(R)-4-ментенон и этил-(3S)-гидроксибутаноат в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГАЗЕТДИНОВ РИШАТ РИНАТОВИЧ

(Л)-4-МЕНТЕНОН И ЭТИЛЧЗД) -гидроксибутаноат В СИНТЕЗЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ НАСЕКОМЫХ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Р. Я. Харисов

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, доцент

Р. А. Зайнуллин

кандидат химических наук, И. П. Цыпышева

Ведущая организация: Башкирский государственный

университет

Защита состоится 25 июня 2004 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 25 мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время в концепцию интегрированной защиты растений хорошо вписываются низкомолекулярные биорегуляторы насекомых, в частности, феромоны и ювеноиды, активность которых существенным образом зависит от изомерного состава, в том числе и оптической чистоты. Известные методы получения этих соединений предусматривают стереоконтролируемый синтез или субстратодивергентный подход. Первый подход не всегда дает требуемую изомерную чистоту, а оптически чистые соединения часто имеют высокую цену, что ограничивает их широкое внедрение в практику. Требованиям доступности и однородности асимметрического центра удовлетворяют ^)-4-ментенон, получаемый из природного L-(-)-ментола, и этил-^)-гидроксибутаноат - продукт микробиологического восстановления ацетоуксусного эфира. В связи с этим разработка удобных схем получения биорегуляторов насекомых на их основе является актуальной задачей.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Биорегуляторы поведения и жизнедеятельности насекомых: синтез и препараты на их основе» (регистрационный № 01.99.00 11834), при финансовой поддержке гранта «Комплексная программа научных исследовании РАН в области химических наук. Новые принципы и методы создания и направленного синтеза веществ с заданными свойствами» и ФЦП «Интеграция» (госконтракт № 485).

Цель работы. Расширение синтетических потенциалов ^)-4-ментенона и этил-(35)-гидроксибутаноата в плане разработки новых подходов к низкомолекулярным биорегуляторам насекомых.

Научная новизна и практическая значимость. Изучена озонолитиче-

ская дециклизация ^)-4-ментенона и показано, »тт^^^^у^^з^обла-

БИБЛИОТЕКА )

С.Пет«р| 09

дает повышенной реакционной способностью по отношению к озону в сравнении с таковой в обычных сопряженных еноновых системах. Установлено, что стабильность образующихся перекисных продуктов озонолиза возрастает с увеличением полярности растворителя. Найдены оптимальные условия получения метилового эфира ^)-5,5-диметокси-3-метилпентановой кислоты - универсального а,со-бифункционального хирона, на основе которого разработаны новые схемы синтеза биорегуляторов насекомых: ювеноида (S)-(+)-гидропрена, (4R,8R)- и (4R,8S)-диметилдеканалей - основных компонентов агрегационного феромона малого мучного и булавоусого хрущаков; ключевых синтонов для ацетатов (3R)-метил-(6RS)-изопропенилдец-9-ен-1-ола и ^^^)-3,7-диметилпентадекан-2-ола - половых феромонов красной калифорнийской щитовки и сосновых пилильщиков, соответственно. Исходя из этил-(35)-гидроксибутаноата синтезированы сложные эфиры (25)-алканолов: ДО)-тридецилацетата и (2S)-тридец-10E'-енилацетата - половых феромонов плодовой мушки (Drosophila mullen) и гессенской мухи (Mayetiola destructor); доминикалуров I и II - компонентов агрегационного феромона зернового точильщика {Rhyzopertha dominicd).

Апробация работы. Результаты работы были представлены на III Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001 г.), III Молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002 г.), I Всероссийской интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (г. Уфа, 2002 г.), конкурсе работ молодых ученых Института органической химии УНЦ РАН (г. Уфа, 2002 г.), XL научно-практической конференции «Школа. Вуз. Наука» (г. Бирск, 2003 г.), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Казань, 2003 г.), V Международном симпозиуме по химии природных соединений

(г. Ташкент, 2003 г.), Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (г. Новосибирск, 2003 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 9 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Синтез феромонов насекомых на основе окислительных трансформаций природных монотерпеноидов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Диссертация изложена на 100 страницах и содержит 1 таблицу. Список цитируемой литературы включает 149 наименований.

Соискатель выражает глубокую благодарность д.х.н., профессору Г.Ю. Ишмуратову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Эффективность многих биологически активных соединений, в том числе феромонов насекомых, в большинстве случаев зависит от их стерео-химической чистоты. Поэтому значение имеют правильный выбор исходного сырья и пути его трансформаций в целевую молекулу. Один из них - это функционализация природных соединений с сохранением имеющихся асимметрических центров. Таким субстратом является 1-(-)-ментол Ц), выделяемый из эфирного масла перечной мяты, и имеющий ~ 100% оптическую чистоту. С нашей точки зрения, перспективным является расширение синтетического потенциала данного монотерпеноида, получившего неоправданно малое распространение в синтезе хиронов. С другой стороны весьма интересным представляется использование асимметрических продуктов микробиологических трансформаций прохиральных объектов при получении оптически активных молекул и биологически активных веществ на их основе.

1. (Л)-4-Ментенон в синтезе биорегуляторов насекомых

1.1. Озонолитическое расщепление ^)-4-ментенона

С целью расширения синтетических возможностей L-(-)-ментола (I) проведено исследование озонолитической дециклизации (R)-4-ментенона (2), полученного известным методом из спирта I через ментон (3) путем броми-рования-дегидробромирования соответствующего енолацетата (4).

1 187% 4,96% 5 2.76% &ош 4

Из анализа литературных данных нами было предположено, что при озонолизе сопряженной еноновой системы в молекуле распад примозонида (6) будет идти с образованием цвиттер-иона (7). Причем осуществление озо-нолиза в инертной среде и последующая перегруппировка интермедиата протекающая подобно реакции Байера-Виллигера, должны были привести к образованию сложного ангидрида (3R)-метил-5-оксопентановой и изомасля-ной кислот (8), кислый метанолиз которого дал бы соответствующие эфиры

(2) и (10).

Так как двойная связь сопряженной еноновой системы, по сравнению с таковой в олефинах, обладает пониженной реакционной способностью по отношению к озону [Галин Ф.З., Куковинец О.С. и др. //ЖОрХ. 2001. Т.37. Вып.2. С. 251-255.], для ее расщепления обычно требуется более длительное время контакта с окислителем или при прочих равных условиях избыток пропускаемой озоно-кислородной смеси. Поэтому нами было пропущено 3.5-кратное мольное количество озона на 1 моль соединения 2. Озонолиз проводился в хлористом метилене при -65°С. После выдерживания перекис-ных продуктов в течение 24 ч при комнатной температуре и обработки подкисленным метанолом (метод А, см. Таблицу) были выделены ацеталеэфир 9 и диметиловый эфир 3-метилглутаровой кислоты (11).

В связи с тем, что диэфир может являться продуктом окисления образующейся формальной группы при озонолизе, количество озона было уменьшено до 1 эквивалента. При этом также наблюдалась полная конверсия енона Однако и в данном случае при обработке по методу А наблюдалось образование соединения до 10% по отношению к ацеталеэфиру

Повышение температуры реакции до -20°С и проведение ее в четы-реххлористом углероде привело, согласно данным ИК- и ЯМР- спектров, выполненных при комнатной температуре, после окончания процесса озоноли-за, к продукту, характеризуемому как сложный ангидрид

Низкотемпературный озонолиз двойных связей в присутствии метанола приводит к стабилизации образующихся цвиттер-ионов через а-метоксигидропероксиды. В нашем случае, по-видимому, через (3/?)-6-гидроперокси-3,7-диметил-6-метокси-5-оксооктаналь (12). Последний при повышении температуры реакционной смеси до комнатной вначале разлагается с сильным разогреванием, а полное разложение заканчивается за — 48 ч.

