Разработка методов образования C - C связи в синтезе адамантил замещенных ретиноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

к

004603038 ТРИБУЛОВИЧ ВЯЧЕСЛАВ ГЕНРИХОВИЧ

I

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОБРАЗОВАНИЯ С - С СВЯЗИ В СИНТЕЗЕ АДАМАНТИЛ ЗАМЕЩЕННЫХ РЕТИНОИДОВ.

02.00.03 - Органическая химия. 02.00.08 — Химия элементорганических соединений.

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК

-9 СЕН 2010

Санкт-Петербург 2010

004608038

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Научный руководитель:

доктор химических наук, Гарабаджиу

профессор Александр Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, Завгородний

профессор Владислав Семенович

кандидат химических наук, Кузнецов

Виктор Анатольевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный

Университет.

Защита состоится "14" сентября 2010 г. в 15" часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.230.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке СПбГТИ (ТУ).

Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Ученый совет; тел. 494-93-75, факс 712-77-91, Email: dissovet@lti-gti.ru.

Автореферат разослан UlC Hgt 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, канд. хим. наук, доцент

/

Н. Б. Соколова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Синтетические ретиноиды представляют собой класс соединений, которые широко применяются в клинической практике, и в то же время продолжают интенсивно изучаться в качестве потенциально биологически активных соединений.

Ретиноиды являются специфическими модуляторами клеточной пролиферации, дифференциации и морфогенеза. Несмотря на проявляемую активность, клиническое применение ретиноидов природного происхождения ограничено в силу их малой селективности и наличия побочных эффектов при длительном применении, поэтому поиск селективных синтетических ретиноидов является актуальной задачей на протяжении последних десятилетий. Современный этап исследований синтетических ретиноидов сконцентрирован в области хемопрофилактики и терапии онкологических и дерматологических заболеваний.

Одним из наиболее широко применяемых в дерматологической практике ароматических ретиноидов является 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифе-нил]-2-нафтойная кислота (международное непатентованное название -адапален), данный препарат, также, интенсивно изучается как противораковое средство. К настоящему моменту отсутствует надежный, эффективный метод его синтеза. Существующие методы отличаются или невысоким выходом и сложностью выделения целевого продукта или слабой воспроизводимостью на различных стадиях.

Разработка высокоэффективного синтеза 6-[3-(1-адамантил)-4-ме-токсифенил]-2-нафтойной кислоты позволяет также решить более общую задачу синтеза адамантил замещенных ретиноидов, которые изучаются как селективные индукторы апоптоза и, соответственно, потенциальные онко-препараты.

Таким образом, создание нового метода синтеза 6-[3-(1-адамаптил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, использующего современные возможности синтетической химии, является как актуальной прикладной задачей, так и задачей, решение, которой предоставляет новые возможности для химии ретиноидов.

Цели и задачи исследования. В настоящей работе была поставлена цель найти более эффективные, по сравнению с известными, пути получения б-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты и разработать на этой основе надежный метод получения функционализованных адамантиларенов, как синтонов для создания широкого ряда адамантил-замещенных ретиноидов.

При этом были поставлены следующие задачи: - Разработать оптимальные условия проведения реакции Гриньяра с участием 2-(1-адамантил)-4-броманизола и исследовать особенности этого процесса с целью получения широкого ряда замещенных ада-

мантиларилмагний галогенидов и последующей их функционализа-ции.

- Разработать оптимальные условия получения 3-(1-адамантил)-4-ме-токсифенилборной кислоты и проведения ее кросс-сочетания по Сузу-ки с метил-6-бром-2-нафтеноатом.

- Исследовать возможность каталитической гетерофункционализации 2-(1-адамантил)-4-броманизола и на этой основе разработать метод one-pot синтеза метил-6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафте-ноата.

- Разработать метод синтеза метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил] -2-нафтеноата с применением реакции Кумады.

- Оптимизировать условия щелочного гидролиза метил 6-[3-(1-адаман-тил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата с целью получения 6-[3-(1-ада-мантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты.

Научная новизна. В ходе работы впервые изучены особенности взаимодействия адамантилзамещенных арилгалогенидов с металлическим магнием. В результате:

- Показано, что синтез 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты через реактив Гриньяра, получаемый из 2-(1-адамантил)-4-броманизо-ла и магния в тетрагидрофуране протекает с неожиданно низкими выходами, при этом проведение реакции Гриньяра в присутствии хлористого лития приводит к образованию эквимолярного комплекса хлористого лития с реактивом Гриньяра и резко повышает выход продукта взаимодействия с триалкилборатами.

- На основе полученных данных разработан эффективный метод синтеза 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты - ключевого интермедиата в синтезе адапалена. Этот метод применен для синтеза широкого ряда адамантилзамещенных арилборных кислот и их эфи-ров.

На основе разработанного способа функционализации 2-(1-адаман-тил)-4-броманизола разработаны методы синтеза 6-[3-(1-адамантил)-4-ме-токсифенил]-2-нафтойной кислоты, в частности:

- Отработана оптимальная каталитическая система для реакции кросс-сочетания по Сузуки на ключевой стадии синтеза 6-[3-(1-адамантил)-4-мётоксифенил]-2-нафтойной кислоты.

- Впервые показана возможность сочетания по методу Кумады 3-(1-ада-мантил)-4-метоксифенилмагнийбромида в комплексе с хлористым литием и метил-6 бромо-2-нафтеноата с применением каталитической системы ди-т^е/и-бутилфосфиноксид - ацетилацетонат никеля.

Впервые осуществлена прямая каталитическая функционализация замещенных адамантиларилгалогенидов пинаколбораном и бис-пинакола-тодибором 'с применением комплекса палладия и 2-дициклогексилфосфи-

но-2',6'-диметоксибифенила. Разработан one-pot синтез метил 6-[3-(1-ада-маитил)-4-метоксифенил]-2-нафтеиоата.

Предложен эффективный препаративный метод синтеза 6-[3-(1-ада-мантил)-4-метоксифенил]-2-1тфтоиной кислоты (адапалена).

Практическая ценность. Предложен общий метод получения ценных синтетических интермедиатов - замещенных адаманталарилмагний галогенидов.

Разработанный в ходе исследований препаративный метод синтеза адамантилзамещенных арилборных кислот позволил, с помощью кросс-сочетания по Сузуки синтезировать спектр адамантилзамещенных ретино-идов различного строения для проведения доклинических исследований с целью выявления различных типов биологической активности.

На основе проведенных исследований на АО "Грипдекс" в настоящий момент внедряется предложенный нами метод синтеза активного фармацевтического ингредиента 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты.

Апробация работы. Материалы диссертации прошли апробацию на Всероссийской конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН. Москва, 2009, Всероссийской конференции "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века", С.- Петербург, 2010, X Международном Семинаре по Магнитному Резонансу, Ростов-на-Дону, 2010, VIII Всероссийской научной конференции "Химия и медицина", Уфа, 2010.

Публикации. По теме работы опубликовано 2 работы, тезисы 4 докладов, получено 13 патентов.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы.

Работа изложена на 146 страницах, содержит 30 таблиц и 4 рисунка. Список цитируемой литературы содержит 117 наименований.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2.1. Разработка метода синтеза 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты и общего метода синтеза адамантнл замещенных арилмагнин галогенидов.

Ключевой стадией синтеза адапалена является образование С-С связи между 3-(1-адамантил)-4-метоксифенильным и 2-карбометокси-6-наф-тильным фрагментами. Одним из эффективных методов образования С-С связи является кросс - сочетание по Сузуки-Мияре, которое требует наличия у одного из фрагментов боросодержащей функциональной группы:

Наиболее используемым методом синтеза арилборных кислот и их производных является переметаллирование реактивов Гриньяра или литиевых производных, борными соединениями, имеющими в качестве уходящей группы галоген или алкоксильный остаток.

Описанные синтезы 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты через литиевое производное 2-(1-адамантил)-4-броманизола, протекают с выходами от низких до практически количественных при сходных условиях и отличаются слабой воспроизводимостью. Проведение данной реакции во всех случаях давало низкий выход, что делало нецелесообразным использование этого метода в препаративных целях.

