Радикальная химия артемизинина: теоретический анализ

Солодова, Светлана Леонидовна

Радикальная химия артемизинина: теоретический анализ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Солодова, Светлана Леонидовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Черноголовка МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Радикальная химия артемизинина: теоретический анализ»

Автореферат диссертации на тему "Радикальная химия артемизинина: теоретический анализ"

На правах рукописи

Солодова (^ветлана Леонидовна

РАДИКАЛЬНАЯ ХИМИЯ АРТЕМИЗИНИНА: ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Черноголовка-2009

003471051

Работа выполнена в Институте проблем химической физики РАН

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Денисов Евгений Тимофеевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Раевский Олег Алексеевич Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка, Московская область

доктор химических наук Касаикина Ольга Тарасовна Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН, Москва

Ведущая организация: Институт биохимической физики

им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва

Защита состоится 17 июня 2009 г. в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 002. 082. 02 при Институте проблем химической физики РАН по адресу: 1423432, г. Черноголовка, Московская область, проспект Академика H.H. Семенова, д. 1, корпус общего назначения ИПХФ РАН

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института проблем химической физики РАН

Автореферат разослан 15 мая 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Джабиев Т.С.

Актуальность работы

Малярия - опасное (часто со смертельным исходом) заболевание, вызываемое одноклеточными организмами рода Plasmodium falciparum. Сложность борьбы с малярийным плазмодием усугубляется тем, что возбудитель постепенно приобретает устойчивость к широко используемым медикаментам. В настоящее время около двух миллиардов человек находятся в зоне риска заражения малярией, распространение этой болезни продолжает расти. Артемизинин является в настоящее время одним из наиболее эффективных и перспективных лекарств против малярии.

Артемизинин был выделен в 1971 году из растения Qinghao, разновидности полыни Artemisia аппиа. Его настои китайские знахари тысячелетиями использовали для лечения малярийной лихорадки. Химическая структура его была установлена в 80 гг прошлого столетия. Артемизинин представляет собой трехциклический сесквитерпен с пероксидным мостиком

(-С-0-0-С-), который является уникальным среди антималярийных лекарств. В настоящие дни этот препарат считается наиболее эффективным и быстродействующим противомалярийным лекарством.

Механизм действия артемизинина во многом не ясен и в течение последних 15 лет является предметом интенсивного исследования и обсуждения.

Экспериментально доказано, что его лечебное действие обусловлено образованием свободных радикалов по реакции восстановления пероксидной группы артемизинина хелатами двух- и трехвалентного железа. Образовавшиеся в результате такой реакции радикалы реагируют с ферментами паразита, приводя к их дезактивации и гибели паразита. Однако, многое в механизме действия артемизинина до сих пор остается неясным. Предложенные в литературе механизмы являются гипотетическими и не имеют количественных оценок и подтверждений.

Представленная работа посвящена теоретическому исследованию радикального механизма действия артемизинина. В ее основу положен количественный кинетический подход с расчетом энтальпий, энергий активации и констант скорости элементарных реакций. Инструментом расчета послужила модель пересекающихся парабол, опирающаяся на большой экспериментальный материал по модельным радикальным реакциям,

Цель работы

1. Расчет энтальпий, энергий активации и констант скорости всех возможных мономолекулярных и бимолекулярных реакций радикалов, образующихся из артемизинина.

2. Детальный теоретический анализ конкуренции этих реакций. Выбор магистральных каналов превращения радикалов артемизинина.

3. Создание полной теоретически обоснованной кинетической схемы превращения радикалов артемизинина, учитывающей как конкуренцию моно- и бимолекулярных реакций, а также окисление образующихся из артемизинина радикалов и реакции радикалов, образующихся из гидропероксидных групп.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые предложен теоретический подход для количественного анализа радикальных превращений артемизинина с помощью метода пересекающихся парабол. Этим методом вычислены энергии активации и константы скорости всех возможных превращений возникающих из артемизинина алкоксильных, алкильных и пероксильных радикалов, а также радикалов, образующихся из гидропероксидов артемизинина.

Впервые показано, что внутримолекулярные превращения алкоксильных и пероксильных радикалов артемизинина преобладают над бимолекулярными. Это приводит к тому, что в аэробных условиях артемизинин окисляется по быстрой цепной внутримолекулярной реакции.

В результате цепной реакции окисления артемизинин превращается в полифункциональный инициатор. Это означает, что гибель малярийного паразита происходит не только за счет реакций алкоксильных радикалов, образующихся при восстановлении пероксидного мостика хелатами железа, как предполагалось ранее, а, главным образом, за счет генерирования большого количества активных свободных радикалов (R02\ НО* и Н02"), образующихся при окислительной деструкции его гидропероксидных групп.

В результате большой вычислительной работы, включающей расчет кинетических характеристик для 245 радикальных реакций, впервые создана полная количественная кинетическая схема радикальных превращений артемизинина.

Практическая и теоретическая значимость

Впервые получены количественные кинетические данные, которые существенно расширяют современные знания о механизме действия артемизинина как эффективного лекарственного препарата. Результаты диссертационной работы имеют фундаментальное значение и представляют интерес для исследователей, работающих в области применения и синтеза аналогов артемизинина и его модификации.

Личный вклад автора

Непосредственное участие в планировании расчетов, их проведении, а также в обсуждении, анализе и интерпретации полученных результатов.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на 7 конференциях: Всероссийской конференции молодых ученых и II школе им. академика Н.М. Эмануэля (Москва, 2006), на XVIII Всероссийском Симпозиуме «Современная химическая физика» (Туапсе, 2006), на VII международной конференции имени В. В. Воеводского (Черноголовка, 2007), на XIX Всероссийском Симпозиуме «Современная химическая физика» (Туапсе, 2007), на II Всероссийской школе-конференции «Высокореакционные интермедиа™» (Юность, Московская область, 2007), на VI Межвузовской школе-семинаре «Актуальные проблемы химической физики» (Иваново, 2008), на научной конференции «Органическая химия для медицины» (Юность, Московская область, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 6 статей в ведущих журналах РАН и тезисы 7 докладов, которые написаны в соавторстве с Денисовым Е. Т. и Денисовой Т. Г. Список публикаций приведен в конце автореферата.

Объем и структура работы

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (Глава 1), описания методики расчета (Глава 2), обсуждения результатов (Главы 3-6), выводов и списка литературы. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 7 рисунков, 26 схем и 26 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 125 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность исследуемой работы, сформулированы основные цели, научная новизна, практическая и теоретическая значимость диссертационной работы.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В литературном обзоре собраны и рассмотрены данные по химии и механизму лечебного действия артемизинина. Отмечено, что все предложенные схемы его химического превращения опираются на факт генерирования радикалов артемизинина, что и приводит к гибели паразита. Образование свободных радикалов происходит по реакции восстановления пероксидного мостика хелатом двух- и трехвалентного железа. Предполагается, что образовавшиеся алкоксильные

радикалы реагируют затем с С-Н-связями липидов, а возникающие в результате этого алкильные радикалы присоединяются к хелатному кольцу железосодержащих ферментов и дезактивируют их.

По моделированию радикального механизма действия артемизинина выполнен ряд квантово-химических расчетов, которые показали возможность интрамолекулярных превращений алкоксильных радикалов артемизинина с переносом водорода и разрывом С-С-связи.

Все исследования, описанные в литературе, являются только качественными моделями. Они включают как известные и доказанные экспериментально промежуточные стадии, так и гипотетические перегруппировки. Почти отсутствуют количественные оценки, как термодинамических, так и кинетических характеристик параллельных путей превращения промежуточных частиц.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ РАСЧЕТА ЭНТАЛЬПИЙ, ЭНЕРГИЙ АКТИВАЦИИ И КОНСТАНТ СКОРОСТИ РЕАКЦИЙ РАДИКАЛОВ АРТЕМИЗИНИНА

В данной главе изложена методика расчета основных кинетических параметров радикальных реакций артемизинина.

2.1 Главные уравнения метода пересекающихся парабол

Для расчета энергий активации и констант скорости моно- и бимолекулярных реакций мы использовали уравнения и параметры модели пересекающихся парабол (МПП).

В МПП реакция радикального отрыва, например,

ROO' + R¡H ROOH + R¡\ рассматривается как результат пересечения двух потенциальных кривых, одна из которых описывает потенциальную энергию U¡(r) колебания атома водорода вдоль разрываемой связи С-Н в исходной молекуле, а другая - потенциальную энергию Щг) колебания атома образующейся О-Н-связи в продукте реакции. Валентные колебания атома водорода в ROH и R,H считаются гармоническими.

Элементарный акт в МПП характеризуется следующими параметрами:

(1) Классической энтальпией ДЯе, которая включает в себя разность нулевых энергий рвущейся и образующейся связей.

ДЯе = Д - D( + 0.5hNA(v¡ - vf) (1)

где D\ и D{ - энергии диссоциации рвущейся (i) и образующейся (f) связей, v, и Vf (с-1) - частоты валентных колебаний этих связей, h и N\ — постоянная Планка и число Авогадро соответственно.

(2) Классическим потенциальным барьером Ее, который связан с экспериментально определяемой аррениусовской энергией активации Е уравнением:

£е = £ + 0.5(/гЛ^-Л7) (2)

(3) Коэффициентами Ь, и b¡, которые описывают зависимость потенциальной энергии от амплитуды колебания атомов вдоль исходной (i) и конечной (f) валентной связи. Параметр Ь = 7су(2ц)"2, где ц - приведенная масса атомов, образующих связь, a v - частота валентного колебания связи.

