Селективная функционализация гетероциклов ряда тиофена, пиррола, фурана и изохинолина под действием железосодержащих катализаторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Мукминов Ринат Рифхатович

СЕЛЕКТИВНАЯ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛОВ РЯДА ТИОФЕНА, ПИРРОЛА, ФУРАНА И ИЗОХИНОЛИНА ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ КАТАЛИЗАТОРОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2010

3 0 СЕН 2010

004609514

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН.

Научный руководитель: кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Байгузина Альфия Руслановна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Галин Фанур Зуфарович

кандидат химических наук, доцент

Султанова Римма Марсельевна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии

наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦРАН

Защита диссертации состоится «12» октября 2010 года в 14.00 час. на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 при Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141. Тел./факс: (347)2842750, e-mail: ink@anrb.ru

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН. Автореферат размещен на сайте \у\у\у.апгЬ.ги\тк

Автореферат разослан «10» сентября 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Шарипов ГЛ.

Общая характеристика работы Актуальность темы. Как известно, практически полезные свойства органических соединений обусловлены природой, строением и количеством функциональных групп, содержащихся в их молекулах. Важное место среди большого разнообразия органических соединений занимают гетероциклические карбоновые кислоты, которые используются, в частности, для получения большого ассортимента лекарственных препаратов с широким спектром действия. Среди существующих методов синтеза гетероароматических карбоновых кислот, особое место принадлежит прямой функционализации доступных и дешевых незамещенных гетероциклов - тиофена, пиррола, фурана и изохинолина, получаемых из нефтехимического, коксохимического и природного сырья, по схеме металлирование -карбонизация. Однако такие процессы технологически сложны, включают несколько стадий, требуют применения дорогостоящих реагентов и отличаются низким выходом целевых продуктов. Еще одним важным методом синтеза гетероциклических карбоновых кислот является - окисление по боковой цепи алкил-, хлоралкил-, формил- и ацилзамещенных гетероциклов. Основным недостатком указанного метода является его высокая пожаро- и взрывоопасность. В связи с важным практическим значением гетероароматических карбоновых кислот разработка альтернативных методов селективной функционализации гетероциклических соединений является одной из актуальных задач органической химии.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Синтез и селективная функционализация углеводородов под действием металлокомплексных «¡катализаторов» № Госрегистрации 0/20.0 850047 08.03.18, код ВНТИЦ 0102424150331, а также при поддержке гранта РФФИ «Новый класс сопряженных реакций гетероциклов ряда тиофена, пиридина, фурана, пиррола и пиразина с участием гомогенных металлокомплексных катализаторов» № 09-03-00472-а (2009-2011).

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка эффективных и безопасных «однореакторных» методов функционализации гетероциклов ряда тиофена, фурана, пиррола, хинолина и изохинолина с введением в молекулы указанных соединений карбоксильной, дихлорметильной и ацильной групп.

Научная новизна. Разработаны оригинальные методы введения в молекулы тиофена, пиррола, фурана, изохинолина и их производных карбоксильной, дихлорметильной и ацильной групп, основанные на проведении сопряженных реакций указанных классов гетероциклов с ССЦ и спиртами под действием металлокомплексных катализаторов. На

основе предложенного подхода созданы новые эффективные, общие методы селективной функционализации гетероциклических соединений.

Практическая пенность. Разработанные методы функционализации гегероциклов являются оригинальными, они обладают новизной, полезностью и патентной чистотой. На основе предложенного подхода разработаны общие методы синтеза: 1) эфиров 2-тиофенкарбоновой и 2,5-тиофендикарбоновой кислот, которые находят широкое применение в синтезе лекарственных препаратов, оптических отбеливателей, красителей для хлопка и шерсти, искусственных волокон и электропроводящих полимеров; 2) эфиров левулиновой кислоты и 2,2'-дифурилмегана. Левулиновая кислота и её производные используются в качестве регулятора роста растений, консервантов пищевых продуктов, стабилизаторов и отдушек. 2,2'-Дифурилметан является ценным душистым веществом и мономером для получения сенсоров для ион-селективной хроматографии; 3) эфиров 2,5-фурандикарбоновой, 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты и 2-бензо[й]фуранкарбоновой кислот, которые используются при получении фармацевтических препаратов. Кроме того, 2,5-фурандикарбоновая кислота является ценным мономером для полимерной промышленности; 4) эфиров 5-ацетил-2-пирролкарбоновой, 2,5-пирролдикарбоновой, М-метил-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой, Ы-фенил-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой и 1-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-2-(2,5-)-

пиррол(ди)карбоновой кислот. Пирролкарбоновые кислоты применяются для синтеза порфиринов и лекарственных препаратов; 5) 1-дихлорметилизохинолина, 1-формилизохинолина, 1-ацилизохинолина и метилового эфира 1-ацил-4-изохинолинкарбоновой кислоты. Указанные соединения являются реакционноспособными строительными блоками и представляют шггерес для получения разнообразных соединений изохинолинового ряда, обладающих высокой биологической активностью.

Разработанные в диссертации новые сопряженные реакции для функционализации гегероциклов предусматривают применение в качестве ключевого реагента ССЦ, который в ходе этих реакций превращается в менее токсичные СНСЬ, СНгСЬ, что открывает перспективные пути его утилизации.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: Школа-конференция молодых ученых по нефтехимии, посвященная 100-легию со дня рождения А.Ф. Платэ (Звенигород, 2006), Всероссийская конференция «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), X Молодежная конференция по органической химии (Уфа, 2007), IX конференция молодых ученых по нефтехимии к ЮО-легию Х.М. Миначева (Звенигород, 2008), Вузовская конференция «Студенты и научно-технический прогресс» (Уфа, 2008), XVI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОСОВ-2009" -

ХИМИЯ (Москва, 2009), VII Всероссийская научная конференция "Химия и медицина, 0рхимед-2009" (Уфа, 2009), Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 7 докладов на конференциях, получен 1 патент РФ, на 5 заявок имеются положительные решения о выдаче патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Материал работы изложен на 158 страницах, содержит 16 таблиц и 78 схем. Список литературы включает 244 наименования.

Автор выражает благодарность д.х.н., профессору Хуснутдинову Раеилю Исмагиловичу за научные консультации и помощь, заведующему лабораторией структурной химии д.х.н., профессору Халилову Леонарду Мухибоеичу и заведующему лабораторией хроматографии к.х.н., с.н.с. Муслимову Забиру Сабировичу за помощь при выделении и идентификации полученных соединений.

Основное содержание работы.

1. Функционализация тиофена и его производных.

Ранее в нашей лаборатории было показано, что тиофен (1) вступает в реакцию с четыреххлористым углеродом и метанолом в присутствии катализатора - УО(асас)2 с образованием смеси метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой (2) и 2,5-тиофендикарбоновой кислот (З)1:

О + меон+са4 УО(асас)- ■ ГА + Г\

' о

X 2 3

Общий выход 45% 10 : 1

Как показал дальнейший поиск эффективными катализаторами указанной реакции могут служить соединения железа, такие как Ре(асас)з, Ре^Щг, РеВгг, Ре(ОАс)2, причем их применение позволяет снизить температуру реакции до 140°С. Так, при использовании в качестве катализатора Ре(асас)з выходы метилового эфира 2-тиофенкарбоновой (2) и диметилового эфира 2,5-тиофендикарбоновой (3) кислот составили 44% и 9%, соответственно.

Г\ + МеОН + СС14 ^ ■ +

1 2 (44%) 3(9%)

При замене метанола на этиловый, л-пропиловый, /-пропиловый спирты с высокими выходами получены этиловый (4, 5), и-пропиловый (6, 7), /-пропиловый (8, 9) эфиры 2-тиофенкарбоновой и 2,5-тиофендикарбоновой кислот.

0+ КОн+сс4 . + /Г\

К 140-С, 6ч ко2с"\8^со2к

(1)

К = £1 (4) - 78%, (5) - 22%; и-Рг (£) - 60%, (7) - 3%; ¿-Рг (8) - 92%, (9) - 5% Максимальный выход эфиров (2-9) наблюдается при следующем соотношении катализатора и реагентов: [катализатор]: [тиофен]: [СС14]: [МеОН] = 1 :100 : 100 ^ 200: 200 + 400.

Учитывая важное практическое значение диметилового эфира 2,5-тиофендикарбоновой кислоты (3), используемого в синтезе электропроводящих полимеров, электродов, сенсоров, конденсаторов, дисплеев, гельэлектролитов, мембран, жидко- кристаллических полимеров с сильноразвитой ЖК-фазой и оптических отбеливателей мы поставили задачу увеличить селективность реакции по данному соединению.

1 Khusnutdinov R.I., ShchadnevaN.A., Bayguzina A.R., Mayakova Y.Y., Smimov A. A., Burangulova R.Y., Dzhcmilev II.M. New method for the synthesis of 2-tiiioptenecarboxylic acids in the presence of V-, Fe-, or M(Containing catalysts // ARKIVOC. -2004. -P.53-60.

Поставленная цель была достигнута путем введения в состав каталитической системы

азотсодержащих лигандов-активаторов - пиридина или хинолина в соотношении [Ре]:[Ь] =

Н5:10. Так, при активации катализатора Т-'е(асас)з с помощью азотсодержащих лигандов -

пиридина или хинолина основным продуктом реакции становится диметиловый эфир 2,5-

тиофендикарбоновой кислоты (3), выход которого составляет 48% в случае использования в

качестве активирующего лиганда хинолина и 35% - для пиридина

^ Ре(асас)3 - хинолин (пиридин) <——.

/Г\ + СС14 + МеОН -Ме02С—\ С02Ме 48%

150 °С, 6ч 8

1 3

|Рфсас)з|:[л11ганд1:|т1гофс1||:|Са4|:[МсО»| = |1]:[10|:|Ш)|:|750|:[1100|

При введении в реакцию 2-тиофенкарбоновой кислоты (10), выход димегюювого эфира 2,5-тиофендикарбоновой кислоты (3) достигает 96%, при полной конверсии кислоты (10): __Ре(асас)3 - хинолин (пиридин) у—.

/"V + С04 + МеОН -- МЮ2С~^ С02Ме 96%

\ /^соон \

соин 150 «С, Зч ь

10 3

[Ре(асас)3]: (лиганд]: [2-ТФК]: [СО.,]: [МеОН] = [1 ]: [10]: [ 100]: [3000]: [4500]

Реакции 2-метил- и 2-этилтиофенов (И, 12) с четыреххлористым углеродом и спиртами различного строения в присутствии Ре(асас)з приводят к соответствующим 5-меггил и 5-этилзамещенным тиофен-2-карбоновым кислотам (13 -17).

Г\ + кон+са4 рфсае)' .

Ме-^-в 140 «С, 6ч Ме-^в С°2К

11

Н = Ме (13) - 49%; КЛ (14) - 67%; л-Рг (15) - 75%; |-Рг (16) - 78%

МеОН + СС14 -„ Ре(аСаС)з ► 64%

ЕГ^в 140 °С, 6ч Г^'^в СО^^

12 17

Аналогичная реакция 3-метилтиофена (18) проходит с образованием трех продуктов (19-26), наибольший интерес среди которых представляют диалкиловые эфиры З-метил-2,5-тиофендикарбоновой кислоты (25, 26), которые наряду с диметиловым эфиром 2,5-тиофендикарбоновой кислоты (3) являются перспективными мономерами для получения электропроводящих полимеров.

.Ме _ Ме МЧ___

1Г\ + кон+со, ■ Г\ + +

140-С, 6ч Ч>-СО;К КО^^Я^СО

И = Ме (19)34% (22)41% (25)25%

И-Ей (20)32% (23)7% (26)24%

Н = я-Рг (21)24% (24)75%

Реакция 2-ацетилтиофена (27) с ССЦ и метанолом под действием Ре(асас)з в качестве катализатора приводит к получению метилового эфира 5-ацетил-2-тиофенкарбоновой кислоты (28) с выходом 44%.

Ц~V + МеОН + СС14 -------44%

27 28

[Ре(ясас)3]: [2-Ацетилтиафен]: [МеОН|: [СС14| = |1] :[100]:[11001:[750]

В исследованную реакцию достаточно активно вступают 2-хлор- (29), 2-бром- (30) и 2-йодтиофены (31), которые селективно карбоксилируются по свободному а-положению. Следует отметить, что если взаимодействие 2-хлортиофена (29) с ССЦ и спиртами в присутствии Ре(асас)з проходит с получением только алкиловых эфиров 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (32 - 35), то в случае 2-бром- (30) и 2-йодтиофенов (31) в реакционной массе, наряду с ожидаемыми алкиловыми эфирами 5-бром- (36 - 39) и 5-йод-(40) -2-тиофенкарбоновых кислот обнаруживаются 5-хлорпроизводные (32 - 35), образование которых можно объяснить побочной реакцией обмена брома и йода на хлор с участием ССЦ.

29 Я=Ме (32)65% И = Е( (33)78%

И = и-Рг(34)78% И = /-Рг (35)98%

30 Л = Ме (32)25% (36)75%

И = Ее (33) 42% (37) 58%

И=л-Рг (34)25% (38)75%

И = / Рг (35)50% (39)50%

Д} + ССП1+МеОН ■ аД^Со2Ме+ ДХс02Ме

31 (32)70% (40)30%

Реакция 2,2'-битиофена (41) с ССЬ и МеОН в присутствии Ре(асас)3 с 36%-ным выходом приводит к метиловому эфиру 2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты (42).

