Оценка степени взаимодействия ионов РЗЭ и кальция в биосистемах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

рге и

ШРСКОЛ ГОСУДАРСТВЕ!^! УШШЗРСИТЕГ

' па празах рукописи 5е05ан0ва шиш алексавдржа

УДК 541.49+545.&т541Л21/.123 0Ц22(А СГЯ1Е£1 ЗЗАЖОДЕГЙТЗИЯ

ионоз ?зэ и кальция з еиосисгшх

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ' диссертации на со к с к ан/. г ученой степени кандидата химических наук

ГЗ^РЬ 1У93

Работа выполнена на кгфздрз неорганической.я вмллтлчса хнмпи Тверского государственного университета.

Научные руководители: доктор химических наук, профессс

ГОРШЗ И.П.

кандидат химических наук, доцент ДОБРЬЖНА H.A.

Официальные опзоненты: доктор химических наук, про^ессо

суль:-.ил Э.Й.

доктор химических наук, профессор ЕРаШ Ю.А.

Ведущая организация: Институт общей и неорганической

химии (И0;К) г. Москва

Защита состоится 22 октября 1993 года в 1о час. 30 млн. . заседании специализированного совета К 0G3.97.0u з Тверскрм г: сударственном университете по адресу: 170002, г. Тзерь, Садов: переулок, дом 35.

С диссертацией можно ознакомиться з научной библиотека Тверского государственного.университета.

Отзывы направлять по адресу: 170002, г. Тверь, Содовый г.: дом За, университет, специализированный совет по защитам, ученому секретарю.

Автореферат разослан " сентября 1993/гада.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат физико-математических наук, доцент ^ЩМи- ^-З-^йАНОЗ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Лантанвды или редкоземельные элементы (РЗЭ, Ln** ), благодаря своим специфическим физико-химическим свойствам давно нашли широкое применение в отдельных областях науки к техники. Однако биологическая роль РЗЭ и использование их в медицине изучены недостаточно. Здесь можно взделить следующие направления применения РЗЭ и их комплексов:

- применение в новейших методах получения изображения отдельных частей теда,таких как: вдинцяграфия - метод автографического наблюдения (сканирование), компьютерная томография

и KiiP;

- использование в структурных и биохимических исследованиях в качестве спектральных и парамагнитных зовдов с целью выяснения роли биометаллов в процессах обмена веществ, а также для изучения строения и функци.1 белков, нуклеиновых кислот, биологических мембран;

- применение соединений РЗЭ в качестве лекарстзешт препаратов: лантаниды ингибируют рост опухолевых клеток, приводят к повышения содержания макроэлементов ( Cû1*, ) в них; соединения ?ЗЭ используются как антикоагулянты в процессах сверты-зания крози. "При внутривенном введении комплексов РЗЭ снижение :верткзанля крови наступает практически мгновенно и продолжает-:я в течение суток. Такого сочетания свойств нет ни у одного

:з'известных антикоагулянтов. Необходимо отметить,' что механизм штлкоагулянтюго действия соединений РЗЭ остается не ясен. 1редлолагавт, что данный эффект связан с конкурентным комплек-; о образованием Lns* и Cil1* с форменными элементами крови.

Так как в бискэординационкзй химии ключевым моментом явля-?тся конкурентное комплексообразование с биоли-

'аццами, определение степени этего взаимодействия'в конкретной ¡иосистеме позволяет изучить механизм собственного биологического действия РЗЭ. Поэтому изучение процессов комплексообразова-зия в системах, содержащих одновременно оба металла ( Ln' и Cû ) i соответствующий биолиганд является актуальным. Кроме того, токсичность ланганидоэ регулируется присутствием специфических салатов, концентрацией комплексов РЗЭ или двумя этими факторами зместе взятыми. Очевидно, биологическая активность комплексов 3ЗЭ монет быть усилена использованием в качестве лнгаццов либо

аминокислот (в частности и -глутамянозой кислоты, занимающей одно кз центральных мест в белковом обмене организма), либо комл- . лексоноз, содержащих в своих молекулах фрагменты незаменимых аминокислот и относящихся к умеренно токсичным соединениям.

Цель работы Оценить степень взаимодействия ионов РЗЭ и Сй1* в конкретной биосистеме, предложить механизм антикоагулянтного действия комплексов РЗЭ.