(4) Расстояние ге, которое характеризует суммарное растяжение двух реагирующих связей в переходном состоянии.

(5) Предэкспоненциальньш множителем А0 (в расчете на одну эквиреакционную связь), в расчете на молекулу А = П[Ао, где п\ - число таких связей. В МПП эти параметры связаны следующим соотношением:

6ге=а(£е - AHt)m + Еет (3)

где b = bt, т. е. относится к атакуемой связи в молекуле, а коэффициент а = b-Jbf. Реакции, принадлежащие к одному классу, характеризуются параметром brt = const. Принадлежащая к этому классу термонейтральная реакция (ДНе0 = 0) протекает с классическим потенциальным барьером, который равен:

ПГ- Ьг- (4)

Этот метод хорошо описывает интрамолекулярные реакции переноса атома водорода и дециклизации циклических свободных радикалов.

Эта формула справедлива для реакций, энтальпия которых заключена в пределы: ДЯеп1|П < Д#е < А/7етах. Параметры а, ¿ге и Ее0 являются характеристиками одного класса реакций и могут быть использованы для вычисления энергий активации реакций по значениям энтальпии.

Расчет энергии активации рассматриваемых реакций был выполнен по следующему уравнению:

(5)

4Щ=в

1 -а 1

В-Ъг

где В = Ьге /(1-а2).

Константа скорости реакции вычисляется по уравнению: k = пС-н ' A0exp(-E/RT) = А exp(-E/RT)

(6)

В рамках этой же модели вычислялись энергии активации и константы скорости для реакций дециклизации и распада радикалов. В реакции дециклизации, например

рвется С-С-связь и образуется карбонильная группа >С=0. Переходное состояние представляет собой в МПП пересечение параболы, характеризующей валентное колебание С-С-связи, с параболой, характеризующей валентное колебание образующейся >С=0-связи. Энергия активации вычислялась по уравнениям (2) и (5), а константа скорости по уравнению Аррениуса.

2.2 Реакции внутримолекулярного переноса водорода в алкоксильных и пероксильных радикалах артемизинина

Для расчета энтальпии АН реакций внутримолекулярного переноса Н использовались энергии диссоциации С-Н-связей модельных соединений и О-Н-связей спиртов и гидропероксидов, приведенные в табл. 1.

Таблица 1. Энергии диссоциации индивидуальных связей в артемизинине, его

производных и гидропероксидах

Соединение, связь Соединение-аналог А>н, Оо-н, кДж/моль

Я(4)-Н Я(5)-Н циклогептан Пс-н = 403.9

Щ5а)-Н метилциклогептан Пс-н = 390.0

Я(6)-Н метилциклогексан А>н = 395.5

Я(7) -Н Я(8) -Н циклогексан Д>н = 408.8

Я(9)-Н 2-метилциклогексанон Вс-н = 385.3

ЯОН(12)-Н 2-метил, 1,3-диоксан Лс-н = 378.3

1ЮН(10)-Н циклогексанол Вс-н = 388.4

1ЮК(10)-Н 2-метоскитетрагидропиран А>н = 386.0

Я-СН2-Н метан Лс-н = 422.0

Р.(8а)-Н декалин А;-н = 387.6

Я(12')-Н 1,3-диоксан Пс-н = 388.0

ЯО-Н циклогексанол Во-н = 438.5

Щ4)00-Н Щ5)00-Н Я(7)00-Н Щ8)00-Н гидропероксициклогептан £>0_н = 365.5

Я(5а)00-Н Щ6)00-Н метилгидропероксицикло-гексан П0-н = 358.6

Я(8а)00-Н Я(9)00-Н 2-гидроперокси, 2-метилциклогексанон £>о-н = 362.9

Я(8а')00-Н метилгидроксициклодекан £>о-н = 365.5

Щ12)00-Н 1 -гидроперокитетрагидро-фуран П0-н = 367.6

Энтальпию (АН) внутримолекулярного переноса атома водорода в алкоксильных и пероскильных радикалах артемизинина вычисляли как разность энергий диссоциации рвущейся (Д) и образующейся (Д) связей: ДН= Д -например

Реакция Д, кДж/моль Д, кДж/моль ДД кДж/моль

V- V- 0 0 390.0 438.5 -48.5

Ъа | нооч | Хс-^а 378.3 365.5 12.8

Из возможных реакций интрамолекулярного переноса водорода учитывались только те, которые протекают через шестичленное и семичленное переходное состояние, энергия активации которых минимальна.

Для расчета энергий активации и констант скорости реакций интрамолекулярного переноса атома водорода мы использовали уравнения (2, 5, б) и параметры (табл. 1) МПП (смотри выше).

Предэкспоненциальный множитель внутримолекулярной реакции переноса атома водорода в алкоксильных и пероксильных радикалах артемизинина зависит от числа атакуемых С-Н-связей пс-н, что учитывалось при вычислении к (уравнение 6). Кроме того, множитель А зависит от числа групп СН2 или СН, которые теряют способность свободного вращения в циклическом переходном состоянии. Эмпирическая зависимость имеет следующий вид (т - число фрагментов, которые утрачивают способность к вращению в переходном состоянии):

= 13.30-0.60« /и (7)

Кинетические параметры рассматриваемых типов радикалов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Кинетические параметры а, Ьг„ 0.5/гЛ^, - и Ас-н для реакций рассмотренных типов_____

Тип реакции а Ьге, (кДж/моль)"2 кДж/моль 0.5/)ЛГА(У; -Уг) кДж/моль Ас-н (с"1) кДж/моль

сус/о-ЛО' —» Яг (и = 6) 0.796 13.13 17.4 -4.3 12.60 109.4

Я" (я = 6) 0.814 13.23 17.4 -3.8 12.74 106.5

1Ю2'^> Л" 0.814 13.43 17.4 -3.8 12.74 112.2

(и = 7)

Примечание, п - число атомов С и О, образующих цикл в переходном состоянии реакции изомеризации пероксильного радикала.

Пример расчета энергии активации по уравнению (2, 5):

Реакция в, (кДж/моль)"2 Е, кДж/моль

"Г V 13.13/(1—0.7962) = 35.8 7^7 = 35.8 1 — 0.796 /1 — "52-8 V 35.8-13.13 Е= 16.9

13.43/(1-0.8142) = 39.8 = 39.8 1-0.814/1- 90 V 39.8-13.43 £ = 42.8

2.3 Реакции дециклизации алкоксильных и алкильных радикалов артемизинина

Энтальпия реакций дециклизации алкоксильных и алкильных радикалов артемизинина вычислялась методом инкрементов Бенсона; значения инкрементов групп и энергий напряжения цикла приведены в диссертационной работе. Расчет АН с помощью метода инкрементов проводился следующим образом:

В реакции дециклизации алкоксильного радикала исчезают группы [С-(0)(0')(С)2] и [С-(Н)2(С)2], а образуются группы [СО-(0)(С)] и [С'-(С)(Н)2]. Кроме того, размыкается семичленный цикл и исчезает его энергия напряжения £,Г5С(С7). В результате энтальпия реакции АН равна:

Д Я= ДЯ[СО-(0)(С)] + ДЯ[С'-(С)(Н)2] - АН[ С-(0)2(С)2] (8) - ДЯ[0'-(С)] -ДЯ[С-(Н)2(С)2] - £Г5С(С7)

Инкремент ДЯ[С"-(С)(Н)2] вычисляем из инкремента Д#[С-(С)(Н)3]: ДЯ[С'-(С)(Н)2] = ДЯ[С-(С)(Н)3] + £>с-н - ДЯ[Н'] = -42.26 + 422 - 218 = 161.74 кДж/моль. Инкремент ДН[0'-(С)] вычисляем из инкремента ДЯ[0-(С)(Н)]: ДЯ[0"-(С)] = ДЯ[0-(С)(Н)] + £»о-н- ДЯ[Н'] = -159.33 + 438.5 - 218 = 61.17 кДж/моль. Для

энтальпии реакции получаем значение: Д# = -137.24 + 161.74 + 53.56 - 61.17 + 20.63 - 26.34 = 11.18 кДж/моль.

Ниже приведен пример расчета энтальпии дециклизации алкильного радикала артемизинина методом инкрементов. В реакции

исчезают группы: С-(С)3(Н), С-(С)2(Н)2 и С'-(С)2(Н) и образуются группы: С^Н^, Ссг(Н)(С) и С'-(С)2(Н). Кроме того, размыкается семичленный цикл и исчезает его

ДН= AH[Cj- Н)2] + Д//[Cd- Н)(С)] + ДН[С- С)2(Н)] - АН [С-(С)3(Н)]

- ДЯ[С-(С)2(Н)2] - ДЯ[С'-(С)2(Н)] - EISQ(С7). (9)

Инкремент [С'-(С)2(Н)] можно вычислить из инкремента [С-(С)2(Н)2]: ДЯ[С"-(С)2(Н)] = ДЯ[С-(С)2(Н)2] + Dc-н - АН{ [Н-] = -20.63 + 403.9 - 218 = 165.3 кДж/моль. Инкремент ДЯ[С'-(С)2(Н)] вычисляется из инкремента АН[С-(С)2(Н)2]: Л//[С'-(С)2(Н)] = Д//[С-{С)2(Н)2] + DC-н - ДЯГ° [Н-] = -20.63 + 408.8 - 218 = 170.2 кДж/моль. Тогда энтальпии реакции АН = 26.32 + 36.32 + 170.2 + 1.17 + 20.63 - 165.3 - 26.34 = 63.0 кДж/моль.