(><хсо,м, -

Ь 140"С, бч & &

41 42

[Ре(асас)3]:[2,2'-битиофен]:[СС14]:[МсОН] = 1:100:750:1100

2. Функционализация фурана и его производных

В качестве следующего класса гегероциклов для функционализации были выбраны фуран и его производные.

Фуран (43) активно реагирует с четыреххлористым углеродом и метиловым спиртом под действием Fe(acac)3. Продуктом реакции является диметиловый эфир 2,5-фурандикарбоновой кислоты (44), полученный с выходом 70%.

0+ CCI. + МеОН ----—~ 70%

О 150°С, 6ч Ме0гС^^0-^С02Ме

43 44

[Fe(acac)3] : [фуран] : [СС14] : [МеОН] = 1 :100 : 750 : 6500

Эфир (44) с более высоким выходом (98%) можно получить из 2-фуранкарбоновой кислоты (45).

Г\ + CCI. + МеОН -( "С)з » J\ 98-99%

^Q-^COOH 150°С, 6ч MeOjC^Q' С02Ме

45 44

[ 1"е(асас)з|:[2-фуранкарбоновая кислота]:[СС14]:[МеОН] = 1 :100 : 750 :1100

Взаимодействие 2-метилфурана (46) с ССЦ и МеОН в присутствии Fe(acac)3 проходит по свободному а-положению. Продуктом реакции в данном случае является — метиловый эфир 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (47):

+ CCI4 + МеОН

90°С, 6ч

Fe(acac)

'з

42%

46

47

[Ре(асас)з1:[2-иетнлфуран]:[СС141:[\ТеОП| = 1 :100 : 750 :1100

В аналогичную реакцию с ССЦ и метанолом под действием железосодержащих катализаторов достаточно активно вступает 2-ацетилфуран (48). В результате реакции образуется метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (49) - ценное соединение, используемое в качестве синтона при получении фармацевтических препаратов, эффективных для лечения и профилактики пептидных язв у млекопитающих.

Реакция проходит при 120°С и завершается за 9 ч с полной конверсией исходного 2-ацетилфурана (48). Экспериментально установлены следующие оптимальные соотношения катализатора и реагентов: [Ре(асас)з]: [2-ацетилфуран]: [ССЦ]: [ЯОН] = 1:100:200:800.

При замене метанола на этиловый, и-пропиловый и 1-пропиловый спирты с достаточно высокими выходами образуются этиловый (50), и-пропиловый (51) и /-пропиловый (52) эфиры 5-ацеггил-2-фуранкарбоновой кислоты соответственно.

64

[K]=Fe(C5H5)j, Fe(acac)3, FeBr2

R = Ме (95%) 49; Et (45%) 50; n-Pr (60%) 51; J-Pr (60%) 52

Весьма интересным в исследованной реакции оказалось поведение фурфурилового спирта (53). Основным продуктом реакции в этом случае является эфир левулиновой кислоты, выход которого зависит от природы катализатора и строения спирта ROH, достигая максимума (98%) для метанола. Левулиновая или 4-оксопентановая кислота, обладающая многими полезными свойствами, находит широкое практическое применение в качестве регулятора роста растений, модифицирующей добавки для смол, аэросилов. Эфиры и соли левулиновой кислоты используются в пищевой и фармацевтической промышленности в качестве консервантов, стабилизаторов и отдушек.

48

[K]=Fe(C5H5)j, Fe(acac)3, FeBr2

49

87-95%

Нами установлено, что реакция фурфуринового спирта (53) с метанолом в среде СС1> с образованием метилового эфира левулиновой кислоты (54) лучше всего проходит в присутствии железосодержащих катализаторов, в частности Ре(асас)з, при 70°С и завершается за 4 ч. Аналогичная реакция фурфурилового спирта (53) с этанолом, п-пропанолом и /-пропанолом приводит к соответствующим эфирам левулиновой кислоты с выходами 50 (55), 80 (56) и 85% (57), соответственно. Экспериментально установлены следующие оптимальные концентрации катализатора и реагентов: [Ре(асас)з].[фурфуриловый сшфт]:[СС]4|:[1ЮН]=1:100:200:400.

,-. Ке(асас)3 I

0 \\ + СС14 + ион --

О ^СН2ОН 70°С, 3.5 - 4 ч ° И К

53 конверсия 100% °

П = Ме (98%) 54; Е1 (95%) 55; п-Рг (80%) 56; |-Рг (85%) 57

Возможный механизм образования метилового эфира левулиновой кислоты (54) путем раскрытия цикла фурфурилового спирта (53) показан на следующей схеме:

/—\ Н +н2о,и+

53

+МеОН, №

. XV.

Ме

О

54

/——V тшшп, п. I

0ХУ-сщ --

В дальнейшем, заменив метанол на воду мы попытались направить указанную реакцию в сторону образования левулиновой кислоты. Если в опытах с водой в присутствии катализатора Ре(асас)з, мы не наблюдали заметного превращения, то в присутствии катализатора КЬ(РРЬз)3С1 фурфуриловый спирт (53) претерпевает необычное превращение с образованием 2,2'-дифурилметана (58) (выход 80%) и небольших количеств 2,2'-дифурфурилового эфира (59).

Гк + са, + кго 'КЬ(Р'"д/11 ■ +

^0^СН2ОН 70.С.6Ч ЧХ ^Ч/ Чг

58 80%

59 20%

Взаимодействие бензоИфурана (60) с четыреххлористым углеродом и МеОН в присутствии железосодержащих катализаторов приводит к получению метилового эфира 2-бензофуранкарбоновой кислоты (61) с количественным выходом.

СО

А ГГ1 X М.П11 -II V

-о 1Й0°С, 4ч о

60 конверсия 100% 61

К = Ге[С5Н;]2, Ре(асас)3, ГеВг2, Ге(ОАс)2 [Ке(асас)3]: [бензофуран]: 1СС14]: [МеОН] = 1 : 100 :750 : 1125

Следует отметить, что реакция соединения (61) с ССЦ и метанолом в присутствии ферроцена приводит к образованию смеси изомерных метиловых эфиров бензо[Ь]фурандикарбоновых кислот. Кроме того среди продуктов реакции методом хромато-масс спектроскопии было обнаружено трихлорметильное производное бензо[й]фурана, что дает основания счить, что механизм реакции включает в себя две стадии. На первой происходит анкетирование гетероциклического кольца, а на следующей - протекает алкоголиз с образованием соответствующего эфира гетероциклической карбоновой кислоты.

3. Функционализация пиррола и его производных

Получив обнадеживающие результаты по функционализации тиофена (1) и фурана (43) с помощью систем ЯОН-ССЦ-катализатор мы попытались распространить указанную реакцию на соединения ряда пиррола.

В отличие от тиофена (1), пиррол (62) активно реагирует с ССЦ, МеОН, в присутствии железосодержащих катализаторов при более мягких условиях (110°С, 6ч) с образованием диметилового эфира 2,5-пирролдикарбоновой кислоты (63). Реакцию катализируют следующие соединения железа: Ре(асас)з, Ре(ОАс)2 и РеВг2. Ферроцен в данной реакции оказался совершенно неактивен.

+ СС14 + МеОН -—-МеОгС—СЗ-с°2Ме

N 1Ю»С, 6ч N

[К|= Ге(асас)3 99%

62 63 Ке(ОАс)2 97%

ГеВг2 95%

[катализатор] ¡[пиррол]: [СС14]: [МеОН1 = [11:[1001:[7501:[6500]

В случае №замещенного пиррола реакция проходит неоднозначно, и может приводить, в зависимости от природы катализатора и продолжительности опыта, к образованию моно- или дизамещенного продукта или их смеси. Так, М-метилпиррол (64) в

присутствии катализатора РеВгг селективно превращается в димегаловый эфир К-метил-2,5-пирролдикарбоновой кислоты (66), в присутствии же ферроцена основным продуктом реакции является метиловый эфир К-метил-2-пирролкарбоновой кислоты (65). Если указанную реакцию проводить при более низких температурах (~85-105°С) состав реакционной смеси осложняется из-за образования продуктов конденсации, обусловленной склонностью 2-замещенного пиррола к превращениям по свободному 5 положению (<20%).

О

+ СО. + McOFI

N I

С Н,

COJVle + Ме02С~Л J>—COT\te linón i*. N v

110"С,Зч 'j" |

конв. 100% СН3 lfl.j СНз

6S 66

ГеВг,

110 "С, 8ч

Ме02С—ч^ С02Ме конв. 100% f 9S%

сщ

Мольное соотношение реагентов: 66

[каталнзатор]:(^мепипиррол]:|СС14|:|МеОН1 = [11:[100]:(750]:165001

Аналогично, 1-фенилпиррол (67) и 1-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол (70) в зависимости от выбранных условий и природы катализатора (FeBr2, Fe(acac)3, Fe[CsH5]2) образуют moho- (68, 71) и дикарбоновые кислоты (69,72).

0+СО+МеОН ГС[С'Н-Ь . Т\ + Т\

Ph Ph РЬ

67 конверсия 100% 68 69

Мольное соотношение реагентов: 66% 34%

¡катализатор]: 11-фенилпиррол]: ]СС14]: [МеОН] = ]1]:]100]:[750|:[65001

Л J~k

MeOjC ^j^-^^COj.M

-N- Ге[С,1Г,1г MeOjC—MeOjC^Sj-^COjMe

+ CC14 + MeOH --

100°C, 9ч

С1

70 конверсия 83% Мольное соотношение реагентов:

[катализатор]:|1-(4-хлорфенил)-Ш-пиррол]:{СС14]:[МеОН] = ]1]:[100]:[750]:[6500] Наличие в а-положении пиррольного кольца электроноакцепторпого заместителя, как и в случае с производными тиофена, облегчает введение карбоксильной группы в молекулу субстрата. Так, 2-ацетилпиррол (73) при взаимодействии с ССЦ и метанолом в присутствии

железосодержащих катализаторов количественно превращается в метиловый эфир 2-ацегил-5-пирролкарбоновой кислоты (74):

¿„-О +СС.4 + МеОН Г\со Ме 98./о

Ас N 115 «С, 6ч Ас' ^2

н Н

73 74

[К]= FelCjHjjj, Fe(acac)3, FeBr2, Fe(OAc)2

[катализатор]: [2-ацетилпиррол]: [СС14]: [МеОН] = |1]:[Ю01: [750]: [6500]

При замене метанола на этиловый, и-пропиловый и /-пропиловый спирты образуются этиловый (75), и-пропиловый (76) и i-пропиловый (77) эфиры 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты с высокими выходами.

Т\ + СС14 + ROH Ре(С'НА ■ , Л~\-СОЯ R=Me(98%)

Ас-^f/ 4 115 4:, 6ч Et (97%)

Н Н л-Рг(81%)

„. i-Pr (62%)

73 74-77 v

Реакция карбоксилирования пирролов может быть успешно осуществлена с участием

СВг4 и ВгССЬ вместо четыреххлористого углерода, тогда как хлороформ, бромоформ и

хлористый метилен возвращаются из реакции неизмененными. Следует отметить, что

реакции с участием СВг4 и ВгССЬ проходят при более низкой температуре (105°С) и

завершаются через Зч.

+ CBiClj + МеОН

Н 73

О-

+ СВг4 + МеОН

Fe[C5H5]2

-- Ас-\>-СОгМе 98"99%

105°С,Зч Н

74

Н 73

На примере взаимодействия 2-ацетилпиррола (73) с СС14 и метанолом в присутствии ферроцена на основании экспериментальных данных предложена вероятная схема образования метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (74), а также построена кинетическая модель процесса, которая включает математическое описание реакции в виде нелинейных дифференциальных уравнений для концентраций участвующих в превращениях веществ.

Лс-ХЗ ♦

СС1,

N И

.с—1С3~ саз +НС1 Ег-96,7 кДж/моль к,=0,044 1/час (105°С)

к,-0,052 1/час (110"С1 к, =0,1 1/час (115°С)

N Н

—0-СС13 +м«°"

н а

ОМе

а + НС1 Е2=7,96 кДж/моль

Ц-0,015 1/час (105"С) к2=0,016 1/час (110°С) Ц,=0,017 1/час (115°С)

3)

Г,—Л ОМе

V МеОН

-гч

N *

ОМе ОМе

С1

I- НС1 Е3=7,58 кДж/моль Ь,=0,013 1/час (105-С) к3=0,014 1/час (110-С) к3=0,015 1/час (115-С)

ОМе ОМе

а

■ МеОН

ОМе

ОМе +НС1 Е4=7,75

кДж/мапь

-СМ

N

ОМе

ОМе ОМе

Ас

СО,Ме +МеОМе

к„=0,0013 1/час (105°С) к4=0,0014 1/час (ПОЧТ) к4=0,0015 1/час (115"С)

Е5=7,67 цДж/моль к5=1,756 1/час (10545 к5=1,812 1/час (110°С) к,=1,87 1/час (115°С)

С помощью математического описания процесса решена обратная кинетическая задача и найдены численные значения кинетических параметров (констант скоростей стадий и энергий активации). Построенная кинетическая модель реакции позволила определить, что лимитирующей стадией процесса является алкилирование 2-ацетилпиррола (73) с помощью ССЦ. Следует отметить, что энергии активации каждой элементарной стадии расположены в следующем порядке: Е\=96,7 кДж/моль > Ег=7,96 кДж/моль > Е4=7,75 кДж/моль > Е5=7,67 кДж/моль > Ез=7,58 кДж/моль, при этом энергия активации первой элементарной стадии более чем на порядок больше чем у остальных стадий, что возможно является причиной отсутствия в реакционной массе промежуточных продуктов, в частности, 2-ацетил-5-трихлорметилпиррола (78), в любой момент времени.