Дальнейшее метилирование реакционной массы (метод Б) должно было привести к образованию ацеталеэфира 9 и легколетучего эфира 10. Однако в продуктах реакции даже при 0.85 мольном количестве озона на 1 моль енона 2 наряду с соединением 9 присутствовал, согласно ГЖХ анализу, диэфир П.. По всей видимости, идет внутри- или межмолекулярное окисление фор-мильной группы метоксигидроперекисью. Данное предположение подтверждается тем, что, если метанолиз реакционной массы проводить сразу после озонолиза (метод В), то диэфир 1_1 образуется лишь в следовых количествах, очевидно, вследствие защиты альдегидной функции путем полной или частичной ацетализации.

Озонолиз в четыреххлористом углероде (-20°С) в присутствии 2 мольных эквивалентов метанола при количестве пропущенного озона 1 моль-эквивалент приводил после метилирования продуктов реакции (метод В) к единственному продукту - ацеталеэфиру (9).

Повышение температуры при озонолизе до 5°С дало аналогичный результат; что позволило провести реакцию в циклогексане в присутствии метанола при том ——-----—

2 1. СУс-СбНц (или СС14) - МеОН, 5°С * г.МеОН-ТвОН ^

Следует отметить, что при проведении процесса в четыреххлористом углероде или циклогексане в присутствии метанола происходило расслоение реакционной массы, что выводило перекисные продукты из зоны реакции с озоном.

Озонолитическое расщепление ментенона 2 в чистом метаноле при количестве пропущенного озона 0.85 моль, после метилирования по методу В продуктов реакции, приводило к образованию ацеталеэфира 9 и значительного количества диэфира 11, согласно данным ГЖХ.

Последний факт объясняется, по-видимому, лучшей растворимостью метоксигидроперекиси в метаноле по сравнению с неполярными растворителями и доокислением озоно-кислородной смесью альдегидной функции до кислотной.

Таблица

Озонолитическая фрагментация ^)-4ментенона

№ опыта Кол-во, Метод Продукты

МОЛЬ Оз/моль Растворитель ОС разложе- (соотношение

2 ния по ГЖХ)

1 3.5 СН2С12 -65 А 9, И (7:3)

2 I СН2С12 -65 А 9,11(9:1)

3 1 СС14 -20 - 8

4 0.85 СН2С12-МеОН -65 Б 2,9, П (1:3:2)

5 1 СН2С12-МеОН -65 В 9

6 1 ССЦ-МеОН -20 В 9

7 1 ССЦ-МеОН 5 В 9

8 1 с-С6Н12-МеОН 5 В 9

9 0.85 МеОН 5 В 2,9, И (2:2:1)

Условия методов разложения: А - метанолиз через 24 ч; Б - метанолиз через 48 ч; В - метанолиз после озонолиза.

Таким образом, приведенные экспериментальные данные свидетель' ствуют о повышенной реакционной способности двойной связи еноновой системы ментенона 2 в его озонолитической фрагментации. Это связано, видимо, с положительным индукционным эффектом изопропильной группы, способствующим частичному сглаживанию делокализующего двойную связь отрицательного мезомерного эффекта оксо-функции в ментеноне 2 в сравнении с обычной сопряженной еноновой системой.

Выполненные эксперименты также показывают, что стабильность образующихся перекисных продуктов озонолиза возрастает с увеличением полярности растворителя в ряду четыреххлористый углерод, хлористый метилен и метанол.

Цвиттер-ион 7, по всей видимости, образует относительно стабильный комплекс с хлористым метиленом, дипольный момент которого и разложение перекисных продуктов происходит в течение суток. В то же время, в четыреххлористом углероде скорость его перегруппировки

значительно выше, что приводит к ангидриду сразу после реакции. В присутствии метанола, как было сказано выше, стабилизация происходит за счет образования еще более устойчивого а-метоксигидропероксида 12.

В результате проведенных исследований по озонолитической децик-лизации (Я)-4-ментенона (2) найдены условия проведения реакции: с-СбН|2 или в присутствии 2 мольных эквивалентов метанола при 5°С, с последующей обработкой подкисленным метанолом, приводящие с высоким выходом (87%) к универсальному а,©-бифункциональному хиральному синто-ну - метиловому эфиру (Я)-5,5-диметокси-3-метилпентановой кислоты (9).

1.2. Синтетический потенциал метилового эфира (К)-5,5-диметокси-3-метшшентановой кислоты

Энантиомерно чистый метиловый эфир (Я)-5,5-диметокси-3-метилпентановой кислоты является, на наш взгляд, весьма перспектив-

ным хиральным синтоном в плане универсальности применения. Возможность реализации синтетического потенциала функциональных групп с сохранением абсолютной конфигурации хирального центра позволяет получать (К) и ^)-метилразветвленные соединения. На схеме показаны некоторые превращения ацеталеэфира 9 и полученных из него соединений (13-19). которые могут быть значительно расширены.

Отдельные синтетические возможности хирона 9 нами были реализованы в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.

1.2.1. Синтез оптически чистого (8)-{+)-щдропрена

Оптически чистый этиловый эфир додекадиеновой кислоты является биологически ак-

тивным аналогом ювенильного гормона насекомых. Нами осуществлен син-

тез данного ювеноида, исходя из ацеталеэфира 9, без затрагивания его асимметрического центра..

Ацеталетозилат ,14» полученный в результате двухстадийной трансформации сложноэфирной функции хирона 9 в тозильную, введен в катализированное дилитийтетрахлоркупратом кросс-сочетание с изобутилмагнийб-ромидом, что дало диметилразветвленный ацеталь (21). Кислотный гидролиз последнего привел к ^)-тетрагидроцитралю (22)..

На ключевой стадии олефинированием по Хорнеру-Эммонсу карба-нионом, генерированным из диизопропилового эфира (З-этоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)фосфоната*, альдегид 22 превращен в конечный ювеноид 20 в виде смеси (9:1) (22E,4E)- и (2E,4Z)-стереоизомеров, с общим выходом 26% в расчете на исходный L-(-)-ментол Ц).

20,68%

1.2.2. Синтез (В.,Б)- и ^Д)-4,8-диметилдеканалей

Агрегационный феромон опасных вредителей зерновых продуктов малого мучного (ТпЬаНыт сап/тым) и булавоусого (Т. са81апеыт) хрущаков идентифицирован как (4R,8R)-диметилдеканаль (23). а его (4R,8S)-изомер обладает синергическим действием. Смесь этих изомеров в соотношении 4:1

* Автор благодарит д.х.н. Э.П. Серебрякова за предоставленный продукт.

проявляет на порядок большую аттрактивную активность к булавоусому хрущаку (Т. castaneum), чем чистый (4/?.8Д)-23.

Нами предложен конвергентный подход к синтезу данных изомеров. Ключевой стадией предлагаемого процесса является кросс-сочетание двух хиронов - бромида (25) и тозилата (27) — продуктов хемоселективных трансформаций хирального синтона (Д)-9.

