоорганических и ароматических соединений и металлокомплексных систем» (номер государственной регистрации 1.3.04), а также в рамках гранта РФФИ (08-03-00383-а).

Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 13 рисунков, состоит из введения, 3

ВЫВОДЫ

1. Впервые получен и охарактеризован 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазол. Установлено, что при разложении 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола под действием трет-бутилата калия образуется 2-(1-адамантил)этинтиолат калия, строение которого подтверждено с помощью физико-химических и квантово-химических методов исследования.

2. На основе превращений 4-(1-адамантил)-1,2,3-тиадиазола разработаны новые способы получения адамантилсодержащих ацетиленовых сульфидов, амидов 2-(1-адамантил)тиоуксусной кислоты, 2-арил-4-(1-адамантил)тиазолов, 4-(1 -адамантил)-1,3-дитиол-2-тиона, 2-(1-адамантил)метилен-3,5-дифенил-2#-1,3,4-тиадиазолина и 2-(1-адамантил)метилен-4-(1-адамантил)-2#-1,3-дитиола.

3. Разработан универсальный метод синтеза амидов 2-(1-адаман-тил)тиоуксусной кислоты независимо от природы амина взаимодействием 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с хлористым ацетилом и избытком амина.

4. Установлено, что направление взаимодействия 2-(1-адамантил)этинтиолата калия с гидрозоноилхлоридами зависит от природы заместителей в гидразоноилхлоридах: сильные акцепторные заместители способствуют реакции нуклеофильного замещения галогена в гидразоноилхлоридах тиолатом, донорные заместители приводят к реакции [2+3]-циклоприсоединения.

1. Landa S., Machachek V. Uber adamantanes // Coll. Czech. Chem. Communn. 1933. - Vol. 5, № 1. - P.

2. Багрий Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.: Наука, 1989.

3. Пат. 3450775 США. l-Hydroxy-3,5-dimethyl-7-ethyladamantane / Schneider А. // Chem. Abstr. 1969. - Vol. 71. - 69666e.

4. Пат. 3383432 США. Methoxyalkyladamantanes, antiviral agents / Moore R. E. // Ibid. 1968. - Vol. 69. - 35579x.

5. Lee P. Y., Matchar D. В., Clemens D. A., Huber J., Hamilton J. D. Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults. // Annals of Internal Medicine. — 2002. — №137.—P. 225—231.

6. Pannell К. H., Mager A. J. Electronic substituent effects upon the selectivity of synthetic ionophores // J. Amer. Chem. Soc. 1983. -Vol. 105. - P. 105 - 115.

7. Regitz M. in: Newer methods of Preparative Organic Chemistry / Ed. W. Forest. Verlag Chem. G. M. В. H.: Acad. Press. -1977. P. 201 - 212.

8. Bailey A., Seager J. F. Synthesis of nitrogen heterocycles by means of nitrenes // J. Chem. Soc., Perkin I. 1974. - № 20. -P.2384 - 2396.

9. Peet N. P Sunder., S. J. Г Isolation of A3-1,2,3-thiadiazolin-1-ones, a key intermediate of the Hurd-Mori reaction // J. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol. 12. - P. 1191 - 1199.

10. Leninson M. J., Cawa M. P. Thionation reactions of lawesson's reagents // Heterocycles. 1982. - Vol. 19. - P. 241 - 251.

11. Hurd C.D. Mori R.I. On acylhydrazones and 1,2,3-thiadiazoles // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77, № 20. - P. 5359-5364.

12. Pechmann H., Nold L. Uber die Einwirkung von Diazo-methan auf Phenyl sentol // Chem. Ber. 1896. - Bd. 29. - S. 2588-2593.

13. Wolff L. Uber 1,2,3-Thiadiazole // Liebigs Ann. Chem. -1904. Bd. 333. - S. 1-21.

14. Петрова JI.Д., Труфанова Л.В., Петров М.Л., Абрамов М.А., Змитрович Н.И., Терентьева Н.А. 4-(4-хлорфенил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазол — потенциальные регуляторы роста растений // Хим. Фарм. Журн. 1994. -Т. 28, № 2. - С. 19-22.

15. Scherer Н., Regitz М. 1,2,3-Thiadiazoles as a Convenient Source for the Study of Molecular Rearrangements, Single Bond/No Bond Resonance and Dendrimer Synthesis // Chem. Ber. 1969. - Bd. 102. - S. 417 - 425.

16. Seybold G., Heibl C. Blitzthermolyse von 1,2,3-Thiadia-zolen: Ein einfacher Weg zu Thioketenen // Angew. Chem. -1975. Bd. 87, № 5. - P. 171-172.