С другой стороны, образование 2-ацетил-5-трихлорметилпиррола (78) в ходе реакции косвенно подтверждается тем, что при замене метанола на этиловый, и-прогашовый и г-пропиловый спирты с достаточно высокими выходами образуются этиловый (75), п-пропиловый (76) и ('-пропиловый (77) эфиры 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты

соответственно. Кроме того, в реакционной массе обнаруживаются НС1 и диметиловый эфир.

Таким образом, обобщая полученные данные, и принимая во внимание известный факт2 генерирования радикала -СС1з при действии на СС14 ферроцена, можно предположить следующую общую схему образования 2-тиофен-, 2-пиррол- и 2-фуранкарбоновых кислот. Вероятнее всего процесс начинается с образования радикала -СС1з путем активации и разрыва C-Cl-связи в молекуле СС14 под действием железосодержащего катализатора, например ферроцена по следующей схеме:

Fe(C5H5)2 + СС14 -^(C5H5)2Fe+-Cr+ -СС13

На второй стадии радикал 'ССЬ атакует молекулу гетероцикла с образованием трихлорметильного (а в случае СВг4 - трибромметильного) производного (79), которое в присутствии избытка спирта претерпевает быстрый алкоголиз с образованием CChR-rpynnu (80):

л СС1з 79

„ jQ ♦ .ее, --

J~\ .»„к —- jr\

СС13 V^x^~C03R + ROR

79

X = S, NH, N-R (R = CH3, Ph), О Y = H, CHj, COCH3, COOH, a, Br, I

80

В пользу представленной схемы механизма указывают следующие экспериментальные данные:

Во-первых, образование соединения типа (78) имеет место при взаимодействии тиофена, пиррола или фурана с тетрагалогенметанами: ССЦ, СВг4, СВгС1з, в то время как СНВгз, СНСЬ и СНгСЬ в реакцию не вступают, что не является неожиданным, принимая во внимание значения энергии разрыва связи (например, энергия разрыва связи С-Н в хлороформе составляет 372 кДж/моль, тогда как на разрыв связи С-С1 требуется 305.85 кДж/моль) и строение полученных продуктов.

Во-вторых, во всех опытах независимо от природы взятого в реакцию спирта образуются эфиры 2-тиофен-, 2-пиррол- и 2-фуранкарбоновых кислот, т.е. карбоксильная группа формируется исключительно за счет участия в реакции СС14 (СВг4, СВгС1з).

2 Brand I. С. D„ Snedden W. Hectron transfer spectra of ferrocene // Trans. Faraday Soc. -1957. -V.53. -P.894-900

В-третьих, на радикальный (или "скрыторадикальный") характер механизма реакции указывают также опыты с участием ловушки радикалов - гальвиноксила, в присутствии которого выходы продуктов уменьшаются почти вдвое. А в присутствии инициатора радикальных реакций 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-К-оксила (ТЕМПО), наоборот, выходы эфиров (49,50) возрастают до 90%.

//л

Q

+ СС14 + МеОН

I

Ph

67

конверсия 70%

Fe[C5H,]2 galvinoxy!

100"С, 6ч конверсия 46%

TEMPO

О*

I

Ph

в (91%)

л к

Ph

69 (9 V.)

конверсия 90%

Ск

Ph

68 (95%)

fk I

Ph

COjMe + MeO

JX

I

Ph

69 (5%)

I

Ph

6» (20%)

(Кс(С5115)2|:(2а1у1П0ху1/ТЕ\1Р0|:[(55)1:[СС11|:(Мс0111 = |1|:[10/5|:[100|:[750|:(6500|

Кроме того, проведенные квантовохимические расчеты (квантовохимический пакет ПРИРОДА 06, приближение РВЕ/Ц энергии образования радикалов и ионов из различных галогенметанов также свидетельствуют о большей вероятности гемолитического распада, а не гетеролитического. В частности, энергия Гиббса для реакции радикального распада ССЦ (57.7 ккал/моль) почти в три раза меньше, чем для ионного (159.8 ккал/моль), соответственно константа равновесия для реакции

СС14 -

существенно больше, чем для реакции

сек •

Также, в реакционной массе в заметном количестве (3 гексахлорэтан - продукт рекомбинации двух СС1з радикалов:

5%) обнаруживается

•СС13 + -СС13

С13С—СС13

4. Функциопнлизация изохинолина

Следующим объектом нашего исследования был выбран изохинолин (81), склонный, в отличие от 5-членных гетероциклов, к реакциям не электрофильного, а нуклеофилыюго замещения. В связи с этим естественно было ожидать, что указанная особенность изохинолина окажет существенное влияние на направление и на ход его реакции с ССЦ и спиртами под действием металпокомплексных катализаторов.

И действительно, при взаимодействии изохинолина (81) с системой ССЦ, метанолом в присутствии FefCiH5]2, вместо изохинолинкарбоновой кислоты был получен другой продукт - 1-дихлормегилизохинолин (82), представляющий интерес для синтеза высокоэффективных лекарственных препаратов, в частности, известного препарата папаверина, обладающего мощным сосудорасширяющим эффектом, молекула которого содержит 1-изохинолинмегиновый фрагмент.

Было установлено, что реакция изохинолина (81) с ССЦ, метанолом в присутствии Fe-содержащих катализаторов проходит при 145-155°С в течение 4-6 часов с образованием 1-дихлорметилизохинолина (82). Оптимальные концентрации катализатора и реагентов следующие: [Fe(C5H5)2 или (Fe(acac)3] : [C9H7N] : [ССЦ] : [МеОН] = 1-5:100:700-1000:8001100, предпочтительно 1:100:1000:1000, 150°С, 5 ч.

I + ССЦ + МеОН -► \\ Т I ^1а^/ИВН0СТЬ

¿Я 145-155°С, 5 ч К^9S-98%

конверсия |

нзохиполина 54-60 % СНС12

81 82

С целью увеличения синтетического потенциала 1-дихлорметилизохинолина (82) мы попытались трансформировать его в другой, более ценный продукт - 1-формилизохинолин (83), который широко используется для синтеза биологически активных алкалоидов, содержащих фрагмент 1-замещенных тетрагидроизохинолинов, таких как тролин, криспин А, криспин Е.

Осуществить трансформацию 1-дихлорметилизохинолина (82) в 1-формилизохинолин (83) нам удалось с помощью метода, использованного авторами работы3 для превращения дигалогенметиларенов в ароматические альдегиды с помощью ДМСО, как переносчика кислорода. В случае 1-дихлорметилизохинолина (82) реакция проходит при 150°С за 8ч с полной конверсией исходного. Выход 1-формилизохинолина (83) составил -98%.

5 Li W., Ii J., DeVinccntis D., Mansour T.S. Oxygen transfer from sulfoxide: formation of aromatic aldehydes from dihalomethylarenes // Tetrahedron Lett. -2004. -V.45. -fi?5 -C.1071-1074.

\

С1

®С1©

Г

сно

С1

83

В случае замены метанола в составе системы (ЮН - ССЦ - Ре^Н?^ на этанол направление реакции изохинолина (81) изменяется в сторону образования ценного кислородсодержащего продукта - 1-ацетилизохинолина (84), широко используемого в фармацевтической химии для получения аятималярийных и противовирусных препаратов.

Экспериментальным путем были установлены оптимальные условия синтеза 1-ацетилизохинолина (84). При проведении реакции при температуре 150°С в течение 5ч и использовании следующих мольных соотношений катализатора и реагентов: [Ре(С5Н5);>] : [изохинолин]: [ССЦ] : [этанол] = [1] : [100] : [500] : [1500] выход 1-ацетилизохинолина (84) на конвертированный изохинолин (81) составляет 75%. (Конверсия (81) 80%).

+ СС14 + ЕЮН

Т>(С5Н5)2 150 °С, 5ч

75%

81

84

При увеличении продолжительности опыта до 10-14 ч образующийся на 1 стадии 1-ацетшшзохинолин (84) вступает в реакцию с ССЦ и этанолом, давая этиловый эфир 1-ацетил-4-изохинолинкарбоновой кислоты (85), используемый для многостадийного синтеза препарата ЫУР-АС(3090, который является мощным и селективным антогонистом рецептора ^з самотостатина (гормон гипоталамуса, подавляющий гормон роста).

СО,Е1

+ ЕЮН + СС14

150 °С, 14ч

Очевидно, что ацетильный заместитель в изохинолиновом кольце способствует увеличению реакционной способности молекулы к введению карбоксильной группы.

Опыты с участием и-пропанола, и-бутанола, вместо этанола, привели к получению совместно с 1-пропионилизохинолином (86) и 1-бугироюшзохинолином (87)

соответствующих эфиров 1-пропионилизохинолин-4-карбоновой бутироилизохинолин-4-карбоновой кислот (89), соответственно.

(88)

1-

|| I | + са. + я-ргон —

Конверсия 50% 81

Конверсия 40% >1

са4 + я-ВиОп —

150-С, 5 ч

СГ Е1

86

Г

О Рг 87

Совершенно неактивными в указанной реакции оказались ¿-пропанол и трет-бутиловый спирт.

Если реакцию 1-ацетилизохинолина (84) с СС14 проводить в присутствии метанола, то продуктом реакции становится метиловый эфир 1-ацетил-4-изохинолинкарбоновой кислоты (90), т.е. разработанный метод позволяет селективно вводить-ССЬСНз группу в четвертое положение 1-ацилизохинолинов, что открывает широкие возможности для синтеза 1,4-дизамещенных изохинолинов.

Ре[С5Н5

150°С,5 ч

50%

84

90

[Ке[С5Н5и:[1-ацетилизохинолин]:[СС14]:[МеОН] = [1]:[100]:[1000]:[1000]

Что касается механизма исследованной реакции, то можно предположить, что ключевую роль в образовании 1-ацетилизохинолина (84) играет ацетальдегид, который генерируется из этанола по следующей схеме: [Ре]

С2Н5ОН + СС1„

-НС1

В дальнейшем ацетальдегид под действием катализатора либо окислителя - этилгипохлорита (С2Н5ОО) может давать ацетильный радикал, который атакует изохинолин (81) в положение 1. Причиной высокой избирательности атаки является то, что изохинолин (81) содержится в реакционной массе в виде гидрохлорида (необходимый для образования гидрохлорида НС1

выделяется при разложении С2Н5ОСЛ), а по литературным данным4, в протонированной форме изохинолин реагирует с нуклеофильными радикалами исключительно по положению 1.

Таким образом, схему реакции можно представить следующим образом:

т ♦ с„,1

Ac

SI 84

Дополнительным аргументом в пользу радикальной природы реакции является наличие в реакционной массе редокс-системы, состоящей из Fe(II)/Fe(III) (1:1) и окислителя -этилгипохлорита. Окисление Fe(IT) в Fe(III) в ходе реакции доказано титрованием реакционной массы с помощью растворов красной (K3[Fe(CN)6]) и желтой (K4[Fe(CN)6]) «кровяных» солей.

С другой стороны, при проведении реакции с гальвиноксилом, который является эффективным акцептором радикалов, конверсия изохинолина (81) и выход продукта реакции (84) существенно не изменились, что дает основания предположить о "екрыторадикальном" характере превращений

7,8-Бензохинолин (91) реагирует с CCU и этанолом в присутствии FefCjHsk с образованием 2-ацетил-7,8-бензохинолина (92) с общим выходом 42%:

Fe]C5H,]2

+ СС14 + EtOH -----общий

170°С, 6ч выход 42%

91 92

[FeiCjHJj]: [7,8-бензохинол ин]: [CCIJ: I EtOH] = |1]:[100]:[1000]:[1000]

При замене этанола на л-пропанол и и-бутанол были получены соответственно 2-пропионил-7,8-бензохинолип (93) и 2-бутироил-7,8-бензохинолин (94).

4 Общая органическая химия/Под ред. ПГ. Сэммса. -М.: Химия.-Т, 8. -1985.-752 е., Джоуль Дк., МиллсК. Химия гетероциклически* соединений. -М.: Мир, 2004. -728с.

+ СС14 + л-РгОН —

Ре|С51Г5]2

-Е1

общий выход 44%

91

17оч:, б ч

93

+ СС14 + л-ВиОН

„ общий •Рг выход 30%

п

91

94

ВЫВОДЫ

1. Разработаны перспективные методы функционализации гетероциклов ряда тиофена, фурана и пиррола с введением в их молекулы карбоксильной группы, основанные на применении новых сопряженных реакций указанных гетероциклов с ССЦ и спиртами под действием железосодержащих металлокомплексных катализаторов. С использованием данного подхода разработаны простые, технологичные методы синтеза практически ценных соединений - метиловых эфиров 2-(2,5)-тиофенкарбоновой кислоты, эфиров 5-ацетил-2-пирролкарбоновой, 2,5-пирролдикарбоновой, Ы-мстил-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой, М-фенил-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой и 1-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой кислот, эфиров 2,5-фурандикарбововой, 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты и 2-бензо[6]фуранкарбоновой кислот с высокими выходами.

