Разработка унифицированных путей синтеза моно- и полициклических биологически активных производных 2- и 4-амино(гидразино)пиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах dvkoiihch

005011046

ЕРКИН АНДРЕЙ ВИКТОРОВИЧ

РАЗРАБОТКА УНИФИЦИРОВАННЫХ ПУТЕЙ СИНТЕЗА MOHO- И ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2- И 4-АМИНО(ГИДРАЗИНО)ПИРИМИДИНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

-1 № ш

005011046

На правах рукописи

ЕРКИН АНДРЕЙ ВИКТОРОВИЧ

РАЗРАБОТКА УНИФИЦИРОВАННЫХ ПУТЕЙ СИНТЕЗА MOHO- И ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2- И 4-АМИНО(ГИДРАЗИНО)ПИРИМИДИНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор химических наук, профессор Москвин Андрей Вадимович

Доктор химических наук, профессор Попова Лариса Михайловна

Доктор химических наук, профессор Илюшин Михаил Алексеевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное унитарное предприятие «Российский научный центр «Прикладная химия»

Защита состоится « 21 » марта 2012 г. в час. в ауд. заседании

Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.230.02 при федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26, ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)». Тел.: 494-93-75, факс: 712-77-91, e-mail: dissovet@lti-gti.ru

Автореферат разослан «(?/» Февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент (/ Соколова Н.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производные пиримидина и, в первую очередь, компоненты нуклеиновых кислот привлекают пристальное внимание в качестве базовых объектов для создания новых биологически активных препаратов. Основой использования именно этих гетероциклических соединений в медицинской химии служат две фундаментальные гипотезы о возможности их действия как ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот в инфицированных клетках или транспортных молекул, осуществляющих доставку фармакофорных групп к ингибируемой биологической мишени. Первое обеспечивается встраиванием фосфорилированного аналога природного пиримидина в нуклеотидную последовательность, а второе - способностью проникать через клеточные мембраны в минимально измененном виде. Примерами лекарственных препаратов, созданных с привлечением указанных гипотез, служат 5-фторурацил и 5-ди(2-хлорэтил)амино-6-метилурацил, которые применяются в химиотерапии злокачественных новообразований. Несмотря на то, что 2-амино-4(3#)-пиримидинон - изостерический аналог цитозина - не входит, подобно урацилу, в число обязательных компонентов нуклеиновых кислот, его структура также неоднократно подвергалась химической модификации. Итогом этого явилось обнаружение двух групп биологически активных соединений: 5,6-дизамещенных изоцитозинов, сильных низкомолекулярных индукторов интерферона и специфических антивирусных агентов, и 2-гидразинопиримидинов и их производных, сравнимых по уровню противотуберкулезной активности с гидразидом (пиридин-4-ил)карбоновой кислоты («Изониазидом»), С учетом возрастающей резистентности вирусов и микобактерий туберкулеза к существующим препаратам соответствующего действия полученные результаты приобретают особое значение и могут служить отправной точкой углубленных исследований, направленных на изыскание новых биологически активных веществ среди указанных соединений. Необъяснимое отсутствие сведений о проведении таковых в литературе последних лет, с одной стороны, вызывает крайнее удивление, а с другой создает несомненный прецедент для их реализации.

Цель работы состояла в разработке унифицированных путей синтеза новых моно- и полициклических производных 2- и 4-амино(гидразино)пиримидинов и последующем изучении их биологической активности. Для достижения поставленной цели предстояло обеспечить решение следующих задач:

V синтезировать реакционноспособные соединения из означенных классов гетероциклов;

V исследовать трансформации синтезированных соединений под действием выбранных реагентов и достоверно установить структуру образующихся продуктов и предпочтительных форм их существования с помощью совокупного применения современных физико-химических методов анализа;

^ подвергнуть расширенному биологическому скринингу целевые гетероциклы с привлечением объектов бактериального, микобактериального и грибкового происхождений и выявить факторы, ответственные за проявление ими определенных видов активности.

Научная новизна.

1. Исследованы прототропная таутомерия и химические превращения 2-амино-6-метил-4(3#)-пиримидинонов и их производных, отличные от описанных типов гетероцик-лизации в имидазо[1,2-о]пиримидины:

• установлен факт равновесия между 4-оксо-3,4-дигидро- и 4-гидроксиформами в водном растворе, смещающегося в сторону первой при уменьшении полярности среды;

• обнаружена внутримолекулярная перегруппировка б-метил-2-[2-(фенилкарбамоилокси)-этил]амино-4(3#)-пиримидинона в 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-5-фенилкарбамоил-4(ЗЯ)-пиримидинон под действием хлороводородной кислоты;

• выявлены причины селективного ^-метилирования 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4(ЗЯ)-пиримидинона в растворителях-донорах водородной связи и образования смеси продуктов Ы3- и О-метилирования в координирующих растворителях;

• подтверждено участие атома N1 в протонировании продуктов аминирования 2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метил-4-хлорпиримидина ароматическими аминами в соотношении • субстрат-реагент 1:1.

2. Изучены химические трансформации гвдразонов б-метилурацила, его 2-метилтиопроизводного и их аналогов, не включающие известную гетероциклизацию в 1,2,4-триазоло[4,3-сг]- или -[1,5-й]пиримидины:

• осуществлен синтез 4-арилиден-1-(4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)-5(4Н)-пиразол-онов непосредственной циклоконденсацией (4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидр-азонов этилацетоацетата с ароматическими альдегидами в присутствии основания;

• установлен механизм термической деструкции (3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидро-пиримидин-2-ил)гидразона этилацетоацетата с трансформацией субстрата в 4,7-диметил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Я)-он;

• обнаружена внутримолекулярная перегруппировка 2-бензилиденгидразино-4,б-диметил-пиримидина в 2-гидразино-4-метил-6-(2-фенилэтенил)пиримидин в условиях кислотного гидролиза субстрата;

• определена последовательность ионизации б-метил-2-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-пиразол-1 -ил)-4( 1 #)-пиримидинона как двухосновной СН-кислоты и выявлено направление присоединения его моноаниона к 5-бензилиден-2,4,б(1Я,ЗЯ,5Д)-пиримидингриону в реакции Михаэля;

• рассмотрены причины образования продуктов электрофильного замещения в 5-гидрокси-3-метил-1-(б-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразоле с исключительным участием пятичленного кольца субстрата;

• показана реакционная способность тиоамидной группы 1-(3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)тиосемикарбазидов в синтезе тиазолов по Ганчу и установлена предпочтительная таутомерная форма существования возникающих при этом 2-(4-арилтиазол-2-ил)-1-(3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразинов.

Практическая значимость.

1. Разработан унифицированный способ получения 2-амино-5-бром-6-метил-4(ЗЯ)-пиримидинонов, содержащих алкильные, циклоалкильные и аралкильные заместители у экзоциклического атома азота, бромированием соответствующих 2-амино-6-метил-4(ЗЯ)-пиримидинонов in situ;

2. Предложен метод синтеза 2-гидразино-4-оксо-3,4-дигидроциклопента[й/] пиримидина, который не требует использования 2-метилтиоциклопента[^]пиримидин-4(ЗН)-она в качестве исходного субстрата;

3. Усовершенствован способ получения б-метил-2-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)-4(1Я)-пиримидинона, исключающий необходимость предварительного генерирования (6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразона этилацетоацетата;

4. Выявлены сильные ингибиторы роста клеток микобактериальных (Mycobacterium smegmatis) и бактериальных (Stapylococcus aureus) культур в ряду 2-амино-4-галоген-ариламино-б-метилпиримидинов с варьируемыми заместителями в положении 2 гетеро-кольца и в ароматическом фрагменте и определены факторы, ответственные за проявление этими соединениями ингибирующих свойств.

5. Синтезированы 4-ариламинометилен-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропирими-дин-2-ил)пиразол-5(4Я)-оны, которые обладают значительным ингибирующим действием в отношении микобактерий туберкулеза штамма Н 37 Rv;

6. Осуществлена передача 2-бензиламино-4-(4-йодфенил)амино-6-метилпиримидина и наиболее активных его производных для расширенного предхлинического тестирования, в том числе для определения величин острой и хронической токсичности полученных соединений.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены

на:

V конференции «Наукоемкие химические технологии». Волгоград, 2004;

V VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии. Казань, 2005; л/ XI международной конференции «Наукоемкие химические технологии». Самара, 2006;

V научно-практической конференции, посвященной 182-й годовщине образования СП6ГТИ (ТУ). Санкт-Петербург, 2010.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 22 работы, в том числе 18 статей в Журнале общей химии и тезисы 4 докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 350 страницах и состоит из введения, аналитического обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа содержит 36 таблиц и 33 рисунка. Список использованной литературы включает 244 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Существенные различия в химическом поведении соединений двух обсуждаемых ниже групп соединений - амино- и гидразинопиримидинов - диктуют очевидную необходимость их раздельного рассмотрения. Вместе с тем, исходным субстратом для синтеза многих соединений обеих групп мы выбрали 6-метил-2-метилтио-4(ЗЛ)-пиримидинон (1), поскольку именно он зарекомендовал себя как обеспечивающий наиболее селективный переход к амино- и гидразинопиримидинам.

1 Синтез и биологическая активность 2-амино-5-бром-6-метил-4(ЗЯ)-пиримидинонов

С целью установления влияния замещения одного из протонов аминогруппы в 5-бром-6-метилизоцитозине, низкомолекулярном индукторе интерферона и противовирусном агенте, алкильным, циклоалкильным и аралкильным радикалами на биологические свойства этого соединения мы синтезировали 2-амино-5-бром-б-метил~4(ЗЯ)-пирими-диноны (2 а-в) [R = Bu (о), цикло-С6Нц (б), PhCH2 (в)] через получение промежуточных 2-амино-6-метил-4(ЗЙ)-пиримидинонов (3 а-в) аминированием метилтиоэфира (1) в соответствии с нижеследующей схемой:

] За-а 2 а-в

Аминирование соединения (1) бутил-, циклогексил- и бензиламинами протекает при 150-160°С в отсутствие растворителя и соотношении субстрат-реагент 1:3. Несмотря на имеющиеся в литературе утверждения, нам не удалось получить аминопиримидиноны (3 а-в) в кристаллическом виде прибавлением к реакционному остатку различных растворителей. Между тем, учитывая способность изоцитозинов образовывать устойчивые соли с минеральными кислотами, мы выделили соединения (5 а-в) в виде гидрохлоридов путем пропускания тока сухого хлороводорода через раствор реакционной смеси в абсолютном 2-пропаноле.

Сложности выделения аминопиримидинонов (3 а-в) в виде свободных оснований вызывают определенные затруднения при их бромировании, которые удается преодолеть, осуществляя обработку соединений (J а-в) in situ бромом в ледяной уксусной кислоте. Образующиеся при этом гидробромиды 2-амино-5-бром-б-метил-4(ЗЯ)-пиримидинонов (2 а-в) превращаются в свободные основания под действием водного раствора гидроксида натрия.

Изучение интерферон-индуцирующих свойств и противовирусной активности бром-аминопиримидинонов (2 а-в) по отношению к вирусу простого герпеса I типа (ШУ-1) показало отсутствие таковых у синтезированных соединений в интервале концентраций 0100 мкг/мл и позволило на основании этого факта сформулировать вывод о негативном влиянии замещения протона экзоциклической аминогруппы 5-бром-6-метилизоцитозина на рассматриваемые виды биологической активности.

2 Молекулярная структура 2-амино-6-метил-4(ЗЯ)-пиримидинонов

Чтобы подтвердить или опровергнуть приписываемую аминопиримидинонам типа (3 а-в) структуру 4-оксо-3,4-дигидротаугомеров, мы изучили прототропную таутомерию 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4-оксопиримидина (4) в нейтральном водном растворе методом УФ спектроскопии. Соединение (4) образуется при взаимодействии метилтио-эфира (1) с 2-кратным мольным избытком 2-аминоэтанола при 140-150°С в отсутствие растворителя. Выбор объекта исследования обусловлен возможностью получения пири-мидиламиноэтанола (4) в виде свободного основания после нейтрализации избытка амина уксусной кислотой, малой вероятностью влияния концевой гидроксильной группы на тау-томерные превращения изучаемого соединения, а также необходимостью последующего исследования его химических превращений, отличных от гетероциклизации.

Для получения модельных 2-(2-гадроксиэтил)амино-3,6-диметил-4(3#)-пиримиди-нона (5) и 2-(2-гидроксиэтил)амино-1,б-диметил-4(1Я)-пиримидинопа (6) нами использовано аминирование 3,6-диметил-2-метилтио-4(3#)-пиримидинона (7) и 1,6-диметил-2-метилтио-4(1Я)-пиримидинона (8) соответственно 2-аминоэтанолом в вышеописанных условиях. Другое модельное соединение, 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4-метокси-пиримидин, может быть синтезировано в виде О-ацетата (9) из пиримидиламииоэтанола (4) через промежуточные 2-(2-ацетоксиэтил)амино-б-метил-4-оксопиримидин (10) и 2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метил-4-хлорпиримидин (11):

ю и 9

Ацетилирование соединения (4) 1.5-кратным избытком ацетангидрида при 100°С (способ а) приводит к ацетату (10), который в результате обменного хлорирования оксо-трихлоридом фосфора превращается в хлорпиримидин (11). Последний, взаимодействуя с 3-кратным избытком метилата натрия в абсолютном метаноле, дает 2-(2-ацетоксиэтил)-амино-6-метил-4-метоксипиримидин (9). Деацетилирование соединения (10) действием гидроксида натрия в водном растворе не позволяет получить продукт расщепления слож-ноэфирной связи в кристаллическом виде по причине его высокой гигроскопичности. Нейтральная форма. УФ спектры пиримидиламииоэтанола (4) обращают на себя внимание широкой асимметричной полосой поглощения с максимумом 272 нм е 3.71) и плечом при 285 нм в интервале концентраций (0.5-1.5)10"4 моль/л. Вместе с тем оптическая плотность растворов соединения (4) зависит от концентрации линейно лишь диапазоне (0.5-1.25)-10"4 моль/л, а при более высоких концентрациях характеризуется отрицательным отклонением от закона Бугера. Это может свидетельствовать о гидратации пиримидиламииоэтанола (4), влекущей за собой его прототропную перегруппировку. Чтобы подтвердить факт гидратации соединения (4), мы сравнили его спектры в воде, этаноле и ДМФА и обнаружили сужение полосы поглощения и ее батохромный сдвиг до 289 нм (этанол) и 290 нм (ДМФА), сопровождающийся гиперхромным эффектом е 3.98 (этанол) и 4.00

(ДМФА)], при уменьшении полярности растворителя (значения нормализованного параметра полярности Димрота-Райхардта Ет для воды, этанола и ДМФА составляют соответственно 1.000, 0.654 и 0.404). Подобная отрицательная сольватохромия пиримидила-миноэтанола (4) служит качественным критерием его гидратации.

Наличие в молекуле соединения (4) двух потенциальных центров гидратации -амидного и гуанидинового - требует оценки степени участия каждого из них в образовании водородных связей. При сопоставлении УФ спектров пиримидиламиноэтанола (4) при различных значениях рН со спектрами метиламинопиримидинона (5) и метоксипирими-дина (9) видна близость спектров его нейтральной (рН 7) и анионной (рН 12) форм со спектром соединения (9), указывающая на предпочтительную гидратацию амидного фрагмента. В случае альтернативной гидратации гуанидинового фрагмента следовало ожидать подобия спектров нейтральной и катионной (рН 1) форм пиримидиламиноэтанола (4) со спектром метиламинопиримидинона (5), которое не наблюдается в действительности.

Несмотря на схожесть спектров соединений (4) и (9), полосу с максимумом 272 нм в спектре первого трудно связать с индивидуальным поглощением 4-гидрокситаутомера вследствие ее асимметричного характера. С другой стороны, отсутствие изосбестической точки в наборе кривых поглощения пиримидиламиноэтанола (4) при варьировании концентрации не позволяет судить о числе возможных таутомеров в его растворе. Для преодоления этих затруднений мы осуществили тесты на и-компонентность и пришли к выводу о том, что растворы соединения (4) не являются однокомпонентпыми. Оптическая плотность Д любого из них зависит от средней оптической плотности Др всех растворов при любой длине волны линейно, однако необходимое условие прохождения этой зависимости через начало координат не выполняется. Напротив, постоянство отношения оптических плотностей двух растворов при любой длине волны в пределах погрешности дает право утверждать о присутствии в растворах пиримидиламиноэтанола (4) двух таутомеров. Из возможного числа таковых наиболее вероятными можно считать гидратированные 4-оксо-3,4-дигидро- (4 а) и 4-гидрокси- (4 б) таутомеры. Это подтверждается наличием изосбестической точки при 306 нм в спектрах соединения (4), метиламинопиримидинона (5) и метоксипиримидина (9). В дополнение к сказанному необходимо отметить, что, судя по имеющейся в спектрах нейтральной и анионной форм пиримидиламиноэтанола (4) и соединения (9) изосбестической точке при 287 нм, взаимные перегруппировки таутомеров (4 а) и (4 б) протекают через промежуточное образование цвитгериона А:

Неожиданная схожесть спектров соединения (4) в протонном этаноле и апротонном ДМФА заставляет предположить, что его прототропные перегруппировки обусловлены не только специфическим образованием водородных связей, но и высокой полярностью воды (е 78.30). Действительно, при добавлении менее полярного этанола (е 24.55) к водным растворам пиримидиламиноэтанола (4) происходит резкий батохромный сдвиг максимума полосы его поглощения, который достигает максимума полосы поглощения метиламинопиримидинона (5) при концентрации этанола выше 20% (об.). Иными словами, увеличение полярности смеси этанол-вода, количественно описываемой нормализованным параметром полярности Димрота-Райхардта Е/, вызывает гипсохромное смещение максимума полосы поглощения соединения (4). Эти данные убедительно показывают, что сущест-

полярностью не ниже Ет 0.95. В растворах, характеризующихся полярностью в интервале Ет 0.95-0.92, имеет место переход 4-гидрокси- (4 6) в 4-оксо-3,4-дигидро- (4 а) таутомер, и исключительно в форме последнего пиримидиламиноэтанол (4) существует в растворах с полярностью менее Ё/' 0.92.

Протонированная форма. Независимо от типа таутомера аминопиримидинонов (3 а-в), существующего в водном растворе, протонирование его в кислых растворах приводит к образованию смеси катионов А и Б с преобладанием первого. Это следует из близости величин максимумов полос поглощения в УФ спектрах водных растворов гидрохлорида бу-тиламинопиримидинона (3 а) и метиламинопиримидинона (6), моделирующего катион А. Наличие в спектре соединения (3 а) плеча в области 290 нм, совпадающего по положению с максимумом полосы поглощения метиламинопиримидинона (5), указывает на присутствие в растворе некоторого количества катиона Б:

Ш'

¡и »

n n н н

Причина предпочтительного образования катиона А в водном растворе заключается в его специфической сольватации с возникновением структуры В, стабилизированной водородными связями. Образование подобной структуры в случае катиона Б, очевидно, не возможно.

Аналогичный вывод о строении протонированных форм справедлив в отношении других членов ряда, гидрохлоридов циклогексил- и бензиламинопиримидинонов (3 б) и (3 в), однако при этом необходимо иметь в виду, что полоса поглощения, наблюдаемая в УФ спектре соединения (3 е), может представляться суперпозицией полос, обусловленных поглощением пиримидинового и фенильного колец. Подтверждением высказанному предположению служит заметно большая интенсивность полосы поглощения бензиламинопи-римидинона (3 в) по сравнению с интенсивностями полос поглощения бутил- и циклогек-силаминопиримидинонов (3 а) и (.? в).

3 Электрофилыюе замещение в 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4(ЗД)-ниримидиноне

Пиримидиламиноэтанол (4) сочетает в себе свойства алифатического спирта и гете-роцикла, активированного присутствием электронодонорных заместителей, и в этой связи представляет несомненный интерес как потенциальный объект атаки электрофильными реагентами.

Ацетилирование. Удовлетворительный (27%) выход ацетата (10), достигнутый способом а, побудил нас изыскать пути повышения выхода этого соединения посредством варьирования условий проведения реакции. Порционное прибавление ацетангидрида к суспензии пиримидиламиноэтанола (4) в абсолютном пиридине, нагретой до 80°С, и последующая

пиримидиламиноэтанола (4) в абсолютном пиридине, нагретой до 80°С, и последующая кристаллизация продукта (способ б) позволили увеличить выход ацетата (10) до 55%. Той же величины выхода соединения (10) мы достигли, обрабатывая суспензию пиримидиламиноэтанола (4) в абсолютном пиридине ацетилхлоридом при 0-5°С (способ в). Карбамоилирование. Учитывая то обстоятельство, что карбамоилирование пиримидинов, содержащих экзоциклические гидрокси- и аминогруппы одновременно, может протекать по обоим реакционным центрам, мы изучили взаимодействие пиримидиламиноэтанола (4) с фенилизоцианатом. При нагревании эквимольных количеств исходных компонентов в кипящем абсолютном пиридине (способ а) нами получен 6-метил-2-[2-(фенилкарбамоил-окси)этил]-амино-4(ЗЯ)-пиримидинон (12) с выходом 18%, считая на очищенный кристаллизацией продукт. Замена пиридина абсолютным ДМФА и проведение реакции при 120°С (способ б) позволяет увеличить выход фенилкарбамата (12) до 50-55%. Имеющее место увеличение выхода соединения (12) можно связать с более эффективным разделением атомных зарядов в гидроксильной группе благодаря проведению реакции в биполярном ДМФА, обладающем свойством диссоциирующего растворителя.

