Производные анилина с фторсодержащими заместителями и модуляторы калиевых каналов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

ПЕТКО Кирил Ігорович

УДК 547.551 + 547.822.1

ПОХІДНІ АНІЛІНУ З ФТОРОВМІСНИМИ ЗАМІСНИКАМИ ТА МОДУЛЯТОРИ КАЛІЄВИХ КАНАЛІВ КЛІТИНИ НА ЇХ ОСНОВІ

02.00.03 - Органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

-■а?

&

V

•\/

КИЇВ - 1998

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в інституті органічної хімії НАН України.

Науковий керівник:

доктор хімічних наук, професор Ягупольський Лев Мусійович Інститут органічної хімії

головний науковий співробітник відділу медико-біологічних досліджень.

доктор хімічних наук, професор Ільченко Андрій Якович Інститут органічної хімії НАН України провідний науковий співробітник відділу кольору та будови органічних сполук. '

кандидат хімічних наук Сорочинський Олександр Євгенович.

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України старший науковий співробітник відділу тонкого органічного синтезу.

Провідна установа

Одеський політехнічний університет,кафедра органічної хімії, Міністерство освіти України, м.Одеса.

Захист відбудеться <Л$> 1998 року о ^годіші на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.217.0І в Інститугі органічної хімії НАН України (253660 Київ, вул.Мурманська, 5)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України (253660 Київ, вул. Мурманська, 5).

Автореферат розісланий року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор хімічних наук, Фещенко

професор * /

і

Загальна характеристика роботи

Актуальність.. теми; Ароматичні та гетероциклічні сполуки з

фторовмісними замісниками знаходять широке використання в синтезі лікарських препаратів, пестицидів, полімерних матеріалів, рідких кристалів. В теперешній час розроблені промислові методи синтезу ароматичних сполук з трифторометильною групою та деякими кисень- та сірковмісними угрупованнями. Найбільш доступними серед них є ароматичні сполуки, що містять дифторометильну групу біля атома кисню чи сірки. На основі таких сполук розроблені лікарські препарати форидон та дифторант.

Застосування аналогічних фторованих азотовмісних сполук

обмежене, тому що досі не існує загальних методів їх синтезу. Вивчені лише ароматичні сполуки з Ы(СР3)2- та \Т(СН3)СР3- групами. Вони мають цінні характеристики але є досить важкодоступними.

До наших робіт не були відомі похідні аніліну що містять

дифторометильні групи біля атома азоту. Вони можуть знайти

використання як цінні проміжні продукти. Наявність в дифторометильних групах відносно рухливого атома водню може дати можливість застосування цих сполук як вихідних для синтезу багатьох нових типів фторованих азотовмісних сполук.

Новим перспективним напрямком у створенні препаратів для лікування серцево-судинних захворювань є синтез активаторів калієвих каналів клітини. Один з таких препаратів - пінациділ уже впроваджений у медичну практику. Синтезовані деякі його аналоги, але серед них не було жодного фторовмісного, хоча введення атома фтору чи фторовмісного замісника в молекулу біологічно активної речовини часто призводить до підвищення стабільності та зниження токсичності, при цьому біологічна активність не знижується, чи навіть зростає.

В останні роки поряд з блокаторами кальцієвих каналів інтесивно вивчаються активатори цих каналів. Такі сполуки мають позитивний інотропний ефект і можуть стати перспективними кардіотоніками. Але використання цих препаратів як лікарських засобів неможливе внаслідок

високої токсичності та сильного гіпертензивного ефекту. Синт£ «гібридних» препаратів, в молекулі яких містяться

структурні елементи, що обумовлюють властивості активаторів як калієви: так і кальцієвих каналів, може привести до появи нових цінних лікарська засобів.

Мета і заггачі дослігтження: Метою роботи є синтез і досліджень властивостей невідомих раніше похідних аніліну з фторовмісним замісниками біля атома азоту чи в бензольному ядри, а також синтез нові модуляторів калієвих та кальцієвих каналів, виходячи з похідних аніліну фторовмісними замісниками в бензольному ядрі.

Основні задачі дослідження:

1). Розробити зручні методи синтезу похідних аніліну, що містя дифторометильні групи біля атома азоту та вивчити їх хімічні властивості.