17. Krantz A., Laureni J. Characterization of Matrix Isolated Antiaromatic Three-Membered Heterocycles. Preparation of the Elusive Thiirene Molecule // J. Am. Chem. Soc. 1981. -V. 103. - P. 486 - 495.

18. L'abbe G., Delbeke P., Bastin L., Dehaen W. Construction of Escherichia coli Strains for Conversion of

19. Nitroacetophenones to ortho-Aminophenols // J. Heterocycl. Chem., EN. 1993. - V. 30. - P. 301-305.

20. Schaumann E. New routes to thioketenes and propadienethione by flash vacuum thermolysis // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. - P. 1827.

21. Schaumann E., Ehlers J., Mrotzek H. Thioketen-Synthesen. IV. Thioketene aus 5-Allcyl oder 5-Heterosubstituierten 1,2,3-Thiadiazolen; Hinweise auf die Beteiligung von Thiirenen // Liebigs Ann. Chem. 1979. - № 11 - P. 1734-1745.

22. Larsen B.D., Eggert H., Harrit N., Holm A. Photolysis of 1,2,3-Thiadiazole. Formation of Thiirene by Secondary Photolysis of Thioketene // Acta Chem. Scand. 1992. - V. 46, № 5. - P. 482-486.

23. Meier. H., Buehl H. Die Thermische Wollf-Umlagerung der 1,2,3-Thiadiazole // J. Heterocycl. Chem. 1975. - V. 12, № 3. - P. 605-606.

24. Raap P., Micetich R.G. The Reaction of 1,2,3-Thiadiazoles with base. I. A new route to 1-alkynylthioethers // Canad. J. Chem. 1968. - V. 46, № 7. - P. 1057-1063.

25. Родионова Jl.С., Филановский Б.К., Петров M.JI. Электропроводность растворов 2-фенилэтинтиолата калия в тетрагидрофуране ацетонитриле и их смесях. // Журн. Общ. Хим. 1985. - Т. 55, Вып. 2. - С. 415-419.

26. Harris S.G., Walton D.R.M. Alkylthiol derivatives of group IV В elements // J. Organomet. Chem. 1977. - V. 127. - P. 1-4.

27. Norkjaer K., Senning A. a-Alkynyl disulfides: their characterization and their l-thia-propargyl-3-thiaallenyl rearrangements // Chem. Ber. -1993.-Bd. 126, № l.-S. 73-77.

28. Ganjian I. Preparation of /?-hydrosulfides from 1,2,3-thiadiazoles. Comparison of the effect of phenylmagnesium bromide of a—thio- and selenoketones // J. Heterocycl. Chem. 1990. - V. 27. - P. 2037.

29. Schollkopt U., Hoppe I., Lithium-phenylathinolat und seine Umsetzung mit Carbonylverbindungen zu /?-Lactonen // Angew. Chem. -1975.-Bd. 87, № 22. S. 814-815.

30. Wijers H.E., Montijn P.P., Brandsma L., Arens J.F. Chemistry of acetylenic ethers. 80. 1-Acylthio-l-alkynes, a new class of compounds // Rec. Trav. Chim. 1965. - V. 84, № 9ю. - p. 1284-1288.

31. Wijers H. E. et al. Acetylenic thiolesters as a sourse of thioketenes // Recueil. 1967. - Vol. 86. - P. 907 - 913.

32. Drenth W., Nieuwdorp G. H. E. 1,3-Oxathioles in nucleophilic additions to 1-acylthio-l-alkynes // Recuiel. 1969. -Vol. 88. - P. 307 - 313.

33. Aurelien G. J.; Murphy, John A.; Dewis, Mark L. Synthesis of Muscothiazoles A and B: Critical Role of Methyl Group Substitution in RCM-Based Syntheses of Macrocycles // Org. Lett. EN. - 2003. - V 5. - №16. - P. 2785 - 2788.

34. Schaffiee A., Lalezari I. Mecanism of stereoselective formation of 1,4-dithiafulvenes from 1,2,3-thiadiazoles and base // J. Heterocycl. Chem. 1973. - V. 10, № 1. - P. 11-14.

35. Schaffiee A., Lalezari I., Yalpani M. Selenium heterocy-cles. VI. Mecanism of stereoselective formation of 1,4diselenafulvenes from 1,2,3-selenadiazoles and base // J. Org. Chem. 1973. - V. 38, № 2. - P. 338-340.

36. Sukhai R.S., de Jong R., Brandsma L. A Convenient Method for the Preparation of Substituted Selenoamides and Thioamides // Synthesis 1977. - № 12 - P.888-889.