Для этого предполагалось:

- синтезировать ряд комплексов РЗЭ с различными лигандами, в. основном имеющих структуру, близкую к" природным аминокислотам; определить их; состав, устойчивость и строение;

- исследовать антикоагулянтнуто. активность выделенных коми- . лексов;

- изучить процессы комплексообразОЕашя в системах, содержащих -два металла { Ьп'* и Саг* ) и биолигазд;

- выявить взаимосвязь между строением твердых комплексов РЗЭ, данными, полученными в результате изучения ксмплексообразо-вания в системах Ьп*4 - С а" - НпЬ и проявлением антикоагулянт-ного эффекта.

Научная новизна Методом рН-метрического титрования с обработкой результатов с помощью метода математического моделирования (¡¿ММ) изучено кемллекссобразованме РЗЭ ( Ьп"= Ра , N<1 , Зт , &<э , £1 ) с Ь -глутаминовой кислотой. Выявлены наиболее значимые комплексные формы, для которых определены константы образования. Обсувден характер координации остатка глутаминовой кислоты.

Зперзые исследовано разновеске з сложных системах Ьп5 - Са" -- НпЬ, особенностью которых в ряде случаев является образование комплексов,, содержащих два металла и лигавд, установлен их состав и определены области рН преимущественного образования."

Впервые взделены твердые комплексы КЗЭ ( Ьп5* = Ра , Ыс} ,$т, £% ) с Ь -глутаминовой кислотой, установлен гидратный состав и изучено их строение.

Синтезированные в работе комплексы впервые исследованы на антикоагулянтную активность. Выявлена взаимосвязь между строением твердых комплексов РЗЭ,-данными, полученными в результате изучения комплексообразования а системах 1_,Пг* - ' Са.5> - НпЬ и проявлением антикоагулянтного эффекта. Предложен механизм их действия.

Практическое значение Исследование доказало целесообразность использования МММ при обработке данных рН-метрического тит-

- 3 -

рования для сложных многокомпонентных систем, моделирующих С иоле-гические процессы.

Наеденные с учетом калибровки стеклянного электрода константы кислотной диссоциации лигандоз и константы устойчивости комплексов могут быть использованы как справочные данные..

Испытания синтезированных комплексов в ряде случаев показали их низкую токсичность, высокую биологическую активность этих соединений в качестве антикоагулянтоэ крови. Изученный комплекс . свойств позволяет определить основные подходы для синтеза высоко эфф-ектазных антикоагулянтоз или веста целенаправленный поиск среди имеющихся. . '

Предложен один из вариантов механизма антикоагулянтного действия комплексов РЗЭ, при этом метод оН-метричоского титрования с применением 1£Ш можно рекомендовать для детального изучения' проявления данного свойства комплексов РЗЭ.

На защиту.выносятся:

- результаты изучения методом математического моделирования по рп-кетрическкм данным комплексообразо'зания в системах Ьп5+-

- ía1*- Нп1 (где НпЬ - Н,п^а , , НаЬе|<1а , Н»&«и , С^ );

- результаты изучения свойств и строения твердых комплексо-натов и глугакинатов РЗЭ методами Ш спектроскопии и термогравп-метрии; •

-.результаты исследования антикоагулянтной активности комплексов РЗЭ и установление зависимости проявления антикоагулянт-ного эффекта от природы комплексов.

Апробация работы Результаты .работы докладывались на УУ Всесоюзной школе по актуальным проблемам физики и химии РЗС (Апатиты, 1991), ХУШ. Выездной сессии-секции бионеорганической химии Научного совета по неорганической химии АН СССР (Бишкек, 1991), У Всесоюзном совещании "Проблемы сольватации и кзмплексообразо-'вания в растворах" (Иваново, 1991), УП Всесоюзной школе-семинаре /'Применение математических методов для описания 'л изучения физи-. ко-химических равновесий" (Новосибирск, 19Э2), Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва, 1992), очередной конференций молодых ученых секция неорганической химии ¡¿ГУ (Москва, 1992).

Публикации по работе .По теме'диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы V докладов.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результа-

тс'в, ышодоз, списка цитируемой литературы ( 94 ссылок) и приложения. Работа изложена на -¿-/5* страницах основного текста,-сшшчаздего 3< таблиц и ¿Орисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Исходные препараты. Методы исследования

В качестве исходных препаратов РЗЭ использовали их оксиды -с чистотой не менее 99,99%. Растворы хлоридов РЗЭ готовили растворением Ьп101 в соляной кислоте квалификации "х.ч." Исходной солью Са1+ служил хлорид кальция СйС6а • 1 Й^О квалификации -"ч.д.а." Концентрацию металлов в растворе определяли коыплек-сонометркчески. Используемые в работе комплексокы, а также глу-таминовая и лимонная кислоты перекристаллизовывали из дважды перегнанной дистиллированной воды. Чистота лнгандов, а также синтезированных на их основе комплексов контролировалась' методом элементного анализа.

