Производные фосфорилированных карбоновых кислот линейной и циклической структуры тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Московский ордена Ленин» и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт имени Д. И. Менделеева

На правах рукописи

КАЗАКОВ ПАВЕЛ ВАСИЛЬЕВИЧ

ПРОИЗВОДНЫЕ ФОВФОРИЛИРОВАННЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ЛИНЕЙНОЙ И ЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1990

Работа выполнена в Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева.

Научный руководитель — кандидат химических наук, доцент Л. В. Коваленко.

Научный консультант — член-корреспондент АН СССР Т. А. Мастрюкова.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Л: В. Каабак; кандидат химических наук, старший1 научный сотрудник В. А. Ника-норов.

Ведущая организация — Химический факультет 'Московского государственного университета им! М. В. Ломоносова.

Защита диссертации состоится 1991 года в 2. час. на заседании специализированного совета Д 053.34.07 при Московском химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева по адресу. 125190, Москва, А-190, Миусская пл., 9. /СХ7/7

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном "центре МХТИ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан 1 ? ЛуЛсърЛ 199й£г.

Ученый секретарь специализированного совета

3. В. БЕЗУГЛАЯ

т

Актуалмг.чь чеш. Химия органических нропгзводных кисло-)' фоо^гра предстаглянт собой один 1« наиболее интересных в 'шоретичеекои и прикладном отношении разделов хинин олекюнтоорганических соедини Hint. !1нтенсивные синтетические и технологические исследования привели к разработке прошл пленных способов производства широкой номенклатуры ф^форорганических агрохимических препаратов, пластификаторов, присадок к маслам, антипиренов, лекарственных и|>елia-ратов и специальных добавок к лекарственным фордам, а также комплектной и акстрагентов для выделения и очистки ряда ценных мн-'галлив.

Если до недавнего времени основное направление поиска новых биологически а или иных ^йсфорорганическпх соединений было представлено область» производных кислот фосфора с избирательной фос Jx>риj)яруюиlefi активностью, то в последнее десятилетие центр тяжести исследований переместился на фосф^хзрганические аналот биоген-•шх карбоновых кислот. Эги соединения привлекают внимание как ¿шможные антинегаболиты блигзких но строении кислот, участвующих 4 обмене веш.есгв. Успехи химии '.гти области сделали доступным ши хжий круг' ргюнообрааных ссх;диненш1. Сск1даны вьхзоко^-эффектнвние, ^токсичные и апологически чиспий гербициды глифосат и глюфосина г ^фоефпнотрнцин), антиОиотшс с ге[х5ицндно- фунгии.нднои активностш »лацд юфалпн, перспективные лекарственные препараты, среди кочг;р'« ijxrniPOBupycHije препараты фоскарнет и фосфонет, вещества с арЛ)-жцидной, рост{)егу/1.яторнои и гербицидной активностью. Дальч? Лиие «боты в атом направлении связаны в основном с разработкой новых катодов син-сеза уж» известных соединений, имеющих практическое 1Наче$ие, а также с конструированием новых фосфорорганичлских сочинений, биологическая активность которых основана на рш^лятор-Ю1.1 взаимодействии с белковыми структурами, участвующими в мета-Ьлиаме или в высшей нервной деятельности.

Перспективным классом биологически активных соединений явля-ггся П|х»гаводныа фосфорзаммценной муравьиной кислоты, предегавляп-jie интерес как потенциальные пестициды и лека|х,твенные н[х;п<чра'1и.

Практически полезными Moiyr окапаться и другие фосфорсодер-ащио функционально наметенные карбоновые кислоты. В частности, нтерес представляют фосфорилированные «-кетокислоты, которые под енствием ниридоксальфосфчтаависимлх. ферментов могут превращаться «-аминокислоты. В свяни с нтим поиск новых биологически актовых сс^динении в ряду цргиякодных фосфоршшрованных муравьиной и

ке-галасдяноИ кислот является ва»юи и актуальной задачей.

Значительный интерес представляет и производные цикдопропан-ки|х"*)нож)1| ннсму/а, келърие служат исходны».«! соединениями для синчеза ряда с5иолоп(чески активных соединений, в числе которых, например, 11И[*^г[х)нды, ¡*лупято|)ы роста (исл-ениИ (аминоциклопро-панкя|>йоновая киолспч) и фунпщидм Сщшроконогюл). В то же время С-фаифирилироканныи ииклоиропанкарбоновые кислтп и их производные, щх'дсгакляпщи codoli достачтушо труднодоступный класс фос-фоцхэртнических соединений, до настоящего иремени практически но щучились. Лсхгпжу ¡мх/хнкггка otíuieio (((»партийною способа син-'!■«« функционально замененных С-фосфорилпрованных малых циклов и исследование их биологической активности актуальны как в теоретическом. так в п|>актнческои отношении.

1{ль (иЗлы Целы) HacrKWinefl |íití(i™ являемся раг^ибагка но-Bijx способов синтеза (}г>,х{и[;мих аналогов биогенных карбоновых кис-лаг как лнне(шои, так и циклической структуры, поучении химических и биологических свойств синтезировании* соединения, а также установление яакономерносге!) 'пша структур активность.

Щупая нач»яи и ц^юичткая штг:и- ;nfx;it¿, Б соответ -

ствин с поставленной задачей нами впервые еннчеоиронанн и исследованы и плане биологической активности (изнехх^мзние производные метилфосфинилзаметенноп мурлнышоП ююлши. 1Ьучена ¡жакцня цикло-алки/шрования а,ы дигалогеналканами в ряду фосфорорганическнх со единений с активной neimenonoíi группой в двухфазной системе, на основании чет подложен обидой препаративний метод синтеза н<$иров и нитрилов 1 -фэа|г!{яа(.еш,«нных циклоалканкарбоновых кислот и их тиоанапогов, а также С фосфирилированных 1 -ацилзамещенных вдклоал-канов. Исследовано клняние на скорость циклоалкилирования полярно сти и сольватарующих свонсп-в растворителя, наличия катализатора, СН-кислотности »сходных фос(!ырорг~аническпх соединении, злнктро-фильности алкилирувдею (^агента и ряда других факто(хэв. Изучены химические реакции синтеяи|х>канных соединении с рядом илект[хэфиль-ных и нуклеофпльных pealen тон, позволившие получить ранее не известные ¿{ехзфорорганнчеокмр соединения итого ряда. Раз;»беган upo стой и удобный способ получения тасфэсфэрилзагкнценных щюизводных уксусной кислогы реакцией чтюгидрофосфоршьных соединении с соответствующими галогенпдами н гете(Х)фазн;)П сиспеме. Индикаторным не тодом определена равновесная СН кислотность ятих соединении в ЛЖХ1 Показано,что продукт конденсации З-Смнч-шктжсифосфини/Ощтионнт-

