Реакции N,N-динуклеофилов с карбонильными соединениями и изоцианидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Цырульников, Сергей Александрович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2010
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
004609477 На правах рукописи
Цырульннков Сергей Александрович
РЕАКЦИИ ЛУУ-ДИНУКЛЕОФИЛОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ И ИЗОЦИАНИДАМИ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
з о СЕН 2010
Москва 2010
004609477
Работа выполнена в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Униатского"
Научный руководитель кандидат химических наук
Красавин Михаил Юрьевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Шестопалов Анатолий Михайлович
доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич
Ведущая организация: ГОУВПО «Ивановский государственный
университет»
Защита диссертации состоится 5 октября 2010 г. в 10 часов 00 минут на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат разослан «_»_2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета ИОХ РАН доктор химических наук ' Л. А. Родиновская
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Мультикомпонентные реакции изоцианидов (МКРИ) не только позволяют эффективно осуществлять синтез аналогов биологически активных соединений, но и открывают доступ к новым гетерсщикличе-ским системам, что достигается как путем подбора замен традиционным компонентам реакции Уги, так и использованием бифункциональных реагентов. Концептуально введение в реакцию с карбонильным соединением и изоцианидом бифункционального Лг,Лг-динуклеофила было впервые осуществлено в 1998 году (в форме реакции Гребке-Блакберна азотсодержащих аминогетероциклов). По-прежнему неизученной остается возможность использования в МКРИ алифатических и ароматических диаминов; сама же реакция Гребке-Блакберна оказывается неэффективной с некоторыми нереакционноспособными субстратами. Эти два раздела синтетической органической химии требуют исследования и изучаются в настоящей работе.
Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" ГОУ ВПО "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского" в период 2006-2010 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", ООО "Интеллектуальный Диалог" и в рамках Государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик -Министерство образования и науки РФ).
Цель работы. Расширение круга ДЛГ-динуклеофилов для МКРИ 1,2- и 1,3-диаминами. Установление структуры образующихся продуктов и путей их хемоспецифичной модификации. Расширение границ применения реакции Гребке-Блакберна вовлечением субстратов с низкой реакционной способностью.
Научная новизна. Показана возможность использования в МКРИ в качестве ЛуУ-динуклеофилов 1,2- и 1,3-диаминов алифатического и (гетерохроматического ряда, на основе которых получены новые классы гетероциклических соединений: 3,4,5,6-тетрагидропиразин-2-амины, 6,7-дигидро[1,2,5]окса-
диазоло[3,4-6]пиразин-5-амины и др. МКРИ впервые проведены при участии триметилхлорсилана, эффективность которого также показана в реакции Гребке-Блакберна, Для отдельных соединений обнаружена антипролиферативная активность, а также ингибиторное действие в отношении мегаллоэнзимов.
Практическая значимость работы. Показана возможность использования в МКРИ в качестве А'.Л'-динуклеофилов 1,2- и 1,3-диаминов алифатического и (гетеро)ароматического ряда, на основе которых получены новые классы гетероциклических соединений: 3,4,5,6-тетрагидропиразин-2-амины, 6,7-дигидро[1,2,5]оксадиазоло[3,4-6]пиразин-5-амины и др. МКРИ впервые проведены при участии триметилхлорсилана, эффективность которого также показана в реакции Гребке-Блакберна. Для отдельных соединений обнаружена антипролиферативная активность, а также ингибиторное действие в отношении метал-лоэнзимов.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы поданы 2 международные патентные заявки, опубликовано 7 статей в научных журналах. Отдельные части работы были доложены на IV международной конференции «Multi-Component Reactions and Related Chemistry» (Екатеринбург, 2009), международном симпозиуме «Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry» (Киев, 2009) и др.
Положения, выносимые на защиту:
- Реакции 1,2- и 1,3-диаминов алифатического и ароматического ряда с карбонильными соединениями и изоцианидами. Региоспецифичное протекание реакции с несимметричными диаминами.
- Использование этих реакций для получения новых гетероциклических соединений и направления их хемоселективной модификации.
- Триметилхлорсилан как эффективный катализатор для мультикомпонентных реакций изоцианидов.
Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Обсуждение результатов, Экспериментальная часть), основных выводов работы и списка литературы (119 источников). Работа содержит 11 таблиц, 54 схемы и 11 рисунков.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Реакция 1,2-диаминов алифатического ряда с карбонильными соединениями и изоцианидами.
Одним из ключевых аспектов данного исследования было изучение реакции алифатических 1,2-диаминов с карбонильными соединениями и изоцианидами (эпизодический пример которой описан в литературе). Свою задачу мы видели как в изучении применимости данной реакции к широкому спектру реагентов, так и нахождении по возможности иного катализатора, нежели дорогостоящий (и токсичный) 8с(ОТ03. При успешной реализации этой задачи можно говорить о полноценном переводе изучаемой реакции в арсенал методов органической химии.
Роль катализатора как кислоты Льюиса, скорее всего, состоит в координации к одному из атомов азота первоначально образующегося из диамина и карбонильного соединения симметричного аминаля 1. Такое комплексообразо-вание должно активировать аминаль 1 к раскрытию в иминиевый интермедиат 2Ь. Последний, в соответствии с известной для изоцианидов реакционной способностью, уже способен взаимодействовать с присутствующим в реакционной смеси изоцианидом. Такое взаимодействие приводит к образованию нитрилие-вого интермедиата 3, который далее способен циклизоваться, давая продукт реакции 4 и возвращая катализатор в реакционную систему (схема 1).
Схема 1
92
4
3
Для подбора иного, чем 8с((Ш)3, катализатора была выбрана удобная для мониторинга методом ЬСМБ (хроматомасс-спектрометрия) реакция, представленная на схеме 2. Сравнив ее результаты в разных условиях, было установлено, что при использовании эквимольных количеств триметилхлорсилана (значительно более доступного, чем 8с(ОТ1)з) достигается наибольшее содержание целевого продукта 6 в реакционной смеси (таблица 1). Полученный в эксперименте № 7 продукт был выделен в чистом виде с выходом 63%.
Схема 2
о
сг* Ф- ^гур^о
6
Это первый пример МКРИ, где в качестве Л^ЛЧдинуклеофила выступает первичный 1,2-диамин.
Оптимальным растворителем для проведения реакции оказался метанол (схема 3).
Схема 3
6 А^
(II н растворитель растворитель к N м
7 8
растворитель
25% СН2С12 32%
78% МеОН 82%
48% МеСМ 49%
Выход продукта 8 также оказался выше (на 15 %) в реакции с предварительной подготовкой аминаля из карбонильного соединения и диамина. Таковая использовалась в качестве обязательной операции при проведении большинства описанных ниже реакций.
Таблица 1
Используемое Содержание
количество продукта в
№ Катализатор катализатора, реакционной
эксперимента мол. % смеси (ЪСМ8/ЕЬ8Б), %
1 Yb(OTf)3 20 54
2 Sc(OTf)3 20 64
3 TBDMSOTf 20 55
4 TBDMSC1 20 34
5 TMSCI 20 38
6 TBDMSOTf7Yb(OTf)3 20/20 81
7 TMSCI 100 91
8 TMSCI 200 89
9 HCl (8M p-p в диоксане) 100 64
10 нет - Следы
Нами были также синтезированы 15 других 3,4,5,6-тетрагидропиразин-2-аминов. По реакции этилендиамина с карбонильными соединениями (как с альдегидами, так и с кетонами) и алифатическими изоцианидами (схема 4) были получены с хорошим выходом продукты 9 - 23.
