Реакции Уги и Пассерини в различных средах и в присутствии катализаторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Иванцова, Мария Николаевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Иванцова Мария Николаевна
РЕАКЦИИ УГИ И ПАССЕРИНИ В РАЗЛИЧНЫХ СРЕДАХ И В ПРИСУТСТВИИ КАТАЛИЗАТОРОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург - 2006
Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ВПО «Урачь-ский государственный технический университет - УПИ».
Научные руководители -
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор Мокрушин B.C. кандидат химических наук Миронов М.А.
доктор химических наук, профессор
Гейн В.Л.
кандидат химических наук, с.н с Русинов Г.Л.
Ведущая организация - Химический факультет МГУ, Москва
Защита состоится Г7 апреля 2006 года в 1500 часов на заседании Специализированного совета Д 212.285 08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ» по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ».
Вага отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять но адресу: 620002, Екатеринбург К-2, ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ», Ученому секретарю совета университета, тел. (343)3754574, факс (343)3754135.
Автореферат разослан марта 2006 года. Ученый секретарь Специализированного совета,
с.н.с., кандидат химических наук
Поспелова Т.А.
62_35"
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время повышение эффективности органического синтеза является актуальной задачей. Исключительно высокие скорости и степень селективности синтезов, протекающих в живой природе, давно интригуют химиков-органиков Основное внимание при рассмотрении эффективности природных процессов обычно уделяется роли ферментов, позволяющих ускорять химические реакции до 1012 раз. При этом упускаются из вида принципиальные отличия в методологии синтеза. В классической органической химии все стадии сложного синтеза обычно тщательно разделены, причем для каждого последующего превращения продукт подвергается очистке. Неизбежные потери на каждой операции приводят к резкому уменьшению выхода целевого продукта с ростом числа стадий.
Принципиально иной подход заложен в синтезах, основанных на использовании мультикомпонентных реакций (МКР). Впервые термин «МКР» ввел в своих работах И. Уги. Мультикомпонентные реакции - реакции, протекающие при непосредственном смешении трех и более исходных соединений, причем конечная структура должна содержать фрагменты всех исходных. Все теоретически возможные МКР были разделены И. Уги на три основных типа, согласно кинетическим схемам, которые могут объединять элементарные стадии МКР. С помощью МКР можно сократить количество стадий, необходимых для синтеза сложного органического соединения, с 5-8 до одной. Особенностью МКР является резкое сокращение отходов, уменьшение расходов реагентов, органических растворителей и катализаторов. Наибольшие достижения в муль-тикомпонентной химии связаны с использованием изоцианидов, уникальные свойства которых позволили создать необычайно эффективные методы синтеза сложных органических соединений.
Использование катализа является одним из магистральных путей развития органического синтеза: все большее число химических превращений, включая МКР, осуществляется в настоящее время с помощью катализаторов. Однако зачастую использование катализа в МКР ведет к получению набора продуктов би- или мономолекулярных реакций.
Таким образом, поиск селективных катализаторов для МКР и разработка новых методов синтеза разнообразных органических соединений с помощью МКР на основе изоцианидов являются актуальной задачей.
Настоящая работа была выполнена в рамках совместного гранта Американского Фонда Гражданских Исследований и Развития по программе Уральского научно-образовательного центра ((Перспективные материалы» (ЯЕС-005, 43-С-05-20) и Минобразования (РНП.2 2.2.3.1590), а также гранта для поддер^Ц^ НИРЙонХл'ьНАяТ
Зов Минобразования России (А04-2.11-6).
БИБЛИОТЕКА 1 СГ——- - *
м
'Ярды:
■^мммммл* г
Целью работы явилось сравнительное изучение мультикомпонентных реакций с изоцианидами в органических растворителях и водных средах, поиск специфичных катализаторов и новых методов синтеза с их использованием.
Новизна, научное значение работы. Проведено детальное исследование влияния ряда растворителей на скорость и селективность реакций Уги и Пассерини, выявлены закономерности протекания этих реакций в воде, организованных средах и в присутствии природных молекул. Обнаружено значительное ускорение реакции Пассерини в присутствии воды и нуклеофильных добавок, содержащих гидроксильную группу, предложен механизм этого явления.
Обнаружен новый вариант реакции Уги и разработан эффективный однореак-торный метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она в присутствии воды и нуклеофильных добавок.
На основе реакции Уги разработан метод получения полусинтетических семи-членных лактамов на основе оптически активных кетокислот. Изучено влияние растворителей и нуклеофильных добавок на стереоселективность этой реакции.
Найдена и подробно исследована новая мультикомпонентная реакция изоциани-дов с гем-дициано олефинами, приводящая к пропионамидам и сукцинимидам.
Практическая ценность работы. Разработаны простые и доступные методы синтеза больших рядов соединений (пирролидоны, р-лактамы, производные аминокислот, бензотиазепины, амиды гликолевой кислоты и другие). Данные методы могут быть использованы при поиске новых биологически активных соединений.
Проведение мультикомпонентных реакций в воде и организованных средах позволяет совместить синтез и биологический скрининг в единый процесс.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей. Материалы диссертации были представлены на конгрессах по комбинаторной химии (Генуя, 2003; Балтимор и Регенсбург, 2004; Винчестер, 2005), а также на международных и всероссийских конференциях молодых учёных (Екатеринбург, 2004 и Москва, 2005) и школах (Новосибирск, 2003; Казань, 2005; Екатеринбург, 2002, 2004).
Структура и объём работа. Диссертационная работа состоит из введения, трёх глав, выводов, списка использованной литературы (107 наименований) и приложения. Объём работы 160 страниц.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Специфичный катализ мультикомпонеитных реакций
(по литературным данным) В первом разделе обзора приведены литературные данные по влиянию растворителей на скорость и селективность МКР. В следующих трех разделах подробно рассмотрено влияние воды, мицеллярных растворов и кислот Льюиса, выступающих в роли катализаторов, на ход этих реакций. В пятом, шестом и седьмом разделах описано использование высокого давления, микроволнового излучения и органических и неорганических материалов для катализа МКР. Данные, приведенные в литературном обзоре, позволяют сделать вывод, что наиболее перспективным путем ускорения МКР является проведение их в воде и водных организованных средах.
Глава 2. Реакции Уги и Пассерини в различных средах и в присутствии
Вторая глава посвящена изучению влияния среды (растворителей и гетерогенных систем) на прохождение и селективность МКР с изоцианидами в присутствии различных катализаторов или без них. Подробно исследована реакция Пассерини в водных растворах, и предложен предполагаемый механизм ускорения этой реакции нук-леофильными добавками. В данной главе описаны новые мультикомпонентные реакции получения широкого ряда соединений, для которых можно ожидать проявление биологической активности.
Для достижения поставленной задачи были выбраны заместители, содержащие метокси- и аминогруппы, а также азотсодержащие гетероциклы, которые значительно повышают растворимость в воде. Синтез изоцианидов 4(а-л) был осуществлен в две стадии. На первой стадии происходит формилирование первичных аминов 1(а-л) с помощью этилформиата 2, на второй стадии полученные формильные производные 3(а-л) обрабатывались РОС13 в присутствии ТЭА.
катализаторов
2.1. СИНТЕЗ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ИЗОЦИАНИДОВ
Л-ГШ., +
1(а-л)
Тм-ОН
3(а-л)
Л—N=0
4(а-л)
В ходе данной работы мы определили растворимость полученных изоцианидов 4 в воде. В результате было обнаружено, что выбранные нами изоцианиды хорошо растворяются в воде, все они имеют растворимость в пределах от 127 до 27 г/л. Таким образом, они могут использоваться для проведения реакций Уги и Пассерини в воде и водных растворах.
Поскольку в четырехкомпонентной конденсации Уги одним из реагентов являются карбоновые кислоты, мы изучили устойчивость изоцианидов 4(а-л) в присутствии избытка уксусной кислоты. Было обнаружено, что формамид в растворе появляеч -ся практически сразу Через двое суток во всех случаях наблюдался гидролиз изоциа-нида до формамида.
По результатам проведенных исследований наиболее хорошо растворимыми и устойчивыми в воде были изоцианиды 4г,д,ж,е. Таким образом, введение основных и гетероциклических группировок позволило добиться высокой растворимости и устойчивости изоцианидов.
2.2. ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ИЗОЦИАНИДОВ В РЕАКЦИИ УГИ
Из литературных данных известно, что классическим растворителем для проведения реакции Уги является метанол. Поэтому для изучения влияния растворителей в качестве объекта сравнения нами была проведена реакция Уги в метаноле.
Для оценки реакционной способности изоцианидов 4(г,д,ж) и влияния разнообразных боковых групп на ход конденсации мы провели четырехкомпонентную реакцию Уги с фталилглицином 7а, первичными аминами 6(а-е) и кетонами 5(а-в). Таким образом, нами были синтезированы 3 библиотеки соединений 8 с разными изоциани-дами 4(г,д,ж) по 18 соединений в каждой.
/° н н
II1—гёс" + йЦ + к—гш, + и4—соон -»
4 5 К2' 6 7 " 'з
, . 5 0 i он
И1 = = СН3 (а) К2+^ =-(СН2)4-(б),-(СН2)2-8ЧСН2)2-(в) 8
И4 = фталимид СН2 (а) 8-1: тоцнянид 4г; к2, И2', Я3 - комбинация 5а...в+6а...6е 8-2: изоцианид 4д; И1, №', № - комбинации 5а...в+6в...6е 8-3: изоцианид 4ж; И2, Я2', № - комбинация 5а...в+6а...бе
В результате проведенных исследований мы получили, что данные изоцианиды можно расположить в ряд по убыванию их активности в реакции Уги для выбора модельного изоцианида.
>
'N0
ж
д
г
Несмотря на невысокую растворимость в воде изоцианиды, содержащие ин-дольный фрагмент, представляют несомненный интерес, так как благодаря высокой активности в реакциях Уги и Лассерини позволяют получать набор интересных продуктов. При исследовании реакции Уги с 5-изоциано-1Я-индолом 4к были получены различные производные индола, для которых можно ожидать проявления биологической активности. Поэтому нами была проведена реакция изоцианида 4к с амином 1и, фенилуксусной кислотой 76 и ацетоном 5а или циклогексаноном 5г. Строение соединений 9а,б доказано с помощью спектроскопии ПМР, отнесение сигналов проводилось на основании литературных данных.
В результате данного синтеза было показано, что изоциаьид 4к проявляет высокую активность в реакциях по сравнению с другими водорастворимыми изоцианидами, таким образом, он может использоваться в реакции Уги.