рила с дштшкжсалатом после гидролиза [цхздстанлнет cotíofí еноль--wjv, форду С7.~изомер") 4-П1Дрокс1«лти1фх:фмш1-3-цнан-З-кечхл.исля ■ ной кисло^и. Найдено, что в йодном растворе укапанный енол претерпевает внутримолекулярную циклизацию с: образованием имида ?,-гид-рокси-3-г11Л1х>нс11»еп1Л$ос$)11нил-щп'раконов»п кисжуги. Cjxíji.u синтезированных соединений наЯдвкы препараты, ос1л а дающие фунгицидноА, иноек'гоакарицидноН и нсмнтоцидной активностью. Определены некою -рые закономержхггн навнош.юсти шкггшу1дной активности ог их

СП'РУКЧ'УРЫ.

Anortan») Материалы диссертации доложены на Конку]

молодых ученых ИСОС АН СССР С Москва, 1989 г. , II премия) и на молодежном коллоквиуме им, А. Е. Арйу;юва по киши фосфорорганических соединений С Лени н i "j , 1930).

ГуСлиЕяти. Основное содержание paríoru пиубликовано в tjxíx СТаТЬЯК.

Счрукчура дясч^паиюшой раГЕ.чы. Диссертация состоит и» введения, чечирех глав, выводов, списка литературы и приложения, Ра-dora наложена на страницах, нллюотркрована таблицами и рисунками. Библиография содержит литературных ссылки.

В nepnort главе рассмотрены лите^тгурные данные но ипвестг.м к насмшщему вымени способам синтеза производных фосфонму равышой кислоты и их практическому использованию и odcyw-'i'.yi полученный экспериментальный материал rio синтезу и своЯс гван производных меп1лфх:фпнилг)ак1е1ценноп му[йвьино(1 кислоты. Brot'íy глава посвящена (израйотке? способов синтеза и изучению ряда <:'>сйств С-фсх^форилированных функционально замещенных циклоанканов. Так же как,-и в первой сдав«, для введения в проблему мы сочлл неодолимым' п(хгдварпть ее oGaojxju литературы по иавестным к насч'оящвму в;х?мени методам получения С-фосфорилированных мачнл цикжт. В третьей главе нзлижен материал по еложночфирной конденсации нитрилов фехгфоршицюванной (цюииононой кислоты с дичтшюксаиатом. В пгх;леднеи главе приведены экспериментальные данные по методам синтева соединений, включенных в диссертационную работу.

Контроль :за ходом реакций и иденчифшсаишю полученных соединений осуществляли о помощью методой ЯМР ^Н, ^С, ^Р, IIK, УФ и хроматомао.« спектроскопии. Состак стабильных соединений подтвержден нлементным аналпном.

I. Мнтолы синтез« и свойства произво/ушк метилфосфмнилмурпвьиной кислоты.

С целью поиска ношх биэло] нч.зски акптннх препаратов и изучения влияния структурт« фжторов на их филологические свойства нам? впервые сиьтхжроааны ^пш|осф»шлэаме(ненные эфгры, амиды л пщразидн муравьиной кислоты.

Так,но реакщш Арбузова из метилфосфэнитов (I) и соотнетст-nywjix хлорфзрмиатоь ЯП были получены с выходам! ЭЗ-89!< метило-, ъые, фнниловые и нафпшовые эфиры алксжсикетил^осфинил^равышой1 кислоты Clll-V).

И>РС0Ю2 + C1000R1-> MÜPCO)«X)R1

-KCl 0R I II ni-v

R=El, i-Рг. i-Rj; R^HsClIIl, PhClV), l-C^H^V)

Полученные алкокепм(т1лфгхф1нилфоршм'ш (111-vO,как и их фосфэновые аналога, Jiei-ко реагирут- в беикодних средах с аммиаком, приводя с высокими выходаин к соответствуииим фурмамидам: MÖPCO)COOR' + Шд--> MßPCCOCONHp

CR nl_v CK VI

R = Fit, i-Рг, i-Bu Отметим, vro природа радикала карбокснлэтною фраплента отих

ществ практически не оказывает илияния на выход конечных амидов

При проведении указанной реакции R подпой среде нуклеофильное

намерение сложнаффной группы сопровождаемая, как и следовало

ожидать, омылением фосфннатного фрап.»ента кюлекулы, в результате

чего образуется аммониевая соль С VI I):

МйРССООООМе + Ш3 -> МэКО)ССШг

CR 1И Ц уп

Взаимодейс-галем иэопропокси- и ¡юоб>ттжст.й^п!Л1!осф1Н!!лф>рии атов CHI) с эквимолярным количеством пуцизннгидрата были также получены соответствующие гидразиды (VIII):

МеРССООООМе + ШгШ? HgO -> МеРС О) CONHNHg

CP CP

III Г VIII

R = i-Рг, j-Bu

В аналогичных условиях этиловый зфпр меюксикарботин.к?гип~ фосфиновой кислоты CHI) [реагирует с шдраггишидратом неодназна-чно. По данным спектра ЯМР в реакционной массе содержится пять различных соединений. По-видимому, ато сх^ьясняечся высокой

алкилирующеЛ способностью ннзшк алкшюпьис офмров фосфтовых кислот', к которым относится указанны,"! фосфишлфоркшат С П11.

Крл»1е того, целпчиш гидролизом метил С ипопропоксиметил^ос-фикшОформиата С111) нами синтезирована соответетвупцая динатри-евая соль - меч'И »замещенный аналог противовирусного препарата фоскарната.