Энергии активации рассматриваемых реакций рассчитывали по уравнению (7) (см. выше).

Пример расчета Е:

реакция В, (кДж/моль)"2 Е, кДж/моль

1 РН2 о Ь 10.60/(1—0.7482) = 24.1 4Щ = 24Л 1 — 0.748/1--—— V 24.1-10.6 £• = 33.9

Значения а, bre и других параметров приведены в табл. 3.

Таблица 3. Кинетические параметры а, Ьг„ 0.5М^у;, 0.5Шд(у; - Уг) и АС-ц для реакций рассмотренных типов_____

Тип реакции а (кДж/моль)"2 0.5 кДж/моль 0.5/г/УА(у, -кДж/моль Лс-н (с-1) ~Д#е та кДж/моль

сус/о-ЯО' —> сксусНгайоп 0.748 9.84 8.2 -2.1 13.0 78.9

сус1о-Я"—> Я/ 1.00 14.42 17.4 0.0 13.6 87.6

2.4 Реакции алкильных, алкоксильных и пероксильных радикалов артемизинина с субстратами

Также проанализированы бимолекулярные реакции алкильных, алкоксильных и пероскильных радикалов артемизинина с рядом субстратов ЬН:

Я* + ЬН -> ЯН + Ь\ ЯО' + ЬН —» ЯОН + V, Я02" + Ш -»ЯООН + V

В качестве субстратов были выбраны соединения, приведенные в табл. 4.

Соединение, связь Амь кДж/моль

г/ис-метилолеат 344.0

г^ис-г/ис-метиллинолеат 318.0

глицерин 387.7

глюкоза 371.4

£>-рибоза 370.0

1-цистеин 360.0

а-токоферол 330.0

Энтальпию (АН) реакций алкильных, алкоксильных и пероксильных радикалов с субстратами вычисляли как разность энергий диссоциации рвущейся (О;) и образующейся (Д) связей: АН = Д - Средняя погрешность оценки энергий диссоциации С-Н-связей составляет ±2.0 кДж/моль. Расчеты применимы к реакциям, протекающим в неполярных растворителях.

реакция Д, кДж/моль 0{, кДж/моль -ДД кДж/моль

+ Ь-цистеин V4 360.0 403.9 43.9

0~\ + Ь-цистеин V 360.0 438.5 78.5

'00 1 >\но4 1 + Ь-цистеин о^А. 360.0 365.5 5.5

Энергии активации и константы скорости бимолекулярных реакций были рассчитаны с помощью МПП . Для расчетов были использованы кинетические параметры, приведенные в табл. 5.

Таблица 5. Кинетические параметры а, Ьг„ 0.5/гЛ^У;, 0.5/гЛ'Л(у, - и ЛС-н для реакций рассмотренных типов_____

Тип реакции а Ьгг, (кДж/моль)"2 0.5/77^, кДж/моль 0.5МАк -УО кДж/моль Ас-п (с"1) "АД; гшп кДж/моль

ЯО' + я'н 0.796 13.10 17.4 -4.3 9.0 107.8

ЯО" + Я2Н 0.796 14.14 17.4 -4.3 8.0 139.6

ЯС + ЯБН 0.707 11.67 15.1 -6.6 9.0 106.1

ЯО' + АгОН 0.992 14.16 21.5 -0.2 9.0 70.7

яо2'+ я'н 0.814 13.61 17.4 -3.8 7.0 117.2

Я02'+ Я2Н 0.814 15.20 17.4 -3.8 7.0 166.4

Я02'+ ЯБН 0.722 11.94 15.1 -6.1 9.0 109.6

Я02'+ АЮН 1.014 13.16 21.5 0.3 7.0 50.3

я'н 1.00 17.30 17.4 -4.3 9.0 155.0

Я2Н 1.00 18.60 17.4 -4.3 8.0 190.8

Я8Н 0.887 12.86 15.4 -2.0 9.0 86.3

АгОН 1.247 17.61 21.4 4.1 8.0 86.8

Примечание. Я'Н и Л2Н - алифатические и непредельные соединения соответственно, п - число атомов С и О, образующих цикл в переходном состоянии реакции изомеризации пероксильного радикала.

реакция В, (кДж/моль)1" Е, кДж/моль

"><30 TJL +СбН'2°б - ^ 17.3 -36.8 у ' 2 2-17.3 Е = 43.3

XbÓ О—г у + L-цистеин 11.67/(1-0.7072) = 23.3 Ж = 233 1-0.707, 1--~85Л ^ е V 23.3-11.67 £=5.8

ГЛАВА 3. РЕАКЦИИ АЛКОКСИЛЬНЫХ РАДИКАЛОВ АРТЕМИЗИНИНА

В этой главе изучена конкуренция моно- и бимолекулярных реакций алкоксильных радикалов артемизинина, возникающих при восстановлении пероксидного мостика. Рассчитаны энтальпии, энергии активации и константы скорости следующих реакций: перенос атома водорода в RO', дециклизация RO' и их реакции с субстратами.

Установлено, что активные артемизинин-оксильные радикалы гораздо быстрее вступают во внутримолекулярные реакции с переносом водорода и дециклизацией (к ~ 109 - Ю10 с"1), чем в бимолекулярные реакции с субстратами (к - 10б - 108 с-1). В табл. 6 представлены кинетические данные по моно- и бимолекулярным реакциям алкоксильных радикалов артемизинина.

Таблица 6. Энтальпии, энергии активации и константы скорости реакций интрамолекулярного переноса Н, дециклизации и бимлекулярных реакций

Реакция -АН, кДж/моль Е, кДж/моль А, с'1 Л(310К), с"'

ОуК Оук 43.0 18.8 12.6 2.59 • 109

0 о 34.6 21.8 12.6 1.67- 109

V4 °г 29.7 23.6 12.6 8.36 • 108

°г "Г 21.8 13.2 13.0 6.04 • Ю10

43.7 13.5 13.0 5.33 ■ Ю10

НОч/^Т^Ч НОх/ТУ"Ч 42.4 13.9 13.0 4.59- Ю10

О—т^^р + Ь-цистеин 78.5 5.8 9.0 5.15 • 10б*

°ТУ + с6н12о6 о 67.1 8.3 9.0 3.42 • 108"

"ЧЭб °Т I + ТосН О 108.5 1.8 7.0 4.93 • 106"*

* Произведение /с[Ь-цистеин], [Ъ-цистеин] = 0.05 моль/л, ** Произведение £[С6Н120б], [С6Н1206] = 8.57 моль/л, *** Произведение ¿[ТосН], [ТосН] = 0.01 моль/л

Таким образом, удалось выделить две главные схемы самых быстрых путей превращения образующихся из артемизинина алкоксильных радикалов. Схемы приведены ниже и имеют следующий вид.

Схема 2

Установлено, что практически все алкоксильные радикалы артемизинина в живом организме в результате внутримолекулярных превращений образуют радикалы артемизинина со свободной валентностью на атоме углерода. Такие Сцентрированные радикалы, в свою очередь, тоже являются активными и способны к различного рода превращениям.

ГЛАВА 4. РЕАКЦИИ АЛКИЛЬНЫХ РАДИКАЛОВ АРТЕМИЗИНИНА

Главный итог по этой части работы состоит в том, что образовавшиеся в результате различных внутримолекулярных превращений С-центрированные радикалы, будучи также активными, в аэробных условиях, способны очень быстро присоединять кислород (удельная скорость Ы02] = 3.5 • 10б с4), образуя пероксильные радикалы, что видно из данных табл. 7.

Таблица 7. Энтальпии, энергии активации и константы скорости реакций алкильных радикалов артемизинина с субстратами

Реакция АН, кДж/моль E, кДж/моль lgА А, с"1 ¿(310 К), с"'

0 О -19.4 26.6 13.60 1.30- 109

о о -2.7 34.5 13.60 6.05 • 107

^ о о 47.2 92.3 13.60 5.66 • 10~3

О о 83.8 121.2 13.60 7.53 • 10~8

R' + 02 — ROO-[021 =2.35 ' 10"3 моль/л 3.5 • 106*

R(4)' + RSH R(4)H + RS' fRSHl = 0.05 моль/л -43.9 13.5 9.0 2.65 • 105*

R(4)' + TocH R(4)H + Toe' fTocHl = 0.01 моль/л -73.9 7.9 8.0 4.70 • 104*

* i[LH]

Из табл. 7 видно, что реакции дециклизации протекают на несколько порядков медленнее, чем реакции переноса атома водорода. Среди бимолекулярных реакций С-центрированные радикалы быстро всего присоединяют кислород в аэробных условиях. Для двух радикалов Я(5а)' и Г1'(12)' (см. табл. 7) сначала протекает реакция переноса водорода, и только после этого образованные новые алкильные радикалы прореагируют с кислородом.