В целом, проведенное исследование позволило найти изоцианиды, обладающие всеми необходимыми характеристиками: хорошей растворимостью в воде, высокой активностью в реакции Уги, высокой стабильностью. К таким изоцианидам можно отнести 3-изоцианометилпиридин 4ж, изоцианопропилморфолин 4д и 5-изоциано-1#-индол 4к. В дальнейшем все модельные эксперименты мы проводили с использованием изоцианида 4ж. Данное исследование позволило разработать удобную методику синтеза производпых аминокислот с использованием избытков водорастворимых изо-цианидов, пригодную для наработки широкого ряда соединений для биологического скрининга.
Проведенное изучение реакции Уги в метаноле, как стандартном растворителе, позволило нам перейти к следующему этапу - исследованию принципиальной возмож-
СК
2.3. ВЛИЯНИЕ ВОДЫ И ГЕТЕРОГЕННЫХ СРЕД НА ПРОТЕКАНИЕ РЕАКЦИИ УГИ
ности проведения этой реакции в воде для разработки общего подхода к эффективному синтезу производных аминокислот, четырех- и пятичленных лактамов.
Соединения 10(а-е) были синтезированы с помощью реакции четырехкомпо-нентной конденсации соответствующих изоцианидов 4(г,д,ж), пиколиламина 6в, ацетона 5а или изобутиральдегида 5д и уксусной кислоты 7в. В качестве растворителя использовалась вода. Параллельно эти реакции были проведены в метаноле. Контроль за их ходом осуществлялся с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Для выделения целевых продуктов использовали препаративную флэш-хроматографию,
^-N=0" + + +Н3С-СООН_
О
4(гда) 6в 7в 10(а-е) О
Выходы: 30-65%
При проведении этих опытов было выявлено влияние воды на ход процесса. Так при использовании изобутиральдегида реакция полностью проходила за 7 часов как в воде, так и в метаноле В то же время взаимодействие с ацетоном сильно замедлялось, и если в случае 3-изоцианомстилпиридина в метаноле время реакции составляло 8 часов, в воде оно возрастало до 150-160 часов. Кроме тою, наблюдалось образование значительного количества формамида - продукта гидролиза изоцианида.
Из литературных данных известно, что скорость мультикомпонентной конденсации очень сильно зависит от концентрации, поэтому в этой реакции используют очень концентрированные растворы. Неожиданно мы обнаружили, что в нашем случае концентрация не оказывала заметного влияния на полное время превращения.
Следующим этапом нашей работы было исследование влияния ряда растворителей на примере трехкомионентной реакции Уги левулиповой кислоты 11с различными первичными аминами 6(а,в,г,е,ж-к) и изоцианидом 4ж, на качественном уровне. С целью исследования границ этой реакции исходные соединения были выбраны, исходя из двух критериев: сравнительной активности и растворимости в воде. Более того, нами было впервые предложено использовать дистиллированную воду и организованные среды в качестве растворителей при проведении мультикомпонентных реакций. В ходе модельного эксперимента было исследовано влияние воды, водного раствора цетилпи-ридиний хлорида (ЦПХ) (р.1) и раствора бычьего сывороточного альбумина (р.2) по сравнению с метанолом, который является стандартным растворителем для этой реакции.
il| О 20°C
R—+ A/v. --
2 ^^ HjC^^^COOH
6(а,в,г,е,ж-к) 4ж NC 11 HjC
О
12a R1 = С(Н5-СН2 12л R1 = CHjOiCHJ,
126 R1 - 3-пиколил 12e R1 = 4-СН3ОС4Н4-СН;
12в R1 * 4-CF3C,H4-CHj 12ж R1 = 3,4,5ЧСН30)3С6Нг-СНг 12r R1 = фурфурил 12з R1 = триптамнн
Исследования показали, что время полного превращения в метаноле, воде и водных организованных средах практически не отличается (таблица 2.1). В случае трипта-мина 6к реакция в воде идет существенно медленнее, чем в метаноле и организованных средах, что, по-видимому, объясняется его плохой растворимостью.
Таблица 2.1
Выборочные данные по времени реакции и выходам типичных продуктов 12(а-з)
N R1 Время реакции (±0.5), ч Выход в р.1, %
метанол вода р.1 р.2
126 СХн-; 19 20 20 21 78
12г О 16 16 17 17 86
12з Chp N Н 20 45 23 24 89
Однако в метаноле наблюдается некоторое осмоление, что требует дополнительной очистки конечного продукта. При проведении же синтеза в воде и в присутствии поверхностно-активных веществ реакция идет селективно, и, кроме того, существенно упрощается выделение пирролидонов 12(а-з), которые выпадают в осадок или легко высаливаются сульфатом аммония. Использование других ПАВ (хлорида гекса-деиилтриметиламмония и 1§ера1 С0-520) было менее эффективно по сравнению с
цпх.
Далее было проведено исследование трехкомпонентной реакции с левулиновой кислотой при концентрациях исходных веществ выше предела растворимости. Для этого мы использовали плохо растворимые ароматические изоцианиды 4(д,г,л,м-у) и триптамин 6к, которые образуют пирролидоны 12и-у в водных суспензиях. Индивидуальность всех полученных соединений 12 была подтверждена с помощью тонкослойной хроматографии, строение доказано с помощью спектроскопии ПМР.
и1—N0 +
4(гд,л,и-у) бк
12и Ш - 4-СН3ОСйН4 12к к1 = 2,4-(сНзО)2с6н3 12л И1 = 4-(СН3)2!ЧС6Н4 12м И1 = 4-0(СН2)41ЧС4Н<
12и И1 = 3,4,5ЧСН30)3С6Н2СН2 12о И1 = ОСН,ОС4Нз 12п И1 = 2,4,6-(СН3),С6Н2 12р № = 1-адамантил
НзС " О
12с И1 - 1-Ви
12т И1 = 0(СНг)4М(СНг)3
12у Н' = 0(СН2)4\'(СН2)2
12(4-У)
Растворителями для этой реакции были метанол, вода и раствор р.1. Время и выходы некоторых типичных продуктов приведены в таблице 2.2.
Таблица 2.2
Выборочные данные по времени реакции и выходам типичных продуктов 12(и-у)
N 1 И1 Время реакции (±0.5), ч Выход вр.1,%
метанол вода р.1
12к мю^^^оме 10 147 65 95
12м 9 152 59 92
12н ом* , мео. ^дч. Хл- ' 16 мео гн, | 78 46 79
Исследования показали, что использование даже практически нерастворимых в воде исходных соединений приводит к продуктам реакции 12(и-у). Причем реакция ускоряется в присутствии ЦПХ (таблица 2.2). Кроме того, как и в гомогенных растворах, мы наблюдаем повышение селективности.
Из литературных данных известно, что широкие синтетические возможности открывает использование в реакции Уги бифункциональных реагентов, таких как аминокислоты и кетокислоты, которые позволяют получать неароматические гетероциклические структуры. Поэтому, нами было предпринято исследование, посвященное синтезу р-лактамных продуктов, которые являются моделью биологически активных веществ.
Хорошо известен метод синтеза р-лактамов с помощью одного из вариантов реакции Уги. Нами была проведена модельная реакция в воде и мицеллярных растворах с использованием изоцианидов 4(ж,з,к,н,п,с,у). карбонильных соединений 5(а-ж) и различных аминокислот 13(а-в). В качестве растворителей использовались дистиллированная вода и водный раствор ЦПХ (0.1 М).
V
4(жлк\ 5(а-ж) "Г,13(а-в) " И*' ^ "(1-32)
л,н,п,с,у) К Выходы: 35-90%
14(1-3) Я' = 3-С,Н„!ЧСН2 14(1,4,7,9-11,22,29) И2,Я2' - (СНг)5
14(4-6,15) К'=3,4,5-(СН30)3-С6Н2СН2 14(2,5,12,23,30) = СН^(СН2)4
14(7-8) Я" = 4-0(СН2)<М-С6Н1 14(3,6,8,13,14,17,24,31) ИМ*2' = 5(СН2)4 14(9) И1 =/-Ви 14(15,20,27) К2-112,= СН3
14(10,12,13) И1 =С3Н^2(СН2)3 14(16,21,28) Я2,Я2' = (СНг)4
14(11) К'=2,4-(СН30)2-С6Н4 14(18,25,32) И2 = Н, Я2' = СН(СН3)2
14(14) К1 - 2,4,6-(СН3)3-СбН2 14(19,26) Я2 = Н, Л2'= С6Н,
14(16-32) И1 = 1-Н-индол-5-ил 14(1-19) Л3 = Н
14(20-26) К3 = РЬ 14 (27-32) Я3 = 2-ОСН2ОС6Н3
Индивидуальность всех полученных соединений 14(1-32) была подтверждена с помощью тонкослойной хроматографии, строение доказано с помощью спектроскопии ПМР. Было показано, что в растворе ЦПХ (0.1 М) скорость реакции и выходы целевых продуктов 14 не отличаются от результатов, полученных в стандартных для реакции Уги условиях, однако выделение значительно упрощается, как и в случае лактамов 12.
Таким образом, при исследовании различных вариантов реакции Уги нами был разработан эффективный метод синтеза лактамов с помощью реакции Уги в водных суспензиях, с использованием ЦПХ в качестве катализатора. Эта методика дает отличные результаты как для хорошо растворимых в воде исходных соединений, так и для практически нерастворимых. Главным преимуществом данного подхода является то, что целевые соединения можно во всех случаях (в отличие от метанола и других органических растворителей) отделить простым фильтрованием или высаливанием с последующей фильтрацией. Причем качество получаемых лактамов сравнимо с результатами, которые дает использование флэш-хроматографии.
2.4. РЕАКЦИЯ ПАССЕРИНИ В ПРИСУТСТВИИ НУКЛЕОФИЛЬНЫХ
ДОБАВОК
На основании полученных результатов нами было проведено исследование реакции Пассерини в воде, гетерогенных системах и в присутствии других нуклеофилов.