НеРСОЭСООМе + ШОК -> МеРСО)СОШа

) ) ПРг-1 01а

111 IX

Химические сдвиги ядер фосфора для этих соединений близки между собоП и имеют значения в интервале 31,5-33,0 м. д. При анализе спектров ЯМР '^С асех типов синтезированных соединений обращает на себя внимание уменьшение прямой КССВ ^рд мя дублетного сигнала карбонильного углерода лри перехода от эфиров к амидам и затем к гидразидам фосфорилироваккой муравьиной кислош (соответственно: 176, 145, 102 Гц). Отметим, что КССВ метального атома углерода с фосфором существенна меньше, чем КССВ углерода карбонильной группы.

При ниучешш I ¡есггиаидной активности синтезированных соединений установлено, чго болышшетво из га« обладает средней фунтацид-ной актирностыэ против болезней зеленый растений, причем в форми-атах С 3 П -V) замена отоксильной труппы у атома фосфора на ивопро-цоксильнуи и изобугоксильную приводит к повышению активности против мучнистой росы огурцов (от 23 до 70 23Ю и фитофгороаа томатов (от 20 до 55-КМ при одновременном снижении активности против серой гнили бобов. Кроме того, амиды СVI) и гидразиды (VIII) обладают фунгициднои активностью 1а мИго на мщелиях патогенных грибов (40-4Ж подавления). №з(ЕЮ)Р(0)С00РЬ проявляет акарпцид-ную активность (80% гибели), а его изопрогшльный аналог является афнцидом (85% гибели). В 'га же время гербицидная и рострегулятор-ная активности для производных метмлфосфиншшуравьиных кислот не характерны.

II. Циклоасшилироклниа о ряду фосфорС1У)заиеценных произподных уксусной кислоты.

С целы) синтеза новых фосфорорганических соединении в ряду 1,1-бифункционально замещенных циклоалкаков нами исследована реак-1,ия цик/юалкнлирокакия а.и-дигалогеналканами производных фосфо-¿«лунсусных кнслог. При атом показано, что эфиры и нитрилы (XI в 1вчение нескольких еугок реагируют с <х,и-дибромалканами по схеме

циклоалкшшрования в ретерофазной системе К^СО^'ЛЮЗ при комнатной температуре, приводя к соответствующим 1 -4осфорилза)^е)цет1ым циююалканам 1Х1-Х1Ш.

к2ссулмзо

^О-СНд-Х -»Вг(Ш2)пВг--

I?2 20°С

х

^РСО)- С -X

с сад

'г

о

Х1Сп=2)

ХНСп=3)

ХШ(п=4)

31

ССН2)пВг

Р1=Мэ.0Е1 Е^ОЕ!,РЬ; Х^ООГХ,СООН,-:1 ,СЫ; г1=2-4. Оплатим, чт повышение температуры реакционной смеси приводит к ее ссмоленип и резкому снижение выхода целевых соединений па счет легидробрамироьання. При использовании в ;тж ¡«акции функцпональ-но замещенных длгалотналканов С1,3-дихлорацетона или 1,5-дихлор-ДК)П!Л1)К1ГО эфира) наблюданчен их быстрое окисление диметилсуль-фоксидом до оослиегствуицих альдегидов, а исходное фосфороргани ческое соединение количественно возвращается из реакции.

Контроль за ходом реакции осуществляли методами ЯМР на ящмх Р и хроматслвсс-спектромнтрнчески. Было установлено, что скорость реакции циююалкилирования увеличивается при использовании тради ционных катализаторов меж$пзного переноса, таких как четвертичные соли аммония или краун-эфиры. На примере вэаимодеистния димтал-фосфонацегата и 1 .й-диброютана нами показано, что в условиях катализа циклоалкшшредаание дехзтаточно легко П{хт?клет и в диметил-формамиде. В менее полярном и не опособнсм специфически сольватп-ровать катион калия ацетожгфнле как при наличии катализатор, так и в присутствии 10"/ ЛМСО, скорость циююалкилирования оеггает-ся весьма незначительной. Инте[>есно, что изменение количества катализатора Согг 0,1 до 3,0 мол.!<0 практически не сказываегся на скорости процесса.

Сопоставление кмияния заместителей у активной метиленовой группы в исходных соединениях на скорость {»акции циклоалкилиро -вания чел® указывает на ее связь с СН кислотностью. Так, фехафо-наты СрКа в ЩЮ 17,5- 19,5) («агируют бысфее фосфпнатоь (рКа в ДМ00 18,2-203»; ширильные л{юпзводные (рКа 17,5 и 18,?.) быстрее карбэтоксильных СрКа19,5 и Й0). Дизтиламнд дифенилфэсфпнилуксусной кислоты,» имеющий рК 2й, 6, не вступает в указанную реакцию. Следу-

«г подчеркнуть, что в спиктрах ргашцюинш екксей региетрн[х)вались •юлысо сигналы исходнот соединить! п коночного циклическою продукта. То есть ¡¡¡»дукт моноалкилпрования не был агфшоиртши на-ыи ни ».«.»содом SÖ-P Р, и vi хрслотсаласж-снетрсмитри'жюкн.

Отметим также, >пт> скорость реакции снияаетсл при защеми ди-бромалканоп на сооплзтствуетую дпхлоралканн. На скорость шаимо-деЛотвия оказывает влияние и пространственный фактор. Так, 1-дн-:пилф-к:'|п11-1-карс4|'гокси--2,2-дит;?пи1цихдо11;х)пан образуется с выходом не более 15-17% дахе при увеличении времени реакции в 4 раза.