рН-метрический метод использовали для изучения комллексооб-разования в системах Ьп5+ - Сй1* - НпЬ . рН растворов измеряли на универсальном цифровом ионрмере И-120И со стеклянным и хлор-серебряшшм электродами (точность измерения + 0.05 ед. рН).

"'Титрование проводили в термостатированной ячейке в токе азота 'при 25°С и ионной силе 0,1 (НаС6 ), а также при 37°С и ионной . силе ОДо (КйСб). Для расчета констант устойчивости комплексов применяли метод математического моделирования. Обработку полученных данных проводили на ЭВМ БЭСМ-б. :

Элементный анализ выполнен на приборе СПИ -апйВ{/5ег* .

___ Термогшвиметрический анализ осуществляли на приборе ЪпуаЬ^гарЬ системы РаиНк - РаиЕ'1к - 6гс1еу .

ИК спектрографическое исследование осуществляли на спектрометрах ИКС-22 и . врвсоМ 1И -75. Образцы готовили в виде суспензии ведеств в вазелиновом масле, таблеток из их смесеГ; с КВг .

Антикоагулянтную активность исследовали методом тромбоэла-стографии, используя тромбоэластограф."Тромб-2".

- о - -

Л. Синтез и исследование твер-ц-х кэкгуюксоз РЗЭ

С цель-о изучения актиколгулянтыо:' активности комплексов РЗЗ 'Л¡ля еннтг.з-.'розакь!:комплексы N¿1'* со елсду-гдим ? комплоте:-нам::: нитрилотриуксуонгГ- кис/ото"» (НТА, Н,п1а- ), им;«!?д.*.,уксус-нэ* кислота" (1&4., Н* Йа ), К -гидроксизгил-И , N -ичнчодпуксус-ко'" к.:слсто'; Ье'^а ), а такле Ьп** (где Ьп1+ = Рг , Не) ,

£% ) с Ц -глу?амлн:.>зо.4 кнелото": ( Н2С1и ) т'

М(0Н)3+2Н,п1а +ЗК0Н -К5МЫа)2 + 6Нг0 Мс1(0Ю5 + 2Ма + КОН -Ш(Ш)2 +4Н20 на (0Н)3 4 2НгЬе1с1а + КОН = КМс! + 4Нг0

Ьп(он)3=*ын&ы&0и ~ыши)сеи+знго Ы0Ш5 + 31Ши -ыши)3+зм

Для подтзерт-дочия состава и изучения строения синтезированных комплексов проводили элементный анализ (та-:л. I) и термически"' аналлз, а такта 'Лл спектроскопическое исследование. Зсе вндегенкке комплексы представляют со':о"' гидраты. Установлено, что дегидратация комплексов, зюгопат;:« НэГ^й, На ¡¿а протекает в одну стадию, к^ып^екек РЗЭ с НгЬаЫД а Н2&2ц зчэтт дг-о стад :и дегидратации. Незначительные отличая з характере термического разложения комплексов состава * п Н=0 и 1п (Н&£и)б6и'пНг0езязанз с ссооснносткчи структуры каждого т.па комплекса, з частности с различно-"'- фу,ч::ц::г'4 молекул «иди, входящих б комплекс. По изменение характера крлг;^: 1'Г Мо-^и полагать, что в процессе оОезвэтивчнпя комплекса прс.ичзд,:? с?;ук-турнаг пор-естр-"'йка, приводящая к измгненлю структур--: и ирзчиоо-?и гидратно" води.

При спектроскопическом исследовании сенознге внимание ',;■-дс .уделено определенно строения глутаминат^в В31К г".р. раедн:роз;:.: ИК сае'ктроз их передел »(К спектроскопический антлиз ,1л оп^нгроз Ь -глутачиноаой кислоты и ее калиез::х солеи (таол. 2). :1а основании КХ спектров синтезированных глутаминатов сд-лпат! пекооорыз предположения о-и их строен;;/.. 3 оно- и трлскомплексах Ъ-глута-млнэзая кислота участвует з координации с ионом РЗЭ а Н&би форме п зозмо-:ны различные .типы координации с ооразозалном глицинового цикла.