Ранее было установлено, что на скорость этой реакции оказывают влияние три фактора - кислотность среды, концентрация реагентов и полярность растворителей. Было обнаружено, что в отличие от реакции Уги реакция Пассерини легче всего идет в апротонных растворителях. Другим важным фактором является концентрация реаген-юв, так как все мультикомпонентные реакции идут лучше, если все реагенты присутствуют в высокой концентрации, т.е. 0.5-1 М. В случае реакции Пассерини разбавление ведет к двухкомпонентным побсчным реакциям. Фактически, низкая растворимость
реактантов в воде усиливает влияние гидрофобных эффектов на скорость реакции, но в тоже время выходы конечных продуктов значительно уменьшаются с разбавлением. Согласно этим данным, следовало ожидать значительного снижения скорости реакции Пассерини в воде и водных растворах, из-за неблагоприятного действия полярности растворителя и снижения концентрации реагирующих веществ.
Первоначально нами была использована методика, разработанная для получения лактамов с помощью реакции Уги: раствор ЦПХ в воде. Предполагалось, что исходные соединения будут концентрироваться в центре образующихся мицелл, где будут всс условия для протекания реакции Пассерини: высокие концентрации реагентов и неполярная среда. Исходя из этой предпосылки, были подобраны неполярные реагенты, которые могли бы легко проникать в центральную часть мицелл. Таким образом, в результате реакции были получены ацетамиды 15. Индивидуальность полученных соединений 15 была доказана с помощью ТСХ, а строение с помощью спектроскопии Г1МР и масс-спектрометрии.
Н+
5(е-л)
+ и3—1ЧС — 4(ж,з,л,н, о,с,у,ф)
?Н
Л2—-=]Ч-113
к—соо
7(а-г)
О
к'^о
н+
к—14=
-н
к—соо"
7(а-г)
15 О Выходы: 5-70%
КГ
н
н
15(1-14,28) К1 - фталямид-СН2 15(15-19,27) Л1 = РЬСН2 15(20-25) Я' = СН3 15(2«) Я1 = С,Н,
15(1 Д^б) Я3-<-Ви 15(3,4,15) И3 = 4-(СН3)2М-С6Н4 15(5-7) Н'-2,4-(СН30)2-С6Н3 15(8) 1Р-С,Н,1Ч,-(СН,),
15(9-12,16-20) Я3 = 2,4,6-(СНз)3-С6Н2 15(13-14) № = циклогексвл 15(21,23,27) К3=3-С,Н41Ч-СН2 15(22,24,25,28) К3 = 4-0(СН2)^'-С6Н4
16
15(1,6,10,17) Л» = 4-СН30-С6Н4
15(2,4,7,11,13,15,18,20,23,24,28) И2 = 4-С1-С6Н4
Н
15(3,5,8,9,16,26,27) 15(12,14,19) 15(21,22) 15(25)
№ = 4-/Рг-С6Н4 - 3,4-(СН30)2-С,Н3
к'-са
Я!= 3-СН30-4-Н0-С6Н4
Однако при проведении реакции Пассерини в мицеллярных растворах нам не удалось установить закономерностей влияния этих растворов на время реакции. В отличие от реакции Уги (см. предыдущий раздел), в результате этого эксперимента получился хаотический разброс времени реакции и выходов целевых соединений Нам не удалось найти закономерности, которая бы связывала строение исходных соединений и полученные результаты.
Исходя из этого, мы провели детальные эксперименты в истинных растворах и водных эмульсиях. Для изучения реакции Пассерини в водных растворах были выбраны растворы с концентрацией реагентов 0.25М в чистой воде и в смеси вода-ацетонитрил в различных соотношениях 3:1, 1:1, 1:3. В ходе исследования мы провели реакцию со слабыми органическими кислотами 7, различными альдегидами 5(е-л) и изоцианидами 4 с различной растворимостью в воде, и в результате были получены целевые продукты 15(21-28). Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью тонкослойной хроматографии.
Таблица 2.3
Выборочные данные по исследованию реакции Пассерини в различных средах
№ Соед. Время реакции3 (±0.5), ч /выходы продуктов после 72 часов (%)
Ацетонитрил Ацетонитрил-вода, 3:1 Ацетонитрил-вода, 1:1 Ацетонитрил-вода, 1:3 Вода
15-21 92/80 47/92 18/90 5/85 3/78
15-24 1 160/55 89/11б 82/96 76/8б 75/8б
15-26" 193/42 — 74/24® — 11/62
" Это время указывает на исчезновение изоцианида (ТСХ, ВЖЭХ).
'Доминирующим процессом является гидролиз изоцианидов (образование формамидов 16). "Гетерогенная система
В ходе эксперимента было показано, что реакция ускоряется в смешанных водных растворах, причем даже небольшое добавление воды (10 экв.) приводит к значительному ускорению реакции (таблица 2.3). Кроме того, мы обнаружили, что время реакции напрямую зависит от структуры альдегидов. При использовании алифатических альдегидов в ходе реакции образуются продукты 15, обычные для этой реакции, а выбор ароматического альдегида 5ж ведет к побочной реакции - гидролизу изоцианида до формамида 16. При этом если ароматический альдегид 5з содержит электроно-донорную группу, образуется сложная смесь соединений. Также следует отметшь, чш вследствие гидролиза изоцианидов выходы целевых продуктов в водных растворах были ниже, чем в чистом ацетонитриле. К тому же, мы обнаружили взаимосвязь между концентрацией реагентов и наблюдаемым соотношением продуктов 15/16. В качестве примера можно привести реакцию ароматических альдегидов с изоцианидами и органическими кислотами, которая не идет в чистой воде при концентрации ниже 0.1 М. С другой стороны, было обнаружено, что это соотношение продуктов может быть улучшено при условии, если и изецианид и альдегид являются жидкостями, которые плохо растворимы в воде. Таким образом, они образуют отдельную фазу, в то время как кислота имеет хорошую растворимость в воде (например, соединение 15(26)). Использо-
вание же в реакции водорастворимых изоцианидов 4 в комбинации с нерастворимыми альдегидами и кислотами приводит к отрицательному эффекту (например, соединения 15(27 и 28)). Таким образом, результаты реакции прямо зависят от относительной растворимости участников реакции в воде.
Следовательно, вода является не только растворителем для реакции Пассерини. Мы предполагаем, что вода играет роль нуклеофильной добавки, которая приводит к увеличению скорости присоединения изоцианида, выступающего как второй нуклео-фют. Для того чтобы подтвердить эту гипотезу, в качестве нуклеофильных добавок в водные растворы были использованы У-гидроксибензтриазол, ]У-гидроксисукцинимид и 4-нитрофенол, которые применяются в пептидном синтезе. Все реагенты показали эффект ускорения реакции, но нами был выбран Л'-гидроксисукцинимид, как более удобный нуклеофил, который благодаря хорошей растворимости в воде может быть легко удален из реакционной смеси.
Таблица 2.4
Выборочные данные по реакции Пассерини в присутствии >1-гидроксисукцинимида
Соединение № Время реакции" (±0.5), ч Выходы (%)
15-21 12 93
15-22 9 95
15-26 65 89
"Это время указывает на полное превращение изоцианидов (ТСХ)
В ходе эксперимента мы обнаружили, что время реакции в ацетонитриле при добавлении одного эквивалента ДГ-гидроксисукцинимида можно сравнить со временем реакции в 50-75%-ных водных растворах, к тому же не было выявлено образование продуктов побочной реакции гидролиза (таблица 2.4). Более того, в этом случае эффект не зависит от сравнительной растворимости исходных реагентов в воде Таким образом, нам удалось разделить эффект ускорения и влияние растворителя. В результате становится возможным подобрать "идеальный" растворитель и катализатор для каждого набора исходных реагентов в реакции Пассерини На основании этих исследований был найден путь к новому классу селективных катализаторов для мультикомпонент-ных реакций.
Исходя из полученных результатов, мы предположили следующий механизм ускорения реакции в водных растворах или в присутствии добавок, содержащих гидро-ксильную группу.
он Л1—СООН + Н—N0
,2
К
15
О
О
Первой стадией является обратимое образование аддугга А с водой или Ы-гидроксисукдинимидом, который может реагировать быстрее, чем исходный альдегид. В этом случае скорость реакции определяет эффективное протонирование этого гидрата и последующее отщепление воды.
Таким образом, мы обнаружили, что эффект увеличения скорости реакции Пас-серини в водных растворах, невозможно объяснить только свойствами воды, используемой в качестве растворителя. Этот эффект можно объяснить прямым включением воды в стадию образования связи, что подтверждается подобным влиянием других нуклеофилов. Был обнаружен новый метод ускорения реакции при использовании нук-леофильных добавок. Данные исследования могут быть полезны при создании эффективных методик для получения огромного ряда соединений в реакции Пассерини.
2.5. СИНТЕЗ СЕМИЧ ЛЕННЫХ ПРОДУКТОВ ПОСРЕДСТВОМ РЕАКЦИИ УГИ
2.5.1. Новый метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она
Основываясь на результатах, полученных в предыдущих разделах, мы впервые использовали сочетание внутримолекулярных реакций с четырехкомпонентной конденсацией Уги для синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она.
Существует два возможных подхода к синтезу 1,4-бензотиазепин-5-онов с помощью реакции Уги. Вариант А предусматривает внутримолекулярное армирование меркаптогруппы; таким образом компонентами реакции Уги должны быть: меркапто-кетон, а-галогенбензойная кислота, амин и изоцианид. Во втором случае (вариант В), целевой гетероцикл образуется в результате внутримолекулярного алкилирования, здесь возможен следующий выбор компонентов: галогенокетон, тиосалициловая кислота, амин и изоцианид.
Н1е
вы
А В
СООН
СООН
> н^-и' ся-и3
н^-к1 СМ—К1 <=
о
о
Н18^А 2
Наиболее важной для нас являлась возможность проведения этого синтеза в одну стадию, путем непосредственного смешения всех исходных компонентов Нами были проведены два контрольных опыта в стандартных для реакции Уги условиях (экви-молярное соотношение всех реагентов, концентрированный метанольный раствор, комнатная температура), причем реагенты были подобраны таким образом, чтобы исключить внутримолекулярную циклизацию. Данное исследование показало, что при проведении синтеза методом А реакция Уги идет с низкой селективностью и приводит к сложной смеси продуктов. При проведении реакции методом В образование побочных продуктов не наблюдалось.
Учитывая полученные данные, для синтеза целевых продуктов мы использовали последовательную конденсацию четырех исходных реагентов. Сначала проводили ал-килирование тиосалициловой кислоты 17 хлорацетоном 18 в концентрированном мета-нольном растворе в присутствии основания, а затем в этот же раствор добавляли два остальных компонента: амин 6 и изоцианид 4. Очистку продуктов реакции осуществляли с помощью параллельной флэш-хроматографии. Этот вариант исключает межмолекулярное алкилирование и позволяет достичь высоких выходов 1,4-бензотиазепин-5-онов (до 90%).