Схема 4
П * - н ?1а
ми Д ИЗ—N=0
у __. ГТ
1 экв. TMSCI
. ^ -
МеОН, 50 оС М н *НС1
9-23 51-92%
Использование ароматических изоцианидов в данной реакции затруднено (что верно и для большинства других мультикомпонентных реакций изоцианидов) в силу более низкой стабильности таковых в условиях реакции.
В реакции, представленной на схеме 5 с хорошим выходом образуется соединение 24, способное существовать в виде цис (24а)- и транс (24Ь)-изомеров (рис. I).
ГУ
-о.
<1 1 экв. ТМБС! I л
С" МеОН, 50°С „ЧД
24 ХлС(
Однако в последней реакции образуется преимущественно один стерео-изомер 24Ь . В работе обсуждаются вопросы стереохимического отнесения продуктов изучаемой реакции.
Рис. 1
-С1
ГЛн
24а
24Ь
В ряде случаев, при получении 3,4,5,б-тетрагидропиразин-2-аминов 9 -24, наблюдалось образование незначительного количества (<5%) 5,6-дигидропиразинаминов 25 (схема 6).
Схема 6
Н
н
25
Данное обстоятельство подтолкнуло нас к идее их химического окисления в соответствующие 2,3-дизамещенные пиразины. Последнее, в случае успеха, могло бы явиться принципиально новым способом их получения. Такая стратегия была реализована для соединения 26, которое может быть окислено в 5,6-дигидропиразин 27 при перемешивании на воздухе в хлороформе в течение ночи или давать полностью окисленный пиразин 28 дегидрогенированием на палладии. Соединение 28 также образуется из 27 под действием ББ<3 (схема 7).
гг^
мнг -С Н^---1
ТМ$С1, МеОН 50 "С
Ог, СНС13
57% (2 стадии)
ООО 35%
Продукт взаимодействия этилендиамина с кетоном и изоциаиидом, например 10, может существовать в 2-х таутомерных формах 10а и 10Ь (рис. 2).
Рис. 2
10а 10Ь
Доказательством того, что это соединение находится в форме 10а, является наличие спин-спинового взаимодействия между протонами СН2-группы о-метоксибензильного заместителя и ЫН-группы (./= 5.1 Гц).
Дня продуктов взаимодействия этилендиамина с альдегидами, помимо 29 (рис. 3) возможна еще одна форма 30.
Рис. 3
н
нгА/ 82
29
Ш
Т1
кг н за
Доказательством в пользу формы 29 может служить химический сдвиг атома углерода амидинового фрагмента М-С=М в 13С ЯМР (-161 м.д.), что соответствует форме 29. Кроме того, форма 29, в отличие от 30, является хиральной. Следовательно, при введении в реакцию с этилендиамином хирального альдегида, продукт реакции будет получен в виде смеси диастереомеров. Мы выполнили реакцию этилендиамина с 2-метилбутиральдегидом и /-ВиМС. Хотя продукт этой реакции (31) выделить не удалось, в спектре 'Н ЯМР реакционной смеси четко наблюдается двойной набор сигналов, соответствующий диастереомерной
смеси 31 (схема 8). Это является дополнительным подтверждением в пользу преобладания формы 29.
Схема 8
I Г2 \ к,'*-с н н С»
ТМ5С1, МеОН Н
50 «С 31
Изучаемая реакция, выполненная с несимметричным алифатическим 1,2-диамином (32), как ожидается го обсуждаемого выше механизма (схема 1), дает смесь 1:1 двух возможных региоизомеров 33 и 34 (схема 9). Последние были разделены колоночной хроматографией, и их строение было подтверждено по спектру ЮЕ8У.
Схема 9
| 8- ТМЭС!, МеОН
л,- —'-фЬ'ЛЬ
пОе
32 гг 34
Все полученные в данном разделе соединения являются новыми, строение их доказано методом 'Н и 13С.ЯМР и подтверждено масс-спектрометрией высокого разрешения.
2. Реакция 1,2-диаминов ароматического ряда с карбонильными соединениями и изоцианндами.
Проведя изучение трехкомпонентной реакции алифатических 1,2-диаминов с карбонильными соединениями и изоцианидами, мы поставили задачу проверки возможности проведения аналогичной реакции с участием ароматических 1,2-диаминов.
Попытки провести реакцию (в отработанных в предыдущем разделе условиях, т. е. 1 экв. ТМБС] в метаноле при 50 °С) простейшего такого диамина - о-фенилендиамина - с рядом кетонов и изоцианидов (схема 10) были довольно ус-
пешными, однако соединения требовали дополнительной очистки хроматографией.
Схема 10
X = СН2, О, Э, Шос 35-40
49-92%
Аналогичные реакции в ацетонитриле давали сравнимые выходы продуктов реакции 35 - 40, которые выделялись из реакционной смеси в чистом виде обыкновенной фильтрацией.
Реакции с альдегидами ни в ацетонитриле, ни в метаноле не привели к успеху. Во всех случаях основным продуктом являлся 2-арил-1Я-бетимидазол 41 (схема 11), образующийся, скорее всего, быстрым окислением 2-арил-2,3-дигидро-1 Я-бензимидазолина 42. К сожалению, все попытки избежать образования бензимидазола (проведение реакции в бескислородной среде, использование гидрохинона как антиоксиданта) не привели к успеху.
Схема 11
У А + ш-сно
н н
гг'^^л ТМ5С1 тмэа
ТО-*1 — С&*1 ЦСЛн
Н н I
41 42 1,2
Использование другого ароматического 1,2-диамина - 3,4-диамино-1,2,5-оксадиазола (43) - в изучаемой реакции (схема 12), тем не менее, привело к получению целевых веществ 44 - 47 с хорошими выходами как с альдегидами, так и с кетонами в качестве карбонильной компоненты. Успешный синтез продуктов на основе альдегидов из 1,2-диамина 43 может объясняться электрон-дефицитным характером фуразанового ядра (в сравнении с бензольным) и свя-
о ]
43
Й,
N <
Я2
ТМЭС1
МеОН
заннои с этим меньшей склонностью соответствующих аминальных интерме-диатов к окислешпо в имидазолы.
Схема 12
лтУ«:»
м N
н *НС1
44-47
69-91%
Также в реакции с кетонами и трет-бутшшзонитрилом были протестированы и несимметричные, электрон-дефицитные ароматические 1,2-диамины -2,3-диамшштфидин (49) и 3,4-диаминопиридин (48). Соответствующие продукты 50 - 52 образуются с хорошими выходами в виде одного региоизомера, строение которого установлено методом РСА (схема 13).
Схема 13
сс,
48
N 49
МН2 Н,
ТМБС1, МеСМ 50 °С
Кг к2
50, Р! = Вп. 82 %
51, И = Вое, 75%
ТМ5С1, МеСЫ 50 «С
(X
N N
Н т
"Ч
N N-1*3 Н
52, |31=Р!2= (_МВос, ИЗ^-Ви, 86%
52а, И1 = Н, Г?2= п-(ОМе)Р(1, МеОС3Н6, (
Поскольку синтезированные в данной работе новые гетероциклические соединения ориентированы, прежде всего, на поиск связанной с ними биологической активности, желательным является также исследование путей дальнейшей хемоселективной модификации первоначальных структур с целью оптимизации биологической активности. В настоящей работе нами была показана возможность хемоселективной модификации соединений 53 и 54, которые были
получены снятием защитной Вос-группы с соединений 40 и 52, соответственно (схема 14).