Пз (EtOgr^QTiEt

Xle

Полученные соединения, ва исключением фосфшоксидов, пред-отавляня' собой легко подвяхнш перегоннкициеся жидкости. Замещенные цикдощюпаны CXI3 термически стабильны и на вменяются при нагревании СЗ ч при 200°С). В спектрах ЯМР'^С сигналы четвертичного атома углерода цикла проявляться п виде дублета в области 17-20 м.д. для офиров циююпропамкарбоновых кислот СХ1Э, в области 2,(v 4,3 м.д. для нитрилов (41) и в облает 47-53 м.д. дня циклоалкл нов о большим раэпором цикла (XI11 ,Xi П. При атом наблюдается умвникзнча КОСВ 1 Jre в ряду 1 Jp^CRO^PCO» ) 1JpCCR1CR0)PC0r. > .IpjoiйрГЧ'О)') от ?,11 до 102 Гц в случае фосфоршшрованиик цН'.с.ю-p.jxMiaHO» и or 139 до 60 Гц для остальных циклоапгсанов (ХП./1П). Оплатим такхе, ^гго величина Ър^ в циклопропанах существенно превышает аналогичное значение в цнклобуганах и циклапеитанах, которое Приближается к величине '-'р^ в исходных линейных соединениях. В-икжтрзх ЯМР циклопропанов (XI).зарегистрированных без развязки на яд|эах ^Н, вначение прямоП К(ХВ Jqj для вторичных атомов углорода цикла составляет 166-170 Гц, что характерно для цикло-и i хх ta новых eipy ктур.

Iii. Синтез и рявнонесиач СП-кислотность тио^ефорили-ровпннмх производных уксусной кислоты

Тиоаналоги фос$о]хзр1 'аничеекпх соединений с активной метпле-новой группой обычно являются более сильными СН-кислотами, однако в литературе не иавеотны простые и уценив их методы синтеза. На-№1 показано, что алкилироиание тиогид[хэфосфорильных соединений легко протекает при 20°С в №терофазной системе, где в качестве твердой фазы выступает карбон.тг калия. Реакция i идее г общий препаративный характер и позволяет получать с выходам! 40-80?£ разнооб-

разный тис*{гг^>рш1па1.«111.еннш соединения. в гам числе и тиофосфо-ршшрованнме производные уксусной кислоты.

К,Р>*РСЙ)Н + НИСН-Л -> р'Лс^СНрХ

XIV XV

К1 = 0Е(. ,Ми, Ви, РЬ; 0К.,03и-1 ,Ви,РЪ; Х= Ph.CN, СООЕ1, СОт,?

Доставление катализатор (к1»ун-;ф!ра) приводит лишь к незначительному увеличению ско[ххпи алкилировэния. На основании данных ЯМР ^ Р и хрсж«т.«аех;--с1!ект|х».1етр11И установлено, что скорость реакции зависит от многих факто|х>н. РН-кислотности исходной фосфорор-ганической компонент, природы алкшшруюшего реагента, полярности и сольватируацих свойств рэсггкорителя.Так, в ацетотггриле реакция ирклекает быст[х-?е. чем н бензоле, и намнечх) медленнее, чем в диме-тилсульфоксаде. Однако ДМОО не ».южет быгь исполкюван при фосфори-лировании функционально замененных 1-ало) еналканон СХ= СИ, 000Е1,

,'1-ак как в атом случае щюисходит йистрч*; окисление последних до ссхлветствующнх альдегидов При поведении реакции в аце-тонитриле ее скорость вон|>астает с увеличением влектроноакцегггор-ныч свойств заместителя X н следующем ряду: Х'-РЬС30) < СШЕЬ^СЗ) < ОООЕКЗ) < ОКО,5) Св сксхЗках указано среднее вреня завершения

реакции в ч. ). . Тас5;\. 1

Ряпнгш^и™ ГН-К..С- Равновестная СН-кислотность нроиавод-

гаот)т,п,и оп ных •п1а^;фор,,л и фоСфОрИЛуКСуСНЫХ

лотхггь получении* сое- тюшг в ЛМСО.

дшений определят! в ^ рК в ЛМ00

даЮиндикаторнми ме-га- x=s Единение ^ X=Q

.х)

a")

дом. Найденные величины

рК приведены в порядке ХУа ШХ»?Р(УЖЛ?01 15.4

у(.1нт,ния СН-кислотно~ ^PCXICH^CN 16,3

сти (табл. 1), где для СЕШ^РШС^ОХШ. 18,2 !0.2

сравнения представлены ^uOïPCX^CÛOFX 18,5 -

литературные данные по XV» Pti^PCX)СИрСХЮЕ1 19,0 18,9*

СН-кислотности кислород- С ЕШ) gPC X )CHpCONEt-g 21.5 22.6*

ных аналог™ сютаиро- № F^P(X)C!t>COriEl?_ 21,5 22,6«

ванных соединений. Полу- KVa В^РШО^ШЕ^ 23,8 25.0х

ченые величин» рК, показы- CEtO).>PCX)CR,Ph 25.6 27,9*

кшг. что группа U ак- 26.8* 27,9«

тивирувт связь СН сильнее, ^tgPCXIQ^Ph 29,9х 30.8

чем фэсфэрильная, «m» со- " х^Л1ггера1урннв да(ШШ

d'> измерения выполнены А. Г. Матвеевой

i ласуе'гея с изьсс-п» ><-:;i данными. Влияния зпиестп-шлей у цонтрально-113 ¿пена углерода на геяпчинм рК соединений (XV) удоальтяоряат

уравнешад Гамме га при использовании Kuiicrairr о , г.ыйеденнык ра-¡и:« Т. А. Ммотрикопой и И. И. Кабачником. '

г!< <19,03 - 23,51 .¿о" , (п=10, г-0,089, s=l,47. s=1.27)

1 d СМ р

Соединение (.YVr) в общей корреляции не расс.'.шривалось. так как константа ос"| для Мэ( t~BuO)P=S группы ранее нэ была известна. 11а

основании полученной линейной зависимости т определили ее значение, которое составляет 0, гз7. Следует г/п.к/ппь близость гамметов-ской зависимости для соединений (XV)с корреляционным уравнением, выведеным ранее Т. А. МастрюковоЛ и М. И. Кабачником для соединений ■nina RR^P(0)CHXY, где рК - 49,93 - 23,£E¿ot~ ,чго позволяет отнести все зти соединения к СН-кислотам одного химического типа ( по Измайлову

IV. Синтьо тигл}и1г:форилз«и«щен1ШХ производных циклодлконкарбоновых кислот Исходя из того, что тисх|псфзрилираваккые соединения с активной метиленовой группой обладают большей СН-кислотностью, чем их кислородные аналоги, мы распространили реакции циклоалкилированич а, и-дигалогеналканами и на этот ряд фосфортрганических соединен Л. При атом нами получены с хорошими выходами (4Q~77'/Ó рилзамещенные эфиры и нитрилы циюкмлканкарбоновых кислот.

