Реакции изотопного обмена атомов галогенов в йод- и бромпроизводных бензола в присутствии солей меди тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Введение радиоизотопов галогенов в ароматические соединения.

1.1.1. Введение радиоизотопов галогенов методами органического синтеза.

1.1.2. Введение радиоизотопов йода в производные фенола.

1.1.3. Введение радиоизотопов йода в производные орто-йодбензойной кислоты.

1.1.4. Введение радиоизотопов галогенов в неактивированные производные йод- и бромбензола

1.1.5. Кинетика реакций изотопного обмена атомов йода в йодцроизводных бензола

1.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду ароматических соединений.

1,2,1. Sjjjj I - реакции.

1.3. Реакции галогенароматических соединений, катализируемые соединениями меди.

1.3.1. Реакция сдваивания по Ульману.

1.3.2. Реакция конденсации по Ульману.

1.3.3. Кинетика и механизм катализируемых соединениями меди реакций нуклеофильного ароматического замещения атомов галогенов.

1.3.4. Природа катализатора в реакциях типа Ульмана

1.3.5. Комплексы Си (I) с ненасыщенными системами

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Реакция изотопного обмена мета-, пара-йодарилов.

2.2. Природа медного катализатора.

2.3. Состав реакционной смеси после реакции изотопного обмена

2.4. Кинетика реакций изотопного обмена йодарилов в присутствии медного катализатора

2.4.1. Концентрационная зависимость скорости изотопного обмена.

2.4.2. Температурная зависимость скорости изотопного обмена, параметры активации

2.4.3. Сравнительная реакционная способность йодарилов

2.4.4. Определение порядка реакции по концентрации соли меди.

2.4.5. Влияние комплексообразующих добавок и растворителя на скорость реакции изотопного обмена.

2.5. Реакция изотопного обмена некоторых орто-замещен-ных йодбензолов

2.6. Реакции изотопного обмена атомов брома в орто-, мета,- пара-замещенных производных бромбензола. Сравнительная реакционная способность атомов галогенов в галогенарилах.

2.7. О механизме реакции изотопного обмена галоген-арилов в присутствии солей меди

Глава 3. акСПЕРМЛЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Исходные соединения, использованные для проведения исследований реакции изотопного обмена.JI

3.2. Реакция изотопного обмена йодарилов и бромарилов. Методики эксперимента

3.3. Методы анализа реакционной смеси и модельных систем.

3.4. Исследование кинетики изотопного обмена иод-арилов в присутствии медного катализатора ,,.

3.5. Изучение реакционной стабильности водных растворов орто-, мета-, пара-иодгиппуранов-иод

ВЫВОДЫ

Значительное число радиоактивных препаратов, меченных иодом-131 и иодом-125, широко применяемых в медицинской практике для диагностики заболеваний внутренних органов, представляют собой различные иодпроизводные бензольного ряда. Кроме того, в последнее время реализуются возможности получения в доступных количествах более короткоживущих радиоизотопов галогенов с весьма перспективными для применения в медицине ядерно-спектральными характеристиками: в частности, брома-77 ( период полураспада - 57 часов), и иода-123 ( период полураспада - 13,2 часа) с мягким у - излучением. Б связи с этим разработка быстрых и технологически удобных экспресс-методов введения радиоизотопов галогенов в молекулы гало-генароматических соединений приобретает особую актуальность и практическую значимость.

Спецификой производства радиофармацевтических препаратов является работа в тяжелых боксах и камерах, связанная с необходимостью защиты от радиоактивного излучения. Меченные радиоизотопами иода органические соединения - радиофармацевтические препараты, обычно представляют собой водные стерильные растворы с различным-значением рН и радиоактивной концентрации, прочность радиоактивной метки в которых при стерилизации и хранении имеет особо важное значение, определяющее качество и степень пригодности препарата. Эти обстоятельства должны учитываться при разработке методов получения новых радиофармацевтических препаратов. Поэтому простота метода, в частности, одностадийность, селективность и однозначность способа введения радиоизотопов, являются определяющими при выборе химического процесса для решения соответствующих практических задач.

Развитие узкой прикладной области получения радиофармацевтических препаратов, меченных радиоизотопами иода, способствовало становлению научных исследований по разработке методов, удовлетворяющих требованиям работы с короткоживущими изотопами иода в уело -виях радиохимического производства. Сложившиеся к настоящему времени способы введения радиоизотопов иода в бензольные производные можно разделить на три группы: классический многостадийный органический синтез; электрофильное иодирование производных орто-иодфе-нола, в частности, белковых соединений, содержащих тирозин; изо -топный обмен иодпроизводных в расплаве. Эти методы, однако, име -ют ряд принципиальных недостатков: ограниченность круга объектов, к которым применим метод, технологическая сложность, продолжительность процесса, образование смеси продуктов, нуждающихся в дополнительной очистке, низкие выходы. Перечисленные факторы ограничивают применение этих методов, в особенности, в случае термически нестабильных соединений и короткоживущих "часовых" изотопов.

Проблема введения радиоизотопов иода в различные органические соединения является также областью, связанной с теоретической органической химией, поскольку выбор соединений, пригодных для создания радиофармацевтических препаратов, и методов введения в них радиоизотопов иода определяется структурой этих соединений и свойствами их химических связей.

С точки зрения "технологичности" наиболее простым и универсальным способом введения радиоизотопов иода в йодорганические соединения является метод изотопного обмена с неорганическими формами иода, позволяющий минимальным числом технологических операций получать индивидуальные меченые соединения.

Наиболее широко изучена реакция изотопного обмена галогенов в алифатических системах с весьма подвижной связью углерод - галоген в реакции нуклеофильного замещения. Реакционная способность связи углерод - галоген бензольного кольца в различного типа реакциях замещения зависит от природы атома галогена, а также характера и места заместителей в бензольном кольце по отношению к атому галогена и изучена для реакции изотопного обмена весьма фраг-ментально. Известно, что орто-галогенароматические производные, имеющие электроно-акцепторные группы, например, карбокси-, нитро-группы, в отличие от мета- и пара-галогенпроизводных проявляют относительно высокую реакционную способность в условиях нуклео-фильного замещения. Сведения о реакциях изотопного обмена с гало-генид-ионами в галогенароматических соединениях ограничены в основном производными орто-иодфенолов и орто-иодбензойной кислоты. Реакции изотопного обмена в электрофильных ( для первых ) и нуклео-фильных ( для вторых ) условиях протекают быстро и однозначно с высоким радиохимическим выходом. Для производных орто-бромбензой-ной кислоты информация об изотопном обмене атомов брома практически отсутствует. Сведения об изотопном обмене мета- и пара-иод-производных бензолов, значимом для практических целей, до начала наших исследований отсутствовали.