ГЛАВА 5. РЕАКЦИИ ИЕРОКСИЛЬНЫХ РАДИКАЛОВ АРТЕМИЗИНИНА

В этой главе теоретически проанализирована конкуренция внутримолекулярных и бимолекулярных реакций пероксильных радикалов артемизинина.

Расчет показал, что среди всех субстратов (ЬН) пероксильные радикалы быстрее всего реагируют с О-Н-группами а-токоферола (ТосН) и БН-группами Ь-цистеина (ЯБН). В частности, трет-Я02' реагирует с а-токоферолом с АН = -28.6 кДж/моль, Е = 9.5 кДж/моль, и ¿(310 К) = 8.0 • 105 л/моль с; при [ТосН] = 0.002 моль/л А[ТосН] = 1.6 • 103 с-1. С 8Н-группой Ь-цистеина этот же пероксильный радикал реагирует с АН = 1.4 кДж/моль, Е = 29.6 кДж/моль, и £(310 К) = 1.03 • 104 л/моль с; при [ЯЭН] = 0.05 моль/л ¿[ИвН] = 5.15 • 10г с-1. Взаимодействие пероксильных радикалов с другими субстратами протекает с заметно меньшей удельной скоростью.

Из сравнения значений ¿[ЬН] с константами скорости внутримолекулярного продолжения цепи к видно (табл. 8), что последние протекают на несколько порядков быстрее.

Таблица 8. Энтальпии, энергии активации и константы скорости реакций внутримолекулярного переноса атома водорода в пероксильных радикалах артемизинина____

Реакция АН, кДж/моль Е, кДж/моль к, с'1

к схеме 3

Я02'(4) -> Я*( 12) 12.8 42.8 3.30 • Ю5

1Ш2'(12) -> Я(4)=0 + НО* 3.3 38.4 1.82 • 106

к схеме 4

1102*(5а) —» Я*(12) 19.7 44.5 1.72 • 103

1102'(12) —»Я"(8а) 20.0 44.7 1.62- 105

Я02'(8а) Я*(6) 36.9 54.8 3.14- 103

Я02'(6) + ТосН -28.6 9.5 1.60 • 103

ШЭ2°(6) + Я8Н 1.4 29.6 5.15 • 102

Я02*(12) ^ Я'(9) 17.7 45.2 1.34 • 105

К02'(9) + ТосН -39.8 5.1 8.84 • 103

Я02'(9) + ЯБН -9.8 25.0 3.04 • Ю3

При окислении всех образующихся из артемизинина радикалов преобладает внутримолекулярная цепная реакция, в результате которой образуется молекула, содержащая одну или несколько (до 4) гидропероксидных групп. В такой цепной реакции свободная валентность покидает артемизинин либо в результате реакции с субстратом (быстрее всего по реакции с а-токоферолом или Ь-цистеином) (схема 4), либо в результате распада неустойчивого а-гидропероксиалкильного радикала,

при распаде которого свободная валентность покидает артемизинин в виде гидроксильного радикала (схема 3).

Полные таблицы и схемы представлены в диссертационной работе.

Схема 3

ЯООН +Тос ЯООН+ То*

Образовавшиеся в результате окисления артемизинина гидропероксидные группы, в свою очередь, распадаются на радикалы под действием хелата железа. Таким образом, генерирование радикалов артемизинином в аэробных условиях

является более сложным процессом, чем это предполагалось ранее. В присутствии кислорода радикалы артемизинина вступают в быструю внутримолекулярную цепную реакцию окисления, превращаясь в полиатомный гидропероксид. Каждая из образовавшихся гидроперок-сидных групп по реакции с хелатами железа генерирует свободные радикалы, что и приводит к гибели паразита. Следовательно, артемизинин как лекарство "работает" не просто как инициатор радикалов, а как саморазмножающийся инициатор. Его сложная структура в аэробных условиях является источником возникновения новых гидропероксидных групп-инициаторов. Полученный в настоящей работе результат существенно меняет сложившееся представление о химическом механизме действия артемизинина и причине его высокой эффективности: в аэробных условиях артемизинин является инициатором многократного действия.

ГЛАВА 6. РЕАКЦИИ АЛКОКСИЛЬНЫХ И ПЕРОКСИЛЬИЫХ РАДИКАЛОВ, ОБРАЗУЮЩИХСЯ ИЗ ГИДРОПЕРОКСИДНЫХ ГРУПП АРТЕМИЗИНИНА

Настоящая глава посвящена количественному кинетическому анализу последующих превращений радикалов артемизинина, возникающих из его гидропероксидов, с составлением полной кинетической схемы радикального превращения артемизинина.

Каждый гидропероксид, образующийся в результате цепной внутримолекулярной реакции окисления под действием хелатов железа, распадается, образуя новые алкоксильные радикалы. Они, в свою очередь, вступают в несколько параллельных реакций. Для каждой из таких реакций вычислялись ее энтальпия, энергия активации и константа скорости. Среди них выбиралась самая быстрая. Например, алкоксильный радикал ЯО*(12) вступает в следующие 5 параллельных реакций.

Реакция -АН, кДж/моль Е, кДж/моль к, с"1

1) 110412) -> Я"(9) + С02 (с!есус1) 54.9 5.9 9.8 • 1011

2) 110412) 1Г(9) 53.2 15.5 9.8 • 10"

3)БЮ412)->1145) 34.6 21.8 1.7 ■ 109

4) 110412) -» Я44) 34.6 21.8 1.7- 109

5) 110412)-»К(3)-С'Н2 16.5 26.6 1.8 • 108

Видно, что реакция 1 протекает быстрее других четырех реакций. Следовательно, она является главной для превращения радикала ЯО'(12) артемизинина. Аналогично вычислялись маршруты превращений других радикалов. Среди бимолекулярных реакций с участием пероксильных радикалов самой быстрой оказалась реакция с тиогруппами Ь-цистеина.

Из схем 5-6 видно, что рассматриваемый полиатомный гидропероксид дает четыре алкоксильных радикала (1Ю'(12), Ю*(8а), 1Ю'(6), 1Ю'(5а)). Далее каждый 1Ю* радикал либо атакует наиболее слабую С-Н-связь, образуя С-центрированный радикал, который присоединяет кислород и вступает во внутримолекулярную цепную реакцию окисления, либо дециклизуется. В результате внутримолекулярной цепной реакции свободная валентность покидает артемизинин в виде НО* за счет распада неустойчивого а-гидропероксиалкильного радикала, или в виде радикала Н02* как результат быстрого распада гидроксипероксильного радикала, а также путем реакции 1Ю2* с 8-Н-группой Ь-цистеина, по которой образуется тиильный радикал КБ*. Аналогично протекает окислительная деструкция и других гидропероксидов. Подробные схемы и полные таблицы приведены в диссертационной работе.

Вычисленные энтальпии, энергии активации и константы скорости реакций внутримолекулярного переноса водорода, дециклизации, а также бимолекулярных реакций пероксильных радикалов рассматриваемого гидропероксида артемизинина представлены в табл. 9.

Таблица 9. Энтальпии (ДН), энергии активации (Е), константы скорости (к) реакций внутримолекулярного переноса атома водорода в алкоксильных и пероксильных радикалах артемизинина

Реакция -АН, кДж/моль Е, кДж/моль к, с"1

к схеме 5

1 54.9 5.9 9.8 • 10"

2 5.5 26.7 1.6- 103

к схеме 6

1 160.2 1.3 6.0 • 1012

2 160.2 1.3 6.0 • 1012

3 138.4 1.3 6.0- 1012

4 138.4 1.3 6.0 • 1012

5 138.4 1.3 6.0- 1012

6 138.4 1.3 6.0 • 1012

7 160.2 1.3 6.0 • 1012

8 160.2 1.3 6.0 • 1012

Кинетическую схему превращений радикалов артемизинина можно представить в следующем сокращенном виде:

Артемизинин -КО (3)

\ВД

И0'(12а)

яо* я* яоо*

ЯОО* Я'(ООН) -> ... Я(00Н)„_,00*

ЯСООН^ОО* Я(=0)(00Н)п-1 + но* Я(00Н)п.,(0Н)00* Я(=0)(00Н)„-1 + но2* Я(00Н)п_,00* + Я'БН Я(ООН)п + Я'Э* Я(ООН)„ + Ре(Н) Я(00Н)п_,0* + Ре(Ш) + ОН" Я(00Н)„-10' + Я'ЗН Я(ООН)п.,ОН + Я'Б* и т. д.

Анализ кинетических схем распада полиатомных гидропероксидов артемизинина (см. приведенные выше схемы) приводит к следующим выводам. Во-первых, общее число образующихся из него свободных радикалов близко, как показал расчет, к 3.5. Так как образование гидропероксида сопровождалось генерированием одного радикала в виде ЯБ", то общее число радикалов, образующихся в расчете на одну молекулу артемизинина, составляет 4.5. Во-вторых, из артемизинина в результате его окислительных превращений образуются не только Я02\ но и радикалы НО* и Н02\ Очень активный гидроксильный радикал образуется в результате распада алкоксильного радикала, у которого по соседству находится гидропероксидная группа:

>С(0*)С(00Н)< -» >С=0 + >С*(ООН) >С'(ООН) >С=0 + НО* Эти две очень быстрые последовательные реакции и приводят к генерированию НО*. Радикал Н02* образуется тогда, когда кислород присоединяется к гидроксиалкильному радикалу, а последний быстро распадается на карбонильное соединение и Н02*:

>С*(ОН) + 02 >С(0Н)00* >С(0Н)00* >С=0 + Н02* В-третьих, в результате окислительной деструкции исходного гидропероксида образуется небольшое число (всего пять) стабильных молекулярных продуктов: углекислый газ, ацетальдегид, 3-оксомасляный альдегид, 2,3,4-триоксо-7-гидрокси-7-метилоксепан и 2,4-диоксо-3-(Г,4'-диоксопентил)-7-гидрокси-7-метилоксепан.