Для синтеза первого блока ацеталеэфир (Л)-9 трансформирован в бромид Ш-25 дезоксигенированием промежуточного альдегидоэо Хуанг-Минлону. Протекающий при этом гидролиз имеющейся сложноэфир-ной группы позволил после декарбоксилирования по Хунсдикеру (К)-3-метилпентановой кислоты получить ключевой бромид

В синтезе второго блока - тозилата 27 - использован упомянутый выше оксиацеталь 13, в котором для дальнейших трансформаций гидроксиль-ная функция была защищена в виде бензилового эфира Депротектирова-ние оксо-функции привело к альдегиду (26). Дальнейшие последовательные реакции восстановления, а затем этерификации монозащищенного диола .16

дят

ТТТЛЛ/ГТЛТТ

ртштпи

11

ВпС1 ^ ,,

кон" —

98%

77

КаВН

26,93%

ОВп МеОН

> 16

тэа

-ту

91%

ТЮ'

27,98%

'ОВп

На ключевой стадии алкилированием по тозильной группе соединения 27 реактивом Гриньяра из бромида (й)-25 получен диметилразветвленный бензиловый эфир для достраивания углеродной цепи пере-

веден в бромид (30). последующим формиКВрованием которого через соот-

ветствующий реактив Гриньяра завершен синтез альдегида (4/?.8Л)-23 - целевого компонента феромона.

Изомер (4Л,85)-23 может быть получен по аналогичной схеме, в которой вместо изомера (7?У25 используется хиральный с и н т тезированный из (S)-4-ментен-3-она (5)-{2), являющегося в свою очередь продуктом обращения конфигурации его изомера (Л)-2. Для трансформации менте-нона (й)-2 в (5)-2 был использован метод восстановления эпоксикетонов по Вартону, при котором одновременно происходит аллильная перегруппировка, приводящая к образованию аллиловых спиртов.

Здесь следует отметить, что эпоксидирование щелочной перекисью водорода (Л)-2 протекало стереоселективно и с хорошим выходом не только при низкой (-30°С), но и при более высокой температуре. Так, удельный угол вращения соединения (31). полученного окислением енона (Л)-2 при 25°С соответствовал литературному. Дополнительным подтверждением данного факта является строение ментенола (32). имеющего транс-конфигурацию и полученного из эпоксикетона ¡И по реакции Вартона, где в качестве восстанавливающего агента нами был использован генерируемый in situ гидразин

(из его сульфата). Окисление спирта 32 дало енон. 2 с необходимой (5)-конфигурацией хирального центра.

1.23. Оптически чистый синтон для полового феромона сосновых пилильщиков

Оптически активный (5Д5)-2- • ацетокси-3,7-диметилпентадекан (33) является наиболее предпочтительным аттрактантом для многих видов сосновых пилильщиков рода Б1рпоп и Ыео^рпоп, представляющих большую опасность для хвойных лесов. Анализ существующих литературных данных и ретросинтез этого вещества показывают, что достаточно оптимальным, на наш взгляд, является подход к конвергентному синтезу на основе двух хи-ральных синтонов

Если ранее блок 35 получали из (Я)-пулегона, то мы предлагаем его синтез из более доступного хирона 9. Для этого ацеталебромид (36). полученный из упомянутого выше ацеталетозилата 14, купратно-катализированным кросс-сочетанием с реактивом Гриньяра из «-гексилбромида переведен в ацеталь (37). Последний стандартными трансформациями по маршруту (38)—>(40) переведен в ключевой синтон -(Я)-3-метилундецилтрифенилфосфонийбромид (35) с общим выходом 29,1% в расчете на исходный L-(-)-ментол Ц).

25

ТНРО

М

14 LiBr.

— ЩССГ MeO

n-C^HnMgBr^ Br Li2CuCl4

MeO MeO

feO ,

32

PPTS

(СН2)6СНз н2о * Q

39,68% from И

38

NaBH4 (CH2)6CH3 MeOH*

,(CH2)6CH3 35

95%

40, 71%

Полученный хиральный синтон 35 может быть использован в синтезе целевого феромона (S.S.S)-33 по известной схеме [Tai A., Imaida M., Oda Т. and Watanabe H. // Chem. Lett. - 1978. - Р.61-64.].

1.2.4. Изучение подходов к синтезу полового феромона красной калифорнийской щитовки ЛопМЬеНа апгапШ

Основной компонент полового феромона вредителя цитрусовых — красной калифорнийской щитовки {Aаnidiella aыrantii) - идентифицирован как ацетат 3-метил-6-изопропенилдец-9-ен-1-ола (41) (35',6/?)-конфигурации. Основополагающее значение для аттрактивной активности имеет (5)-конфигурация метальной группы при С-3.

Ретросинтетический анализ свидетельствует, что возможный подход к конвергентному синтезу может быть реализован сочетанием на ключевой стадии хирального (42) и рацемического (43) синтонов. Если блок 43 является продуктом алкенилирования 1-бромбут-З-еном ацетоуксусного эфира (44), то для получения второго синтона использован предлагаемый нами универсальный хирон 9. Основываясь на данном подходе, нами была предпринята попытка синтеза соединения

Для этого гидроксильная функция в оксиацетале 13. была переведена в легко уходящую мезильную группу в соединении (45). а оксо-функция после снятия защиты восстановлена до спиртовой с образованием оксимезилата (46). Этерификация данного моноэфира дала хиральный ацетоксимезилат 42.

Конденсация мезилата 42 кетоэфиром 43 в присутствии катализатора межфазного переноса - дибензо-18-краун-6 - привела к ацетату (47). Попытка мягкого декарбоксилирования данного соединения 47 действием иодида лития в диметилформамиде не увенчалась успехом. Проведение декарбоксилирования в стандартных условиях (кипячение в водном растворе щелочи) положительных результатов также не дало, вероятно, вследствие значительных стерических затруднений, влияющих на гидролиз сложноэфирной группы при четвертичном атоме углерода. Лишь применение едкого кали в условиях межфазного катализа позволило получить с низким выходом после аци-лирования реакционной массы трудноразделимую смесь кетоацетата 48 и недекарбоксилированного исходного субстрата 47 в соотношении 2:3.

2. Синтез (28)-алканолов из этил-(38)-гидроксибутаноата

Для получения оптически чистых биорегуляторов насекомых широкие синтетические возможности имеет этил-(38)-гидроксибутаноат (49)* (ее ~ 97%) - продукт микробиологического восстановления почвенным дрожжевым штаммом «80-11» ацетоуксусного эфира 44.

Нами показано, что в результате ряда хемоселективных превращений исходное соединение может быть применено для получения сложных эфиров (28)-алканолов: (28)-тридец-10Е-енилацетата (54) - полового феромона гессенской мухи (Mayetiola destructor), (28)-тридецилацетата (55) - полового феромона плодовой мушки (Drosophila mullen), а также (5)-1-метилбутиловых эфиров 2-метил- пент-2Е-еновых

кислот - компонентов агрегационного феромона зернового точильщика (Rhyzopertha dominica).

Ключевым синтоном в предлагаемых подходах является хиральный диэфир (52), полученный в результате гидридного восстановления сложно-

* Автор благодарит д.х.н. В.В. Зорина за предоставленный продукт.

эфирной функции в соединении (50) с последующим тозилированием промежуточного оксиэфира (51).

Для синтеза феромонов 54 и 55 использована реакция катализированного дилитийтетрахлоркупратом кросс-сочетания тозилата' 52 с соответствующими магнийорганическими соединениями. Дальнейшие трансформации заключались в кислом гидролизе ТГП-защиты и ацилировании вторичной окси-функции.

Тот же ключевой сульфонат 52 кросс-сочетанием с диметиллитийкуп-ратом и последующим кислым гидролизом превращен в (5)-пент-2-ол (53). который этерификацией хлорангидридами переведен в целевые

компоненты феромона зернового точильщика

20

ВЫВОДЫ

1. На основании изучения озонолитической дециклизации 4-ментенона показано, что имеющаяся двойная связь обладает повышенной реакционной способностью по отношению к озону, в сравнении с обычной сопряженной еноновой системой, что объясняется +/-эффектом /-Рг-группы, способствующим сглаживанию делокализую-щего двойную связь ^-эффекта оксо-функции.