Целью настоящей работы являлась разработка метода введения радиоизотопов иода в молекулы неактивированных иодпроизводных бензола, позволяющего быстро, количественно, селективно, в одну стадию получать индивидуально меченые соединения, отличающиеся прочностью радиоактивной метки.

В основу разработки такого метода нами было положено исследование реакции изотопного обмена иодбензола и его мета-, пара-производных с различными донорными и акцепторными заместителями с иодистым натрием - иод-131 (125).

В 1967 году нами было найдено, что реакция изотопного обмена иодпроизводных бензола происходит с высоким радиохимическим выходом в мягких условиях в присутствии катализатора - однохлористой меди. Было изучено влияние природы катализатора и среды на радиохимический выход реакции. Найдены оптимальные условия получения меченных радиоизотопами иода производных иодбензола ( радиохимический выход более SO %) с высокой радиохимической чистотой (более 98 # ). Установлены высокая селективность реакции и индивидуальность меченых соединений.

Для разработки правильного методологического подхода к практическому применению найденной нами реакции изотопного обмена необходимо было получить как можно более обширную информацию об особенностях этой реакции. В то же время реакция изотопного обмена галогенов в неактивированных галогенарилах в присутствии медного катализатора может служить удобной моделью реакции Ульмана, характерной для галогенаршюв и протекающей в присутствии медного катализатора. Отличительной чертой реакций типа Ульмана, как правило, являются очень жесткие условия реакции, плохая воспроизводимость результатов, образование сложной смеси продуктов, в частности, смол. Эти обстоятельства затрудняют изучение механизма реакций Ульмана и, несмотря на большое число специальных работ и ряц серьезных исследований этого вопроса, механизм реакций этого типа до настоящего времени не является полностью установленным. Реакция изотопного обмена иодарилов с различными.по своей природе заместителями в мета- и пара-положении, проводится в мягких условиях и может быть осуществлена в гомогенной среде с высоким радиохимическим выходом. Поэтому изучение ее могло бы с большой достоверностью дать ответ на целый ряд вопросов, связанных с представлениями о механизме реакций галогенарилов в присутствии медного катализатора.

Таким образом, как практические цели, так и теоретический интерес побудили нас провести исследование найденной нами реакции изотопного обмена с привлечением ряда методов физической органической химии. Был изучен состав продуктов реакции, проведено измерение кинетики реакции и найдены значения скоростей изотопного обмена одиннадцати ароматических иод-производных с различными донор-ными и акцепторными заместителями, исследована концентрационная

- s зависимость скоростей изотопного обмена и определены порядки реакции по реагентам, изучена температурная зависимость и найдены параметры активации. Исследована сравнительная реакционная способность серии иодпроизводных бензола в диметилсульфоксиде и установлена корреляция реакционной способности с константами Гаммета-Тафта. Изучено влияние на скорость реакции изотопного обмена природы растворителя и некоторых добавок. Количественные данные обрабатывались с привлечением методов математической статистики, расчёты производились по программам для ЭВМ.

Результаты проведенных исследований позволили высказать ряд предположений о возможном механизме изучаемой реакции в свете представлений о процессах одноэлектронного переноса и химии комплексов переходных металлов.

Исследование особенностей данной реакции было использовано при решении задачи поиска оптимальных условий для экспресс-методов

ТОО оо введения короткоживущих "часовых" изотопов : I и 6г.

Нами было показано, что реакция изотопного обмена атомов брома в орто-бромбензойной и орто-бромгиппуровой кислотах с бромистым натрием, несущим радиоизотопы брома, осуществляется с высоким радиохимическим выходом в мягких условиях за 15 мин в присутствии однохлористой меди. Для бромбензола и соответствующих мета-, пара-бромпроизводных необходимы более жесткие условия.

Исследования, представленные в данной работе, позволили разработать удобную производственную технологию четырёх радиофармацевтических препаратов, три из которых: "Мета-иодбензоат натрия, меченный иодом-131", "Пара-иодбензоат натрия, меченный иодом-131", "Мета-иодгиппурат натрия, меченный иодом-131" - внедрены в производство. Препарат "Мета-иодбензоат натрия, меченный иодом-131" разрешен к клиническому применению приказом Министра здравоохранения и выпускается серийно. На препарат имеется Фармакопейная статья

42-I8SS-82.

Технологическая документация по получению этого препарата передана по лицензии и внедрена в Ливийском атомном центре.

Диссертация состоит из традиционных разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы, а также содержит материалы по практическому применению.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулирована цель диссертационной работы, приведены основные результаты, составляющие научную новизну, определена их практическая ценность.

Литературный обзор состоит из трёх частей. В первой части приведены сведения о методах введения радиоизотопов иода в молекулы иодароматических соединений и дан критический анализ этих методов. Во второй - обобщены литературные данные об особенностях и механизме реакций нуклеофильного ароматического замещения. В третьей части подробно рассмотрены реакции галогенароматических соединений в присутствии медного катализатора, известные в органической химии как реакция Ульмана и родственные ей реакции, особое внимание уделено вопросам взаимодействия атома меди с ненасыщенными органическими молекулами.

В главе "Обсуждение результатов" приведены и обобщены данные проведенных исследований, предложена и обоснована схема механизма изучаемой реакции.

В экспериментальной части диссертации приведены методы получения и характеристики исходных соединений, сведения о других реактивах, о методиках эксперимента, анализа и обработки экспериментальных данных, а также приведены данные кинетического эксперимента.

Кроме традиционных разделов, диссертация содержит главу "Практические приложения", в которой приведены копии официальных документов, подтверждающие практическое использование результатов данной работы в производстве радиофармацевтических препаратов и применение их в медицине.