Для подтверждения структуры фенилкарбамата (12) химическим путем мы подвергли это соединение кислотному гидролизу концентрированной хлороводородной кислотой. Исследование состава гидролизата посредством хроматографии в присутствии соединений-свидетелей показало, что он не содержит ни анилина, ни пиримидиламиноэтанола (4), ни 6-метилурацила. Более того, молярные массы продукта гидролиза и фенилкарбамата (12) оказались равны. Это указывает на внутримолекулярную перегруппировку соединения (12) в реализованных условиях в 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-5-фенилкарба-моил-4(ЗЯ)-пиримидинон (13).

о

Прямое галогенироваиие. Наличие в структуре соединения (4) ряда электронодонорных заместителей позволяет рассчитывать на успешное его галогенироваиие молекулярными бромом и йодом. 5-Бром-2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4(ЗЙ)-пиримидинон (14) мы получили действием брома на исходный субстрат (4) в растворе ледяной уксусной кислоты при 25°С с выходом около 80%:

14 15

Схожим образом нами проведено йодирование пиримидиламиноэтанола (4) кристаллическим йодом в 10%-ном водном растворе гидроксида натрия при 25°С с получением 2-(2-гидроксиэтил)амино-5-йод-6-метил-4(З.Н)-пиримидинона (15), выход которого составил около 35%.

Метилирование. Для выявления направления алкилирования соединений типа (3 а-в) с участием атомов амбидентной системы мы исследовали метилирование пиримидиламиноэтанола (4) в различных средах при фиксированных времени контакта реагентов (120 ч) и температуре (25±5°С).

Метилирование соединения (4) диметилсульфатом в водном растворе гидроксида натрия дает метиламинопиримидинон (5), идентичный образцу того же соединения, полученному аминированием метилтиоэфира (7) 2-аминоэтанолом:

а

Образование соединения (5) в водно-щелочной среде с рН 12 обусловливается ионизацией амидного фрагмента пиримидиламиноэтанола (4), протекающей более чем на 99% и ведущей к образованию аниона А, в котором избыточный заряд сосредоточен на атоме кислорода. О локализации заряда на атоме кислорода свидетельствуют подобие УФ спектров соединения (4) при рН 12 и метоксипиримидина (9) и батохромный сдвиг максимума полосы поглощения аниона А до длины волны 289 нм, которая соответствует поглощению метиламинопиримидинона (5) в водно-щелочных средах соединения (4) при увеличении процентного содержания в них апротонного ацетонитрила. Наблюдаемый батохромный сдвиг и сопровождающий его гипохромный эффект указывают также на гидратацию анионного центра пиримидиламиноэтанола (4) растворителем. Это вызывает блокирование ионизированного атома кислорода водородными связями и тем самым обеспечивает протекание метилирования исходного субстрата по атому К3.

Образованием метиламинопиримидинона (5) характеризуется также метилирование соединения (4) метилйодидом в этаноле в присутствии гидроксида калия при 25°С, однако высокая селективность взаимодействия в данном случае обусловлена блокированием атома кислорода катионом металла. Сказанное подтверждается совпадением УФ спектров пиримидиламиноэтанола (4) в этаноле в отсутствие и в присутствии основания и наличием точки перегиба зависимости оптической плотности этанольных растворов соединения (4) от мольного соотношения субстрат-гидроксид калия. Проецирование точки перегиба на ось абсцисс свидетельствует об образовании комплекса Б между пиримидиламиноэта-нолом (4) и гидроксидом калия состава 1:1.

л

Резкое снижение селективности метилирования соединения (4) происходит при замене этанола ДМФА и гидроксида калия карбонатом калия. Несмотря на близость величин диэлектрической проницаемости этанола (е 24.6) и ДМФА (е 36.71), блокирования атома кислорода основанием, как в предыдущем случае, не происходит по причине сольватации катиона калия растворителем, и в продуктах реакции присутствует смесь метиламинопиримидинона (5) и 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4-метоксипиримидина (16). Сложность выделения последнего в виде свободного основания не позволяет определить соотношение образующихся изомеров и оценить таким образом реакционную способность амбидентного центра соединения (4) по отношению к метилирующему агенту в реализованных условиях. Строение метоксипиримидиламиноэтанола {16), выделенного из реакционной массы в виде пикрата, доказано нами встречным щелочным гидролизом со-

единения (9) гидроксидом натрия в водном растворе и последующей кватернизацией свободного основания пикриновой кислотой.

4 Синтез и биологическая активность 4-арилам1Ш0-2-(2-ацет0ксиэтил)ам11Н0-б-метилпиримидш10в

Для получения неописанных 4-ариламино-2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метилпирими-динов (17 а-к) и последующей оценки их биологического действия по отношению к имеющимся биологическим объектам мы изучили конденсацию хлорпиримидина (11) с рядом ароматических аминов.

Удовлетворительная величина выхода хлорпиримидина (11) и сложность достижения ее постоянства при обменном хлорировании ацетата (10) заставили нас обратиться к изучению взаимодействия последнего с пентахлоридом фосфора. Обработкой ацетата (10) пентахлоридом фосфора при 100-110°С мы получили хлорпиримидин (11) с выходом 50%, считая на очищенный кристаллизацией продукт. При последующих воспроизведениях данного способа обменного хлорирования ацетата (10) выход соединения (11) колебался в пределах ±5% от указанного значения.

Конденсация хлорпиримидина (И) с анилинами протекает в отсутствие растворителя при температуре 120°С и мольном соотношении реагентов 1:1 или 1:2. Отказ от проведения взаимодействия в растворителе и применение повышенной температуры вызвано пониженной подвижностью атома галогена в соединениях, структурно схожих с субстратом (11). После обработки продукта реакции хлороводородной кислотой мы выделяли арил-аминопиримидины (17 а-к) в виде гидрохлоридов.

ЫНАг

17 а-к

Извлечение ариламинопиримидинов (17 а-к) из реакционной массы в виде гидрохлоридов требует исследования направления их протонирования. Кватернизация простых 2,4-диаминопиримидинов происходит с участием кольцевого атома N . Для подтверждения справедливости этого утверждения применительно к соединениям (17 а-к) мы сопоставили УФ спектры водных растворов гидрохлорида 2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метил-4-(4-метилфенил)аминопиримидина (17 в) и 6-метил-4-(4-метилфенил)амино-2(1Я)-пирими-динона (18) и, обнаружив их подобие в длинноволновой области, получили экспериментальное свидетельство о протонировании соединения (17 в) по атому Ы1. Получение арил-цитозина (18) осуществлено нами аминированием 6-метил-4-метилтио-2(1Я)-пирими-динона (19) 4-метилфениламином в жестких условиях - при 140°С в отсутствие растворителя. Необходимый для этого метидтиопиримидинон (19) синтезирован 8-метили-рованием 6-метил-4-тиоксо-3,4-дигидро-2(1#)-пиримидинона (20) метилйодидом в водном растворе гидроксида натрия, а тиоурацил (20), в свою очередь, - сульфурированием 6-метилурацила (21) пентасульфидом фосфора в кипящем пиридине:

21 20 19 н

Ii

Биологический скрининг ариламинопиримидинов (17 а-к), проведенный с использованием бактериальных (Esherichia coli, Staphylococcus aureus), грибковых (Candida albicans, Aspergillus niger) и микобактериальных (Mycobacterium smegmatis) культур in vitro, показывает, что некоторые из них проявляют слабую антибактериальную активность по отношению к клеткам Staphylococcus aureus, большинство же обладает выраженным ан-тимикобактериальным действием в интервале концентраций 12.5-100 мкг/мл (табл. 1).

Таблица 1 - Количественная оценка биологической активности 4-ариламино-2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-мети лпиримндинов (17 а-к)

№ Минимальная концентрация, обеспечивающая инги-бирование биообъекта на 100% ICmo, мкг/мл

соед. Ar Esherichia Staphylococcus Mycobacterium

coli aureus smegmatis

17 а Ph - - -

176 3-МеС6Н4 - - 50

17 в 4-МеСбЕ, - - 100

17 г 4-МеОС6Н4 - - -

17 д 4-FC6H, 100 100 50

17 е 3-CIQH4 - 100 50

17 ж 4-С1С6Н, - - 50

17 з 3-ВгС6Н4 - - 12.5

17 и 4-ВгСбН4 - - -

17 к 4-Ю6Н4 - 50 12.5

Наиболее активными оказались соединения (17 з) и (17 к), ингибировавшие размножение микроорганизмов Mycobacterium smegmatis на 100% в концентрации 12.5 мкг/мл. Учитывая то обстоятельство, что хлорпиримидин (11) и 2-(2-ацетоксиэтил)амино-4-цикло-гексиламино-6-метилпиримидин (22) не проявляют антимикобактериальных свойств, в первом приближении можно считать, что активность ариламинопиримидинов (17 а-к) по отношению к указанной культуре клеток обусловлена специфическими фармакофорными свойствами ариламинопиримидинового фрагмента их молекул.

5 Направленный поиск биологически активных агентов в ряду 2-амшю-4-ариламино-б-метилпиримидинов

В свете установленного факта увеличения уровня антимикобактериальной активности ариламинопиримидинов (17 а-к) с ростом параметра их липофильности lg Р мы синтезировали 4-ариламино-6-метил-2-циклогексиламинопиримидины (23 а, б) и 4-ариламино-2-бензиламино-6-метилпиримидины (24 а, б), предполагая, что введение гидрофобного заметителя в их молекулы приведет к уменьшению концентрации ингибирования культуры клеток Mycobacterium smegmatis.

Получение гидрохлоридов циклогексиламинопиримидинов (23 а, б) и бензиламино-пиримидинов (24 а, б) осуществлено нами аминированием 6-метил-4-хлор-2-циклогек-

силаминопиримидина (25) и 2-бензиламино-б-метил-4-хлорпиримидина (26) соответственно 3-бром- и 4-йодфениламинами в отсутствие растворителя при температурах 80120°С и мольном соотношении реагентов 1:1. Аминохлорпиримидины (25) и (26) мы синтезировали обменным хлорированием аминопиримидинонов (3 б, в) оксотрихлоридом фосфора.

25, 26 23, 24 а, б

R = цикло-С,Ни (a), PhCH2 (б); Аг = 3-ВгС6Н, (а), 4-1С6Н4 (б)

Выдвинутая гипотеза подтверждается лишь частично. Бромзамещенный циклогек-силаминопиримидин (23 а) показал близкий по величине эффект ингибирования рассматриваемого биобъекта, в то время как бромфенилбензиламинопиримидин (24 а) оказался полностью неактивным в интервале концентраций 0-100 мкг/мл по сравнению с соединением-прототипом (17 з). Активность йодфенилциклогексиламинопиримидина (23 б) снизилась приблизительно в 4 раза, а антимикобактериальное действие йодзамещенного бен-зиламинопиримидина (24 б) возросло более чем в 7 раз в сопоставлении с препаратом (17 к). Кроме того, соединения (23 б, 24 а) и особенно йодфенилбензиламинопиримидин (24 б) проявили сильную ингибирующую способность по отношению к клеточной культуре Staphylococcus aureus (табл. 2).

Результаты биологического тестирования 2-амино-4-(3-бромфенил)амино-6-метил-пиримидинов (17 з, 23 а и 24 а) свидетельствуют о том, что активность этих соединений обусловлена не только природой радикала, находящегося у атома N2, но и местом расположения галоидного заместителя. Для установления влияния перемещения атома брома из ароматического кольца бромфениламинопиримидинов (17 з, 23 а и 24 а) в гетероядро на их ингибирующую способность по отношению к клеткам культур Mycobacterium smegma-tis и Staphylococcus aureus мы синтезировали их изостерические аналоги, гидрохлориды 2-амино-5-бром-6-метил-4-фениламинопиримидинов (27 а-в), и оценили биологические свойства полученных соединений.

Таблица 2 - Количественная оценка биологической активности 4-ариламино-б-метил-2-циклогексиламинопиримидинов (23 а, б) и 4-ариламино-2-бензиламино-6-метилпиримидинов (24 а, 6)

№ соед. Минимальная концентрация, обеспечивающая инги-бирование биообъекта на 100% ГСюо, мкг/мл

Mycobacterium smegmatis Staphylococcus aureus

23 а 10 100

23 6 50 25

24 а - 25

24 6 1.7 6.2

2-(2-Ацетоксиэтил)амино-5-бром-6-метил-4-фениламинопиримидин (27 а) получен нами аминированием 2-(2-ацетоксиэтил)амино-5-бром-б-метил-4-хлорпиримидина (28) эквимольным количеством фениламина в отсутствие растворителя при 100-110°С, а ключевой интермедиат (28) - химическими трансформациями бромпиримидинона (14), вклю-

чающими его ацетилирование ацетангидридом в пиридине при 100°С и обменное хлорирование 2-(2-ацетоксиэтил)амино-5-бром-б-метил-4(ЗЛ)-пиримидинона (29), или альтернативным бромированием хлорпиримидина (11):

29

а, б

шрь

Обменное хлорирование бромпиримидина (29) позволяет получать дигалогенпири-мидин (28) лишь с низкими (3-10%) выходами независимо от типа используемого хлорирующего агента [оксотрихлорид фосфора (способ а) и пентахлорид фосфора (способ б)]. Больших величин (до 40%) выхода дигалогенпиримидина (28) удается достичь непосредственным бромированием хлорпиримидина (11) бромом в присутствии акцептора бромо-водорода, триэтиламина (способ в), и особенно М-бромсукцинимидом (ЫВ8) (способ г) в тетрахлорметане.

Синтез гидрохлорида 5-бром-б-метил-4-фениламино-2-циклогексиламинопирими-дина (27 б) мы провели, исходя из циклогексиламинохлорпиримидина (25), который подвергали аминированию эквимольным количеством фениламина в отсутствие растворителя при 100-110°С. Полученный гидрохлорид б-метил-4-фениламино-2-циклогексиламино-пиримидина (30) обрабатывали избытком гидроксида натрия в воде и выделяли свободное основание (31), которое при взаимодействии с бромом в присутствии триэтиламина (способ а) или с ИВБ (способ б) в тетрахлорметане превращалось в 5-бром-6-метил-4-фенил-амино-2-циклогексиламинопиримидин (32). В заключение образовавшееся свободное основание (32) действием хлороводородной кислоты переводили в целевой гидрохлорид (27 б).

ынрь дата

- сибг - оА

n n ме ,,

н н

31

г«пга (----

-- аА: - аД-

н н

Для получения гидрохлорида 2-бензиламино-5-бром-6-метил-4-фениламинопири-мидина (27 в) мы реализовали схожую с описанной последовательность трансформаций бензиламинохлорпиримидина (26). Аминирование соединения (26) эквимольньм количеством фениламина в отсутствие растворителя при 100-110°С приводит к гидрохлориду 2-бензиламино-6-метил-4-фениламинопиримидина (33), нейтрализация которого избытком гидроксида натрия в воде дает свободное основание (34). Последнее при обработке NBS превращается в 2-бензиламино-5-бром-6-метил-4-фениламинопиримидин (35). Полученное соединение (35) после суспендирования в хлороводородной кислоте выделяется в виде гидрохлорида бензиламинобромпиримидина (27 в).

Перемещение атома галогена из ароматического кольца гидрохлоридов ариламино-пиримидина (17 з) и бромфениламинопиримидина (23 а) в гетероциклическое ядро вызывает резкое уменьшение ингибирующего действия возникающих при этом гидрохлоридов 5-бром-2,4-диаминопиримидинов (27 а-в). Гидрохлорид бензиламинобромпиримидина (27 в), как и гидрохлорид его изостерического аналога, бромфенилбензиламинопиримидина (24 а), не обладает антимикобактериальной активностью в интервале концентраций 0-100 мкг/мл, но подавляет рост клеток культуры Staphylococcus aureus на 100% в концентрации 50 мкг/мл. В целом, полученные данные позволяют утверждать об утрате 5-бром-2,4-диаминопиримидинами (27 а-в), содержащими атом брома в гетерокольце, фармакофор-ных свойств по отношению к клеткам Mycobacterium smegmatis.

6 Пути модификации структуры 2-бснзиламнно-4-(4-йодфенил)амино-6-метилпиримиднна

Совокупный анализ данных биологической активности ариламинопиримидинов (17 а-к), циклогексил- и бензгогаминопиримидинов (23 а, б) и (24 а, б), а также 5-бром-2,4-диаминопиримидинов (27 а-в) позволяет признать справедливость первоначальной гипотезы о фармакофорной природе ариламинопиримидинового фрагмента рассматриваемых соединений и вынуждает отказаться от предположения о симбатности изменения их свойств - уровня биологической активности и параметра липофильности. Последнее имеет место лишь в ряду соединений (17 а-к) с варьируемым заместителем в фенильном кольце. Более того, наблюдаемое увеличение способности к ингибированию роста клеток отдельных биологических объектов при переходе от ариламинопиримидина (17 к) к бен-зиламинопиримидину (24 б) не обладает, по всей видимости, характером закономерности и инспирирует таким образом анализ элементов структуры соединения (24 б), вносящих определенный вклад в его биологическое действие. Для выявления означенных элементов мы предприняли синтез аналогов бензиламинопиримидина (24 б) оценили их ингибирую-щие свойства по отношению к клеточным культурам Mycobacterium smegmatis и Staphylococcus aureus.

В основу синтеза гидрохлоридов всех соединений (36, а-ж) положена унифицированная схема, включающая последовательные аминирование тиоэфира (1), обменное хлорирование 2-амино-6-метил-4(3//)-пиримидинонов (3 г-к) оксотрихлоридом фосфора и заключительное аминирование 2-амино-6-метил-4-хлорпиримидиков (37 а-ж) эквимольны-| ми количествами анилинов в отсутствие растворителя при 95-130°С.

о ci ^ jhat

rnh, и!а юс1, ж fs

■sAA*- %лАе VvS*

Н н п

Зг-к 37 а-ж 36 а-ж

2-Бензилтио-4-(4-йодфенил)амино-б-метилпиримидин (58) получен нами шинированием 2-бензилтио-6-метил-4-хлорпиримидина (39) 4-йодфениламином, а необходимый для этого тиохлорпиримидин (39) синтезирован обменным хлорированием 2-бензилтио-б-метил-4(3//)-пиримидинона (40) оксотрихлоридом фосфора.

40 39

38

Количественные данные процессов ингибирования клеток Mycobacterium smegmatis и Staphylococcus aureus (табл. 3) дают возможность сформулировать общие выводы относительно связи типа «структура-активность» в ряду аналогов бензиламинопиримидина (24 б):

1. высоким уровнем биологической активности обладают 4-йодфениламинопири-мидины, характеризующиеся минимальной степенью модификации структуры по сравнению с соединением-прототипом (24 б);

2. увеличение количества метиленовых групп в заместителе у атома N4 приводит к изменению вида биологического действия соединения (24 б).

Иигибирование роста микобактерий. Антимикобактериальные свойства присущи 2-амино-4-(йодфенил)минопиримидинам (36 а-ж), имеющим в своей структуре алкил-, циклоал-кил- или аралкиламиногруппу в положении 2.

Таблица 3 - Количественная оценка биологической активности 2-амино-4-(4-йодфенил)амино-б-метилииримидинов (36 а-ж)

№ соед. R Аг Минимальная концентрация, обеспечивающая иигибирование биообъекта на 100% ІСюо, мкг/мл

Mycobacterium smegmatis Staphylococcus aureus

36 а Ph(CH2)2 4-ICÍH4 25 5

366 Ph(Me)CH 4-1С6Н4 2.5 -

36 в С4Н3ОСН2° 4-IC6H4 - -

36 г 4-МеС6Н4 4-ІС6Н4 25 -

36 д PhCH2 3-IC6H„ 2.5 -

36 е Н° 4-IC6H4 100

36 ж PKNHC(0)0(CH2)2 4-IC6H4 - 5

Примечание: а. (Фуран-2-ил)метил; б. Ингибирует рост клеток Mycobacterium tuberculosis,

ІСюо 12.5 мкг/мл

Иигибирование роста бактерий. Упомянутая способность соединений (17 к), (23 б), (24 б) и (36 а, ж) ингибировать рост клеток Staphylococcus aureus заставляет подвергнуть анализу количественные характеристики этого процесса. Симбатность изменения меры антибактериальной активности, выражаемой логарифмом обратной молярной концентрации lg 1/Со, и поляризуемости Р соединений (17 к), (23 б), (24 б), (36 а) и (36 ж) (табл. 4) указывает на существование корреляции между указанными параметрами.