2. Установлено, что стабильность перекисных интермедиатов возрастает с увеличением полярности растворителя за счет комплексо-образования с сольвентом или образования а-метоксигидропероксида (МеОН).

3. Предложен метод получения с выходом 87% универсального оптически чистого синтона - метилового эфира ^)-5,5-диметокси-3-метилпентановой кислоты - из L-(-)-ментола путем озонолитической фрагментации ^)-4-ментенона в с-СбН^ или ССЦ в присутствии 2 мольных эквивалентов метанола при 5°С, с последующей обработкой подкисленным метанолом.

4. На основе этого а,аWбифункционального хирона разработаны схемы синтеза оптически чистых низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: ювеноида ^)-(+)-гидропрена, (R.R)- и ^^)-4,8-диметилдеканалей - основных компонентов агрегационного феромона мучных хрущаков рода Tribolium; синтезированы метилразветвленные хиральные синтоны для ацетатов (ЗR)-метил-(6RS)-изопропенилдец-9-ен-1-ола и ^^^)-3,7-диметилпентадекан-2-ола - половых феромонов красной калифорнийской щитовки (Aonidiella aurantii) и сосновых пилильщиков рода Diprion, соответственно.

5. Исходя из этил-(35)-гидроксибутаноата - продукта микробиологического восстановления ацетоуксусного эфира разработаны новые схемы синтеза сложных эфиров (25)-алканолов: (25)-

тридецилацетата и (28)-тридец-10Е-енилацетата- половых феромонов плодовой мушки (Drosophila mulled) и гессенской мухи (Mayetiola destructor); (8)-1-метилбутиловых эфиров 2-метил- и 2,4-диметил-пент-2Е-еновых кислот - компонентов агрегационного феромона зернового точильщика (Rhyzopertha dominica).

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Харисов РЛ., Газетдинов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Синтез (5)-(+)-гидропрена из Ь-(-)-ментола // Химия природ, со-един. - 2001. - № 2. - С. 122 -124.

2. Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Боцман О.В., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Перспективный хиральный синтон из (/?)-4-ментенона // Изв. АН. Сер. хим. - 2001. - № 6. - С. 1067.

3. Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Боцман О.В., Муслухов P.P., Иш-муратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Озонолитическая дециклизация (R)-4-ментенона // ЖОрХ. - 2002. - № 7. - С. 1047 - 1050.

4. Газетдинов P.P., Харисов Р.Я., Ишмуратов Г.Ю., Зорин В.В. Синтез оптически чистого (ЯД)-4,8-диметидцеканаля - агрегационно-го феромона малого и булавоусого мучных хрущаков // Башкирский химический журнал. - 2003. - Т. 10. - № 1. - С. 37 - 39.

5. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Зорин В.В. Новый подход к синтезу оптически чистого (/?,5)-4,8-диметилдеканаля - синергиста агрегационного феромона булаво-усого мучного хрущака (Tribolium castaneum) II Башкирский химический журнал. - 2004. - Т. 11. - № 1. - С. 39-41.

6. Харисов PJL, Газетдинов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Универсальный хиральный синтон из 1-(-)-ментола // Материалы Ш Всероссийского симпозиума по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза". - Ярославль. - 2001. - С. 53.

7. Газетдинов P.P., Харисов Р.Я., Ишмуратов Г.Ю. (К)-4-ментен-3-он и этил-(35)-гидроксибтират в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых // Сб. статей молодых ученых ИОХ УНЦ РАН. - Уфа. - 2002. - С. 18 - 25.

8. Харисов РЛ., Газетдинов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Синтез оптически чистого феромона сосновых пилильщиков // Материалы III Молодежной школы-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии». - Санкт-Петербург. - 2002. - С. 1286.

9. Харисов РЛ., Газетдинов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. (К)-4-ментенон в синтезе агрегационного феромона Tribolium con-

fusum и Tribolium castaneum IIМатериалы I Всероссийской интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». - Уфа. - 2002. - С. 17.

10. Газетдинов P.P., Харисов РЛ., Ишмуратов Г.Ю. Синтез оптически чистого (КД)-4,8-диметилдеканаля - агрегационного феромона малого и булавоусого мучных хрущаков // Материалы XL научно-практической конференции «Школа. Вуз. Наука.» Часть 1. -Бирск. - 2003. С. 101.

11. Газетдинов P.P., Харисов РЛ., Зорин В.В., Ишмуратов Г.Ю. Этил-(35)-гидроксибутаноат в синтезе оптически активных феромонов насекомых// Материалы XL научно-практической конференции «Школа. Вуз. Наука.» Часть 1. - Бирск. - 2003. С. 122.

12. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Латыпова Э.Р., Зарипова Г.В., Ганиева В.А, Толстиков Г.А. L.-(-)-ментол в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых // Материалы XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Казань. - 2003. - С. 374.

13. Ishmuratov G.Yu., Yakovleva M.P., Kharisov R.Ya., Gazetdinov R.R., Latipova E.R., Zaripova G.V., Ganieva VA., Tolstikov G.A Chiral blocks from L-(-)-menthol in the synthesis of low molecular insects' bioregulators // Материалы 5 Международного симпозиума по химии природных соединений. - Ташкент. - 2003 г. - С. 100.

14. Газетдинов P.P. Этил-(35)-гидроксибутаноат - хиральный синтон в синтезе феромонов насекомых // Материалы Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». - Новосибирск. - 2003. - С. 118.

Отпечатано в отделе множительной техники БирГПИ. 452450, г. Бирск, ул. Интернациональная 10. Лицензия 002037 от 08.11.2001.

Подписано в печать 22.05.2004. Гарнитура «Times». Печать на ризографе с оригинала. Формат 60x84 1/16. Усл.печл. 1,5. Уч.-изд.л. 1,6. Бумага ксероксная. Тираж 130 экз.

»101 о э

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Синтез феромонов насекомых на основе окислительных трансформаций природных монотерпеноидов.

1.1. Окисление по аллильному положению под действием БеОг.

1.2. Эпоксидирование как метод функционализации монотерпеноидов

1.3. Озонолиз.

1.4. Другие окислительные методы.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. (7?)-4-Ментенон как субстрат в синтезе оптически чистых биологически активных соединений.

2.1.1. Озонолитическое расщепление (7?)-4-ментенона.

2.1.2. Синтетический потенциал метилового эфира (7?)-5,5-диметокси-3-метилпентановой кислоты.

2.1.3. Синтез оптически чистого ювеноида (5)-(+)-гидропрена.

2.1.4. Синтез (R,S)- и (7?,Я)-4,8-диметилдеканалей - компонентов агрегационного феромона мучных хрущаков рода Tribolium.

2.1.5. Оптически чистый синтон для полового феромона сосновых пилильщиков рода Diprion и Neodiprion.

2.1.6. Изучение подходов к синтезу ацетата (35)-метил-(6/?/£)-изопропенилдец-9-ен-1-ола - аналога полового феромона красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii.

2.2. Синтезы на основе этил-(35)-гидроксибутаноата.

2.2.1. Синтез половых феромонов плодовой мушки и гессенской мухи

2.2.2. Синтез доминикалура I и II - компонентов феромона зернового точильщика.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

3.1. (/?)-4-ментенон в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.

3.1.1. Озонолитическая фрагментация (/?)-4-ментенона.

3.1.2. Синтез оптически чистого (£)-(+)-гидропрена.

3.1.3. Синтез (R.R)- и (Л,5)-4,8-диметилдеканалей.