выводы

1. Впервые проведен кинетический расчет энергий активации и констант скорости реакций радикалов, образующихся из артемизинина. Он показал, что артемизинин являет собой уникальный пример саморазмножающегося инициатора, с чем и связана его высокая лечебная активность.

2. Впервые с помощью метода пересекающихся парабол проанализирован теоретически вопрос о реакциях пероксильных радикалов артемизинина. Показано, что эти радикалы вступают преимущественно во внутримолекулярные реакции с переносом атома водорода. Это приводит к окислению артемизинина и превращает его в полиатомный гидропероксид. В результате артемизинин превращается из монофункционального в полифункциональный инициатор с несколькими гидропероксидными группами.

3. Показано, что распад гидропероксидных групп артемизинина инициирует каскад внутримолекулярных окислительных реакций, в которых генерируются радикалы Я', ЯО', НО", Н02* и 110?*. Установлены главные последовательности превращения этих радикалов. Показано, что в результате окислительной деструкции артемизинина из него, в конечном счете, образуются радикалы 1Ю2\ НО* и Н02*, в среднем 4.5 радикала из одной молекулы артемизинина.

4. Проанализирован вопрос о конкуренции бимолекулярных и внутримолекулярных реакций алкоксильных радикалов, образующихся из артемизинина при восстановлении пероксидного мостика хелатами двухвалентного железа. Установлено, что в результате быстрых внутримолекулярных превращений О-центрированных радикалов (реакции переноса атома водорода и реакции дециклизации) образуются радикалы артемизинина со свободной валентностью на углероде. Последние вступают преимущественно в реакцию с кислородом, превращаясь в пероксильные радикалы.

5. Проанализированы внутримолекулярные и межмолекулярные реакции углеродцентрированных радикалов артемизинина. Показано, что эти радикалы быстрее всего реагируют с кислородом, превращаясь в пероксильные радикалы.

6. В результате проделанной работы, включающей расчет энтальпий, энергий активации и констант скорости 245 радикальных реакций, впервые создана полная кинетическая схема превращения радикалов, образующихся из артемизинина.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих

публикациях;

1. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Конкуренция моно- и бимолекулярных реакций алкоксильных радикалов артемизинина. // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 9. С. 15021510.

2. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Конкуренция моно- и бимолекулярных реакций алкильных радикалов артемизинина. // Кинетика и катализ. 2007. №2. 48. С. 220229.

3. Solodova S.L., Denisov Е.Т., Denisova T.G. Artemisinin as self-propagating radical initiator under aérobic conditions. // Mendeleev Communications. 2008. 18. C. 24-26.

4. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Внутримолекулярная цепная реакция окисления артемизинина. // Изв. АН. Сер. хим. 2008. №2. С. 267-275.

5. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Внутримолекулярная цепная реакция окисления артемизинина. Сборник «Физика и химия процессов, ориентированных на создание новых наукоемких технологий, материалов и оборудования». 2007. С. 264-269.

6. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Реакции алкоксильных и пероксильных радикалов артемизинина, образующихся из его гидропероксидных групп.

// Изв. АН. Сер. хим. 2009. №4. С. 760-768.

Тезисы докладов:

1. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Реакции алкоксильных радикалов артемизинина. Всероссийская конференция молодых ученых и II школа им. академика Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты». Москва-2006 (13 октября 2006). Тезисы доклада. С. 144.

2. Солодова С.Л., Денисов Е.Т., Реакции алкоксильных и алкильных радикалов артемизинина. XVIII Всероссийский Симпозиум «Современная химическая физика». Туапсе-2006. Тезисы доклада. С. 123.

3. Solodova Svetlana L„ Denisov Evgeny T. Intramolecular chain reaction of artemisinin oxidation. VII Voevodsky conférence «Physics and chemistry of elementary chemical processes». Chemogolovka - 2007. (June 25-27) Book of abstracts. P. 276.

4. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Денисова Т.Г. Артемизинин - инициатор радикалов многократного действия. XIX Всероссийский Симпозиум «Современная химическая физика». Туапсе-2007. (22 сентября-3 октября 2007) Тезисы доклада. С. 240.

5. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Быстрые интрамолекулярные реакции алкоксильных и алкильных радикалов артемизинина. II Всероссийская школа-конференция «Высокореакционные интермедиаты». Пансионат «Юность», Московская область (22-26 октября 2007). Тезисы доклада. С. 52.

6. Солодова С.Л., Денисов Е.Т. Цепная внутримолекулярная реакция окисления артемизинина. VI Межвузовская школа-семинар «Актуальные проблемы химической физики», Иваново.-2008. Тезисы доклада. С. 82.

7. Денисов Е.Т., Солодова С.Л. Внутримолекулярное цепное окисление артемизинина как причина его антималярийной активности. Научная

конференция «Органическая химия для медицины», Пансионат «Юность», Московская область (7-11 сентября 2008). Тезисы докладов. С. 73.

Заказ № 63/05/09 Подписано в печать 14.05.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

/йг"^ ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 )'! www.cfr.ru ; e-maiLinfo@cfr.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Солодова, Светлана Леонидовна

Введение.

Актуальность работы.

Цель работы.

Научная новизна.

Практическая и теоретическая значимость.б

Объем и структура работы.

Апробация работы.

Публикации.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

1.1 Малярия.

1.2 Артемизинин.

1.2.1 Химическое строение.

1.2.2 Представление о механизме действия артемизинина.

Окислительный стресс.

Гем и алкилирование модели гема.

1.2.3 Физико-химические свойства артемизинина.

Реакции восстановления артемизинина.

Квантово-химическое моделирование механизма действия артемизинина.

ГЛАВА 2. Методы расчета энтальпий, энергии активаций и констант скорости реакций радикалов артемизинина.

2.1 Главные уравнения метода пересекающихся парабол.

2.2 Реакции внутримолекулярного переноса водорода в алкоксильных и пероксильных радикалах артемизинина.

2.3 Энтальпия реаций дециклизации радикалов.

2.4 Реакции алкильных, алкоксильных и пероксильных радикалов артемиинина с субстратами.

2.5 Расчет А>н в гидропероксидах.

ГЛАВА 3. Реакции алкоксильных радикалов артемизинина.

3.1 Интрамолекулярный перенос атома водорода в алкоксильных радикалах.

3.2 Дециклизация алкоксильных радикалов артемизинина.

3.3 Реакции алкоксильных радикалов артемизинина с субстратами.

Введение диссертация по химии, на тему "Радикальная химия артемизинина: теоретический анализ"

Актуальность работы:

Артемизинин был выделен в 1971 году из растения Qinghao, разновидности полыни Artemisia annua. Его настои китайские знахари тысячелетиями использовали для лечения малярийной лихорадки. Химическая структура его была установлена в 1980-е годы. Артемизинин представляет собой трехциклический сесквитерпен с пероксидным мостиком (—С—О—О-С—который является уникальным среди антималярийных лекарств. В настоящие дни этот препарат считается наиболее эффективным и-быстродействующим противомалярийным лекарством.

Механизм действия артемизинина во многом не ясен и в течение последних 15 лет является предметом интенсивного исследования и обсуждения. Экспериментально доказано, что его лечебное действие обусловлено образованием свободных радикалов по реакции восстановления пероксидной группы артемизинина хелатами двух- и трехвалентного железа. Образовавшиеся в результате такой реакции радикалы реагируют с ферментами паразита, приводя к их дезактивации и гибели паразита. Однако, о многое в механизме действия артемизинина до сих пор остается неясным. Предложенные в литературе механизмы являются гипотетическими и не имеют количественных оценок и подтверждений.

Представленная работа посвящена теоретическому исследованию радикального механизма действия артемизинина. В ее основу положен количественный кинетический подход с расчетом АН, Е и к элементарных реакций. Инструментом расчета послужила модель пересекающихся парабол, опирающаяся на большой экспериментальный материал по модельным радикальным реакциям. Цель работы:

3. Создание полной теоретически обоснованной кинетической схемы превращения радикалов артемизинина, учитывающей как конкуренцию моно- и бимолекулярных реакций, так и окисление образующихся из артемизинина радикалов и реакции радикалов, образующихся из гидропероксидных групп.

Научная новизна:

В' результате цепной реакции окисления артемизинин превращается в полифункциональный инициатор. Это означает, что гибель- малярийного паразита происходит не только за счет реакций алкоксильных радикалов, образующихся при восстановлении пероксидного мостика хелатами железа, как предполагалось ранее, а, главным образом, за счет генерирования большого количества активных свободных радикалов (RCV, НО* и Н02*), образующихся в результате окислительной деструкции его гидропероксидных групп.