Для апробации возможностей варьирования боковых заместителей, была синтезирована серия соединений 19(1-30). Выбор изоцианидов ограничивается общими правилами, применимыми для других вариантов реакции Уги. Использование изоцианидов, содержащих электродонорные заместители, позволяет достигать высоких выходов целевых продуктов, в тоже время акцепторные заместители снижают реакционную способность изоцианидов. Так, не удалось получить соответствующий 1,4-бензотиазепин-5-он, используя 4-питрофенилизоциапид. Доказательство строения полученных соединений 19 не представляет затруднений, так как опирается на многочисленные литературные аналогии. Масс-спектры 1,4-бензотиазепин-5-онов содержат пики молекулярного иона невысокой (1-10%) интенсивности, которые соответствуют их
О
19(1-6) 4-(СН3)гМ-С6Н4 19(1,7,13,19,25) №=Р11-СН,
19(7-12) И>= 2,4-(СН30)2-С6Н, 19(2,8,14,20,26) С5Н41Ч-СНг
19(13-18) 2,4,6-(СН3)3-С4Н, 19(3,9,15,21,27) 4-СЕ1-С<Н<-СНа
19(19-24) 1-Адамантил 19(4,10,16,22,28) Яг= циклопропил
19(25-30) й'= 4-0(СНг)41У-С6Н4 19(5,11,17,23,29) 11*= фурфурил
19(1-30) Выходы: 14-91%
19(6,12,18,24,30) 4-СН30-С,Н4-СН:
'г
расчетной массе В спектрах ПМР наблюдаются сигналы боковых групп (остатков аминов и изоцианидов), а также характерные сигналы тиазепинового цикла (два дублета СН2 группы в области 4.5-4.0 и 3.0-2.2 м.д. с КССВ 12-14 Гц).
Главным недостатком данной методики является низкая скорость реакции, необходимая для получения целевых соединений (до 3-4 суток), что, безусловно, препятствует ее практическому применению. Поэтому мы попытались использовать нуклео-фильные добавки для ускорения данного процесса. Ранее было показано, что вода оказывает противоположное влияние на различные стадии реакции Уги' замедляет присоединение амина к карбонильному соединению, но ускоряет присоединение изоциа-нида к имину. Поэтому для каждого варианта реакции Уги влияние нуклеофильных добавок необходимо изучать отдельно.
Основываясь на данных, полученных при проведении реакции Пассершш в воде и в присутствии нуклеофильных добавок, нами были исследованы закономерное!и влияния растворителей на синтез производных 1,4-бензотиазепин-5-она 19. Для этого были проведены модельные реакции в метаноле, ацетонитриле, смеси ацетонитрила с водой (1:1) и в присутствии Л^-гидроксисукцинимида.
Таблица 2.5
Выборочные данные по времени реакции и выходам типичных продуктов 19
Соединение № Время реакции (±0.5), ч/Выходы (%)
Метанол Ацетонитрил Ацетонитрил-Вода (1:1) Ацетонитрил-1Ч-гидроксисукцинимид
19-8 33/52 50/47 17/60 25/49
19-11 25/64 38/61 14/70 17/65
19-16 30/50 48/42 16/55 20/49
В результате серии опытов были обнаружены такие же закономерности, которые были выявлены в реакции Пассерини (таблица 2.5). Так при проведении этой реакции в смеси ацетонитрила с водой целевые продукты выпадали в осадок в течение 16 часов, в то время как в присутствии Л'-гидроксисукцинимида образование продуктов происходило через 20 часов. Более того, при использовании метанола (классического растворителя для реакции Уги) полный синтез 1,4-бензотиазепин-5-онов проходил только за 30 часов, а в ацетонитриле - только через 48 часов.
Таким образом, в ходе работы нами был предложен оригинальный однореактор-ный метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она, основанный на комбинации реакции в-алкилирования и четырехкомпонентной конденсации Уги. Определены возможности и ограничения данного метода. Данный метод может быть использован как альтернатива твердофазным синтезам комбинаторных библиотек 1,4-бензотиазепин-5-онов для биологического скрининга. Показана возможность катализа данной реакции с
помощью воды, смешанных сред или нуклеофильных добавок, содержащих гидро-ксильную группу.
2.5.2. Синтез производных оптически активных кетокислот в водных растворах
С целью разработки общего метода синтеза семичленных лактамов при помощи трехкомпонентной реакции Уги в качестве кислотного компонента была выбрана природная оптически активная [2,2-диметил-3-(2-оксопропил)-циклопропил]уксусная кислота 20.
+ Я—РШз + Я2—1ЧС
н,с
6а,г-е,
3,л-н
20 о
21(1-5) И1 = РЬСН,
21(6-8) И1 = 4-Г-С6Н4СН2 21(2,15) 21(9-13) Л1 - 4-СН/)-С6Н4СН 21(14-18) Я1 = 4-СН3-С6Н4СН2
21(19-20) Я1 = фурфурил 21(5,13)
21(21) I*1 = нафтален-1-ил-СН2 21(7,10,16)
21(22-23) И1 = 4-СК3-С6Н4СНг 21(9) 21(24) И1 = циклопропил
4л,р,с, т,ул-ч
21(1,6,14,19,22,24) К2 = 4-0(СН2)4Р»'-С6Н4
я2=осн2о-с6н3 21(3,8,11,17 ДО) № = 4-СР3-С6Н4 21(4,12,18^1) И2 = 1-ядамантил Я2 = ЛВп ^ = 4-С1-С4Н4 Я2 = 4-Вг-С6Н4 И2 в 2,4,6-(СН3)эСбН1
21(1-24) Выходы: 10-60%
21(23)
Данный объект является оптимальным для изучения влияния среды, в которой проходит реакция, на селективность образования одного из возможных диастереоме-ров. Мы предполагали, что выбор подходящего растворителя или гетерогенной среды позволит контролировать соотношение продуктов. Первоначально реакция была проведена в метаноле, как стандартном растворителе. Так, с различными первичными аминами 6 и изоцианидами 4 при комнатной температуре были выделены семичленные неароматические продукты общей структуры 21.
Данные тонкослойной хроматографии указывали на образование двух продуктов в приблизительно равном соотношении. Анализ ПМР спектров тех продуктов, которые были выделены с помощью флэш-хроматографии (очистка от побочных и исходных продуктов без разделения изомеров) также показал примерно равное соотношение диастереоизомеров Я и в-конфигурации. Однако при кристаллизации из реакционной смеси обычно выделяется только один из изомеров.
Строение всех полученных соединений было доказано с помощью спектроскопии ПМР. В некоторых случаях оба изомера были выделены в индивидуальном виде. Так нам удалось разделить два диастереомера 21 (24а,б) при проведении реакции с цик-лопропиламином 6д. Однако на основании полученных спектров цам не удалось определить абсолютную конфигурацию этих изомеров.
Необходимо отметить, что скорость реакции в метаноле была невысока: полное превращение реагентов проходило в течение 5-6 суток, кроме того, наблюдалось образование значительного количества полимерных продуктов, вероятно, вследствие линейной конденсации Уги. Ранее найденные методы ускорения реакции не дали положительных результатов.
Таким образом, нами была показана возможность успешного применения полусинтетических оптически активных кетокислот в синтезе различных семичленных гетероциклических соединений при помощи реакции Уги.
2.6. НОВАЯ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ ИЗОЦИАНИДОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НУКЛЕОФИЛЬНЫХ ДОБАВОК
Как было показано, использование нуклеофильных добавок позволяет значительно повысить эффективность синтезов, основанных на реакции Пассерини ч Уги, поэтому мы попытались применить данный подход на другие классы мультикомпо-нентных реакций с изоцианидами.
Наши исследования были сосредоточены на реакции изоцианидов с активированными олефинами, которые можно рассматривать в качестве аналогов карбонильных соединений или азометинов.
Были исследованы различные нуклеофилы (ДГ-гидроксибензтриазол, уУ-гидроксисукцинимид, 4-нитрофенол и т.д.), проявившие активность в качестве катализаторов реакции Пассерини. Мы варьировали два параметра, а именно нуклеофильные добавки и растворители/катализаторы, в то время как олефин 22 и изоцианид 4 оставались без изменений.
При анализе полученных результатов с 4-нитрофенолом 23 как нуклеофильной добавкой мы обнаружили новую реакцию. Причем 4-нитрофенол выступает в качестве одного из реагентов в реакции и включается в конечную структуру 24, что доказано методами спектроскопии ЯМР 13С и 'Н, масс-спектрометрии и элементного анализа. При использовании в качестве нуклеофилов Лг-гидроксибензтриазола и № гидроксисукцинимида продукты реакции не были выделены.
Наши исследования позволили выявить условия, при которых появляется возможность контролировать ход этой трехкомпонентной реакции. Продукты 24 могут быть получены только при использовании основного катализа (пиридин или триэтила-мин), полярных растворителей (смеси ацетонитрил-вода) и 4-нитрофенола 23 в качестве нуклеофила. Необходимо отметить, что в других условиях, например в чистом аце-тонитриле или без катализатора, реакция не дает удовлетворительных результатов.
N0
или
>'С
NO,
NC
•CN
R—-NC
,2
JJ Пиридин,
R 22(a-e) 4(т,у,ф) 20°C
+ -
.CN
HO
24(1,6) R1 =Ph 24(2,4,5) R1 = 3-OMe-QH, 24(3) R'=4-F-C6Hn
23
24 О Время реакции: 5-10ч Выходы: 46-85% 24(1-3) Я2 = (-Ви
-«Н4 24(4) R! = циклогексил ,, 24(5,6) R2 = 1-Адамантил
Таким образом, нами бьша найдена новая мультикомпонентная реакция, приводящая к замещенным пропионамидам 24, которые можно рассматривать в качестве С-аналогов продуктов реакций Уги и Пассерини. Анализ спектральных данных показал, что в данных условиях образуется индивидуальный продукт.
В масс-спектрах всех соединений 24 присутствует пик молекулярного иона, соответствующий молекулярной массе каждого соединения, а также регистрируются пики осколочных ионов: фрагментов [М-СЩ+ и [М-НС\Т]+ и соответствующих фрагментов изоцианида и соответствующего олефина.
В ПМР спектрах всех соединений 24 наблюдаются сигналы МН-протона амид-ной части молекулы и отсутствуют сигналы НЗ-протона. В то же время, во всех спектрах наблюдается синглет Н2-протона в области 4.6-4.4 м.д.