По материалам, изложенным в диссертации, получено пять авторских свидетельств и зарубежный патент, основное содержание работы опубликовано в виде 5 статей в научных журналах и сборниках, две статьи посланы в печать. Отдельные разделы работы докладывались на Всесоюзной научно-технической конференции "XX лет производства и применения изотопов и источников ядерных излучений" ( Минск, 1268 г) на симпозиуме "Новые методы получения радиоактивных препаратов" (Варшава, 1969 г ), на "Симпозиуме по радиоактивным медицинским препаратам, применяемым в диагностике и терапии" ( ВНР, Сегед, 1973 г ), на"Ш Симпозиуме стран-членов СЭВ по радиофармацевтическим препаратам и наборам для радиоиммунологического анализа"(ГДР, Шверин, 1983 г ). По материалам диссертации разработаны 3 технологических регламента.

Диссертационная работа изложена на 178 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 7 рисунков. Список литературы включает 258 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Представляемая работа является частью систематических исследований по разработке методов введения радиоизотопов в радиофармацевтические препараты диагностического назначения на основе меченых органических соединений, которые в течение двадцати лет проводятся в Отделе изотопов и источников излучения Института биофизики Минздрава СССР.

выводы

1. Найдена и изучена реакция изотопного обмена связи с-i в йодароматических соединениях с иодистым натрием, меченным различными радиоизотопами иода, протекающая в мягких условиях в присутствии солей меди.

2. Проведены систематические исследования этой реакции и установлено, что:

2.1. Реакция осуществляется с высоким радиохимическим выходом для йодароматических соединений различных классов при температурах не выше 100 °С.

2.2. Каталитическую активность в реакции изотопного обмена проявляет медь в состоянии окисления +1.

2.3. Реакция проходит селективно, в реакционной смеси в найденных условиях отсутствуют побочные продукты.

2.4. На радиохимический выход реакции влияет природа растворителя и некоторые добавки, показано, что:

- реакции не мешает присутствие восстановителей;

- реакции способствуют полярные, в особенности донорные растворители;

-реакцию подавляют специальные комплексообразующие агенты для одновалентной меди.

3. Изучены кинетические параметры реакции изотопного обмена иодарилов с различными электронодонорными и акцепторными заместителями, позволяющие количественно оценить сравнительную реакционную способность, показано, что

- кинетика реакции удовлетворяет уравпению;Макг-Кэд- для изотопного обмена двухкомпонентной системы;

- скорость реакции имеет общий второй порядок: первый по иод-арилу и первый по одноиодистой меди;

- параметры активации, вычисленные из температурной зависимости скорости для реакции изотопного обмена мета-иоднитробензола, составляют: д н^ = 16,7 ккал/моль, д S^ =-16,2 ккал/(град.моль) и характеризуют переходное состояние повышенной степени упорядоченности;

- значения скоростей изотопного обмена при одинаковых концентрациях по реагентам коррелируют с константами реакционной способности Гаммета-Тафта, при этом значение реакционной константы р = 0,998;

- влияние апротонных донорных растворителей на скорость реакции изотопного обмена существенно, но не коррелирует ни с полярностью растворителя, ни со значением донорного числа;

- на скорость реакции изотопного обмена не влияет присутствие электронных и радикальных "ловушек" - нитробензола и тетрагидро-фурана.

4. На основании полученных экспериментальных данных предложена схема механизма реакции изотопного обмена иодарилов в присутствии одновалентной меди, в которой использованы представления об одноэлектронном переносе и донорно-акцепторных взаимодействиях атома меди с ft -системами.

5. Найденная реакция изотопного обмена в присутствии солей меди распространена на бромзамещенные производные бензола и показана, что:

- реакция протекает с высоким радиохимическим выходом в течение 15 мин при температуре 80-90 °С для производных орто-бром-бензойной кислоты;

- для бромбензола и его мета-, пара- производных высокий радиохимический выход достигается за непродолжительное время при температуре II0-I30 °С.

6. На основании проведенных исследований разработаны методики получения меченных радиоизотопами иода мета-, пара-иодбензойных и иодгиппуровых кислот и отработаны т ехнологиче с кие условия получения соответствующих радиофармацевтических препаратов.

7. Внедрена в производство технология получения трёх радиофармацевтических препаратов:

- мета-Иодбензоата натрия, меченного иодом-131

- мета-Иодгиппурата натрия, меченного иодом-131

- пара-Иодбензоата натрия, меченного иодом-131.

8. На новый радиофармацевтический препарат "мета-Иодбензоат натрия, меченный иодом-131" утверждена Фармакопейная статья 42-1899-82.

9. Технология получения препарата "мета-Иодбензоат натрия, меченный иодом-131" передана по лицензионному соглашению и внедрена в Атомном центре Ливийской Арабской республики.

1. Гайсинский M., Адлов Ж. Радиохимический словарь элементов.-М.: Атомиздат, 1968. -255 с.4. " Radiation and Radioisotopes", 16 Japan Conference / december I9£

2. Abstracts. -Japan,Tokyo, 1983. -205 p.5. "Радиофармацевтические препараты и наборы для радиоимунного анализа", III Симпозиум стран-членов СЭВ /сентябрь I983/:Тез.докл.-ГДР,Шверин,1983. -87 с.

3. Мэррей А.,Уильяме Д. Синтезы органических соединений с изотопами галоидов, азота, кислорода, фосфора, серы. -М.: Ин.лит.,1962,с.5-12

4. Seevers R.H.,Counsell R.E. Chem.Rev., 1982,v.82,pp. 575-590.

5. Seitz D.E., Tonnensen G.L., Hanson R.U., Hellman S., Adelstein S.J J.Organomet.Chem., 1980,v.186,pp, 33-35.

6. Можайский A.M. Получение и свойства белков, меченных радиоактивными изотопами иода потенциостатическим методом. -Дис. канд. хим. наун -Москва, 1977, -175 с.

7. Меркушев Е.Б. Успехи Химии, 1984,т.53,№4,с.583-594.

8. Фиалков Я.А. Межгалоидные соединения. -Киев: Иэд.АН УССР, 1958, с.361-378.

9. А.С. 245790 (СССР). Gnoco6 получения 5-иодцитозина и 5-иодураци-ла, меченных радиоизотопами иода ( В.И.Станко,В.А.Братцев,Т.Н.Вос-трикова). -Опубл. в Б.И.,1969,№ 6.

10. Tribble М.Т., Fraynkam J.G. J.Amer.Chem.Soc.,1969,v.91,pp. 379-381

11. Bekarek V.,Janu I., Jirkovsky I.,Saha J.,Klicnar J. Collection, 1972,v.57,N 10,pp.3447-3450.

12. Семин Г.К.,Бабушкина Т.А.,Якобсон Г.Г. Применение ядерного квад-рупольного резонанса в химии. -Д.: Химия, 1972. -536 с.