2. Разработан общий метод получения эфиров левулиновой кислоты, основанный на реакции фурфурилового спирта с алифатическими спиртами под действием железосодержащих катализаторов в среде четыреххлористого углерода.

3. Осуществлен синтез 2,2'-дифурилметана - ценного душистого вещества и мономера для производства сенсоров для ион-селективной хроматографии из фурфурилового спирта под действием ИЬ-содержащих катализаторов.

4. Разработан общий метод введения дихлорметильной, ацильной и карбоксильной групп в молекулы изохинолина, а также ацильной группы в молекулу бензохинолина.

5. На основе экспериментальных и кинетических данных предложена вероятная схема образования эфиров карбоновых кислот ряда тиофена, фурана и пиррола на основе последовательности сопряженных реакций с участием молекул гетероциклического соединения, ССЦ и спирта. Процесс начинается с генерирования трихлорметильного

радикала, который алкилирует гетероцикл с образованием трихлорметильного производного, алкоголиз которого приводит к формированию C02R-rpynubi. 6. Предложен вероятный путь образования 1-ацильных производных изохинолина, состоящий из трех сопряженных реакций: ]) окисление спирта с помощью ССЦ, 2) разложение RCH2OCI с генерированием ацильного радикала RC=0-, 3) ацилирование гетероцикла.

Содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Смирнов A.A., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Фурфуриловый спирт в синтезе эфиров левулиновой кислоты и дифурилметана с участием комплексов Fe и Rh // ЖПХ. -2007. -Т.80. -Вып. 10. -С. 1658 - 1661.

2. Хуснутдинов Р.И., Щаднева H.A., Байгузина А.Р., Мукминов P.P., Маякова Ю.Ю., Смирнов A.A., Джемилев У.М. Синтез эфиров 2-тиофенкарбоновой и 2,5-тиофендикарбоновой кислот реакцией тиофенов с реагентом ССЦ - ROH под действием V-, Fe и Мо-содержащих катализаторов // Нефтехимия. -2008. -Т.48. -№6. -С. 471 -478.

3. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Новый метод синтеза алкиловых эфиров 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты // ЖПХ. -2009. -Т.82. -№10. -С. 346-348.

4. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Мукминов P.P. Изохинолин в синтезе 1-дихлорметилизохинолина и 1-формилизохинолина//ЖОрХ. -2010. -Т.46. -№5. -С. 713-715.

5. Джемилев У.М., Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Смирнов A.A., Мукминов P.P. Способ получения эфиров левулиновой кислоты. Патент РФ №2319690 от 20.03.2008, Б. № 7.

6. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Способ получения диметалового эфира 2,5-тиофендикарбоновой кислоты из тиофена. Заявка №2008139848,07.10.08. Реш. о выдаче патента от 13.05.2010.

7. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Способ получения диметилового эфира 2,5-тиофендикарбоновой кислоты из 2-тиофенкарбоновой кислоты. Заявка № 2008139744 от 6.10.08. Реш. о выдаче патента от 5.05.2010.

8. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты. Заявка № 2008144400 (пол. реш. от 10.12.08). Реш. о выдаче патента от 27.05.2010.

9. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Способ получения метилового эфира 5-ацегилфуран-2-карбоновой кислоты. Заявка №2008139834, 07.10.08. Реш. о выдаче патента от 13.05.2010.

10. Хуснугдинов Р.И., Байгузина А.Р., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Способ получения 1-дихлорметшпиохинолина. Заявка №2008139671, 06.10.2008. Реш. о выдаче патента от 05.05.2010.

11. Хуснугдинов Р.И., Байгузина А.Р., Смирнов А.А., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Синтез дифурилметана из фурфурилового спирта с участием комплекса Уилкинсона. Всероссийская конференция «Современные проблемы органической химии». 5-9 июня 2007 г. Новосибирск. С. 31.

12. Хуснугдинов Р.И., Байгузина А.Р., Смирнов А.А., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Фурфуриловый спирт в синтезе эфиров левулиновой кислоты с участием комплексов Fe, и Rh. Всероссийская конференция «Современные проблемы органической химии». 5-9 июня 2007 г. Новосибирск. С. 80.

13. Мукминов P.P., Хуснугдинов Р.И., Байгузина А.Р., Джемилев У.М. «Синтез 1-дихлорметилизохинолина»/ IX конференция молодых ученых по нефтехимии к 100-легию Х.М. Миначева, Звенигород, 7-10 октября 2008 г. С. 60.

14. Мукминов P.P., Байгузина А.Р. Синтез метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты. XVI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОШВ-2009" - ХИМИЯ, 13-18 апреля 2009 г hUp://vww. lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2009/28.htm.

15. Мукминов P.P., Байгузина А.Р., Хуснугдинов Р.И., Джемилев У.М. Новый метод синтеза метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты. VII Всероссийская научная конференция "Химия и медицина, 0рхимед-2009", 1-5 июля 2009, Уфа. С. 104.

16. Мукминов P.P., Байгузина А.Р., Хуснугдинов Р.И., Джемилев У.М. Новый метод синтеза 1-ацегилизохинолина и этилового эфира 1-ацегил-4-изохинолинкарбоновой кислоты. Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН 25-30 октября 2009 г. С.

17. Мукминов P.P., Байгузина А.Р., Хуснугдинов Р.И., Джемилев У.М. Новый метод синтеза эфиров фуранкарбоновых кислот. International symposium "Advanced science in organic chemistry". Miskhor, Crimea, June21 -june25, 2010. P.-154.

308.

СОИСКАТЕЛЬ:

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башкосмедуниверсигег РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 06.09.2010 г. Тираж 150 экз. Заказ № 794. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Введение

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Методы карбоксилирования S-, N-, О-содержащих гетероциклов

1.1. Синтез тиофенкарбоновых кислот

1.1.1. Функционализация с помощью металлорганических реагентов

1.1.2. Функционализация тиофена и его производных методами классической органической химии

1.1.3. Синтез тиофенкарбоновых кислот окислением замещенных тиофенов

1.2. Синтез пирролкарбоновых кислот

1.2.1. Функционализация с помощью металлорганических реагентов

1.2.2. Функционализация пиррола и его производных методами классической органической химии

1.2.3. Синтез пирролкарбоновых кислот окислением замещенных | пирролов

1.3. Синтез фуранкарбоновых кислот

1.3.1. Функционализация с помощью металлорганических реагентов

1.3.2. Функционализация фурана и его производных методами классической органической химии

1.3.3. Синтез фуранкарбоновых кислот окислением замещенных фуранов

1.4. Синтез хинолин- и изохинолинкарбоновых кислот

1.4.1. функционализация с помощью металлорганических реагентов

1.4.2. Функционализация хинолина и изохинолина методами классической органической химии

1.4.3. Синтез хинолин- и изохинолинкарбоновых кислот окислением замещенных хинолинов и изохинолинов

Как известно, практически полезные свойства органических соединений обусловлены природой, строением и количеством функциональных групп, содержащихся в их молекулах. Важное место среди большого разнообразия органических соединений занимают гетероциклические карбоновые кислоты ряда тиофена, пиррола, фурана и изохинолина. Гетероциклические карбоновые кислоты широко используются для получения лекарственных препаратов, оптических отбеливателей, красителей для хлопка и шерсти, искусственных волокон и электропроводящих полимеров, электродов, сенсоров, конденсаторов, дисплеев, гельэлектролитов, мембран, обладающих ионообменными свойствами и жидко-кристаллических полимеров с сильноразвитой ЖК-фазой [1-18].

Одним из эффективных путей синтеза гетероциклических карбоновых кислот является прямая функционализация простейших гетероциклов: тиофена, пиррола, фурана и изохинолина, получаемых из нефтехимического, коксохимического и природного сырья.

Однако, классические методы функционализации гетероциклов ряда тиофена, фурана, пиррола, хинолина и изохинолина с получением соответствующих кислородсодержащих производных отличаются повышенной сложностью, требуют применения дорогостоящих и пожароопасных реагентов. В связи с этим разработка альтернативных методов селективной функционализации гетероциклических соединений является одной из актуальных задач органической химии.

В связи с вышеизложенным, целью диссертационной работы является разработка эффективных, удобных и безопасных методов функционализации гетероциклов ряда тиофена, фурана, пиррола, хинолина и изохинолина с введением в молекулы указанных соединений карбоксильной, дихлорметильной и ацильной групп.

Выполнение запланированной в рамках диссертационной работы программы исследований привело к получению следующих важных результатов.

Предложены оригинальные методы введения в молекулы производных тиофена, пиррола, фурана и изохинолина карбоксильной, дихлорметильной и ацильной групп, основанные на сопряженных реакциях гетероциклов с СС14 и спиртами под действием железосодержащих металлокомплексных катализаторов. На основе экспериментальных и кинетических данных предложена вероятная схема образования эфиров карбоновых кислот ряда тиофена, фурана и пиррола на основе последовательности сопряженных реакций с участием молекул гетероциклического соединения, CCU и спирта. Процесс начинается с активации CCI4 под действием железосодержащего катализатора и генерирования трихлорметильного радикала. На ключевой стадии радикал -СС1з атакует молекулу гетероцикла с образованием трихлорметильного производного, алкоголиз которого приводит к формированию C02R-rpynnbi. Предложен вероятный путь образования 1-ацильных производных изохинолина, состоящий из трех сопряженных реакций: 1) окисление спирта с помощью ССЦ, 2) разложение RCH2OCl с генерированием ацильного радикала RC=0, 3) ацилирование гетероцикла.

Разработанные методы функционализации гетероциклов являются оригинальными, они обладают новизной, полезностью и патентной чистотой. На основе предложенного подхода разработаны общие методы синтеза: 1) эфиров 2-тиофенкарбоновой и 2,5-тиофендикарбоновой кислот, которые находят широкое применение в синтезе лекарственных препаратов, оптических отбеливателей, красителей для хлопка и шерсти, искусственных волокон и электропроводящих полимеров; 2) эфиров левулиновой кислоты и 2,2'-дифурилметана. Левулиновая кислота и её производные используются в качестве регулятора роста растений, консервантов пищевых продуктов, стабилизаторов и отдушек. 2,2'-Дифурилметан является ценным душистым веществом и мономером для получения сенсоров для ион-селективной хроматографии; 3) эфиров 2,5-фурандикарбоновой, 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты и 2-бензо[6]фуранкарбоновой кислот, которые используются при получении фармацевтических препаратов. Кроме того, 2,5-фурандикарбоновая кислота является ценным мономером для полимерной промышленности; 4) эфиров 5-ацетил-2-пирролкарбоновой, 2,5-пирролдикарбоновой, М-метил-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой, КГ-фенил-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой и 1 -(4-хлорфенил)- 1Н-пиррол-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой кислот. Пирролкарбоновые кислоты применяются для синтеза порфиринов и лекарственных препаратов; 5) 1-дихлорметилизохинолина, 1-формилизохинолина, 1-ацилизохинолина и метилового эфира 1-ацил-4-изохинолинкарбоновой кислоты. Указанные соединения являются реакционноспособными строительными блоками и представляют интерес для получения разнообразных соединений изохинолинового ряда, обладающих высокой биологической активностью.

Исследованные в ходе выполнения диссертации реакции с участием четыреххлористого углерода решают актуальную проблему его утилизации. ■ Работа выполнена в соответствии с планами НИР Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Синтез и селективная функционализация углеводородов под действием металлокомплексных сокатализаторов» № Госрегистрации 0/20.0 850047 08.03.18, код ВНТИЦ 01024241050331, а также при поддержке гранта РФФИ «Новый класс сопряженных реакций гетероциклов ряда тиофена, пиридина, фурана, пиррола и пиразина с участием гомогенных металлокомплексных катализаторов» № 09-03-00472-а (2009-2011).

выводы

1. Разработан общий метод функционализации гетероциклов ряда тиофена, фурана и пиррола с введением в их молекулы карбоксильной группы, основанный на взаимодействии гетероциклов с ССЦ и спиртами под действием железосодержащих металлокомплексных катализаторов. На основе предложенного подхода были разработаны простые, технологичные методы синтеза практически ценных соединений — метиловых эфиров 2-(2,5)-тиофенкарбоновой кислоты, эфиров 5-ацетил-2-пирролкарбоновой, 2,5-пирролдикарбоновой, К-метил-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой, 1Ч-фенил-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой и 1-(4-хлорфенил)- 1Н-пиррол-2-(2,5-)-пиррол(ди)карбоновой кислот, эфиров 2,5-фурандикарбоновой, 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты и 2-бензо[£]фуранкарбоновой кислот с высокими выходами.

2. Разработан общий метод получения эфиров левулиновой кислоты, основанный на реакции фурфурилового спирта с алифатическими спиртами под действием железосодержащих катализаторов в среде четыреххлористого углерода.