Таблица 4 - Зависимость антибактериальной активности 4-йодфениламинопиримидинов (17 к), (23 б), (24 6), (36 а) и (36 ж) от поляризуемости их молекул

№ соед. Р, А 1/Со

17 к 34.48 3.91

23 6 33.80 4.21

24 6 35.63 4.82

36 а 37.47 4.93

36 ж 41.38 4.99

Конкретизация вида корреляционной зависимости ^ 1/Со =/ (Р) (экспоненциальная или параболическая) возможна лишь при получении минимум одного значения логарифма обратной молярной концентрации аналога 4-йодфениламинопиримидинов (17 к), (23 б), (24 б), (36 а) и (36 ж) с величиной поляризуемости, превышающей наибольшую из указанных. Для этой цели мы синтезировали гидрохлорид 4-(4-йодфенил)амино-б-метил-2-[2-(4-этилфенокси)этил]аминопиримидина (41), который имел расчетное значение Р, равное 42.23 А, и в ходе биологического тестирования определили соответствующую этому соединению величину ^ 1/Со.

41

Получение гидрохлорида йодфенилфеноксиэтиламинопиримидина (41) осуществлено нами по схеме, использованной для синтеза соединений (36 а-ж), исходя из фенилкарба-мата (12). Рассчитанная на основании результатов биологического скрининга соединения (41) величина ^ 1/Со = 4.31 позволяет осуществить выбор вида корреляции ^ 1/Со ~/(Р) в пользу параболической зависимости (см. рис.):

Л А

Рисунок - Антибактериальная активность 4-йодфениламинопиримидинов (17 к), (23 б), (24 б), (36 а), (36 ж) и (41) как функция поляризуемости их молекул

Несмотря на невысокий (г 0.83) коэффициент корреляции, ценность получения данной зависимости заключается в возможности постулирования максимального или близкого к таковому уровня антибактериальной активности аналогов 4-йодфениламинопирими-динов (17 к), (23 б), (24 б), (36 а), (36 ж) и (41), характеризующихся параметром поляризуемости в интервале 38-40 А.

Дополнительную информацию к установлению факторов, ответственных за проявление бензиламинопиримидином (24 б) антимикобактериальной активности, может предоставить исследование структуры продуктов, образующихся в процессе метаболизма этого соединения. Следует отметить, что гидролиз бензиламинопиримидина (24 б) с участием обеих экзоциклических связей C-N представляется маловероятным путем его начальной биотрансформации, так как расщепление связей C2-N и C4-N под действием воды теоретически приводит либо к 4-(4-йодфенил)амино-б-метил-2(1Я)-пиримидинону (42), либо к бензиламинопиримидинону (3 в) соответственно. В первом случае активность всех 4-йодфениламинопиримидинов (36 а-ж) обусловлена метаболическим переходом в йодфе-нилцитозин (42) и, очевидно, не зависит от природы заместителя у атома N2, что находится в явном противоречии с количественными данными об их биологической активности. С другой стороны, наличие у соединений (36 г-з) антимикобактериальных свойств едва ли связано с их биотрансформацией в бензиламинопиримидинон (3 в) ввиду того, что последний полностью лишен способности к ингибированию роста клеток культуры Mycobacterium smegmatis, по крайней мере, в рассматриваемом диапазоне концентраций. Принимая во внимание сказанное выше, мы предположили, что в качестве потенциальных метаболитов бензиламинопиримидина (24 б) могут выступать соединение (33) и 2-бензиламино-4-(4-гидроксифенил)амино-б-метилпиримидин (43) как продукты первичной биотрансформации, выражающейся в восстановительном или гидролитическом дейодиро-вании субстрата. Для проверки выдвинутой гипотезы нами реализован синтез гидрокси-фениламинопиримидина (43) и произведена количественная оценка антимикобактериальной активности соединений (33) и (43).

Получение гидроксифениламинопиримидина (43) осуществлено аминированием бен-зиламинохлорпиримидина (26) эквимольным количеством 4-аминофенола в отсутствие растворителя при температуре 130°С.

Результаты биологического скрининга синтезированного ранее фениламинопирими-дина (33) и гидроксифениламинопиримидина (43) свидетельствуют о наличии способности к угнетению роста клеток Mycobacterium smegmatis у обоих соединений. Фениламино-пиримидин (33) характеризуется концентрацией ингибирования Ююо 25 мкг/мл, в то время как аналогичная величина для гидроксифениламинопиримидина (43) многократно уменьшается и составляет 5 мкг/мл. Приведенные данные указывают на предпочтительное метаболическое превращение бензиламинопиримидина (24 б) в соединение (43) путем ферментативного гидролиза.

7 Структуры потенциальных метаболитов 2-бензиламино-4-(4-йодфенил)амино-б-метилпиримидина

н

43

8 Синтез и биологическая активность 4-арилиден-1-(4-оксо-3,4-дигидро-пиримидин-2-ил)пиразол-5(4Д)-онов

Формальная замена углеводородного радикала в аминопиримидинонах (3 а-в) аминогруппой приводит к 2-гидразино-б-метил-4(ЗЯ)-пиРимиДинону (44), предшественнику противовоспалительного препарата «Мепиризол» [6-метил-2-(3-метил-5-метоксипиразол-1-ил)-4-метоксипиримидин]. Для получения его аналогов мы синтезировали 4-арилиден-З-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4Я)-оны (45 а-ж) в соответствии со схемой:

Я = 4-Me2NC6H4 (а), 4-НОС6Н« (б), 4-Et2NC6H4 (в), 3-MeO-4-HOC6Hj (г), 3-EtO-4-HOC6Hj (д), 3-МеО-4-НО-5-С1С6Н2 (г), 3-МеО-4-НО-5-ВгС6Н2 (ж)

Конденсация гидразинопиримидинона (44) с этилацетоацетатом в отсутствие растворителя при 100°С дает (б-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразон этилацето-ацетата (46), который, взаимодействуя с ароматическими альдегидами в этаноле в присутствии гидроксида калия, образует целевые арилиденпиразолоны (45 а-ж) (способ а). Существенным отличием представленной схемы от общепринятой является отсутствие необходимости выделения промежуточного 6-метил-2-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)пиримидин-4(ЗЯ)-она (47).

Особенность циклоконденсации пиримидилгидразона (46) с ароматическими альдегидами заключается в образовании ожидаемых соединений (45 а-ж) лишь в том случае, когда заместитель в альдегиде располагается в иара-положении кольца и обладает ауксо-хромным эффектом. При использовании альдегидов другого строения арилиденпиразолоны (45 а-ж) либо не возникают вовсе, либо присоединяют вторую молекулу пиримидил-пиразолона (47) in situ, давая арилбис[5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидро-пиримидин-2-ил)пиразол-4-ил]метаны, например соединение (48):

4S

Предложенная схема синтеза арилиденпиразолонов (45 а-ж) непосредственно из пиримидилгидразона (46) и ароматических альдегидов с успехом применена нами при получении 2-(4-арилиден-3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)циклопентаИпиримвдин-4(ЗЯ)-опов (49 а, б)\

50

49 а, 6

Я = 4-Ме2№:6Н4 (а), -(.ЕуГСбН, (б)

Для синтеза исходного субстрата этой реакционной последовательности, 2-гидр-азиноциклопента[^]пири.\шдин-4(ЗЯ)-она (50), мы применили модифицированный способ, состоящий в циклоконденсации бензилиденаминогуанидина с этил-2-оксоциклопента-ноатом и последующем кислотном гидролизе образующегося 2-бензилиденгидразино-циклопентаМпиримидин-4(ЗД)-она. Данный способ позволяет избежать трудностей, связанных с рециклизацией 2-метилтиоциклопентаИпиримидин-4(ЗЯ)-она в ходе его гидра-зинолиза.

Роль ауксохромного заместителя соединений (45 а-ж) и (49 а, б) заключается в стабилизации их структуры посредством образованием резонансной формы А, обладающей лабильной внутримолекулярной водородной связью между псевдоионизированной карбонильной группой пиразольного кольца и группой Л'Н пиримидинового цикла:

В попытке получить гетероароматические аналоги арилиденпиразолонов (45 а-ж) нами обнаружены особенности циклоконденсации пиримидилгидразона (46) с некоторыми альдегидами ряда индола. При использовании незамещенного индол-3-карбоксальде-гида происходит образование ожидаемого 4-(индол-3-ил)метилен-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4Я)-она (51), в то время как введение в реакцию его 2-метилпроизводного сопровождается выделением 3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)-4-[5-гидрокси-3-метил-1-(б-метил-4-оксо-3,4-дигидропири-мидин-2-ил)пиразол-4-ил]метиленпиразол-5(4й)-она (52):

Я'СНО Я'сно ^ы 0

„ нк V -- 46 -" I 1

0 го/^м н^ш

О ..II

сА^меме^-Ч)

Я = индол-3-ил; Я = 2-метилиндол-З-ил

Биологическое тестирование арилидекпиразолонов (45 а-ж) и их аналогов, содержащих аннелированный циклопентановый фрагмент (49 а, б), проведенное с использованием бактериальных (Esherichia coli, Staphylococcus aureus), грибковых (Candida albicans, Aspergillus nieger) и микобактериальных (Mycobacterium tuberculosis) культур in vitro показывает, что соединения (45 б) и (45 в) ингибируют рост клеток Mycobacterium tuberculosis в концентрациях 100 и 50 мкг/мл соответственно. Остальные соединения, в том числе бициклические (49 а, б), не обладают противотуберкулезными свойствами.

9 Особенности циклизации (3,6-диметил-4-оксо-3,4-днгидро-пиримидин-2-ил)гидразона этилацетоацетата

В отличие от пиримидилгидразона (46) (3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразон этилацетоацетата (53), синтезированный нами конденсацией 2-гидразино-3,6-диметил-4(ЗЯ)-пиримидинона (54) с этилацетоацетатом, взаимодействуя с 4-диметил-амино- и -диэтиламинобензальдегидами в вышеописанных условиях дает не подлежащие идентификации смолообразные продукты. Безуспешным оказывается также попытка получения соединений типа (45 а-ж) через стадию генерирования промежуточного 3,6-диметил-2-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)-4(3//)-пиримидинона вследствие отсутствия у N-метилпиримидилгидразона (53) тенденции к замыканию пиразольного цикла. В ходе нагревания с гидроксидом калия в этаноле при 50°С соединение (53) образует смолоподобное вещество, а с более мягким деэтерифицирующим агентом, карбонатом калия, в разбавленном этаноле при той же температуре - неидентифицирумый высокоплавкий продукт. N-Метилпиримидилгидразон (53) выделяется неизменным после длительного кипячения в толуоле, но претерпевает неожиданную трансформацию при нагревании до 170-190°С. После окончания выдержки соединения (53) при указанных температурах мы выделили продукт, структурно соответствовавший 4,7-диметил-1,2,4-три-азоло[1,5-д]пиримидин-5(4Я)-ону (55):

Механизм обнаруженной аномальной циклизации М-метилпиримидилгидразона (55) включает специфическое расщепление его алифатического фрагмента с выделением этанола и генерированием неустойчивого бутенона А, который, элиминируя метилкетен, превращается в бицикл (55):

Элиминирование метилкетена от промежуточного бутенона А вызывает образование электронодефицитного карбена Б, способного к стабилизации структуры посредством циклизации либо в 5,8-диметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-7(8Л)-он (56), либо в бицикл (55) с предварительным перераспределением электронной плотности и разрывом связи М-К Первый маршрут может быть исключен из рассмотрения на основании отсутствия соединения (56) в продуктах термолиза М-метилпиримидилгидразона (53), а также ввиду его неподверженности термической изомеризации в бицикл (55). Синтез соединения (56) мы осуществили циклоконденсацией К-метилгидразинопиримидинона (54) с три-этилортоформиатом в отсутствие растворителя. Это взаимодействие позволяет получать преимущественно целевой продукт (56), а доля изомерного бицикла (55) в реакционной смеси не превышает 10%. Аналогичная степень региоселективности присуща реакции № метилгидразинопиримидинона (54) с другими источниками одноуглеродных фрагментов -муравьиной кислотой и этилформиатом.

Причина стабилизации карбена Б замыканием триазоло[1,5-а,]пиримидиногой системы (55) заключается в отсутствии влияния на этот процесс обратимой сольватации. Полагая, что продукт дегидратации 3,б-диметил-2-(2-формилгидразино)пиримидин-4(Зй)-она, возникающего первоначально из Ы-метилгидразинопиримидинона (54) и муравьиной кислоты, имеет структуру, схожую с таковой для карбена Б, мы провели встречный синтез бицикла (55) взаимодействием указанных реагентов в инертном растворителе, толуоле, с азеотропным удалением воды. Оказалось, что такая методика проведения реакции приводит к 15-кратному увеличению содержания изомера (55) в реакционной массе, но характеризуется низкой (не более 25%) конверсией исходного соединения (54). Кроме того, разделить образующуюся при этом смесь триазолопиримидинов (55) и (56) не удается ни дробной кристаллизацией, ни хроматографированием в тонком слое из-за одинаковой хроматмрафической подвижности этих соединений в подходящих элюирующих системах.

10 Пути модификации 4-арилиден-З-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4Я)-онов

Конфигурирование азинового цикла. Неудавшаяся попытка синтезировать ^-метил-аналоги арилиденпиразолонов (45 а-ж) побуждает к дальнейшему поиску путей модификации структуры последних. Одним из таковых представляется получение 4-арилиден-1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-3-метилпиразол-5(4Д)-онов (57), осуществленное нами в соответствии с нижеследующей схемой:

АсСНгСООЕ1 М N АгСНО

Ме

у N N Мб - ~ . .

Чхюа 0

Обработка 2-гидразино-4,6-диметилпиримидина (55) этилацетоацетатом в толуоле в условиях азеотропного удаления воды приводит к (4,6-диметилпиримидин-2-ил)гидразону этилацетоацетата (59), который, взаимодействуя с ароматическими альдегидами, дает целевые соединения (57).

Ввиду того, что гидразинопиримидин (58) не представляется возможным синтезировать кислотным гидролизом 2-бензилиденгидразино-4,6-диметилпиримидина (60), получаемого циклоконденсацией бензилиденаминогуанидина с 2,4-пентандионом при 130°С в отсутствие растворителя, мы реализовали синтез этого субстрата с использованием тради-

ционной схемы, включающей последовательные обменное хлорирование 4,6-диметил-2(1Я)-пиримидинона (61) и гидразинолиз 4,6-диметил-2-хлорпиримидина (62):

61 «

Нагреванием соединения (60) с разбавленной хлороводородной кислотой нами получен 2-гидразино-4-метил-б-(2-фенилэтенил)пиримидин (63), несмотря на непрерывное удаление выделяющегося бензальдегида из зоны реакции:

Мг Мг

РЬ^ Ж Дч Н^Ч.^Ч,,'

N N Мг N N

н н

60 «

Низкий (около 4%) выход пиримидилпиразолона (57, Аг = Ме2КСбН4) и осмоление реакционной массы при взаимодействии соединения (59) с 4-диэтиламинобензальдегидом заставляют нас обратиться к альтернативной схеме синтеза целевых соединений, основанной на использовании 1-карбоксамидино-3-метил-5(4#)-пиразолона (64) в качестве исходного субстрата и последующей циклизации промежуточных 4-арилиден-1-карбокс-амидино-3-метил-5(4Я)-пиразолонов (65) с 2,4-пентандионом. Для осуществления означенного подхода к получению пиримидилпиразолонов (57) мы изучили взаимодействие гидрохлорида аминогуанидина (66) с этилацетоацетатом в воде в присутствии различных оснований.

Направление рассматриваемой реакции в значительной степени определяется типом используемого основания. При последовательном действии на соединение (66) гидрокси-дом натрия и этилацетоацетатом образуется 2,3-диамино-6-метил-4(3#)-пиримидинон (67).

Мс

АСсн2соои УНг - АсСН2СООЙ

.. ----н,мч Л - С1 -- но-\'м

Л. X ^аОН * *Нг ИаОАс У

N нм-^м!

НЫ' К'Н; 64

АсСН,СООЕ1

N3,00,

/ГЛ . АсСН,С00Е1

N Мс О

„ЛЛА

N Мс О 2 N^№1,

Н 2

Замена гидроксида натрия менее сильным основанием, ацетатом натрия, приводит к получению целевого продукта конденсации - карбоксамидинопиразолона (64), существующего в лактимной форме с внутримолекулярной водородной связью ОН-Ш. Изменение направления реакции гидрохлорида аминогуанидина (66) и этилацетоацетата в присутствии ацетата натрия в сторону образования соединения (64) обусловлено протежированием выделяющейся в результате ионного обмена уксусной кислотой наиболее основной иминогруппы декватернизированного субстрата, что препятствует протеканию взаимодействия с участием данного реакционного центра.

Неожиданное направление конденсации гидрохлорида аминогуанидина (66) и этилацетоацетата реализуется при обработке первого карбонатом натрия и выражается в образовании функционального производного соединения (64) - этилового эфира 3-[(5-гидр-окси-3-метилпиразол-1-ил)имидоил]аминокротоновой кислоты (68). Образование этил-кротоноата (68) становится объяснимым, если принять во внимание тенденцию гидрохлорида аминогуанидина (66) к разложению в присутствии карбоната натрия. Вследствие этого количество свободного аминогуанидина, подвергающегося в дальнейшем протони-рованию угольной кислотой с участием иминогруппы, значительно уменьшается, и в реакционной массе возникает избыток этилацетоацетата. Растворяясь в воде, диоксид углерода частично превращается в угольную кислоту, которая связывается с аминогуанидином и дает карбонат аминогуанидина (69). Соединение (69), последовательно взаимодействуя с избытком этилацетоацетата, приводит к этилкротоноату (68). Подтверждением этой гипотезы является конденсация карбоната аминогуанидина (69) и этилацетоацетата в мольном соотношении 1:2, протекающая с образованием продукта (68).

Конденсация карбоксамидинопиразолона (64) с 4-диметиламинобензальдешдом в кипящем метаноле приводит к образованию двух соединений, одно из которых характеризуется значением хроматографического индекса, равным таковому для карбоксамидинопиразолона (64), но обнаруживается в видимом свете при элюировании пластины. Попытка разделения смеси веществ, выделенной после испарения растворителя, кристаллизацией из подобранного растворителя не увенчалась успехом и привела лишь к уменьшению величин их хроматографических индексов. Мы предположили, что компонентом выделенной смеси является не исходный карбоксамидинопиразолон (64), проявляющийся на пластине исключительно при внесении ее в зону УФ облучения, но промежуточный 5-гидрокси-4-[а-гидрокси-а-(4-диметиламинофенил)метил]-1-карбоксамидино-3-метилпир-азол (70, Аг = Ме21^СбН4), не подвергшийся исчерпывающей дегидратации до ожидаемого 4-(4-диметил-аминобензилиден)-1-карбоксамидино-3-метилпиразол-5(4Я)-она (65, Аг = Ме2МС6Н4):

70 65

В случае корректности выдвинутого нами предположения для образования соединения (65, Аг = Ме2МС6Н4) необходимо соблюдение условий, обеспечивающих непрерывное удаление воды из зоны реакции. Поскольку карбоксамидинопиразолон (64) обладает низкой растворимостью в средах, способных связывать выделяющуюся воду в устойчивый азеотроп, мы прибегли к осуществлению конденсации между соединением (64) и 4-диметиламинобепзальдегидом при температурах 150-160°С. Для исключения присутствия непрореагировавшего карбоксамидинопиразолона (64) среди продуктов реакции, полу-

ченный плав суспендировали в водном растворе аммиака, однако выделенный таким образом окрашенный продукт оказался весьма неустойчивым соединением и подвергался разложению при кристаллизации из подходящих растворителей с образованием маслянистой полимерной субстанции.

Взаимодействие карбоксамидинопиразолона (64) с 2,4-пентандионом также сопровождается трудностями осуществления. Нагреванием смеси исходных реагентов в присутствии дегидратирующего агента, пентаоксида фосфора, нам не удалось получить ни 5-гидрокси-3-метил-1-[К-(4-оксопентан-2-ен-2-ил)карбоксамидино]пиразол (71), ни 5-гидр-окси-1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-3-метилпиразол (72). Небольшие количества первого образуются лишь при кипячении карбоксамидинопиразолона (64) в избытке дикетона:

Ме

а°2сн2 Д ^

64 -— Н0 N Ме О

71

Жесткие условия синтеза и низкий выход оксопентена (71) указывают па высокую прочность внутримолекулярной связи в исходном субстрате (64). Чтобы предотвратить влияние хелатообразования на реакционную способность амидиновой группы, мы провели взаимодействие натриевой соли карбоксамидинопиразолона (64) с 2,4-пентандионом в абсолютном этаноле, который позволяет локализовать анионный центр, возникающий на атоме кислорода гетероцикла, посредством образования водородных связей и тем самым исключить иминогруппу из участия в потенциальном процессе переноса протона. Несмотря на обоснованный выбор растворителя, подобный вариант осуществления гетеро-циклизации не привел к ожидаемому результату. Из реакционной массы, предварительно не подвергнутой нейтрализации, нами выделено соединение (64). Это обстоятельство убедительно свидетельствует о депротонировании молекулы дикетона анионом карбоксамидинопиразолона (64), выполняющим функцию основания:

АС2СН2 ,Ме

—- 64 + тт

о о

Ме

Конфигурирование фрагмента Р-арпл-а,р-11енасыщепного кетона. Другим маршрутом модификации структуры арилиденпиразолонов (45 а-ж) представляется трансформация фрагмента Р-арил-а,Р-ненасыщенного кетона их молекулы. Для реализации этого маршрута мы синтезировали 4-ариламинометилен-3-метил-1-(б-метил-4-оксо-3,4-дигидропири-мидин-2-ил)пиразол-5(4Д)-оны (73 а-к) трехкомпонентной конденсацией пиразолона (47), 1 триэтоксиметана и ароматического амина в отсутствие растворителя при 80°С по схеме:

В противоположность описанному способу получения соединения (47), основанному на циклизации промежуточного пиримидилгидразона (46) под действием основания, нами предложен таковой, который позволяет генерировать субстрат (47) непосредственным взаимодействием гидразинопиримидинона (44) с этилацетоацетатом в воде в отсутствие катализатора деэтерификации.