Синтез (1-адамантил)-метоксифенилборных кислот через пере-металлирование реактива Гриньяра, также не позволил получить удовлетворительные выходы продукта (8-11%).

1 : 4-Вг II: З-Вг

ГЖХ анализ показал полную конверсию 2-(1-адамантил)-4-бромани-зола, что свидетельствовало о высокой реакционной способности субстратов по отношению к магнию. Варьирование ' температуры и продолжительности проведения реакции не привело к значимому изменению состава продуктов реакции при полной конверсии (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Выход адамантилзамещенных арилборных кислот при различных температурах и времени получения реактива Гриньяра.

№ Арилгалогенид Выход % (температура, °С, / время, мин.)

65 /120 65/30 40 /120 40/60 30/60

1 I 11 И , 12 ю 13

2 II 10 13 ■ 13 13 . . 12

Низкий выход 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты мог быть следствием низкой реакционной способности 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилмагнийбромида по отношению к триметилборату, однако применение других органических электрофилов не привело к повышению выхода целевого продукта (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Выход продуктов взаимодействия адамантил замещенных арилмагнийгалогенидов с электрофилами различной природы.

Выход % (электрофил)

№ Арилгалогенид ОиО

1 I 11 12 9 8

2 II 10 13 10 . 8

Применение электрофильпого агента, такого как D20(D+), который исключает специфику взаимодействия адамантиларилмагнийгалогенида с различными органическими электрофилами, дает сходные результаты. Разложение реакционной смеси, получаемой действие магния в ТГФ на 2-(1-адамантил)-4-броманизол, смесью D2S04 - D20 приводит к дейтерированн-ому 2-(1-адамантил)-анизолу с выходом 9%. Этот результат указывает на возможные существенные превращения реагента Гриньяра, до взаимодействия с электрофилом.

Как возможный способ решения задачи по увеличению выхода целевого продукта мы рассматривали обменный метод синтеза Гриньяра. Смена механизма реакции образования реагента Гриньяра и проведение синтеза при низких Температурах могли повысить выход целевого продукта. Для исследования относительной реакционной способности замещенных арил-галогенидов мы сравнили конверсии четырех субстратов: 4-йоданизола, 4-броманизола, 2-(1-адамантил)-4-йоданизола и 2-(1-адамантил)-4-бромани-зола. Для металлирования арилгалогенидов использовался изо-PrMgCl.

/Ч^3' /PiMgCI (/"Ч^З0

Rib -- RF J

THF Ч^

I : R=3-(l-Ad),4-OCH3Hal=Br

III: R=3-(l-Ad),4-OCH3HaH

IV : R=4-OCH3 Hal=Br

V : R=4-OCH3 Hal=I

Конверсия определялась с помощью ГЖХ по убыли исходного арил-галогенида (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Конверсия арилгалогенидов в реакции обмена с изо-PrMgCl.__

№ Субстрат Температура, °С Время, ч. Конверсия, %

1 I 20 72 5

2 III 0 12 14

.3 IV 20 72 32

4 V 0 4 100

Очевидно, что ведение адамантильного заместителя снижает реакционную способность арилгалогенида. Возможно, это связано с появлением электронодонорного заместителя, снижающего скорость обмена М» / На1 или наличием стерических затруднений при атаке сольватированного изо-РгМ§С1 на адамантилзамещенный арилгалогенид. Одной из возможностей повысить эффективность изо-РгМ§С1, является метод с использованием гiзo-PrMgCl совместно с 1лС1, предложенный группой проф. Кнохеля.

По мнению авторов образование комплекса г«о-Рг1У^С1 с 1лС1 приводит к образованию более реакционоспособной молекулы.

НзС / С1 \ СНз

^-М^ Уд—^ Н3С ' СНз

н3с . 2 /—мЬ ,.и

1.Г- '

2 Аг—М|

Н3С

С1

Л'1

С1 '

Мы провели эксперимент по методике, предложенной группой проф. П. Кнохеля (см. Таблицу 4).

/РгМдС! УС1

ТНР

-С

МдС!

Таблица 4. Конверсия арилгалогенидов при проведении реакции обмена с комплексом мзо-РгР^С1 • 1лС1.

№ Арилгалогенид Температура °С Время ч. Конверсия % . ■ '

1 I 20 72 10

2 I 40 72 16

3 III 0 12 18

4 IV 20 72 96

5 V 0 1 100

Применение комплекса г«о-РгМ§С1 с 1дС1 в случае 4-броманизола (IV) приводит к заметному увеличению конверсии арилгалогенида. Значительно меньше возросла конверсия для адамантилзамещенных субстратов.

Мы исследовали, также повышение реакционной способности wз0-PrMgCl за счет смещения равновесия Шленка в сторону образования диалкилмагниевого соединения - изо-Рг2М§-1лС1, путем связывания М§СЬ.

2 юо-РгМ^С1 • 1лС1 шо-Рг2М" -1ЛС1 + 1\^С12 + УС1

Для этого были взяты бензо-15-краун-6, диметоксиэтан (ДМЭ), 1,4-диоксан, 1Я,М,М\К'-тетраметилэтилендиамин (ТМЕДА) (см. Таблицу 5).

Таблица 5. Конверсия арилгалогенидов при проведении реакции _ обмена с комплексом г/зо-Р^М^; • 1лС1._

Арил-галогенид Конверсия при 20°С (24 часа)

№ бензо-15-краун-б (2 экв) ДМЭ (10%) ТМЕДА (10%) 1,4-диоксан (10%)

1 IV 100 .100 100 100

2 V 100 100 100 100

3 III 26 24 25 28

12 И 12 14

4 I Конверсия при 20°С (72 часа)

21 20 23 24

Однако и в этом случае реакционная способность исследованных реагентов оказалась недостаточной.

Полученные результаты дают основание считать, что самым подходящим для образования реагента Гриньяра в нашем случае является металлический магний, однако реагент Гриньяра необходимо стабилизировать для предотвращения побочных реакций. Мы сочли, что комплексо-образование с 1лС1, повысит стабильность реагента Гриньяра. Исходя из этого было проведено взаимодействие 2-(1-адамантил)-4-броманизола с магнием в ТГФ в присутствии избытка 1ЛС1. Магнийорганическое соединение переводили в карбинол. Выход фенил-(3-[1-адамантйл]-4-метоксифе-нил) метанола составил около 90%. Однако оставалось1 неясным, происходит ли комплексообразование или мы наблюдаем эффекты, связанные с ионной силой растворов 1лС1. Мы исследовали влияние мольного содер-

Таблица 6. Зависимость выхода карбинолов от содержания хлористого

лития.

№ Арил-галогенид Выход, %

Без 1ЛС1 0,1 экв. ПС1 0,5 экв. ис1 1 экв. иа 1,2 экв. ЫС1 1,5 экв. . ЫС1 2 экв. 1лС1

1 I 11 16 30 75 88 87. 85

2 VI 13 18 34 74 89 ; 89 84

3 VII 9 15 28 70 91 90 89

Оптимальным является мольное соотношение субстрат:1лС1 равное 1:1,2, при увеличении содержания 1ЛС1 до 1,2 происходит увеличение выхода реактива Гриньяра, повышение содержания ЫС1 до 2 экв. не приводит к изменению выхода. Представленные данные свидетельствуют об образовании- эквимолярного комплекса адамантиларилмагнийбромида с 1ЛС1. Использование хлористого лития при функционализации адамантил-замещенных арилбромидов позволило нам получить целую серию реагентов Гриньяра.

Выход реактива Гриньяра прближался к количественному и определялся ГЖХ после взаимодействия с бензальдегидом и обработки раствором хлористого аммония.