При сравнении П.'С спектроз глутаминатоз л Сйг* , :;оо",-

,. Таблица' I

Результату элементного анализа комплексаа РЗЭ4

Соединение ч* ./У С % н % Н % М . % нго

вычислено найдено вычислено найдено . вычислено . найдено вычислено найдено вычислено ' найдено

К, С Мс1 (п!а)а] • 6Н,0 15,3 19,6 3,2 3,4 3,8 4,0 19,3 19,9 14,5 . 14,8

К [N£1 Ыа),]-311,0 " 19,4 ■ 19,7 3,2 3,0 5,6 5,8 • 28,8 28,3 10,8 II, I

К Ш (ЬеИа)г]-ЗН40 24,5 24,9 4,1 •з а 4,В 4,4 24,5 24,0 9.2 9,4.

! Рг(Н&ЕиШц-5М 23,0 23,4 4,9 5,2 5,4 5,6 27,0 27,4 17,3 17,7

Ч) наШиШи-зм 22,9 23,1 5,3 5,5 4*7 4,6 27,4 26,9 17,1 . 17,3

1 5т(н&еи)&еи-зндо . 24,2 ' .24,3 4,2 4,4 5,7 5,9 30,3 29,7 10,9 11,2

•Еа(Н&Еи)Ми-ЗН»0 23,4 23,4 4,1 ■ 4,0 5,5 5,4 22,6 32,4 10,6 10,7

Рг(Н&еи)1-бН10 26,2 . 26,3 6,1 5,8 5,2 4,7 20,5 20,0 15,7 15,6

ИсННМи),-7Нг0 25,4' 20,7 5,9 6,2 5,3 4,6 20,3 19,6 17,е 17,7

с«(н&еи),-4н,о 29,7 31,4 5,9 5,7 6,9 6,9 9,9 9,0 17,8 17,4

* Ошибка в элементном анализе составляла ±0,3*:

Основные характеристические частоты в ¡'.'К спектрах ,

ее каллзвых солеЛ, глутам.глатов и Со1* > комплексонатов N«1**»

С о о д к н е и и е чс-о »сам Уос ^е-н. н-н.ия

Н,&£и 159о 1630 1425 1020, 1030 [о4о

171 о 1620 1420 - 1146

КН&Еи _ 1о00-1665 1400 1050, 1030 2о0 3-3600

ВДи - 1500-1670 1410 .1070, 1115

Са(Н&Ы,- 4Н,0 - 1040, 1670 1410 1040, 1030 2500-3600 ■

1п (Ши)&2и-пН20 _ . 1650-1680 1414 1045, 1036 2300-3600

Ьп (наеи)аеи ьезь. 1530-1660 1420 1050, 1035 '>0 *Л '■'А.ЛП «ч. » ... о оУ" -340 )

ЫН&Еи),- пНа0 1560-1630 1400- • 1046, 1036 2200-3600

Ьп гн&еи)3 1ез». -1420 .

1о7С, 1660 1420 1045, 1080 2900-3300

К[Нс1(!с!а)г]-ЗН20 • .1560-1640 1410 1030, ИЗО 2940 '

КШ(ЬеИа)г]-ЗНгО 1560-1610 1410 1120 2355, 2910 2970,

2670-3400

кдмыаи-бр 1660-1660 1410 1030, ИЗО 2930 ■

ря на сходство их, выявлены и различия. ,5 частности, в спектрах гдутакииата Сд1* проявляются челки? узкие полосы в области 1о40--16-1о ек~А, характернее дляЯНН группы НН» , а в спектрах глу-таминатов РЭУ ота полоса размыта. Это какчэ объяснить сохранением !;етаинзв;>го фрагмента у Сз I Н(г1и)г'4 ИгО и исчезновением .его в Ьп (Н&Ы&Еи пНаО и Ьп (Н&£и)а • Г1Н20 из-за предпочтительного пховдония РЗЭ в глицанатный хелатный цикл.

3. Изучение комплексоооразования-в системах Ьп3—. Сзг*— НпЬ . метод?мл рН-метрии и математического, моделирования

Для излучения достоверно"- картинь: сложных разновес«?., 'реализующихся в биохимических системах, нами был использован р.-1-по-тсг.циоыотрпчески? метод с применением ££.!.' Расчетная часть 'исследования была выполнена совместно с сотрудниками лаборатории химической киоеонетики химического факультета МГУ по прогоаг.ме

"АиТОЕСШИ".

Для получен/ч Солее точных и воспроизводимых результатов титрования проводили калибровку стеклянного электрода. Получение рИ-метрп«ескоД криво? с симметричным скачком в рассчитанной точке эквивалентности свидетельствовало о нормальном 'функционировании стеклянного электрода.