-:--> RlR2fC"

сснг-1!1

R1 - OEt, Me, Ph; OEt, OBu-i, Ph; X= OOOEt, Oí; n= Как и следовало ожидать исходя из величин СИ-кислотности, скорость ¡реакции цнклоалмин^ювання эфиров и нптрилон тиофосфорил-замещонных уксусных кислот существенно мне, чем ¡rx кислородных аналогов. Однако динтилнмид О, О-диэтилтиофосфин уксус ной кислоты, имеющий рКа= 21,R, в нту (хзакцно не вступает.

Крош? ■шго)тпоан;шл,н фхх-форнлирзваннш никлоалканкарбоновых кислот образуются и при взаимодействий ахггветствующих кислородных производных с (»активом Лоусона.

уР Rí /S

2 Ж -----> х

(С1ЦУ СОЛО xví

II с: П

В спектрах ЯМР " Р ■шафзофори.чзамеценнык п.иклоалканов (XVI) химч-

RV'PíSíCfbX + Вг(СНр) Вт ----> R1R2pf X

с.г сп С^

XV i 1 XVI

ческнй сдвиг ядер фосфора располагаем« в областях, соагвететвую-miix ei-o окружению (КМБ м.д. для тиоЗосфоначин. 101 м. д. для тио-фоофинатст >1 50 и. д. для фтсфннсульфндов), причел,< он смещен в сх1-лаелъ более слабых нолей С Д5 8-13 м. д. ) относительно сигнала иа-

1 q

ход-МО!» линейно) t> соединения. В спектрах ПМР и ЯМР С этих соединений (KV1) п положении сигналов и их мулкпшлетности в основном нрослекнваггк:я те же закономерности, что и для циклоалканав с фссфорилыюй [-рупноЛ (X1XI11).

V. Ииклоплкмлирстпии» а-фосфорипировпнных KfiTOHOR С целш расширения 1"рчниц реакции циклоалкилирования фсх:фор-орпшичжгких соединений с активной метиленовой i руиной нами также изучено гаашюдейсггвие С фосфирнлиронанмых прхжзводных ац(-?тна н и ацнтофенона с -дигалоишалканами. При ami покачано, ччи ^акция :mix соединений с дпс^хжс-гганом и 1,4-дибралбуганом щкугекаег при комнатной чхчшературе л сисчвме поташ/Л?<ГХ> с образованием со-

апк?!хгтуицих imt-дизамещенных циклопропанов и шшгоиннч-анов. 0 0 6 0 0 0 8 II I! , II II <

RoPCft^CR1 + ВгСОу^Вг -> ЯоГСНСГ ---> RpP^CR1

(OW.Br

/ \

XVII XVIII с

Р. = ЕШ, РЬ; = №. РЬ; п * 2.4 Х1ХСГ)=».ХХСП=4>

Суммарная ско{юстъ процесса примерно такая же, как и в случае фс« форилэцетатов, хотя СН кисжя-ноеть «сходных ф<х:форилированных ке ■ ■гонов на 3-4 порядка выше,чем для аналогичным образом замещенных щхэизводных уксусной киолсггы. Причем ири цинлоалкшшровании фх:-форзамещеннык кетонон м^юдаеп ЯМР 31Р

нами зафиксировано образование продута ионоалкили|х:>вания (XVIII).

В очличие от не фосфорпли^хэванных ацилзнмещенных циклопропанов, для кото[>ых характерна термическая пе[>нгрунировка в дигид[ю-фураны, полученные нами соединения (XIX) термически стабильны и выдерживактг без изменения струкчуры дпич«льнс*? нагреваний при высокой температур« И70-180°С, 7 ч).

Можно было п[хчдположлть, что, как и в случае циклоалкшшрона ния ацечилацетона и ей) ечрунчурных аналошв, взаимодействие « С-фюсфорЛпированных кетонов с 1,3-днбромпропнчом будет иртгекать по двум направлениям - С,С и С,0-циклоалкилнровання. Ленсч'витеиьно, в этой реакции наряду с замещенным и цпклобуганами СххОСС.С) образуются и производные дигшухзнирана (ХХ11)(С,0).

О О Пг-ГПП ") Rr- О 0 и и

II II UrlUUjJgh. )( ц „ „ Р(0)Ро

Р-РСЩСРЬ --> R-PCHCPh • 4 п п ^

Г. Р. 2 ,

(СНр)3Вг-

Р = ЕЮ, РЬ

Так, при реакции ы-д^зттглфюсфонаи.ет'сх^енона с 1,З-днбромпропа-

ноч нами с выкодои 60% выделен З-дт'птЗжфн-З-фр.нип- Д^-дипшю-13

пиран. В спектре ЯМР С зтош соединения имеется характерная система сигналов гетероциююп такой} типа. Сшиал вншшыгаго атома углерода, связанного с <}псфо[юм, подставляет собой дублет при ЯВ,В и. д. с КССВ ^ равной 201,7 Гц. Сигнал второт атома углерода олефшового фрашента находится при 1К?,'4 н. д. с КССВ ^-ípQ 23,5 Гц. В 'Го же время,по даннш хралтл.'зсс-спекчрометрии в реакционной ci.teon содержимся еще один продукт, изомерный Л '-дигидро-ппрану С XXIÍ). Содержание итт <хх;динения R j>eaKj тонной смеси составляет 23?;', п хогя выделить ет в чистом виде паи не удал!х;ь, но на схжовании данных ЯМР ^Н, ^С и llK-епекм'ров можчо щхэдпо-

лоипъ, <гш «таг изомер представляет собой соответствующий 1 -ди-зтилфх^пнзамещеннмй циклобуган (XXI).