Схема 14
^ соович Н
1АЛ ^
X N N X N N
Н Н
40, X = У = СН 53, 92 %
52, У = СН, X = N 54, 89 %
Все полученные в данном разделе соединения являются новыми, строение их доказано методом 'Н и 13С ЯМР и подтверждено масс-спекхрометрией высокого разрешения.
3. Реакция 1,3-диамннов с карбонильными соединениями и изо-цианидами.
В настоящем разделе диссертации было показано, что в реакцию с карбонильными соединениями и изоцианидами при участии ТМБО в метаноле способны вступать и алифатические 1,3-диамины.
Схема 15
-Я.Ь
z^-1У "N R я
/ 'NH2 О TMSCI f У
К + üST
NH, + _ 50ос I^H
Ч; 55-58 RZ
K2
43-91%
На основе простейшего реагента такого рода - 1,3-диаминопропана -был успешно получен (схема 15) ряд неописанных ранее 2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,4-диазепин-З-аминов 55-58.
В реакции могут использоваться как альдегиды, так и кетоны. Хотя реакция приводит к образованию гетероцикла большего размера, чем описанные в предыдущих разделах, это не снижает выходов реакции их получения.
Особого внимания заслуживает поведение в исследуемой реакции о-аминобензиламина. При взаимодействии с карбонильными соединениями он
способен давать 1,2,3,4-тетрагидрохиназолины 59, которые существуют в равновесии с соответствующими основаниями Шиффа 60 (схема 16).
Схема 16
ОСТ -А, ^ CCfc» - сс
R2
59 60
Нами была успешно проведена реакция между 2-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолином 61 и циклогексилизоцианидом, и с выходом 82% было получено вещество с целевым молекулярным весом, которому может быть присвоена как структура 62, так и структура 63 (по спектру 'Н и 13С ЯМР). К сожалению, нам не удалось однозначно отнести эти структуры со спектрами NOESY и COSY полученного продукта. Последний тогда был подвергнут N-метилированию по реакции восстановительного алкилирования с избытком формалина и триацетоксиборгидрида натрия с количественным выходом (схема 17).
Схема 17
б
Строение образовавшегося метилированного продукта подтверждалось спектрами НОЕБУ, согласно которым было обнаружены взаимодействия (показаны на схеме 17) протонов метальной группы с каждым из метиленовых протонов СН2 группы и с метановым протоном (МеОС6Н4)-СН. Все эти данные согласуются со структурой 64 и подтверждают образование в изучаемой реакции с изоцианидом продукта 63.
По аналогии с соединением 63, нами был синтезирован ряд 4,5-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-аминов 65 - 69 при участии как альдегидов, так и кето-нов (рис. 4).
Рис. 4
кг
65-69
63-79%
Вывод о строении синтезированных соединений подтвержден также РСА на примере одного из соединений. Последние представляют собой новый тип замещенных гетероциклов, синтез которых не был описан ранее.
4. Использование ТМБС! для катализа реакции Гребке-Блакберна. Синтез новых имидазо[2,1-Л]азолов.
Реакция 2-аминоазолов и 2-аминоазинов с альдегидами и изоцианидами, известная как реакция Гребке-Блакберна, была впервые описана в 1998 году и представляет собой принципиально новый способ получения имидазо[2,1-6]азолов и.имидазо[1,2-а]азинов. Нами было обнаружено, что ряд аминогетеро-циклических субстратов 70 - 72 (рис.5) либо совсем не вступает в реакцию в описанных в литературе условиях, либо приводит к низкому выходу целевых продуктов.
Рис. 5
70 71 72
Мы решили проверить эффективность ТМБС! как катализатора этой реакции с «проблемными» субстратами 70 - 72.
Ряд новых 2,5-диамино-1,3,4-тиадизолов 70а-Г был получен с хорошими выходами по известной реакции замещения (схема 18).
л к. + а
этанол кипячение Зч
ЕОМ
Л ^
И2
70а4
И2
Реакция Гребке-Блакберна аминоазолов 70а-Г с алифатическими изо-цианидами и замещенными бензальдегидами (схема 19) действительно привела, при участии эквимольного количества ТМБС1 в ацетонитриле, к целевым имида-зо[2,1-й][1,3,4]тиадиазолам 73 - 78, которые были выделены да реакционных смесей с хорошими выходами простой фильтрацией.
Выход аналогичных реакций в метаноле оказался на 15-25% ниже. Все соединения 73 - 78 были получены и охарактеризованы впервые.
2-Амино-1,3-бензотиазолы 71 также успешно вступали в реакцию Гребке-Блакберна при участии ТМЭС!. На их основе был впервые получены 12 ими-дазо[2,1-£][1,3]бензотиазолов 79а-1 (рис. 6).
Схема 19
1) 1 экв. Р*ЗСНО, МеСИ, кипяч. 2ч
2) ТМвС! (1 экв.), 30 мин
3) Й4МС
Г » И2
70а4
73-78
Рис. 6
79а-I
И наконец, третий «проблемный» субстрат для реакции Гребке-Блакберна - этиловый эфир 2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (72) - заслуживает отдельного упоминания, т. к, синтезированные на их основе
новые имидазо[2,1 -6]тиазолы 80 - 84 (схема 20) в настоящее время активно изучаются как ингибиторы (Мп2+)2 металлоэнзимов с целью разработки лекарственных средств для лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых расстройств
Примечательно, что в то время как образование смеси региоизомерных продуктов - широко описанный недостаток реакции Гребке-Блакберна, изученные нами реакции при катализе ТМКС1 приводят к образованию только одного продукта. На примере соединения 84, по наличию взаимодействий в спектре ИОЕБУ между метальной группой и протоном группы была подтвер-
ждена именно такая структура этого соединения (в противоположность возможному региоизомеру 84а, рис. 7).
Схема 20
72
80-84
Рис. 7
Схема 21
-<г
-(г
. ИИ
кон
мн
но.
о
водн. метанол 81 %
О
84
85
Н
На примере соединения 84 нами было показано, что данный тип имида-зо[2,1-6]тиазолов может подвергаться гидролизу сложноэфирной группы получением карбоновой кислоты 85. По реакции последней с аминами были получены амиды 86 и 87 (схема 21).
Было также показано, что имидазо[2,1-Ь]азолы, синтезируемые по реакции Гребке-Блакберна с участием /яре/я-бутилизоцианида, могут быть И-деалкилированы кипячением в трифторуксусной кислоте с последующим гидролизом промежуточного лабильного трифторацетамида
Схема 22
-к
-ось
77
И
84.
СР3СООН
КСООН, С01
о^'ЛЪ
водн. КОН
-ШЗ^О
9, Я = Ме, 81%
90, Р? = РП, 85%
Так, соединение 77 в этих условиях дает первичный амин 88, который далее может быть селективно ацилирован по аминогруппе (давая ацетамид 89 и бензамид 90), что открывает новые возможности для синтеза аналогов этих веществ с целью установления взаимосвязей «структура-активность» (схема 22).