3. Предложен простой метод синтеза 2,2'-дифурилметана - ценного душистого вещества и мономера для производства сенсоров для ион-селективной хроматографии из фурфурилового спирта под действием Rh-содержащих катализаторов.

4. Разработан удобный метод введения дихлорметильной, ацильной и карбоксильной групп в молекулы изохинолина и ацильной группы в молекулу бензохинолина.

5. На основе экспериментальных и кинетических данных предложена вероятная схема образования эфиров карбоновых кислот ряда тиофена, фурана и пиррола на основе последовательности сопряженных реакций с участием молекул гетероциклического соединения, ССЦ и спирта. Процесс начинается с генерирования трихлорметильного радикала, который алкилирует гетероцикл с образованием трихлорметильного производного, алкоголиз которого приводит к формированию CO2R-группы. 6. Предложен вероятный путь образования 1-ацильных производных изохинолина, состоящий из трех сопряженных реакций: 1) окисление спирта с помощью СС14, 2) разложение RCH2OCl с генерированием ацильного радикала RC=0-, 3) ацилирование гетероцикла.

Заключение

Из анализа представленного материала следует, что методы синтеза тиофен-, пиррол-, фуран- и хинолин (изохинолин)- карбоновых кислот имеют много общего, в том числе и общие недостатки. Особенно технологически сложным является метод получения гетероароматических карбоновых кислот, основанный на последовательности реакций 1) металлирование, 2) карбонизация. Не считая технологических операций, связанных с подготовкой реагентов (обезвоживание, удаление перекисей, перегонка) метод является не двух-, а трехстадийным, так как металлирующий агент (MeLi, BuLi) из-за их низкой стабильности обычно получают перед реакцией. Из-за использования металлического лития, эфирных или углеводородных растворителей - эта стадия огнеопасна и трудна для масштабирования. Стадия карбонизации проходит с участием газообразного СОг, следовательно, для её проведения требуется специальное оборудование высокого давления. Кроме того, данному методу характерна очень низкая "атомная эффективность" - вспомогательные реагенты Li, n-BuCl, Mel, n-BuLi, MeLi не содержатся в конечном продукте. Указанные соединения и продукты их превращения выделяются в виде отходов, что создает большие проблемы, связанные с их утилизацией.

Что касается окислительных методов получения гетероароматических карбоновых кислот, то они огне- и взрывоопасны по своей сути. Следует отметить, что промышленное применение окислительных методов синтеза гетероароматических карбоновых кислот ограничено алкилгетероциклами.

Поэтому, разработка удобных и безопасных методов прямой функционализации тиофена, пиррола, фурана, хинолина (изохинолина) и их производных с введением в молекулы указанных гетероциклов карбоксильной группы или групп, способных превратиться в карбоксильную является важной задачей органического синтеза.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Как известно, практически полезные свойства органических соединений обусловлены природой, строением и количеством функциональных групп, содержащихся в их молекулах. В ряду функциональных соединений важное место занимают карбоновые кислоты тиофена, пиррола, фурана и изохинолина, что обусловлено их широким применением в органическом синтезе при получении биологически активных соединений, медицинских препаратов, полимеров и других практически ценных продуктов.

2.1. Функционализация тиофена и его производных

Первыми объектами наших исследований были выбраны тиофен и следующие его производные: алкилтиофены, галогентиофены, 2> ацетилтиофен, 2-тиофенкарбоновая кислота, 2,2 -битиофен и бензотиофен.

Ранее в нашей лаборатории было показано, что тиофен (1), взаимодействуя с четыреххлористым углеродом и метанолом в присутствии катализатора - VO(acac)2 образует смесь метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой (2) и 2,5-тиофендикарбоновой кислот (3) [176] (схема 1):

Схема 1

О - сн,он + со, V0(acac>- . Г\ ♦ Т\

1№С>6Ч S-^CO.CH, щсо^^со.сп, i

1 2 3

Общий выход 45% 10 : 1

В продолжение этих исследований мы установили, что эффективными катализаторами реакции могут служить соединения железа, такие как Fe(acac)3, Fe[C5H5]2, FeBr2, Fe(OAc)2, причем их применение позволяет снизить температуру реакции до 140°С. Так, в присутствии Fe(acac)3 выход метилового эфира 2-тиофенкарбоновой (2) и диметилового эфира 2,5-тиофендикарбоновой (3) кислот составил 44% и 9%, соответственно (схема 2).

Схема 2

Г\ + сн3он + сс.4 Ре(асас)з . Г\ + J~\

140 «с, 6ч Ч^со2сн3 H3CO2C-^s^-CO2CH3

1 2 3

44% 9%

При замене метанола на этиловый, я-пропиловый, /-пропиловый спирты с высокими выходами получены этиловый (4, 5), л-пропиловый (6, 7), /-пропиловый (8, 9) эфиры 2-тиофенкарбоновой и 2,5-тиофендикарбоновой кислот (схема 3).

Схема 3

Г\ + ROH + CCI4 Fe(acacb > f\ + jTV

140 °C, 6ч ^s^^CO.R R02C-^s/^C02R

R = Et 4 (78%) 5 (22%)

R = л-Рг 6 (60%) 7 (3%)

R = /-Pr 8(92%) 9(5%)

Максимальный выход эфиров (2-9) наблюдается при следующем соотношении катализатора и реагентов: [катализатор] : [тиофен] : [СС14] : [СН3ОН] = 1 : 100 : 100 - 200 : 200 - 400.

Учитывая важное практическое значение диметилового эфира 2,5-тиофендикарбоновой кислоты (3), который широко применяется в синтезе электропроводящих полимеров, электродов, сенсоров, конденсаторов, дисплеев, гельэлектролитов, мембран [4], жидко- кристаллических полимеров с сильно развитой ЖК-фазой [5-6] и оптических отбеливателей [89] мы поставили задачу увеличить селективность реакции по данному соединению.

Поставленная цель была достигнута путем введения в состав каталитической системы азотсодержащих лигандов-активаторов. Как видно из данных, представленных в таблице 1, при активации катализатора Fe(acac)3 с помощью азотсодержащих лигандов - пиридина или хинолина основным продуктом реакции становится диметиловый эфир 2,5-тиофендикарбоновой кислоты (3), выход которого составляет 48% в случае использования в качестве активирующего лиганда хинолина и 35% для пиридина при следующем соотношении реагентов:

Fe(acac)3]: [лиганд]: [тиофен]: [СС14]: [СН3ОН] = [ 1 ]: [ 10]: [ 100]: [750]: [ 1100] (схема 4).

Fe(acac)3 - хинолин ff \ + СС14 + СН3ОН

S 150 °С, 6ч 1

Ре(асас)3]:|лиганд]: [тиофен] :[CCI4]:[CH3OH] = [1]: [10]: [100]: [750]: [1100]

Следует отметить, что при уменьшении продолжительности реакции до 3 ч выход диэфира (3) снижается до 18%. К аналогичным последствиям приводит и длительное нагревание. Например, через 10 ч выход эфира (3) составляет всего 6%, что обусловлено образованием более тяжелых продуктов.

В отсутствие лигандов в составе каталитической системы в оптимальных условиях выход соединения (3) составляет 8%.

Схема 4

I \ 48% н3со2с—^ >-со2сн3 о 3

1. Mullican M.D., Sorenson R.J., Connor D.T., Thueson D.O., Kennedy J.A., Conroy M.C. Novel thiophene-, pyrrole-, furan-, benzenecarboxamidotetrazoles as potential antiallergy agents // J. Med. Chem. -1991. -V.34. -№7. -P.2186-2194.

2. Патент Германии, кл. C07D 497/04, C07D 333/38. Procedure for the alkylation of 3,4-dihydroxythiophene-2,5-dicarboxylic esters / Rauchschwalbe G., Klausener A., Bremen J. , Schenkel R, Winkler A. № 1298133, 18.09.2002.

3. Lin H-C., Ко C.-W., Guo K., Cheng T.-W. Supramolecular liquid crystals containing isoquinoline hydrogen-bonded acceptors // Liquid Crystals. -1999. -V.26. -№4. -P.613-618.

4. Xu,J. Wang Y., Chung T.-S., Goh S. H. Aromatic liquid-crystalline polyesters comprising a 2,5-thiophene unit synthesized and studied by the thin-film polymerization method //J. Mater. Res. -2003. -V.18. -№7. -P. 1509-1521.

5. Новые направления в химии тиофенов / Л.И. Беленький, Е.П. Захаров, М.А. Колик, В.П. Литвинов, Ф.М. Стоянович, С.З. Тайц, Б.П. Фабричный. -М.: Наука, 1976. -424с.

6. Dorlars V.A., Schellhammer C.-W., Schroeder J. Heterocyclen als bausteine neuer optischer aufheller //Angew. Chem. -1975. -V.87. -№19. -P.693-707.

7. Патент Швейцарии, 12 q, 26 (С 07 d 63/04). Verfahren zur Herstellung eines Dichlor-tetrahydrothiophen-2,5-dicarbonsauredichlorides / Liechti P., Siegrist A.E., MaederE. №437347, 30.11.1967.

8. Патент США, A61K 31/40; C07D 487/22. Porphycene compounds for photodynamic therapy / Vogel E., Richert C., Benninghaus Т., Mueller M., Cross A. №5179120, 12.01.1993

9. Kleinspehn G.G., Corwin A.H. |3-Acetyldipyrrylmethanes; Their Self-condensation to Porphyrins1,2'3 //J. Am. Chem. Soc. -1960. -V.82. -№11. -P.2750-2755.

10. Коробченко Л.В., Владыко Г.В., Бореко Е.И., Собенина Л.Н., Михалева А.И., Сергеева М.П., Трофимов Б.А. Синтез и противовирусная активность пирролкарбоновых кислот и их производных // Хим.-фарм. журнал, -1992. -№11-12. -С.57-59.

11. Зиганшина Э.Х., Казанцева В.М., Писарева B.C., Коршунов С.П. Синтез и биологическая активность а, (З-непредельных кетонов ряда 2-карбоксифурана//Изв. высш. учебн. завед. Хим. химич. технол. -1988. -Т.31. -№11. -С.40-42.

12. Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л., Галкина М.В. Способ получения 2-метил-4-хинолинкарбоновых кислот // ЖОрХ. -2003. -Т.39. -№12. -С. 1874.

13. Поташников М.М., Коган Б.Е. Получение хинальдиновой кислоты из оснований каменноугольной смолы // ЖПХ. -1959. -Т.32. -№3. -С.636-641.

14. Satoshi S., Akihiro S., Yasutaka I. Remarkable effect of nitrogen dioxide for N-hydroxyphthalimide-catalyzed aerobic oxidation of methylquinolines // Chem. Commun. -2002. -P. 180-181.

15. Заявка 2317880 Франция, кл. А 01 N 9/22. Compositions, agricoles a base de 7H-indolizino7,6,5-de.isoquinoleine / Rhone Poulenc Ind, заявл. 15.07.75, № 7522081, опубл. 11.02.77. (РЖХим. 1978: б 0417П).

16. Хирао, Хата. 5. 3-Dimethylamino-l,l-di (2'-thienyl-butene.) // J. Pharmac. Soc. Jpn. -1953. -V.73. -№10. -P.1058-1060 (япон.). (РЖхим-1955: 45885).

17. Sice J. Substituted thenoic acids // J. Org. Chem. -1954. -V.19. -№1. -P.70-73.

18. Gronowitz S. Metallation and halogen-metal interconversion in the thiophene series // Arkiv kemi. -1954. -V.7. -№4. -P.361-369.

19. Shirley D.A., Goan J.C. Competitive metallation of some nitrogen- and sulfur-containing heterocycles // J. Organometal. Chem. -1964. -V.2. -№4. -P.304-308.

20. Ostman B. Formation of 2,3-dilithiumthiophene // Arkiv kemi. -1964. -422. -№6.-P.551-560.

21. Chastrette M., Gauthier R. Reaction d'iodures d'alkylcalcium sur quelques derives carbonyles // C. r. Acad. sci. -1973. -C277. -№17. -P.805-807.

22. Screttas C.G. On the mechanism of ring metallation of aromatic compounds. Metallation of thiophen by lithium and by lithium dihydroarylides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -1974. -Part 2. -№7. -P.745-748.

23. Davies G.M., Davies P.S. The region-specific metallation of heterocyclic compounds // Tetrahedron Lett. -1972. -№33. -P.3507-3508.

24. Slocum D.W., Gierer P.L. Directed metallation reactions. 8. Directed metallation of 3-mono- and 2,5-disubstituted thiophenes // J. Org. Chem. -1976. -V.41. -№23. —P.3668-3673.

25. Кожемякина Л.Ф., Палеева И.Е., Черноплекова В.А., Кочешков К.А. О растворах стронцийорганических соединений // ЖОХ. -1978. -Т.48. -№3. -С.623-624.

26. Reinecke M.G., Newsom J.G., Almqvist К. A. An improved synthesis of thiophene-2,3-dicarboxylic acid by sequential carboxylation // Synthesis. -1980. -№4. -P.327-329.

27. Chadwick D.J., Plant A. 2,3-Dimethylene-2,3-dihydrothiophene: the thiophene analogue of ortho-xylylene // Tetrahedron Lett. -1987. -V.28. -№48. -P.6085-6088.