При ццкдоалкшшронзжш и 7пк*енш1фгх:фпнпляцег«|ет>на 1,3- ди-ríjWMüjxJiianoM также образуйся спесь двух соединений - дифенилфос--фншшзамещетюга цпклобутана и еоогкетствуац.ега ему д^-дпгидрогш-рана в соотношении (5т 35. То есть в случае д1к|ени;к{оефинш1замеш,ен-iioit) исходного соединения доминирует реакция С, С-циклоалкилирова-ния, а в случае и-ди:этнлфсх:фонацет,офенона основным продуктом [)е-

акциии является соответо гвуюшцй йг'-дигпдро1шран (XXII).

р

По видимому, образование З-фосфоргзамещенннх й'-дпгпдропнра-нов связано с кинетишхжии.а не с термодинамическим контролем реакции, так как nepeipyniwjx>BKa ацилпроизводных циюгобутанового р

ряда в л '-дпгидропираны в литературе неизвестна! То, что С,0-ал-килиронанне щхггекает только при взаимодействии фосфорилированных кетонов с 1,3-дибромиропаном, можно объяснить стерическон возмож-нсх.тыо внутримолекулярной атаки по атому кислорода карбонильной группы з;юкт(хх(,ильным t углертдним атомам. Остается не совсем понятны м влияние заместителей у а'гома фосфора на соотношение про-дуктх)в реакции.

Таким образом, нами раз работай общий пренаративный способ получения 1-функционально замененных 1-фэсфорилиртваниьгх циклоалка-нор. и их тиоапэлогов реакцией цпклоалкилирования фосфорорганиче-

ских соединений с активной метилшювоЛ 1~руппой а,и-дигадот'сн:1лка-нами в шгерсфаопой системе.

VI. Некоторые свойства промзводкмх 1-фосфора агюцошзих Нихлоалкаикарйоиовых кислот.

1-4осфэрш1заме1а,е1шью циклаалканы легко реагируют при 3;' С с триметилбромсиланом, приводя с выходами 50-80?-; к ссюп^етсптзупиим тримэтилсилиловым эмирам кислот фосфора СXXIII). Гидролиз последних 70%-ньы этиловым спиртом позволяет получить соответствуш.ие производные свободных кислот фэсфора.

¿ч Р <з,-пг Г!1- /) 70°/. ЕЮН й2. ,0

>? X тт._, V Ш)Е1

ЕхХг --> МеоЗКУ V > НУ V

ХХШ XXIV

Й = Ма, 01*,; X = Ш. СООЕ1; п = 2,3; Не, 031Нз3; Ме, ОН Механизм этой реакции основан, очевидно, на атаке триметилси-шльного катиона по фэсфорильному атому кислорода. Это подтверждается тем, что таофосфорилированные цтшоалканы не вступает в реакции с триметилброыспшаном как к этих условиях,так и при кипячении реакционной сыеси.

Гидролиз афиров 1-фэс'|орилированных и 1 -тиофосфэрилированных циклоалканиарбоновых кислот в щелочных условиях протекает селективно по карбоксилатной группе и приводит к соответствующим цикло-алканкарбоновыы кислотам СXXV).В этих условиях при ппцхмшае про-иаводных циклобутан- и циклопентанкарбоновых кислот наблюдается частичное расщепление Р-С связи в 1-положении,приводящее к образованию кислот

фосфора Р^РСГООН и, соответственно, к снижению выхода соответствующих фосфорзамещенных циклоалканкарбоновых кислот.

К1 ИаОН/ЕЮН К1 >СХ)-С-СХХЖ--> >СХ)-С-С00Н

о / \ о / \

Кг сш2)п тг сауп

XI XXV

Х= 0,3; Р^--М-:.-,0Е1,РЬ; ^ОЕЬ.РИ; К=Е1,Вг1; п=2-4 Полный гидгхэлш афиров циклоалканкарбоновых кислот в кислых средах протекает с расщеплением как циклической структуры, так и Р-С связей. Только в случае замещенного циклопропана (XI) ( ОЕЬ, Х=СООВЬ) нами получена с низким выходом соответствующая три-аммониевая соль (XXVI).

/ч

1. н+, \ио р

2. НН4ОН

Кислоты (XXV) представляют собой белью кристаллические вещества, склонные к образованию гидратов. В спектрах йМР Р химический сдвиг (ХС) соединений (XXV) близок к ХС соответствующих исходных афироп. Однако, в случае 1-фосфорилэзмещенных ииююалкан-карбоновых кислог стенал смещается в более слабое поле (Д 5 1,3 -7,0 м. д.), а для их тиоанэлогов наблюдается обратная злписимхггь ( ХС кислот на 0,70-0,35 м. д. меньше ХС эфиров 1-тиофосфорилиро-ваннык пиклоалканкарбоношх кислот ).

Структуры 1 -дифенилфосфитш11.иклощюпанкарбоновой кислоты и 1 -дифннилфосфинилциклобутанкарбоновой кислота окончательно доказаны ронтгенЕхлруктурным исследованием их монокристаллов.

Рис. 1, Общий вид молекул 1-;шфеннлфосф{1нилциклопроиан-карбоновой кислоты.

Основные пзометрические нарамет-ры: б(А) - РСП-0С1) 1,499(2), 1,805(2), С(1)-С(3) 1,489(3), Р(2)-0(4) 1,806(2),

ссп-ссгз

1,557(3), С(2)~С(3) 1,504(2), С(17) -€(18)

РСП-СШ 1,529(3), СС1 )-С(4) 1,474(3), Р(2)-С(17) 1,520(3), С( 17)-0(19) 1,531(4), С(18)-С(19) 1,46,1(3); ы° -С(1)-С(2)-С(3) 61,1(1)° С(1 )-С(3)-С(2) 61,2(2)°, С(2)-€(1)-С(3) 57,7(1)°, Р(1)-С(1)~С(4) 115,8°, Р(2)-С(17)-С(20) 118,0°.