Введение вторичной аминогруппы во фрагмент |3-арил-а,р-ненасыщенного кетона арилиденпиразолонов (45 а-ж) приводит к значительному увеличению противотуберкулезной активности возникающих таким образом ариламинометиленпиразолонов (73 а-к) (табл. 5).

Таблица 5 - Количественная оценка биологической активности 4-ариламинометилен-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидии-2-ил)-пиразол-5(4Я)-онов (73 а-к)

№ соед. Ar Минимальная концентрация, обеспечивающая ингибирование биообъекта на 100%1С10о, мкг/мл

Esherichia coli Mycobacterium tuberculosis

73 а Ph - 12.5

73 6 4-МеС6Н4 - 12.5

73 в 4-EtC6H4 - -

73 г 4-FC6H4 12.5 12.5

73 д 4-С1С6Н4 12.5 12.5

73 е 4-ВгС6Н4 - 50

73 ж 4-1С6Н4 - 12.5

73 з З-Ме-4-ВгСбНз - 12.5

73 и 3,4-С12С6Н3 .

73 к 3-С1-4-МеОСбН3 -

Большинство соединений (73 а-к) ингибируют рост клеток культуры Mycobacterium tuberculosis штамма H37RV в концентрациях, значительно меньших по сравнению с определенными для арилиденпиразолонов (45 а-ж). Вместе с тем, приведенные значения ГСюо свидетельствуют о малой чувствительность данного штамма к природе заместителя в пара-положении кольца. Кроме того, заметная склонность к подавлению роста клеток бактериального происхождения Esherichia coli наблюдается в случае отдельных представителей ариламинометиленпиразолонов (73 а-к).

11 Реакционная способность 1-(пиримидин-2-ил)пиразол-5(4Н)-онов

В то время, как объектом атаки ароматическими альдегидами служит положение 4 пятичленного кольца пиразолона (47), направление взаимодействия этого субстрата с ви-нилогами карбонильных соединений в условиях реакции Михаэля обусловливается последовательностью процессов ионизации а-метиленкетонных фрагментов гетероциклов, входящих в его состав. Для предсказания структуры аддукта, полученного присоединением 5-бснзилиден-2,4,6(1//,ЗЯ,5Я)-пиримидинтриона (74) к пиразолону (47), мы изучили строение моноионизированной формы субстрата.

Копланарное расположение атомов и близость расстояний между ними способствуют возникновению внутримолекулярных связей типов C=0-"HN и NH--N, которые, в свою очередь, вызывают образование равновесной смеси таутомеров (47 а) и (47 б) в чистом этаноле. Прибавление к раствору этилата натрия вызывает сдвиг равновесия в сторону таутомера (47 а) и приводит к разрушению водородной связи NH—0 и последующему образованию ионизированной формы А:

™ - их— 1X1

"0Ш о

47а А

По мере увеличения мольного содержания основания происходит протонирование ионизированной формы А путем миграции протона N11 группы пиразольного цикла к пи-римидиновому и заключительное образование таутомера {475):

Мб

о

— — ГЛ

, ЯЛА, "Л'"

476

Варьирование температуры не оказывает заметного влияния на процесс ионизации пиразолона (47), и этот факт позволяет утверждать о неизменности структуры ионизированной формы А в широком диапазоне температур, в том числе при температуре исследуемого взаимодействия. Ионизация пиримидинового цикла влечет за собой повышение его нуклеофильности, определяющее преимущественное присоединение бензилиденбар-битуровой кислоты (74) к СН-кислотному центру диазиновой составляющей молекулы пиразолона (47). Действительно, при конденсации исходных соединений (47) и (74) в этаноле в присутствии этилата натрия при 80°С нами выделен единственный продукт реакции - (2,4,6-триоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)[2-(5-гидрокси-3-метилпир-азол-1 -ил)-б-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-5-ил] фенилметан (75):

о ° Г и

„ + НН-Ч^РЬ _ 'Л^!!

(Аы-Ч о^Л

н н 1 ^

но

75

Исследование его гидролитической устойчивости показывает выраженную тенденцию к разложению уже при суспендировании в воде: продуктами гидролиза соединения (75) являются пиразолон (47), барбитуровая кислота и бензальдегид.

12 Производные 1-(пиримидин-4-ил)пиразол-5(4Я)-она в реакции Кневенагеля

Синтез арилиденпиразолонов (45 а-ж) способом а или традиционным путем из пиразолона (47) и ароматических альдегидов с приемлемыми (30-70%) выходами и неприменимость означенных подходов к получению пиримидилпиразолонов (57) позволяют выдвинуть предположение о затрудненной дегидратации промежуточного 5-гидрокси-4-[а-гидрокси-а-(4-диметил-амино-фенил)-метил]-1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-3-метил-

пиразола, предшественника пиримидилпиразолона (57, Аг = МегМСбНО, вследствие образования внутримолекулярной водородной связи между копланарно расположенными гид-роксигруппой пиразольного цикла и одним из атомов азота ядра пиримидина:

Чтобы исключить или, по крайней мере, минимизировать негативное влияние вышеуказанного способа взаимной ориентации на процесс образования арилиденпиразолонов типа (45 а-ж), мы исследовали возможность получения 4-арилиден-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразол-5(4Я)-онов (76) в условиях реакции Кневенагеля. Необходимый для этого 5-гидрокси-3-метил-1-(б-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразол (77) синтезирован в соответствии со схемой:

Ме

7в 79 "

Взаимодействие 4-гидразино-6-метил-2-метилиопиримидина (78) с этилацетоацета-том в 1-бутаноле в условиях азеотропного удаления воды дает (6-метил-2-метилтио-пиримидин-4-ил)гидразон этилацетоацетата (79), который при обработке гидроксидом калия в этаноле превращается в гидроксипиразол (77). Получение гидразина (78) из соответствующего 6-метил-2-метилтио-4-хлорпиримидина (80) потребовало от нас разработки оригинального способа обменного хлорирования метилтиоэфира (1) пентахлоридом фосфора при 75-135°С, так как предложенные методы не позволяли выделять субстрат (80) удовлетворительной степени чистоты и с препаративным выходом.

Как и пиримидилгидразон (46), соединение (77), взаимодействуя с ароматическими альдегидами в этаноле при 40-50 С в присутствии диэтиламина, дает два типа продуктов, строение которых определяется электронным эффектом заместителя в карбонильной компоненте реакции. При конденсации гидроксипиразола (77) с 4-диметиламинобензальде-гидом (Я1 = 4-Ме2МС6Н4) мы получили 4-(4-диметиламинобензилиден)-3-метил-1-(6-ме-тил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразол-5(4й)-он (76 а, Аг = 4-Мв2>ГСбН4). Замена использованного альдегида 4-нитробензальдегидом (Я2 = 4-ОгМСбН4) и проведение реакции в тех же условиях приводит к образованию диэтиламмониевой соли бис[5-гидрокси-3-метил-1-(б-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразол-4-ил](4-нитрофенил)метана (81) даже с учетом использования эквимольного соотношения компонентов.

Ме^

О

'Б N Ме

Аг

[е

Я'СНО я^но

Ме

N

'Ме

76

81

Нейтрализацией диэтиламмониевой соли (81) уксусной кислотой может выделен арилбмспиразолилметан в виде свободного основания.

Электронодонорные свойства шрй-диалкиламинозамещенного фенильного кольца проявляются в некоторых случаях настолько сильно, что препятствуют дегидратации промежуточно образующихся 4-(а-гидрокси-4-диалкиламинобензил)-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразол-5(4Я)-онов (82). В сравнении со смесью соединения (76 а) и интермедиата (82, А1к = Ме), разделяемой однократной кристаллизацией, смесь, образующуюся при взаимодействии гидроксипиразола (77) с 4-диэтиламинобензальде-гидом и состоящую из а-гидроксибензилпиразолона (82, А1к = ЕО и 4-(4-диэтиламино-бензилиден)-3-метил-1-(б-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразол-5(4//)-она (76 б, Аг = 4-Е1гКСбН4), который обнаруживается в виде ярко окрашенного пятна уже при элюиро-вании хроматографической пластины, не удается разделить на компоненты, применяя указанную процедуру. Более того, неэффективными являются как выдерживание смеси продуктов (82, А1к = ЕО и (76 б) при 100°С над дегидратирующим агентом, пентаоксидом фосфора, в вакууме, так и нагревание в бензоле с водоотделителем в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты. Последний прием, хотя и позволяет подтвердить наше предположение относительно нахождения в исходной смеси а-гидроксибензилпиразолона (82, А1к = Е1) фактом выделения воды, не приводит к полной трансформации этого соединения в арилиденпроизводное (76 б).

13 Электрофилыше замещение в 5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразоле

Образование арилиденпроизводного (76 а) при конденсации гидроксипиразола (77) с 4-диметиламинобензальдегидом позволяет рассматривать данный субстрат как активированный а-метиленкетон и в этой связи надеяться на не менее успешное его взаимодействие с другими электрофильными реагентами или с таковыми, способными генерировать электрофильную частицу в зоне реакции. Для того, чтобы убедиться в этом, мы исследовали поведение соединения (77) по отношению к некоторым галогенам, арилдиазоний-хлоридам, а также при взаимодействии с аминометиленирующим, гидроксиметилирую-щим и нитрозирующим агентами.

Общей особенностью протекания рассматриваемых ниже реакций элекгрофильного замещения в гидроксипиразоле (77) служит исключительное участие в них атома С4 пира-зольного цикла. Этому способствует специфическая делокализация я-электронной плотности, приводящая к компенсации частичного положительного заряда на указанном атоме и повышению таким образом его нуклеофильности:

Отсутствие активирующих заместителей типа оксигрупп препятствует увеличению нуклеофильности и вследствие этого затрудняет атаку электрофилами псевдоароматического положения пиримидинового кольца соединения (77).

Трансформации гидроксипиразола (77) (для компактности изображения введем обозначение К = 6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил) под действием использованных элек-трофильных реагентов можно разделить на две группы. Первую составляют реакции, приводящие к образованию продуктов монозамещения - галогенирование, азосочетание и аминометиленирование, вторую - таковые, протекающие с образованием продуктов мос-тиковой структуры - гидроксиметилирование и нитрозирование.

Прямое галогенирование. Бромирование соединения (77) бромом в тетрахлорметане при 25°С дает смесь 4-бром-5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пир-азола* (83) и неидентифицируемого соединения, из которой целевой бромпиразол (83) выделяется в хроматографически чистом виде с низким выходом после дробной кристаллизации.

И м

При йодировании гидроксипиразола (77) йодом в 10%-ном водном растворе гидро-ксида натрия образования других продуктов, кроме 5-гидрокси-4-йод-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразола (84) не происходит, но имеет место значительное осмоление реакционной массы, что приводит к выделению целевого соединения в хроматографически чистом виде с выходом не более 15%.

Азосочетание. При взаимодействии гидроксипиразола (77) с бензолдиазонийхлоридом в водном растворе гидроксида натрия при температуре не выше 10°С образуется З-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)-4-фенилгидразонопиразол-5(4#)-он (85), обладающий внутримолекулярной водородной связью:

РЬ

«5

Аминометиленирование. Нагревание гидроксипиразола (77) со смесью триэтоксиметана и фениламина в этаноле при 50°С протекает аномальным путем, приводя к образованию не-

* Здесь и далее приводятся предпочтительные таутомерные формы существования продуктов замещения

30

ожиданного продукта - 4-гидроксиметилен-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразол-5(4Я)-она (86) после обработки реакционной массы водным раствором аммиака:

Ме

\\ РЬШ, + (ЕЮ),СН

n __ „

М" -- 77

I ЕЮН

Я

РЫЛ), + (ЕЮ)3СН

НО'

п

N i

и 87

Исключение растворителя из взаимодействия соединения (77) с аминометилени-рующим агентом и проведение реакции при 80°С позволяет получить целевой продукт -5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилтио-пиримидин-4-ил)-4-фенилиминометиленпир-азол (87).

Гидроксиметилирование. При конденсации соединения (77) с формальдегидом, взятым в эквимольном количестве по отношению к субстрату, в водном растворе гидроксида натрия при 25°С происходит образование бис[5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилтио-пиримидин-4-ил)пиразол-4-ил]метана (88):

Нитрозирование. Обработка гидроксипиразола (77) водным раствором нитрита натрия при 25°С в разбавленной уксусной кислоте приводит к образованию 3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)-4-[5-гидрокси-3-метил-1-(б-метил-2-метилтиопиримидип-4-ил)пиразол-4-ил]иминопиразол-5(4Я)-она (49):

і і ii л

89

Выделение продуктов мостиковой структуры, например, биспиразолилметана (88), обусловлено делокализацией частичного положительного заряда, возникающего на а-углеродном атоме промежуточного цвиттериона А, путем присоединения второй молекулы ионизированного гидроксипиразола (77), выполняющего функцию нуклеофила. Косвенным подтверждением корректности предложенной схемы служит выход соединения (88), низкая величина (менее 20%) которого указывает на стабилизацию цвиттериона А не только указанным способом, но и обратимым присоединением гидроксил-иона с образованием гибрида анионов Б и В, могущего проявлять некоторую устойчивость вследствие гидратированности молекулами реакционной среды:

а

14 Влияние свойств среды на положение и подвижность лабильного протона в 5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразоле

При изучении реакционной способности гидроксипиразола (77) по отношению к электрофильным реагентам мы без доказательств приписали субстрату лактимную форму существования, не учитывая возможности ее трансформации в лактамную под влиянием специфической сольватации. Как явствует из нижеизложенного, подобная позиция оправдана лишь в тех случаях, когда речь ведется о растворах соединения (77) в спиртах. С целью подтвердить или опровергнуть правомерность отнесения гидроксипиразола (77) к гетероциклическим енолам независимо от сольватных свойств среды или величины ее диэлектрической проницаемости ег нами исследовано влияние этих факторов на положение и подвижность лабильного протона соединения (77) в растворителях различной природы методом УФ спектроскопии.

Поглощение УФ света гидроксипиразолом (77) в этаноле выражается кривой с двумя максимумами 248 и 310 нм, из которых только длинноволновый претерпевает гипсохром-ное смещение при прибавлении к раствору близкого к эквимольному количества основания, этилата натрия. Изосбестическая точка, обнаруживаемая в спектрах растворов с отличным содержанием основания, свидетельствует о частичной ионизации соединения (77) даже в чистом этаноле:

Функцию основания в растворе гидроксипиразола (77) с нулевым содержанием этилата натрия выполняет растворитель, вызывая эффект ионизации посредством образования водородной связи с гидроксигруппой и последующей миграции входящего в ее состав протона к молекуле среды:

Замена этанола водой, склонной к образованию водородных связей в значительно большей степени, приводит к неожиданному на первый взгляд сдвигу длинноволнового максимума полосы поглощения к 305 нм. Вместе с тем наблюдаемое изменение в спектре соединения (77) хорошо согласуется с выдвинутым утверждением о его ионизации, ини-циирумой растворителем, с образованием мезомерного комплекса А, в котором максимальному разделению зарядов способствуют электронодонорные свойства алкильного радикала. На менее выгодное возникновение альтернативного комплекса Б между молекулами гидроксипиразола (77) и воды, характеризующегося отсутствием возможности подобной компенсации дефицита электронной плотности на атоме кислорода и обладающего вследствие этого повышенной потенциальной энергией, указывает не только гипсо-хромное смещение максимума, но и существенное [Де ~ 2680 л/(моль-см)] уменьшение интенсивности рассматриваемой полосы поглощения соединения (77):

Содержание комплекса Б в растворе едва ли превышает 1%, поскольку той же величиной, полученной исходя из значения рКа гидроксипиразола (77), описывается степень ионизации этого соединения при рН 7, вследствие чего равновесие между гидратирован-ными электронейтральной и ионизированной формами гидроксипиразола (77) в нейтральном растворе практически нацело сдвинуто в сторону первой.

Участие электронодонорного алкильного радикала в компенсации положительного заряда в мезомерном комплексе А иллюстрируется возрастанием молярного коэффициента поглощения длинноволновой полосы в спектрах соединения (77) в высших спиртах, происходящего на фоне сохранения ее положения в области 310±2 нм.

Применение вместо спиртов, типичных амфипротонных растворителей, высокополярного ацетонитрила, являющегося акцептором водородной связи, вносит заметные изменения в спектр гидроксипиразола (77), которые выражаются в батохромном сдвиге коротковолновой полосы поглощения к 260 нм, смещении полосы с максимумом 310 нм в сторону меньших длин волн и появлении плеча вблизи 340 нм. Принимая во внимание основные свойства растворителя, наличие перегиба кривой поглощения можно объяснить п —* л переходом в ионизированной лактамной форме соединения (77), образующейся в результате перераспределения электронной плотности в мезомерном комплексе В, а тау-томеризацию лактима, существующего в менее полярном (ег 24.55) этаноле, в лактам -стабилизацией последнего как формы повышенной полярности в более полярном (вг 35.94) ацетонитриле:

Прибавление триэтиламина к раствору гидроксипиразола (77) в этом растворителе вызывает обратный сдвиг только коротковолновой полосы в область 245-250 нм. Несмотря на отсутствие изосбестической точки в спектрах соединения (77) и триэтиламина варьируемых соотношений, смещение максимума обсуждаемой полосы и близость ее положения и интенсивности аналогичным параметрам полосы, отвечающей поглощению смеси

лактимной формы и ее аниона в этаноле в присутствии этилата натрия, свидетельствуют о переносе заряда с атома азота на атом кислорода и установлении равновесия между ионизированными формами гидроксипиразола (77), сольватированными биполярным ацето-нитрилом:

Переход от ацетонитрила к апротонному тетрахлорметану сопровождается сохранением положения длинноволновой полосы и некоторым увеличением ее интенсивности. Наряду с симметричностью обсуждаемой полосы присущий ей гиперхромный эффект указывает, во-первых, на неподверженность соединения (77) таутомерной перегруппировке в лактам и, во-вторых, на отсутствие у этого соединения склонности к образованию меж- и внутримолекулярных водородных связей -К—НО-. Причиной подобного поведения гидроксипиразола (77) служат, с одной стороны, неспособность малополярного (ег 2.2) тетрахлорметана к стабилизации полярных ассоциатов с водородной связью, а с другой -недостаточной основностью атомов азота пиразольного и пиримидинового колец. Образование межмолекулярного ассоциата происходит только при использовании оснований с высоким значением рКа сопряженной кислоты типа триэтиламина и не сопровождается возникновением равновесия с мезомерным комплексом Г, характеризующимся значительной степенью поляризации связей и разделения зарядов:

На это указывают подобие кривых поглощения индивидуального соединения (77) и его смеси с эквимольным количеством триэтиламина в гексане, а также несущественное (не более 4-5%) увеличение молярных коэффициентов поглощения обеих полос в последнем случае.

15 Синтез 1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)тиосемикарбазидов

Помимо циклизации в производные 2-(пиразол-1-ил)пиримидина, гидразинопирими-дины (44) и (54) в виде гидрохлоридов способны претерпевать трансформацию в 1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)тиосемикарбазиды (90 а, б) под действием роданида калия:

90 а, б

11 = Н (я), Ме (б)

Реакция протекает в воде при температуре 25°С. Ввиду сложности обнаружения тио-карбамидной группы спектральными методами мы судили о ее присутствии в молекулах тиосемикарбазидов (90 а, б) с помощью качественной реакции, заключавшейся в выделении диоксида серы из их водных растворов, подвергнутых обработке раствором перман-ганата калия.

Наличие тиокарбамидной группы позволяет рассчитывать на возможность использования соединений (90 а, б) в синтезе 1-(пиримидин-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)гидразинов методом Ганча.

16 Конденсация 1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)тиосемикарбазидов с арилхлорметилкетонами

Взаимодействие тиосемикарбазидов (90 а, б) с арилхлорметилкетонами протекает неоднозначно. Кипячение соединения (90 а) с фенацилхлоридом в 1-бутаноле с азеотроп-ным удалением воды (способ а) приводит к смеси ожидаемого продукта реакции Ганча, гидрохлорида 1 -(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)-гидразина (91) и смолообразных веществ, из которой выделить соединение (91) в хрома-тографически чистом виде не представляется возможным. При нагревании компонентов до 100°С в отсутствие растворителя (способ б) имеет место образование нового соединения, разлагающегося в процессе кристаллизации из подобранных растворителей.