Практическая и теоретическая значимость:

Получены, новые оригинальные кинетические данные, которые существенно расширяют современные знания- о механизме действия артемизинина как эффективного лекарственного- препарата. Результаты диссертационной работы имеют фундаментальное значение и представляют интерес для исследователей, работающих в области применения и синтеза аналогов артемизинина и его модификации. Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 7 рисунков, 28 схем и 26 таблиц. Диссертация состоит из введения, 6 глав; выводов и списка литературы из 125 наименований.

Заключение диссертации по теме "Физическая химия"

выводы

1. Впервые проведен кинетический расчет энергий активации и констант скорости реакций радикалов, образующихся из артемизинина. Он показал, что артемизинин являет собой уникальный пример салюразмноэ/сающегося инициатора, с чем и связана его высокая лечебная активность.

2. Впервые с помощью метода пересекающихся парабол проанализирован теоретически вопрос о реакциях пероксильных радикалов артемизинина. Показано, что эти радикалы вступают преимущественно во внутримолекулярные реакции с переносом атома водорода. Это приводит к окислению артемизинина и превращает его в полиатомный гидропероксид. В результате артемизинин превращается из монофункционального в полифункционалъный инициатор с несколькими гидропероксидными группами.

3. Показано, что распад гидропероксидных групп артемизинина инициирует каскад внутримолекулярных окислительных реакций, в которых генерируются радикалы R*, RO", НО", НОг" и RO2*. Установлены главные последовательности превращения этих радикалов. Показано, что в результате окислительной деструкции артемизинина из него, в конечном счете, образуются радикалы R02*, НО" и Н02", в среднем 4.5 радикала из одной молекулы артемизинина.

6.5 Заключение

Кинетическую схему превращений радикалов артемизинина можно представить в следующем сокращенном виде:

Артемизинин -(3)

RO* —> R* —> ROO*

ROO" -> R'(OOH) . R(OOH)niOO* R(OOH)n,OOe R(=0)(00H)ni + НО" R(00H)n!(0H)00" R(=0)(00H)ni + H02' R(OOH)niOO* + R'SH R(OOH)n + R'S' R(OOH)n + Fe(II) ^ R(OOH)n1Oe + Fe(III) + OH" R(OOH)n,Oe + R'SH R(OOH)niOH + R'S* и т. д.

Анализ кинетических схем распада полиатомных гидропероксидов артемизинина (см. приведенные выше схемы) приводит к следующим

Во-первых, общее число образующихся из него свободных радикалов близко, как показал расчет, к 3.5. Так как образование гидропероксида сопровождалось генерированием одного радикала в виде RS*, то общее число радикалов, образующихся в расчете на одну молекулу артемизинина, составляет 4.5.

Во-вторых, из артемизинина в результате его окислительных превращений образуются не только R02*, как это предполагалось в [56, 119], но и радикалы НО" и Н02\ Очень активный гидроксильный радикал образуется в результате распада алкоксильного радикала, у которого по соседству находится гидропероксидная группа:

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Солодова, Светлана Леонидовна, Черноголовка

1.malariasite.com/malaria/What1.Malaria.htm.

2. Покровский В.И. Малая медицинская энциклопедия. — Т. 3. —М: Изд-во:

3. Советская Энциклопедия, 1992. С. — 608.: ил.

4. Бородулин В.И. Медицинский энциклопедический словарь. М: Изд-во: Оникс 21 век, 2002. - С. 699.: ил.

5. Перовский Б.В. Краткая медицинская энциклопедия. Т.2. — М: Изд-во: Советская Энциклопедия, 1989. — С. — 608.: ил.

6. Kumar A., Katiyar S. В., Agarwal A., Chauhan P. М. S. Perspective in Antimalarial Chemotherapy// Curr. Med. Chem- 10. 2003. - P. 11371150.

7. Klauman D. L. Qinghaosu (Artemisinin) An Antimalarial Drug from China// Science. -228. - 1985. - P. 1049-1055.

8. Bulter A. R., Wu Y. L. Artemisinin (Qinghaosu) A New Type of Antimalarial Drug// Chem. Soc Rev. - 21. -1992. - P. 85-90.

9. Liang X. Т., Yu D. Q., Wu W. L., Deng H. C. The structure of yingzhaosu A// Huaxue Xuebao (Acta Chimica Sinica). -37. -1979. P. 215-230.

10. Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai 14th Pharmaceutical Plant. Studies on the active principles of Shian-Ho-Tsao 1. The isolation, structure and synthesis of Agrimol C// Huaxue Xuebao. 33. -1975. - P. 23-33.

11. Chen C. L., Zhu D. Y., Wang H. C. Huang B. S., Qin G.W. The structures of Agrimol A, B, and D// Huaxue Xuebao. 36. -1978. - P. 35-41.

12. Qin G. W., Chen Z. X., Wang H. C., Qian M. K. The structure and synthesis of robustanol A// Huaxue Xuebao. 39. -1981. - P. 83-89.

13. Zhao Y., Zheng J. J., Huang S. Y., Li X. J., Lin Q. Y., Zhang Q. X. Experimental studies on antimalarial action of protopine derivatives// Chin. Pharmaceu. Bull. 16. -1981. - P. 327- 330.

14. Lin L. Z., Zhang J. S., Chen Z. L., Xu R. S. Studies on chemical constituents of Brucea javanica (L.) Merr. 1. Isolation and identification of bruceaketolicacid and other four quassinoids// Huaxue Xuebao- 40. -1982. P. 73-78.

15. Han G. Y., Xu В. X., Wang X. P., Liu M. Z., Xu X. Y., Meng L. N., Chen Z. L., Zhu D. Y. Study on the active principle of Polyalthia nemoralisl. The isolation and identification of natural zinc compound// Huaxue Xuebao.- 39. -1981.-P. 433-440.

16. Chou T. Q., Fu F. Y., Kao Y. S. Antimalarial constituents of Chinese drug, Ch'ang shan, Dichroa Febrifuga Lour// J. Am. Chem. Soc. 70. -1948. - P. 1765-1767.

17. Klauman D. L. Artemisia-Annua From Weed to Perspectable Antimalarial Plant// ACS Symp. Ser. - 534. -1993. - P. 242-255.

18. Hien T.T., White N.J. Qinghaosu// Lancet. 341. -1993. - P. 603-608.

19. Haynes R. K. Artemisinin and Derivatives: The Future for Malaria Treatment? // Curr. Opin. Infect. Dis. 14. -2001. - P. 719-726.

20. Ravindranathan T. Artemisinin (Qinghaosu)// Curr. Sci. 66. -1994. - P. 35-41.

21. Brewer T. G., Grate S. J., Peggins J. O., Weina P. J., Petras L. M. Fatal Neurotoxicity of Arteether and Artemether// Am. J. Trop. Med. Hyg. 51. -1994.-P. 251-259.

22. Brewer T. G., Peggins J. O., Grate S. J., Petras L. M., Levine B. S. Neurotoxicity in Animals Due to Arteether and Artemether// Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88. -1994. - P. 33-36.

23. Kamchonwongpaisan S., McKeever P., Hossler P., Ziffer H., Meshnick S. R. Artemisinin Neurotoxicity: Neuropathology in Rats and Mecganiatic Studies in Vitro// Am. J. Trop. Med. Hyg. 56. -1997. - P. 7-12.

24. Lin A. J., Lee M., Klauman D. L. Antimalarial Activity of New Water-Soluble Dihydroartemisinin Derivatives. 2. Stereospecificity of the Ether Side-Chain// J. Med. Chem. 32. -1989. - P. 1249-1252.

25. Meshnick S. R., Taylor Т. E., Kamchonwongpaisan S. Artemisinin and the Antimalarial Endoperoxides: From Herbal Remedy to Targeted Chemotherapy// Microbiol". Rev. 60. -1996. - P. 301-315.

26. Borstnika K., Paika I., Shapirob T.A., Posnera G.H. Antimalarial chemotherapeutic peroxides: artemisinin, yingzhaosu A and related compounds// Int. J. Parasitol. 32. -2002. - P. 1661-1667.

27. Coordinating Research Group for the Structure of Artemisinin. A new type of sesquiterpene lactone-artemisinin. Kexue Tongbao (Chin. Sci. Bull.) —22. -1977.-P. 142.

28. Liu J.-M., Ni M.-Y., Fan Y.-F., Tu Y.-Y., Wu Z.-H., Wu Y.-L., Chou W.-S. Structure and reactions of arteannuin// Huaxue Xuebao. — 37(2). -1979- P. 129-141.

29. Xu X.-X., Zhu J., Huang D.-Z., Zhou W.-S. Total synthesis of (+)-yingzhaosu// Tetrahedron Lett. 32. -1991. - P. 5785-5788.

30. Jeremic D., Jokic A., Behbud A., Stefanovic M. A new type of sesqiterpene lactone isolated from artemisia annua L. arteannuin B// Tetrahedron Lett. -32.-1973.-P. 3039-3042.

31. Uskokovie M. R., Williams Т. H., Blount J. F. The structure and absolute configuration of arteannuin B// Helv. Chim. Acta. 57(3). -1974. - P. 600602.

32. Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group, Institute of Biophysics, CAS. The crystal structure and absolute configuration of qinghaosu// Scientia Sinica. 11. -1979 - P. 1114-1128.

33. Krungkrai S. R., Yuthavong Y. The Antimalarial Action, on Plasmodium-Falciparum of Qinghaosu and Artesunate in Combination with Agents Which Modulate Oxydant Stress// Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 81. -1987. - P. 710-714.