37. Schuijl P.J.W., Brandsma L. Preparation of thioamides from alkynethiolates and amines // Rec. Trav. Chim. 1968. -V. 87, № 1. - P. 38-40.

38. Brandsma L., Wijers H.E., Arens J.F. Chemistry of acety-lenic ethers. 61. A simple method for the preparation of allenic thioethers, selenoethers and telluroethers. (Preliminary publication) // Rec. Trav. Chim. 1962. - V. 81, № 5. - P. 583-584.

39. Brandsma L., Wijers H.E., Jonker C. Chemistry of acety-lenic ethers. 70. Preparation of alkynyl thioethers and alkynyl selenoethers from sodium allcynylides, sulfur or selenium and alkylhalides // Rec. Trav. Chim. 1964. - V. 83, № 2. - P. 208.

40. Raap P., Micetich R.G. The Reaction of 1,2,3-Thiadiazoles with base. II. Thioesters from thioketene intermediates // Canad. J. Chem. 1968. - Y. 46, № 13. - P. 2251-2254.

41. Вудворд P., Хофман P. Сохранение орбитальной симметрии. -M.: Мир, 1971.-С. 206.

42. Grundler W. Significante Electronenstrulcturen; Stabilitat von Dreiring- und Funfring-7r-Elektronensystem // Z. Chem. 1981. - Bd. 21, № 5. - S. 198.

43. Mayer R., Gebhart В., Fabian J., Mtiller A.-K. Syntese der l,3-Dithiol-3-thione ("Isotrithione") // Angew. Chem. -1964. Bd. 76. - S. 143-144.

44. Engler E.M., Patel V.V. Anomalous reaction of selenium acetylide. Synthesis of selenium analogs of 1,3-dithiole-2-thione // J. Org. Chem. 1975. - V. 40, № 3. - P.387-389.

45. Spies H., Geward K., Mayer R. Zur Reaktion von Natriumphenylacetylid mit Schwefel oder Selen und Heterocumulenen // J. Prakt. Chim. 1971. - Bd. 313, № 5. - S. 804.

46. Родионова JI.C., Петров M.JI., Петров А.А. Непредельные тиолаты в реакциях циклоприсоединения. I. Присоединение ацетилентиолатов к эфирам ацетилендикарбоновой кислоты // Журн. Орг. Хим. 1978. - Т. 14, Вып. 10. - С. 2050.

47. Петров M.JI., Терентьева Н.А., Потехин К.А., Стручков Ю.Т., Чистоклетов В.Н., Галишев В.А., Петров А.А. Строение продуктов реакции 2-фенилэтинтиолатов с нитрилиминами // Журн. Орг. Хим. 1991. - Т. 27, Вып. 7. - С. 1573-1574.

48. Петров M.JI., Чистоклетов В.Н., Петров А.А. Ацетиленовые тиолаты как 1,3-диполи // Журн. Орг. Хим. 1976. - Т. 12, Вып. 9. -С. 2035-2036.

49. Климко Ю. Е., Исаев С. Д., Юрченко А. Г. Реакции 1-адамантилдиазотиона // Журн. Орг. Хим. 1994. - Т. 30. -№ 11. - С. 1696 - 1670.

50. Massatomi О., Motohiro I. Ethyl 3-(l-Adamantyl)-2-diazo-3-oxopropanoate: Synthetic Use for Preparation of some Adamantane Derivatives // Synthesis. 1993. - Vol. 8. - P. 793 - 796.

51. Stetter H., Goebel P. Erzeugung und Reaktionen von 1-Adamantyl-vinyl-Kationen // Chem.Ber. 1962. - Bd. 95. - S. 1039.

52. Ono Y., Sugihara Y., Ishii A., Nakayama J., Ono Y., Sugihara Y., Ishii A., Nakayama J. Synthesis and Properties of Monocyclic 5H-1,2-Oxathioles // Bull. Chem. Soc. Jp. 2003. - Vol. 76. - P. 613.

53. May X-W.J., Rawat M., Wulff W.D. Contingency and Serendipity in the Reactions of Fischer Carbene Complexes with Conjugated Triynes// J. Amer. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. - P. 5970.

54. Amemiya R., Suwa K., Toriyama J., Nishimura Y., Yamaguchi M. J. One-Step Synthesis of Triethynylvinylmethanes and Tetraethynylmethanes by GaCh-Promoted Diethynylation of 1,4-Enynes and 1,4-Diynes// Amer. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127. - P. 8252.

55. Aigami K., Inamoto Y., Takaishi N., Nattori K., Takatsuki A., Tamura G. Biologically active polycycloalkanes. 1. Antiviral adamantane derivatives // J.Med. Chem. 1975. -Vol. 18. - P. 713 -725.