В отличие от тиосемикарбазида (90 а) его Ы-метилированиый аналог (90 б) реагирует с фенилхлорметилкетоном способом а, давая 1-(3,б-диметил-4-оксо-3,4-дигидропирими-дин-2-ил)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)гидразин (92 а) в виде гидрохлорида спектральной степени чистоты:

Аналогично фенацилхлориду в конденсацию с тиосемикарбазидом (90 б) вступают другие арилхлорметшшетоны: с 4-хлорфенацилхлоридом субстрат образует гидрохлорид 1 -(3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)-2-[4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил]гидр-азина (92 б) при осуществлении реакции способом б, с 3,4-дигидроксифенацилхлоридом -2-[4-(3,4-дигидроксифенил)тиазол-2-ил]-1-(3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразин (92 в) в виде гидрохлорида способом а. Особенностью выделения последнего соединения после очистки кристаллизацией из ДМФА служит возникновение сольвата состава 1:1 следующей структуры:

о

Аг

Аг = Ріі (о), 4-С1С6Н< (б), 3,4-(НО)2С6Н3 (в)

О

Выделение 1-пиримидил-2-тиазолилгидразинов (92 а-в) в виде гидрохлоридов требует оценки вклада каждого из гетероциклов в процесс кватернизации. Для разрешения этого вопроса мы прибегли к сопоставлению УФ спектра соединения (92 а) со спектрами модельных соединений, гидрохлоридов 2-амино-3,6-диметил-4(ЗД)-пиримидинона (93) и 2-амино-4-фенилтиазола (94), в предположении, что электронные переходы типа п —» л в гидрохлоридах 1-пиримидил-2-тиазолилгидразинов (92 а-в) ограничиваются пределами системы связей HNex-C2 =Nl пиримидинового и тиазольного колец. Выявленная картина поглощения УФ света соединениями (92 а), (93) и (94) свидетельствует об ошибочности нашего предположения относительно локализации протона у одного из циклических атомов азота 1-пиримидил-2-тиазолилгидразина (92 а)\ его спектр представляет собой кривую с двумя перегибами, из которых только один, располагающийся вблизи 260 нм, совпадает с плечом в спектре гидрохлорида аминотиазола (94). Помимо ароматических систем в указанной области наблюдается поглощение протонированных 2-амино-4(ЗЯ)-пиримидинонов, характеризующихся имино-лактамной формой существования. С учетом высказанного, а также принимая во внимание то обсоятельство, что возникновение цепи сопряжения в молекуле 1-пиримидил-2-тиазолилгидразина (92 а) возможно лишь в случае взаимозависимых таутомерных перегруппировок его гетероциклических фрагментов, можно считать, что строение рассматриваемого соединения выражается гибридом резонансных структур А и Г:

Подтверждением подверженности 1-пиримидил-2-тиазолилгидразина (92 а) описанному типу таутомеризации служит наличие в его спектре длинноволнового плеча низкой интенсивности около 310 нм, отвечающего п —* я электронным переходам в цепи сопряжения, включающей промежуточные протонированные иминоформы Б и В.

ВЫВОДЫ

1. Результатом разработки унифицированных путей синтеза и изучения химических трансформаций и таутомерных превращений 2-амино- и 2-гидразино-4(ЗЯ)-пиримиди-нонов послужило получение ряда моно- и полициклических производных 2- и 4-амино(гидразино)пиримидинов, проявляющих выраженное биологическое действие in vitro.

2. Предложен унифицирований способ бромирования in situ трудно доступных в кристаллическом состоянии 2-алкил(циклоалкил-, аралкил)амино-6-метил-4(3#)-пирими-динонов.

3. Установлен механизм таутомеризации 2-амино-6-метил-4(ЗЯ)-гшримидинонов, обусловленной специфической гидратацией и высокой полярностью среды, через промежуточное образование ассоциата цвиттерионной структуры.

4. Обнаружена внутримолекулярная перегруппировка продукта О-арилкарбамои-лирования 2-(2-гвдроксиэтил)амино-б-метил-4(ЗЙ)-пиримидинона в условиях кислотного катализа.

5. Выявлено направление циклоконденсации (4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)-гидразонов этилацетоацетата и ароматических альдегидов в зависимости от электронных эффектов заместителей в ароматическом кольце.

6. Установлен механизм аномальной циклизации (4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразонов этилацетоацетата с фиксированной конфигурацией гетероядра в 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Я)-оны путем термической деструкции алифатического фрагмента.

7. Обнаружена внутримолекулярная миграция илиденового остатка 2-бензилиден-гидразино-4,6-диметилпиримидина, катализируемая минеральной кислотой, к метальной группе при гидролитическом расщеплении субстрата.

8. Изучены приоритетные направления электрофильного замещения в 1-пиримидил-пиразол-5(4й)-онах, определяемые электронными эффектами заместителей в азиновом кольце.

9. Предложена молекулярная структура гидрохлоридов 1-(пиримидин-2-ил)-2-(тиазол-2-ил)гидразинов, стабилизирующаяся за счет взаимозависимых таутомерных перегруппировок гетероциклических фрагментов их молекул.

10. Посредством расширенного биологического скрининга моно- и полициклических производных 2- и 4-амино(гидразино)пиримидинов выявлены две группы сильных ингибиторов роста клеточных культур бактериального и микобактериального происхождений, структуры которых принципиально отличаются от таковых для известных лекарственных препаратов аналогичного действия.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Еркин A.B., Крутиков В.И., Павлович Н.И. Унифицированный подход к синтезу 2-замещенных 6-метилизоцитозинов и их 5-бромпроизводных // Журнал общей химии. 2003. Т. 73. Вып. 3. С. 494-498.

2. Еркин A.B., Крутиков В.И., Чубраев М.А. Синтез производных 2-(пиразол-1-ил)пиримидина циклоконденсацией (6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидр-азона этилацетоацетата с ароматическими альдегидами // Журнал общей химии. 2004. Т. 74. Вып. 3. С. 466-471.

3. Еркин A.B., Крутиков В.И. Модифицированный синтез и биологическая активность производных 2-(пиразол-1-ил)пиримидинов // Конференция «Наукоемкие химические технологии-2004»-. Тез. докл. - Волгоград, Изд-во МИХТ, 2004. С. 245-247.

4. Еркин A.B., Крутиков В.И. Полифункциональные производные изоцитозина. Влияние гидратации на прототропную таутомерию 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4-оксо-пиримидина // Журнал общей химии. 2005. Т. 75. Вып. 4. С. 677-682.

5. Косых A.B., Еркин A.B., Крутиков В.И. Структура и кислотный гидролиз карбамо-ильных производных полифункциональных изоцитозинов // VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии: Тез. докл. - Казань, Изд-во центра инновац. технол., 2005. С. 216.

6. Еркин A.B., Крутиков В.И, Косых A.B. Полифункциональные производные изоци-тозина. I. Внутримолекулярная перегруппировка 6-метил-4-оксо-2-[2-(фенилкарбамоил-окси)этил]аминопиримидина // Журнал общей химии. 2005. Т. 75. Вып. 11. С. 1898-1901.

7. Еркин A.B., Крутиков В.И. Полифункциональные производные изоцитозина. И. Региоселективность метилирования 2-(2-гвдроксиэтил)амино-6-метил-4-оксопиримидина в различных средах // Журнал общей химии. 2006. Т. 76. Вып. 3. С. 501-505.

8. Еркин A.B., Крутиков В.И., Андреева Е.В. Аномальная циклизация (3,6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразона этилацетоацетата // XI Международная конференция «Наукоемкие химические технологии-2006»: Тез. докл. - Самара, Изд-во Самарского ГТУ, 2006. С. 134-135.

9. Еркин A.B., Крутиков В.И. Аномальная циклизация (3,6-метил-4-оксо-3,4-дигидро-пиримидин-2-ил)гидразона этилацетоацетата//Журнал общей химии. 2007. Т. 77. Вып. 1. С. 133-136.

10. Еркин A.B., Крутиков В.И. 4-Ариламино-2-(2-ацетоксиэтйл)амино-6-метилпири-мидины: синтез, деацетилирование и биологическая активность // Журнал общей химии. 2007. Т. 77. Вып. И. С. 1887-1892.

И. Еркин A.B., Крутиков В.И. Модифицированный синтез некоторых 1-(пиримидин-2-ил)-3-метил-4-арилиденпиразол-5(4Я)-онов // Журнал общей химии. 2008. Т. 78. Вып. 2. С. 324-327.

12. Еркин A.B., Крутиков В.И, Смирнова Е.Б. Синтез и антимикобактериальная активность 2-замещенных 4-ариламино-6-метилпиримидинов // Журнал общей химии. 2008. Т. 78. Вып. 10. С. 1708-1712.

13. Еркин A.B., Крутиков В.И. Особенности кислотного гидролиза 2-бензилиден-гидразино-4,б-диметилпиримидина // Журнал общей химии. 2009. Т. 79. Вып. 4. С. 699700 (письмо в Редакцию).

14. Еркин A.B., Крутиков В.И. Образование, строение и гетероциклизация продуктов конденсации аминогуанидина с этилацетоацетатом // Журнал общей химии. 2009. Т. 79. Вып. 6. С. 1032-1037.

15. Еркин A.B., Крутиков В.И. 6-Метил-2-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)-пиримидин-4(1Я)-он как СН-кислота в реакции Михаэля // Журнал общей химии. 2009. Т. 79. Вып. 7. С. 1168-1174.

16. Еркин A.B., Крутиков В.И. Влияние локализации атома галогена на уровень ан-тимикобактериальной активности 2-амино-4-ариламино-6-метилпиримидинов // Журнал общей химии. 2010. Т. 80. Вып. 4. С. 657-663.

17. Еркин A.B., Крутиков В.И. Потенциальные антимикобактериальные препараты на основе производных изоцитозина // Научно-практическая конференция, посвященная 182-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета): Тез. докл. - СПб, Изд-во СПбГТИ(ТУ), 2020. С. 55.

18. Еркин A.B., Крутиков В.И. Производные 1-(пиримидин-4~ил)пиразол-5(4Д)-онов.

1. Синтез 5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиразола и особенности его участия в реакции Кневенагеля // Журнал общей химии. 2011. Т. 81. Вып.

2. С. 294-298.

19. Еркин A.B., Крутиков В.И. Синтез и молекулярная структура 1-(пиримидин-2-ил)-2-(4-арилтиазол-2-ил)гидразинов // Журнал общей химии. 2011. Т. 81. Вып. 8. С. 13541359.

20. Еркин A.B., Крутиков В.И. Производные 1-(пиримидин-4-ил)пиразол-5(4#)-онов.

II. Электрофильное замещение в 5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)пиразоле //Журнал общей химии. 2011. Т. 81. Вып. 8. С. 1360-1366.

21. Еркин A.B., Крутиков В.И. Производные 1-(пиримидин-4-ил)пиразол-5(4Я)-онов.

III. Влияние свойств среды на локализацию и подвижность лабильного протона в 5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразоле // Журнал общей химии. 2011. Т. 81. Вып. 9. С. 1552-1555.

22. Еркин A.B., Крутиков В.И., Иванов A.A. Синтез и противотуберкулезная активность некоторых 4-ариламинометилен-3-метил-1-(пиримидин-2-ил)пиразол-5(4Я)-онов II

Журнал общей химии. 2012. Т. 82. Вып. 1. С. 156-159.

Замеченные опечатки и неточности

Стр, место Напечатано Следует читать

7-8, последняя строка .. .показывают, что сущест-... с полярностью... .. .показывают, что существование равновесной смеси таутомеров (4 а) и (4 б) возможно лишь в водных растворах с полярностью...

17, второй абзац ...исходя из фенилкарбамата (12). ...исходя из б-метил-2-[2-(4-этилфенокси)этил]амино-4(ЗЯ) -пиримидинона

21, вторая схема (52) (53)

28, второй абзац .. ,4-гидразино-б-метил-2-метилиопиримидина... .. .4-гидразино-6-метил-2-метилтиопиримидина...

Отпечатано с оригинал-макета. Формат 60x90Vi6 Печ.л. 2,43 .Тираж экз. 100. Зак. № 1

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26 Типография издательства СПбГТИ(ТУ), тел. 49-49-365, e-mail: publ@technolog.edu.ru

ВВЕДЕНИЕ.

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР.

1.1 Синтез, строение и химические трансформации 2-амино-4(3//)-пири-мидинонов.

1.1.1 Синтез 2-амино-4(3//)-пиримидинонов из гуанидинов и эфиров Р-кетокар-боновых кислот.

1.1.2 Синтез 2-амино-4(3//)-пиримидинонов из 2-алкилтио- и 2-алкокси-4(3//)-пиримидинонов.

1.1.3 Синтез 2-амино-4(3//)-пиримидинонов из замещенных 2,4(1/7,3//)-пиримидиндионов.

1.1.4 Строение нейтральных и заряженных форм 2-амино-4(3/7)-пиримиди-нонов.

1.1.5 Химические трансформации 2-амино-4(3//)-пиримидинонов.

1.1.6 Полифункциональные производные 2-амино-4(3//)-пиримидинонов.

1.1.7 Биологическая активность 2-амино-4(3//)-пиримидинонов и их производных.

1.1.8 Выводы и заключения к разделу 1.1.

1.2 Синтез, химическая трансформация и гетероциклизация 2-гидраз1шо-4(3//)-пиримидинонов.

1.2.1 Синтез 2-гидразино-4(3//)-пиримидинонов.

1.2.2 Химические трансформации 2-гидразино-4(3//)-пиримидинонов.

1.2.3 Образование и свойства 2-(пиразол-1-ил)пиримидин-4(3//)-онов.

1.2.4 Образование и свойства конденсированных систем на основе 2-гидразино-4(3//)-пиримидинонов.

1.2.5 Биологическая активность 2-гидразино-4(3//)-пиримидинонов и продуктов их трансформации.

1.2.6 Выводы и заключения к разделу 1.2.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез 6-метил-2-тиоксо-1,2-дигидро-4(З.Н,)-пириміідиііоііа, его метил- и 8,1Ч-диметилпроизводных.

2.2 Синтез и биологическая активность 2-амино-5-бром-6-метил-4(3//)-пиримидинонов.

2.2.1 Синтез 2-амино-5-бром-6-метил-4(3#)-пиримидинонов.

2.2.2 Биологическая активность 2-амино-5-бром-6-метил-4(3//)-пирими-динонов.

2.3 Молекулярная структура 2-амино-6-метил-4(3//)-пиримидинонов.

2.3.1 Синтез 2-(2-гидроксиэтил)амино-3,6-диметил-4(ЗЯ)-пиримидинона, 2-(2-гидроксиэтил)амино-1,6-диметил-4( 1 #)-пиримидинона и 2-(2-ацетоксиэтил)-амино-6-метил-4-метоксипиримидина.

2.3.2 Строение нейтральных форм 2-амино-6-метил-4(3//)-пиримидинонов.

2.3.3 Строение протонированных форм 2-амино-6-метил-4(3//)-пиримидино

2.4 Электрофильное замещение в 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4(3//)-пиримидинонс.

2.4.1 Ацетил ирование.

2.4.2 Карбамоилирование.

2.4.3 Прямое галогенирование.

2.4.4 Метилирование.

2.5 2-(2-Гидроксиэтил)амино-6-метил-4(3//)-11иримидино11 как предшественник биологически активных 4-ариламино-2-(2-ацетоксиэтил)-амино-6-метіілпиримидиііов.

2.5.1 Синтез 4-ариламино-2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метилпиримидинов.

2.5.2 Синтез 6-метил-4-(4-метилфенил)амино-2(1//)-пиримидинона.

2.5.3 Протонирование 4-ариламино-2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метилпирими-динов.

2.5.4 Деацетилирование 4-ариламино-2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метил-пиримидинов.

2.5.5 Биологическая активность 4-ариламино-2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метил-пиримидинов.

2.6 Направленный поиск биологически активных агентов в ряду 2-ам1ШО-4-ариламино-6-метилпиримидинов.

2.6.1 Синтезы 4-ариламино-6-метил-2-циклогексиламинопиримидинов и 4-арил-амино-2-бензиламино-6-метилпиримидинов.

2.6.2 Биологическая активность 4-ариламино-6-метил-2-циклогексиламинопири-мидинов и 4-ариламино-2-бензиламино-6-метилпиримидинов.

2.6.3 Влияние локализации атома галогена на биологическую активность 2-амино-4-ариламино-6-метилпиримидинов.

2.6.4 Пути модификации структуры 2-бензиламино-4-(4-йодфенил)амино-6-ме-тилпиримидина.

2.6.5 Биологическая активность аналогов 2-бензиламино-4-(4-йодфенил)амино-6-метилпиримидина.

2.6.6 Структуры потенциальных метаболитов 2-бензиламино-4-(4-йодфенил)-амино-6-метилпиримидина.

2.7 Синтез 2-гидразино-6-метил-4(3#)-пиримидннона и 2-гидразино-3,6-диметил-4(3//)-пиримидинона.

2.8 Синтез 4-арнлиден-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропирими-дин-2-ил)пиразол-5(4Л)-онов.

2.8.1 Особенности фрагментации 4-арилиден-З-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-ди-гидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4//)-онов под действием электронного удара.

2.8.2 Конденсация (6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-л)гидразона этил-ацетоацетата с индол-3-карбоксальдегидами.

2.8.3 Биологическая активность 4-(гетеро)арилиден-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4//)-онов.

2.9 Синтез 2-(4-арнлиден-3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)циклопента[г/]пиримиди11-4(ЗД)-онов.

2.10 Особенности циклизации (3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропирими-дин-2-ил)гидразона этилацетоацетата.

2.11 Дальнейшие пути модификации 4-арилиден-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропнримидин-2-ил)пиразол-5(4//)-онов.

2.12 Альтернативные подходы к синтезу 4-арилиден-3-метил-1-(4,6-ди-метил пиримидин-2-ил)пиразол-5(4//)-онов.

2.13 Биологическая активность 4-арилиден-3-метил-1-(пиримидин-2-ил)-пиразол-5(4//)-онов.

2.14 Реакционная способность 1-(ш1римидин-2-ил)пир-азол-5(4#)-онов.

2.14.1 Синтез (2,4,6-триоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)[2-(5-гидр-окси-3-метилпиразол-1-ил)-6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-5-ил]фенил-метана.

2.14.2 Синтез 4-ариламинометилен-3-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропири-мидин-2-ил)пиразол-5(4#)-онов.

2.14.3 Биологическая активность 4-ариламинометилен-З-метил-1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4#)-онов.

2.15 Влияние NH-киcлoтныx свойств пиримидинового цикла на успешность протекания реакции Кневенагеля в ряду 1-(пиримидин-2-ил)нир-азол-5(4Я)-онов.

2.15.1 Синтез 5-гидрокси-З-метил-1 -(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пир-азола.

2.15.2 Конденсация 5-гидрокси-З-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)-пиразола с ароматическими альдегидами.

2.16 Электрофильное замещение в 5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-ме-тилтиопир11мидш1-4-ил)пиразоле.

2.16.1 Прямое галогенирование.

2.16.2 Азосочетание.

2.16.3 Аминометиленирование.

2.16.4 Гидроксиметилирование.

2.16.5 Нитрозирование.

2.17 Влияние свойств среды на положение и подвижность лабильного протона в 5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)-пиразоле.

2.18 Синтез 1-(6-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)тиосемикарб-азидов.

2.19 1-(6-Метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)тиосемикарбазиды в реакции Ганча.

2.20 Биологическая активность 2-(4-арилтиазол-2-ил)-1-(3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразинов.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методы контроля индивидуальности, установления состава и определения структуры.

3.2 Методы анализа термической устойчивости.

3.3 Методы определения физико-химических констант.

3.4 Способы синтеза реагентов.

3.5 Способы синтеза соединений, описанных в разделах 2.1-2.6.

3.6 Способы синтеза соединений, описанных в разделах 2.7-2.19.

3.7 Проведение микробиологических исследований.

ВЫВОДЫ.

Актуальность темы. Производные пиримидина и, в первую очередь, компоненты нуклеиновых кислот привлекают пристальное внимание в качестве базовых объектов для создания новых биологически активных препаратов. Основой использования именно этих гетероциклических соединений в медицинской химии служат две фундаментальные гипотезы о возможности их действия как ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот в инфицированных клетках или транспортных молекул, осуществляющих доставку фармакофорных групп к ин-гибируемой биологической мишени. Первое обеспечивается встраиванием фосфорилированного аналога природного пиримидина в нуклеотидную последовательность, а второе - способностью проникать через клеточные мембраны в минимально измененном виде. Примерами лекарственных препаратов, созданных с привлечением указанных гипотез, служат 5-фторурацил и 5-ди(2-хлорэтил)амино-6-метилурацил, которые применяются в химиотерапии злокачественных новообразований. Несмотря на то, что 2-амино-4(3//)-пиримидинон - изостерический аналог цитозина - не входит, подобно урацилу, в число обязательных компонентов нуклеиновых кислот, его структура также неоднократно подвергалась химической модификации. Итогом этого явилось обнаружение двух групп биологически активных соединений: 5,6-дизамещенных изоцитози-нов, сильных низкомолекулярных индукторов интерферона и специфических антивирусных агентов, и 2-гидразинопиримидинов и их производных, сравнимых по уровню противотуберкулезной активности с гидразидом (пиридин-4-ил)карбоновой кислоты («Изониазидом»). С учетом возрастающей резистентности вирусов и микобактерий туберкулеза к существующим препаратам соответствующего действия полученные результаты приобретают особое значение и могут служить отправной точкой углубленных исследований, направленных на изыскание новых биологически активных веществ среди указанных соединений. Необъяснимое отсутствие сведений о проведении таковых в литературе последних лет, с одной стороны, вызывает крайнее удивление, а с другой создает несомненный прецедент для их реализации.