3.1.4. Синтез оптически чистого синтона для полового феромона сосновых пилильщиков.

3.1.5. Синтез оптически чистого синтона для полового феромона красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii.

3.2. Синтез 25-алканолов из этил-(35)-гидроксибутаноата.

3.2.1. Синтез (5)-2-ацетокситридекана - полового феромона плодовой мушки.

3.2.2. Синтез (6)-2-ацетокситридеп-10£'-ена - полового феромона гессенской мухи.

3.2.3. Синтез доминикалуров I и II - компонентов феромона зернового точильщика.

ВЫВОДЫ.

В концепцию интегрированной защиты растений в качестве одного из компонентов очень хорошо вписываются низкомолекулярные биорегуляторы насекомых, в частности, феромоны и ювеноиды. Однако, несмотря на существование большого числа подходов к синтезу данных веществ, для их широкого внедрения актуальной задачей остается разработка новых и удобных в препаративном плане схем их синтеза из доступного и возобновляемого сырья. Особенно это касается соединений, стереохимия которых существенным образом оказывает влияние на биологическую активность. Одним из подходов, позволяющих получить необходимую структуру, является использование субстратов, которые уже содержат нужные фрагменты. Таковыми являются монотерпеноиды, широко применяемые в органическом синтезе. В литературе имеется много примеров получения оптически чистых феромонов из (Я)-пулегона. В то же время, на наш взгляд, неоправданно мало уделялось внимание более доступному оптически чистому £-(-)-ментолу, стоимость которого в ~20 раз меньше (Merck, 2003). В органическом синтезе он используется в основном в качестве вспомогательного хирального агента. Это, по-видимому, связано с тем, что строение данного соединения накладывает определенные ограничения при функционализации его молекулы. В связи с этим представляется перспективным расширить синтетические возможности £-(-)-ментола.

Данная работа посвящена синтезу низкомолекулярных биорегуляторов насекомых из (Я)-4-ментенона, производного /,-(-)-ментола, и этил (35)-гидроксибутаноата - достаточно доступного продукта микробиологического восстановления ацетоуксусного эфира.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ ФЕРОМОНОВ НАСЕКОМЫХ НА ОСНОВЕ ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ТРАНСФОРМАЦИЙ ПРИРОДНЫХ МОНОТЕРПЕНОИДОВ

Химии феромонов посвящена достаточно обширная литература, отражающая устойчивый интерес к этой области в последние 20 лет - это монографии [1-7] и обзоры [8-15].

Известные сегодня феромоны насекомых представляют собой сравнительно простые молекулы (не более четырех асимметрических центров и не более четырех функциональных групп). Поэтому для большинства таких структур «идеальный» субстрат (хиральный или ахиральный) — умеренно функционализированная молекула, в частности, окси- и аминокислоты, а также монотерпеноиды. Наиболее доступным из этого ряда является последний класс соединений, который особенно удобен для синтеза молекул с разветвленным углеродным скелетом, прежде всего феромонов изопреноидной природы.

Для проведения самых различных превращений исходных молекул и введения большинства известных функциональных групп наиболее удобными и широко применяемыми являются окислительные методы трансформации монотерпеноидов. Учитывая данный аспект, в литературном обзоре рассматриваются материалы по синтезу феромонов насекомых, по тем или иным причинам не вошедшие в предыдущие обзоры.

ВЫВОДЫ

1. На основании изучения озонолитической дециклизации (Я)-4-ментенона показано, что имеющаяся двойная связь обладает повышенной реакционной способностью по отношению к озону, в сравнении с обычной сопряженной еноновой системой, что объясняется +/-эффектом /-Pr-группы, способствующим сглаживанию делокализующего двойную связь -М-эффекта оксо-функции.

2. Установлено, что стабильность перекисных интермедиатов возрастает с увеличением полярности растворителя за счет комплексообразования с сольвентом (СС14, СН2С12) или образования а-метоксигидропероксида (МеОН).

3. Предложен метод получения с выходом 87% универсального оптически чистого синтона - метилового эфира (Я)-5,5-диметокси-3-метилпентановой кислоты - из £-(-)-ментола путем озонолитической фрагментации (R)-4-ментенона в с-С^Ап или CCI4 в присутствии 2 мольных эквивалентов метанола при 5°С, с последующей обработкой подкисленным метанолом.

4. На основе этого а,со-бифункционального хирона разработаны схемы синтеза оптически чистых низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: ювеноида (5)-(+)-гидропрена, (R,R)- и (Я,5)-4,8-диметилдеканалей - основных компонентов агрегационнош феромона мучных хрущаков рода Tribolium\ синтезированы метилразветвленные хиральные синтоны для ацетатов (ЗД)-метил-(6/?5)-изопропенилдец-9-ен-1-ола и (S, S, S)-3,7-диметилпентадекан-2-ола -половых феромонов красной калифорнийской щитовки {Aonidiella aurantii) и сосновых пилильщиков рода Diprion, соответственно.

5. Исходя из этил-(35)-гидроксибутаноата - продукта микробиологического восстановления ацетоуксусного эфира разработаны новые схемы синтеза сложных эфиров (25)-алканолов: (25)-тридецилацетата и (25)-тридец-1 Оценил ацетата - половых феромонов плодовой мушки (Drosophila mulleri) и гессенской мухи (Mayetiola destructor)', (S)-1 -метилбутиловых эфиров 2-метил- и 2,4-диметил- пент-2£'-еновых кислот - компонентов агрегационного феромона зернового точильщика (Rhyzopertha dominica).

1. Mori К. The Synthesis of 1.sect Pheromones, in Total synthesis of natural products. (Ed. J. Simon) J. Wiley, New-York, 4, 1981. - P. 1-185.

2. Bestmann H.J., Vostrovsky O. Chemie der Pflanzenschutz und Schhad-lingsbekampfungsmittel. B.G., Herausgegeb, (Ed. R. Wegler), Springer, Berlin, 2,1981.-P. 30-164p.

3. Henrick C.A., Carney R.L., Anderson R.J. Insect pheromone technology: Chemestry and Application Symposium (182nd Meet. Amer. Chem. Soc., New-York, Aug. 1981.), DC: ACS, Washington, 1982.

4. Baker R., Bradshaw J.W.S. Aliphatic and Related Natural Products Chemestry. Chem. Soc., London, 3, 1983.

5. Лебедева K.B., Меняйло B.A., Пятнова Ю.Б. Феромоны насекомых. Наука, Москва, 1984. 268 с.

6. Hummel Н.Е., Miller Т.А. Technics in pheromone research. Springer, New-York, 1984.

7. Одиноков B.H., Серебряков Э.П. Синтез феромонов насекомых. Ги-лем, Уфа, 2001.-371 с.

8. Silverstein R.M. Pheromones: bacground and potential for use in insect pest control // Science. 1981. - V. 213. - N 4514. - P. 1326- 1332.

9. Одиноков B.H., Толстиков Г.А. Новое в синтезе феромонов насекомых // Изв. АН. Каз. ССР. Сер. хим. 1984. - N 4. - С. 44 - 48.

10. Моисеенков A.M., Лебедева К.В., Ческис Б.А. Синтез моно- и сескви-терпеновых феромонов насекомых // Успехи химии. 1984. - Т. 5. -N 10. - С. 1709 - 1739.

11. Матвеева Е.Д., Курц А.Л., Бундель Ю.Г. Синтез феромонов Lepidop-tera II Успехи химии. 1986. - Т. 55. - N 7. - С. 1198 - 1231.