13. Станко В.И. ,Ирошникова Н.Г. Isotopenpraxis, 1972,IT 7,PP. 252-258.

14. Храпов В В.,Штырвов Л.Г.,Бабушкина Т.А. ,Ирошникова Н.Г.,Станко В.1 Изв.АН СССР сер.физ.,1975,т.39,№ 12,с.2569-2573.

15. Бабушкина Т.А.,Алымов A.M. ,Ирошникова Н.Г., Волков А.Ф.,Зуйкова Н.

16. Станко В.И. Теор. и эксп. химия, 1977,т.14,№ I,с.91-93.

17. Tubis М., Endow S.,Rawaley В. Intern.J.Appl.Rad. and Isot. 1964,v.I5,pp. 397-399.

18. Tubis 1Л.,Endow J.,Rawaley S.,Bland W. J.Nucl.Med.I964,v.5,PP.532-5

19. Hallaba E.,Raich M. Atompraxis,I969,v.I5,N 5,pp. 330-334.

20. Hallaba 33.,Shaboury G.E. Isotopenpraxis,I977,v.I3,l'T I,pp. 27-28.

21. Eortman D.L.,Robins F.J.,Sodd V. Intrn.J.Appl.Rad. and Isot. 1978, v.29,pp, 449-451.

22. Raspersen E.M. ,7/esters G. Intern.J.Appl.Rad. and Isot. 1980,v. 31» PP. 97-99.

23. Sinn H.,Maier-Borst T.V., Elias H. Intern.J.Appl.Rad. and Isot. 1979 V.30,pp. 511-513»

24. StBcklin 0. Intern.J.Appl.Rad. and Isot.1977,v.28,N 1-2,pp. 131-148

25. Волков А.Ф.,Ирошникова Н.Г.,Станко B.H.Isotopenpraxis,l977,v.l3,4l

26. Thakur М. Intern.J.Appl.Rad. and Isot.1974,v.25,pp.576-578.

27. Quick A.J. Am.J.Med.Sci. I933,v.I85,pp.630-635.

28. Quick A.J. J.Biol.Chem. 1932,v.96,pp.83-87.33# Nisonoff A.,Pressman D. J.Immunology, 1958,v.80,pp. 417-419.

29. Appleby A. Great Britain Atomic Energy Authority. RCC-R208,I967, ррДИ-123.35. "Rlias H. Intern. J. Appl.Rad. and I sot. 1973, v. 24, pp. 463-466.

30. Eakins H.IT.,Goulding R.W.,Somaja S. Intern.J.Appl.Rad. and Isot.1980,v.31,PP. 553-557. .

31. Robin 7Г. ,Zolle J. Intern. J .Appl .Had. and Isot .1983,'v. 34, pp. 907-914.

32. Mustaklen J.P.,Ache H.J. Intern.J.Appl.Rad. and Isot. 1979,v.30, pp.155-160.

33. Брежнева И.В., Рогинский G.3. Успехи Химии, 1938, т.7,с.1500-1550

34. Рогинский С.З. Теоретические,основы изотопных методов изучения химических реакций. -М.: АН СССР, 1956, -611 с.

35. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. -М.Г МИ£1973, с.318-447.

36. Otto R. Isotopenpraxis, 1976,v.12,N I,pp.22-27.

37. Миклухин Г.П. Изотопы в органической химии.-К.:АН УССР,1961,'С.130--212.

38. Мс Kay U.A.C. Nat иге, 1938, v.142, рр, 9,97-998. Мс Kay U.А.С. Nature, I937»v.I39,PP.283-284.45^ May В., Girandel В* Compt.rend.,1952,v.234,pp.2280-2281.

39. May S.,Daudel R. J.Chim.Phys. 1956,v.53,PP-274-277.

40. Kristjanson A., Winkler C. Can.J.Chem., 1951,'v.29,pp.154-156.

41. АпЪаг M.,Rein R. J.Chem.Soc.,1964,pp.975-981.

42. Marcoppoulos Ch.A. Z.physik.Chem.,1967,v.234,pp. 297-307.5je Bunnett J.F.,Zahler R.1R. Chem.Rev. ,1951, v.49,pp. 273-412.

43. Гуйсген P. Химия дегидробензола. -В.: кн.: Химия металлорганическ* соединений. -М.: Мир, 1964, с.55-114.

44. Ш. ейн С.М. Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева, 1976, т.21, с.256-266.

45. Белецкая И.П. Дрозд В.Н. Успехи химии, 1979,т.48,№5,с.793-828.

46. Bernasconi С>. Chimia, 1980,v.34,N I,pp.I-II.

47. Artamkina G.A., EgorovK.P., Beletskaya I.P. Chem.Rev., 1982,v.82, IT 4,pp.427-459.

48. Zefirov 1T.S. ,?Taklionkov T).I. Chem.Rev. ,1982, v. 82, IT 6,pp. 615-624.

49. Кери Ф., Сандберг P. Углубленный курс органической химии.11т. -М. Химия,1981,с.241-254.

50. Bunnett J.F. Acc.Chem.Res., 1978,v.IT,pp.413-420.

51. Реутов 0. A., Белецкая И.П., Артамкина Г.А., Кашин А.Н. Реакции металлорганических соединений как редокс -процессы. -М.: Наука, 1981» -335с.

52. Trariham J.G-. Chem.Rev. ,1979,v.79,pp. 323-330.

53. Kornblum IT., Michel R., Eerher R. J.Amer.Chem.Soc. ,1966,v.88,pp. 5662-5663.

54. Kim J.K.,Bunnett J.F. J.Amer.Chem.Soc. ,1970,v.92,pp.74-63-7464.

55. Bunnett J.F. Acc.Chem.Res.,1972,v.5,pp.139-1^7.

56. Rossi R.A.,Bunnett J.F., J-Org.Chem.,I973,v.38,pp.I407-T4I0.

57. Rossi R.A. ,Bunnett J.F. J.Org.Chem. ,1974,v.96.IT I,pp.II2-II7.

58. Swartz J.E.,Buimett J.F. J.Org.Chem., 1979,v.44,N 3,pp.340-346.

59. Moon M.P.,Wolfe J.F. J.Org.Chem., 1979,v.44,IT 23,pp.4081-4085.

60. Кожевников И.В., Матвеев К.И. Успехи химии,1978,т.47,с.1231-1260.