4. Биологическая активность полученных соединений.
Все соединения, полученные в настоящей работе, были протестированы на антипролиферативную активность. Тестирование проводилось в отношении клеточных линий рака БЫМ (аденокарцинома прямой кишки), 011-145 (карцинома мозга) и Т-47Б (опухоль молочной железы). В концентрации 30 мкМ соединения 44 и 45 показали наибольшую антипролиферативную активность на всех трех клеточных линиях, выраженную в величинах процента ингибирования клеточного роста (таблица 2):
Таблица 2
№ Клеточная линия рака, % подавления роста (30 мкм)
БЬО-1 БЫ-145 Т-470
44 45 67 70
45 48 77 61
Было показано, что соединения 44 - 45 при той же концентрации приводят к сравнимому (в процентном выражении) ингибировашпо АВЬ-киназы, одной из важнейших киназ, регулирующих клеточную пролиферацию и дифференциацию. Уровни ингибирования АВЬ-киназы этими соединениями, конечно, проигрывают по сравнению, например, с клинически используемым (для лечения хронической миелоидной лейкемии и других пролиферативных расстройств) препаратом Иматиниб (С1ееуесТМ). Последний ингибирует АВЬ-киназу со значением 1С50 = 0.6 мкМ. Однако в качестве отправных точек для дальнейшей оптимизации свойств, синтезированные нами ингибиторы АВЬ-киназы являются вполне привлекательными. Таким образом, эти вещества могут служить перспективными кандидатами для разработки противораковых препаратов.
Нами было также установлено, что соединения 80, 81 и 84 являются эффективными ингибиторами бис-марганцевых [(Мп2+)2] ферментов с измеренными значениями 1С50 < 10 мкМ (кривые ингибирования приведены на рис. 8).
Рис. 8
Данные значения ингибирования сопоставимы с таковыми для известных игибиторов металлоэнзима аргиназы I - перспективной биомшнени для поиска препаратов против аллергических легочных воспалений. Так соединение AIP (2-(5)-амино-5-(2-аминоимидазол-1-ил)пентановая кислота) ингибирует данный фермент со значением IC50 = 4.0 мкМ и при этом значительно снижает гиперчуствительность дыхательных путей в животных моделях в дозе 80 мг/кг.
Аналоги этих имидазо[2,1-6]гиазолов в настоящее время изучаются с точки зрения разработки на их основе лекарственных средств для лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых расстройств.
ВЫВОДЫ
1. Исследована реакция 1,2-диаминов алифатического и (гетерохроматического ряда с карбонильными соединениями и изоцианидами. С ее помощью впервые получен ряд новых гетероциклических систем. Отработаны оптимальные условия ее проведения при участии триметилхлорсилана. Исследованы стерео- и региоселективные особенности данной реакции, а также возможность дальнейшего хемоспецифичного превращения ее продуктов.
2. Круг ДД-динуклеофилов как бифункциональных реагентов для данной реакции расширен за счет использования 1,3-диаминопропана. В результате его взаимодействиях карбонильными соединениями и изоцианидами получены неизвестные ранее 2,5,6,7-тетрагидро-1#-1,4-диазепин-3-амины.
3. Продемонстрирована возможность использования в реакции с карбонильными соединениями и изоцианидами о-аминобензиламина - 1,3-N,N-динуклеофила с «несимметричной реакционной способностью». Установлено, что эта реакция приводит к региоспецифичному образованию неизвестных ранее 4,5-дигидро-ЗЯ- 1,4-бензодиазепин-2-аминов.
4. Установлено, что триметилхлорсилан является эффективным катализатором реакции аминоазагетеродиклов с карбонильными соединениями и изоцианидами (реакции Гребке-Блакберна). Последняя была впервые осуществлена для 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазолов, а также для ряда других субстратов с низкой реакционной способностью в стандартных условиях ее проведения. От-
работаны основные направления хемоспецифичной модификации продуктов данной реакции.
5. Для отдельных полученных веществ обнаружена антипролифера-тивная активность in vitro, некоторые новые соединения проявляют себя как ингибиторы (Мп2+)2 металлоэнзимов. Таким образом, данные соединения могут являться прототипами для разработки противораковых препаратов.
Публикации, отражающие основное содержание работы:
1. Tsirulnikov, S. TMSCl-promoted isocyanide-based MCR of ethyl-enediamines: An efficient assembling of 2-aminopyrazine core ! V. Kysil, S. Tkachenko, S. Tsirulnikov et al. I/ Tetrahedron Letters. - 2007. - 48. - 36. - P. 62396244.
2. Tsirulnikov, S. Poorly reactive 5-piperazin-l-y 1-1,3,4-thiadiazol-2-amines rendered as valid substrates for Groebke-Blackburn type multicomponent reaction with aldehydes and isocyanides using TMSC1 as a promoter / M. Krasavin, S. Tsirulnikov, M. Nikulnikov et al. // Tetrahedron Letters. - 2008. - 49. - 36. - P. 52415243.
3. Tsirulnikov, S. Tert-butyl isocyanide revisited as a convertible reagent in the Groebke-Blackburn reaction / M. Krasavin, S. Tsirulnikov, M. Nikulnikov et al. H Tetrahedron Letters. - 2008. - 49. - 51. - P. 7318-7321.
4. Tsirulnikov, S. Multicomponent approach to unique l,4-diazepine-2-amines / V. Kysil, A. Khvat, S. Tsirulnikov et al. II Tetrahedron Letters. - 2009. - 50. -24.-P. 2854-2856.
5. Tsirulnikov, S. Trimethylsilyl Chloride as a Promoter for the Groebke-Blackburn Reaction: Preparation of Imidazo[2,l-b][l,3]Benzothiazoles / S. Tsirulnikov, V. Kysil, M. Krasavin et al. // Synthetic Communications. - 2010.-40. -l.-P. 111-119.
6. Tsirulnikov, S. General Multicomponent Strategy for the Synthesis of 2-Amino-l,4-diazaheterocycles: Scope, Limitations, and Utility / V. Kysil, A. Khvat, S. Tsirulnikov et al. // Eur. J. Org. Chem. - 2010.- 3. - P. 1525-1543.
7. Цырульников, C.A. Получение этиловых эфиров замещенных имидазо[2,1-й]тиазолкарбоновых кислот по реакции Гребке-Блакберна / С. А.
Цирульников, М. Ю. Красавин. // Изв. Вузов, Химия и Химическая Технология. -2010.-Т. 53.-№6.-С. 18-21.
8. Международный патент W02005105805. Annelated caibamoy-lase-heterocycles, focused library, pharmaceutical compositions and methods for the production and use thereof. / Ivashchenko A. V., Vvedensky V. Y., Tsirulnikov S.A. et. al. -Опубл. 10.11.2005.
9. Международный патент W02007117180. Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof. / Ivashchenko A.V., Ilyn A.P., Tsirulnikov S.A. et. al. - Опубл. 18.10.2007.
10. Цырульников, C.A. Крупномасштабный синтез новых /V-Алкил-1'Я-Лг-спиро[пиперидин-4,2'-хиноксалин]-3'-аминов / С.А Цырульников, В.М. Кисиль, М.Ю. Красавин и др. // Тезисы докладов XXI международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии", Уфа, 14-16 октября 2008 г. - С. 27.