Для количественного описания равновесий, устанавливающихся в системах, содерладих Ьп3* , Со1*, и соответствующий лнганд, прежде всего необходима информация со устойчивости и составе простых комплексов, образуеушс лигацдом с Ьп1' и Са1* в отдельности. Поэтому было проведено оН-потенциометрнческое титрование:

- раствора кгэдого лпганда, с целью уточнения констант кислотно'/ диссоциации;

- бинарны;-: систем, с мольным содержанием комдэненгов Ьп'5' : НпЬ и Са1' : НпЬ = 1:2. и 1:4;

- тройных систем, с мольным содержанием компонентов Ь^ : *Са1+ : НпЬ = 1:1:3 и 1:1:4.

При расчете состава и устойчивости комплексов для ка:<чдай систем.: была составлена математическая модель, в-которую з качестве обязательных компонентов входили 1,"" , М™*. Значения ОН • рассчитывали, как К„/1Н+] , а константы образования г яд яз.-азэяанных форм СаОН и Ьп (0Н)т брали из литературы.

- э -

•»dop проводили ;;з бэлшсгэ '»¡ста комплекс:в раэл.т-'ного cjctu'ü: протонлр-з ваших, сгедн'лх, *аг.!газдн!вс :! друг:-;-. 3 табл. 3 лены оценки ícj jb комплексе! Ndv :i Ca1* с комллекес.чами, kotxö'g и слользодались для дать не "пг: tx г асчето?.

- J. ..... о

Значения ?ft jS комплексов Nds* и Са1+ с

HjOfa , H/idü л Hj heida (jn -^,154 ( Nace ), t -3? :C)

Лпганд Комплексная форма Саг+ Nds+ !

H^nta • ML ML, MHL 6,24-0,47 6,52+0,59 11,74^1,03 í0,C5^0,Ó2 17,99-0,5: 7

Н2 ida. ML М1г M(0H)L 2,34-0,16 5,34_;C, С 9 I0,o4+0,50

На heida ML MLi M(QH)L 4,47-0,09 7,14+0,2'? 3, бодС, 19 15,со-0,15 2,42^.0,21

Следует отметить, что если системы lfí5* - hnl сй2* -- HnL , где hnl = H»nta , htida :í haheida ранее изуче-кк достато'.по обстоятельно, то систем?. Ln5* - HjC-Eu нуждается в детальном изучен,;:!. С ото:"' цель?) было исследовано кемп-. лексссоразззакие некоторое F33 с H:G8u э'£»роксм диапазоне р!! для выявления всех возможных комплексных фор»/- и расчета их констант образования. Титооеанле проводили для слолу^ллх ?33: Lní+ = Рч Nd , Sm , &d , е* . Дл* всех систем Ln5* были получены адекватные модели, =клпчачз;:о кэмплепг-! ln, LnHc-e UJ* , Ln&EuJ . Полученные оценки констант -бразонанил представлены а табл. 4. íop:.:e. Pt&Eu не была идзнтлгицнроза-*на КО из-за отсутствия экспериментальная данных з области рН»7, так как з откх условиях начинается сб г.азоза.ние осадка.

Три формы глутамино-пей кислоты fttu1* , Н& Clf и Hi&2u могут образовывать комплексы с РЗЭ. Соединения Lft (Назо.-зедомо будут неустойчивыми, так кап ион -водорода. блокирует аминогруппу глутамиыозей кислоты и не поеэоляет образ -затьел гл:::::-

гзр::*:.';.: конотант. образования комплскстсз:

'в систе

у,: in": - Нз&Ёи4

Ln5+ Lnßeu+ LnH&ßui+ ■ Ln&ßu;

Pi I3,oí>0,93 11,7.^0,90

fid 77^0,31 . 11,074;, 93 6,C2_I,Iö .

Srn 4,33^0,30 11,33-0,1)3 9,37+0,47

11,33-0,33 3,00-0,4:3

Et 11,97^0,19 10,05^0,35

г. vy xt.-ar>:.-.■.у н::клу. слое уегз^члв::«.! :: npssi^aia^ib« : ;:.-: 3,0-7,0 -.удут ко-птексп LnHG-Euî+ , в косзр.пе ион Lnv г:кдк е карбсксилатнн", так и г гдячжювпй хсяатшЗ

Ео.-/. п^сдпол-л-лт1., что, следуя гопядку д-ол'озтоннооБання Hj&lu до. H&Eu- и Glu1', с г:1 елл очно последнего протона-прело::;;::.:? от групп;.: - N H 3 , то •• ^згс.т.на перестройка хслатнто

•• • 4 - СН-С'Сд/Ьп" s LnHîC-lu'V H _pu-С—û

— nil.......ur-A ' ^HSt«-..