Цель работы состояла в разработке унифицированных путей синтеза новых моно- и полициклических производных 2- и 4-амино(гидразино)пирими-динов и последующем изучении их биологической активности. Для достижения поставленной цели предстояло обеспечить решение следующих задач:

V синтезировать реакционноспособные соединения из означенных классов ге-тероциклов;

V исследовать трансформации синтезированных соединений под действием выбранных реагентов и достоверно установить структуру образующихся продуктов и предпочтительных форм их существования с помощью совокупного применения современных физико-химических методов анализа;

V подвергнуть целевые гетероциклы расширенному биологическому скринингу с привлечением объектов бактериального, микобактериального и грибкового происхождений и выявить факторы, ответственные за проявление ими определенных видов активности.

Научная новизна. 1. Исследованы прототропная таутомерия и химические превращения 2-амино-6-метил-4(3#)-пиримидинонов и их производных, отличные от описанных типов гетероциклизации в имидазо[1,2-д]пиримидины:

• установлен факт равновесия между 4-оксо-3,4-дигидро- и 4-гидрокси-формами в водном растворе, смещающегося в сторону первой при уменьшении полярности среды;

• обнаружена внутримолекулярная перегруппировка 6-метил-2-[2-(фенил-карбамоилокси)этил]амино-4(ЗЯ)-пиримидинона в 2-(2-гидроксиэтил)-амино-6-метил-5-фенилкарбамоил-4(3//)-пиримидинон под действием хлороводородной кислоты;

• выявлены причины селективного N -метилирования 2-(2-гидроксиэтил)-амино-6-метил-4(3//)-пиримидинона в растворителях-донорах водородной связи и образования смеси продуктов К3- и О-метилирования в координирующих растворителях;

• подтверждено участие атома К1 в протонировании продуктов аминирования 2-(2-ацетоксиэтил)амино-6-метил-4-хлорпиримидина ароматическими аминами в соотношении субстрат-реагент 1:1.

2. Изучены химические трансформации 2-гидразона 6-метилурацила, его 2-метилтиопроизводного и их аналогов, не включающие известную гетероцик-лизацию в 1,2,4-триазоло[4,3-я]- или -[1,5-<я]пиримидины:

• осуществлен синтез 4-арилиден-З-метил-1-(4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4#)-онов непосредственной циклоконденсацией (4-оксо-3,4-ди-гидропиримидин-2-ил)гидразонов этилацетоацетата с ароматическими альдегидами в присутствии основания;

• установлен механизм термической деструкции (3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидразона этилацетоацетата с трансформацией субстрата в 4,7-диметил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Я)-он;

• обнаружена внутримолекулярная перегруппировка 2-бензилиденгидразино-4,6-диметилпиримидина в 2-гидразино-4-метил-6-(2-фенилэтенил)пиримидин в условиях кислотного гидролиза субстрата;

• определена последовательность ионизации 6-метил-2-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)-4(1//)-пиримидинона как двухосновной СН-кислоты и выявлено направление присоединения его моноаниона к 5-бензилиден-2,4,6(1Я,ЗЯ,5Я)-пиримидинтриону в условиях реакции Михаэля;

• рассмотрены причины образования продуктов электрофильного замещения в 5-гидрокси-3-метил-1-(6-метил-2-метилтиопиримидин-4-ил)пиразоле с исключительным участием пятичленного кольца субстрата;

• показана реакционная способность тиоамидной группы 1-(3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)тиосемикарбазидов в синтезе тиазолов по

Ганчу и установлена предпочтительная таутомерная форма существования возникающих при этом 2-(4-арилтиазол-2-ил)-1-(3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидро-пиримидин-2-ил)гидразинов.

Практическая значимость. 1. Разработан унифицированный способ получения 2-амино-5-бром-6-метил-4(3//)-пиримидинонов, содержащих алкиль-ные, циклоалкильные и аралкильные заместители у экзоциклического атома азота, бромированием соответствующих 2-амино-6-метил-4(3//)-пиримиди-нонов in situ;

2. Предложен метод синтеза 2-гидразино-4-оксо-3,4-дигидроциклопентаИ~ пиримидина, который не требует использования 2-тиоксо-1,2-дигидроцикло-пента[</]пиримидин-4(3//)-она в качестве исходного субстрата;

3. Усовершенствован способ получения 6-метил-2-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-пиразол-1-ил)-4(1//)-пиримидинона, исключающий необходимость предварительного генерирования (б-метил-4-оксо-3,4-дигидропиримидин-2-ил)гидр-азона этилацетоацетата;

4. Выявлены сильные ингибиторы роста клеток микобактериальных {Mycobacterium smegmatis) и бактериальных (Stapylococcus aureus) штаммов в ряду 2-амино-4-галогенариламино-6-метилпиримидинов с варьируемыми заместителями в положении 2 гетерокольца и в ароматическом фрагменте и определены факторы, ответственные за проявление этими соединениями ингиби-рующих свойств.

5. Синтезированы 4-ариламинометилен-З-метил-1 -(6-метил-4-оксо-3,4-ди-гидропиримидин-2-ил)пиразол-5(4//)-оны, которые обладают значительным ингибирующим действием в отношении микобактерий туберкулеза штамма Н 37 Rv;

6. Осуществлена передача 2-бензиламино-4-(4-йодфенил)амино-6-метил-пиримидина и наиболее активных его производных для расширенного предклинического тестирования, в том числе для определения величин острой и хронической токсичности полученных соединений.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на:

V конференции «Наукоемкие химические технологии». Волгоград, 2004;

V VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии. Казань, 2005;

V XI международной конференции «Наукоемкие химические технологии». Самара, 2006;

V научно-практической конференции, посвященной 182-й годовщине образования СПбГТИ (ТУ). Санкт-Петербург, 2010.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 22 работы, в том числе 18 статей в Журнале общей химии и тезисы 4 докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 350 страницах и состоит из введения, аналитического обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа содержит 36 таблиц и 32 рисунка. Список использованной литературы включает 244 источника.

выводы

1. Результатом разработки унифицированных путей синтеза и изучения химических трансформаций и таутомерных превращений 2-амино- и 2-гидразино-4(3//)-пиримидинонов послужило получение ряда моно- и полициклических производных 2- и 4-амино(гидразино)пиримидинов, проявляющих выраженное биологическое действие in vitro.

2. Разработан унифицированый способ бромирования in situ трудно доступных в кристаллическом состоянии 2-алкил(циклоалкил-, аралкил)амино-6-метил-4(37:/)-пиримидинонов.

3. Установлен механизм таутомеризации 2-амино-6-метил-4(ЗЯ)-пири-мидинонов, обусловленной специфической гидратацией и высокой полярностью среды, через промежуточное образование ассоциата цвиттер-ионной структуры.

4. Обнаружена внутримолекулярная перегруппировка продукта О-арилкарбамоилирования 2-(2-гидроксиэтил)амино-6-метил-4(ЗЯ)-пиримиди-нона в условиях кислотного катализа.

5. Выявлено направление циклоконденсации (4-оксо-3,4-дигидропири-мидин-2-ил)гидразонов этилацетоацетата и ароматических альдегидов в зависимости от электронных эффектов заместителей в ароматическом кольце.

6. Предложен механизм аномальной циклизации (4-оксо-3,4-дигидро-пиримидин-2-ил)гидразонов этилацетоацетата с фиксированной конфигурацией гетероядра в 1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидин-5(4//)-оны путем термической деструкции алифатического фрагмента.

7. Обнаружена внутримолекулярная миграция илиденового остатка 2-бензилиденгидразино-4,6-диметилпиримидина, катализируемая минеральной кислотой, к метальной группе при гидролитическом расщеплении субстрата.

8. Изучены приоритетные направления электрофильного замещения в 1-пиримидилпиразол-5(4//)-онах, определяемые электронными эффектами заместителей в азиновом кольце.

9. Установлена молекулярная структура гидрохлоридов 1-(тиазол-2-ил)-2-(ииримидин-2-ил)гидразинов, стабилизирующаяся за счет взаимозависимых таутомерных перегруппировок гетероциклических фрагментов их молекул.

10. Посредством тотального биологического скрининга моно- и полициклических производных 2- и 4-амино(гидразино)пиримидинов выявлены две группы сильных ингибиторов роста клеточных культур бактериального и микобактериального происхождений, структуры которых принципиально отличаются от таковых для известных лекарственных препаратов аналогичного действия.

1. Jäger J. Über die Kondensation von Guanidin mit ß-Ketosäurestern // Liebig's Ann. Chem. 1891. Bd. 262. N 3. S. 365-372.

2. Majima R. Über die Kondensation der Alkylguanidine mit Acetessigester usw. // Ber. 1908. Jg. 41. N2. S. 176-186.

3. Kawai S. ß-Hydroxyethylguanidine and its Condensation with Acetoacetic Ester // Sei. Papers Inst. Phys. Chem. Research (Tokyo). 1931. Vol. 16. N 306-309. P. 24-28 // C.A. 1931. Vol. 25. 5665.

4. Hayashi Y. Synthesis of Pyrimidine Derivatives and Determination of the Sustitu-tion Position by Mass Spectrometry // Nagoya Shiritsu Daigaku Yakugakubu Kenkyu Nempo. 1964. Vol. 12. P. 42-49 // C.A. 1966. Vol. 64. 19605 d.

5. Overberger C.G., Kogon I.C. Monomer Synthesis. X. The Preparation and Polymerization of 4-Vinylpyrimidine and 2-N,N-Dimethylamino-4-vinylpyrimidine // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. N 6. P. 1879-1883.

6. Roth В., Schlömer L.A. 5-Arylthiopyrimidines. III. Cyclization of 4-Hydroxy-derivatives to 10#-Pyrimido5.4-£][1.4]benzothiazines (1,3-Diazaphenothiazines) // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. N 10. P. 2659-2672.

7. Sen A.B., Gupta S.K. Possible Antiamoebic Agents. Part XVI. // J. Indian Chem. Soc. 1962. Vol. 39. N 2. P. 129-134.

8. Пат. 2433439 США. 4-Hydroxypyrimidine Derivatives / F.H.S.Curd, C.G. Raison, F.L. Rose. Опубл. 30.12.1947 // C.A. 1948. Vol. 42. P1972 e.

9. Сим О.Г., Новиков M.C., Озеров A.A. 2-Аминозамещенные пиримидин-4(3//)-оны и 1,2,4-триазин-5(4//)-оны как потенциальные биологически активные соединения // Успехи современного естествознания. 2004. № 4. С. 57.

10. Angier R.B., Curran W.V. Alkylation of 2-Amino-4-hydroxypyrimidine with Acrylonitrile and Dimethylsulfate: Two Pyrimidol,2-a]pyrimidinediones // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. N 6. P. 1891-1895.

11. Hirota K., Watanabe K.A., Fox J.J. Pyrimidines. XIII. Novel Pyrimidine To Pyrimidine Transformation Reactions // J. Heterocyclic Chem. 1977. Vol. 14. N 3. P. 537-538.

12. Hirota K., Watanabe K.A., Fox J.J. Pyrimidines. 14. Novel Pyrimidine To Pyrimidine Transformation Reactions and their Application to C-Nucleoside Conversion. A Facile Synthesis of Pseudoisocytidine // J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. N 6. P. 1193-1197.

13. Chu C.K., Suh J. Acyclopyrimidine C-Nucleosides: Synthesis of 5-(2,3-Dihydroxy-l-propoxy)methyl]pyrimidines // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. N 6. P. 1621-1624.

14. Sharma B.D., McConnell J.F. The Crystal and Molecular Structure of Isocyto-sine // Acta Crystal. 1965. Vol. 19. N 5. P. 797-806.

15. Lowe P.R., Schwalbe C.H., Williams G.J.B. Structure of 6-Methylisocytosine // Acta Crystal. 1987. Vol. 43 C. N 2. P. 330-333.

16. Кето-енольная таутомерия гуанина и изоцитозина / Е.Д.Радченко, А.М.Плохотниченко, А.Ю.Иванов и др. II Биофизика. 1986. Т. 31. Вып. 3. С. 373381.

17. Szczesniak М., Nowak M.J., Szczepaniak К. Infrared Matrix Isolation Studies on Tautomerism of Cytosine and Isocytosine Methyl Derivatives // J. Mol. Struct. 1984. Vol. 115. P. 221-224.

18. Helene С., Douzou P. Tautomeres de l'isocytosine. Etude par spectrophotometric d'absorption // Compt. rend. 1964. T. 259. N 23. P. 4387-4390.

19. Brown D.J. , Teitei T. Simple Pyrimidines. VIII. The Fine Structure of Isocyto-sine, Thiocytosine and Some Isomers // Austral. J. Chem. 1965. Vol. 18. N 4. P. 559568.

20. Stolarski R., Remin M., Shugar D. Studies on Prototropic Tautomerism in Neutral and Monoanionic Forms of Pyrimidines by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy // Z. Naturforsch. 1977. Bd. 32 С. N 11-12. S. 894-900.

21. Helene С., Douzou P. Formes tautomeres de l'isocytosine, de la cytosine et de la cytidine. Etude en fonction de la temperature // Compt. rend. 1964. T. 259. N 25. P. 4853-4856.

22. Gupta S.P., Sharma S., Goel R.K. Vibrational Spectra of 4-Amino-6-hydroxy-2-mercapto- and 2-Amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidines and Effect of Solvents and pH on their Electronic Transitions // Indian J. Chem. 1987. Vol. 26 A. N 3. P. 220224.

23. Jardetzky O., Pappas P., Wade N.G. Proton Magnetic Resonance Studies of Purine and Pyrimidine Derivatives. IX. The Protonation of Pyrimidines in Acid Solution//J. Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. N11. P. 1657-1658.

24. Morita H., Nagakura S. The Electronic Absorption Spectra and the Electronic Structure of Cytosine, Isocytosine and their Anions and Cations // Theor. Chim. Acta. 1968. Vol. 11. N4. P. 279-295.

25. Wagner R., von Philipsborn W. Protonierungen von Amino- und Hy-droxypyrimidinen. NMR-Spektren und Strukturen der Mono- und Dikationen II Helv. Chim. Acta. 1970. Vol. 53. N 2. P. 299-320.

26. Stewart R., Harris M.G. Amino Group Acidity in Nucleotide Bases I I Canad. J. Chem. 1977. Vol. 55. N 21. P. 3807-3814.

27. Brown D.J., Jacobsen N.W. Pyrimidine Reactions. Part IV. The Methylation of 2,4- and 4,5-Diaminopyrimidines and Related Compounds // J. Chem. Soc. 1962. N 8. P. 3172-3179.

28. Пат. 674259 Великобритания. Pyrimidine Derivatives / G.J.Stacey and Imperial Chem. Ind. Ltd. Опубл. 18.06.1952 // C.A. 1953. Vol. 47. P4920 c.

29. The Synthesis of Trypanocides. Part II. 4-Amino-6-(2-amino-l,6-dimethyl-pyrimidinium-4-amino)-l,2-dimethylquinolinium ("Antrycide") Salts and Related Compounds / A.D.Ainley, F.H.S.Curd, W.Hepworth et al II J. Chem. Soc. 1953. N 1. P. 59-70.

30. Malhotra R.C., Chowdhri B.L., Ramachandran P.K. Synthesis of Trypanocidal Drug: Quinpyramine Chloride // Res. Ind. 1976. Vol. 21. N 2. P. 96-98.

31. Антонович Е.Г., Прокофьев M.A. Синтезы производных пиримидо-1,2:Г2']имидазол-4'-онов // Вестник МГУ. Сер. физ.-мат. и естеств. науки. 1955. №2. С. 57-62.

32. McMinn D.G. Ethylation of Hydroxypyrimidines Using Triethyloxonium Tetra-fluoroborate (Meerwein's Reagent) // Synthesis. 1976. N 12. P. 824-825.

33. Пат. 2400382 Германия, МКИ С 07 d. Fungicidal 5-Alkyl-2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidines/A.E.Kaye, A.C.Tucker. Заявл. 04.01.1973; Опубл. 25.07.1974. 19 pp // C.A. 1974. Vol. 81. P120682 t.

34. Guerret P., Jacquier R., Maury G. Recherches dans la Serie des Azoles. Synthese et Etude en RMN des Imidazol,2-a]pyrimidins // Bull. Soc. chim. France. 1972. N9. P. 3503-3511.

35. Мазур І.А. Синтез імідазопіримідинів та імідазохіназолінів з спільним атомом азоту // Фарм. журн. 1977. № 6. С. 37-41.

36. Matschay A., Skwarski D., Sobiak S. Synthesis of 2-(l-Adamantyl)-imidazol,2-a]pyridine and 2-( 1 -Adamantyl)imidazo[ 1,2-a]pyrimidine Derivatives // Polish J. Chem. 2000. Vol. 74. N 12. P. 1707-1712.

37. Исследования в ряду имидазола. LXXXVI. Синтез дигидро- и тетрагидро-производных имидазопиримидонов / А.Ф.Власенко, Б.Е.Мандриченко, Г.К.Рогулъченко и др. IIХГС. 1976. № 6. С. 834-836.

38. Взаимодействие натриевых солей некоторых оксипиримидинов с а,оо-дигалогеналканами / B.C.Резник, И.Ш.Салихов, Ю.С.Швецов и др. II Изв. АН СССР. Сер. хим. 1977. № 4. С. 880-884.

39. Пат. 658202 Великобритания. Pyrimidines / A.D.Ainley, F.H.S.Curd,

40. Birtwell. Опубл. 03.10.1951 // С.A. 1952. Vol. 46. P9619 g.

41. Пат. 657135 Бельгия. Pyrimidine Derivatives Tranquilizers / K.Smith. Опубл. 15.06.1965; 13 pp // C.A. 1966. Vol. 64. P19637 a.

42. Пат. 1561 Япония. 2-Amino-4-chloropyrimidine and its 4-Methyl Derivative / Y.Kanamura et al. Опубл. 27.03.1951 // C.A. 1953. Vol. 47. P4921 b.

43. Пат. 2425248 США. 2-Amino-4-chloropyrimidine / Kuh E„ Clapper T.W. Опубл. 05.08.1947 // C.A. 1947. Vol. 41. P7420 k.

44. Okafor C.O. Studies in the Heterocyclic Series. VIII. The First Synthesis of a Triazaphenothiazine Ring // J. Org. Chem. 1973. Vol. 38. N 26. P. 4386-4390.

45. Golding D.R. V., Senear A.E. Phosphorus Oxybromide as a Brominating Agent. Bromopyrimidines // J. Org. Chem. 1947. Vol. 12. N 2. P. 293-294.

46. Wempen I., Fox J.J. Pyrimidines. I. The Synthesis of 6-Fluorocytosine and Related Compounds // J. Med. Chem. 1963. Vol. 6. N 6. P. 688-693.

47. Johnson T.B. Chlorination of 2,4-Diketotetrahydropyrimidines by Action of a Mixture of Superoxol and Hydrochloric Acid // J. Am. Chem. Soc. 1943. Vol. 65. N6. P. 1218-1219.

48. HannigE., Baeselt E. Iodination of Substituted Aminopyrimidines // Pharmazie. 1968. Bd. 23. Nll.S. 614-618 // C.A. 1969. Vol. 70. 77905 b.

49. Ультрафиолетовые спектры пиримидиновых оснований и нуклеозидов в контексте метилзамещения и взаимодействия с карбоксильной группой аминокислот / А.В.Степанюгин, И.Н.Коломиец А.Л.Потягайло и др. II Биополимеры и клетка. 2003. Т. 19. № 1. С. 43-63.

50. Specific Interaction of Isocytosine and Amino Acid Carboxylic Group Shifts the Base Tautomeric Equilibrium / S.P.Samijlenko, A.L.Potyahaylo, A.V.Stepanyugin,

51. D.M.Hovorun // Укр. биохим. журн. 2003. Т. 75. № 1. С. 42-47.

52. Татига С., Hata Т., Sato S. Studies on Intermolecular Complex Formation. III. Crystal Structure of Thymine-N,N-Diethylmelamine Complex Monohydrate // Bull. Chem. Soc. Japan. 1973. Vol. 46. N 8. P. 2380-2387.

53. Gupta S.P., Singh D. Electronic Structure and Intermolecular Interaction of Nitrogen Heterocycles with Nucleotide Bases // Indian J. Chem. 1977. Vol. 15 B. N 11. P. 1046-1048.

54. Резник B.C., Пашкуров Н.Г. Взаимодействие окси- и меркаптопиримидинов с этилен- и пропиленхлоргидринами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1966. № 9. С. 1613-1617.

55. Резник B.C., Пашкуров Н.Г. Взаимодействие 2-амино-4-окси-6-метилпиримидина с некоторыми хлоргидринами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1969. №4. С. 919-922.