11. Tsirulnikov, S. Continued Evidence for the utility of TMSC1 as a Promoter for the Groebke-Blackburn Reaction: Preparation of Imidazo[2,l-b][l,3]benzothiazoles / S. Tsirulnikov, M. Krasavin. // Тезисы докладов IV международной конференции "Multi-Component Reactions and Related Chemistry", Екатеринбург, 24-28 мая 2009г. - C.20.
12. Tsirulnikov, S. Novel Multicomponent reaction: scope, limitations, and vistas in focused libraries design / V. Kysil, S. Tsirulnikov, A. Ivashchenko et al. // Тезисы докладов международного симпозиума "Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry", Киев, 23-27 августа 2009 г. - С. 39.
Автор выражает искреннюю благодарность к.х.н. В.М. Кисюпо за помощь в интерпретации спектральных данных и научное консультирование по некоторым разделам работы.
Цырульников Сергей Александрович (Россия)
«Реакции Л^Л'-динуклеофилов с карбонильными соединениями и изоцианидами»
Исследована МКРИ 1,2-диаминов алифатического и (гетерохроматического ряда. Отработаны оптимальные условия ее проведения при участии триметилхлорсилана. Исследованы аспекты стерео- и региоселективно-сти данной реакции, а также возможность дальнейшего хемоспецифичного превращения ее продуктов.
Круг Лг,Аг-динуклеофилов как бифункциональных реагентов для МКРИ расширен за счет использования 1,3-диаминопропана, а также о-аминобензиамина - 1,3-/V,А-динуклеофила с «несимметричной реакционной способностью».
Триметилхлорсилан исследован также как катализатор реакции Гребке-Блакберна. Последняя впервые осуществлена для 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазолов, а также для ряда других субстратов с низкой реакционной способностью.
Tsirulnikov, Sergey Aleksandrovich (Russia)
"Nfl''-Bis-nucleophiles in Reactions with Carbonyl Compounds and Isocyanides"
Aliphatic and (hetero)aromatic 1,2-diamines were studied as partners in IMCR. Optimal conditions for such reaction were established under trimethylsilyl chloride promotion. The reaction was shown to proceed with regio- and stereoselectivity in some cases. Opportunities for further chemoselective modification of its products were identified.
The range of /fyV'-bis-nucIeophiles was extended to 1,3-diaminopropane and o-aminobenzylamine - a 'non-symmetrically reactive' bis-nucleophile.
Trimethylsilyl chloride was also evaluated as catalyst for the Groebke-Blackburn reaction with a variety of poorly reactive 2-aminoazole substrates.
Подписано в печать 07.07.2010 Формат 60x92/16. Объём 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ № -18 9 ГОУ ВПО "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского" 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108
Типография ГОУ ВПО "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 41 2.1 Реакция 1,2-диаминов алифатического ряда с карбонильными соединениями и изоцианидами.
2.2. Реакция 1,2-диаминов ароматического ряда с карбонильными соединениями и изоцианидами.
2.3. Реакция 1,3-Диаминов с карбонильными соединениями и изоцианидами.
2.4. Использование ТМБО в реакции Гребке-Блакберна. Синтез новых имидазо[2,1-6]азолов
2.5. Биологическая активность полученных соединений
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Реактивы, растворители, аналитическая база.
3.2 Общие методики, используемые в работе.
3.3 Экспериментальные процедуры к разделу 2.1.
3.4 Экспериментальные процедуры к разделу 2.2.
3.5 Экспериментальные процедуры к разделу 2.3.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ
1. Исследована реакция 1,2-диаминов алифатического и (гетеро)ароматического ряда с карбонильными соединениями и изоцианидами. С ее помощью впервые получен ряд новых гетероциклических систем. Отработаны оптимальные условия ее проведения при участии триметилхлорсилана. Исследованы аспекты стерео- и региоселективности данной реакции, а также возможность дальнейшего хемоспецифичного превращения ее продуктов.
2. Круг A^TV-динуклеофилов как бифункциональных реагентов для данной реакции расширен за счет использования 1,3-диаминопропана. В результате его взаимодействия с карбонильными соединениями и изоцианидами получены неизвестные ранее гетероциклические соединения - 2,5,6,7-тетрагидро-///-1,4-диазепин-3 -амины.
3. Продемонстрирована возможность использования в реакции с карбонильными соединениями и изоцианидами о-аминобензиламина - 1,3-N,N-динуклеофила с «несимметричной реакционной способностью». Установлено, что эта реакция приводит к региоспецифичному образованию неизвестных ранее 4,5-дигидро-3#-1,4-бензодиазепин-2-аминов.
4. Установлено, что триметилхлорсилан является эффективным катализатором реакции аминоазагетероциклов с карбонильными соединениями и изоцианидами (реакции Гребке-Блакберна). Последняя впервые осуществлена для 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазолов, а также для ряда других субстратов с низкой реакционной способностью в стандартных условиях ее проведения. Отработаны основные направления хемоспецифичной модификации продуктов данной реакции.
5. Для отдельных полученных веществ обнаружена антипролиферативная активность in vitro, некоторые новые соединения проявляют себя как о I ингибиторы (Мп )2 металлоэнзимов. Таким образом, данные соединения могут являться прототипами для разработки противораковых препаратов, на их основе ведется поиск терапевтических агентов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы.
117
1. Baker R., Schlesinger A. The application of the Passerini reaction to steroid ketones. //J. Am. Chem. Soc. - 1945. -067. - p. 01499-01500.
2. Baker R., Stanonis D. The Passerini reaction III. Stereochemistry and mechanism. // J. Am. Chem. Soc. 1951. -073. - p. 00699-00702.
3. Ugi I., Meyer R., Fitzer U., Steinbrucker C. Versuche mit isonitrilen. // Angew. Chem. 1959.-71.-p. 386.
4. Ugi I., Steinbrucker C. Reaction von isonitrilen mit carbonylverbindungen, aminen und stickstoffwasserstoffsaure. // Chem. Ber. 1961. - 094. - p. 0734-0742.
5. Ugi I. The a-addition of immonium ions and anions to isonitriles accompanied by secondary reactions. // Angew. Chem. Int. Ed 1962. - 01. -01. - p. 0008-0021.
6. Ugi I., Domling A., Horl W. Multicomponent reactions in organic chemistry. // Endeavor 1994. - 18. -05. - p. 0115-0122.
7. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R., Marcos C.F. Multicomponent Reactions: A Convenient Undergraduate Organic Chemistry Experiment. // J. Chem. Educ. 2000. -77.-3.-p. 382.
8. Ugi I., Wischhofer E. Synthese einfacher penicillansaure-derivative. // Chem. Ber. 1962. - 095. -01. - p. 0136-0140.
9. Isenring H., Hofheinz W. A simple two-step synthesis of diphenylmethyl esters of 2-oxo-l-azetidineacetic acids. // Synthesis. 1981. - p. 0385-0387.
10. Hashimoto M., Komori Т., Kamiya T. Nocardicin A and B, monocyclic .beta.-lactam antibiotics from a Nocardia species. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - 98. - p. 3023-3025.
11. Orru R., Greef M. Recent advances in solution-phase multicomponent methodology for the synthesis of heterocyclic compounds. // Synthesis. 2003. -10. -p. 1471-1499.