Кристаллы замещенной циклсп[хэпанкарбоновоГ| кислоты (XXV) со-цнржат Д№ ненависимые молекулы, имещие близкое строение и кон-{ормацио. Общий вид молекул представлен на рис. 1. В обеих молеку-1ах фосфорильная и карбонильная группы имеют трансоидную ориента-(Iт, 'причем обе эти группы расположены в биссектралыюй плоскости

'^Рент1'с?нос1'рук'!'урньп1 анализ выполнен М. Ю. Антипиным.

уу

ow 1 Hi

ti f las J , г л I

w>

B^í

CU)

k'-я« (

012) \>

РИС. 2. ОбЩ1Й Bll-Д молекулы!-днфитифтефшшнц^обутан-hcapdoHüBüiV кислоты. Основные валннтныв углы ь структур»: и -

p-cm-ccsi 112,7(21,

P-CCD-CCS) Ш,8С?Л, С(д)С( П-СШ 11Б.4СЗУ, СС23-СС 13-0(4} 89,0(35,

ССП-ССРЛ-ссзо ш,а(зч,

{ХЙЗ-ССЗЬСШ 91,3(3), С(1)Ч;С4)-ССЗ) 88,7(33,

циклохцхзпановога колша.

1-Ь особенностей молекулярной геометрии фосфоршшрованиой циклобутанкарбоновой кис гущ (рис. 2) можно отметить паМ1 пае неравенство длин ординарных свя-аил С-С в четырехчленнсм цикле, что может быть вызвано стериче-скимн причинами, а также наличп ем двух злегсфоноакцегггарных заместителей у центрального ато -ма углерода С .

1 -Фэсфоршшроианные и 1 -тисх^осфоршшрованные циклоалкан -ка[х5оноше кислота вступают в обычные реакции,характерные для карбоновых кислот и л^гекакяцие с сохранением циклической струн туры. Так, взаимодействие с хлористым тионшюм в присутствии пиридина при 0е0 приводит к соответствующим хлорзнгидридам, ко -торые, в своп очередь,реагируют в мягких условиях с первичными и вторичньи.м аминами с образованием амидов циклоалканкарбо-новых кислот. Выходы по двум стадиям достилают 60-8й% из расчета на исходную кислоту.

R\ Д

гЛ

ff

оУ? гш1

S0C;12/Py Rsp¿ if

X

> , \ с/

,С0С1

R3K4NH

Э1

,сж¥

(сфп XXVII

Me, Ph, ЕЮ; R2.--- i-BuO, Et,0 , Ph; X = 0, S; 2,3,

cayn xxv

/ \

(ffl-A* xxvn i

Следуй г подчеркнуть, чю, как показано выше, аниды такой егуктуры не могут быть получены прямой реакцией циклоаимшпронэнпя. VIT. Синтез производных 2-кето~4-фосфорилнасл;шых кислот С целью получения цианаамещенных фосфорных аналогов кетоглу-

•тропой кислота г. потенциальной биологической активностью мы ис-следопали сложниафирную конденсацию З-фосфороамещенных прошюнит-ршюв с диатштоксалатом. При атом л случав З-а'гоксиметплфоофинил-п[юпионитрила в качестве основного продукта реакции (53% поело пе-рркристанлизации но воды) выделена устойчивая енольная с>приа 4-1,идроксш.к?пифхфжил~3-циан-?.-кто1.йслянной кисли™ в виде единственного 7,- изомера (ХХХ).При атом никаких признаков кшо-нидации С в водном ряство{хз) экспериментально не обнаружено.

№

Мв 1. ЕЮМа

>(0)стш-!йа1 + (ш>ш?-

ею ' ' ° г.ПрО

XXIX Ме

)РСО)СТ^СНСОСООН

НО

>(0)0^ он

/ \ мс соон

XXX

В спект(х? ЯМР Р СОрО) имееся синглетныА сигнал с & 51,1 м. д. В спектр« Г№ туюто соединения наблюдаются в виде дублетов счпй-лн п[хж)нов друх типов, а именно метальной и метиленовой групп, связанных с атомом фосфор. Величины КССВ ^рц составляют 14 и 17 Гц, тго характерно для подобных систем: В спектре

ЖИР 13С, снятом в

режиме ЛМОРЕСНО, отсутствуют сигналы '^¡етичнога атома углерода, связанного с кет)--группой.Сигналы атомов углерода при двойной свя-ни иредеганляют собой дубле™ в области 1РБ и 173 м. д. е константами 7,6, Гц соответственно. Синглетный сигнал атома угле{юда карбонильной группы находится в области 169 м. д.

При обработке реакционной смеси, после гидролиза и удаления хлористого натрия избытком гнксаметилднеилазана,переганкой выделен о выходом соатлствующий силиловып ¡эфир (XXXI) в виде смеси геометрических изомеров (Ей 7.) в соотношении 43:57. В отдельном опыте показано, что при действии 1-ексаметилдисилазана на чистый 7,-изомнр енола СХХХ) образуется трисшшловдй зфирсххх1) той же конФигурации. Однако, при перегонке этого эфира в вакууме происходит п.'ю'й'рн.чацня с: образошнием 7. н Е изомеров в указанном вине соот-нон^нип. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР ^Р и к Е и 2 изомерам енола (XXX) и его трисилиловсго эфира (XXXI) проведено на сх.чюважш литера турных данных по спектральным характеристикам оа-

мещннных ьинилалкиловых эфиров.

3. ELONa + CCOOED-,--->

МеРС О) CTtjCHgCN

0EL

XXIX

-> Ме

г. яр

№;Р(0)СНР OSiMe-, I / J

iO С=С -

/ \ NC COOSi№3

CZ) - (XXXI) 37%

Марс 0)сзуж СМ) СОСООН

ОН HgO

-> fegSj.C

МаК0)С1^ C00SiHe3 Н,0

с=с ' ---

/ V

НС

СЕ") - СXXXI) 284

OSiNL'3

ИаРСО)СН, ОН I ✓

НО С=С / \ NC СООН

(Z) - Сххх)

НйКОЗСНэ ОООН I V-' / НС С=С / \ MC он

(Е) - (XXX)

При кипячении екала (ХХХ) в разбавленном водник растворе (10ч)

или при длительном хранении его водного раствора (25-30 оут. ) щх)-

текает внутримолекулярная циклизация с образованием имида фсхзфори-

лированной оксицитраконовой кислоты (ХХХП).строение которого ус

тановлено {¡ентгеноструктурным анализе

1\;СН0)РдЗ)СН2

(XXX)

н20

W

ту

VW \ О 12I.P'

ОН

/ С=С

/ \ хххп С=0

\ / ын

О61101Й вид молекулы имида (XXXII) показан на рис. 3. Пягичленный гетероцикл с точностью до ^0,007А - плоский, выход атомов

О5 и

Н1

.н

аз

Рис. 3. Общий вид и основные геометрические параметры молекулы ¡¡».гида 2-п щхжеи 3-1 -идрокснме1 иихфех^фп -ншиипраконокоп кислоты.