Синтез полупродукта - 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты был осуществлен по разработанной нами методике. Так же мы синтезировали 3-[1-(3,5-диметйладамантил)]-4-метоксифенилборную и 3-(1-адамантил)-(4,5-метилендиокси) фенилборную кислоты. ПМР спектр 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты представляет собой смесь сигналов кислоты и ее циклического тримера (бороксина), в связи с этим спектральная идентификация арилборных кислот проводилась после получения циклического пинаколового сложного эфира. Пинаколовый эфир 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты получали нагреванием с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом (пинаколом) в толуоле с отгонкой воды. При использовании этиленгликоля выход сложного эфира составлял 76%, 2,2-диметил-1,3-пропандиола - 82%. Аналогично были идентифицированы, 3-[1-(3,5-диметиладамантил)]-4-метоксифенилборная и 3-(1-ада-мантил)-(4,5-метилендиокси) фенилборная кислоты. По данным ГЖХ выход в реакции этерификации был количественным. Этерификация борных кислот без их выделения после синтеза позволяет определить выход методом ГЖХ. Максимальное значение выхода, определенного таким способом достигало 92%, препаративный выход 3-(1-адамантил)-4-меток-сифенилборной кислоты не превышал 80-84%.

Для проверки способностей к комплексообразованию с реактивом Гриньяра других солей лития мы исследовали их влияние по методике, использованной для хлористого лития (см. Таблицу 7).

Я-О

и-о

и-о

СН3СН3

Таблица 7. Зависимость выхода адамантилзамещенных арилборных кислот в зависимости от соли лития применяемой при получении ___ реактива Гриньяра._

Арилгалогенид Выход, %

1,2 экв. 1ЛС1 1,2 экв. 1лВг 1,2 экв. Ш 1,2 экв. ЫВР4 1,2 экв. 1лСЮ4

1 I 88 52 48 24 36

2 VI 89 46 42 17 38

3 VII 91 51 52 20 28

При получении арилборных кислот методом переметаллирования реагента Гриньяра может происходить образование бориновых кислот.

Для предотвращения побочных процессов при проведении синтеза рекомендовано использование низких температур (от -70°С до -30°С).

Обнаруженная нами стабилизация реагента Гриньяра за счет комплексообразования с 1ЛС1 позволила изменить температурный режим получения арилборных кислот (см. Таблицу 8). Нами было установлено, что использование 1лС1 позволяет проводить реакцию с триметилборатом при существенно более высокой температуре (0 - +5°С), чем рекомендованные условия.

Таблица 8. Зависимость выхода адамантилзамещенных арилборных кислот от температуры проведения реакции.

№ Арилгалогенид Выход, % (температура °С)

-70 -30 -10 0 5

1 I 76 78 78 84 82

2 VI 82 76 72 78 78

3 VII 91 81 72 90 88

2.2. Синтез метил-6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-иафте-ноата с помощью кросс - сочетания по методу Сузуки-Мияры.

Стандартная реакция в ТГФ с использованием в качестве катализатора Рс1[Р(РЬ)5]4 позволила получить метил-6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифе-нил]-2-нафтеноат с выходом 62%. Изменение температуры, продолжительности реакции и применяемого неорганического основания позволило поднять выход до 68%. Мы провели ряд экспериментов по оптимизации катализатора для кросс-сочетания как 3-(1-адамантил)-4-метоксифенил-борной кислоты так и ее пинаколового эфира (см. Таблицу 9).

Таблица 9. Зависимость выхода метил-6-[3-(1-адамантил)-4-

метоксифенил' -2-нафтеноата от применяемого катализатора.

№ Арилборное соединение Выход, % (катализатор)

Рё[Р(РЬ)3]4 Рс1(РСуз)4 Рё(ОРРР)2 Рс^р^Ь

1 IX 57 64 81 91

2 X 59 58 84 89

В реакционной смеси была зафиксирована примесь, ее содержание увеличивалось с уменьшением выхода основного продукта. Примесь была идентифицирована как 3,3'-ди-(1-адамантил)-4,4'-диметоксибифенил -продукт гомо-сочетания 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты.

НзС ^^ '' СН,

Замена арилборной кислоты ее эфирами, применение карбоната или фосфата калия, не приводит к изменению выхода метил 6-[3-(1-адамантил) -4-метоксифенил]-2-нафтеноата. Для оптимизации процесса мы исследовали зависимость выхода и продолжительности процесса от мольного содержания катализатора - Рс1(8РЬоз)2(см. Таблицу 10).

Таблица 10. Зависимость продолжительности реакции и выхода метил 6-

№ Арилборное соединение Выход, % и (продолжительность реакции, ч.)/Р(1, то1 %

5% 1% 0,5% 0,1% 0,05%

1 IX 92 (0.5) 89(1.5) 91(2) 89 (2.5) 79(16)

2 X 89 (0.5) 90(1.5) 92(2) 91 (2.5) 74(16)

По нашим данным оптимальным является мольное содержание Pd равное 0,1%, дальнейшее снижение приводит к увеличению времени реакции и снижению выхода.

2.3. Каталитическая гетсрофункционализация 2-(1-адамантил)-4-броманизола, разработка one-pot синтеза метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-иафтеноата

Альтернативным способом функционализации арилгалогепидов является каталитическое сочетание боросодержащего нуклеофильного реагента и арилгалогенида! Для такого процесса применяются реагенты, у которых в процессе реакции разрывается связь В-В (бис-пинаколатодибор - PinB-BPin) или связь В-Н (пинаколборан - PinBH). Главным фактором, сдерживающим широкое применение таких процессов, является высокая стоимость боросодержащих реагентов и сложность подбора каталитической системы, необходимой для проведения реакции с высоким выходом.

Первым катализатором, использованным нами был Pd[P(Ph)3]4. Однако при реакции с PinB-BPin выход пинакольного эфира 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты составил 11%, а в случае PinBH - 8%. Для поиска более эффективных каталитических систем были опробованы ли-ганды: 1,Г-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-дифеииловый эфир (DPEPbos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-бифенил (Sphos) ( см.-Таблицу 11). В качестве основания в реакции с PinB-BPin использовался ацетат калия, при реакции с PinBH - триэтиламин, Который предотвращает восстановление арилгалогенида.

VI : R=CH3 R|=4-OCH3 VII: R=H, КрЗ,4-мсгиленднокси

Таблица 11. Зависимость выхода пинаколовых эфиров арилборных кислот _ от применяемого лиганда._

№ Арил-галогенид Выход, %

PinB-BPin PinBH

DPPF DPEPhos Sphos DPPF DPEPhos Sphos

1 I 28 36 48 52 62 71

2 VI 24 .. 22 54 56 66 76

3 VII 31 33 52 52 58 74

Нами была установлена возможность эффективного применения БрНоэ для проведения реакции арилгалогенидов с пинаколбораном, что бы-

ло позже подтверждено результатами проф. С. Бухвальда. К недостаткам этого способа синтеза можно отнести применение больших количеств Рс1 (5 шо1%) и лиганда (10%). Мы провели серию экспериментов с целью определить возможность снижения содержания катализатора (см. Таблицу 12). Реакция проводилась в течение 12 часов при 100°С в диоксане с применением триэтиламина. Конверсия определялась с помощью ГЖХ.

Таблица 12. Зависимость конверсии адамантилзамещенных арилгалогенидов от мольного содержания Pd(SPhos)2.

№ Арилгалогенид Конверсия, % (12ч. при 100°С) / mol % Pd

5 4 2 1 0,5 од

1 I 100 100 100 99 92 63

2 VI 100 100 100 95 88 56

3 VII 100 100 100 98 90 67

Содержания Pd ниже 1% приводит к снижению конверсии. Было установлено, что полная конверсия 2-(1-адамантил)-4-броманизола при содержании Pd - 0,1 mol% достигается в течение 52 - 56 ч. Оптимальное мольное содержание Pd зависит от строения субстрата: электронных и стерических свойств заместителей в фенильном ядре, а также от замещаемого галогена или псевдогалогена. Для наших субстратов это 1-2 mol%.

Для установления влияния замещаемого галогена в 2-(1-адамантил)-4-галогенанизоле мы синтезировали 2-(1-адамантил)-4-хлоранизол (VIII) и сравнили реакционную способность йодида(Ш), бромида (I) и хлорида (VIII) в реакции с пинаколбораном при мольном содержании Pd(SPhos)2 -1% (см. Таблицу 13).