3 Ln &tu+ отот цикл сохраняется и упрочняется. Одна!'."! пяти-ггн::::не-.:" :;.•;:.- гсраппо "oreo устойчив, ч-зм четь:рех-чло:;;-!-1! кар: онсилатм:.:?. По^то^у млкно предположить, что в c?j¿-:н LnM ;: Hj&ÍU np;: комплокеоо^разо^ан::-; нарушается пороя-д;к ntnr.T-nnr.oryvinr Hjfrtu , то есть остаток H&ÍU в LnH &Euï+ Г, •:-.:' в т00 одном HG-Ец" . Гг.: z'xi' :?kô данш/х p'.i-.vsTp.—vCKira тптроьан/.я трз?ннх Lni# - Сй:* - HnL кгнстанть- с-\газо-лч.:я ( lej, jb ) . р.'.', ; з.'у в дчогк. :;г с'стг:/ах, :'клп : ::-о,:розаН'-'. Для

кг--:: г/ с.:сте:.-'.iri составлена молекулярная магр н:л:г:ао-- .г-..:. -, с раял.:■-:;:" стопе;;;»;: пр оопир^г-анности, а : о о;;г ::;: v.; к;'-плс-к::;;'--е' : ор;.г;, вь:я:зло:о:"е г; '-пнарн'-'ч снстс-. 2 л. о по.'.гсл:.'':"егчлл"::ал var „г:а ''сяа

- .W7V :. Ndî+ - С à? - Hs ntû. * ■

Таг'ди-да 5

Молекулярная магрлца слстомн Md5*- Ca1* - H$ntü

Сзедкненлз m" Q M П 0 H e H T ы

Hf i3' Nd" w*

H* ' I L c с с

L* 0 I 0 0 •j

Hdv 0 ■ 0 i r\ u r\ V

Ca!t Ö с , о T G

ÛH- -I 0 0 0 - -13,сj

-I , û . I с - 7.ЭЗ

Nd(OH); —n ' 0 I • 0 -iü»CÜ

CaOH* -I. 0 • T — J.

HL*" . I I • ' ' 0 0 ■3,13'

HjL" ■ , • 2 ' I - ' ■ 0 0 -Г Г ,"■) i i |TJ

CaHL* ■ I T n T II ,7-1

СаЦ- 0 2 0 T i. a, 52

Ndir 0 2 J. л L 17

NdL° 0 I T A P> ** Л p -

CaL* 0 T Q I

CdNdLi 0 0 I T гл. 58 i

Отметим, tJ^o в тройных систем Онозу*-* 9 : Г" Ó Н ,гт~ 0 С : О "О комплексы, включалдие как ионы Ln5 , так и С Д1* (тасл. 6).

Таёлпга С

Константы образования ( ^Jb ) бнял,эр!г-г>: комплексов з система LnJ* - Cû1* - HnL

i^bOjvîn^е^сн^'p ^зсча ( запягч • опушены)' hp

CaNd (ntû)j 20,06*0,43

СаРгН&еи 19,11-1,54

СаРгС-Еи i. j 0 • 1 Î )

Ca Nd (Cit)j 17,62-0,52

Сй Md (QH)Cit 9,93-0,¿2

сндт.гг констант уст:-Г-«Еост;1 оСразу^ихся в системах Сл-ялср-:::>: п.'Мпг-зксоз позволило построить диаграммы их распредз-

одна из к^тзрмх ггрпзелека на рис.

загп-гим^стк; ст

f.Zi.'.'плнг'амгн!-'""

:• ;••-.: г.- СаШЦ ,

в раанс; и : г-'.'ллскснг:?.: : í

CüL" , CÜLV' . NdL , Nd Li" , CüHL - интерв-о

; .-i 3-'". зч^-ечие

e'qpb ( NdL,) " -

- to,jb ( C¡xL ) =

= I: , ri4o,r:'i =

::.r?-iT 61:00 связан:

с s CüNdL,

ион Câ2t :'раоует не Г'пт.^нот:-:'-'." хслатгГг:"

уз "ó : к с плат hi:':.

Nd L'f

w pH

Риг. Распределение к:мпл-зксшх

форм в снстсма Nds* - Ca1* -

- Hanta (1:1:--).