28. Gronowitz S. The versatile chemistry of thiophene. Some contributions by the Gronowitz' group. //ХГС. -1994. -№11/12. -C.1445-1481.

29. Gronowitz S., Hornfeldt A.-B. Thiophenes. Best synthetic methods. -Academic Press, 2004. -964p.

30. Gilman H., Shirley D.A. Metallation of thiophene by n-butyllithium // J. Am. Chem. Soc. -1949.-V.71. -№5.-P. 1870-1871.

31. Sone Tyo, Abe Yukio, Oikawa Takuji. Синтезы тиофенполикарбоновых кислот // J. Chem. Soc. Jap. Pure Chem. Sec. -1971. -V.92. -№12. -P.l 193-1198 (РЖхим-1972:10 ЖЗ11).

32. Kuhnhanss G., Reinhardt H., Teubel J. Beitrag zur Carboxylierung des Thiophenes mit Harnstoffchlorid und Oxalylchlorid // J. Pract. Chem. -1956. -V.3. -№3-4.-P. 137-145.

33. Пат. ГДР 13495 (1957). Verfahren zur Carboxylierung von Thiophen und Abkommlingen mit Harnstoffchlorid und Oxalylchlorid / Kuhnhanss G., Reinhardt H., Teubel J., (РЖХим. 1958: 22373П).

34. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. 3-е изд., перераб. -М.: Мир, 2004. -728с.

35. Meth-Cohn О., Ashton M. Regioselective electrophilic formylation — 3-substituted thiophenes as a case study // Tetrahedron Lett. -2000. -V.41. -№15. — P.2749-2752.

36. Chambers R.J., Marfat A. An improved synthesis of 5-fluorothiophene-2-carboxylic acid // Synth. Commun. -2000. -V30. -№19. -P.3629-3632.

37. Минибаев A.B., Хабибуллина Л.Н., Кузыев A.P., Янгуразов А.Х., Толстиков Г.А. Каталитический синтез 2-цианотиофена // ЖОрХ. -1971. -Т.7. -№2. -С.377-379.

38. Decroix В., Morel J., Pastour P. Reactions of alcohols in the presence of hydrogen chloride with dicyano-thiophenes and selenophens and with cyano (formyl) thiophens // J. Chem. Res. Synop. -1978. -№4. -P. 134-135.

39. MacDowell D.W.H., Ballas F.L. Reaction of thiophene-2,3-dicarbonyl chloride with aluminium chloride and benzene // J. Org. Chem. -1977. -V.42. -№23. -P.3717-3720.

40. Эльман A.P., Корнеева Г.А. Окислительное карбонилирование ароматических соединений в растворах комплексов палладия // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). -2006. -T.L. -№4. -С.115 127.

41. Smissman Е.Е., Graber М.В., Winzler R.I. A note on the synthesis of pyrrole-2-carboxylic acid // J. Am. Pharmac. Assoc. Scient. Ed. -1956. -V.45. -№7. -P.509.

42. Пат. США , кл. 260-515 Р, (С 07 с 63/00, №3766258). Process for the production of aromatic polycarbozylic acids / Engelbecht R.M., Hill J.C., заявл. 29.06.70, опубл. 16.10.73 (РЖхим-1974-19 Н164П).

43. Scott J.W., Focella A., Hengartner U.O., Parrish D.R., Valentine D., Jr. An improved synthesis of S-3,4-dehydroproline // Synth. Commun. -1980. -V.10. -№7. -P.529-540.

44. Fujiwara Y., Kawauchi Т., Taniguchi H. Palladium-promoted one-step carboxylation of aromatic compounds with carbon monoxide // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1980. -№5. -P.220-221.

45. Francalanci F., Bencini E., Gardano A., Vincenti M., Foa M. Cobalt-catalyzed low pressure double carbonylation of aryl and secondary benzyl halides // J. Organomet. Chem. -1986. -V.301. -№2. -P.C27-C30.

46. Fujiwara Y., Kawata I., Kawauchi Т., Taniguchi H. Palladium-promoted one-step synthesis of aromatic acid anhydrides from aromatic compounds with carbon monoxide//J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1982. -№2. -P.132-133.

47. Itahara T. Carboxylation of 1,3-dimethyluracil and thiophenes with carbon monoxide and palladium(II) acetate in the presence of sodium peroxodisulfate // Chem. Lett. -1983. -№1. -P.127-128.

48. Kobayashi Т., Sakakura Т., Tanaka M. One-step synthesis of a-hydroxy acids via reductive double carbonylation of organic halides // Tetrahedron Lett. -1987. -V.28. -№24. -P.2721-2722.

49. Jaouhari R., Dixneuf P.H. Palladium-catalyzed, one-pot carbonylation of heterocyclic compounds into their esters, in the presence of mercury salts // Tetrahedron Lett. -1986. -V.27. -№52. -P.6315-6318.

50. Ugo R., Chiesa A., Nardi P. Catalysis by palladium salts . Part XII. Regioselective palladium-catalysed carboxylation with CO of furan and thiophene ar room temperature and 1 atm CO pressure // J. Mol. Cat. -1990. -V.59. -P.23-31.

51. Бумагин H.A., Никитин K.B., Белецкая И.П. Катализируемое комплексами палладия гидроксикарбонилирование арилгалогенидов в водноорганических средах // ДАН СССР. -1990. -Т.312. -№5. -С.1129-1133.

52. Gaertne R. Rearrangements involving 2-thenylmagnesium chloride // J. Am. Chem. Soc. -1951.-V.73. -№8. -P.3934-3937.

53. Wallace T.J., Baron F.A. Solvent effects in the oxidation of sulfur compounds. The base-catalyzed oxidation of alkylthiophenes // J. Org. Chem. -1965. -V.30. -№10. -P.3520-3523.

54. Friedman L., Fishel D.L., Shechter H. Oxidation of alkylarenes with aqueous sodium dichromate. A useful method for preparing mono- and polyaromatic carboxylic acids // J. Org. Chem. -1965. -V.30. -№5. -P.1453-1457.

55. Ториков Д.М., Биккулов A.3., Панкратова М.Ф., Аникин Н.С., Соловьева Е.Ф. Получение тиофендикарбоновой-2,5 кислоты на основе 2-метилтиофена // Докл. Нефтехим. секции. Башкир, респ. правл. Всес. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. -1971. -Вып.6. -С.216-219.

56. Ториков Д.М., Виккулов А.З., Хлесткин Р.Н., Аникин Н.С. Синтез тиофендикарбоновых кислот и их разделение // Сб. тр. Уфимск. нефт. ин-т. -1971. —Вып.9. —С. 157-161.

57. Патрин А.В., Сибаров Д.А., Проскуряков В.А. Каталитическое жидкофазное окисление 2-метилтиофена кислородом воздуха // ЖПХ. -1971. -Т.44. -№6. -С.1377-1381.

58. А.с. СССР кл. С 07 d 63/16, №335248. Способ получения тиофендикарбоновой кислоты / Константинов П.А., Щедринская Т.В., Захаров И.В., заявл. 25.05.70, опубл. 25.05.72 (РЖхим-1973:6 Н220П).

59. Константинов П.А., Щедринская Т.В., Захаров И.В., Волков М.Н. Каталитическое аутоокисление некоторых гомологов тиофена и селенофена // ЖОрХ. -1972. -Т.8. -№12. -С.2590-2596.

60. Paul Н., Migulla Н. Einige Thienylanaloge des Amidinomycins // Arch. Pharm. -1978. -V.311. -№8. -P.679-691.

61. Dalcanale E., Montanari F. Selective oxidation of aldehydes to carboxylic acids with sodium chlorite-hydrogen peroxide // J. Org. Chem. -1986. -V.51. -№4. -P.567-569.

62. Заявка 58-29783, Япония. МКИ С 07 D 333/32. Способ получения тиофенкарбоновых кислот / Танино X., Окамото Т., Син Н., заявл. 13.08.81, №56-125938, опубл. 22.02.83. (РЖхим-1984:12 Р461П).

63. Гольдфарб Я.Л., Волькенштейн Ю.Б., Лопатин Б.В. Бромирование и хлорметилирование 2-тиофенальдегида в присутствии избытка хлористого алюминия // ЖОХ. -1964. -Т.34. -№3. -С.969-977.

64. Hansen S. Use of thiophene in lengthening carbon chains of aliphatic acids by five carbon atoms //Acta. Chem. Scand. -1954. -V.8. -№4. -P.695.

65. Фабричный Б.П., Волькенштейн Ю.Б., Роговик В.И., Карманова И.Б., Гольдфарб Я.Л. К вопросу о синтезе 5-пропионил-2-тиофенальдегида // ХГС. -1965. -№4. -С.504-511.

66. Gogte V.N., Tilak B.D., Gadekar K.N., Sahasrabudhe M.B. Synthesis of potential anticancer agents. II. Synthesis of hydroxymethylthiophene carboxylic acids and related compounds // Tetrahedron. -1967. -V.23. -№5. -P.2443-2451.

67. Shoji K., Takashi N., Noritaka N., Shizuo F. An efficient variant of the haloform reaction using sodium bromite // Synthesis. -1985. -№6-7. -P.674-675.

68. Щедринская T.B., Лейченко A.A., Волков M.H. Жидкофазное каталитическое окисление 2-ацетоксиметилтиофена // ЖОрХ. -1981. -Т. 17. -№10. -С.2177-2180.

69. Лейченко А.А., Щедринская Т.В., Волков М.Н. Жидкофазное каталитическое окисление 2-метоксиметилтиофена // ХГС. -1980. -№7. -С.924-928.

70. Kai Song, Li-Zhu Wu, Chun-He Yang, Chen-Ho Tung. Photocyclizationand photooxidation of 3-styrylthiophene // Tetrahedron Lett. -2000. -V.41. -№12. -P.1951-1954.

71. Chen W., Cava M.P. Convenient synthetic equivalents of 2-lithiopyrrole and 2,5-dilithiopyrrole 11 Tetrahedron Lett. -1987. -V.28. -№48. -P.6025-6026.

72. Shirley D.A., Gross B.H., Roussel P.A. Metallation of pyrrole, 1-methylpyrrole, and 1-phenylpyrrole with n-butyllithium // J. Org. Chem. -1955. -V.20. -№2. -P.225-231.

73. Boger D.L., Patel M. Activation and coupling of pyrrole-1-carboxylic acid in the formation of pyrrole N-carbonyl compounds: pyrrole-1-carboxylic acid anhydride//J. Org. Chem. -1987. -V.52. -№11. -P.2319-2323.

74. Turilli O., Gandino M. l,3,4-Ossadiazoli-2-tiol-5-eterociclo-sostituiti // Ann. chimica. -1963. -V.53. -№11. -P. 1687-1696.

75. Bocchi V., Chierici L., Gardini G.P. The structure of the oxidation product of pyrrole, C12H17N3O3 // Tetrahedron. -1967. -V.23. -№2. -P.737-740.

76. Papadopoulos E.P. Reactions of pyrrole with isocyanates. Preparation and reactions of N-ethoxycarbonylpyrrole-2-carboxamide and pyrrole-1,2-dicarboximide // J. Org. Chem. -1972. -V.37. -№3. -P.351-355.

77. Groves J.K., Cundasawmy N.E., Anderson H.J. Pyrrole chemistry. XV. The chemistry of some 3,4-disubstittuted pyrroles // Can. J. Chem. -1973. -V.51. -№7. -P.1089-1098.

78. Wieser M., Yoshida Т., Nagasawa T. Microbial synthesis of pyrrole-2-carboxylate by Bacillius megaterium PYR2910 // Tetrahedron Lett. -1998. -V.39. -№24. -P.4309-4310.

79. Cai Chao-Jun, Hu Bing-cheng, Lu Chun-xu, Liu Deng-hong. Получение 2-этоксикарбонил-3-бром-4-метил-5-формилпиррола // Jingxi huagong=Fine Chem. -2006. -V.23. -№11. -P.1099-1103. Кит.; рез. англ. (РЖХим-2008: 08.21-19Ж243).

80. Moranta С., Pujol M.D., Molins-Pujol A.M., Bonal J. Oxidation on the side chain in l,2-dialkyl-3-nitropyrroles and 3-alkylaminosulfonyl-l,2-dialkylpyrroles // Synthesis. -1999. -№3. -P.447-452.

81. Moreno-Vargas A.J., Robina I., Femgmdez-Bolafios J.G., Fuentes J. Oxidation of polyhydroxyalkyl heterocycles by cerium (IV). A convenient route to pyrrole-2,5-dicarbaldehydes // Tetrahedron Lett. -1998. -V.39. -№50. -P. 92719274.

82. Thyrann Т., Lightner D.A. Oxidation of pyrrole a-methyl to methoxymethyl with eerie triflate // Tetrahedron Lett. 1996. -V.37. -№3. -P. 315-318.

83. Thyrann Т., Lighter D.A. Oxidation of pyrrole a-methyl to formyl with eerie ammonium nitrate // Tetrahedron Lett. -1995. -V.36. -№25. -P.4345-4348.

84. Battersby A.R., Dutton C.J., Fookes C.J.R. Synthetic studies relevant to1 2biosynthetic research on vitamin Bi2. Part 7. ' Synthesis of (+)-bonellin dimethyl ester // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1988. -№6. -P.1569-1576.