Таблица 13. Зависимость конверсии адамантилзамещенных арилгалогенидов от замещаемого галогена._

№ Арилгалогенид Температура,°С Время, ч. Выход, %

1 III 80 1 98

2 I 100 2 97

3 VIII 100 36 89

Наибольшую активность имеет 2-(1-адамантил)-4-йоданизол, однако, время необходимое для полной конверсии 2-(1-адамантил)-4-бромани-зола также приемлемо для препаративного синтеза. 2-(1-адамантил)-4-хлоранизол продемонстрировал наименьшую активность и не достиг 100% конверсии даже при длительном времени реакции.

На основании совокупности результатов мы применили Pd(SPhos)2 для проведения двухстадийного синтеза метил-6-[3-(1-адамантил)-4-ме-токсифенил]-2-нафтеноата без выделения промежуточного продукта - так называемый "one-pot synthesis", поскольку нами было установлено, что

БРЬоэ является оптимальным лигандом и для проведения реакции Сузуки между пинаколовым эфиром 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты и метил-б-бром-2-нафтеноатом.

Синтез по "one-pot" методике проводился в диоксане, для получения борного производного смесь перемешивалась 14 часов при 100°С, затем добавлялся метил-6-бром-2-нафтеноат и водный раствор Na2C03. Для проведения кросс-сочетания смесь нагревалась 4 часа. Мольное содержание Pd[0] - 5%. Выход метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата по данным ГЖХ составил 74%, препаративный - 69%. Мы оптимизировали процесс по содержанию Pd(SPhos)2 и времени реакции. Без снижения выхода суммарное время процесса было сокращено до 3 часов, содержание Pd(SPhos)2 до 1,5%.

2.4. Синтез метил-6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифеннл]-2-нафтеноата с помощью кросс - сочетания по методу Кумады.

Целью исследований являлось изучение возможности прямого сочетания арилмагнийорганического субстрата и арилгалогенида без дополнительной функционализации. В классическом варианте процесс носит название реакция Кумады. В нашем случае, арилмагнийгалогенид был получен и использован для этой реакции в виде комплекса с '1ЛС1.

I : R=3-(l-Ad),4-OCH3 XIII : ArHal-XI : R= II

XII: R= 4-OCH3 XIV ArHal= J

Br

Кросс-сочетание по Кумаде проводилось нами в трех вариантах.

1. Низкотемпературная реакция с применением Pd и 2-дициклогек-сгшфосфнно бнфенильных лнгандов. Реакция проводилась с рядом субстратов при -20°С, так как мы установили, что использование более низких температур не повышает выход биарила. В качестве лигандов мы применяли (Sphos) и 2-дициклогексилфосфино-2'-диметиламинобифенил (Dave Phos). Содержание Рё(лиганд)2 составляло 2 mol%. Время проведения реакции 8 часов (см. Таблицу 14).

Таблица 14. Выход биарилов в низкотемпературной реакции

Кумады в присутствии Рс) с различными лигандами.

№ Арилмагнийгалогенид Арилгалогенид Выход

ЗРЬоэ БауеРИоз

1 XI XIII 54 82

2 XII XIII 44 76

3 XII XIV 38 78

4 I XIII 52 76

5 I XIV 42 72

2. Реакция с применением Рй и (трет-С4Нд)2Р(0)Н. Синтез проводился в тетрагидрофуране с теми же субстратами (см. Таблицу 15). Температура комнатная. Содержание Рс1[(«7/;ет-С4Н9)2Р(0)Н]2 составляло 2 то1%. Время проведения реакции 12 и 36 ч.

Таблица 15. Выход биарилов в реакции Кумады при использовании

Р(1 и ди-отреот-бутил-фосфиноксида (трет-С^Н^РОН.

№ Арилмагнийгалогенид Арилгалогенид Выход

12 ч. 36 ч.

1 XI XIII 45 69

2 XII XIII 49 72

3 XII XIV 44 66

4 I XIII 36 54

5 I XIV 42 64.

Из приведенных результатов следует необходимость длительного проведения реакции. В связи с этим возрастают требования к инертности атмосферы, поскольку с помощью ГЖХ в реакционной смеси было зафиксировано накопление продуктов окисления реактива Гриньяра.

3. Реакция с применением никелевого катализатора. Синтез проводился в среде ТГФ при комнатной температуре с тем же набором субстратов (см. Таблицу 16). В качестве источника № применялся 1\П(асас)2. Содержание №[(и7/?ет-С4Н9)2Р(0)Н]2 составляло 2 то!%. Время проведения реакции 16 часов.

Таблица 16. Выход биарилов в реакции Кумады-Такао-Корриу

при использовании N1 и ди-тре/и-бутил-фосфиноксида.

№ Арилмагнийгалогенид Арилгалогенид Выход,%

1 XI XIII 84"

2 XII XIII 80

3 XII XIV 81

4 I XIII 78 :

5 I XIV 76

Из приведенных результатов можно сделать вывод о высокой эффективности никелевого катализатора для сииетза 6-[3-(1-адамантил)-4-меток-сифенил]-2-нафтеноата с помощью кросс - сочетания по методу Кумады,

2.5 Оптимизация условий щелочного гидролиза метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метокснфеннл]-2-нафтеноата.

Щелочной гидролиз метил 6-[3-(1-адамантил)-4-мстоксифенил]-2-нафтеноата являлся заключительной стадией синтеза адапалена. Несмотря на кажущуюся простоту, данная реакция представляла собой отдельный предмет исследований. Основную проблему представляла низкая растворимость субстрата. Данный факт в неявном виде нашел отражение в работах и патентах, посвященных синтезу адапалена. Так в первом патенте, описывающем синтез адапалена, реакция щелочного гидролиза проводится путем 48 часового кипячения субстрата в щелочном метаноле при концентрации -2,5%.

Мы воспроизвели все изложенные в литературе способы гидролиза метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата и обнаружили, что во всех случаях реакция протекает в гетерогенных условиях. Исходный субстрат незначительно растворялся в предлагаемых средах (метанол, водный тетрагидрофуран, бутанол) конечный субстрат - соль 6-[3-(1-адаман-тил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты также слабо растворим. Для прохождения гидролиза в гетерогенных условиях приходилось увеличивать время проведения реакции. В результате реакция щелочного гидролиза сложного эфира занимала нехарактерные 4-48 часов.

Описанные методы требуют контроля протекания реакции, поскольку даже указанного времени не хватает для гидролиза метил 6-[3-(1-ада-мантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата. Все воспроизведенные нами методы приводили к адапалену, загрязненному исходным сложным эфиром (49%), что требовало дополнительной очистки продукта.

Наиболее простым решением являлось проведение реакции гидролиза в гомогенных условиях. Предъявляемым требованиям соответствовали высококипящие гликоли. Применение этиленгликоля, при температуре, близкой к температуре кипения позволило получить гомогенный раствор с концентрацией метил 6-[3-( 1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата ~3%, применение 1,2-пропиленгликоля, -5%. 1,2-Пропиленгликоль является предпочтительным растворителем в силу значительно меньшей токсичности (ЛД5о=20000 мг/кг, (крысы) против 4700 мг/кг). Время проведения щелочного гидролиза в гликолевых средах составило -20 мин. После подкисления, по данным ГЖХ, реакционная смесь не содержала исходного сложного эфира. За счет проведения реакции в гомогенных условиях мы получили следующие преимущества:

- Многократное сокращение времени проведения реакции по сравнению с описанными методами гидролиза,

- Применение нетоксичного, малогорючего и, главное, фармацевтически приемлемого растворителя,

- Получение более чистого конечного продукта - 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (адапалена) и, как следствие, отсутствие необходимости в дальнейшей очистке.