56. Aigami K.5 Inamoto Y. Пат. 396228 (1976) США. Antiviral adamantane derivatives // C.A. 1977. - Vol. 86. -43297v.

57. Климко Ю.Е., Исаев С.Д., Юрченко А.Г. Адамантилсодержащие тионэфиры // ЖОрХ. 1995. - Т. 31.- С. 191 195.

58. Murguia М.С., Rossi R.A. Reactions of N-Thioacetylmorfoline anion with Iodoarenes and 1-Iodoadamantane by the Srnl Mechanism // Tetrahedron Lett. -1997. Vol. 38. - P. 1355 - 1358.

59. James R. et al. A new route to 1,1-Difluoroolefins from carboxylic acids // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 19. - P. 3223 - 3226.

60. Климко Ю. E., Исаев С. Д., Юрченко А. Г. Адамантилсодержащие тионэфиры // ЖОрХ. 1994. - Т. 30.- № 11. С. 1688 - 1694.

61. Nakayama J. et al. Ring-Openning and Ring-Expansion Study of 3,4-Di(l-adamantyl)-1,2-dithiete // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998. - Vol. 71. - P. 1181-1186.

62. Hoek W., Strating J. The Sinthesis of 1- and 2-alkyladamantanes // Recueil. 1966. - Vol. 85. - P. 1045 -1053.

63. Петров M. JL, Щипалкин А. А., Кузнецов В. A. 4-(l-адамантил)-1,2,3-тиадиазол как источник адамантилзамещённых ацетиленовых сульфидов // ЖорХ. -2007. Т. 43. - Вып. 4. - С. 631 - 636.

64. Parr R.G., Yang W. Density Functional Theory of Atoms and Molecules. New York: Oxford Univ. Press, 1989. 336 p.

65. Becke A.D.irreversible Fixierung von Heterocumulenen an chiralen Aminen:Synthese, Charakterisierung und Anwendungen //J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98.N 7. P. 5648.

66. Stephens P.J., Delvin C.F., Chabalowski C.F., Frisch M.J., Surface to bulk charge transfer at an alkali metal/metal oxide interface // J. Phys. Chem. 1994. Vol. 98. N 45. P. 11623.

67. Hariharan P. C., Pople J.A., integrals and gradient integrals //Theor. Chim. Acta. 1973. Vol. 28. N. 3. P. 213.

68. GlendeningE.D., Reed A.E., Carpenter J.E., Weinhold F. GAUSSIAN 98W. Rev. A.7. NBO Ver.3.1. Pittsburg: Gaussian, 1998.

69. Reed A.E., Weinstock R.B., Weinhold F. p-Hydroxyphenyldiazonium Cation and Conjugated Base: A

70. Quantum Chemical Study // J. Chem. Phys. 1985. Vol.83. N 2. P. 735 740.

71. Wong M.W. A combined crossed beam and theoretical investigation of 0(P)+CH->CH+0H // J. Chem. Phys. Lett. 1996. Vol. 256. P. 391 397.

72. Rague Schleyer P., Allinger N. L., Clark Т., Gasteiger J., Kollman J. A. Schaefer H. F., Schreiner P. R. Encyclopedia of Computational Chemistry. New York : Wiley, 1998. Vol.3.

73. Kutzelnigg W., Fleischer U., Schindler M. On the Question of Stability, Conjugation, and "Aromaticity" in Imidazol-2-ylidenes and Their Silicon Analogs // NMR Basic Princ. Prog. 1991. Vol. 23. P. 165 169.

74. Farnum D.G. //Advances in physical organic chemistry. Academic Press: London, 1975. Vol.11, P. 123 130.

75. Brandsma L., Verkruljess H. D. Synthesis of acetylenes and cumulenes // New York. 1981. - P. 277.

76. Metzger J. V. Thiazole and its derivatives // New York. -1979. P. 613.

77. Андросов Д. А., Петров M. JI., Щипалкин А. А. Новый метод получения диметиламдов тиоуксусных кислот из 4-замещённых 1,2,3-тиадиазолов // ЖОрХ. 2007. - Т. 43. -С. 1863 - 1865.

78. Gareau Y., Tremblay М., Gauvreau D., Juteau H. Synthesis of l,3-dithiole-2-thiones // Tetrahedron. 2001. -Vol. 57. - P. 5739 - 5748.

79. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир. -1976. - С. 541.

80. Lown J. W. Lanabefg" В. E. Synthetic Applications of Functionalized 1,3-Dipoles // Can. J. Chem. 1975. - V. 53. - № 24. - P. 3782-3790.