средней плоскости цикла не превышает 0,05 А. Ориентация пщрокешшюй группы 0^-11 отнехзитель-но цикла характеризу• ется торсионным углом ^(ÄW.pam.H 174(2.)°

Сутл С^С-Ъ^3 составляет 4С2)й),т.е. эта, группа также расположена в плоскости гетероцнклп. Все активные атомы водорода структуры участвуют в образовании раэри'гой сети межмолекулярнмх водо{юдних связей кристалла.

Научение биологической активности кислоты (XXX) покакало, что .что соединение обладает средней фунгицидной активностью in vil.ro на мицелиях гриба Rhisoclonia solani С70% подавления) и in vivo rrjxmiB фмтофггоропа -шматов (75% подавления) и се[юй гнили бобов С30% подавления).

Выводы

1. Реакцией Арбузова из мнтилфосфоничов и хло[х$ормиаччэв получены ранее неизвестные алкоксиметплфоофитш^рмтта. Взаимодействием последних с аммиаком и гилразином полученн ссхп i ечствующие амиды и гидрагаддн _ метилф^финплзаг.кяденнмх муравьиных кислот.

?- На (xiHORfs реакции цпклоалкилирования фсх;фо;юрганическнх соединений с активной метпленовой группой а.и-дпгалотналканами, ii|X)'iекающей при РОпС r сисггеке КпС0^/,ЛМС!0, разработан общий метод ошшх« 1-функционально замещенных фосфоридиропаниых и тиофгх:фо-ри'1и|х)ванных цпклоалканон.

' 3. Установлено, что ско(х>сть («акции цпклоалкилирования ваз-расггает с увеличением СИ khcjkvi'hocth исходной) фоефорорганическо-го соединения и алектрофильности алкшшрующего [»агента. Исследовано влияние на скорость цхщессн полярности растворителя, наличия и конценч'рации катнлнзнч'ора межфазтого переноса.

4. Установлено, что цикжишкштроваиие «-С- фосфорилированнмх купонов а,а диг-ллои^начканнии зависит от размера углеводородной цепи алкилирующеи) реа^нта.В случае 1,2-дибротч'ака и 1 ,4-диб})Ом бутана протекает С.О-циклоаякилирование, а ири взаимодействии с ! , 3-дибршнроианш одновриленно наблюдается образование продуктов С,0-и.икло;и\кпли[х>нанпя - 3 фсх:фо}ваме1ценных д^-дш-идроппранов.

5. Показано, чш взаимодействие 1 -фосфорили^ваншх щшюал-кянов с тринетилбромсиланом щхтэкает с сохранением циклической структуры и пршюл.ит к сххггвегготвуюйшм сндиловмм яфирам кислот фх;фора( TV), гидролизом которых получены a-функционально замещенные ц«ююалкшк5хх;фонори<> и фгх:финовые кислоты.

R. Найдено, что в щелочных условиях яфирн 1 -фсхзфорзамещенимх цик.лоалканка[х5онор,мх кисл<гг с.елекч'ивчо гидролпзукт::я по карбокси-латной групп« « схЗразованном 1-ч$осфорш)И|Х>ваннь1Х цпклоалканкар-

(Зоновых кислот, которые вступают в обычные реакции, характерные для ■ карбоновых кислот и протекающие с сох/мнением циклической структуры.

7. На основе реакции тиогидрофосфорильных соединений с upo -наводными халогенуксусных кислот разработан новый метод сх.ч-wsa «-функционально наметенных тиофосфэрнлированных соединений с ак~ тивной метиленовой ipymioft. 1Ьме[зен;:1 СН-кислотность этих соединений в ДМОО, выведена кор{зеляциоьная зависимость рК от <»сн".

•• 8. Конденсацией Кляйзена З-этоксимешлфосфинилиронионитрпла с дизтшюксалатом с последующим гидролизом получена устойчивая енольпая форма CZ-пзомер) Д-гщяхжст.^атилфосфмнил-З-циан-п-кето-масляной кислоты. Шучено ее ошшлирование гексамешлдисалагзаном и внутримолекулярная циклизация в водном растворе в имид й-тдрок-си-37П1Д()окс1Ш(?П1лфгх;финил-цитраконовой кислоты.

9. Среди синтезированных типов соединений выявлен ряд гцхлш-ратов, обладакмцих пестицид,юй активностью.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Эфпры 1 ~фоафс{)за»<е:денны>1 циклопропанка})боновых кислот./ П В. Ka за ко в, Л.В.Коваленко, И. Л. Одинец, Т. А. Маотршова /V 1Ьь. АН СССР, сер. хим. -- 1989, М 9,- С. 2150.

2. Цшоюалкшшрование в ряду фосфорпаигац,енных производных уксус ■ ной кислоты. / П. В. Казаков, И. Л. Одинец, А. П. Ларетина, Т. М. Щер бина, П.В.Петровский, Л.В.Коваленко, Т. А. Мастршова././ ¡Ьв. АН СССР, сер. хим. - 1990, N S. - С. 1873-1880.

3. Синтез ?,-кето~4-фосфорилмасляных кислс/г и их проиуводных. / П. В. Казаков, ' И. Я. Одинец, Т. Ю. Антипин, П. В. Петровский, Я. В. Ко

. на ценно, Ю. Т. Сфучков, Т. А. Мастрюкова. // 1Ьв. АН CCCF', сер. хим. - 1.990, Nñ - С. Р.120-2127.