^ровнительное исследование ■аноикоагулянтно" активности комплексов ?33

С/.гп-йзлр:рандос в работе трггдее комплексу ?ЗЭ оыли ис-:■.-:::. -о.-: :-:з с'ггаксггуллнг:!уи активность как in vivo , так и ill vit СО .3 негром случае антг:коаг\'лгнтн::й гу"-.-Ч<кт мме:-и>п:ал-

Г- :- гя-у Рч(Н&ЫМи • 5 M > К t Nd(ida)j] • 3HjO > Sm (HC-luK-lu -3H,D = Nd (Ши},-7Н,0 > KslNd Ínta)2]-6H20 ,

г.у~.~игг.гс л через короткое гремя, а по длительности доста- . TOVH-. пр"^:лк.'.?слвк (таСл. 7). Исследование антпкеагулянтного

in vitro комплекс?: PS? показало, что наибольшим о*--íktov г- лад-т? к"-:;п."-зг.сг, Екгочат^ие Hjllta Нг idâ. . Если : :г:-стаг/л ь .данное, по-ученике б результате изучения процессов к. милок:-;. г '.р аз о рздлг в ?рс"н:о: системах с вияълзннкм у ряда : ••.-::• : антик:агулянт:;1.':/ '-"окт:", то м_".-:".но прелл:'" :ть олин .",: •-.г/.а.:: ."ехан.'.гма г.н;;'".оа?5'лянтко^о де'сотня коч:глскс?з РЗЭ.

Таблица ?

Сравнение степени антикоагудянтнои активности комплексов РЗЗ

■ Удлинение ' Соединение константы коагуляции Начало эффекта че оез Тч) Проявление максимального эффекта чеоез Длительность ор-•текта * (ч)

КШШаЗ'ЗНа0 2,3 2 , 6 с

- •. - - -

К,ЕНа(п1а)2]-6Н10 1,7 I 4 6

Рч(й&Ец)&еи-5На0 2,8 2 4 0

8т(НС-Еи^еи-ЗНг0 1,8 ■ 5 5 6

. е%(н«и)бги-зн2о - - - -

Рч.шм-ад - - — -

. Нс1 (Н&еи),-7Нг0 1,3 I- 3 0

Так в случае с И-5 , И г С- 2 и не использованы все докогныо возможности лиганда и позтоку образуется вторая координационная сфера с Саг* без нарушения окружения Ьп'* • Взедение комплекса РЗЭ уводит Саг* из процесса езертнвания крози.з биядерны?. комплекс, чем и объясняемся антлкоагуляятныЧ э^-еят РЗЭ. 3 случае с Н}1с1й , очевидно, механизм иной. Комплекс РЗЗ, ветазая нч места связывания Сй1+ , вытесняет его из комплексов с органическим факторами, изменял тем самым его биологические функции и снижая активность Сйг<" -зазисяаых ферментов. Таким образом, результаты • проведенного исследования позволяют определить основные подходы при прогнозировании антикоагулянтноТ активности различных комплексов РЗЭ.

выводи

I. Впервые синтезисовакы твердые бис- и тпнеглутампнаты составов: Ьл {неыееи • пнго и ЬпШбец^-пНгОс Чп^ = рч, № , -8т , 8ч. ).

2. Кэуч&нле комплексов методами деризатогра1о;и л >'л спектроскопии показало, что 1и -глутаминаты им .„-ют переменный гндратнкЗ' состав. Сделано предположение с строении комплексов и типах координатам кснсз &Виь и Н&Ец". '

2. Показано, что ионы Ьпъ+ и Са!+ образуют с 1* -глутами-нозо'" кислотой комплексы, близкие по составу, термической* устойчивости и мало стлич&оцт'сся по строения..

4. Методом рН-метричеекого титрования с прхмоиенкем. яШ У'-чнеж: константы диссоциации ллгандов. Выявлены наиболее зна-ч-.-мы^ комплексные формы в системах М™+ - НпЬ и определены их константы с. раз звания. •

0. Проведено систематическое исследование комплекссобразо-оакил систем 1п%* - Нг&еи (. Ьп* = Рч , Ыс{ , Бт , М,£1 ). Показало, что наиболее значимыми комплексными формами являются.

ЬП &2и+ , ЬпН&Еин и Ьп , для которых определены константы образования. Сосут-ден »арактер координации остатка, глута-ы.:н:в:Г кислоты. ' • .

6. Впервые выполнено изучение процессов комплексе образов«' ния в системах Ьпг* - Сйг* НпЬ . 3 системах М**-- Сй4'

- М1й, ИсГ - Саг> - Н3С1+ , Рч4* - Саг+- Н^ец+ уст**:. газование биядеоных комплексов, составов Са№сНп1"а.)г ,

СаШСШ;" , СаМ(0ННИ+ , СаРч&Вим и СаРчНОЕи^ ,

с :: . .нтзекно для которых рассчитаны константы устойчивости л сгтедобласти рН преимущественного образования.