61. Кожевников И.В. Успехи химии,1983,т.52,№2,с.244-267.

62. Lindley J. Tetrahedron, I984,v>0,F 9,PP. 14-33-14-56.

63. Fanta P.^. Chem.Rev., 1946,v.38,pp. 139-196.

64. Fanta P.5. Chem.Rev., 1964,v.61,pp.613-632.

65. Fanta P.E. Synthesis, 1974-,pp. 9-21.

66. Bacon R.G.R.,Hill H.A.0., Quart.Rev.,1965,v.19,pp. 95-125.

67. Гошаев M., Отрощенко O.C., Садыков A.C. Успехи химии,1972,т.41 с.2198-2223.

68. Мороз А.А., ШЬарцберг М.Г. Успехи химии,1974,т.43,*в,с.1441-1461.

69. ITormant J.F. Synthesis, 1972,pp. 63-80.

70. Шейн С.М., Литвак В.В. Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева,1976,т.21,с.274-279.

71. Сладков A.M., Гольдинг И.Р. Успехи химии,1979,т.48,№9,с.1625-1681

72. BjjBrklund С. Acta Chem.Scand.,1971,v.25,N 8,pp. 2825-2830.

73. Koelsch C.F.,Wh±they A.G. J.Org.Chem., I94I,v.6,pp.795-803.

74. Bruggink A.,Mc Killop A. Tetrahedron, 1975,v.31,pp.2607-2619.

75. Setsume J., Matsukawa K. ,Wakamoto H., Kitao T. Chem.Lett. ,1981, N 3,pp.367-370.85. blurs ten H.E. J.Chem.Soc., 1955,PP.3081-3084.86. $jBrklund C., Nilsson M. Acta Chem.Scand. ,1968,v.22,pp. 2585-2588.

76. Levim A.H., Cohen T. Tetrahedron Letters,1965,N 5,pp.4531-4536.

77. Cohen Т., Cristea I. J.Amer.Chem.,1976,'v.98,pp.748-753.

78. Cohen T.,Tirpak J. Tetrahedron Letters,1975,PP-143-146.

79. Cohen T.,Lewarchik R.J.,Tarino J.Z. J.Amer.Chem.Soc., 1976,v.96, H 25,pp .7753-7760.

80. Cohen Т.,Cristea I. J.Org.Chem.,1975,v.40,N 25,pp3649-365I.

81. Cohen T.,Levin A.H. J.Amer.Chem.Soc.,1966,v.88,pp. 4521-4522.

82. Cohen T.,Poeth T.J. J.Amer.Chem.Soc.,1972,v.94,pp. 4363-4364.

83. Cohen T., Vlood J.,Dietz A. Tetrahedron, Letters, 1974, p. 3555-3558.

84. Cohen T.,Schambach R.A. J.Amer.Chem.Soc.,1970,v.92,pp. 3188-3190.

85. Levin A.H.,Goldberg N.L. Tetrahedron,Letters,1972,pp.491-492.

86. Cairncross A.,Roland J.R.,Henderson R.M.,Sheppard W.A. J.Amer. Chem.Soc.,1970,v.92,pp.3T87-3I88.

87. Germon G.,Alexakis A., ITormant J.I?. Tetr .Lett., 1980, pp. 3763-3766.99. 7/hithe sides G.I.!.,Casey C.P.,Krieger J.E. J.Amer.Chem.Soc. ,1971, v. 93, pp. I379-I3S9.

88. T.7hitesides G.TI.,Casey C.P. J.Amer.Chem.Soc., 1966,v.88,pp.4541-454

89. Nilsson M. Acta Chem.Scand.,1966,v.20,pp.423-428.

90. Nilsson M.,Wennerstrom 0. Acta Chem.Scand.,1970,v.24,pp.282-285.

91. Bjorklund C.,Nilsson M.,Wennerstrom 0. Acta Chem.Scand.,1970, v.24,pp.3599-3606.1.4V Van Koten G.,Noltes J.G. J.Organomet.Chem.,1975,v.84,pp . 419-429.

92. Van Eoten G.,Leusink A.J.,Noltes J.G. J.Organomet.Chem.,1975, v.85,pp.I05-II4.

93. Van Koten G.,Noltes J.G.,Jastrzehski J.T.B. Tetr.Lett.,1976,v.17 pp.223-226.

94. Гутман В. Химия координационных соединений в неводных растворах. -М.: Мир,1971.

95. Fochi J.K. J.Amer.Chem.Soc.,1955» v.77,pp.5274-5278.1. Chem.

96. Kochi J.K., J.AmeiirSoc.,I956,v.78, pp.1228-1233.

97. Kcgima Y.,Usai K. ,Kav;aguchi S. Bull.Chem.Soc.Japan.1972,v.45, pp.3127-3130,

98. V/eingartcn H. J.Org.Chem.,IQ64,v.29,pp.3524-3626.

99. Bennett ТТ.Л. Chem.'Rev., 1962, v.62,pp. 611-629.

100. Turner P.^7.,Алина J.Amer.Chem.Soc., I953,v.85,TT24, pp.4046-4047.114. "birner R.17., Amma 4.L. J.Amer.Chem.Soc., J°66, v.88, pp.T877-I88T

101. Hicols В., fitting тт. C. J.Chem.Soc., 1959, pp. 551-556.

102. Thayer V*, Fiketscher P.P. Chem.Ber., 1958, v.9T pp. 1536-1541.

103. Литвак B.B., Шейн C.M. Ж.орг.химии,1973,т.9,№2,с. 326-329. .

104. Литвак В.В., Шейн С.М. Ж.орг.химии,1974,т.Ю,№7,с.1478-1481.

105. Литвак В.В., Шейн С.М. Ж.орг.химии,1974,т.10,№11,с.2360-2364.

106. Литвак В.В., Шейн С.М. Ж.орг.химии,1974,т.Ю,№3,с.550-554.

107. Литвак В.В., Шейн С.М. Ж.орг.химии,1975,т.II,№4,с.903-904.

108. Литвак В.В., Шейн С.М.,Гаврилова Й.М. Ж.орг.химии,1975,т.11,№1, с.92-96.

109. Литвак В.В., Шейн С.М. Ж.орг.химии,1975,т.И,№в,с1652-1666.

110. Кондратов С.А., Литвак В.В., Шейн С.М. Ж.орг.химии,1977,т.13, с.1210-1215.