34. Richard K., Haynes R.K., Krishna S. Artemisinins: activities and actions// Microbes and Infection. 6. -2004. - P: 1339-1346.

35. Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group. Antimalaria studiesfon qinghaosu// Chin. Med. J. 92(12). - 1979. - P. 811-816.

36. Brossi A., Venugopalan В., Dominguez Gerpe L., Yeh H. J. C., Flippen-Anderson J. L., Buchs P., Luo X. D., Milhous W., Peters W. Arteether, a new antimalarial drug: synthesis and antimalarial properties//.!. Med. Chem. 31 (3).-1988.-P. 645-650.

37. Levander 0.A., Ager Jr. A.L., Morris V.C., May. R.G. Qinghaosu, dietary vitamin E, selenium, and cod-liver oil: effect on the susceptibility'of mice to the malarial parasite Plasmodium» yoelii// Am. J: Clinic. Nutrition. -50. -1989.-P. 346-352.

38. Meshnick S.R., Tsang T.W., Lin F.B., Pan H.Z., Chang C.N., Kuypers F., Chiu D., Lubin B. Activated oxygen mediates the antimalarial activity of qinghaosu.//Prog Clin Biol Res. 313. -1989. - P. 95-104.

39. Senok A.C., Nelson E.A.S., Oppenheimer S.J. Thalassemia trait, red blood cell age and oxidant stress: effect on Plasmodium falciparum growth and sensitivity to artemisinin// Trans. R. Soc. Trop. Med .Hyg. 91. -1997. - P. 585-589.

40. Miller R.S., Meshnick S.R. Qinghaosu-mediated oxidation in normal erythrocyted// J. Lab. Clin. Med. 114. -1989. - P. 104-106.

41. Wei N., Sanrzaden S.M. Enhancement of hemin induced membrane damage by artemisinin// Biochem. Pharmacol. - 4. -1994. - P. 737-741.

42. Berman P. A., Adams P. A. Artemisinin Enhances Heme Catalyzed Oxydation of Lipid Membranes// Free Radical Biol. Med. - 22. -1997. - P.1283-1288.

43. Zhang F., Gosser D. K., Meshnick S. R. Hemin-Catalyzed Decomposition of Artemisinin (Qinghaosu)// Biochem. Pharmacol. 43. -1992. - P. 18051809.

44. Maeno Y., Toyoshima Т., Fujioka H., Ito Y., Meshnick S. R. Morphologic Effects of Artemisinin in Plasmodium Falciparum// Am. J. Trop. Med. Hyg. -49.- 1993.-P. 485-491.

45. Vattanaviboon P., Siritanaratkul N., Ketpirune J., Wilairat P., Yuthavong Y. Membrane Heme as a Host Factor in Reducing Effectiveness of Dihydroartemisinin// Biochem. Pharmacol. 64. -2002. - P. 91-98.

46. Fitch C. D., Cai G. Z., Shoemaker J. D. A Role for Linoleic Acid in Erythrocytes Infected with Plasmodium Berghei// Biochem. Biophys. Acta. -1535.-2000.-P. 45-49.

47. Posner G. H., Meshnick S. R. Radical Mechanisn of Action of the Artemisinin-Type Compounds// Trends Parasitol. 17. -2001. - P. 266-267.

48. Olliaro P. L., Haynes R. K., Meunier B. Possible Modes of Action of the Artemisinin-Type Compounds// Trends Parasitol. 17. -2001. - P. -122-126.

49. Posner G. H., Cumming J. N., Ploypradith P. Evidence for Fe(IV)=0 in the Molecular Mechanisn of Action of the Trioxane Antimalarial Artemisinin// J. Am. Chem. Soc. 117. -1995. - P. 5885-5886.

50. Posner G. H., Park S. В., Gonzalez L., Wang D. S. Evidence for the Importance of High-Valent Fe=0 and of a Diketone in the Molecular Mechanism of Action of Antimalarial Trioxane Analogs of Artemisinin// J. Am. Chem. Soc. 118. -1996. - P. 3537-3538.

51. Kapetanaki S., Varotsis C. Ferryl-Oxo Heme Intermediate in the Antimalarial Mode of Action of Artemisinin// FEBS Lett. 474. -2000. - P. 238-241.

52. Kapetanaki S., Varotsis C. Fourier Transform Infrared Investigation of Non

53. Heme Fe(III) and Fe(II) Decomposition of Artemisinin and of a Simplified Trioxane Alcohol// J. Med. Chem. 44. -2001. - P. 3150-3156.

54. Robert A., Meunier B. Is Alkylation the Main Mechanism of Action of the Antimalarial Drugs Artemisinin?// Chem. Soc. Rev. 27. -1998. - P. 273279.

55. Jefford C. W., Vicente M. G. H., Jacquier Y. Artemisinin and Artemether and Their Relevance to Antimalarial Action// Helv. Chim. Acta. 79. —1996. -P. 1475-1487.

56. Jefford C. W. Why Artemisinin and Certain Synthetic Peroxides Are Potent Antimalarials. Implications for the Mode of Action// Curr. Med. Chem. — 8. — 2001.-P. 1803-1826.

57. Wu Y. K. How Might Qinghaosu (Artemisinin) and Related Compounds Kill the Intraerythrocytic Malaria Parasite?// A Chemists View. Acc. Chem. Res. -35.-2002.-P. 255-259.

58. Wu Y. K., Yue Z. Y., Liu H. H. New Insights into the Degradation or Qinghaosu (Artemisinin) Mediated by Non-Heme-Iron Chelates, and Their Relevance to the Antimalarial Mechanism// Helv. Chim. Acta. 84. -2001. -P. 928-932.

59. Liu H. H., Wu Y. K., Shen X. Alkylation of Sulfur Ligand in Custeinate-Iron Chelates by a 1,2,4,5-Tetraoxane// Chin. J. Chem. 21. -2003. - P. 875-877.

60. Paul M., O'Neill P. M., Posner G. H. A Medicinal Chemistry Perspective on Artemisinin and Related Endoperoxides// J. Med. Chem. 47. -2004. - P. 2945-2964.

61. Avery M. A., Gao F. L., Chong W. К. M. Synthesis, Conformational-Analysis, and Antimalarial Activity of Tricyclic Analogs of Artemisinin// Tetrahedron. 50. -1994. - P. 957-972.

62. Haynes R. K., Pai H. H. O., Voerste A. Ring Opening of Artemisinin

63. Qinghaosu) and Dihydroartemisinin and Interception of the Open Hydroperoxides with Formation of N-Oxides A Chemical Model for Antimalarial Mode of Action// Tetrahedron. Lett. - 40. -1999. - P. 47154718.

64. Haynes R. K., Vonwiller S. C. The Behavior of Qinghaosu (Artemisinin) in the Presence of Non-Heme-Iron(II) and (III)// Tetrahedron. Lett. 37. -1996.-P. 253-256.

65. Haynes R. K., Vonwiller S. C. The Behavior of Qinghaosu (Artemisinin) in the Presence of Non-Heme-Iron(II) and (III). Tetrahedron. Lett. 37. -1996. -P. 257-260.

66. O'Neill P. M., Bishop L. P. D., Searle N. L. The Biomimetic Iron- Mediated Degradation of Arteflene (Ro-42-1611), an Endoperoxide Antimalarial: Implications for the Mechanism of Antimalarial Activity// Tetrahedron. Lett. -38.-1997.-P. 4263-4266.

67. Szpilman A. V., Korshin E. E., Hoos R. Iron(II)-Induced Degradation of Antimalarial 3-Sulfonyl Endoperoxides. Evidence for the Generation of

68. Potentially Cytotoxic Carbocations// J. Org. Chem. 66. -2001. - P. 65316540.

69. Hong Y. L., Yang Y. Z., Meshnik S. R. The Interaction of Artemisinin with Malarial Hemozoin// Mol. Biochem. Parasitol. 63. -1994. - P. 121-128.

70. Robert A., Boularan M., Meunier B. Interaction of Artemisinin (Qinghaosu); with the Tetraphenylporphyrinatomanganese(II) Complex// C. R. Acad. Sci., Ser. lib. 324. -1997. - P. 59-66.

71. Cazelles J., Robert A., Meunier B. Alkylating Capacity and Reaction Products of Antimalarial Trioxanes after Activation by a Heme Model// J. Org. Chem. 67. -2002. - P. 609-619.

72. Robert A., Cazelles J., Meunier B. Characterization of the Alkylation Product of Heme by the Antimalarial Drug Artemisinin// Angew. Chem. Int. Ed. 40. -2001.-P. 1954-1957.

73. Cazelles J., Robert A., Meunier B. Alkylation of Heme by Artemisinin, an Antimalarial Drug// C. R. Acad. Sci., Ser. lie. 4. -2001. - P. 85-89.

74. Bray P. G., Janneh O., Raynes K. J. Cellular Uptake of Chloroquine Is Dependent on Binding to Ferriprotoporphyrin IX and Is Independent of the Activity in Plasmodium Falciparum// J. Cell. Biol. 145. -1999. - P. 363376.

75. Denisov E. Т., Denisova T. G., Ismail F. M. D. Intramolecular Reaction of Free Radicals Formed from Artemisinin// Intern. J. Chem. Kinet. 46(9). -2005.-P. 554-569.J

76. Li Y., Yu P.-L., Chen Y.-X., Li L.-Q., Gai Y.-Z., Wang D.-S., Zheng Y.-P. Synthesis of some derivatives of artemisinin// Kexue Tongbao. 24(14). -1979.-P. 667-669.