56. Фельдман ИХ. Синтезы в ряду пиримидина. IV. Некоторые производные 2-амино-4-метил-6-оксипиримидина // Труды Ленинградского химико-фармацевтического института. 1962. Вып. 16. С. 25-28.

57. Мандриченко Б.Е., Мазур И.А., Кочергин П.М. Реакция 2-амино-пиримидинов с а-галогенкарбоновыми кислотами и их эфирами // ХГС. 1974. №8. С. 1140-1142.

58. Бискупская Д.И., Михайлова В.Н., Фельдман И.Х. Исследования в области пиримидинов. Алкилирование 2-амино-4-метил-6-оксо- и 6-хлорпиримидинов // ХГС. 1968. № 1.С. 159-160.

59. Vier Synthesewege zu (2-Pyrimidinyl)amino-w-alkansauren / F.-S.Tjoeng,

60. E.Kraas, E.Stark at al /7 Chem. Ber. 1975. Jg. 108. N 3. S. 862-874.

61. Фельдман И.Х., Чжи Чжун-цзи. Синтезы в ряду пиримидина. I. N-(Пиримидинил-2)аминокислоты //ЖОХ. 1960. Т. 30. Вып. 11. С. 3832-3835.

62. Heterocyclic Compounds. XVIII. Synthesis of Imidazol,2-c]- and Pyrimido[l,2-c]pyrimidine Derivatives / M.Yanai, S.Takeda, T.Baba, K.Kitagawa II Yakugaku Zasshi. 1974. Vol. 94. N 12. P. 1503-1514 // C.A. 1975. Vol. 82. 1400541. P•

63. Синтез и свойства Ы-(2-хлор-6-метилпиримидил-4)аминокислот / И.И.Кузъменко, Л.Д.Проценко, П.В.Родионов, П.Я.Сологуб, Николаева С.В., М.И.Тарнавская II Физиол. акт. вещества. 1973. Вып. 5. С. 101-105.

64. Попова Л.М., Студенцов Е.П. Изучение взаимодействия 2,4,6-трифтор-пиримидинов с различными аминокислотами // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 5. С. 742-749.

65. Agai В., Hornyak G., Lempert К. Pyrimidines and Condensed Derivatives. III. The Synthesis of Some Isocytosines and Related Imidazol,2-a]- and -[1,2-c]pyrimidines II Period. Polytech. Chem. Eng. 1974. Vol. 18. N 1. P. 47-72.

66. Reiter J., Toldy L. Pyrimidine Derivatives. II. Thermal Treatment of Certain 2-(co-Aryloxyalkyl)amino-5-methylpyrimidin-4(3/i)-ones and Verification of the Structure of the Products // Acta chim. acad. sci. Hung. 1974. Vol. 82. N 1. P. 107-122.

67. A Simple Approach For The Regioselective Synthesis of Imidazol,2-a]-pyrimidinones and Pyrimido[l,2-a]pyrimidinones / D.Font, A.Linden, M.Heras, J.M. Villalgordo II Tetrahedron. 2006. Vol. 62. N 7. P. 1433-1443.

68. Reiter J., Sohar P., Toldy R. Eine neue N-Alkylierungsreaktion. I. // Tetrahedron Lett. 1970. N 17. P. 1411-1415.

69. Reiter J., Toldy L. Eine neue N-Alkylierungsreaktion. IV. // Tetrahedron Lett. 1970. N28. P. 2455-2458.

70. Производные 2,3,5,8(1)-тетрагидроимидазо1,2-а]пиримидин-2,5-диона / Б.Е.Мандриченко, И.А.Мазур, П.М.Кочергин, П.Н.Стеблюк II ХГС. 1974. № 8. С. 1143-1145.

71. Pharmacodynamic Effects of U-54461-S / A.Shimada, H.Iizuka, K.Takada et al II Jitchuken Zenrinsho Kenkyuho. 1993. Vol. 19. N 1. P. 35-71 // C.A. 1993. Vol. 119. 195132 a.

72. Synthesis and Evaluation of the Cytotoxic and Antiviral Activities of 5,6-Disubstituted Isocytosines / A.A.Radwan, A.-N.A.El-Shorbag, A.-A.M.Abdel-Alim et al II Alexandria J. Pharm. Sei. 1994. Vol. 8. N 3. P. 155-160 II C.A. 1995. Vol. 123. 339502 d.

73. Пат. 3168521 США, МКИ 260-256.4. 3-Alkyl-2-amino-5,6-polymethylene-4(3#)-pyrimidinones / H.A.Wagner. Заявл. 03.06.1962; Опубл. 02.02.1965. 2 pp // C.A. 1965. Vol. 62. PI 1827 c.

74. Пат. 62106084 Япония, МКИ С 07 D 239/42. Preparation of 2-Anilinopyrimidine Derivatives as Agricultural Fungicides / S.Ito, K.Sumi, K.Masuda, Y.Kojima, N.Sawai. Заявл. 30.10.1985; Опубл. 16.05.1987. 6 pp // C.A. 1987. Vol. 107. P77832 h.

75. Ghoneim K.M., El-Telbany F., Youssef K. Synthesis and Evaluation of Some 2-, 4- and 2,4-Disubstituted 6-Methylpyrimidine Derivatives // J. Indian Chem. Soc. 1986. Vol. 63. N 10. P. 914-917.

76. Пат. 6156180 Япония, МКИ С 07 D 471/04. Imidazopyrimidines and Analogs / Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Заявл. 23.08.1984; Опубл. 20.03.1986. 38 pp // C.A. 1986. Vol. 105. P97493 k.

77. Резник B.C., Швецов Ю.С. Синтез некоторых 5-бром-Ы-(оксиалкил)-пиримидонов-4 // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. № 7. С. 1646-1647.

78. Фельдман И.Х., Чэ/си Чжун-цзи. Синтезы в ряду пиримидина. И. Замещение в положениях 2 и 6 пиримидины // ЖОХ. 1960. Т. 30. Вып. 11. С. 38353839.

79. Synthesis and Reaction of 2,3-Diamino-4(3#)-pyrimidinones and 3-Amino-2-hydrazino-4(3//)-pyrimidinones / J.J.Hlavka, P.Bitha, Yang-i Lin, T.Strohmeyer II J. Heterocyclic Chem. 1984. Vol. 21. N 5. P. 1537-1541.

80. Vystrcil A., ProJces R. Studie v fade pyrazolonove. VI. Kondensace 1-Karbamidino-5-pyrazolonu s ß-Ketoestery // Chem. listy. 1952. Vol. 46. N 11. P. 670-671.

81. Thiele J., Bihan R. II. Condensationsproducte des Aminoguanidins mit aro-matishen Aldehyden und Ketonen I I Liebig's Ann. Chem. 1898. Bd. 302. N 3. S. 299311.

82. Birr E.-J., Walther W. Zur Konstitution der Triazaindolizine II Chem. Ber. 1953. Jg. 86. NILS. 1401-1403.

83. Spickett R.G.W., Wright S.H.B. Bicyclic Pyrimidine Derivatives with a Bridgehead Nitrogen Atom. Part I. Synthesis of s-Triazolo4,3-a]pyrimidines // J. Chem. Soc. C. 1967. N 6. P. 498-502.

84. Libermann D., Rouaix A. Sur les Hydrazinopyrimidines // Compt. rend. 1955. Vol. 240. N 9. P. 984-986.

85. Пат. 7222583 Япония, МКИ С 07 d. 6-Methyl-4-hydroxy-2-hydrazino-pyrimidine / S.Na-beta, S.Asai, T.Hirayama, K.Nakayama. Заявл. 17.09.1968; Опубл. 24.06.1972. 3 pp. // С.A. 1972. Vol. 77. P101651 h.

86. Vanderhaeghe H., Claesen M. Pyrimidines. IV. Hydrazinopyrimidines // Bull. Soc. chim. belg. 1959. Vol. 68. N 3. P. 30-46.

87. Brady L.E., Herbst R.M. Tetrazolopyrimidines: their Synthesis and Structure // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. N 7. P. 922-926.

88. Baumbach F., Henning H.-G., Hilgetag G. II. Einwirkung von Hydrazinhydrat auf 4,6-Disubstituierte Pyrimidine // Z. Chem. 1964. Jg. 4. N 2. S. 67.

89. Heterocycles. VIII. Quinazolines and Pyrimidines / G. De Stevens, A. Halaman-daris, P. Wenk et al II Arch. Biochem. Biophys. 1959. Vol. 83. N 1. P. 141-151.

90. Синтез и исследование гетероароматических лигандов, содержащих пири-мидиновый цикл / А.В.Иващенко, О.Н.Гаричева, Л.В.Шмелев и др. //ХГС. 1980. № 12. С. 1673-1677.

91. Shino D., Kanai Т. Syntheses of Hydrazino Derivatives of Pyrimidine. I. // J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sect. 1952. Vol. 73. P. 862-865 // C.A. 1954. Vol. 48. 2070/

92. Bower J.D., Doyle F.P. The Preparation of Fused Triazole System // J. Chem. Soc. 1957. N 2. P. 727-732.

93. Jani M.K., Undavia N.K., Trivedi P.B. Synthesis of Some 2-(N'-Arylcarbamoyl-methyl)hydrazino-4-hydroxy-6-methylpyrimidines //J. Indian Chem. Soc. 1990. Vol. 67. N 6. P. 485-486.

94. Vanderhaeghe H., Claesen M. Pyrimidines. V. Produits de Condensation des Hydrazinopyrimidines // Bull. Soc. chim. belg. 1959. Vol. 68. N 3. P. 47-58.

95. Pyrimidines. VII. Chemotherapeutic Properties of Hydrazinopyrimidines / P.J. van Dijck, M. Claesen, H. Vanderhaeghe, P. de Somer II Antibiotics and Chemotherapy. 1959. Vol. 9. P. 523-529 // C.A. 1960. Vol. 54. 9086 g.

96. Vassilev G.M., Spassovska N.H., Spassov A.V. Synthesis of 2-Thiosemicarb-azidopyrimidines and 2,4-Uracil-6/is-thiosemicarbazides // Compt. rend. Acad. bulg. Sci. 1980. T.33.N6. S. 849-851.

97. Inoue Y., Kitajima H. Syntheses of N-Heteroaromatic Azo Compounds by Oxidative Coupling of Hydrazino Heteroarenes with N,N-Dimethylanilines // Chem. Express. 1987. Vol. 2. N10. P. 611-614//C.A. 1988. Vol. 108. 131746 u.

98. Daneshtalab M., Khalaj A., Lalezari I. Studies on Chemistry of Pharmacologically Active Heterocycles. Part I. Acid Hydrolysis of Hydrazino-1,2,4-triazine Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 1979. Vol. 16. N 4. P. 817-819.

99. Пат. 7372177 Япония, МКИ 16 E 461. 5-Alkoxypyrazoles / Y.Morita, S.Shimada. Заявл. 29.12.1971; Опубл. 29.09.1973. 3 pp. // C.A. 1973. Vol. 79. P137188 t.

100. Cristea I., Farcasan V. Sintesa unor Derivati de l-(2-Pirimidinil)-5-pirazolone // Rev. chim. 1987. Vol. 38. N 8. P. 674-679.

101. Spasov A.W., Golovinsky E.V., Russev G.C. Synthese von s-Triazolo(4,3-a)-, Tetrazolo-(l,5-a)- und 2-(Pyrazolyl-l)uracile // Z. Chem. 1968. Jg. 8. N 11. S. 421423.

102. Пат. 433837 Испания, МКИ 07 D 231/20. Pyrazole Derivate / S.C.Ferrer, A.P.Axerio, C.M.Bemporad. Заявл. 02.01.1975; Опубл. 16.05.1977. 2 pp. // C.A. 1978. Vol. 88. P190888 h.

103. Пат. 3040047 США, МКИ 260-256.4. 2-(Pyrazol-l-yl)pyrimidine Derivatives / K.Sirakawa. Заявл. 04.04.1960; Опубл. 19.06.1962. 7 pp. // C.A. 1963. Vol. 58. P534 e.

104. Shirakawa K.,Tsujikawa Т. Pyrimidine Derivatives. XI. 2-(l-Pyr-azolyl)pyrimidines. 1. // Takeda Kenkyusho Nempo. 1963. Vol. 22. P. 19-26 // C.A. 1964. Vol. 60. 12009 b.

105. Cristea I. Condensation des Pyrimidinyl-l-pyrazolones-5 avec des Aldehydes aromatiques // Stud. Univ. Babes-Bolyai, Chem. 1988. Vol. 33. N 2. P. 61-64.

106. Panea I., Cristea I. *H-NMR Study of Condensation Products of l-(2-Pyrimidinyl)-3-methylpyrazolin-5-ones with Heterocyclic Aldehydes // Stud. Univ. Babes-Bolyai, Chem. 1996. Vol. 41. N 1. P. 9-12.

107. Synthesis and Stereochemistry of Some 4-Furylidene-l-pyrimidinyl-2-pyrazolin-5-ones / T.Lovasz, C.Paizs, I.Cristea, F.D.Irimie II Stud. Univ. Babes-Bolyai, Chem. 1998. Vol. 43. N2. P. 145-148//C.A. 2002. Vol. 137. 247640 h.

108. Cristea I., Panea I. Synthesis and Stereochemistry of Some 4-Arylidene-l-pyrimidinyl-2-pyrazolin-5-ones. Part VII. // Stud. Univ. Babes-Bolyai, Chem. 1995. Vol. 40. N1-2. P. 171-175.

109. Baldea I., Ghirisan A., Panea I. Kinetic Studies of the Azo Coupling Reaction between l-(4-Hydroxy-6-methylpyrimidin-2-yl)-3-methylpyrazolin-5-one and Substituted Benzenediazonium Salts // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1992. N 10. P. 17151719.

110. Пат. 7616681 Япония, МКИ С 07 D. Purification of Mepirizole / I.S.Asa, KNakagawa, T.Hirayama. Заявл. 01.08.1974; Опубл. 10.02.1976. З pp//C.A. 1976. Vol. 82. P123961 b.

111. CristeaL, Farcasan V. The Reaction of Some l-(2-Pyrimidyl)pyrazolin-5-ones with Hydrazine Hydrate // Stud. Univ. Babes-Bolyai, Chem. 1989. Vol. 34. N 1. P. 60-63.

112. Cristea I. The Reaction of Some Derivatives of l-(2-Pyrimidyl)pyrazolin-5-ones with Hydrazine Hydrate // Stud. Univ. Babes-Bolyai, Chem. 1990. Vol. 35. N 1. P. 104-107.

113. The Structure of Certain Polyazaindenes. II. The Product from Ethyl Acetoace-tate and 3-Amino-l,2,4-triazole / C.F.H.Allen, H.R.Beilfuss, D.M.Burness et al II J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. N 6. P. 787-793.

114. Пат. 3326 Япония. ,s-Triazolo3,4-Z>]pyrimidines / Takeda Pharmaceutical Industries, Ltd. Опубл. 04.05.1959 // C.A. 1960. Vol. 54. P14278 d.

115. Shirakawa K. Pyrimidine Derivatives. II. 1,2,4-Triazolopyrimidines. 2. // Ya-kugaku Zasshi. 1959. Vol. 79. P. 899-903 // C.A. 1960. Vol. 54. 556 g.

116. Fischer G. Synthese und Eigenschaften der ,s-Triazolol,5-a]pyrimidine II Z. Chem. 1990. Bd. 30. N9. S. 305-315.

117. Bee J.A., Rose F.L. s-Triazolopyrimidines. Part IV. Synthesis as Potential Therapeutic Agents II J. Chem. Soc. С. 1966. N 22. P. 2031-2038.

118. Shirakawa К. Pyrimidine Derivatives. IX. Mercapto-s-triazolopyrimidines II Yakugaku Zasshi. 1960. Vol. 80. P. 1542-1550 // C.A. 1961. Vol. 55. 10450 h.

119. El Khadem H.S., Kawai J., Swarts D.L. Synthesis of Nitrogen-bridged Purine-like C-Nucleosides from Ethyl 2,5-Anhydro-6-0-benzoyl-D-allonodithioate II Carbo-hydr. Res. 1989. Vol. 189. P. 149-160.

120. МО-Berechnungen an Heterocyclen. VI. Elektronenspektren und Elektronenstruktur von Azaindolizinen, Methyl- und Hydroxysubstituierten Polyazaindolizinen / C. Glier, F. Dietz, M. Scholz, G. Fischer II Tetrahedron. 1972. Vol. 28. N 23. P. 5779-5787.

121. The Structure of 1,2,За,7- and l,3,3a,7-Tetraazaindenes / C.F.H.Allen, H.R.Beilfuss, D.M.Burness et al II J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. N 6. P. 793-796.

122. Fischer G. Zur Chemie und fotografischen Wirkung der Triazaindolizine // Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. "Carl Schorlemmer" Leuna-Merseburg. 1971. Jg. 13. N 1. S. 71-75.

123. Пат. 7303630 Япония, МКИ 07 d, А 61 К. 1-Substituted 3-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxopyridazines / K.Imada, K.Asano. Заявл. 12.09.1970; Опубл. 01.02.1973. 2 pp // C.A. 1972. Vol. 78. P147983 s.

124. Elwahy Y., Gad S. Synthesis and Structure of Pyrimido-l,2,4-triazines // Polish J. Chem. 1994. Vol. 68. N6. P. 1115-1121.

125. Chemotherapeutics. XXXII. Action of Several Compounds on Tubercule bacilli / T. Matsukawa, S.Ban, K.Shirakawa II J. Pharm. Soc. Japan. 1953. Vol. 73. P. 159-163 //C.A. 1953. Vol. 47. 11185 d.

126. Ozawa S. Antituberculous Activity of Heterocyclic Compounds. V. Benzene, Pyrimidine, Pyridazine Derivatives and Colorsensitive Dyes I I Kyoto Daigaku, Kek-kaku-Kenkyusho Nempo. 1956. Vol. 4. P.295-299 // C.A. 1957. Vol. 51. 5899 d.

127. Пат. 1170115 Франция. Hydrazinopyrimidines / D.Libermann. Опубл. 09.01.1959 II C.A. 1960. Vol. 54. P21147 е.

128. Пат. 3775405 США, МКИ 260-240 G, С 07 d. 2,6-Dichlorobenzaldehyde Hy-drazones / W.F.Bruce. Заявл. 03.09.1971; Опубл. 27.11.1973. 2 рр // С.А. 1974. Vol. 80. Р59693 h.

129. Пат. 4258181 США, МКИ 542-415, С 07 С 109/16. Substituted 5,10-Bis(hydrazonoalkyl)anthracenes / КС.Murdock. Заявл. 28.11.1977; Опубл. 24.03.1981. 23 рр // С.А. 1982. Vol. 96. Р34947 т.

130. Konishi К., Kuragano Т., Tsujikawa Т. Studies on Fungicidal Pyrimidinylhy-drazones. I. Fungicidal Activity of Aromatic Aldehyde Pyrimidinylhydrazones // Nippon Noyaku Gakkaishi. 1989. Vol. 14. N 2. P. 189-196 // C.A. 1989. Vol. 111. 148707

131. Пат. 1217331 КНР, МКИ С 07 d 339/06. Synthesis of Hydrazono-1,3-dithiolane Derivatives as Fungicides / H. Chen, Faming Zhuanli, Shenqing Gongkai

132. Shuomingshu. Заявл. 12.10.1998; Опубл. 26.05.1999. 9 рр // С.А. 2000. Vol. 132. Р321856у.

133. Synthesis and Biological Activity of Derivatives of Hydrazinopyrimidines with Carbonyl Compounds / R. Pelova, N. Spassovska, L. Maneva, E. Golovinskii II Pharmazie. 1984. Bd. 39. N 4. S. 270-271 // С.А. 1984. Vol. 101. 171200у.

134. Пат. 7443985 Япония, МКИ 16 Е 461. l-(4-Halo-6-lower alkyl-2-pyrimidinyl)-3-lower alkyl-3-pyrazolin-5-ones / I.Matsuura, K.Togashi, S.Matsubara, M.Kakimoto. Заявл. 01.09.1972; Опубл. 25.04.1974. 3 рр II С.А. 1974. Vol. 81. P49699 w.

135. Шварц Г.Я. Успехи в изучении механизмов действия и создании новых нестероидных противовоспалительных препаратов (обзор) // Хим.-фарм. журн. 1980. Т. 14. №9. С. 22-41.

136. Пат. 845552 Великобритания. Pyrimidine Derivatives / Farmaceutici Italia Soc. anon. Опубл. 24.08.1960 // С.А. 1961. Vol. 55. P6508 a.

137. Капо H., Makisumi Y. Synthesis of Potential Anticancer Agents. I. 5-Substituted 7-methyl-s-triazolo4,3-tf]- and -tetrazolo[l,5-ß]pyrimidines // Chem. Pharm. Bull. 1958. Vol. 6. N 6. P. 583-586

138. Пат. 7905035 Япония, МКИ A 01 N 9/22. Triazolopyrimidine Herbicides / M.Taniguchi, M.Baba, Y.Kawamura, T.Oya, T.Ikai. Заявл. 13.06.1977; Опубл. 16.01.1979. 4 рр II C.A. 1979. Vol. 90. P198872 к.