12. Harriman G. Synthesis of small and medium sized 2,2-disubstituted lactams via the "intramolecular" three-component Ugi reaction. // Tetrahedron Lett. 1997. - 38. -32.-p. 5591-5594.
13. Short К., Mjalli A. A solid-phase combinatorial method for the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams. // Tetrahedron Lett. 1997. - 38. - 03. - p. 0359-0362.
14. Pirrung M., Sarma K. Multicomponent reactions are accelerated in water. // J. Am. Chem. Soc. 2004. - 126. - 02. - p. 00444-00445.
15. Pirrung M., Sarma K. 13- lactams synthesis by Ugi reaction of B-keto acids in aqueous solution. // Synlett. 2004. - 08. - p. 1425-1427.
16. Marcaccini S., Pepino R., Torroba Т., Miguel D., Garcia-Valverde M. Synthesis of thiomorpholines by an intramolecular Ugi reaction. // Tetrahedron Lett. 2002. -43.-47.-p. 8591-8594.
17. Marcaccini S., Miguel D., Torroba Т., Garcia-Valverde M. 1,4-thiazepines, 1,4-benzothiazepin-5-ones, and 1,4-benzothioxepin orthoamides via multicomponent reactions of isocyanides. // J. Org: Chem. 2003. - 68. - 08. - p. 3315-3318.
18. Ilyin A.P. et. al. New one-step construction of peptidomimetic 5-carbamoyl-4-sulfonyl-2- piperazinones. // J. Comb. Chem. 2005. - 7. - 03. - p. 360-363.
19. Ilyin A.P. et. al. An efficient synthesis of 3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrrolol,2-a.piperazine-l-carboxamides using novel modification of Ugi condensation. // Heterocycl. Commun. 2005. - 11. - 06. - p. 0523-0526.
20. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-component reactions 13: synthesis of -/-lactams as part of a multi-ring system via Ugi-4-center-3-component reaction. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - 18. - p. 2725-2728.
21. Международный патент WO 117180. Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof. / Ivashchenko A.V., Ilyn A.P., Kysil V.M. et. al. Опубл. 18.10.2007.
22. Патент 2 318 818 РФ. Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения. / Иващенко А.В., Ильин А.П., Кисиль В.М.и др. Опубл. 10.03.2008.
23. Ильин А.П и др. Синтез новых карбамоилзамещенных изоиндолов и бензо£.[1,4]оксазепинов с использованием модифицированной реакции Уги. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2006. - 49. - 05. - стр. 0013-0019.
24. Ilyin A.P. et. al. One-step assembly of carbamoyl substituted annulated 1,4-oxazepines. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - 15. - p. 2649-2653.
25. Международный патент WO 105805. Annelated carbamoylase-heterocycles, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof. / Ivashchenko A.V., Vvedensky V.Y., Ilyn A.P. et. al. Опубл. 10.11.2005.
26. Ilyin A.P. et. al. An efficient synthesis of novel heterocycle-fused derivatives of l-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazine using Ugi condensation. // Tetrahedron Lett. 2006. -46.-05.-p. 0881-0884.
27. Ilyin A.P. et. al. New four-component Ugi-type reaction. Synthesis of heterocyclic structures containing a pyrrolol,2-a.[l,4]diazepine fragment. // J. Org. Chem. 2005. - 70. - 04. - p. 1478-1481.
28. Патент 2281947РФ.Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения. / Ильин А.П., Иващенко А.В. и др. Опубл. 20.08.2006.
29. Ilyin A.P. et. al. One-step assembly of carbamoyl substituted heteroannelated l,4.thiazepines. // J. Org. Chem. 2006. - 76. - 07. - p. 2811-2819.
30. Heck S., Domling A. A versatile multi-component one-pot thiazole synthesis. // Synlett. 2000. - 03. - p. 0424-0426.
31. Kolb J., Beck В., Domling A. Simultaneous assembly of the p-lactam and thiazole moiety by a new multicomponent reaction. // Tetrahedron Lett. 2002. - 43. -39. - p. 6897-6902.
32. Gizolme M. Ph.D. Dissertation. Nouvelles réactions multicomposant avec des phénols et des isonitriles, Ecole Polytechnique, 2007.
33. Zinner, G., Moderhack, D., Heuer, W. Assembly of amidines by a multicomponent reaction. // Chem. Zeit. 1974, 98, 112-113.
34. McFarland I. Reactions of cyclohexylisonitrile and isobutyraldehyde with various nucleophiles and catalysts. // J. Org. Chem. 1963. - 28. - 09. - p. 2179-2181.
35. Ugi I. Neues über isonitrile. // Angew. Chem. 1960. - 72. - 17. - p. 639.
36. Ugi I., Rosendhai F., Bodesheim F. Kondensation von primären aminen und ketonen mit isonitrilen und rhodanwasserstoffsaure. // Liebigs Ann. Chem. 1963. -666.-p. 0054-0061.
37. Ugi I., Offerman K. Hydantoin-imide-(4). // Chem. Ber. 1964. - 097. - 08. - p. 2276-2281.
38. Поляков А.И., Медведева JI.A., Дьяченко O.A. и др. Синтез производных 4-имино-2-аминоимидазолинов-2. Новый пример многокомпонентной конденсации с участием изонитрилов. // ХГС. 1986. - 01. - стр. 0053-0061.
39. Bunnet J., Zahler R. Aromatic nucleophilic substitution reactions. // Chem. rev. -1951.-49.-02.-p. 0273-0412.
40. Selvakumar N., Srinivas D., Azhagan A. Observation of O—»N type Smiles rearrangement in certain alkyl aryl nitro compounds. // Synthesis. 2002. - 16. - p. 2421-2425.
41. Bossio R., Marcaccini S., Paoli P., Pepino R. Studies of isocyanides and related compounds. Synthesis of benzofiiran derivatives. // Synthesis. 1991.- 11.-p. 09991000.
42. Ugi I., Steinbrucker С. Uber ein neues kondensations-prinzip. // Angrew. Chem. 1960. - 072. - 08. - p. 0267-0268.
43. Burger K., Ottlinger R., Albanbauer J. Synthese und reaktionverhalten von 2-H-1,3-thiazeten. // Chem. Ber. 1977. - 110. - 06. - p. 2114-2123.
44. Deyrup J., Killion K. The reaction of N-acyl imines with t-butyl isocyanide. // J. Heterocycl. Chem. 1972. - 09. - p. 1045-1048.
45. Diorazio L., Motherwell W., Sheppard T. Observations on the reaction of N-alkyloxazolidines, isocyanides and carboxylic acids: a novel three-component reaction leading to N-alkyloxyethylamino acid amides. // Synlett. 2006. - 14. - p. 2281-2283.
46. Behnke D., Taube R., Illgen K., Nerdinger S. Substituted 2-(cyanomethyl-amino-)-acetamides by a novel three-component reaction. // Synlett. 2004. - 04. - p. 0688-0692.
47. Gamez-Montano R., Zhu J. Rapid access to tetracyclic ring system of lennoxamine type natural product by combined use of a novel three-component reaction and Pummerer cyclization. // Chem. Commun. 2002. - 20. - p. 2248-2249.