12. Mori К. Synthesis of optically active pheromones // Tetrahedron. 1989. -V.45. - N11.-P. 3233-3298.

13. Chattopadhyay S., Mampadur V.R. Synthesis of the ehiral insect phero-mones 11 J. Ind. Chem. Soc. V.74. - N 1. - P. 51 - 69.

14. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Моно-терпеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых // Успехи химии 1997. - V. 66. - N 12. - С. 1095- 1124.

15. Одиноков В.Н. Ацетиленовый путь синтеза феромонов насекомых // Химия природ, соедин. -2000. N1.-C. 12-31.

16. Ковалев Б.Г., Сорочинская A.M. Синтез рацемического 5,9-диметилгептадекана, полового феромона Leucoptera scitella (Zeller) (Lepidoptera: Lyonetidae) // Химия природ, соедин. 1991. - N 6. -С. 844 - 847.

17. Oehlschlager А.С., Wong J.W., Verigin V., Pierce H.D. Synthesis to two macrolide pheromones of the rusty grain beetle, Criptolestes ferrugineus (Stephens) // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - N 25. - P. 5009 - 5017.

18. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Ладенкова И.М., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XXIV. Синтез длинноцепных 1,5-диметилразветвленных феромонов на основе геранилацетата // Химия природ, соедин. 1990. - N 6. - С. 818 - 823.

19. Moriya Т., Handa Y., Inanaga J., and Masaru Y. A short step synthesis of ferrulactone I // Tetrahedron Lett. 1988. - V 29. - N 52. - P. 6947 - 6948.

20. Carniery N., Kelly D.R., Kurler W., Marcondes A.A. A new synthesis method of 35-(-)-methyl-6-isopropenyldecanoil acetate enantiomers // Agr. Biol. Tecnol. 1993. - V. 36. - N 3. - P. 421 - 424.

21. Ческис Б.А., Шапиро H.A., Моисеенков A.M. Синтез феррулактона I и его димера // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - N 11. - С. 2602 - 2606.

22. Szantay С., Novak L., Kis-Tamas A., Majoros В., Ujvary I., Poppe Z., ВНР, 182 391 (1986), РЖХим., 130114П (1987).

23. Novak L., Poppe Z., Kis-Tamas A., Szantay C. Synthesis of the Sun Jose scale's sex pheromone component using an available naturally occuring starting material // Acta Chim. Hungarica. 1985. - V. 118. - N 1. - P. 17 -23.

24. Takikawa H., Fujita K., Mori K. Synthesis of ^llS^H-dimethyl^-heptacosane, a new component of the female sex pheromone of the german cockroach II Lieb. Ann. Chem. 1997. - N 5. - P. 815 - 820.

25. Кожич O.A., Пыжьянова H.E., Сегаль Г.М., Торгов И.В. Получение ипсдиенола компонента агрегационного феромона короедов рода Ips II Биоорганическая химия. - 1983. - Т. 9. - N 12. - С. 1658 - 1662.

26. Oliver J.E., Dickens J.C. and Glass Т.Е. (5)-3,7-dimethyl-2-oxo-6-octene-1,3-diol: an aggregation pheromone of the Colorado potato beetle, Leptinotarsa decemlineata (Say) // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 2641 -2643.

27. Mori K., Igarashi Y. Synthesis of the enantiomers of a-phellandren-8-ol (p-mentha-l,5-dien-8-ol), a monoterpene from bark beetles // Lieb. Ann. Chem. 1988. - N 1. - P. 93-95.

28. Бартон Д., Оллис В.Д. Общая орг. химия. М: Химия., 1982. - Т. 2. -661 с. Comprehensive organic chemistry, Oxford, 1979.

29. Domon К., Mori К. Short synthesis of vesperal (iS)-10-oxoisopiperitenone., the female sex pheromone of the longhorn beetle (Vesperus xatarti), and of its enantiomer // Eur. J. Org. Chem. 2000. -N 22. - P. 3783 - 3785.

30. Crawford RJ., Erman W.F., Broaddus C.D. Metlation of limonene. A novel method for the synthesis of bisabolane sesquiterpenes // J. Amer. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - N 12. P. 4298 - 4306.

31. Sharpless K.B., Lauer R.F. A mild procedure for the conversion of epoxides to allylic alcohols // J. Amer. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - N 8. -P. 2697 - 2699.

32. Calo V., Lopez L., and Fiandanese V. A simple and efficient synthesis of 3-methyl-6-(l-methylethenyl)-9-decen-l-yl acetate a component of the California red scale pheromone // Gazzetta Chem. Italiana 1990. - V. 120. -N 9. - P. 577 - 579.

33. Mori K., Fukamatsu K. A new synthesis of (+)-grandisol // Lieb. Ann. Chem. 1992. - N 5. - P. 489 - 493.

34. Sonnet P.E. Internally branched 1,5,9-trimethylalkanes // Org. Prep, and Proced. Int. 1975. - V. 7. - N 6. - P. 261 - 266.

35. Masaki Y., Sakuma K., Kaji K. A new stereoselective synthesis of a terpenoid diol component of the pheromonal secretion of the queen butterfly. // Chem. Lett. 1980. - N 8. - P. 1061 - 1062.

36. Моисенков A.M., Драган В.А., Веселовский B.B. Реакция енового типа между неактивированным олефином и «активированным» сульфокси-дом и некоторые свойства образующихся сульфониевых солей // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. -N 2. - С. 365 - 372.

37. Драган В.А., Моисенков A.M., Веселовский В.В. Синтез компонента AI полового феромона красной калифорнийской щитовки // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - N 5. - С. 1143 - 1146.

38. Takikawa Н., Shirai Y., Kobayashi М., and Mori К. Synthesis of the four stereoisomers of 3,13-dimethylheptadecane, the mayor sex pheromone component of the western false hemlock looper 11 Lieb. Ann. Chem. 1996. -N12.-P. 1695- 1970.

39. Mori K., Takikawa H. Synthesis of (45,85)- and (4S,8£)-dimethyldecanal, the stereoisomers of the aggregation pheromone of Tribolium castaneum II Lieb. Ann. Chem. 1991. - N 5. - P. 497 - 500.

40. Mori K., Kato M. Pheromone synthesis. LXXVII. New synthesis of the en-antiomers of 14-methyl-l-octadecene, the pheromone of Lionetia clerkella II Lieb. Ann. Chem. 1985. - N 10. - P. 2083 - 2087.

41. LI, Wei-Dong LI, Ying LI, Yu-Lin. A novel and efficient total synthesis of (±)-cembrene-A // Chinese J. Chem. 1992. - V. 10. - N 1. - P. 92 - 94.

42. Moore C.J., Hubener A., Tu Y.Q., Kitching W., Aldrich J.R., Schulz S., Francke W. A new spiroketal type from the Insect Kingdom // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - N 21. - P. 6136 - 6139.

43. Tu Y.Q., Moore C.J., Kitching W. From (tf)-(+)-pulegone to (2S,4/?,6/?,8S)-2,4,8-trimethyl-l,7-dioxaspiro5.5.undecane a unique spi-roacetal from the insect kingdom // Tetrahedron: Asymmetry. - 1995. -V. 6.-N2.-P. 397-400.

44. Overberger C.G., Werse J.K. Synthesis and optically rotatory dispersion studies of asymmetric thiepan-2-ones // J. Amer. Chem. Soc. 1968. -V. 90.-N13.-P. 3525-3533.

45. Ретро D., Viala J., Parrican J.L., Santelli M. Synthesis of (11Л,175)-11,17-dimethylhentriacontane: a communicatione pheromone of ant Camponotus vagus /I Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - V. 7. - N 7. - P. 1951 - 1956.