Однако при нагревании или при использовании триэтиламина в качестве катализатора были получены продукты, отличные по ЯМР 'Н и ,3С спектрам от продуктов 24. Согласно данным масс-спектрометрии они имели молекулярную формулу, идентичную продуктам 24.
25(1,6,12) Rl = Ph 25(4,11,17) R1 = 3-ОМе-С6Н, 25(5,9,15) Ri -4-F-C6HM 25(2,7,13) R' = /-Pr 25(3,8,14) R' = e-C6H, 25(10,16) R1 = 4-CI-CsH4
Время реакции: 4-10ч Выходы: 10-85%
25(10,16) R1 = 4-Cl-CjH,
25(1-5) R3 - r-Bu 25(6-11) R2 = 1-Адамантал 25(12-17) R2 ■= циклогексил
Анализ спектров соединения 24 показал, что происходит взаимодействие активированной цианогруппы и амидного фрагмента. Теоретически данная реакция может приводить к трем продуктам 25, 26 и 27. Соединение 26 образуется в резулыате циклизации по амидному атому азота, а соединение 27 - по атому кислорода амидной группы.
26 27 25
Анализ литературных данных показал, что для структур 26 и 27, содержащих иминный фрагмент, характерен уширенный синглет НН-протона в спектрах ПМР в области 6.0-5.5 м.д., в то время как для сукцинимидов сигналы наблюдаются в более слабой области 9.9-9.5 м.д.
В соединении, полученном нами, сигнал МН-протона находится в области 9.99.5 м.д. Исходя из этого, мы предполагаем для данного продукта структуру 25.
В случае гем-дициано олефинов, содержащих алкильные заместители, нам не удалось выделить соединения 24 вследствие быстрой циклизации в замещенные сук-цинимиды 25. Следует заметить, что мы не наблюдали селективного образования только одного изомера. Данные тонкослойной хроматографии указывали на образование двух продуктов Анализ ПМР спектров продуктов 25 показал соотношение изомеров транс-.цис примерно 4:1. Однако после кристаллизации были выделены индивидуальные продукты 25. Мы полагаем, что эти продукты представляют собой транс-диастереоизомеры вследствие меньшей затрудненности конечной структуры. Отличительными чертами ЯМР 13С спектров соединений 25 являются сигналы углерода имин-ной группы в области 162-160 м.д.
В масс-спектрах всех соединений присутствует пик молекулярного иона, соответствующий молекулярной массе каждого соединения, а также регистрируются пики осколочных ионов: фрагментов [М-СН3]+ и [М-НСКр и соответствующих фрагментов изоцианида и олефина. Причем, если олефин содержит ароматические заместители, то в основном происходит отщепление фрагмента [НС1Ч]+; если же имеет алифатические заместители и в реакции используется трет-бутил изоцианид, то происходит отщепление фрагмента [СН3]+.
Эта реакция позволяет получать две различные структуры, а именно замещенные пропионамиды 24 и сукцинимиды 25 в зависимости от условий синтеза.
Таким образом, нами была найдена новая мультикомпонентная реакция изоциа-нидов с гем-диактивированными олефинами и 4-нитрофенолом. В ходе реакции образуются две новые углерод-углеродные связи, и могут быть получены два типа соединений с различной структурой. Эта новая мультикомпонентная реакция доказывает возможность дизайна новых мультгасомпонентных реакций путем направленного использования новых каталитических систем, разработанных для ускорения хорошо известных реакций.
ВЫВОДЫ
!. Впервые синтезирован ряд изоцианидов, которые хорошо растворимы и устойчивы в воде, что позволило разработать удобную методику синтеза производных аминокислот с использованием избытков водорастворимых изоцианидов, пригодную для наработки широкого ряда соединений для биологического скрининга.
2. Проведено детальное исследование влияния ряда растворителей на время протекания и селективность реакций Уги и Пассерини. Впервые обнаружено, что реакция Пассерини значительно ускоряется в смешанных водных растворах.
3. Проведено исследование влияния нуклеофильных добавок на реакции Пассерини и Уги. Обнаружено значительное ускорение реакции Пассерини в присутствии соединений, содержащих гидроксильную группу. Предложен механизм этого явления. Найден новый катализатор для ускорения реакций Пассерини и Уги - гидроксисук-цинимид. Разработаны методики получения амидов гликолевой кислоты и семи-членных лактамов с использованием этого реагента.
4. Выявлены закономерности проведения реакций Пассерини и Уги в мицеллярных растворах. Подобраны условия для достижения высоких выходов конечных продуктов. Разработана эффективная методика синтеза широкого ряда циклических лактамов, которая может использоваться для полуавтоматического синтеза этих соединений.
5. Обнаружен новый вариант реакции Уги и разработан эффективный однореактор-ный метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она в присутствии воды и нуклеофильных добавок.
6. На основе реакции Уги разработан метод получения полусинтетических семичлен-ных лаетамов на основе оптически активных кетокислот. Изучено влияние растворителей и нуклеофильных добавок на стереоселективность этой реакции. Показано, что реакция приводит к смеси двух возможных диастереомеров в равном соотношении, независимо от выбранных условий.
7. Найдена и исследована новая мультикомпонентная реакция изоцианидов с гем-дициано олефинами и 4-нитрофенолом. Показано, что в ходе данной реакции происходит образование двух уперод-углеродных связей, и в результате предложен новый путь синтеза пропионамидов и сукцинимидов в зависимости от условий проведения реакции.
8 Ряд синтезированных соединений передан на биологические испытания противо-микробной активности.
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
1. Mironov М.А., Ivantsova M.N., Mokrushin V.S. Ugi reaction in aqueous solutions: a simple protocol for libraries production // Molecular Diversity.- 2003,- Vol. 6,- P. 193197.
2. Миронов M.A., Иванцова M.H., Токарева М.И., Мокрушин B.C. Новый метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она // Известия Академии Наук. Серия химическая,- 2004,- №6,- С. 1183-1187.
3. Миронов М.А., Токарева М.И., Иванцова М.Н., Мокрушин B.C. Изоцианоиндолы в реакции Уги // Журнал органической химии,- 2004.- Т.40, №6,- С. 886-891
4. Mironov М.А., Ivantsova M.N, Tokareva M.I., Mokrushin V.S. Acceleration of the Passerini reaction in the presence of nucleophilic additives // Tetrahedron Lett.- 2005,-V 46, №23,-P. 3957-3960.
5. Mironov M.A., Ivantsova M.N , Mokrushin V.S. A novel isocyanide-based multi component reaction: an easy access to substituted propionamides and succinimides // Synlett.-2006.- V. 4,- P. 615-617.
И представлено на следующих конференциях:
6. Токарева М.И.. Иванцова М.Н., Миронов М.А Изучение взаимодействия изоцианидов с азометинами // Сборник тезисов докладов V Молодежной научной школы-конферен-ции по органической химии,- Екатеринбург,- 2002,- С. 197.
7. Иванцова М.Н., Миронов М.А, Мокрушин B.C. Мультикомпонентные реакции в водных растворах // Тезисы докладов VI молодежной научной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии",- Новосибирск.- 2003,- Д99.
8. Mironov М.А., Ivantsova M.N., Maltsev S.S., Tokareva M.I. From Oligomerization to MCR' Search of Possible Way // 2nl1 International Conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry.- Genova-Italy.- 2003,- P. 22.
9. Иванцова M.H, Миронов M.A, Мокрушин B.C. Региоселекгивность реакции Уги в водных растворах // Сборник тезисов докладов VII Молодежной научной школы-конферечции по органической химии.- Екатеринбург.- 2004.- С. 137.
Ю.Миронов М.А, Токарева М.И., Иванцова М.Н., Мальцев С.С., Бакулев В А., Мокрушин B.C. Мультикомпонентные реакции изоцианидов // Сборник тезисов докла-
дов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии,- Екатеринбург." 2004,- С. 41.
ll.Mironov М.А, Ivantsova M.N., Tokareva M.I., Maltsev S.S., Mokrushin V.S., Bakulev V.A. Optimization of multi-component reactions in aqueous solutions via combinatorial methods // Pharmaceutical Process Chemistry: Innovating, Optimizing and Producing -Baltimore, USA.- 2004,- PP-10.
12 Mironov M A., Ivantsova M.N., Mokrushin V S Multicomponent reactions in water solutions // Second Summer School "Medicinal Chemistry".- Regensburg, Germany.- 2004 -P-37.
13. Mironov M.A., Tokareva M.I., Ivantsova M.N., Maltsev S.S., Mokrushin V.S. Heterocy-cles via combinatorial methods // Abstracts book of 1* International seminar "Scientific advances in chemistry: heterocycles, catalysis and polymers as driving forces".- Ekaterinburg.- 2004,- P. 51.
14. Иванцова M.H., Миронов M А, Мокрушин B.C. Исследование мультикомпонентных реакций в организованных средах // Сборник тезисов докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии,- Казань.- 2005.- С. 137.
15. Mironov М.А., Maltsev S S., Tokareva M.I., Ivantsova M.N., Bakulev V.A. New reactions via combinatorial methods // Abstracts book of 3"1 European Symposium on combinatorial sciences in biology, chemistry, catalysts and materials.- Winchester, UK.- 2005 -P. 30.
16. Миронов M.A., Токарева М.И., Иванцова M.I I., Мокрушин B.C. Новые синтезы ге-тероциклов на основе изоцианидов // Сборник тезисов международной конференции по химии гетероциклических соединений - Москва, Россия.- 2005.- С. У-26.
Подписано в печать № ¿"'3.2006 г. Тираж 150 экземпляров
Формат 60x84 1/16 Заказ /500
Отпечатано в типографии ООО «Издательство УМЦ УПИ» 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 17, С-134
<
I í
I i
«
6295
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СПЕЦИФИЧНЫЙ КАТАЛИЗ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ.
1.1 Влияние растворителей на скорость и селективность МКР.
1.2 Влияние воды на скорость и селективность МКР.
1.3 МКР в мицеллярных растворах.
1.4 Кислоты Льюиса в качестве катализаторов МКР.
1.5 Высокое давление и МКР.
1.6 Микроволновое излучение для ускорения МКР.
1.7 Органические и неорганические материалы в качестве катализаторов МКР.
Выводы.
ГЛАВА 2. РЕАКЦИИ УГИ И ПАССЕРИНИ В РАЗЛИЧНЫХ СРЕДАХ И В ПРИСУТСТВИИ КАТАЛИЗАТОРОВ.