7. Синтезированные комплексы впервые были исследованы-на антчкеагулгнтнуп активность. Показано, что ряд комплексов проявляет висок;:" антикеагулянтны" эффект'.

Ь. Устанс злена взаимосвязь между строением твердых комплексов Р2о, даы:-:к:."и, полученными в результате изучения комплекса образования в системах Ьп** - Со1* НпЬ и проязле!1ием актикоаг'улл.чтного эффекта.. Предложен один из вариантов механизма ангпкоагуллнтного действия комплексов РЗЭ.

Проведенное исследование позволило оценить основные под- -ходы для синтеза высокоэффективных антикоагулянтов.

Оснош:ос содержание работы изложено .в следующих публикациях:

1. П.Л.Горелов, Н.А.Доорыннна, ¡¿.Л.Сеофанова;, Применение некоторых к'-мплексонатоз РЗЗ.в медицине для объяснения механизма действия -ог:тикоагуля.-;тов.//Гезисы докладов Ух зеес-ззной отколы по

актуальным проблема,'.! физики .и химии ?ЗС. - Апатиты, 103*1. - С. 15.

2. М.А. «еофаноза, С.С.РясенскиГ:, З.М.Ни:?ольски'\ Замеценлг Сисметаллоз лантаноидами з модельных с, юлогичоских о',т-ектах.//Гз-знс.ы докладов ХУЛ Выгодно Л .сессии секции бисноорганячесхо?4 :-:.•:>•;:•: Научного Совета по неорганической хнм.ш'АН ССОР. - Вныкек, -1991. - С. 53.

3. И.П.Горелов, В.'¿.Никольский, С.С.Вяземский, А.Л. Сачсоноз, М.А.Феофанова. Применение новых комплексоноз :: комллексонягсэ металлов з баолегил, медицине и сельском хозяйстве.//Там кз, - С.50.

4. З.М.Никольский, У.А.Феофанова, И.Л.Горелов. Применение

в качестве антикоагулянтоз жодкофазных матерлалоз на основе некоторых комплексонатоз РЗЭ.//Тезисы докладов У Всесоюзного созоца-ния "Проблемы сольватации и комплекпорбразозания в радтзорах".-"заново, I99T." - С. 295. ' 1 •

5. М.'А.Феофанова, С.С.Рясенекий, П.D.Егорова, D.А.Кирьянов. Комллекссосразозаниз Сли и NdM с иыннодиуксуензй и И -гид-рокеи.отиллмпно-N , N -дкукеусной кислотами.//Тезисы докладез УЛ Всесоюзной ыколы-семинара. Применение математических методов для списания и изучения физико-химических равновесий. - Новосибирск: Кнт-т неорг. химии СО РАН, 19-92. - С. 54-65.

6. Н.З.Нозикоз, И.Ю.Ларионова, М.А.Феофанова. Зависимость антикоагулянтного аффекта комплексов редкоземельных элемент::: от природы комплексов.//Тез'исы докладов Российской, научно"' конференции. Создание лекарственных средстз. - Москва, .25-30 октября, 1932. - С. 145. '

7. М.А.Зеофано.ка, Н.А.Добрынина, Ю.А.Кирьянов. Ионы РЗЗ -антагонисты кальция. .Метод 'математического моделирования при поучении сложных систем РЗЭ - ,Са1- биолигакд./'/Там - С. 254.

6. И.В..Майорова, Н.А.Добрынина, Л.С.Николаева, ;'.А.-»есракоез., А.«'.¡.Евсеев. Изучение комплекссобразозанхя ?ЗЭ с глутаыннозей кислотой методами рН-метрии и математического модели.родания.//Коорд. химия. - 1993. - Т. 19. - !? I. - С. 74-77. -

о.. ,\'.А_. 1еофанова, Н.А.Добрынина , А.Клрьяноз, А.М.Еэсооз, .И.П.Горелов. Ионы РЗЭ - антагонисты кальция. КечллексосбразоЕгннз

Сй" и Nd'f с штр/лотриацетат-иояом.//Коорд.хнмля. - 1992. -Т. 13. - » I0/II. --С. 1203-12:06.

10. М.А.Феофанова, Т-.А. Дербакона, В.:,¡.Никольский. 0 vex пни з дейстзия антикоагулянтов на основе редкоземельных злэ-.-онтоз.// Мёжвуз. сб. "Медико-технические волосс рзф-енезтэрапни, риз-:ол: -гии и контроля скруяаядей среды".- 7з-рь: Лэд. ТэГЛ.- IНе.-1.21.