ВЫВОДЫ

1. Функционализация 2-(1-адамантил)-4-броманизола через промежуточное образование реактива Гриньяра происходит с низкими выходами. Присутствие безводного хлористого лития в реакционной смеси при проведении синтеза Гриньяра приводит к образованию эквимолярного комплекса реактива Гриньяра и хлористого лития, что позволяет нивелировать побочные реакции и проводить дальнейшую функционализацию с высокими выходами.

2. Разработан эффективный метод синтеза адамантилзамещенных арилборных кислот путем взаимодействия триметилбората и комплекса адамантиларилмагнийбромида с хлористым литием. Установлено, что образование комплекса реактива Гриньяра с хлористым литием позволяет проводить реакцию при температуре значительно более высокой, чем рекомендовалось ранее.

3. Оптимизирован метод проведения реакции кросс-сочетания Сузуки между 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислотой и метил 6-бромо-2-нафтеноатом.

4. Найдена каталитическая система для борилирования 2-(1-адаман-тил)-4-броманизола. Установлено, что оптимальным лигандом для палладия является 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (Sphos). Полученные данные позволили впервые осуществить one-pot синтез метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата. Стадии каталитической гетерофункционализации и каталитического кросс-сочетания по методу Сузуки были проведены без выделения промежуточных продуктов.

5. Кросс-сочетание 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилмагнийбромида и метил-6-бромо-2-нафтеноата по реакции Кумады в исследованных нами условиях проходит с высоким выходом.

6. Оптимизированы условия щелочного гидролиза метил-6-[3-(1-ада-мантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата, в результате чего предложено осуществление процесса в гомогенных условиях в среде 1, 2-пропиленгли-коля при высокой температуре.

7. Разработан синтез ряда адамантилзамещенных ароматических ретиноидов как объектов для исследования биологической активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах.

1. Международный патент WO 2008080993. A method for preparation of substituted adamantylarylmagnesium halides / Kalvinsh I., Tribulovich V. заявл. 28.12.07; опубл. 10.07.08.

2. Международный патент WO 2008086942. A method for preparation of 6-[3-(l-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid / Kalvinsh I., Tribulovich V. заявл. 28.12.07; опубл. 26.07.08.

3. Международный патент WO 2008080992. A process for preparation of 6-[3-(l-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid / Kalvinsh I., Tribulovich V. заявл. 28.12.07; опубл. 10.07.08.

4. Патент Латвии LV 13735В. Aizvietotu adamantilarilmagnijhalogenldu iegusanas pancmiens / Tribulovics V., Kalvins I. заявл. 28.12.06; опубл. 20.09.08.

5. Патент Латвии LV 13736В. 6-[3-(l-Adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftallnskabes iegusanas panemiens / Tribulovics V., Kalvins I. заявл. 28.12.06; опубл. 20.09.08.

6. Патент Латвии LV 13737В. 6-[3-(l-Adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalinskabes iegusanas panemiens / Tribulovics V., Kalvins I. заявл. 28.12.06; опубл. 20.10.08.

7. Новый метод синтеза адапалена / Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. // Тез. докл. Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН. Москва, 2009. - С. 407.

8. Европейский патент ЕР 2129679. A method for preparation of substituted adamantylarylmagnesium halides / Kalvinsh I., Tribulovich V.; заявл. 28.12.06; опубл. 09.12.09.

9. Европейский патент ЕР 2139839. A method for preparation of 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid / Kalvinsh I., Tribulovich V.; заявл. 28.12.06; опубл. 06.01.10.

10. Европейский патент ЕР 2139838. A process for preparation of 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid / Kalvinsh I., Tribulovich V.; заявл. 28.12.06; опубл. 06.01.10.

11. Реакция Кумады в синтезе 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты / Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. // Тез. докл. Всероссийской конференции "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века". С.-Петербург, 2010. -С. 218.

12. Евразийский патент ЕА 200900899. A method for preparation of substituted adamantylarylmagnesium halides / Kalvinsh I., Tribulovich V. заявл. 28.12.07; опубл. 26.02.10.

13. Евразийский патент ЕА 200900897. A method for preparation of 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid / Kalvinsh I., Tribulovich V. заявл. 28.12.07; опубл. 26.02.10.

14. Евразийский патент ЕА 200900898. A process for preparation of 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid / Kalvinsh I., Tribulovich V. заявл. 28.12.07; опубл. 26.02.10.

15. Патент США US 2010076219 (Al). Method for preparation of 6-[3-(1-adamantyl) -4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid / Kalvinsh I., Tribulovich V.; заявл. 29.12.06; опубл. 25.03.10.

16. "One pot" методы в синтезе адамантилсодержащих ароматических ретиноидов / Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. // Тез. докл. VIII Всероссийской конференции "Химия и медицина", Уфа. 2010. - С. 12 - 1317. Метод синтеза 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислоты /

Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. // Журн. Общ. Хим. - 2010. - Т. 80, Вып. 4. - С. 696-697.

18. Синтез метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата "one-pot" методом / Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. // Журн. Общ. Хим. - 2010. - Т. 80, Вып. 4. - С. 698-699.

19. Патент США US 2010113816 (Al). A method for preparation of substituted adamantylarylmagnesium halides / Kalvinsh I., Tribulovich V. заявл. 29.12.06; опубл. 06.05.10.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Биологическая активность адамантил - содержащих ретиноидов.

2. Методы синтеза 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты.

2.1. Методы синтеза 2-(1-адамантил)-4-броманизола.

2.1.1. Двухстадийные методы синтеза 2-(1-адамантил)-4-броманизола. 12 2.1.2 Одностадийные методы синтеза 2-(1-адамантил)-4-броманизола. 15 2.2 Методы образования С-С связи между 3-(1-адамантил)-4-метокси фенильным и 2-карбометокси-6-нафтильным фрагментами.

2.2.1. Образования С-С связи по способу Негиши.

2.2.2. Образования С-С связи по способу Сузуки - Мияры.

2.2.2.1. Боросодержащие компоненты реакции Сузуки - Мияры.

2.2.2.1.1. Борные кислоты.;.

2.2.2.1.2. Синтез адамантил замещенных арилборных кислот.252.2.2.1.3. Каталитическое введение борной функции.

2.2.2.1.4. Арилтрифторбораты калия.

2.2.2.2. Псевдогалидные компоненты реакции Сузуки - Мияры.

2.2.2.2.1. Применение трифлатов в реакции Сузуки - Мияры.

2.2.2.2.2. Арилтозилаты и арилмезилаты.

2.2.3. Образования С-С связи по способу Кумады-Такао-Корриу.

2.3. Щелочной гидролиз метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]--2-нафтеноата.

2.4. Модификация после образования С — С связи между фенильным j и нафтильным фрагментами.

Синтетические ретиноиды - представляют собой1 класс; соединений; которые как широко применяются в клинической практике, так и продолжают интенсивно изучаться в качестве потенциально биологически активных соединений. Несмотря на проявляемую активность, клиническое применение природных ретиноидов достаточно ограничено в силу их малой селективности и, как следствие, наличия побочных эффектов при длительном применении. Современный этап исследований синтетических ретиноидов сконцентрирован в области хемопрофилактики и терапии онкологических и дерматологических заболеваний.

Одним из наиболее широко применяемых в дерматологической практике ароматических ретиноидов является 6-[3-(1 -адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота (международное непатентованное название - адапален),, данный препарат, также, интенсивно изучается как противораковое средство, однако к настоящему моменту отсутствует надежный, высокоэффективный метод его синтеза. I

Существующие методы синтеза отличаются или невысоким выходом и, как следствие, сложностью выделения целевого продукта или высокой трудоемкостью или слабой воспроизводимостью на ключевых стадиях.

Разработка эффективного синтеза 6-[3-(1 -адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты позволяет, решить общую задачу синтеза адамантил замещенных ретиноидов, которые интенсивно изучаются как селективные индукторы апоптоза и, соответственно, потенциальные онкопрепараты.

Таким образом, создание нового метода синтеза 6- [3 - (1 -адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, использующего современные возможности синтетической химии, является как актуальной прикладной задачей, так и задачей, решение, которой предоставляет новые возможности для развития медицинской химии ретиноидов.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

выводы.