2.1 Синтез водорастворимых изоцианидов.'.
2.2 Изучение реакционной способности водорастворимых изоцианидов в реакции Уги.
2.3 Влияние воды и гетерогенных сред на протекание реакции Уги.
2.4 Реакция Пассерини в присутствии нуклеофильных добавок.
2.5 Синтез семичленных продуктов посредством реакции Уги.
2.5.1 Новый метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она.
2.5.2 Синтез производных оптически активных кетокислот в водных растворах.
2.6 Новая мультикомпонентная реакция изоцианидов с использованием нуклеофильных добавок.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
В наше время как никогда остро стоит проблема обеспечения человечества лекарственными препаратами, что определяет постоянно растущий спрос на новые физиологически активные вещества. Последние достижения в этой области явились результатом тесной интеграции органической химии и биотехнологии. Бурное развитие новых методов скрининга привело к появлению систем, обладающих огромной производительностью (до 3-105 анализов в день). В свою очередь, расшифровка генома человека открывает доступ к большому числу новых мишеней для биологически активных соединений. Поэтому повышение эффективности органического синтеза выходит сейчас на первый план.
Исключительно высокие скорости и степень селективности синтезов, протекающих в живой природе, давно интригуют химиков-органиков. Основное внимание при рассмотрении эффективности природных процессов обычно уделяется роли ферментов, позволяющих ускорять химические реакции до 1012 раз. При этом упускаются из вида принципиальные отличия в методологии. В классической органической химии все стадии сложного синтеза обычно тщательно разделены, причем для каждого последующего превращения продукт подвергается очистке. Неизбежные потери на каждой операции приводят к резкому уменьшению выхода целевого продукта с ростом числа стадий. Клетка живого организма представляет собой самоорганизующуюся систему, где все химические процессы соединены в единую динамическую сеть, что позволяет создавать сложные продукты с непревзойденной эффективностью.
Прогресс в органическом синтезе обычно связывают с совершенствованием отдельных стадий и общей стратегии, позволяющей сокращать их количество. На этом пути в последние десятилетия были получены впечатляющие результаты. Однако многостадийная схема имеет принципиальные ограничения (потери продукта на каждой стадии очистки), которые не позволяют приблизиться к желаемой степени эффективности.
Принципиально иной подход заложен в синтезах, основанных на использовании муль-тикомпонентных реакций (МКР). Впервые термин «МКР» ввел в своих работах И. Уги. Мультикомпонентные реакции - реакции, протекающие при непосредственном смешении трех и более исходных соединений, причем конечная структура должна содержать фрагменты всех исходных. Все теоретически возможные МКР были разделены И. Уги на три основных типа, согласно кинетическим схемам, которые могут объединять элементарные стадии МКР. Преимущества МКР для органического синтеза подробно рассмотрены в прекрасных обзорах [1,2]. Можно отметить только, что одна такая конденсация заменяет 5-8 стадий, на каждой из которых нужно использовать свои методы очистки, соответствующий растворитель и т.д. Таким образом, эффективность синтеза (скорость, минимизация затрат труда и энергии, экологичность) возрастает в несколько раз. Однако, реальный лабораторный синтез сложных органических соединений все еще далек от "идеального", который можно представить в виде схемы [2]: простой
100% выход однореакторныи полное превращение реагентов готовые, имеющиеся в наличии, исходные реагенты экологичный и экономичный безопасный эффективный
Чтобы добиться наибольшего приближения к "идеальному синтезу" необходимо оптимизировать следующие параметры: время, издержки, общий выход, простоту исполнения, безопасность и экологичность. Они определяют эффективность процесса по сравнению с другими. Особенностью мультикомпонентных реакций является резкое сокращение отходов, что объясняется полным превращением исходных веществ в конечные продукты. Кроме того, значительно уменьшается расход органических растворителей, которые используются при проведении самого синтеза, а также на стадиях выделения и очистки [1].
Тандемный (каскадный, домино) синтез - это процесс, включающий два и более превращения с образованием связей, которые протекают в одну стадию без добавления дополнительных реагентов и катализаторов и выделения промежуточных продуктов. Кроме того, каждая последующая реакция является следствием образования реакционного центра в предыдущей. Такой процесс обычно начинается с инициации, в результате чего образуется реакци-онноспособный интермедиат, который реагирует внутри- или межмолекулярно и приводит к новому соединению, который в свою очередь подвергается дальнейшей модификации. В зависимости от того, какие реакции входят в тандем, в результате одновременно образуются несколько различных связей. Причем для каждого типа тандемных реакций присущи свои особенности. Так для внутримолекулярных тандемов (домино реакции) характерна высокая стереоселективность, которая связана с пространственными ограничениями в ходе процесса. Межмолекулярные тандемные реакции (мультикомпонентные реакции) отличаются высоким разнообразием структур, доступных с их помощью, и простотой исполнения.
Мультикомпонентная химия имеет 150-летнюю историю. В качестве примеров классических мультикомпонентных реакций можно привести хорошо известную трёхкомпонент-ную реакцию Манниха или ее внутримолекулярный вариант - реакцию Пиктет-Спэнглера, синтез дигидропиримидинов по Ганчу и целый ряд других мультикомпонентных синтезов гетероциклов. Однако наибольшие достижения в этой области связаны с использованием изоцианидов, уникальные свойства которых позволили создать необычайно эффективные методы синтеза сложных органических соединений. В 1959 году была открыта 4х-компонентная реакция Уги. Необходимо отметить, что ключевой стадией большинства МКР является образование азометинов [2]. Поэтому дальнейший прогресс МКР неизбежно будет связан с повышением скорости и селективности этого процесса.
С помощью мультикомпонентных реакций можно получать самые разнообразные классы соединений, в том числе и гетероциклы. Последние имеют особую ценность для поиска новых биологически активных препаратов, так как основная часть новых препаратов являются гетероциклическими соединениями. Таким образом, разработка новых методов синтеза и улучшение существующих имеет важное практическое значение.
Целью работы явилось сравнительное изучение мультикомпонентных реакций с изо-цианидами в органических растворителях и водных средах, поиск специфичных катализаторов и новых методов синтеза с их использованием.
Новизна, научное значение работы. Проведено детальное исследование влияния ряда растворителей на скорость и селективность реакций Уги и Пассерини, выявлены закономерности проведения этих реакций в воде, организованных средах и в присутствии природных молекул. Обнаружено значительное ускорение реакции Пассерини в присутствии воды и нуклеофильных добавок, содержащих гидроксильную группу, предложен механизм этого явления.
Обнаружен новый вариант реакции Уги и разработан эффективный однореакторный метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она в присутствии воды и нуклеофильных добавок.
На основе реакции Уги разработан метод получения полусинтетических семичленных лактамов на основе оптически активных кетокислот. Изучено влияние растворителей и нуклеофильных добавок на стереоселективность этой реакции.
Найдена и подробно исследована новая мультикомпонентная реакция изоцианидов с гем-дициано олефинами, приводящая к пропионамидам и сукцинимидам.
Практическая ценность работы. Разработаны простые и доступные методы синтеза больших рядов соединений (пирролидоны, 0-лактамы, производные аминокислот, бензотиа-зепины, амиды гликолевой кислоты и другие). Данные методы могут быть использованы при поиске новых биологически активных соединений.
Проведение мультикомпонентных реакций в воде и организованных средах позволяет совместить синтез и биологический скрининг в единый процесс.
Работа состоит из введения, трех глав, выводов и приложения.
Первая глава содержит обзор литературы, посвященный особенностям специфического катализа мультикомпонентных реакций. Подробно рассмотрены эффективные методы повышения скорости и селективности МКР и других органических реакций.
Вторая глава посвящена изучению условий проведения мультикомпонентных реакций в воде и организованных средах в присутствии различных катализаторов или без них. Подробно исследована реакция Пассерини в водных растворах, и предложен предполагаемый механизм ускорения этой реакции нуклеофильными добавками. В данной главе описаны новые мультикомпонентные реакции получения широкого ряда соединений, которые могут обладать биологической активностью.
Третья глава содержит экспериментальную часть.
Работа включает выводы и приложение, в котором приведены некоторые данные по биологической активности.
Выводы
Впервые синтезирован ряд изоцианидов, которые хорошо растворимы и устойчивы в воде, что позволило разработать удобную методику синтеза производных аминокислот с использованием избытков водорастворимых изоцианидов, пригодную для наработки широкого ряда соединений для биологического скрининга.
Проведено детальное исследование влияния ряда растворителей на время протекания и селективность реакций Уги и Пассерини. Впервые обнаружено, что реакция Пассерини значительно ускоряется в смешанных водных растворах.
Проведено исследование влияния нуклеофильных добавок на реакции Пассерини и Уги. Обнаружено значительное ускорение реакции Пассерини в присутствии соединений, содержащих гидроксильную группу. Предложен механизм этого явления. Найден новый катализатор для ускорения реакций Пассерини и Уги - гидроксисукцинимид. Разработаны методики получения амидов гликолевой кислоты и семичленных лактамов с использованием этого реагента.
Выявлены закономерности проведения реакций Пассерини и Уги в мицеллярных растворах. Подобраны условия для достижения высоких выходов конечных продуктов. Разработана эффективная методика синтеза широкого ряда циклических лактамов, которая может использоваться для полуавтоматического синтеза этих соединений.
Обнаружен новый вариант реакции Уги и разработан эффективный однореакторный метод синтеза производных 1,4-бензотиазепин-5-она в присутствии воды и нуклеофильных добавок.
На основе реакции Уги разработан метод получения полусинтетических семичленных лактамов на основе оптически активных кетокислот. Изучено влияние растворителей и нуклеофильных добавок на стереоселективность этой реакции. Показано, что реакция приводит к смеси двух возможных диастереомеров в равном соотношении, независимо от выбранных условий.
Найдена и исследована новая мультикомпонентная реакция изоцианидов с гем-дициано олефинами и 4-нитрофенолом. Показано, что в ходе данной реакции происходит образование двух углерод-углеродных связей, и в результате предложен новый путь синтеза пропионамидов и сукцинимидов в зависимости от условий проведения реакции. Ряд синтезированных соединений передан на биологические испытания противомикроб-ной активности.
1. Ugi I. Perspecktiven von Multikomponentenreaktionen und deren Bibliotheken // J. Prakt. Chem.- 1997.-Bd. 339.-S. 499-516.