2). Виходячи з похідних аніліну з фторовмісними замісниками ароматичному ядрі, синтезувати серію біологічно активних речови активаторів калієвих каналів клітини та «гібридних» препаратів, що містять своєму складі структурні елементи модуляторів як калієвих, так і кальцієві каналів.

синтезу раніше невідомих К,Г<-біс(дихлорометил)анілінів, N,1 біс(дифторометил)анілінів, та метил-К-форміл-К-арилдитіокарбамат: Показана принципова можливість синтезу N-дифторомегил -І трифторометиланілінів, К,ІЧ-біс(дифторохлорометил)-анілінів та N,1 біс(трифтороацешд)анілінів. Одержані та охарактеризовані пер] представники цих типів хімічних сполук. Досліджена реакг дифторометилювання метил-ІЧ-арилдитіокарбаматів.

На основі похідних аніліну, що містять фторовані замісники ароматичному ядрі різної електронної природи та ліпофільності синтезова серія похідних ціаногуанидіну - активаторів калієвих каналів клітиг Створені нові «гібридні» препарати, що містять в своєму складі структур елементи модуляторів як калієвих, так і кальцієвих каналів.

з

Пракішн^шяеннял5д_ержаних.рй3хльтатій: Синтезовано та

іапатентовано лікарський препарат флокалін, що практично не поступається іідомому аналогу (пінациділу) за ефективністю дії, але має значно меншу токсичність. В результаті біологічних випробувань «гібридних» препаратів, до містять структурні елементи модуляторів калієвих та кальцієвих каналів, іоведено, що такі сполуки проявляють одночасну дію, як на калієві так і на сальцієві канали і є прототипами нових судиннорозширюючих лікарських іасобів.

Особистий внесок злобувача: Експериментальна частина роботи: :интез нових сполук та встановлення їх будови, аналіз спектральних тосліджень виконані особисто здобувачем. Майже всі матеріали, крім зіологічних досліджень, що опубліковані в статтях із співавторами та (Гвійшли до дисертації, одержані за беспосередньою участю дисертанта.

Апробапія результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені на семи конференціях.

1. Європейський симпозіум «Фтор в медицині в XXI сторіччі», Манчестер (Великобританія), 1995 р.

2. Міжнародна конференція за грантами ІМТАБ, Падуя (Італія), 1995 р.

3. 11-й Європейський симпозіум з хімії фтору, Блед (Словенія) 1995 р.

4. XVII Українська конференція з органічної хімії, Харків, 1995 р.

5. Конференція з біоорганічної хімії та нафтохімії, Київ, 1997 р.

6. Наукова Сесія Національної Акадеемії Наук України, присвячена 80-річчю НАН України, Харків, 1998 р.

7. 12-й Європейський симпозіум з хімії фтору, Берлін (Німеччина), 1998 р.

Публікаиії: За матеріалами дисертації опубліковано 5 статей, 1 патент та тези 6 доповідей.

н

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури (глава 1), обговорення одержаних результатів (глави 2 та

3), висновків, списку використаних джерел (150 найменувань). Робота включає 5 рисунків та 12 таблиць. Загальний обсяг дисертації - 127 сторінок.

Основний зміст роботи:

Синтез та хімічні властивості М,М-біс(дифторометил)анілінів.

Вихідними речовинами для синтезу К,К-біс(дифторометил)анілінів було обрано ІЧ,М-диформіланіліни (1), які отримані при взаємодії натрієвих похідних відповідних форманілідів зі змішаним ангідридом мурашиної та оцтовоїї кислот.

Дією на сполуки (1) РС15 у розчині РОС13 отримані ЇЧ,К-біс(дихлорометил)аніліни (2). Реакція проходить за 2 години при 80°С.

Показано, що при заміні атомів хлору на фтор у сполуках 2 з використанням різних фторуючих агентів (безводного фтористого водню, фторидів стібію, тетрафториду сірки) утворюється суміш К,і\-біс(дифторометил)анілінів з продуктами деструкції та гідролізу.

При взаємодії пентанових розчинів сполук (2) з мінімальним надлишком безводного фтористого водню при -30...+5°С внаслідок реакції, що проходить ' у гетерогенних умовах, отримані ЇЧ,1\Т-

біс(дифторометил)аніліни (3), які являють собою сполуки, які легко гідролізуються і, як наслідок, розкладаються при зберіганні у скляному посуді. Цей метод може бути використаний для отримання різних нестійких, чутливих до дії вологи та фтористого водню фторованих продуктів, що розчиняються у неполярних розчинниках.