85. Hodge P., Rickards R.W. Improved synthetic routes to pyrrole-2-carboxylic acid and its derivatives // J. Chem. Soc. -1963. -V.4. -P.2543-2545.

86. Anderson H.J., Nagy H. Pyrrole chemistry. XIV. Some chemical and physical properties of 3-pyrrolecarbaldehyde and l-methyl-3-pyrrolecarbaldehyde // Can. J. Chem. -1972. -V.50. -№12. -P.1961-1965.

87. Cativiela C., Garcia J.I. A facile and efficient synthesis of pyrrole-3-carboxylic acid from pyrrole // Org. Prep. Proced. Int. -1986. -V.18. -№4. -P.283-285.

88. Eicher Т., Hauptmann S., Speicher A. The chemistry of heterocycles. Structure, reactions, synthesis and applications. -WILEY-VCH, 2003. -556p.

89. Ramanathan V., Levixe R. Some reactions of 2-furyllithium // J. Org. Chem. -1962. -V.27. -№4. -P.1216-1219.

90. Fukuyama Y., Kawashima Y., Miwa Т., Tokoroyama T. Preparation of 3-lithiofuran. An efficient synthesis of 3-furoic acid // Synthesis. -1974. -№6. -P.443-444.

91. Robba M., Zaluski M.-C. Synthese d'aldehydes furanniques // C. r. Acad. sci. -1966. -V.C262. -№24. -P.1715-1718.

92. Назарова З.Н., Тертов Б.Н., Габараева Ю.А. Литийорганические соединения пирослизевой кислоты и ацеталей фурфурола // ХГС. -1961. -№4. -С.764.

93. Синтезы и применение двуосновных кислот, содержащих фурановый или тетрагидрофурановый циклы. Сёно, Хатихама. Когё кагаку дзасси, J. Chem. Soc. Japan. Industr. Chem. Sec., 1954, 57, №116 836 839 (японск.) (РЖхим-1957:44537).

94. Пат. США , кл. 260-347.3, (С 07 D 307/54). Method for the preparation of fiiran-2-carboxylic acid amide and the corresponding furan-2-carboxylic acid / Kuehnhanns G.O., № 4268449, заявл. 22.02.80, №123809, опубл. 19.05.81 (РЖхим-1981 -24 H216П).

95. Forbes E.J., Khurshid A. Khan М. A modified synthesis of furan-3,4-dicarboxylic acid // Pakistan J. Scient. and Industr. Res. -1967. -V.10, -№3. -P.223-224.

96. Об окислении фурфурола посредством пероксида водорода. (Baba Н.), Кагаку кэнкюсё хококу, Repts Scient. Res. Inst., 1957, 33, №3, 168 170 (японск) (РЖхим-1958:57465).

97. Салчинкин А.П., Лапкова Л.Б. Окисление фурфурола гипобромитом натрия в щелочной среде // ЖПХ. -1956. -Т.29. -№1. -С.141-144.

98. Fodor G., Beregi L., Kallay F. Les resultats des recherches concernant la chimie technique des composes furaniques en Hongrie // Acta chim. Acad. Scient. Hung. -1958. -V.15. -№3. -P.315-323.

99. Minter I., Birnbaum S. Produse de policondensare liniara cu nucleu furanic in catena macromoleculara. Comun. I. Poliesteri ai acidului 2,5-furandicarboxilic cu etilenglicol //Rev. chim. -1958. -4.9. -№7-8. -P.420-421.

100. Верещагин Л.И., Коршунов С.П., Скобликова В.И., Александрова С.Л. Фурилалкины. I. Синтез и некоторые свойства фурилацетиленовых спиртов и гликолей // ЖОХ. -1964. -Т.34. -№5. -С.1419-1427.

101. Пат. Япон., №17962, Кл. 16А6. Способ окисления органических соединений / Наканиси Йосихару, Морикава Масанобу, заявл. 5.01.62, опубл. 12.09.63 (Ржхим-1966:8 Н30 П).

102. Назарова З.В., Новиков В.Н. Фуран-2-карбоновая кислота. Пирослизевая кислота // В сб. «Методы получения хим. реактивов и препаратов». -Вып. 17. М.-1967.-С.160-161.

103. Жданов Ю.А., Пустоварова О.А. Окисление спиртов и альдегидов ферратом калия // ЖОХ. -1967. -Т.37. -№12. -С.2780.

104. Япон. пат., №12324, кл.16Е311. Получение фуранкарбоновой кислоты / Мацуно С., Хаяси С., заявл. 02.07.62, опубл. 02.07.64 (РЖхим-1967:16Н255П).

105. Le RBerre A., Berguer Y. Reactions des superoxydes alcalins avec des composes organiques. II. Reactions ioniques // Bull. Soc. Chim. France. -1966. -№7. -P.2368-2374.

106. Feather M. S. The conversion of D-xylose and D-glucuronic acid to 2-furaldehyde // Tetrahedron Lett. -1970. -№48. -P.4143-4145.

107. Силе Д.Э., Крейле Д.Р., Славинская В.А. Окисление фурановых соединений на гетерогенных Ag20-coдepжaщиx катализаторах // Гетероген. катализ в химии гетероцикл. соедин. Тез. докл. 3-го Всес. симпоз. Рига. -1981. -С.48-49.

108. Chakraborty Т.К., Chandrasekaran S. Facile oxidation of aldehydes to carboxylic acids with chromium (V) reagents // Synth. Commun. -1980. -V.10. -№12.-P.951-956.

109. Авт. св. СССР кл. С 07 D 5/20, С 07 D 5/28, №519412. Способ получения кислот и спиртов фуранового ряда / Шапиро Ю.М., Кульневич

110. B.Г., заявл. 30.09.74, №2064108, опубл. 12.11.76 (РЖхим-1979:8 Н200П).

111. Пат. 115563, ПНР, МКИ С 07 D 307/54. Sposob otrzymywania kwasu furanokarboksylowego-2 / Buchowiecki W., Nawrot В., Zjawiony J., Zajac H., Magielka S., Jarzebski A., Krementowska D., заявл. 05.12.79, № 220142, опубл. 25.06.82 (РЖхим-1983: 13 Н171П).

112. Ohta S., Tachi Т., Okamoto M. A convenient base-catalysed autoxidation procedure // Synthesis. -1983. -№4. -P.291-293.

113. Заявка 2188927 Великобритания. МКИ С 07 D 307/56. Oxidation of furfural to 2-furoicacid / Rowbottom K.T., Cummerson D.A., заявл. 10.04.86, опубл. 14.10.87. (РЖХим-1989: 9 Н90П).

114. Славинская В.А., Крейле Д.Р., Дзилюма Э.Е., Силе Д.Э. Неполное каталитическое окисление фурановых соединений // ХГС. -1977. -№7.1. C.881-894.

115. Пономарев А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ. -Саратов: Издательство Саратовского университета, 1960. -244с.

116. Салдабол Н.О., Славинская В.А., Попелис Ю.Ю., Мажейка И.Б. Синтез и превращения 5-метил-4-нитро-2-фуранальдегида // Latv. Kim. Z. -2000. -№3. -С.73-77.

117. Rangam G., Balaka В., Bandana Т., Bhisma К. P. Peroxovanadium-catalyzed oxidative esterification of aldehydes // J. Org. Chem. -2003. -V.68. -№7. -P.2944-2947.

118. Шапиро Ю.М., Пустоварова О.А., Баум Э., Кульневич В.Г. Реакции альдегидов фуранового ряда. 2. Окисление гипогалогенитами натрия // ХГС. -1982. -№11. -С. 1463-1467.

119. Тарасова Л.Д., Гольдфарб Я.Л. Синтезы на основе 4,5-дибромфурфурола//Изв. АН СССР. Сер. хим. -1965. -№11. -С.2013-2019.

120. Sornay R., Meunier J., Fournari P. Recherches en serie heterocyclique. XV. Synthese de bromofurannes et de derives furanniques mono et disubstitues // Bull. Soc. Chim. France. -1971. -№3. -P.990-1000.

121. Авт. Св. СССР кл. С 07 D 307/68, №530881. Способ получения 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты / Крейле Д.Р., Славинская В.А., Круминя Л.Я., Эглите Д.Я., Силе Д.Э., заявл. 09.07.75, опубл. 19.01.77 (РЖхим-1977:21 Н162П).

122. Moore J.A., Partain Е.М. Oxidation of furfuraldehydes with sodium chlorite // Org. Prep, and Proced. Int. -1985. -V.17. -№3. -P.203-205.

123. Синтез фурфураля под действием молекулярного кислорода. Tadatsugu Y., Kyoichiro О., Tetsuo N. Sci. Repts Fac. Educ. Gunma Univ. Natur. Sci. Math. -2006. -V.54. —P.31-39. Яп. (РЖХим: 2008: 08.02-19Ж.250.).

124. Tundo A. Sulla preparazione dell'acido 2-5-furandicarbonico // Boll. Scient. Fac. Chim. Industry. Bologna. -1956. -V.14. -№3. -P.63.

125. Пат. США, кл. 260-347. 3. Method of producing dehydromucic acid / Lew Baak W., 3326944, заявл. 9.03.64, опубл. 20.06.65. (РЖхим-1968-21 H220 П).

126. Малышевская К.А. Получение 2,5-фурандикарбоновой кислоты окислением оксиметилфурфурола // Хим. переработка древесины. Реф. информ. -1967. -№1. -С.10-11.

127. Valenta М. Novy zpusob pripravy methylesteru 5-formyl-2-furoove kyseliny // Sb. Vysoke skoly chem. technol. Praze. -1966. -C 8. -P. 103-105.

128. Авт. св. СССР кл. 12 q, 24 (С07 d 5/22), №287963. Способ получения фуран-2,5-дикарбоновой кислоты / Коршунов С.П., Корнилов А.С., заявл. 12.05.69, опубл. 10.02.71 (РЖхим-1971:18 Н249П).

129. Valenta M. Versuche in der Furanreihe. VII. Uber die Reaktion von Chloracetaldehyd mit Hydroxymethylenaceton-Natriumsalz // Collect. Czech. Chem. Commun. -1967. -V.32. -№2. -P.897-901.

130. Boudet N., Lachs R.J., Knochel P. Multiple regioselective functionalizations of quinolines via magnesiations // Org. Lett. 2007. -V.9. -№26. -P.5525-5528.

131. Tagawa Y., Nomura M., Yamashita H., Goto Y., Hamana M. Reaction of quinoline N-oxides with alkyl- and aryllithiums in the presence of oxidant // Heterocycles. -1999. -V.51. -№10. -P.2385-2397.

132. Prasad A.S., Stevenson T.M., Citineni J.R., Nyzam V., Knochel P. Preparation and reactions of new zincated nitrogen-containing heterocycles // Tetrahedron. -1997. -V.53. -№21. -P.7237-7254.

133. Wommack J. В., Barbee T. G., Thoennes D.J., McDonald M.A., Pearson D.E. The Synthesis of Quinoline- and Isoquinolinecarboxaldehydes // J. Heterocycl. Chem. -1969. -V.6. -P.243-245.

134. Gilman H., Soddy T.S. Some organolithium compounds of quinoline and 2-phenylquinoline // J. Org. Chem. -1958. -V.23. -№10. -P.1584-1585.

135. Gilman H., Soddy T.S. Carbonation of Lithium Derivatives of Certain Quinolines and Isoquinolines // J. Org. Chem. -1957. -V.22. -№5. -P.565-566.

136. Gilman H., Sydney M.S. Organometallic Derivatives of Carbazole and Quinoline. Amides of 3-Quinoline-carboxylic Acid // J. Am. Chem. Soc. -1941. -V.63. -№6. -P.1553-1557.

137. Russell G. A., Rajaratnam R., Wang L., Zhi Shi Bing, Hyu Byeong Kim, Fa Yaot Ching. tert-Butylation of Pyridines, Quinolines, and Isoquinolines by tert-Butylmercury Halides // J. Am. Chem. Soc. -1993. -V.115. -№23. -P.10596-10604.

138. Schlosser M., Marull M. The direct metallation and subsequent functionalization of trifluoromethyl-substituted pyridines and quinolines // Eur. J. Org. Chem. -2003. -№8. -P.1569-1575.

139. Rebstock A.-S., Mongin F., Trecourt F., Queguiner G. Directed lithiation of unprotected quinolinecarboxylic acids // Tetrahedron Lett. -2002. -V.43. -№5. -P.767-769.

140. Holzapfel C.W., Ferreira A.C., Marais W. A facile preparation of pyridine-and quinoline-carboxaldehydes by palladium catalysed carbonylation // J. Chem. Research (S). -2002. -V. 2002. -№5. P.218-220.

141. Fuson R.C., Miller J. J. The condensation of Grignard reagents with 3-pyridyl and 3-quinolyl ketones // J. Am. Chem. Soc. -1957. -V.79. -№13. -P.3477-3480.

142. Moll M. Syntezy w grupie chinaldyny. I. Polimetylenodwuamidy-N,N'-bis(kwasu chinaldynowego) i-bis(kwasu 4-hydroksychinaldynowego) // Acta Polon. Pharmac. -1968. -V.25. -№4. -P.367-373.