2. Domling A. and Ugi I. Multicomponent reactions with isocyanides // Angew. Chem. Int. Ed.-2000.-Bd. 39.-S. 3168-3210.
3. Ugi I. Mit Secundar-reaktionen gekoppelte a-additionen von immonium-ionen und anionen an isonitrile // Angew. Chem. 1962,- Bd. 1.- S. 9-22.
4. Ugi I., Aigner H., Arnaez M.L.V., Glahsl G., Lemmen P., Stochlein-Schneiderwind R. and Balla-Tamasi M. in Vortrage anlasslich der Konigsteiner Chromatographic Tage (Ed.: H. Aigner), Waters, Eschborn, 1984,- P.l.
5. Aigner H. Dissertation, Technische Universitat Munchen, 1984.
6. McFarland J.W. Reactions of cyclohexylisonitrile and isobutyraldehyde with variuos nucleophiles and catalysts//J. Org. Chem.- 1963,-Vol. 28,-P. 2179-2181.
7. Neyer G., Achatz J., Danzer В., Ugi I. The synthesis of carbapenem and carbacephem derivatives by a combination of 4CC with the chemistry of oxazoles and N-Boc-carbonamides //Heterocycles.- 1990,-Vol. 30,-P. 863-869.
8. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии. М.: Мир,- 1991. -763 с.
9. Rideout D.C. and Breslow R. Hydrophobic acceleration of Diels-Alder reactions // J. Am. Chem. Soc.- 1980,-Vol. 102,-P. 7816-7817.
10. Li C-J. Organic reaction in aqueous media with a focus on carbon-carbon bond formation // Chem. Rev.- 1993,- Vol. 93.- P. 2023-2035.
11. Lubineau A., Auge J., Queneau Y. Water-promoted organic reactions // Synthesis.- 1994,- P. 741-760.
12. Larsen S.D. and Grieco P.A. Aza Diels-Alder reactions in aqueous solution: cyclocondensation of dienes with simple iminium salts generated under Mannich conditions // J. Am. Chem. Soc.-1985.-Vol. 107.-P. 1768-1769.
13. Blokzijl W. and Engberts J.B.F.N. Hydrophobic effects. Opinions and facts // Angew. Chem. Int. Ed.- 1993,-Vol. 32,-P. 1545-1579.
14. Engberts J.B.F.N. and Blandamer M.J. Understanding organic reactions in water: from hydrophobic encounters to surfactant aggregates// Chem. Commun.-2001.- P. 1701-1708.
15. Otto S., Engberts J.B.F.N. Hydrophobic interactions and chemical reactivity // Org. Biomol. Chem.- 2003,- Vol. 1,- P. 2809-2820.
16. Asaad N., Jetta den Otter M. and Engberts J.B.F.N. Aqueous solutions that model the cytosol: studies on polarity, chemical reactivity and enzyme kinetics // Org. Biomol. Chem.- 2004,- Vol. 2,-p. 1404-1412.
17. Nooy A.E.J., Masci G., Grescenzi V. Versatile synthesis of saccharide hydrogels using the Passerini and Ugi multicomponent condensations // Macromolecules.- 1999,- Vol. 32, №4,- P. 1318-1320.
18. Grescenzi V., Tomasi M., Francescangeli A. In New frontiers in medical sciences: Redefining hyaluronan // Abbazia di Praglia, Padua, Italy.- 1999.- P. 173-180.
19. Shaabani A., Teimouri M.B., Bijanzadeh H.R. One-pot three component condensation reaction in water: an efficient and improved procedure for the synthesis of furo2,3-d.pyrimidine-2,4(1 H,3H)-diones//Tetrahedron Lett.- 2002,- Vol. 8,- P. 381-383.
20. Pirrung M.C., Das Sarma K. Multicomponent reactions are accelerated in water // J. Am. Chem. Soc.- 2004,-Vol. 126,- P. 444-445.
21. Pirrung M.C., Das Sarma K. P-Lactam synthesis by Ugi reaction of P-keto acids in aqueous solution // Synlett- 2004,- Vol. 8,-P. 1425-1427.
22. Engberts J.B.F.N. Catalysis by surfactant aggregates in aqueous solutions // Pure & Appl. Chem.-1992.- Vol. 64, №11.- P. 1653-1660.
23. Grieco P.A., Garner P. and Zhen-min He. Micellar catalysis in the aqueous intermolecular Diels-Alder reaction: rate acceleration and enhanced selectivity // Tetrahedron Lett.- 1983,-Vol. 24,-P. 1897-1900.
24. Breslow R., Maitra U. and Rideout D. Selective Diels- Alder reactions in aqueous solutions and suspensions // Tetrahedron Lett.- 1983,- Vol. 24,- P. 1901-1904.
25. Buurma N.J., Herranz A.M. and Engberts J.B.F.N. The nature of the miccelar Stern region as studied by reaction kinetics // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,- 1999.- P. 113-119.
26. Otto S., Engberts J.B.F.N. and Kwak J.C.T. Million-fold acceleration of a Diels-Alder reaction due to combined Lewis acid and miccelar catalysis in water // J. Am. Chem. Soc.- 1998,- Vol. 120,- P. 9517-9525.
27. Manabe K., Mori Y., Kobayashi S. Effects of Lewis acid-surfactant-combined catalysts on aldol and Diels-Alder reactions in water//Tetrahedron.- 1999.- Vol. 55,- P. 11203-11208.
28. Manabe K., Mori Y., Kobayashi S. Three-component carbon-carbon bond-forming reactions catalyzed by a Bronsted acid-surfactant-combined catalyst in water // Tetrahedron.- 2001.- Vol. 57,- P. 2537-2544.
29. Ballini R., Bosica G., Conforti M.L., Maggi R., Mazzacani A., Righi P. and Sartori G. Three-component for the synthesis of 2-amino-2-chromenes in aqueous media // Tetrahedron.- 2001,-Vol. 57,-P. 1395-1398.
30. Ramamurthy V. Organic photochemistry in organized media // Tetrahedron.- 1986,- Vol. 42.-P. 5753-5842.
31. Otto S. and Engberts J.B.F.N. Lewis-acid catalysis of a Diels-Alder reaction in water // Tetrahedron Lett.-1995,- Vol. 36,- P. 2645-2648.
32. Li C.-J. and Chan T.-H. Organic syntheses using indium-mediated and catalyzed reactions in aqueous media // Tetrahedron.- 1999,- Vol. 55,- 11149-11176.
33. Blackburn C., Guan В., Fleming P., Shiosaki K., Tsai S. Parallel synthesis of 3-aminoimidazol,2-a. pyridines and pyrazines by a new three-component condensation // Tetrahedron Lett.-1998,- Vol. 39.- P. 3635-3638.
34. Blackburn C. A three-component solid-phase synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.azines // Tetrahedron Lett.-1998,- Vol. 39.- P. 5469-5472.
35. Gonzalez-Zamora E., Fayol A., Bois-Choussy M., Chiaroni A. and Zhu J. Three component synthesis of oxa-bridged tetracyclic tetrahydroquinolines // Chem. Commun.- 2001,- P. 16841685.
36. Yamamoto H. Ed. Lewis acids in organic synthesis//Wiley: Weinheim.- 2000,-Vols. 1,2.
37. Seebach D., Adam G., Gees Т., Schiess M., Weigand W. The use of chiral Lewis acids in the P-2CR // Chem. Ber.- 1988,-Bd. 121.- S. 507.
38. Denmark S.E., Fan Y. The first catalytic, asymmetric alpha-additions of isocyanides. Lewis-base-catalyzed, enantioselective Passerini-type reactions // J. Am. Chem. Soc.- 2003,- Vol. 125,-P. 7825-7827.
39. Denmark S.E., Fu J. Catalytic enantioselective allylation with chiral Lewis bases // Chem. Commun.-2003,-P. 167-170.
40. Kusebauch U., Beck В., Messer K., Herdtweck E. and Domling A. Massive parallel catalyst screening: toward asymmetric MCRs // Org. Lett.- 2003,- Vol.5, №22,- P. 4021-4024.
41. Traverse J.F., Snapper M.L. High-throughput methods for the development of new catalytic asymmetric reactions // DDT.- 2002,- Vol. 7,- P. 1002-1012.
42. Andreana P.R., Liu C.C., Schreiber S.L. Stereochemical control of the Passerini reaction // Org. Lett.- 2004,- Vol. 6,- P. 4231-4233.
43. Henkel В., Beck В., Westner В., Mejat B. and Domling A. Convergent multicomponent assembly of 2-acyloxymethyl thiazoles //Tetrahedron Lett.- 2003,- Vol. 44,- P. 8947-8950.
44. Van Berkom L.W.A., Kuster G.J.T., Scheeren H.W. High pressure: A promising tool for multicomponent reactions // Molecular Diversity.- 2003,- Vol. 6, №3-4.- P. 271-282.
45. Matsumoto K., Uchida T. in Organic Synthesis at High Pressure (Eds.: K. Matsumoto, R. M. Acheson) // Wiley, New York.- 1991.- P. 164.
46. Matsumoto K., Kim J.C., Hayashi N. and Jenner G. High pressure mediated three component Strecker synthesis of a-aminonitriles from ketones, aromatic amines and trimethylsilyl cyanide // Tetrahedron Lett.- 2002,- Vol. 43,- P. 9167-9169.
47. Jenner G. Effect of high pressure on sterically congested Passerini reactions // Tetrahedron Lett.- 2002,- Vol. 43, №7,- P. 1235-1238.
48. Jenner G. Comparative activation modes in organic synthesis. The specific role of high pressure//Tetrahedron.-2002,-Vol. 58,-P. 5185-5202.
49. Alexandre F-R., Domon L., Frere S., Testard A., Thiery V. and Besson T. Microwaves in drug discovery and multi-step synthesis // Molecular Diversity.- 2003,- Vol. 7,- P. 273-280.
50. Varma R.S. Solvent-free synthesis of heterocyclic compounds using microwaves // J. Heterocyclic Chem.- 1999,-Vol. 36,-P. 1565-1571.
51. Varma R.S. Solvent-free accelerated organic syntheses using microwaves // Pure Appl. Chem.-2001,-Vol.73, №1,-P. 193-198.
52. Kappe С.О., Kumar D., Varma R.S. Microwave-assisted high-speed parallel synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(l#)-ones using a solventless Biginelli condensation protocol // Synthesis.- 1999,- №10,- P. 1799-1803.
53. Stadler A., Kappe C.O. Microwave-mediated Biginelli reactions revisited. On the nature of rate and yield enhancements НУ Chem. Soc., Perkin Trans. 2,- 2000,- P. 1363-1368.