нч ,сно

ОІІС СНО С12НСЧ УСІІСІ2 їгНСч ,€111-2 N IV N Я

1)14аН

2)СН3СООСОН

И

К

Іа-г

НЕ_

-30-+5°С К

За-в

Я= Н(а), 4-С1(б), З-С^в), 4-ГГОг(г).

ПМР-спектр сполук (3) являє собою XX частину, а спектр ЯМР 19Р-.2А2' частину шестиспинової системи А2А2 XX' з константами спин-спинової заємодії І//-/•-= 60-61 Гц; Л#./-* 7-7,5 Гц.

Хлоруванням п-хлор-К^-біс(дифторометид)аніліну при 150°С в рисутності РС15 без розчинника синтезований перший представник N,14-іс(дифторохлорометил)анілінів - 3,4,5-трихлор-І\т,ї\'-

іс(дифторохлорометил)-анілін (4).

4

Сполука (4) - стійка до дії вологи речовина, шо гидролізується лише онцентрованою сірчаною кислотою.

Синтез М-дифторометил-М-трифторометил анілінів.

Одним з кращих синтонів для введення трифторометильної групи до тома азоту є відповідні дитіокарбамати.

Досліджена реакція дифторометилювання метил-І\г-

рилдитіокарбаматів (5). Сполуки (5) при дії на них основи утворюють аніон двома реакційних центрами.

5

II = Н(а), Вг(б).

Було встановлено що для проведення дифторометилювання сполук (5) еобхідні більш м'які умови, ніж для аналогічних реакцій фенолів та

тіофенояів, і застосування каталізатора міжфазного переносу - гідросульфату тетрабутиламонію. Реакція проходить переважно по більш «м'якому» реакційному центру - атому сірки з утворенням метилдифторометил-К-арилімідодитіокарбонатів (6а,б) з виходами до 60%. Виходи продуктів дифторометилювання по атому азоту -метил-К-дифторометил-М-арилдитіокарбаматів (7а,б) становлять лише 2-3%.

5а,б • 6а,б 7а,б

Досліджено реакцію форманілідів з сіроковуглецем та основою. Нестійкі дитіокарбамінові солі (8), що утворюються при цьому, були прометильовані, і отримано серію невідомих раніше м етил - N-форм іл -К -арилдитіокарбаматів (9а-ж).

3-45%

Я = Н(а) 4-СН3 (б) 4-СН30 (в) 4-С1 (г) 4-Вг (д) 4-І (е) 3-СР3 (ж).

Реакція надзвичайно чутлива до температури. Оптимальною виявляється 25-28°С. Проведення процесу при температурі вище 30°С приводить до деструкції солей (8) з утворенням відповідних ізотіоцианатів, а при температурі нижче 20°С реакція практично не проходить. Наявність у

ензольному ядрі електронодонорного замісника полегшує проходження еакдії та збільшує вихід цільових продуктів. Наявність тектроноакцепторного замісника зменшує вихід чи робить зовсім вможливим синтез відповідних дитіокарбаматів (9).

Взаємодією метил-К-п-бромофеніл-К-формілдитіокарбамату (9д) з .'трафторидом сірки отриманий п-бром-ІЧ-дифторометил-М'-зифторометиланілін (10) - перший представник цього типу хімічних сполук.

9д 10

Сполука (10) яшіяє собою відносно стійку речовину, яка не ідролізується вологою повітря чи при хроматографуванні на силікагелі. Спектр ЯМР19Р цієї сполуки складається з триплету та дублету квартетів з онстантами спин-спинової взаємодії ІІ^Р=61 Гц, Ір-р=6 Гц.

Нами також знайдено зручний ' одностадійний метод синтезу евідомого раніше >І,К-біс(трифтороацетил)анілініну взаємодією аніліну з нгідридом трифторооцтової кислоти в присутності тріетиламіну.

о о

11 II

N112 рзССч ^СРз

' N

(СГзСО)гО, Еі3>’

сії2а2 сРс

76%

Ця сполука легко гідролізується вологою повітря, але термічно дуже тійка. Метод може бути використаний дія синтезу інших М,ІЧ-іс(перфтороацил)анілінів.