1. Функционализация 2-(1'-адамантил)-4-броманизола через промежуточное образование реактива; Гриньяра приводит к продукту формального восстановления арилгалогенида - 2-(1-адамантил)-анизолу. Присутствие безводного хлористого лития в реакционной смеси при. проведении': синтеза Гриньяра приводит к образованию эквимолярного комплекса реактива Гриньяра и хлористого лития, что позволяет нивелировать побочные реакции и проводить дальнейшую функционализацию с высокими выходами.

2. Разработан эффективный метод синтеза адамантилзамещенных арилборных кислот путем взаимодействия триметилбората и комплекса адамантиларилмагнийбромида с хлористым литием. Установлено, что образование комплекса реактива Гриньяра с хлористым литием* позволяет проводить реакцию при температуре . значительно более' высокой; чем* рекомендовалось ранее. л

3. Оптимизировав метод проведения реакции кросс-сочетания-Сузуки между 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилборной кислотой и метил 6-бромо-2-нафтеноатом.

4. Найдена каталитическая; система для борилирования? 2-(1-адаман-тил)-4-броманизола. Установлено, что оптимальным лигандом для палладия является 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (Sphos). Полученные данные позволили впервые осуществить one-pot синтез метил 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата. Стадии каталитической гетерофункционализации и каталитического кросс-сочетания по методу Сузуки были проведены без выделения промежуточных продуктов.

5. Кросс-сочетание 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилмагнийбромида и метил-6-бромо-2-нафтеноата по реакции Кумады в исследованных нами условиях проходит с высоким выходом.

6. Оптимизированы условия щелочного гидролиза метил-6-[3-(1-ада-мантил)-4-метоксифенил]-2-нафтеноата, в результате чего предложено осуществление процесса в гомогенных условиях в среде 1, 2-пропиленгли-коля при высокой температуре.

7. Разработан синтез ряда адамантилзамещенных ароматических ретиноидов как объектов для исследования биологической активности. I

1. Camacho L. H., Clinical applications of retinoids in cancer medicine // J. Biol.

2. Regul. Homeost Agents. 2003. - Vol. 17. No 1. - P. 98 - 114.

3. Orfanos С. E., Zouboulis С. C. Current Use and Future Potential Role of Retinoids // Drugs 1997. - Vol. 53. No 3. - P. 358 - 388.

4. Kagechika H., Shudo K. Synthetic Retinoids: Recent Developments Concerning

5. Structure and Clinical Utility // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48. No 19. - P. 5875 - 5883.

6. Lund B. W. , Piu F. Discovery of a potent, orally available, and isoform-selective retinoic acid beta2 receptor agonist // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48. No 24.- P. 7517-7519.

7. Charpentier В., Bernardon J.-M. Synthesis, Structure-Affinity Relationships,and Biological Activities of Ligands Binding to Retinoic Acid Receptor Subitypes // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. No 26. - P. 4993 - 5006.

8. Waugh J., Noble S. Spotlight on adapalene in acne vulgaris // J. Am. J. Clin.

9. Dermatol. 2004. - Vol. 5. No 5. - 369 - 371

10. Jain S. Topical tretinoin or adapalene in acne vulgaris: an overview // J. Dermatol. Treat. 2004. - Vol. 15. No 4. - P. 200 - 207.

11. Shroot В., Bernardon J.-M. Bezonaphtalene derivatives and compositions. Европейский патент ЕР 199636. Заявл. 11.04.85; опубл. 29.10.86.

12. Weiss J. S., Thiboutot D. M. Long-term safety and efficacy study of adapalene0.3% gel // J. Drugs Dermatol. 2008. - Vol. 7. No 6. - P. 24 - 28.

13. Tan J. K. Adapalene 0.1% and benzoyl peroxide 2.5%: a novel combination for treatment of acne vulgaris // Skin Therapy Lett. 2009. - Vol. 14. No 6. - P. 4 -5.

14. Ocker M., Herold C. Potentiated anticancer effects on hepatoma cells by the retinoid adapalene // Cancer Lett. 2004. - Vol. 208. No 1. - P. 51 - 58.

15. Pan M., Geng S. Apoptosis induced by synthetic retinoic acid CD437 on human melanoma A375 cells involves RIG-I pathway // Arch. Dermatol. Res. -2009.-Vol. 301.No 1.-P. 15-20.

16. Zhang Y, Dawson M. I. Induction of apoptosis in retinoid-refractory acute myelogenous leukemia by a novel AHPN analog // Blood. 2003. - Vol. 102. No 10.-P. 3743-3752.

17. Farhana, L., Dawson; M. I. Adamantyl-substituted retinoid-related molecules bind small heterodimer partner and modulate the Sin3A repressor // Cancer Res.-2007.-Vol. 67. No 1.-P. 318-325. ;

18. Shroot В., Eustache J. Bezonaphtalene derivatives and compositions. Патент США US4717720 (А). Заявл. 10.04.86; опубл. 05.01.88.

19. Lagiere J., Piligrim W. R. Process for the preparation of 1-adamantane derivatives. Европейский патент US5015758. Заявл. 07.09188; опубл. 14.03.90:• • I

20. Cincinelli R., Dallavalle S. A Novel Atypical Retinoid Endowed with Proapop-totic and Antitumor Activity // J. Med. Chem. 2003. - Vol. 46. No 6. - P. 909-912.i

21. Tarur R. V., Bhise N. B. A process for preparation of adapalene. Международный патент. W02007125542 (A2). Заявл. 03.05.06; опубл. 08.11.07.

22. Knochel P., Singer R. D. Preparation and reactions of polyfunctional organo-zinc reagents in organic synthesis // Chem. Rev. 1993. - Vol. 93. No 6. - P. 2117-2188.

23. Liu Z:, Xiang J. A High Yield and Pilot-Scale Process for the Preparation of Adapalene // Org. Process Res. Dev. 2006. - Vol. 10. No 2. - P. 285 - 288.

24. Miller J. A., FarreirR. P. Synthesis of functionally substituted unsymmetrical biaryls via a novel double metal catalyzed coupling reaction // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. No 40. - P. 7275 - 7278.

25. Percec V., Bae J.-Y. Aryl mesylates in metal catalyzed homo- and cross-coupling reactions. 4. Scope and limitations of aryl mesylates in nickel catalyzed cross-coupling reactions // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. No 21. - P. 6895 -6903.

26. Shimizu H., Manabe K. Negishi coupling strategy of a repetitive two-step method for oligoarene synthesis // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47. No 33. -P. 5927-5931.

27. Miyaura N., Suzuki A. Palladium-catalyzed cross -coupling reactions of organoboron compounds // Chem. Rev. 1995. - Vol. 95. No 7. - P. 2457 - 2483.

28. Suzuki A. Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles, 1995-1998 // J. Organomet. Chem. -1999. Vol. 576. No 1 - 2. - P. 147 - 168.

29. Kotha S., Lahiri K. Recent applications of the Suzuki Miyaura cross - coupling reaction in organic synthesis // Tetrahedron - 2002. - Vol. 58. No 48. - P. 9633 - 9695.

30. Miyaura N., Suzuki A. A new stereospecific cross coupling by the palladium - catalyzed reaction of 1-alkenylboranes withl-alkenyl or 1-alkynyl halides // Tetrahedron Lett. - 1979. - Vol. 20. No 36. - P. 3437 - 3440.

31. Miyaura N., Suzuki A. Stereoselective synthesis of arylated (E)-alkenes by the reaction of alk-l-enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. - No 19. - P. 866 - 867.

32. Sicre C.3 Braga A. A. C. Mechanistic insights into the transmetalation step of a Suzuki-Miyaura reaction of 2(4)-bromopyridines: characterization of an intermediate// Tetrahedron? 2008. - Vol'. 64. No 30-31. - P. 7437 - 7443.

33. Fitton P., Rick E. A. The addition of "aryl halides to tetrakis (triphenylphos-phine) palladium(O) // J. Organomet. Chem. 1971. - Vol. 28: No 2. - P. 287 -291.