54. Stadler A. and Kappe C.O. Automated library generation using sequential microwave-assisted chemistry. Application toward the Biginelli multicomponent condensation // J. Comb. Chem.-2001.-Vol. 3, №6,-P. 624 -630.
55. Leadbeater N.E., Torenius H.M., Туе H. Microwave assisted Mannich-type three-component reactions //Molecular Diversity.- 2003.- Vol. 7,- P. 135-144.
56. Hoel A.M.L., Nielsen J. Microwave assisted solid-phase Ugi four-component condensations // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 3941-3944.
57. Varma R.S., Kumar D. Microwave-accelerated three-component condensation reaction on clay: solvent-free synthesis of imidazol,2-a.annulated pyridines, pyrazines and pyrimidines // Tetrahedron Lett.-1999,- Vol. 40, №43,- P. 7665-7669.
58. Devi I., Kumar B.S.D., Bhuyan P.J. A novel three-component one-pot synthesis of pyrano2,3-J.pyrimidines and pyrido[2,3-i/]pyrimidines using microwave heating in the solid state // Tetrahedron Lett.-2003,- Vol. 44,- P. 8307-8310.
59. Devi I., Bhuyan P.J., Novel A. Microwave-assisted one-pot synthesis of pyrano2,3-*/Jpyrimidines and pyridо[2,3pyrimidines via a three component reaction in solvent-free condition // Synlett.- 2004.- №2,- P. 0283-0286.
60. Mont N., Teixido J., Kappe C.O., Borrell J.I. A one-pot microwave-assisted synthesis of pyrido2,34/.pyrimidines // Molecular Diversity.- 2003,- Vol. 7,- P. 153-159.
61. Туе H., Whittaker M. Use of a design of experiments approach for the optimization of a microwave assisted Ugi reaction // Org. Biomol. Chem.- 2004,- Vol. 2.- P. 813-815.
62. Bigi F., Conforti M.L., Maggi R., Piccinno A. and Sartori G. Clean synthesis in water: uncatalysed preparation of ylidenemalononitriles // Green Chemistry.- 2000,- Vol. 2,- P. 101103.
63. Ballini R., Bossica G., Maggi R., Ricciutelli M., Righi P., Sartori G. and Sartorio R. Clay-catalysed solventless synthesis of /гая-y-chalcones // Green Chemistry.- 2001,- Vol. 3,- P. 178180.
64. Varma R.S. Clay and clay-supported reagents in organic synthesis // Tetrahedron 2002.- Vol. 58,-P. 1235-1255.
65. Bigi F., Carloni S., Frullanti В., Maggi R., Sartori G. A revision of the Biginelli reaction under solid acid catalysis. Solvent-free synthesis of dihydropyrimidines over montmorillonite KSF // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 3465-3468.
66. Maggi R., Ballini R., Sartori G. and Sartorio R. Basic alumina catalysed synthesis of substituted 2-amino-2-chromenes via three-component reaction // Tetrahedron Lett.- 2004.-Vol. 45, №11.- P. 2297-2299.
67. Akiyama Т., Matsuda K., Fuchibe K. Montmorillonite K10 catalyzed nucleophilic addition reaction to aldimines in water// Synthesis.- 2005,- №15,- P. 2606-2609.
68. Hue I. and Nguyen R. Dynamic Combinatorial Chemistry // Comb. Chem. High Throughput Screen.- 2001.- Vol. 4,- P. 53-74.
69. Lehn J.M. and Eliseev A.V. Dinamic combinatorial chemistry // Science.- 2001,- Vol. 291,- P. 2331-2332.
70. Eliseev A.V. and Nelen M.I. Use of molecular recognition to drive chemical evolution, controlling the composition of an equilibrating mixture of simple arginine receptors // J. Am. Chem. Soc.- 1997,- Vol. 119.-P. 1147-1148.
71. Hue I. and Lehn J.M. Virtual combinatorial libraries dynamic generation of molecular and supramolecular diversity by self-assembly // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997,- Vol. 94,- P. 8272.
72. Klekota В., Hammond M.H. and Miller B.L. Generation of novel DNA-binding compounds by selection and amplification from self-assembled combinatorial libraries // Tetrahedron Lett.-1997,-Vol. 38, №50.- P. 8639-8642.
73. Klekota B. and Miller B.L. Selection of DNA-binding compounds via multistage molecular evolution //Tetrahedron.- 1999,- Vol. 55,- P. 11687-11697.
74. Goodwin J.T. and Lynn D.G. Template-directed synthesis: use of a reversible reaction // J. Am. Chem. Soc.- 1992,-Vol. 114,-P. 9197-9198.
75. Goral V., Nelen M.I., Eliseev A.V. and Lehn J.M. Double-level "orthogonal" dynamic combinatorial libraries on transition metal template // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001,- Vol. 98, №4,- P. 1347-1352.
76. Ugi I., Fetzer U., Eholzer U., Knupfer H., Offermann K. Isonitril-synthesen // Angew. Chem.-1965,-Bd. 77, №11,- S. 492-504.
77. Wentrup C., Stutz U. and Wollweber H-J. Synthese von aryl- und heteroarylisocyaniden aus nitrosoverbindungen // Angew. Chem.- 1978,- Bd. 90, №9,- S. 731 -732.
78. Mironov M.A., Kleban M.I., Mokmshin V.S. A new method for the synthesis of the indoles contaning the isocyanide group//Mendeleev Communication.- 2001,- Vol. 3.-P. 114-115.
79. Edenborough M. S. and Herbert R. B. Naturally occurring isocyanides // Nat. Prod. Rep.-1988,-Vol. 5, №3,- P. 229.
80. Evans J.R., Napier E.J. and Yates P. Isolation of a new antibiotic from a species of Pseudomonas // J. Antibiot.- 1976,- Vol. 29,- P. 850.
81. Beck В., Hess S. and Domling A. One-pot synthesis and biological evaluation of aspergillamides and analogues //Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2000,- Vol. 10,- P. 1701-1705.
82. Domling A., Chi K.-Z., Barrere M. A novel method to highly versatile monomeric PNA building blocks by multi component reactions // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 1999,- Vol. 9,- P. 2871-2874.
83. Zhang J., Jacobson A., Rusche J.R. and Herlihy W. Unique structures generated by Ugi 3CC reactions using bifunctional starting materials containing aldehyde and carboxylic acid // J. Org. Chem.- 1999,-Vol. 64,-P. 1074-1076.
84. Short K.M., Mjalli A.M.M. A solid-phase combinatorial method for the synthesis of novel 5-and 6-membered ring lactams //Tetrahedron Lett.-1997,- Vol. 38,- P. 359-362.
85. Harriman G.C.B. Synthesis of small and medium sized 2,2-disubstituted lactams via the 'intramolecular' three component Ugi reaction // Tetrahedron Lett.- 1997,- Vol. 38,- P. 55915594.
86. Hagedorn I., Eholzer U. Untersuchung fur Passerini reaktionen // Chem. Ber.- 1965,- Bd. 98,-S. 936.
87. Konig S., Klosel R., Karl R., Ugi I. N-tert-Butylglyoxylsaureamid als neues reagens zur peptid segmentverknupfiing via vierkomponeneten - kondensation // Z. Naturforsch В.- 1994,- Bd. 49.- S. 1586-1595.
88. Anderson G.W., Zimmerman J.E., Gallahan F.M. N-Hydroxysuccinimide esters in peptide synthesis//J. Am. Chem. Soc.- 1963,- Vol. 85,- P. 3039.
89. Passerini M. Sopra gli isonitrili (I). Composto del p-isonitrilazobenzolo con acetone ed acido acetico // Gazz. Chim. Ital.- 1921.- Vol. 51.- P. 126.
90. Baker R.H., Stanonis D. The Passerini reaction. III. Stereochemistry and mechanism // J. Am. Chem. Soc.- 1951,-Vol. 73, №2,- P. 699-702.
91. Orru R.V.A., de Greef M. Recent advances in solution-phase multicomponent methodology for the synthesis of heterocyclic compounds // Synthesis.- 2003,- № 10,- P. 1471-1499.
92. Godfraind Т., Miller R. and Wibo M. Calcium antagonism and calcium entry blockade // Parmacol. Rev.- 1986,-Vol. 38, №4,-P. 321-416.
93. Slade J., Stanton J.L., Ben-David D. and Mazzenga G.C. Angiotensin converting enzyme inhibitors: 1,5-benzothiazepine derivatives // J. Med. Chem.- 1985,- Vol. 28,- P. 1517-1521.
94. Nefzi A., Ong N.A., Giulianotti M.A., Ostresh J.M. and Houghten R.A. Solid phase synthesis of l,4-benzothiazepin-5-one derivatives//Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,-P. 4939-4942.
95. Schwarz M.K., Tumelty D. and Gallop M.A. Solid phase synthesis of 3,5-disubstituted 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5#)-ones // J. Org. Chem.- 1999,- Vol. 64,-P. 2219-2231.
96. Terrett N.K. Solid phase library chemistry // Combinatorial Chemistry. Oxford University Press.- 1998,- Chapter 7.- P. 120-152.
97. Marcaccini S., Pepino R., Torroba Т., Miguel D. and Garcia-Valverde M. Synthesis of thiomorpholines by an intramolecular Ugi reaction // Tetrahedron Lett.- 2002,- Vol. 43,- P. 8591-8593.
98. Saegusa Т., Ito I., Tomita S., Kinoshita H. and Takaishi N. Reaction of isocyanide with a,P-unsaturated carbonyl and nitrile compounds // Tetrahedron.-1971,- Vol. 21-P. 27-31.
99. Nair V., Menon R.S., Vinod A.U. and Viji S. A facile three-component reaction involving 4+1. cycloaddition leading to fiiran annulated heterocycles // Tetrahedron Lett.- 2002,- Vol. 43,- P. 2293-2295.
100. El Kai'm L., Grimaud L., Oble J. Phenol Ugi-smiles systems: strategies for the multicomponent N-arylation of primary amines with isocyanides, aldehydes and phenols // Angew. Chem. Int. Ed.- 2005,- Bd. 44,- S. 7961-7964.
101. Schmidt R.R. New synthesis of aryl substituted 3-azapyrylium salts and their reaction with CH-acidic compounds // Chem. Ber.- 1965,- Bd. 98,- S. 346.
102. Пат. 3567382 (1970), США//РЖХим,- 1971,- 24Г 334.