Синтез фторовмісних аналогів лікарського препарату пінациділ.

В останні часи все більшу увагу привертають активатори калієвих каналів клітини. Такі сполуки застосовуються як лікарські засоби при лікуванні гіпертонії, ішемічної хвороби серця, бронхіальної астми. Одним з найбільш відомих препаратів цієї групи є пінациділ .

пінациділ

Нами було синтезовано серію аналогів пінациділу (Па-ж), що містять замість піридинового кільця бензольне з фторовмісними замісниками різної електронної природи та ліпофільності.

■ N04

1^= 4-ОСНГ2(а), 4-5СНК2(б), 4-ОСР3(в), 3-СГ3(г), 4-8СР3(д), (,

к= аі{сн3)с(аі3>3

Я<.-ОСНГ2, К=С(СИ3)3 (ж).

Вихідними речовинами були обрані похідні аніліну з фторованими замісниками в ароматичному ядрі (12), які різними методами були перетворені у відповідні ізотіоціанати (13).

К

НК N11

11а-ж

А: С52, Еі3\, ЙСС

Вибір методу синтезу ізотіоціанатів залежав від основності вихідного ніліну (12). Дією на ізотіоніанати (ІЗ) пінаколідаміном або трет-іутиламіном були отримані тіосечовини (14), дегідросульфуруванням яких интезовано карбодііміди (15), які під дією ціанаміду в присутності :іізопропілетиламіну перетворюються в ціаногуанідини (11) - аналоги іінациділу.

Результати біологічних досліджень показали, що більшу активність троявляють сполуки, що містять в бензольному ядрі замісник середньої ііпофільності та невеликої електроноакдепторності (-ОСНР2 або -БСНР2 рули). Найбільш активною виявилась сполука 11а з дифторометильною -рупою в бензольному ядрі. Цей препарат майже не поступається пінацвділу іа ефективністю дії, ате має значно меншу токсичність (ЛД50 пінациділу -500 мг/кг, а ЛД50 сполуки 11а - бітьше 1000 мг/кг). Він був запатентований гами і отримав назву флокалін.

Синтез «гібридних» препаратів, що містять структурні елементи модуляторів калієвих та кальцієвих каналів.

1.4-Дигідропіридини типу (17) - блокатори кальцієвих каналів клітини

- широко використовуються в медичній практиці як гіпотензивні засоби. Найбільш відомі препарати ніфедипін (К=ІЧ02) та форидон (И=0СНР2). Якщо в сполуках типу (17) замінити одну з естерних групп на більш електроноакцепторну (нітрогрупу, ціаногрупу або лактонне кільце), то такий препарат міняє формакологічний профіль і стає активатором кальцієвиих каналів. Сполуки такого типу виявляють позитивний інотропний ефект і можуть стати перспективними кардіотоніками. Найбільш відомий препарат цієї групи - ВАУ-К-8644. (18)

17 18

ІІ=РЮ2 ніфедипін ВАУК—8644

К=ОСШ2 форидон

Але ж використання препарату (18) як лікарського засобу неможливе внаслідок високої токсичності та сильного гіпертензивного ефекту.

Ми поставили перед собою завдання синтезувати «гібридні» препарати, які б містили структурні елементи активаторів калієвих каналів та модуляторів кальцієвих каналів, та вивчити їх біологічну активність. У випадку одночасної дії на обидва типи іонних каналів небажана гіпертензивна дія може бути нейтралізована і такі препарати можуть стати новим типом лікарських засобів.

Було синтезовано два типи препаратів: сполуки (19 а,б), що містять фрагменти блокаторів кальцієвих каналів та активаторів калієвих та сполука (20) зі структурними елементами активаторів як калієвих, так і кальцієвих каналів.

и

СИ3

СН

С(СНз)з

СН3 КСК І

сн

С(СНзЬ

19а,б 20

ІІ=СН3(а), С2Н5(б).

1-Дифторометоксибензальдегід (21) було пронітровано, і отримано льдегід(22), який введений у реакцію Ганча, і таким чином синтезовані іигідропіридини (23 а-в) та (24 а).

N02

ОСИК2 СНО

О О

II II СІІзССІЬССЖ

НзС.