139. Abdel-Fattah A.-S. M., Negm A.M., Gaafar A.E.M. Reactions with 6-Methyl-2-thiouracil. Synthesis of Dipyrimidino2,l-b:l\2'-c]thiazine. A New Ring System // Phosphorus, Sulfur, Silicon andRelat. Elem. 1992. Vol. 72. N 1-4. P. 145-156.

140. List R. Zur Condensation von Thioharnstoff und Acetessigäther I I Liebig's Ann. Chem. 1886. Bd. 236. N 1-2. S. 1-32.

141. Fischer F.G., Roch J. Tetraoxyhomopurin und Trioxyhomopurin, zwei Ringhomologe der Harnsäure bzw. Xanthins II Liebig's Ann. Chem. 1951. Bd. 572. N 3. S. 217-229.

142. Симон КБ., Левшина И.И. Новый способ получения 6-метилтиоурацила // Труды украинского НИИ экспериментальной эндокринологии (Харьков). 1965. Вып. 20. С. 193-195.

143. Study of Reaction of Thiourea with Ethyl-3-oxobutanoate / J.Kavalek, S.El-Bahaie, V.Machacek, V.Sterba // Collect. Czech. Chem. Commun. 1980. Vol. 45. N 3. P. 732-739.

144. Shugar D., Fox J.J. Absorption Spectra and Structure of 2-Thiouracil Derivatives as a Function of pH // Bull. Soc. chim. belg. 1952. Vol. 61. N 6-7. P. 293-309.

145. Кулиев Ф.А., Галстян К.А., Бабаханов P.A. Синтез производных 6-метил-2-тиоурацила // Докл. АН Азерб. ССР. 1985. Т. 51. № 6. С. 27-28.

146. StahekJ.K Tvopbe 2-Alkylmerkaptoderivatu 4-Methyl-6-hydroxypyrimidinu // Chem. listy. 1958. T. 52. N 2. P. 357-358.

147. Shin J.M., Kim Y.H. S-Transmethylation on Sulfur of Heterocycles with S-Methylmethionine Methyl Ester Iodide // Bull. Korean Chem. Soc. 1983. Vol. 4. N 3. P. 151-152.

148. Senda S., SuzuiA. Uracil Derivatives and Related Compounds. II. Alkylation of 6-Methyl-2-thiouracil Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1958. Vol. 6. N 5. P. 479482.

149. Shugar D., Fox J.J. Spectrophotometric Studies of Nucleic Acid Derivatives and Related Compounds as a Function of pH // Biochim. Biophys. Acta. 1952. Vol. 9. N2. P. 199-218.

150. Matsukawa Т., Shirakawa К Antihistaminic Agents. II. Synthesis of 2-Benzylaminopyrimidine // J. Pharm. Soc. Japan. 1951. Vol. 71. P. 943-945 // C.A. 1952. Vol. 49.8122 e.

151. Pyrimidines and Condensed Derivatives. I. UV and IR Spectra of Isocytosines and Related Imidazol,2-a]pyrimidinones / B.Agai, G.Hornyak, L.Lang et al II Period. Polytech. Chem. Eng. 1971. Vol. 15. N 1-2. P. 43-64.

152. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии. М.: Мир, 1991. 763 с.

153. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. JL: Химия, 1986. 200 с.

154. Седова В.Ф., Москаленко Г.Г., Мамаев В.П. Ацилирование 2- и 4-гидроксиаминопиримидинов // ХГС. 1988. № 5. С. 654-658.

155. Hornyak G., Lempert К. Pyrimidines and Condensed Derivatives. II. Oxidation of 2-(2-Hydroxyethyl)amino-4(3#)-pyrimidinones to 2,3-Dihydro-3-hydroxy-5(l/7)-imidazol,2-a]pyrimidinones // Acta chim. acad. sci. Hung. 1971. T. 68. N 3. P. 277284.

156. Alkylation of Heterocyclic Ambident Anions. III. 4-Hydroxypyrimidines / J.P.Jonah, J.C.Hopkins, H.J.Minnemeyer, H.Tieckelmann // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. N8. P. 2512-2516.

157. Альберт А., Сержент E. Константы ионизации кислот и оснований. М.-Л.: Химия, 1964. 179 с.

158. Ghoneim К.М., El-Telbany F., YoussefK. Synthesis and Evaluation of Some 2-, 4- and 2,4-Disubstituted 6-Methylpyrimidine Derivatives for Antimicrobial Activity // J. Indian Chem. Soc. 1986. Vol. 63. N 10. P. 914-917.

159. Hooper H.O., Bray P.J. Pure Quadrupole Resonance Determination of Molecular Charge Distributions. I. Substituted Pyrimidines // J. Chem. Phys. 1959. Vol. 30. N4. P. 957-961.

160. Banks C.K. Arylaminoheterocyclic Compounds. I. Synthetic Method I I J. Am. Chem. Soc. 1944. Vol. 66. N 7. P. 1127-1130.

161. MaggioloA., Phillips A.P. The Reaction of Alkylamines with Chloroheterocyc-lic Compounds. II. 2-Amino-4-chloro-6-methylpyrimidine I I J. Org. Chem. 1951. Vol. 16. N3. P. 376-382.

162. Roth В., Strelitz J.Z. The Protonation of 2,4-Diaminopyrimidines. I. Dissociation Constants and Substituents Effects // J. Org. Chem. 1969. Vol. 34. N 4. P. 821836.

163. Albert A., Taguchi H. Ultraviolet Spectral Correlation between the Cation of an Amino-N-heteroaromatic Compounds and the Neutral Species of the Corresponding Oxo-analogue // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1973. N 8. P. 1101-1103.

164. Winkley M.W., Robins R.K. Pyrimidine Nucleosides. I. The Synthesis of 6-Methylcytidine, 6-Methyluridine and Related 6-Methylpyrimidine Nucleosides // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. N 7. P. 2822-2827.

165. Whitehead C.W., Traverso J.J. Exchange Amination. Alkyl and Arylamino-pyrimidines and Purines // J. Am. Chem. Soc. 1960. Vol. 82. N 15. P. 3971-3974.

166. Gabriel S., Colman J. Zur Kenntniss der Abkömmlinge des 4-Methyl-pyrimidins // Ber. 1899. Jg. 32. N 3. P. 2921-2935.

167. Abou Ouf A.A., El-Kerdawy MM, Missalem A.A. Preparation of Methyl-pyrimidines as Potential Antimetabolites // Egypt. J. Pharm. Sei. 1973. Vol. 14. N 2. P. 189-195 // C.A. 1974. Vol. 80. 133374;;.

168. Карп B.K., Портнягина В.А., Баркова КС. 4-(о-Карбоксифениламино)-пиримидины // ХГС. 1977. № 9. С. 1252-1254.

169. Nishiwaki Т. 5-Halogenopyrimidines. IV Extension of the Nature of Pyrimidine Substrates and the Kind of N-Halogenosuccinimides // Tetrahedron. 1966. Vol. 22. N 8. P. 2401-2412.

170. Gershon H., Grefig A.T., Scala A.A. Pyrimidines. 6. 6-Trifluoromethyl Chloro-pyrimidines and Related Compounds // J. Heterocyclic Chem. 1983. Vol. 20. N 1-2. P. 219-223.

171. Nishiwaki T. Bromination of Pyrimidines by N-Bromosuccinimide. III. Bromi-nation of Anilino- and Phenoxypyrimidines // Chem. Pharm. Bull. 1962. Vol. 10. N 11. P. 1029-1032.

172. Beiist, XII, S. 875 (1929).

173. Pyrimidines. VII. 2-Amino-4-(substituted anilino)pyrimidines / D.E.O'Brien, F.Baiocchi, R.KRobins, C.C.Cheng II J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. N 3. P. 11041107.

174. Пат. 180090 Япония. 2-Amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidine / K.Sugino, К.Obo, T.Sugido. Опубл. 27.08.1949 // C.A. 1952. Vol. 46. P4029 h.

175. Реакция 2-аминопиримидинов с пятихлористым фосфором / А.А.Кропачева, Н.В.Сазонов II Тез. докл. II симпозиума по химии противоопухолевых веществ, 11-13 мая 1965 г. Москва, 1965. С. 10-11.

176. Р31 Nuclear Magnetic Resonance / M.M.Crutchfield, C.H.Dungan, J.H.Letcher, V.Mark, JR. Van Wazer. New York, London, Sydney. Interscience publ. 1967. 492 pp.

177. Wheeler H.L., McFarland. CLXVIII. Researches on Pyrimidines: the Preparation of 1,4-Dimethyluracil and of the Monobenzyl Derivatives of 4-Methyluracil // Am. Chem. J. 1909. Vol. 42. N2. P. 101-115

178. Иващенко А.В., Гаричева O.H. Успехи химии гидразинопиримидинов (обзор) // ХГС. 1982. № 5. С. 579-600.

179. Structure of Certain Polyazaindenes. V. Syntheses / С.F.H.Allen, G.A.Reynolds, J.F. Tinker, L.A.Williams //J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. N 3. P. 361366.

180. Биологическая активность некоторых производных пиразолона / П.Т.Павлов, А.Ф.Голенева, А.Е.Леснов. Т.С.Прохорова И Хим.-фарм. журн. 1998. Т. 32. № 7. с. 28-30.

181. Smith W.T., Kort P.G. The Synthesis of Substituted P-Arylglutaric Acids // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol. 72. N 5. P. 1877-1878.

182. Bagchi P.P., Ittyerah P.I. Condensation of Ethyl Acetoacetate with Aromatic Aldehydes // Agra Univ. J. Research. Science. 1955. Vol. 4. Pt I. P. 5-9.

183. Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфилда. М.: ИЛ, 1961. Т. 5. 602 с.

184. Polonovski M., Libermann D. Sur les Thiouraciles Condenses // Bull. Soc. chim. France. 1947. N 9-10. P. 1073-1075.

185. La Nose Т., Giuliani T. Identification by NMR Spectroscopy of Some Isomeric 1,2,4-Triazolo4,3-tf]- and [l,5-a]pyrimidines I I Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 19. P. 2927-2929.

186. The Structure of Certain Polyazaindenes. IX. Sensitivity of the Ultraviolet Absorption Spectra to pH Variation and Amine Salts of Tetraazaindenes / M.A.Hill, G.A.Reynolds, J.F. Tinker, J.A. Van Allan II J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. N 10. P. 3834-3837.

187. Beckett A.H., Spickett R.G.W., Wright S.H.B. Bicyclic Pyrimidine Derivatives with a Bridgehead Nitrogen Atom III. Absorption Spectra of s-Triazolopyrimidines // Tetrahedron. 1968. Vol. 24. N 7. P. 2839-2850.

188. Den Tonkelaar W.A.M., Louw R., Kooyman E.C. Thermolytic Reactions of Esters. Part IV. The Methyl Esters of Cyanoacetic, Acetoacetic and Malonic Acid // Rec. trav. chim. Pays-Bas. 1968. Vol. 87. N 11. P. 1281-1289.

189. Structure of Certain Polyazaindenes / C.F.H.Allen, G.A.Reynolds, J.F.Tinker, L.A. Williams II J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. N 3. P. 361-366.

190. Гизатуллина Э.М., Карцев ВТ. Аннелирование 1,2,4-триазольного ядра на основе а-гидразинозамещенных гетероциклов и их гидразонов (обзор) // ХГС. 1993. № 12. С. 1587-1613.

191. Matsukawa Т., Ohta В. Synthesis of Pyrimidine Compounds. IV. Syntheses of Sulfaminopyrimidines // J. Pharm. Soc. Japan. 1949. Vol. 69. P. 491-493 // C.A. 1950. Vol. 44. 3456 g.

192. Kosolapoff G.M., Roy C.H. Synthesis of Some Pyrimidylphosphonates // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. N 6. P. 1895-1898.

193. Angerstein S. Über 4,6-Dimethylpyrimidin // Ber. 1901. Bd. 34. N 3. S. 39563963.

194. Boarland M.P. V., McOmie J.F. W., Timms R.N. Pyrimidines. Part IV. Experiments on the Synthesis of Pyrimidine and 4,6-Dimethylpyrimidine // J. Chem. Soc. 1952. N 12. P. 4691-4695.

195. Studies on Pyrimidylpyrazoles. III. Tautomerism of 1- and 2-Pyrimidyl-pyrazolines / M.Sano, I.Itoh, Y.Nakai, T.Naito II Chem. Pharm. Bull. 1969. Vol. 17. N 7. P. 1485-1491.

196. Шестаков П., Казаков H. Пиримидины и реакщя амидиновъ съ ацетоук-суснымъ эфиромъ // ЖРФХО. Часть хим. 1912. Т. 44. № 1. С. 1312-1320.

197. Пат. 75154419 Япония, МКИ А 01 N, С 07 С. a-Acetylcinnamates as Fungicides / R.Harima, K.Shimada, T.Goto, M.Usui. Заявл. 20.04.1974; Опубл. 12.12.1975. 7 pp//C.A. 1976. Vol. 84. P131485 u.

198. Elkasaby M.A. Michael Condensation of Ethyl a-Acetylcinnamates with Di-ethylmalonate, Deoxybenzoin, Ethyl Phenylacetate, Benzyl Cyanide & Malononitrile // Indian J. Chem. 1976. Vol. 14 B. N 10. P. 739-741.

199. De S.C., Rakshit P.C. Synthesis in the Pyrazolone Series. IV. Action of Ami-noguanidines on P-Ketonic Esters and |3-Diketones // J. Indian Chem. Soc. 1936. Vol. 13. P. 509-518 //C.A. 1937. Vol.31. 14037.

200. Scott F.L., Reilly J. Studies in the Pyrazole Series. I. Halogenation of the 1-Guanylpyrazoles//J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. N 18. P. 4562-4566.

201. Short L.N., Thompson H.W. Infra-Red Spectra of Derivatives of Pyrimidine // J. Chem. Soc. 1952. N 1. P. 168-187.

202. Взаимодействие а-алкоксиакролеинов с семикарбазидом и его S-, Se- и NH-аналогами / Н.А.Кейко, Т.Н.Мамашвили, Г.В.Рассолова и др. II Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. № 3. С. 608-611.

203. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: ИЛ, 1963. 590 с.

204. Evans N.A., Whelan D.J., Johns R.B. Tautomerism in the 5-Pyrazolone Series. \(H)-5-Pyrazolones and Indazolones // Tetrahedron. 1965. Vol. 21. N 12. P. 33513361.

205. Lieber E., Smith G.B.L. The Chemistry of Aminoguanidine and Related Substances // Chem. Rev. 1939. Vol. 25. N 2. P. 213-271.

206. Коттон Ф., Уилкинсон Д. Современная неорганическая химия. М.: Мир, 1969. Т. 1.223 с.

207. Tsuji Т., Ueda Т. Synthesis and Reactions of 3-Amino-4(3//)-pyrimidinones // Chem. Pharm. Bull. 1971. Vol. 19. N 12. P. 2530-2533.

208. Mokrosz J., Mokrosz M. 5-Ylidenowe Pochodne Kwazu Barbiturowego // Wiad. Chem. 1983. T. 37. N 5-6. P. 479-496.

209. El-Hashash M, Mahmoud M., El-Fiky H. Action of Active Methylene Com-punds on 5-Arylidene Barbituric and Thiobarbituric Acids // Rev. Roum. chim. 1979. T. 24. N8. P. 1191-1202.

210. Tautomerism, Acid Dissociation Equilibria and Azo Coupling Reaction of l-(2-Pyrimidinyl)-3-methylpyrazolin-5-one Derivatives / I.Baldea, A.Ghirisan, I.A.Silberg, I.Cristea I/ Rev. Roum. chim. 1997. T. 42. N 9. P. 767-775.

211. Москвин A.B., Полковникова И.И., Ивин Б.А. Исследование азолов и ази-нов. XCII. Конденсация барбитуровых кислот с ароматическими альдегидами при мольном соотношении реагентов 2:1 // ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 3. С. 507510.

212. The Knoevenagel Condensation / G.Jones II Organic Reactions. New York, London, Sydney. Wiley and Sons. 1967. Vol. 15. P. 204-599.

213. Matsukawa Т., Ohta B. Synthesis of Pyrimidine Compounds. III. Syntheses of Sulfaminopyrimidines // J. Pharm. Soc. Japan. 1949. Vol. 69. P. 489-491 // C.A. 1950. Vol. 44. 3456 i.

214. Wheeler H.L., McFarland D.F. CLXXII. Researches on Pyrimidines: the Action of Methyliodide and of Benzyl Chloride upon 2-Oxy-4-methyl-6-mercapto-pyrimidine // Am. Chem. J. 1909. Vol. 42. N 5. P. 431-440.

215. Соколов C.B., Постовский И.Я. Исследования в ряду изоксазольных соединений. II. Строение 3-метил-4-формилизоксазолона-5 и некоторых его производных // ЖОХ. 1960. Т. 30. Вып. 2. С. 600-605.

216. Wiley R.H., Wiley P. Pyrazolones, Pyrazolidones and Derivatives. New York, London, Sydney. Interscience publ. 1964. 539 pp.

217. Katritzky A. R., Maine FW. The Tautomerism of Heterocyclic Compounds with Five-Membered Rings. IV. 1-Substituted Pyrazolin-5-ones // Tetrahedron. 1964. Vol. 20. N2. P. 299-314.

218. Синтез аминопроизводных триазолопиримидина / Р.И.Васъкевич, П.В.Савицкий, Ю.Л.Зубровский и др. //ЖОрХ. 2006. Т. 42. Вып. 9. С. 1417-1422.

219. Shi He-Fang, Сао Ling-Hua. Синтез и биологическая активность N-алкил(арил)-№-(4-арилтиазол-2-ил)-К''-гликозилгуанидинов // Chin. J. Org. Chem. 2005. Vol. 25. N 9. P. 1066-1070 //РЖХим. 2006. № 16. 19E.28.

220. Чесноков В.Ф., Варакина Л.П. О взаимодействии ацетамида с двухатомными фенолами в твердой фазе // Труды Архангельского лесотехнического института им. В.В.Куйбышева. 1973. Вып. 38. С. 66-71.

221. Матросов Е.И., Кабачник М.И. ИК-спектры и структура комплексов пирокатехина с кислородными основаниями // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. № 7. С. 1518-1523.

222. Бусев А.И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа. М.: Изд-во МГУ, 1972. 246 с.

223. Свойства органических соединений. Справочник / Под ред. А.А.Потехина. JL: Химия, 1984. 520 с.

224. Korten Н., Scholl R. Über co-Halogenacetophenonoxim II Ber. 1902. Jg. 34. N 10. S. 1901-1910.

225. Gautier M.H. Researches relatives a l'action du chlore sur un Groupe de Composes Appartenant a la Serie aromatique // Ann. Chim. Phys. 1888. Ser. VI. P. 337404.

226. Дзерлсговский C.K. О синтез□ нШкоторыхъ эфировъ и кетоновъ изъ фе-ноловъ и галоидзам□ щенныхъ жирныхъ кислотъ // ЖРФХО. 1893. Т. 25. Ч. 1. С. 154-163.

227. Симон КБ., Ковтуновская И.И. Синтез веществ с антитиреоидным действием. III. S-Метил-б-производные урацила // ЖОХ. 1951. Т. 21. Вып. 4. С. 760764.

228. Lacey R.N. Derivatives of Acetoacetic Acid. Part VI. A Synthesis of 1,3-Oxazine Derivatives Employing Diketen // J. Chem. Soc. 1954. N 3. P. 845-849.

229. Lacey R.N. Derivatives of Acetoacetic Acid. Part V. The Reaction of Diketen with Thioureas, Amidines, Guanidines and S-Substituted Thioureas // J. Chem. Soc. 1954. N3. P. 839-844.

230. Matsukawa T., Shirakawa K. Antihistaminic Agents. III. Syntheses of 2-Benzylaminopyrimidines. 3. // J. Pharm. Soc. Japan. 1951. Vol. 71. P. 1210-1212 // C.A. 1952. Vol. 46. 8122 z.

231. Nishiwaki T., Goto T. Wohl-Ziegler Reaction on 6-Methyluracil and its Homologues // Bull. Chem. Soc. Japan. 1960. Vol. 33. N 1. P. 26-28.

232. Thiele J. Über Nitro- und Amidoguanidins // Liebig's Ann. Chem. 1892. Bd 270. N 1-2. S.l-64

233. Studies on Pyrimidylpyrazoles. II. Ring Closure of N2-Pyrimidinyl-3-oxobutyrohydrazides / R.Dohmori, Y.Nakai, R.Yoshimura, T.Naito I I Chem. Pharm. Bull. 1969. Vol. 17. N 7. P. 1479-1484.

234. Гусакова H.B., Шихалиев X.C., Шестаков A.C. Синтез гетероциклических структур на основе 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина // Изв. ВУЗ, хим. и хим. технол. 2005. Т. 48. Вып. 1. С. 64-66.

235. Некоторые превращения 2-амино-4-фенил-1,3-тиазола / С.Э.Сагидова, А.М.Магеррамов, М.А.Аллахвердиев, Т.М.Векилова II ЖПХ. 2004. Т. 77. Вып. 5. С. 791-793.и