111. Bacon R.G.H., Hill Н.А.О. J.Chem.Soc., 1964, рр.Ю97-П07.

112. Bacon E.G.Н., Hill Н.А.О. J.Chem.Soc., 1964, pp.II08-III2.

113. Bacon Tt.GjE, , Hill H.A.O. J.Chem.Soc., 1964, pp. III2-III9•

114. BaconR.G.Pl. , Henninson S.C., Stewart O.J. Chem.Soc.Proc., 1964, pp< 409-410.129. Bacon R.G.E.130. Bacon E.G.E. pp.2003-2005131. Bacon E.G.E.132. Bacon E.G.E.133. Bacon E.G.E.134. Bacon E.G.E.135. Bacon E.G.E.136. Bacon E.G.E.137. Bacon E.G.E.

115. Bacon E.G.E. 138. Bacon E.G.E.rstewar t r 0 . J rchem i S,o Д965 ,-ppp рШЗ-ЯЩ Г

116. Seeterram S.G.,Stewart O.J. Tetr.Lett.,1967,

117. Stewart O.J. J.Chem.Soc.C., 1969, pp.301-308. Eenninson S.C. J.Chem.Soc.C., 1969, pp.308-312. Eenninson S.C. J.Chem.Soc.C., 1969, PP.312-313* Wright J. J.Chem.Soc.C., 1969,pp. I978-I98I. Baude S.G. J.Chem.Soc.C., 1970, pp.I967-I973.

118. Baude S.G. J.Chem.Soc., 1970, pp. 1973-1975. ICarim A. J.Chem.Soc. ,Perkin 1,1973, pp. 272-278. Karim A. J.Chem.Soc.,Perkin 1,1973, pp.278-280. Hurray J.C.F. J.Chem.Soc.,Perkin I, 1975,PP.1267-12

119. Saburo S. ,Hiroshi I.jToka^i 0.,Sanya A. Chem. Lett. ,1982, U5, pt), 597-600.

120. Shelton D.,Trans.Paraday Soc., I96I,v.57,pp.2II3-2II5.142. ' Stephens E.D.,Castro C."*. J.Org.Chem.1963,v.28,pp ,3313-3315.

121. Liedholm B. Acta Chem.Scand.,1969,v.23,N9,pp.3175-3186.

122. Liedholm В. Acta Chem.Scand., I97I,v.25,tttjPP< Tj^Tjy.

123. Liedholm B. Acta Chem.Scand.,E,1975,29,^9,pp. 981-982.

124. Liedholm В. Acta Chem.Scand. ,E,I976,>J2,pp. 141-14-9.

125. Liedholm B. Acta Chem.Scand.,B.,v.30,pp,165-166.

126. Nils son M. Acyta Chem. Scand. ,1958, v. 12, pp. 537-54-6.

127. Liedholm B. Acta Chem. Scand., 1971» v.25, pp. I06-II2.

128. ЛисицинВ.Н., Диденко Л.А. Ж.орг.химии,1966,т.2,сЮ63-Ю67.

129. Лисицын В.Н., Луговская Е.К. Ж.орг.химии,1977,т.13,№3,с.617-620.

130. Лисицын В.Н. Тр. Моск.хим.-технолог.ин-та им.Д.И.Иенделеева,1978, т.103,с.5-27.

131. Шестаков В.А. Исследование реакции замещения галогена в 2-галогек бейэойных кислотах при действии водных растворов аминов в присутствии меди (II).; Автореф.дисс.канд.хим.наук. -М.,1969,-17 с.

132. Ионы иионные пары в органических реакциях. -М.: Мир,1975,-423 с.- 151

133. Sato H., Motovama' I., Hata U. Bull.Chem.Soc.Japan, 1971,v.44, pp. 812-815.

134. Ito Т., Watanabe K. Bull.Chem.Soc.Japan, 1968,v.41,pp. 419-423.

135. ZauggH.E., Schaefer А.Б. J.Amer.Chem.Soc., 1965,v.87,pp. 13571860.

136. Burdon J., Сое B.L., Marsh C.R., Tatlow J.C. J .Chem.Soc. ,Perkin I, 1972,pp.' 763-769.

137. Tucng T.D., Hida M. Bull.Chem.Soc.Japan, 1970,v.44,pp. 765-771.

138. Tuong T.D., Hida M. J.Chem.Soc.,Perkin I, 1974,pp. 676-682.

139. Castro C.E., Havlin R. J.Amer.Chem.Soc., 1969,v.91,pp. 6464-6470.

140. UlmanF., Sponagel P., Ann.Chem., 1906,h.350,pp. 83-107.

141. Ворожцов H.H., Якобсон Г.Г., Рубина Т.Д. Докл.АН СССР, 1959,т.127, с. I225-1227.

142. Ворожцов Н.Н., Якобсон Г.Г., Рубина Т.Д. Докл.АН СССР, I960,т.134. с. 821-823.

143. Ворожцов Н.Н., Якобсон Г.Г., Рубина Т.Д. Докл.АН СССР, 1961,т.141, с. 1395-1398.

144. Манн Ч., Барнес К. Электрохимические реакции в неводных средах. -М.: Химия, 1974,с. 99,108,218,286.

145. Вайнштейн Ф.М., Томиленко Е.И., Шилов Е.А. Докл.АН СССР, 1966,т.II с. I077-1079.

146. Вайнштейн Ф.М., Томиленко Е.И., Шилов Е.А. Кинетика и катализ, 196 тЮ,с. 777-780.

147. Тоииленко Е.И., Вайнштейн Ф.М. Укр.хим.ж., 1973,т.34,с. 52-54.

148. Goldberg A.A.,J.Chem.Soc., 1952,pp. 4368-4373.

149. Ворожцов Н.Н., Кобелев В.А. Ж.общ.химии, 1938,т.8,с. II06-III9.

150. Ворожцов Н.Н., Кобелев В.А. Ж.общ.химии, 1938,т.8,с. 1330-1335.

151. Ворожцов Н.Н., Кобелев В.А. Ж.общ.химии, 1939,т.9,с.1465-1467.

152. Ворожцов Н.Н., Кобелев В.А. Ж.общ.химии, 1939,т.9,с. 1043-1046.

153. Дрозд В.Н., Трифонова О.И. Ж.орг.химии, 1970,т.б,с. 2493-2496.

154. Аронская Н.Ю., Безуглый В.Д. Ж.орг.химии, 1974,с. 268-271.