ІІ2^

Г2НСО

:с=снс'

Ші КіООС

сосж

вон.Д

Н3С N СНз

н

23а-в

К=Кі=СНз(а),К=Пі=С2Н5(б),К=СНз,Кі=С2Н5(в)

ИзСх

Иг* ок

т2

НзСч

Н2\'

с=аіа

СНзСООН, Д

Н3С N СНз Н

24а,б К=СН3(а), С2Н5(б).

50-60%

Дією на сполуки (23а,б) М-бромосукиинімідом були отримані сполуки 25, що містять лакгонне киїьце.

С^-вг

о

- ЛВг

23 а,б

70-72% 25 а,б

К=СН3(а), С2Н5(а)

Біологічна активність сполуки (23, 24, 25) вивчена в лабораторії БВХС ЮХ НАН України В.С.Шавараном та співробітниками під керівництвом д.м.н. Б.М.Клебанова. Показано, що препарати (23) проявляють себе як блокатори, а сполуки (24) та (25) - як активатори кальцієвих каналів клітини.

Відновленням сполук (23) воднем на нікелі Ренея отримані аміни (26), дією на які диетилтіокарбомоілхлоридом були отримані ізотіоціанати (27).

23а,б

60-65% 27а,б

-С=5

25а

ічсв

29

Відновленням сполук (24) та (25) залізом та соляною кислотою отримані солянокислі солі відповідних амінів, які далі перетворені в ізотіоціанати (28) та (29) дією тіофосгену. Незважаючи на наявність вторинної аміногрупи та ізотіоціанатної функції сполуки 27 - 29 є досить стійкими речовинами, що добре кристалізуються із неполярних розчинників.

Дією на ізотіоціанати (27) та (28) пінаколіламіном були отримані тіосечовини (ЗО) та (31), дегідросульфуруванням яких системою Р1і3Р-Еі3М-СС14 (ЗО) або оксидом ртуті (31), були отримані відповідні карбодііміди. Останні були перетворені в цільові препарати (19 а,б) та (20) дією ціанаміду в присутності діізопропілетиламіну.

.N-0=5

'сн, н

27 а,б

Я ОЦ

II Йі мчи- ОПУі

сосж йо

РЬР, Еь№ ОСЬ

ІЦС

пг О

коос

N г’іг-" \ГГ ГИ^1

соои

Н,\'СГ<

19 а,б

К=СЩа), С2Н5(б).

к-с=в

аоу,

іуїСО'

н,ооос.

28а 31 20

Під дією пінаколіламіну на ізотіоцианат (29) проходить розкриття лактонного циклу і утворюється складна суміш продуктів.

іЬ

В лабораторії БВХС ІОХ НАН України була вивчена біологічна активність сполук (19, 20, 29, 30). Всі сполуки показали виражений гіпотензивнийй ефект і виявились ефективними вазоділаторами.

Окремо вивчалась дія сполуки (19) а на калієві і кальцієві канали професором Херцігом із співробітниками в Інституті фармакології Кьольнського Університету (Кьольн, Німеччина). У дослідах на ізольованій тканині артерії була вивчена спорідненість сполуки як до кальцієвих каналів клітини (тест на зв'язування [3Н] + ісрадіпіну), так і до калієвих каналів (послаблення вазодшаторного ефекту під впливом глібенкламіду). Було констатовано, що сполука 19 а проявляє одночасну активність до обох типів іонних каналів. Синтезовані препарати є прототипом нових судиннорозширюючих лікарських засобів.

Висновки.

1. Знайдено загальний метод синтезу раніше невідомих N,14-біс(дихлорометил)аншнів взаємодією ^К-диформІтанілінів з п'ятихлористим фосфором та досліджені їх реакції з різними фторуючими агентами.

2.0тримано ряд К,Н-біс(дифторомгтил)анипиів гетерогенним фторуванням розчинів ^М-біс(дихлорометил)анілінів у пентані безводним фтористим воднем.

3. Хлоруваннням п-хлор-Н,К-біс(дифторометил)аниііну отриманий перший представник К,Н-біс(дифторохлорометил)анілінів - 3,4,5-трихлор-К^-біс(дифторхлорометил)анІіін.

4. Вивчено взаємодію дифторокарбена, генерованого з фреону-22 та лугу, з амбідентними нуклеофілами - мстил-Н-арилдитіокарбаматами. Показано, що реакція проходить переважно по биіьш «м'якому» центру -атому сірки.