46. Mori K., Nakazono Y. Pheromone Synthesis. CV. Synthesis of Lactone Components of the Pheromone of Anastrepha suspense, Suspensolide, and the Enantiomers of Anastrephin and Epianastrephin // Lieb. Ann. Chem. -1988.-N2.-P. 167- 174.

47. Mukaiyama Т., Toda H., Kobayashi S. The stereoselective synthesis of Cig-juvenile hormone analoge // Chem. Lett. 1975. - N 6. - P. 535 - 537.

48. Kurihara Т., Nakajima Y., Mitsunobu. Synthesis of lactones and cycloal-canes. Cyclyzation of oo-hydroxy acides and ethyl a-cyano-co-hydroxycarboxylates // Tetrahedron Lett. 1976. - N 28. - P. 2455 - 2458.

49. Saito A., Matsushita H., Kaneko H. Synthesis of (±)-anastrephin and (±)-epianastrephin // Chem. Lett. 1984. - N 5. - P. 729 - 730.

50. Monteiro H.J., and Schpector Z. A new practical synthesis of (+)-grandisol from (+)-citronellol using an intramolecular carbenoid cyclization // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - N 11. - P. 3879 - 3888.

51. Webster F.X., Silverstern R.M. Synthesis of optically pure enantiomers of grandisol // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - N 16. - P. 5226 - 5231.

52. Baeckstrom P., Li L., Wickramarratne M., Norin T. A synthesis of trans-P-farnesene from myrcene which includes a modified work up method for DIB AH reductions of esters to aldehydes // Synth. Commun. 1990. -V. 20. - N 3. - P. 423 - 429.

53. Одиноков B.H., Куковинец O.C., Зайнуллин P.A., Цыглинцева Е.Ю. и др. Феромоны насекомых и их аналоги. XIX. Получение а-геранилпропионата основного компонента полового феромона калифорнийской щитовки // Химия природ, соедин. - 1989. - N 3. -С. 419-421.

54. Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Боцман О.В., Муслухов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Озонолитическая дециклизация (R)-4-ментенона // Ж. Орг. Химии. 2002. - N 7. - С. 1047 - 1050.

55. Wallach О. Zur Kenntnis der Terpene und der atherischen Ole. Abhand-lung CXV. // Lieb. Ann. Chem. 1913. - V. 397. - P. 181 - 219.

56. Яновская Л.А., Терентьев А.П. Бромирование диоксан-дибромидом. И. Бромирование альдегидов и кетонов // Журнал общей химии. 1952. -Т. 22. - N 9. - С. 1598- 1602.

57. Armstrong V.W., Najmul H.C., and Ramage R. A new bromination reagent: 2-carboxyethyltriphenylphosphonium perbromide // Tetrahedron Lett.1975.-N6.-P. 373-376.

58. Brown H.C., Garg C.P. A simple procedure for the chromic acid oxidation of alcohols to ketones of high purity // J. Amer. Chem. Soc. 1961. -V. 83,-N13.-P. 2952-2953.

59. Treibs W., Albrecht H. Uber die Dihydroxycymole. IV. Isocymorcin (3,5-Dihydroxycymol) aus Menthandion-3,5 duch Dehydrierung und durch To-talsynthese // J. Prakt. Chem. 1961. - V. 13. - N 5-6. - P. 291 - 305.

60. Shono Т., Matsumura Y., Hibino K., and Miyawaki S. A novel synthesis of 1-citronellol from 1-menthone // Tetrahedron Lett. 1974. - N 14. -P. 1295 - 1298.

61. Fliszar S. and Granger M. A quantitative investigation of the ozonolysis reaction. VIII. On the direction of cleavage of primary ozonides of selected unsymmetrical olefins // J. Amer. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - N 12. -P. 3330-3337.

62. Одиноков B.H., Толстиков Г.А. Озонолиз современный метод в химии олефинов//Успехи химии. -1981.-N50. - С. 1207 - 1251.

63. Chorvat R.J. and Рарро R. Synthesis of 2-Azaestratrienes // J. Org. Chem.1976. V. 41. - N 17. - P. 2864 - 2865.

64. Патент США, 3,109,016 (1963), C.A., 60, 3045f (1964).

65. Галин Ф.З., Куковинец O.C., Зайнуллин Р.А., Шерешовец В.В., Кашина Ю.А., Ахметов A.M., Кунакова Р.В., Толстиков Г.А. Озонолиз 3-карен-5-она // Ж. Орг. Химии. 2001. - Т. 37. - N 2. - Р. 251 - 255.

66. Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Боцман О.В., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Перспективный хиральный синтон из (#)-4-ментенона // Изв. АН. Сер. хим. 2001. - N 6. - С. 1067.

67. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Серебряков Э.П., Толстиков Г.А. Синтез (5)-(+)-гидропрена // Изв. АН. Сер. хим. 1993. -N1.-C. 110-115.

68. Henrick C.A., Anderson R.J., Staal G.B., Ludvick G.F. Insect juvenile hormone activity of optically active alkyl-(2£',4£)-3,7,11 -trimethyl-2,4-dodecadienoates and of arylterpenoid analogs // J. Agric. Food Chem. -1978.-V.26.-N3.-P. 542.

69. Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Синтез (5)-(+)-гидропрена из /,-(-)-ментола // Химия природ, соедин. -2001.-N2.-С. 122- 124.

70. Ческис Б.А., Лебедева К.В., Моисеенков A.M. Эффективный синтез (4R,8R)~ и (4Я,55)-энантиомеров 4,8-диметилдеканаля агрегационно-го феромона хрущаков Tribolium confusum и Tribolium castaneum II Изв. АН СССР. Сер.хим. - 1988. - N 4. - С. 865 - 871.

71. Моисеенков A.M., Ческис Б.А. Синтез (4Д,8Д)- и (4Я,85)-энантиомеров 4,8-диметилдеканаля агрегационного феромона хрущаков Tribolium confusum и Tribolium castaneum II Докл. АН СССР. -1986. - Т. 290. - N 6. - С. 1379 - 1388.

72. Mori К., Kuwahara S., Veda Н. Synthesis of all of the four possible stereoisomers of 4,8-dimethyldecanal, the aggregation pheromone of the flour beetles // Tetrahedron. 1983. - V. 39. - N 14. - P. 2439 - 2444.

73. Mori K., Kato M., Kuwahara S. New synthesis of (4^,87?)-dimethyldecanal, the aggregation pheromone of Tribolium castaneum, and its (4i?,85)-isomer // Lieb. Ann. Chem. 1985. - N 4. - P. 861 - 865.

74. Газетдинов P.P., Харисов Р.Я., Ишмуратов Г.Ю., Зорин B.B. Синтез оптически чистого (К,/?)-4,8-диметилдеканаля агрегационного феромона малого и булавоусого мучных хрущаков // Башкирский химич. журнал. - 2003. - Т. 10. - N 1. - С. 37 - 39.

75. Warton P.S. and Bohlen D.H. Hydrazine reduction of a,p-epoxy ketones to allylic alcohols // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - N 9. - P. 3615 - 3616.

76. Katsuhara J., Yamasaki H., and Yamamoto N. Absolute configuration of menthenone oxide // Bull. Chem. Soc. Japan. 1970. - V. 43. - N 5. -P. 1584- 1585.

77. Bystrom S., Hogberg H.E., Norin T. Chiral synthesis (25,35,75)-3,7-dimethylpentadec-2-yl acetate and propionate, potential sex pheromone components of the pine sawfly Neodiprion sertifer (Geoff.) // J. Chem. Ecolody. 1979. - V. 5. - P. 309.