48. Sun X., Janvier P., Zhao G., Bienayme H., Zhu J. A novel multicomponent synthesis of polysubstituted 5-aminooxazole and its new scaffold-generating reaction to pyrrolo3,4-b.pyridine. // Org. Lett. 2001. - 03. - 06. - p. 0877-0880.
49. Gonzalez- Zamora E., Fayol A., Bois-Choussy M., Chiaroni A., Zhu J. Three component synthesis of oxa-bridged tetracyclic tetrahydroquinolines. // Chem. Commun. 2001. - 17. - p. 1684-1685.
50. Janvier P., Sun X., Bienayme H., Zhu J. Ammonium Chloride-promoted four-component synthesis of pyrrolo3,4-b.pyridin-5-one. // J. Am. Chem. Soc. 2002. -124.-p. 2560-2567.
51. Bonne D., Dekhane M. H., Zhu J. Exploiting the dual reactivity of o-isocyanobenzamide: three-component synthesis of 4-imino-4H-3,l-benzoxazines. // Org. Lett. 2005. - 07. - 23. - p. 5285-5288.
52. Deyrup J.A., Vestling M.M., Hagan W.V., Yun H.Y. Reactions of imines with t-buthylisocyanide. // Tetrahedron. 1969. - 25. - 07. - p. 01467-01478.
53. Burger K., Marschke G., Friedrich M. Vierring-synthesen durch 3+1.-cycloaddition. Synthese von 3-imino-azetidinen aus azomethin-yliden und isonitrilen. //J. Heterocycl. Chem. 1982. - 19. - p. 1315-1317.
54. Burger K., Wassmuth U., Penninger S. Heterocyclen-Synthesen mit 4,4-Bis(Trifluoromethyl)-1,3-Diazabuta-1,3-Dienen. // J. Fluor. Chem. 1982. - 20. - p. 813-826.
55. Berthet J.-C., Nierlich M., Ephritikhine M. Reactions of isocyanides and pyridinium triflates- a simple and efficient route to imidazopyridinium derivatives. // Eur. J. Org. Chem. 2002. - 02. - p. 0375-0378.
56. Ley K., Eholzer U., Nast R. Synthesis of iminopyrrolidones and iminothiopyrrolidones from aminoalkenes and isonitriles plus isocyanates or isothiocyanates. // Angrew. Chem. 1965. - 04. - 06. - p. 0519-0520.
57. Mironov M., Ivantsova M., Tokareva M., Mokrushkin V. Novel synthesis of dihydrothiophene-2,5-diimine derivatives by the thre-component reaction of isocyanides with enamines and arylisothiocyanates. // Heterocycles. 2007. -73.-01. - p. 0567-0579.
58. Groebke K., Weber L., Mehlin F. Synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidines by a novel three-component condensation. // Synlett. -1998. 06. - p. 0661-0663.
59. Blackburn C., Guan B., Fleming P., Shiosaki K. Parallel synthesis of 3 -aminoimidazol,2-a.pyridines and pyrazines by a new three-component condensation. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39.- 22. - p. 3635-3638.
60. Bienayme H., Bouzid K. A new heterocyclic multicomponent reaction for the combinatorial synthesis of fused 3-aminoimidazoles. // Angew. Chem. Int. Ed. -1998. 37. - 16. - p. 2234-2237.
61. Blackburn C. A three-component solid- phase synthesis of 3 -aminoimidazol,2-a.azines. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - 31. - p. 5469-5472.
62. Varma R.S. Solvent- free synthesis of heterocyclic compounds using microwaves. // J. Heterocycl. Chem. 1999. - 36. - p. 1565-1571.
63. Blackburn С., Guan В. A novel dealkylation affording 3 -aminoimidazol,2-ajpyridines: access to new substitution pattern by solid- phase synthesis. // Tetrahedron Lett. 2000.-41. - 10. - p. 1495-1500.
64. Chen J. J., Golebiowsky A., McClenaghan J., West L. Universal Rink- isonitrile resin: application for the traceless synthesis of 3 -acylamino imidazol,2-a.pyridines. // Tetrahedron Lett. 2001. - 42. - 12. - p. 2269-2271.
65. Mandair G. S., Light M., Russel A., Hursthouse M., Bradley M. Re- evaluation of the outcome of a multiple component reaction- 2-and 3-amino- imidazol,2-a.pyrimidines?. //Tetrahedron Lett. 2002. - 43. - 23. - p. 4267-4270.
66. Ireland S. M., Туе H., Whittaker M. Microwave-assisted multi-component synthesis of fused 3-aminoimidazoles. // Tetrahedron Lett. 2003. - 44. - 23. - p. 4369-4371.
67. Schwerkoske J., Masquelin Т., Perun Т., Hulme S. New multi-component reaction accessing 3-aminoimidazol,2-a.pyrimidines. // Tetrahedron Lett. 2005. -46.-48.-p. 8355-8357.
68. Mironov M., Tokareva M., Ivantsova M., Mokrushin V. New catalytic sistem for the synthesis of imidazol,2-a.pyrimidines by the Ugi reaction. // Изв. РАН, Сер. Хим. 2006. - 10. - p. 1768-1772.
69. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A. Ionic liquid promoted one-pot synthesis of 3 -aminoimidazol,2-a.pyridines. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - 18. - p. 30313034.i »1
70. Parchinsky V. Z., Koleda V., Shuvalova O., Kravchenko D., Krasavin M. Air-oxidized products of multi-component reaction between 3-amino-l,2,4-triazole, aromatic aldehydes and isonitriles. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - 38. - p. 68916894.
71. Carballares S., Cifuentes M., Stephenson G. Regioselective two-step synthesis of 3-substituted 2-aminoimidazol,2-a.pyrimidines. // Tetrahedron Lett. 2007. - 48.- 11.-p. 2041-2045.
72. Umkehrer M., Ross G., Jager N., Burdack С., Ни H., Hulme S. Expeditious synthesis of imidazol,2-c.pyrimidines via a [4+l]-cycloaddition. // Tetrahedron Lett.- 2007. 48. - 12. - p. 2213-2216.
73. Rousseau A., Matlaba P., Parkinson C. Multicomponent synthesis of imidazol,2-a.pyridines using catalytic zinc chloride. // Tetrahedron Lett. 2007. -48.-23.-p. 4079-4082.
74. Adib M., Mahdavi M., Noghani M., Mirzaei P. Catalyst-free three-component reactions between 2-aminopyridines, aldehydes and isocyanides in water. // Tetrahedron Lett. 2007. - 48. - 41. - p. 7263-7265.
75. Shaabani A., Maleki A , Rad J., Soleimani E. Cellulose Sulfuric acid catalized one-pot three-component synthesis of imidazoazines. // Chem. Pharm. Bull. 2007. -55. - 06. - p. 0957-0958.
76. DiMauro E., Kennedy J. Rapid synthesis of 3-amino-imidazopyridines by a microwave-assisted 4-component coupling in one pot. // J. Org. Chem. 2007. - 72. -03.-p. 1013-1016.
77. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A. One-pot three-component synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines and -pyrazines in the presence of silica sulfuric acid. // Monatsh. Chem. Bull. 2007. - 138. - 01. - p. 0073-0076.
78. Nenajdenko V., Reznichenko A., Balenkova E. The synthesis of aminoimidazol,2-a.azinecarboxylic acid esters from ethyl glyoxylate. // Изв. PAH, Сер. Хим. 2007. - 03. - p. 0539-0541.