5.Досліджено взаємодію форманиіідів з сірковуглецем. Знайдено метод синтезу раніше невідомих метилі-формш-М-арилдитіокарбаматів.

6.Показано можливість синтезу N-ди фторо м етил - N -

іифторометиланпінів взаємодією метил-М-форміл-М-арилдитіокарбаматів з трафторидом сірки. Отриманий п-бром-М-дифторометил-М-іифторометиланілін - перший представник цього типу хімічних сполук.

7. Виходячи з похідних аніліну з фторовмісними замісниками в :нзольному ядрі, синтезовано ряд ^арил-К,-алкіл-ІЧ"-ціаногуанідинів -стиваторів калієвих каналів клітини. Досліджена залежність між сцепторністю та ліпофільністю фторованого замісника та біологічною співністю сполуки.

8. Синтезовано та запатентовано лікарський препарат флокалін, який рактично не поступається зарубіжному аналогу пінациділу за ефективністю ї, але має значно меншу токсичність.

9.Розроблено методи синтезу 4-арил-1,4-дигідропіридинів з торовмісними замісниками в бензольному ядрі та активними іункціональними групами (аміно чи ізотіоціанато), які є цінними роміжними продуктами для синтезу нових біологічно активних речовин.

0. Синтезовано препарати, що містять структурні елементи активаторів калієвих каналів (флокаліну) та модуляторів кальцієвих каналів (1.4-игідропіридинів). Вивчено біологічну активність цих сполук та доведено дночасність дії як на калієві, так і на кальцієві канали клітини.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ

1. Петко К.И., Речицкий А.Н., Малетина И.И., Ягупольский Л.М. Фторсодержащие арилгуанидины - аналоги лекарственного препарата пинацидила // Укр. Хим. Журн. 1996. т. 67, № 11, с. 54-60.

2 Малетина И.И., Шаваран С.С., Клебанов Б.М., Лозинский М.О., Петко К.И., Ягупольский J1.M.. Синтез и сердечно-сосудистые эффекты фторсодержащих арилцианогуанидинов (аналогов пинацидила) // Хим.-Фарм. Журн. 1997. т.31, № 6, с.11-13.

3. Yagupolskii L.M., Petko K.I., Retchitsky A.N., Maletina 1.1.. N,N-Dis(difluoromethyl)anilines// J. Fluor. Chem.1996, v.76, p.95-98.

4. Yagupolskii L.M., Maletina 1.1., Petko K.I., Fedyuk D.V. Fluorine-Containing 1,4-Dihydropyridmes// J. Fluor. Chem.1996, v.80, p.3-7.

5.Петко К.И, Ягупольский JI.M. Дифторметилирование метил-N-арилдитиокарбаматов// Журн. Орг. Хим.1998. т. 34, № 5, с.712-714.

6. Малетина И.И., Шаваран С.С., Клебанов Б.М., Петко К.И.,. Ягупольский Л.М. К-1,2,2-Триметилпропил-Т'}”-циано-Ы’-арилгуанидины с фторсодеращими заместителями в арильном ядре, проявляющие гипотензивное и кардиотоническое действие// Пат. Украины № 17071 А (1997).

7. Yagupolskii L.M., Retchitsky AN., Maletina I.I., Petko K.I.,. Shavaran S.S, Klebanov B.M. Fluorine-Containing Calcium and Potassium Channels Modulators // Symposium "Fluorine in Medicine in 21th Century", Manchester 1994.

8. Yagupolskii L.M., Maletina 1.1., Petko K.I., Fedyuk. D.V. 1,4-Dihy-dropyridines with Fluorine-Containing Substituents.// Pan European Workshop Bioactive Fluoroorganic Compounds, Padova 1995.

9. Yagupolskii L.M., Maletina I.I., Shavaran S.S., Klebanov B.M.,.Petko K.I, Fedyuk D.V. Synthesis of Fluorine-Containing Modulators of Calcium and Potassium Channels and Angiotensin II Receptor Antagonists//11th European Symposium on Fluorine Chemistry, Bled 1995.

10. Петко K.I., Речицький A.H., Малетіна I.I, Ягупольський Л.М. Г^,Іч[-Диформіл, Н,М-біс(дихлорметил) та Н,К-біс(дифторметил)аніліни.// XVII Українська Конференція з органічної хімії Харків 1995.