34. Aliprantis A. O., Canary J. W. Observation of catalytic intermediates in the Suzuki reaction by electrospray mass spectrometry // J. Am. Chem. Soc. -1994.-Vol. 116. No 15.-P. 6985-6986.

35. Vedejs E., Chapman R. W. Conversion of arylboronic acids into potassium aryltrifluoroborates: convenient precursors of arylboron difluoride Lewis acids // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. No 10. - P. 3020 - 3027.

36. Tomori H., Buchwald S. L. An improved synthesis of functionalized biphenyl-based phosphine ligands // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. No 17. - P. 5334 -5341.

37. Barder Т. E., Buchwald S. L. Benchtop monitoring of reaction progress via visual recognition with a handheld UV lamp: in situ monitoring of boronic acids in the Suzuki-Miyaura reaction // Org Lett. 2007. - Vol. 9. No 1. - P. 137-139.

38. Martin R., Buchwald S. L. Palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions employing dialkylbiaryl phosphine ligands // Acc. Chem. Res. -2008.-Vol. 41. No. 11.-P. 1461-1473.

39. Darses S., Genet J.-P. Potassium trifluoro(organo)borates: new perspectives in organic chemistry // Eur. J. Org. Ghem. 2003. - No 22. - P: 4313 - 4327.

40. Molander G. A. Biolatto B. Palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of potassium aryl- and heteroaryltrifluoroborates // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. No 11. - P. 4302 - 4314.

41. Barder T.E., BuchwaldS.L. Efficient catalyst for the Suzuki-Miyaura coupling of potassium aryl trifluoroborates with aryl chlorides // Org Lett. 2004. -Vol. 6. No 16. - P. 2649 - 2652.

42. Vyas K. D., Nair R. Novel; process for preparation of adapalene. Международный патент WO 2008126104 (A2). Заявл. 11.04.07; опубл. 23.10.08. .

43. Percec V., Golding G. M. NiCl2(dppe) catalyzed cross-coupling of aryl mesylates, arenesulfonates, and halides with arylboronic acids // J. Org. Chem. -2004. - Vol. 69. No 10. - P. 3447 - 3452.i

44. Comely A. C., Marfil S. M. Intermediates and process for the preparation of aromatic derivatives of 1-adamantane. Международный патент WO 2007063523 (Al). Заявл. 02.12.05; опубл. 07.06.07.

45. Percec, V., Bae, J.-Y. Aryl mesylates in metal catalyzed homocoupling andcross coupling reactions. 3. A simple and general method for the synthesis ofi2,2'- diaroyl 4,4' - dihydroxybiphenyls // J. Org, Chem. - 1995. - Vol. 60. No 4.-P. 1066-1069.

46. Saito S., MiyauraN. Synthesis of biaryls via a nickel(O)-catalyzed cross-coupling reaction of chloroarenes with arylboronic acids // J. Org. Chem. 1997. -Vol. 62. No 23. - P. 8024 - 8030.

47. Indolese A. F. Suzuki-type coupling of'chloroarenes with arylboronic acids catalysed by. nickel complexes // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. No 20., — P.' 351-3 -3516.

48. Inada K., Miyaura N. Synthesis* of biaryls via cross-coupling-reaction of arylboronic acids with aryl chlorides catalyzed by NiCl2 / triphenylphosphine complexes // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. No 44. - P. 8657 - 8660.

49. Zim D., Monteiro A. L. Suzuki cross-coupling of aryl halides with aryl boronic • acids catalyzed by phosphine free NiCl2 • 6 H20 // Tetrahedron Lett. - 2002.- Vol. 43. No 22. P. 4009 - 4011.

50. Zim D., Monteiro A. L. NiCl2(PCy3)2: A simple and efficient catalyst precursor for the Suzuki cross-coupling of aryl tosylates and arylboronic acids // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. No 19. - P. 3049 - 3051.

51. Percec V., Golding G. M. NiCl2(dppe) catalyzed cross - coupling of aryl mesylates, arenesulfonates, and halides with arylboronic acids // J. Org. Chem. — 2004. - Vol. 69. No 10. - P. 3447 - 3452.

52. Nguyen H. N., Buchwald S. L. The first general palladium catalyst for the Su-zuki-Miyaura and carbonyl enolate coupling of aryl arenesulfonates // J. Am. Chem. Soc.-2003.-Vol. 125. No 39.-P. 11818-11819.

53. Bhayana В., Buchwald S. L. A versatile catalyst system for Suzuki-Miyauraicross-coupling reactions of C(sp2)-tosylates and mesylates // Org. Lett. 2009.- Vol. 11. No 17. P. 3954 - 3957.

54. Castaldi G., Allegrini P. A process for the preparation of adapalene. Европейский патент ЕР 1707555 (Bl). Заявл. 01.04.05; опубл. 14.11.07.

55. Zhang L., Wu J. Palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-couplings of aryl tosylates with potassium aryltrifluoroborates // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. No 24. - P. 9346 - 9349.

56. Pfahl, M.; Lu, X.-P. Adamantyl deivatives as anti-cancer agents. Международный патент WO 0156563 (Al). Заявл. 04.02.00; опубл. 09.08.01.

57. Ishiyama Т., Miyaura N. Palladium (O)-catalyzed cross-coupling reaction of alkoxydiboron with haloarenes: a direct procedure for arylboronic esters // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. No 23. - P. 7508 - 7510.

58. Ishiyama Т., Miyaura N. Synthesis of arylboronates via the palladium(O)-catalyzed cross-coupling reaction of tetra(alkoxo)diborons with aryl triflates // Tetrahedron. Lett. 1997. - Vol. 38. No 19. - P. 3447 - 3450.

59. Murata M., Masuda Y. Novel palladium(0)-catalyzed coupling reaction ofidialkoxyborane with aryl halides: Convenient synthetic route to arylboronates. J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. No 19. - P. 6458 - 6459.

60. Murata M., Masuda Y. Palladium-catalyzed borylation of aryl halides or triflates with dialkoxyborane: A novel and facile synthetic route to arylboronates. J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. No 1. - P. 164 - 168.

61. Tamao K., Kumada M. Selective carbon-carbon bond formation by crosscoupling of Grignard reagents with organic halides. Catalysis by nickeliphosphine complexes // J. Am. Chem. Soc. 1972. - Vol. 94. No 12. - P. 4374-4376.

62. Corriu, R. J. P., Masse, J. P. Activation of Grignard reagents by transition-metal complexes. A new and simple synthesis of trans-stilbenes and polyphenyls // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972. - Vol. 8. No 3. - P. 144a.

63. Corbet J.-P., Mignani G. Selected Patented Cross-Coupling Reaction Technologies // Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. No. 7. - P. 2651 - 2710.

64. Blakey S. В., MacMillan D. W. C. The First Suzuki Cross-Couplings of Aryltrimethylammonium Salts // J. Am. Chem. Soc. 2003. - Vol. 125. No 20.-P. 6046-6047.

65. Pilgrim W., Lageiere J. Process for, the preparation- of 1-adamantane derivatives. Патент США US5015758: Заявл. 06.09.89; опубл. 14.05.91.

66. Yonggang W., Qiuyue Z. Method of preparing adapalene. Патент КНР CN101033190. Заявл. 29.04.07; опубл. 12.09.07.

67. Knochel P., Dohle W. Highly functionalized organomagnesium reagents prepared through halogen-metal exchange // Angew. Chem. Int. Ed'. 2003. -Vol. 42. No 36. - P. 4302 - 4302.

68. Jensen A. E., Knochel P. Preparation and reactions of functionalized arylmagnesium reagents // Synthesis. 2002. - No 4. P. - 565 - 569.

69. Cali P., Begtrup M. Synthesis of arylglycines by reaction of diethyl N-Bociiminomalonate with organomagnesium reagents // Synthesis. 2002. - No 1. -P. 63 - 66.

70. Sapountzis I., Knochel P. General preparation of functionalized o-nitroarylmagnesium halides through an iodine-magnesium exchange // Angew. Chem., Int. Ed. -2002. Vol. 41.No9.-P.1610-1611.