155. Жданов Ю.А., Минкин В.И. Корреляционный анализ в органической тиши. -Изд. Рост.унив,, 1966, -469 с.1?Ь. Ahrland S., Chatt avies H.R. Quart.Rev., 1958,ррт 265-276.

156. Гринберг А.А. Ведение в химию комплексных соединений. -Л.: Химия, 1971,Тт63Х с.

157. Рудаков Е.С., Кожевников И.В., Замащиков В.О. Успехи химии, 1974, т.43,о 707-726.

158. Lockart Т.Р. J.Amer.Chem.Soc., 1983,v.105,N 7,рр. 1940-1950.

159. Kochi J.K. Acc.Cliem.Res.,I974,v.7,Pp. 351-360.

160. Commerson A., dormant J.,Yillieras J. J.Organomet.Chem., 1975,v.9 pp. 415-^21.

161. Пилипенко А.Т., Фалендыш E.P. Успехи химии, 1972,т.41,№ II,с. 209 -2127.

162. Нефёдов В.А., Тарыгина Л.К. и др. Ж.орг.химии, 1981,т.17,№ 3,с.57< -584.

163. Посон П. Химия металлорганических соединений. -М.: Мир, 1970.

164. Коутс Дж., Глокман Ф. Алкильные иарильные соединеия переходных ме> таллов. -В кн.: Химия металлорганические соединений. -М.: Мир, 1964,с. 490-537.

165. Грин М. Металлорганические соединения переходных элементов. -М.:1. Мир, 1972. -456 с.

166. Edwards D.A., Richards R. J.Organomet.Chem.,1975,v.86,pp.407-414.

167. Hartley F.R. Chem.Rev., 1973,v.73,N 2,pp. 163-190.

168. Коттон Ф., Уилкинсон Дж. Современная неорганическая химия. -М.: Мир, 1969,т.3 -592 с.

169. Эндрюс Л., Кифер Р. Молекулярные вомплексы в органической химии. -М.: Мир, 1967. -207 с.

170. Meyer stein D. Inorg.Chem., I975,v.I4,N 7,pp. I.7I6-I7I7.

171. Денисович Л.И., Губин С.П. Успехи химии. 1977,т.46,с. 77-86.

172. Salomon R.G., Kochi J.K. J.Amer.Chem.Soc. ,1973,'v.95,N 6,pp. 18891897.

173. Tanagihara N., Sompedro J.A, Fernando Q., Ogura T. Inorg. Chem., v.21,N 2,pp- 475-479.

174. Cairncross A., Sheppard W. J.Amer.Chem.Soc.,1971,v.93,pp. 247-248.

175. Van Koten G., TTolten J.G. J.Organomet.Chem., 1975,v.84,N I,pp.I29-138.

176. Rodesiler P.P., Amma E. K.Chem.Soc.Commun., 1974,pp. $99-600.

177. Мыльников B.C. Успехи химии, 1981,т.50,с. I872-I89I.

178. Muetterties E.L., Bleke J.R., Sievert A.C. J.Organomet.Ohem.,1979 v.178,IT I,pp. 197-216.

179. Казерио M.K., Гласкер Д.А., Роберте Дж.Д. Гидролиз диарилйодоние-вых солей. -В кн.: Теоретическая органическая химия. -М.: ИЛ., 1963. с. 132-145.

180. Беллами Л. Инфраврасные спекты сложных молекул. -М.: Мир, 1963. -590 с.

181. Нейман М. Б., Шаповалов Ю.М., Миллер В.Б. Ж.физ.химии. 1954,т.28, с. I243-1256.

182. Джонсон К. Уравнение Гаммета. -М.: Мир, 1977. -240 с.

183. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. -М.: Мир, 1976. -541 с.

184. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций. -Л.1. Химия, 1977. -359 с.

185. Риче К.Д., Сэджер у.Ф. Исследование уравнений, связывающих строение и реакционную способность органических соединений. -В кн.: Современные прблемы физической органической химии. -М.: Мир,1967, с. 498-555.

186. Ехпег 0. Nature, 1964,v.201,pp. 488-490.2Ю. Exner 0. Collection, 1964,v.29,pp. 1094-1113.

187. Parker A.J. Chem.Rev., 1969,v.69,IT I,pp. 1-32.

188. Будников Г. К., Троепольская Г.В. Успехи химии, 1979,т.48,№ 5, с. 827-853.

189. Локшин Б.В., Гинзбург А.Г., Назарова Е.Б. Успехи химии, 1980,т.49, № 2,с. 223-251.

190. Тарновский А.Д., Осипов О.А., Булгаревич С.Б. Успехи химии, 1972, т.41,№ 4,с. 648-678.

191. Landor S.R. J.Organomet.Chem., 1975,v.93,pp. 129-137.

192. А*> Le ^emezet N., Courtot J. J.Electroanal.Chem., 1972,v.35, pp. 41-54.

193. Martell A.E., Smith R.M. Critic.Stabil.Constants. v.4. -N.J.:I977, pp. 106-122.

194. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. -М.: Химия, 1965. -387 с.

195. Охлобыстин К.А., Билевич О.Ю. Успехи химии, 1968,т.37,№ 12,с. 2162 2191.

196. Белецкая И.П., Артямкина Г.А., Реутов О.А. Успехи химии, 1976,т.45 № 4,с. 661-697.

197. Станко В.И., Ирошникова Н.Г. Особенности изотопного обмнна в различных йодпроизводных ароматического класса соединений." Новые методы получения радиоактивных препаратов", Симпозиум СЭВ /декабрь 1969г./ Сб.докл.Варшава, 1969,с. 486-510.

198. АпЪаг М., Hart E.J. J.Amer.Chem.Soc., 1964,v.86,pp. 5633-5637.

199. АпЪаг M., Hart E.J. Adv.Chem.Sc., 1966,v.50,pp. 55-78.

200. АпЪаг M. Adv.Phys.Org.Chem., I969,v.7,pp. I28-I3I.

201. Харт Э., Анбар M. Гидратированный электрон. -М.: Атомиздат, 1973, с. 162-165.

202. Ершов Б.Г. Успехи химии, 1981,т.50,№ 12,с, 2137-2166.