79. Che С., Xiang J., Wang G., Fathi R., Quan J., Yang Z. One-pot synthesis of quinoline-based tetracycles by a tandem three-component reaction. // J. Comb. Chem. 2007. - 9. - p. 982-989.
80. Sun C., Ji S., Liu Y. A novel, simple and efficient synthesis of 3-amino-benzod.imidazo[2,l-b]thiazole derivatives via a multicomponent procedure. // J. Chinese Chem. Soc. 2008. - 55. - 02. - p. 0292-0296.
81. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A., Rad J. Rapid synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines and-pyrazines. // Synth. Commun. 2008. - 38. - 07. -p. 1090-1095.
82. Международный патент WO 134553. Methods for using bicyclic compounds in treating sodium-channel-mediated diseases. / Fraser R., Fu J., Kambouj R., Liu. S. -Опубл. 06.11.2008.
83. Патент Великобритании GB 2448808. Preparation of imidazol,2-a.pyridines as agonists at GABAA receptors for treating or preventing neurological or psychiatric disorders. / Van Niel M. В., Miah A. Опубл. 29.10.2008.
84. Trigo F. F., Chat M., Marty A. Enhancement of GABA release through endogenous activation of axonal GABAA receptors in juvenile cerebellum. // J. Neurosci. 2007. - 27. - p. 12452-12463.
85. Международный патент WO 115259. .Preparation of 5-membered heterocycles, particularly derivatives of 1,2,3-benzoxadiazole as ubiquitin ligase inhibitors. / Singh R., Ramesh U., Huang J., Issakani S. D., Tsvetkov L., Petroski M. D. Опубл. 25.09.2008.
86. Патент ФРГ DE 102006048728. Preparation of 3-aminoimidazol,2-<я. pyridines as antidiabetic agents. / Klein M., Gericke R., Beier N., Cezanne В., Tsaklakidis C., Mederski W. Опубл. 17.04.2008.
87. Патент США US 085896. Imidazol,2-a.pyridine derivatives as histone deacetylase inhibitors and their preparation and pharmaceutical applications. / Lee K. C., Sun E. Т., Wang H. Опубл. 10.04.2008.
88. Международный патент WO 016648. Preparation of imidazol,2-a.pyridine derivatives as skeletal muscle myosin modulators. / Muci A., Finer J. Т., Morgan B. P., Russell A. J., Morgans D. J. Jr. Опубл. 07.02.2008.
89. Gupta S., Chhibber M., Sinha S., Surolia A.Design of Mechanism-Based Inhibitors of Transthyretin Amyloidosis: Studies with Biphenyl Ethers and New Structural Templates. // J. Med. Chem. 2007. - 50. - p. 5589-5599.
90. Международный патент WO 131003. Angiogenesis inhibitors. / Berset C., Audetat S., Tietz J., Gunde T. Barberis A., Schumacher A., Traxler P. Опубл. 14.12.2006.
91. Saenz J. В., Doggett T. A., Haslam D. B. Identification and characterization of small molecules that inhibit intracellular toxin transport. // Infection and Immunity. -2007.-75.-p. 4552-4561.
92. Международный патент WO 104485. Preparation of imidazo2,l-b.thiazoles as metabotropic glutamate receptor (mGluR5) modulators. / Kuehnert S., Zemolka S., Haurand M., Schiene К. Опубл. 20.09.2007.
93. Международный патент WO 027118. Preparation of aminoimidazo2,l-¿Jthiazoles, -pyrazoles, and -triazoles as analgesics. / Gerlach M., Maul С. Опубл. 07.05.2001.
94. Keung W., Bakir F., Patron A.P, Rogers D., Priest Ch.D., Darmohusodo V. Novel a-amino amidine synthesis via scandium (III) triflate mediated 3-CC Ugi condensation reaction. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45. - 04. - p. 0733-0737.
95. Franckevicius V., Longbottom A., Turner R., Ley S. 8,9,10,10a-tetrahydro-6H-tetrazolol,5-a.pyrrolo[2,l-c]pyrazines: new heterocyclic frameworks generated by an Ugi-type multicomponent reaction. // Synthesis. 2006. - 19. - p. 3215-3223.
96. Carballares S., Espinosa J.F. Revision of outcome and mechanism of a new multicomponent reaction. // Org. Lett. 2005. - 07. - 12. - p. 2329-2331.
97. Illgen K., Nerdinger S., Behnke D., Friedrich C. A novel three-component one-pot synthesis of lH-imidazol-4-yl-pyridines. // Org. Lett. 2005. - 07. - 12. - p. 25172518.
98. Shaabani A., Maleki A., Moghimi-Rad J. A novel isocyanide-based three-component reaction: synthesis of highly substituted l,6-dihydropyrazine-2,3-dicarbonitrile derivatives. // J. Org. Chem. 2007. - 72. - 19. - p. 6309-6911.
99. Yamanaka M., Nishida A., Nakagawa M. Ytterbium(III) triflate/TMSCl: efficient catalyst imino ene reaction. // Org. Lett. 2000. - 02. - 02. - p. 0159-0162.
100. Tsuji R., Yamanaka M., Nishida A., Nakagawa M. Pictet-Spengler reactions of nirtones and imines catalyzed by ytterbium(III) triflate/TMSCl. // Chem. Lett. 2002. - p. 0428-0429.
101. Dilman A., Ioffe S. Carbon-carbon bond forming reactions mediated by silicon lewis acids. // Chem. Rev. 2003. - 103. - 03. - p. 0733-0772.
102. Curini M., Epifano F., Montanari F., Rosati O., Taccone S. Ytterbium(III) triflate promoted synthesis of benzimidazole derivatives. // Synlett. 2004. - 10. - p. 1832-1834.
103. Krasavin M., Parchinsky V. Expedient entry into 1,4-dihydroquinoxalines and quinoxalines via a novel variant of isocyanide-based MCR. // Synlett. 2008. - 05. -p. 0645-0648.
104. Shaabani A., Maleki A., Mofakham H., Khavasi H. Novel Isocyanide-based three- component synthesis of 3,4- dihydroquinoxalin-2-amine derivatives. // J. Comb. Chem. 2008. - 10. - p. 0323-0326.
105. Kempter G., Ehrlichmann W., Plesse M., Lehm H.-U. 1,3-unsubstituirte 1,2,3,4-tetrahydrichinazoline aus 1,3-diaminen. // J. Prakt. Chem. 1982. - 324. - 05. - p. 0832-0840.
106. Sinkkonen J., Zelenin K. N., Potapov A.-K. A., Lagoda I. V., Alekseyev V. V., Pihlaja K. Ring- chain tautomerism in 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinozalines A'H, 13C and 15N NMR study. // Tetrahedron. 2003. - 59. - p. 0939-0950.
107. Coskun N., Cetin M. Synthesis of 2-aryl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-l-ols and their conversion to 7-aryl-9H-6-oxa-5,8-diaza-benzocycloheptenes. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45. - 49. - p. 8973-8975.
108. Custot J., Moali C., Brollo M., Boucher J., Delaforge M., Mansuy D. The new a-amino acid vV-hydroxy-nor-L-arginine: a high-affinity inhibitor of arginase well adapted to bind to its manganese cluster. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - 119. - p. 4086-4087.