78. Kikukava Т., Imaida M., Tai A. Synthesis of the sex-attractant of pine saw-flies // Bull. Chem. Soc. Japan. 1984. - V. 57. - N 7. - P. 1954 - 1960.

79. Tai A., Imaida M., Oda Т., and Watanabe H. Synthesis of optically active common precursor of sex pheromone of pine sawfles: An application of en-antioface differentiating hydrogenation with modified nickel // Chem. Lett. - 1978.-P. 61 -64.

80. Snider B.B., Rodini D. Synthesis of the AI component of the female sex pheromone of the California red scale // Tetrahedron Lett. 1978. - N 16. -P. 1399- 1400.

81. Anderson R.J., Adams K.G., Chinn H.R., Henrick C.A. Synthesis of the optical isomers of 3-methyl-6-isopropenyl-9-decen-l-yl acetate, a component of the California red scale pheromone // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. -N11.-P. 2229-2236.

82. Carnieri N., Kelly D.R., Kugler W., Marcondes A.A. Novo metodo de sintese dos isomers oticos de 3S-(-)-metil-6-isopropenildecanoila // Agr. Biol. Technol. 1993. - V. 36. - N 3. - P. 421 - 424.

83. Panagiotis K., Ragoussis N. Efficient synthesis of the Anidiella auranti (Mask) sex pheromone component: (3S,6/?/S)-3-methyl-6-(l-methylethenyl)-9-decenyl acetate // Synthesis (BRD). 1995. - N 6. -P. 644 - 646.

84. Baudouy R., Maliverney C. Synthese diastereoselective d'une composante de la pheromone sexuelle de "L'ecaille Rounge de Californie": Гacetate d'isopropenyl-6-methyl-3-decene-9-yle (3S,6R) U Tetrahedron. 1988. -V. 44.-N2.-P. 471 -480.

85. Enders D. and Plant A. Enantioselective Synthesis of (S)-(+)-2-Tridecanol Acetate, an Aggregation Pheromone Component of Drosophila mulleri II Liebigs Ann. Chem. 1991. - V. 11. - P. 1241 - 1242.

86. Hitze F., Hoppe D. Enantioselective synthesis of (iS)-l-methyldodecyl acetate, a pheromone of Drosophila mulleri, via (-)-sparteine assisted depro-tonation of 1-dodecanol // Synthesis. - 1992. - V. 12. - P. 1216 - 1218.

87. Gopalan A.S., Jacobs H.K. Synthesis of (5)-(+)-parasorbic acid and of (S)-(+)-2-tridecanol acetate: Bakers' Yeast reductions of y- and 5- ketosulfones // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31. - N 39. - P. 5575 - 5578.

88. Takeuchi Y. and Mori K. Synthesis of {S,E)~ 1 -methyl-9-dodecenyl acetate, the sex pheromone of the hessian fly, Mayetiola destructor II Biosci. Biotech. Biochem. 1993. - V. 57. - N 11. - P. 1967 - 1968.

89. Millar J.G., Foster S.P., and Harris M.O. Identification of the sex pheromone of the pheromone of the Hessian fly, Mayetiola destructor (Say) // Naturwissenschaften. -1991. V. 78. - N 3. - P. 130 - 131.

90. Meyers A.I. and Amos R.A. Studies directed toward the total synthesis of streptogramin antibiotics. Enantiospecific approach to the nine-membered macrocycle of griseoviridin // J. Amer. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - N 2. -P. 870 - 872.

91. Williams H.J., Silverstein R.M., Burkholder W.E., and Khorramshahi A. Dominicalure 1 and 2: components of aggregation pheromone from male lesser grain borer Rhyzopertha dominica (F.) // J. Chem. Ecol. 1981. -V. 4. - N 7. - P. 759 - 780.

92. Morgan В., Oehlschlager A.C., and Stokes T.M. Enzyme reactions in apo-lar solvent. 5. The effect of adjacent unsaturation on the PPZ-catalized kinetic resolution of secondary alcohols // J. Org. Chem. 1992. - V. 57. -N11.-P. 3231 -3236.

93. Liu Lin-Yu and Guo-Qiang. Enantiomeric synthesis of dominicalure, aggregation pheromone of lesser grain borer Rhyzopertha dominica (F.) // J. Chem. Ecol. 1990. - V. 16. - N 6. - P. 1921 - 1926.

94. Keinan E., Hafeli E.K., Seth K.K., and Lamed R. Thermostable enzymes in organic synthesis. 2. Asymmetric reduction of ketones with alcohol dehydrogenase from Thermoanaerobium brockii II J. Amer. Chem. Soc. -1986.-V. 108.- N1.- P. 162- 169.

95. ПЗ.Ческис Б.А., Шпиро H.A., Моисеенков A.M. Эффективный синтез энантиомерных 2-пентанолов и хиральных доминикалуров на их основе // Ж. орган, химии. 1990. - Т. 26. - N 9. - С. 1864 - 1969.

96. Jephote V.J., Pratt A.J., and Thomas E.J. Synthesis and absolute configuration of optically active £-l-alcoxymethoxybut-2-enyl(tri-n-butyl)stannanes: stereoselective reactions with aldehydes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1984.-N 12.-P. 800-803.

97. Hoffmann R.W. and Landmann B. Stereoselective Synthesis of alcohols, XXIII. Transfer of chirallity on addition of (a-chloroallyl)boronates to al-dehyds II Chem. Ber. 1986. - V. 119. - N 6. - P. 2013 - 2024.

98. Лазурьевский Г. В. и др. Практические работы по химии природных соединений. // М.: Высшая школа, 1966. 139 с.

99. Л.Титце, Т.Айхер Препаративная органическая химия. // М.: Мир, 1999.- 120 с.

100. Claude М., Charles В. Acylation et aroylation de la (-)-p-menthanone-3 et de ses derives alcoyles // Bull. Soc. Chim. France. 1975. - N 9-10. -P. 2178-2184.

101. Mori K., Kuwahara S. Synthesis of optically active forms of (E)-6-isopropyl-3,9-dimethyl-5,8-decadienyl acetate, the pheromone of the Yellow Scale // Tetrahedron. 1982. - V. 38. - N 4. - P. 521 - 525.

102. Нгуен Конг Хао, Мавров М.В., Серебряков Э.П. Синтез (4R,8R)-диметилдеканаля, агрегационного феромона жуков Tribolium (Tenebri-onidae) // Журн. орган. Химии. 1987. - Т. 23. - N 8. - С. 1649 - 1653.

103. Kikukawa Т., Imaida М., Tai A. Synthesis of the sex attractant of the pine sawflies (diprion species); (2S,3R,7R)~ and (2iS',3i?,71S)-dimethylpentadecan-2-ol // Chem. Lett. 1982. - P.1799.

104. Ackermann J., Waespe-Sarcevic N., Tamm C. Approaches to the synthesis of cytochlasans. Part 6. Synthesis of the C(14)-C(23) subunit of cyto-chalasins // Helv. Chim. Acta. 1984. - V. 67. - N 31. - P. 254 - 260.

105. Herol P., Mohr P., Tamm C. Synthesis of optically active verrucarinic acid // Helv. Chim. Acta. 1983. - V. 66. - N 3. - P. 744 - 755.

106. Mori K. A simple synthesis of (5)-(+)-sulcatol, the pheromone of Gnathrichus refusus, employing Baker's yeast for asymmetric reduction // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - N 7. - P. 1341 - 1342.

107. Mori K. and Tanida K. Synthesis of three stereoisomeric forms of 2,8-dimethyl-l,7-dioxaspiro5.5.undecane, the main component of the cephalic secretion of Andrena wilkella II Tetrahedron. 1981. - V. 37. - N 18. -P. 3221 -3225.