203. Bank S., Noyd D.A. J.Amer.Chem.Soc., 1973,v.95,pp. 8203-8205.

204. Caldwell R.A., Hacohian S. Austr.J.Chem., 1968,v.21,pp. 1-8.

205. Caldwell R.A., Racobian S. Austr.J.Chem., 1968,v.21,pp.1403-1413.

206. Colichman ^.L., Lin S.H. J.Amer.Chem.Boc., 1954,v.?6,pp. 913-915.

207. Hawlay M.T). Halogenated aromatic csrbocycles. "Encyclopedia of el( ctrochemistry of the elements." Org.sec. 1973,v.14,pp. 179-260.232233234235236237238239240241242243244245246247

208. A.C. 792835 (СССР). Способ получения о-иодбензойных кислот или их производных, меченных радиоизотопами иода (В.И.Станко, А.Ф.Волков, А.А.Парамонова), -опубл. в Б.И., 1982,№ 17.

209. Лукьянов В.Б., Бердоносов С.С. и др. Радиоактивные индикаторы в химии. -М.: Высшая школа, 1972. -279 с.

210. Elson L.H., Моггell D.G., Kochi J.К. J.Organomet.Chem., 1975,v.84, С 7-С 10.

211. Слов.орг.соед. -М.: ИЛ., 1959.

212. Buttler J.N. J.Electroanalyt.Chem., 1967,v.14,pp. 89-116. Core P., Hughes G. J.Chem.Soc., 1969, pp. I6I5-I6I6.

213. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. -М.: Химия, 1974. -406 с.

214. Ирошникова Н.Г., Климова Т.П., Станко В.И. Isotopenpraxis, 1973, v.9, Н 2, pp. 50-54.

215. Станко В.И., Ирошникова Н.Г. Ш.общей химии, 1979,т.49,№ 9,с. 20762082.

216. А.С. 228014 (СССР). Способ получения м-иодбензойной кислоты, меченной радиоизитопами иода ( В.И. Станко, Н.Г. Ирошникова, А.А. Строкова ), опубл. в Б.И., 1969,№ 29.

217. А.С. 237875 (СССР). Способ получения п-иодбензойной кислоты, меченной радиоизотопами иода ( В.И. Станко, Н.Г. Ирошникова, А.А. Строкова ), опубл. в Б.И., 1969,№ 30.

218. A.G. 451323 (СССР). Способ получения м- п п-иодгиппуроЕЫХ кислот, меченных радиоактивными изотопами иода ( В.И. Станко, Н.Г. Ирошни кова, Н.П. Зуйкова ), опубл. в Б.И., 1975,№ 9.

219. А.С. 504441 (СССР). Способ получения мета или пара-иодпроизводных бензола, меченных радиоизотопами иода ( В.И. Станко, Н.Г. Ирошникова ), опубл. в Б.И., 1981,№ 43.

220. А.С. 886444 (СССР). Способ получения меченных радиоизотопами брома- 71вг и о-бромбензойной и о-бромгиппуровой кислот (В.И. Станко, Н.Г. Ирошникова, А.И. Климова), опубл. в Б.И., 1982,№ 37.- 1*7 Ю,

221. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

222. УПРАВЛЕНИЕ ПО ВНЕДРЕНИЮ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ1. И МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ1. ФАРМАКОПЕЙНЫЙ КОМИТЕТ1. УТВЕРЖДАЮ:

223. Начальник Управлении по внедрению новых лекарственныхс(юдстн( и медицинской TOirtHKH1. УН^^аварСбру

224. А/БАБАЯН *' ~ j^frMOJisg^ г.1. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

225. Watrii raeth^-iodT.^nzpaMs Тбао-хЗТ notaci pro injectloaibusi.-oii^j иатрш. ^ита-аодоедзоата, .ечешюго подог:.-j Л .для иыдекцвШ (пат-jiiti ■■■-uTa-iiO;tuuii3QuT )1. ФС 42-.//,Л>-Лвзамен1. ШЛ) 4k;-<i j :-7ti

226. Срок введения установлен с--/

227. Активность нуклида уменьшается с периодом полураспада 8,06 cyi

228. Спектр поглощения препарата в области 200-250 ш дсишеи бить аналохудчеы спектру поглощения раствора натрий мета-Ёодббизоата с концентрацией 10 мкг/мл, имеющему максимум при 2X0 нм.

229. Установление подлшшости по натрию проводит по 42-1243-79 "Определение примесей химических алементов в радпофирмацевтпчсс-кпх препаратах".

230. Б эмиссионном спектре препарата дохши обнаруживаться характеров липли с длинами волн (им): 2U5, 2В; 30 (дублет). 330,^3; 330,20 (дублет) (натрии)♦оИ 8,0-'J,0 (потенцлометрьчески, ГФ X, стр. 791).i

231. Oiihe.i'ujjuHi.^ odV;:.i)Qii активности .1 удоды;oil JicrtmHOOTii нода-ТЗ в препарате проводят по гамма-излучепшо на радиометрической установке с ионизационной камерой в соответствии с ЗД 42-1180-78 "Радиоактивность".

232. Объемная активность цода-Х31 в препарате долаыа бить в пределах 4,0—10,0 ЬШи/мл 0,1-1,0 мКи/мл) на дату изготовления.

233. Уделы шя активность иода-131 в препарате долша бить в пределах 0,40-8,0 ШЗк/мг (^0,01-0,2 иШи/иг) натрия мета-иодбензоата пи дату изготовления,t

234. Ргпгконуклнтшя мнпч'ота препарата соответствует радионуклид-ной чистоте исходного сырья раствора натрия йодида^иодом-ХЗХ без носителя (bwJ 42-335-74).

235. Дол ос icy увлажняют фосфатным буферным раствором с рЦ 7,1-7,2, помещает в камеру прибора для электрофореза и провода разделение ь том щ растворе при охлаждении камеры в течение X ч-са при градиенте потенциала 10 В/см

236. В унизанном режиме электрофореза продвижение натрия мота-йод-бензоата составляет 50-60 ш.

237. Относитслипая активность натрия мета-Нодбензоата должна бить не менее Э7,0Г'«

238. Оаре.>гслсл:.и йети проводят по Фи 42-1243-79 "Определение примесей хшвдеских элементов в радиофармацевтическлх препаратах"♦

239. Удержание медл в I мл препарата должно бить но более 24IO""3 шт.

240. Упаковка, Цорциями по 8, 40^00 1«Бк (0,2; 1,0; 2,0;с- л т/ \ тег1йцаменн™ ЛмКи} нj|дату поставки во;: цишконы из дрота для лекаротвешшхJ