77. Li Y., Yu P.-L., Chen Y.-X., Li L.-Q., Gai,Y.-Z., Wang D.-S., Zheng Y.-P. Studies on analogs of artemisinin I. The synthesis of ethers, carboxylic esters and carbonates of dihydroartemisinin// Yaoxue Xuebao (Acta Pharm. Sin.). -16(6).-1981.-P. 429-439.

78. Jung M., Li X., Bostos D. A., ElSohly H. N., McChesney J. D. A short and stereospecific synthesis of (+)-deoxoartemisinin and (—)-deoxodesoxyartemisinin// Tetrahedron Lett. 30. - 1989. - P. 5973-5976.

79. Wu Y.-L., Zhang J.-L. Reduction of qinghaosu with lithium aluminium hydride// Youji Huaxue. 6. -1986. - P. 153-156.

80. Sy L.-K., Hui S.-M., Cheung K.-K., Brown G.-D. A rearranged hydroperoxide from the reduction of artemisinin// Tetrahedron. 53. -1997. - P. 7493-7500.

81. Chen Y., He С.-Х., Zhu S.-M., Chen H.-Y. Electrocatalytic reduction of artemether by hemin.// J. Electrochem. Soc. 144. -1997. - P. 1891-1894.

82. Chen Y., Zhu S.-M., Chen H.-Y., Li Y. Study on the electrochemical behaviors of artemisinin and its derivatives. I. reduction of artemisinin at Hg electrode//Huaxue Xuebao. 55. -1997. - P. 921-925.

83. Chen Y., Zhu S.-M., Chen H.-Y. Study on the electrochemical behaviors of artemisinin(qinghaosu) and its derivatives II. Reduction mechanism of artemisinin in the presence of hemin// Huaxue Xuebao. 56. -1998. - P. 925-929.

84. Wu W.-M., Wu Y.-L. Chemical and electro-chemical reduction of qinghaosu (artemisinin)// J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 24. -2000. - P. 4279-4283.

85. Wu Y.-K., Yue Z.-Y., Wu Y.-L. Interaction of qinghaosu (artemisinin) with cysteine sulfhydryl mediated by traces of nonheme iron// Angew. Chem. Int. Ed. 38(17). -1999. - P. 2580-2582.

86. Drew M. G. В., Metcalfe J., Ismail F. M. D. A DFT study of free radicals formed from artemisinin and related compounds// J. Mol. Struct. (Theochem). 711. -2004. - P. 95-105.

87. Gu J., Chen K., Jiang H., Leszczynski J. The Radical Transformation in Artemisinin: A DFT Study// J. Phys. Chem. A. 103. -1999. - P. 93649369.

88. Girones X., Gallegos A., Carbo-Dorca R. Modeling antimalarial activity: application of kinetic energy density quantum similarity measures as descriptors in QSAR// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 40. -2000. - P. 14001407.

89. Tonmunphean S., Parasuk V., Kokpol S. Theoretical investigation on reaction mechanisms of artemisinin compounds: effect of structure on kinetic energy profile and antimalarial activity// J. Mol. Struct. (Theochem). — 724. -2005.-P. 99-105.

90. Moles P., Oliva M., Safont V.S. Modeling the decomposition mechanism of artemisinin// J. Phys. Chem. A. 110. -2006. - P. 7144-7158.

91. Pereira M.S.C., Kirali R., Ferreira M.M.C. Theoretical study of radical and neutral intermediated of artemisinin decomposition// J. Chem. Inf. Model. — 48 (1).-2008.-P. 85-98.

92. Grigorov M., Weber J., Tronchet J. M. J., Jefford C. W., Milhous W. K., Marie D. A QSAR Study of the Antimalarial Activity of Some Synthetic 1,2,4-Trioxanes// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 37 (1). -1997.-P. 124-130.

93. Денисов E.T. В кн. Нелинейные корреляции в кинетике радикальныхреакций. (Препринт)/ ИХФЧ РАН. Черноголовка, 1990. - С. 18.

94. Денисов Е.Т. Нелинейные корреляции в реакциях алкильных радикалов с С-Н- связями органических соединений// Кинетика и катализ. 32(2). - 1991.-С. 461-465.

95. Denisov Е.Т. The parabolic transition state model and resultant nonlinear correlation for the kinetics of free radical reactions// Mendeleev Commun. -1. —1992. C. 1-2.

96. Denisov E. Т., Denisova T. G. Handbook of Antioxidants/ CRC Press, Boca Raton, FL., 2000. P. 289.

97. Denisov E. T. General Aspects of the Chemistry of Radicals/ Ed. Z. B. Alfassi, Wiley, London: 1999. P. 79.

98. Денисов E. Т. Новые эмпирические модели реакций радикального отрыва// Успехи химии. -66(10). -1997. С. 953-971.

99. Денисова Т.Г., Денисов Е.Т. Кинетические характеристики изомеризации алкильных, алкоксильных и пероксильных радикалов// Кинетика и катализ. -42(5). -2001. С. 684-695.

100. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Кинетические параметры реакций циклизации и дециклизации радикалов, содержащих атомы азота и кислорода// Кинетика и катализ. 46(1). -2005. - С. 5-13.

101. Денисов Е. Т. Реакционная способность реагентов в реакциях радикального отрыва. Физические факторы, определяющие энергию активации// Кинетика и катализ. 35(5). -1994. - С. 671-690.

102. Денисов Е. Т., Туманов В. Е. Оценка энергий диссоциации связей по кинетическим данным радикальных жидкофазных реакций// Успехи химии. 74(9). -2005. - С. 905-938.

103. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации О-Н-связи гидропероксидов с функциональными группами по кинетическим данным// Нефтехимия. -44. -2004. С. 278-283.

104. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Кинетические параметры реакций циклизации и дециклизации радикалов, содержащих атомы азота икислорода// Кинетика и катализ. 46(1). —2005. - С. 5-13.

105. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Физико-химические аспекты изомеризации свободных радикалов// Успехи химии. -73(11). 2004. - С. 1181-1209.

106. Benson S. W. Thermochemical Kinetics/ 2nd Ed., Wiley, New York: 1976.

107. Domalski E. S., Hearing E. D. Estimation of the Thermodynamic Properties of C-H-N-O-S-Halogen Compounds// J. Phys. Chem. Ref. Data.- 22. -1993. -P. 816-829.

108. Denisov E. Т., Denisova T. G., Pokidova T. S. Handbook of Free Radical Initiators/ Wiley, Hoboken, NJ: 2003. P. 880.

109. Denisov E.T., Chatgilialoglu C., Shestakov A.F., Denisova T.G. Rate constants and transition state geometry of reaction alkyl, alkoxyl, and peroxyl radicals with thiols// Intern. J. Chem. Kinet. - 41. -2009. - P. 284293.

110. Туманов В. E., Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации связей S-H и С-Н в серосодержащих соединениях// Нефтехимия. —43(6). -2003. — С. 406-411.

111. Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации С-Н-связей в углеводородах по кинетическим данным// Журн. физ. химии. — 67(12). -1993.-С. 2416-2422.

112. А. Е. Семенченко, В. М. Соляников, Е. Т. Денисов. Элементарные стадии продолжения цепи в реакции окисления циклогексана// Нефтехимия.- 11. -1971. С. 555-561.

113. Denisov Е. Т., Afanas'ev I. В. Oxidation and Antioxidants in Chemistry and Biology/ Taylor and Francis, Boca Raton, 2005. P. 981.

114. P. M. O' Neill, G. H. Posner. A Medicinal Chemistry Perspective on Artemisinin and Related Endoperoxides// J. Med. Chem. 47(12). -2004. -P. 2945-2964.

115. Beckwith A.L. J., Hay B.P. Kinetics of the reversible .beta.-scission of the cyclopentyloxy radical// J. Am. Chem. Soc. 111(1). - 1989. - P.230-234 .

116. Robert A., Dechy-Cabaret O., Caelles J., Meunier B. From Mechanistic Studies on Artemisinin Derivatives to New Modular Antimalarial Drugs// Acc. Chem. Res. 35. - 2002. - P. 167-174.

117. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации О-Н-связей в спиртах и кислотах по кинетическим данным// Кинетика и« катализ. — 47(1).-2006.-С. 124-133.

118. Tonmunphean S., Parasuk V., Kokpol S. Theoretical investigations on reaction mechanisms of artemisinin compounds: effect of structure on kinetic energy profile and antimalarial activity// J. Mol. Struct. (Theochem). -724. -2005.-P. 99-105.

119. Traylor Teddy G., Wen-Pang Fann, Debkumar Bandyopadhyay. A Common Heterolytic Mechanism for Reactions of Iodosobenzenes, Peracids, Hydroperoxides, and Hydrogen Peroxide with Iron(III) Porphyrins// J. Am. Chem. Soc. -111. -1989. P. 8009-8010.

120. Teddy G. Traylor, Feng Xu, Mechanisms of reactions of iron(III) porphyrins with hydrogen peroxide and hydroperoxides: solvent and solvent isotope effects// J. Am. Chem. Soc. 112. -1990. - P. 178-186.