11. Малетіна І.І., Клебанов Б.М., Шаваран С.С.,.Петко К.1, Ягупольський Л.М. Фторвмісні модулятори кальцієвих та калієвих каналів.// Наукова сесія відд.хімії НАНУ, присвячена 80-річчю НАНУ, Харків 1998.

12. Yagupolskii L.M., Petko К.І., Maletina 1.1.. N,N-Bis(difluoromethyl)-and N-difiuoromethyl-N-trifluoromethylaiiilines.// 12th European Symposium on Fluorine Chemistry, Berlin, 1998.

АНОТАЦІЇ

Петко К.І. Похідні аніліну з фторовмісними замісниками та модулятори калієвих каналів клітини на їх основі. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03,- Органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України , Киш, 1998.

Дисертація присвячена синтезу невідомих раніше похідних аніліну з фторовмісними замісниками біля атому азоту, а також біологічно активних сполук - модуляторів калієвих канатів клітини -виходячи з похідних аніліну з фторовмісними замісниками у бензольному ядрі. Знайдені методи синтезу ТЧ,М-біс(дихлорометил)-анілінів, ^К-біс(дифторометил)анілінів та метил-М-форміл-М-арилдитіокарбаматів. Отримані перші представники М.К-біс(дифторохлорометил)анілінів та К-дифторометил-ІЧ-трифторо-метиланілінів. Знайдено перспективний лікарський засіб (флокалін)

- активатор калієвих каналів, а також препарати, що виявляють одночасну дію як на калієві, так і на кальцієві канали клітини.

Ключові слова: К^-біс(дихлорометил)аніліни, метил-М-

форміл-І^-арилдитіокарбамати, К,К-біс(поліфторометил)аніііни, ціаногуанідини, 1,4-дигідропіридини, агоністи калію, агоністи та антагоністи кальцію.

Петко К.И. Производные анилина с фторсодержащими заместителями и модуляторы калиевых каналов на их основе. -Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03,- Органическая химия. Институт органической химии НАН Украины , Киев, 1998.

Диссертация посвящена синтезу неизвестных ранее производных анилина с фторсодержащими заместителями у атома азота, а также биологически активных веществ - модуляторов калиевых каналов клетки - исходя из производных анилина с фторсодержащими заместителями в бензольном ядре. Найдены методы синтеза К,К-бис(дихлорметил)анилинов, Т\т,К-бис-(дифторметил)анилинов и метил-М-формил-М-

арилдигиокарбаматов.

Получены первые представители ]Чт,К-бис(дифторхлорметил)-анилинов и К-дифторметил-?<-трифторметил анилинов. Найден перспективный лекарственный препарат (флокалин) - активатор калиевых каналов, а также препараты, проявляющие одновременное действие как на калиевые, так и на кальциевые каналы клетки.

Ключевые слова: К,К-бис(дихлорметил)анилины, метил-К-формил-Гчт-арилдитиокарбаматы, 1Ч,1Ч-бис(полифторметил)анилины, цианогуанидины, 1,4-дигидропиридины, агонисты калия, агонисты и антагонисты кальция.

Petko K.I. The derivatives of aniline with fluorocontaining substituents and calcium and potassium channels modulators based on they. - Manuscript.

Thesis for a candidate of the scientific degree by speciality 02.00.03.

- organic chemistry. Institute of organic chemistry of NAS of Ukraine, Kiev, 1998.

Thesis is devoted to synthesis of unknown derivatives of aniline with fluorocontaining substituents near the nitrogen atom and also some bioactive compounds based on aniline's derivatives contained fluorinated groups in the benzene ring. The methods of synthesis of N,N-bis(dicloromethyl)anilines, N,N-bis(difluoromethyl)anilines and methyl-N-formyl-N-aryldithyocarbamates were found. The first representatives of N,N-bis(difluorocloromethyl)anilines and N-difluoromethyl-N-trifluoromethylanilines were characterized. The new perspective drug (flokaline) - potassium channels opener - and also some compounds with simultaneous activity for calcium and potassium channels were found.

Key words: N,N-bis(dicloromethyl)anilines, methyl-N-formyl-N-aryldithyocarbamates, N,N-bis(polyfluoromethyl)anilines, cyanoguani-dines, 1,4- dihydropyridines, potassium agonists, calcium agonists and antagonists.