71. Bomond L., Knochel, P. Preparation of highly functionalized Grignard reagents by an iodine-magnesium exchange reaction and its application in solid-phase synthesis // Angew. Chem., Int. Ed. 1998. - Vol. 37. No 12. - P. 1701-1703.

72. Krasovskiy A. Knochel P. A LiCl-mediated Br/Mg exchange reaction for the preparation of functionalized aryl- and heteroarylmagnesium compounds from organic bromides // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. - Vol. 43. No 25. - P. 3333-3336.

73. Seaman W., Johnson J. R. Derivatives of phenylboric acid, their preparation and action upon bacteria // J. Am. Chem. Soc. 1931. - Vol. 53. No 2. - P. 711-723.

74. Bean F. R., Johnson J. R., Derivatives of phenylboric acid; their preparation and action upon bacteria. II. Hydroxyphenyl boric acids // J. Am. Chem. Soc. -1932. Vol. 54. No 11. -P: 4415-4425.

75. Billingsley K. L., Buchwald S. L. An improved system, for the palladium-catalyzed borylation of aryl halides with pinacol borane // J. Org. Chem. — 2008. Vol. 73. No. 14. - P. 5589 - 5591.

76. Martin R. Buchwald' S. L. Pd-Catalyzed Kumada-Corriu cross-coupling reactions at low temperatures allow the use of Knochel-type Grignard reagents // J. Am. Chem. Soc. 2007. - Vol. 129. No 13. - P. 3844 - 3845.

77. Wolf C., Hanhui Xu H. Efficient synthesis of sterically crowded biaryls by . palladium-phosphinous acid-catalyzed cross-coupling of aryl halides and aryl Grignards//J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. No l.-P: 162- 167.

78. Ackermann L., Born R. Efficient aryl-(hetero)aryl coupling by activation of C-C1 and C-F bonds using nickel complexes of air-stable phosphine oxides // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - Vol. 44. No 44. - P. 7216 - 7219. :

79. Wang X., Senanayake С. H. Noncryogenic I/Br-Mg Exchange of Aromatic Halides Bearing Sensitive Functional Groups Using i-PrMgCl-Bis2-(N,N-dimethylamino) ethyl. Ether Complexes // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. No 2. -P. 305-307.

80. Wang X., Senanayake С. H. Addition of Grignard Reagents to Aryl Acid Chlorides: An Efficient Synthesis of Aryl Ketones // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. No 25.-P. 5593-5595.

81. Wolan A., Zaidlewicz M. Synthesis of arylboronates by the palladium catalysed cross coupling reaction in ionic liquids // Org. Biomol. Chem. -2003.-Vol. 1. No 19.-P. 3274-3276.

82. Lam К. С., Marder Т. В. Mechanism of the Palladium-Catalyzed'Borylation of Aryl Halides with Pinacolborane // Organometallics. 2010. - Vol. 29. No 1. — 1849-1857.

83. Cincinelli R., Dallavalle S. Synthesis and Structure-Activity Relationships of a New Series of Retinoid-Related Biphenyl-4-ylacrylic Acids Endowed with Antiproliferative and Proapoptotic Activity // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48. No 15.-P. 4931-4946.

84. Rosen В. M., Percec V. Sequential Ni-Catalyzed Borylation and Cross-Coupling of Aryl' Halides via in Situ Prepared Neopentylglycolborane // Org. Lett. 2008. - Vol. 10. No 12. - P. 2597 - 2600.

85. Wilson D. A., Percec V. Two-Step, One-Pot Ni-Catalyzed Neopentylglycolborylation and Complementary Pd/Ni-Catalyzed Cross-Coupling with Aryl Halides, Mesylates, and Tosylates // Org. Lett. 2008. — Vol. 10. No 21.-P. 4879-4882.

86. Moldoveanu C., Percec V. Neopentylglycolborylation of Aryl Chlorides Catalyzed by the Mixed Ligand System NiC12(dppp)/dppf/ Org. Lett. 2009. -Vol. 11. No 21.-P. 4974-4977.

87. Song J. J. Senanayake С. H. Synthesis of 5-Bromopyridyl-2-magnesium Chloride and Its Application in the Synthesis of Functionalized Pyridines // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. No 26. - P. 4905 - 4907.

88. Kocienski P. J. Protecting Groups, 3rd Ed. Stuttgart, NY. Georg Thieme " Verlag. — 2005. — P. 679.

89. Wuts P. G. M. Greene T. W. Greene's protective groups in organic synthesis. 4th ed. Hoboken, NJ John Wiley & Sons, Inc. 2007. - P. Ill 0.

90. Wang X., Senanayake С. H. Mild Iodine Magnesium Exchange of Iodoaroimatics Bearing a Pyrimidine Ring with Isopropylmagnesium Chloride // Org. Lett.-2006.-Vol. 8.No 14.-P. 3141 -3144.

91. Mentzel U. V., Tonder J. E. Comparative Study of the Kumada, Negishi, Stille, and Suzuki-Miyaura Reactions in the Synthesis of the Indole Alkaloids

92. Hippadine and Pratosine // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. No 15. - P. 5807 -5810.

93. Revell J. D. Ganesan A. Ionic Liquid Acceleration of Solid-Phase Suzuki -Miyaura Cross-Coupling Reactions // Org. Lett. - 2002.-- Vol. 4. No 18. - P. 3071-3073.

94. Sase S., Knochel P. One-Pot Negishi Cross-Coupling Reactions of In Situ Generated Zinc Reagents with Aryl Chlorides, Bromides, and Triflates // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. No 18. - P. 7380 - 7382.

95. Zhu W., Ma D. Formation of Arylboronates by a Cul-Catalyzed Coupling Reaction of Pinacolborane with Aryl Iodides at Room Temperature // Org. Lett.-2006.-Vol. 8. No 2.-P. 261-263.

96. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир. 1976. - С. 541.

97. Voskuil W., Arens J. F. Chlorodiisopropylphosphine // Organic Syntheses, Coll. Vol. 5. 1973. - P. 211 - 213.

98. Tomori H., Buchwald S. L. An improved synthesis of functionalized biphe-nyl-based phosphine ligands // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. No 17. - P. 5334-5341.

99. Coulson D. R. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). Inorganic Syntheses. Vol 13. NY. McGraw-Hill. 1972. - P. 121 - 123.

100. Krasovskiy A., Knochel P. Convenient Titration Method for Organometallic Zinc, Magnesium, and Lanthanide Reagents. // Synthesis. 2006. - No 5. - P. 890-891.

101. Kalvinsh Г., Tribulovich V. A process for preparation of 6-3-(l-adamantyl)- . 4-methoxyphenyl.-2-naphtoic acid. Европейский патент ЕР 2139838; заявл. 28.12.06; опубл. 06.01.10.

102. Kalvinsh I., Tribulovich V. Method for preparation of 6-3-(l-adamantyl) -4-methoxyphenyl.-2-naphtoic acid. Патент США US 2010076219'(Al); заявл. 29.12.06; опубл. 25.03.10.

103. Kalvinsh I., Tribulovich V. A method for preparation of substituted adamantylarylmagnesium halides. Патент США US 2010113816 (Al); заявл. 29.12.06; опубл. 06.05.10.

104. Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. Новый метод синтеза адапалена // Тез. докл. Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН. Москва, 2009. С. 407.

105. Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. "One pot" методы в синтезе адамантилсодержащих ароматических ретиноидов // Тез. докл. VIII Всероссийской конференции "Химия и медицина", Уфа. 2010. С. 12 — 13.

106. Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. Метод синтеза 3-(1-адамантил)-4Iметоксифенилборной кислоты // Журн. Общ. Хим. 2010. - Т. 80, Вып. 4. - С. 696-697.

107. Трибулович В. Г., Гарабаджиу А. В. Синтез метил 6-3-(1-адамантил)-4-метоксифенил.-2-нафтеноата "one-pot" методом // Журн. Общ. Хим. -2010. Т. 80, Вып. 4. - С. 698-699.