143. Kobayashi Y., Kumadaki I., Taguchi S. Studies on organic fluorine compounds. VIII. Alcoholysis of (trifluoromethyl) quinolines // Chem. Pharm. Bull. -1971. -V.l9. -№3. —P.624-627.

144. Sugiura M., Hatano K., Hirao K., Mogi K., Kurono Y., Yashiro Т., Usami Т., Hamada Y. Regiospecific nitration of quinoline and isoquinoline through the Reissert compounds // Chem. Pharm. Bull. -1992. -V.40. -№9. -P.2262-2266.

145. Гетероциклические соединения /Под ред. Р. Эльдерфилда. -М.: Издательство иностранной литературы. Т. 4. - 1955. - 539 с.

146. Залукаев JL, Ванаг Э. Получение 2-нитрометилхинолина и его производных // ЖОХ. -1956. -Т.26. -№9. -С.2639-2642.

147. Пат. ФРГ. DE4410418 (А1). 1995-09-28. Production, of quinolinecarboxylic acid from methyl:quinoline / Neumann K.-H.

148. Sakaguchi S., Shibamoto A., Ishii Y. Remarkable effect of nitrogen dioxide for N-hydroxyphthalimide-catalyzed aerobic oxidation of methylquinolines // Chem. Commun. -2002. -P.180-181.

149. Пат. США. US5130434 (A). 1992-07-14. Preparation of 3-methylquinoline-8-carboxylic acid / Hagen H., Dupuis J.

150. Arbogast K., Adachi K., Oota M. Амидометилирование хинолина // Ann. Rept. Fac. Pharmacy Kanazawa Univ. -1957. -7. -P.10-13. (РЖхим-1958: 77668).

151. Накадзима H. Новый синтез хинальдиновой кислоты // J. Nippon Med. School. -1957. -V.24. -№5. -Р.365. (РЖхим-1958: 14491).

152. Baumgarten H.E., Dirks J.E. Oxidation of 3-methylisoquinoline // J. Org. Chem. -1958. -V.23. -№6. -P.900-902.

153. Brown E.V., Frazer M.G. Pinacol rearrangement of quinoline analogs of benzopinacol and evidence for rearrangement under the conditions of electron impact // J. Heterocycl. Chem. -1969. -V.6. -№4. -P.567-570.

154. Jacoby U., Zymalkowski F. Zur Chemie des Chinolin-carbaldehyds-(3). 2. Mitt. // Arch. Pharm. Ber. Dtsch. pharmaz. Ges. -1971. -V.304. -№4. -P.271-277.

155. A.c. СССР кл. С 07 d 33/48, №457701. Способ получения хинальдиновой кислоты / Чистяков А.Н., Кузьмин А.К., Бессонова М.И., Проскуряков В .А., заявл. 25.04.73, опубл. 4.03.75 (РЖхим-1976: 2 Н156П).

156. Кузьмин А.К., Чистяков А.Н., Проскуряков В.А. Окисление хинальдина кислородом воздуха в водно-щелочной среде // ЖПХ. -1981. -Т.54. -№1. -С.120-124.

157. Nobuhiro К., Teijiro К. Oxidation by singlet oxygen of 2-(2-quinolyl)indan-1,3-dione // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -1980. -Part 2. -№11. -P.1569-1572.

158. Kant J., Popp F.D., Uff B.C. Nature of Reissert analogs derived from N,N-dialkyl and N,N-diaryl carbamoyl chlorides // J. Heterocycl. Chem. -1985. -V.22. -№4.-P. 1065-1069.

159. Ray S.K., Kumar S., Mukherjee P.N. Oxidative demethylation of 2-Me-quinoline//Fuel. Sci. Technol. -1986. -V.5. -№4. -P. 157-161.

160. Liu M.-C., Lin T.-S., Penketh P., Sartorelli A.C. Synthesis and antitumor activity of 4- and 5-substituted derivatives of isoquinoline-l-carboxaldehyde thiosemicarbazone // J. Med. Chem. -1995. -V.38. -№21. -P.4234-4243.

161. Tagawa Y., Yamashita K., Higuchi Y., Goto Y. Improved oxidation of active methyl group of N-heteroaromatic compounds by selenium dioxide in the presence of tert-butyl hydroperoxide // Heterocycles. -2003. -V.60. -№4. -P.953-957.

162. Wynberg H., Bantjes A. The chemistry of polythienyls. II // J. Am. Chem. Soc. -1960. -V.82. -№ . -P. 1447-1450.

163. Хуснутдинов Р.И., Щаднева H.A., Байгузина A.P., Лаврентьева Ю.Ю., Бурангулова Р.Ю., Атнабаева AM., Джемилев У.М. // Нефтехимия. 2004. Т. 44. № 5. С.382.

164. Akiyama Т., Ikarashi О., Iwasaki К., Sugimori A. Photo-ethoxycarbonylation of anisole, dimethylaniline and thophene in carbon tetrachloride-ethanol solutions // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1975. -V.48. -№3. -P.914-917.

165. Беленький Л.И., Громова Г.П., Краюшкин M.M. Синтез и электрофильное трихлорметилирование 2,4-диалкилтиофенов. Некоторые превращения 2,4-ди-/ире/и-бутил-5-(трихлорметил)тиофена // ХГС. -1993. -№8. -С.1040-1045.

166. Гетероциклические соединения /Под ред. Р. Эльдерфилда. -М.: Издательство Иностранной Литературы. -Т. 1. -1953. 556 с.

167. Anderson H.J., Huang C.W. // Canad. J. Chem. -1967. -V.45. -№9. -P.897 (РЖХим 23Ж334, 1967).

168. Патент США №4814341 US, US CI. 514/370; 548/193. 2-Guanidino-4-(2-furyl)thiozoles as antiulcer agents.).

169. Тихомирин Б.В., Баранский В.А., Елисеева Г.Д. // Усп. химии. -1999. -Т.68. -№1. -С.80.

170. Патент США C07C59/185IDT. Process for the manufacture of levulinic acid esters / Ritchie H. L., Reynolds K. №2763665, 18.09.1956.

171. Sunjic V., Horvat J., Klaic B. Levulinic acid. II. Basic raw material from Yugoslav resources // Kem. Ind. -1984. -V.33. -№11. -P.599-606.

172. Dinelli D., Marini G. B. Some derivatives of difurylmethane // Gazz. Chim. Ital. -1937. -V.67. -P.312-317.

173. Reichstein Т., Grussner A., Zschokke H. Aldehydsynthesen in der Furanreihe III. Zweikernige Furankorper, Difuryl und Difuryl-methan // Helv. Chim. Acta. -1932. -V.15. -№1. -P. 1066-1074.

174. Gilman H., Wright G.F. Furan Mercurials // J. Am. Chem. Soc. -1933. -V.55. -№8. -P.3302-3314.

175. Gilman H., Melstrom D.S. 2-Benzofuryllithium and 3-benzofuryllithium // J. Am. Chem. Soc. -1948. -V.70. -№4. -P.1655-1657.

176. Kordatos K., Da Ros Т., Bosi S., Va'zquez E., Bergamin M., Cusan C., Pellarini F., Tomberli V., Baiti В., Pantarotto D., Georgakilas V., Spalluto G., Prato M. Novel versatile fullerene synthons // J. Org. Chem. -2001. -V.66. -№14. -P.4915-4920.

177. Mana Yamashita, Koji Hirano, Tetsuya Satoh, Masahiro Miura. Synthesis of Condensed Heteroaromatic Compounds by Palladium-Catalyzed Oxidative Coupling of Heteroarene Carboxylic Acids with Alkynes // Org. Lett. -2009. — V.ll. -№11. -P.2337-2340.

178. Mouysset G., Payard M., Tronche P., Bastide J., Bastide P., Privat A.-M. Synthese et activite anti-allergique de quelques alcohols benzopyroniques et apparentes //Eur. J. Med. Chem. -1988. -V.23. -№2. -P.199-202.

179. Chou C.-H., Trahanovsky W.S. Preparation of 2,3-dimethylene-2,3-dihydrobenzofuran by the flash vacuum pyro lysis of (2-methyl-3-benzofuryl)methyl benzoate // J. Org. Chem. -1986. -V.51. -№22. -P.4208-4212.

180. Трегер Ю.А., Пименов И.Ф., Гольфанд E.A. Справочник по физико-химическим свойствам хлоралифатических соединений С1-С5. -Ленинград: Химия, 1973. -155с.

181. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. -М.: Химия, 1973. -320с.

182. Brand J. C. D., Snedden W. Electron transfer spectra of ferrocene // Trans. Faraday Soc. -1957. -V.53. -P.894-900.

183. Newkome G.R., Keifer G.E., Xia Y.-J. a-Methyl Functionalization of Electron-Poor Heterocyclesl: Free Radical Chlorination // Synthesis. -1984. -№8. -P.676-679.

184. Calza P., Minero C., Pelizzetti E. Photocatalytically assisted hydrolysis of chlorinated methanes under anaerobic conditions // Environ. Sci. Technol. -1997. -V.31. -№8. -P.2198-2203.

185. Зефиров H.C., Казимирчик И.В., Лукин K.A. Циклоприсоединение дихлоркарбена к олефинам. -М.: Наука, 1985. -152с.

186. Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Смирнов А.А., Мукминов P.P., Джемилев У.М. Одностадийный синтез 3-дихлорметилпиридина из пиридина в присутствии железосодержащих катализаторов // ЖОрХ. -2007. —Т.43. -№12. -Р.1819-1821.

187. Li W., Li J., DeVincentis D., Mansour T.S. Oxygen transfer from sulfoxide: formation of aromatic aldehydes from dihalomethylarenes // Tetrahedron Lett. -2004. -V.45. -№5. -C.1071-1074.

188. Barrows R., Lindwall H.G. Condensation reactions of isoquinaldehyde // J. Am. Chem. Soc. -1942. -V.64. -№10. -P.2430-2432.

189. Klayman D.L., Scovill J.P., Bruce J., Bartosevich J.F. 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 8. Derivatives of 1-acetylisoquinoline as potential antimalarial agents // J. Med. Chem. -1984. -V.27. -№1. -P.84-87.

190. Патент США A61K31 / 165. Method of treating viral diseases / Elford

191. H.L., RietB. №6248782, 19.06.2001.

192. Будыка М.Ф., Кантор M.M., Алфимов M.B. Синтез и свойства гетероциклических аналогов 4-азидохалкона // ХГС. -1991. -№10. -С.1340-1343.

193. Fontana F., Minisci F., Barbossa M., Vismarta E. Homolytic acylation of protonated pyridines and pyrazines with a-keto acids: the problem of monoacylation // J.Org. Chem. -1991. -V56. -№8. -P.2866-2869.

194. Bawn C.E., Williamson J.B. The oxidation of acetaldehyde in solution. Part

195. The chemistry of the intermediate stages // Trans Faraday Soc. -1951. -V.47. -№7. -P.721-743.

196. Общая органическая химия /Под ред. П.Г. Сэммса. -М.: Химия. Т. 8. -1985.-752 с.

197. Назарова З.В., Новиков В.Н. Фуран-2-карбоновая кислота. Пирослизевая кислота // Химические реактивы и препараты. М.: Группа научно-технической информации. Вып. 17. - 1967. - С. 160-161.

198. Синтезы гетероциклических соединений /Под ред. A.JI. Мнджоян -Ереван: Изд-во АН Армянской ССР. Вып. V. - 1960. - 87 с.

199. Органикум /X. Беккер, Р. Беккерт, В. Бергер и др. 4-е изд. -М.: Мир. -Т.2.-2008.-488 с.

200. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. -М.: Мир, 1976. -541с.

201. Лабораторная техника органической химии /Под ред. Кейла Б. М.: Мир, 1966.-751 с.

202. Aldrich Library of 13С and 1H FT NMR Spectra ,1992.

203. Renga J.M., Wang P.-C. The Methylation of Carboxylic Acids Using Methyl, Trichloroacetates // Synth. Commun. -1984. -V.14. -№1. -P.77-82.

204. Izumi Т., lino Т., Kasahara A. The Carbonylation of Furan and Thiophene Mercuric Compounds with Palladium Salt// Bull. Chem. Soc. Jpn. -1973. -V.46. -№7. -P. 2251-2252.

205. Weinstein B. Some esters of 2-thenoic acids // J. Am. Chem. Soc. -1955. -V. 77. -№ 24. -P.6709.

206. Gogte V.N., Tilak B.D., Gadekar K.N., Sahasrabudhe M.B. Synthesis of potential anticancer agents—II: Synthesis of hydroxymethylthiophene carboxylic acids and related compounds // Tetrahedron. -1967. -V.23. -№5. -P.2443-2451.

207. Crose H.G.,Campagne E.E. New compounds. Esters of 5-methyl-2-thenoic acid//J. Am. Chem. Soc. -1949. -V.71. -№9. -P.3258.

208. Janda M., Drovak F., Exner O. Chlopmethylierung in der thiophenreine IV. Uber a-Substituierte 5-methylthiophen-2-carbonsaure und 5-methylbrenzschleimsaure // Collect. Czech. Chem. Commun. -1962. -V.27. -№5. -P.1191-1198.

209. Tilak B.D., Gupte S.S. Synthesis of sulphur heterocyclics: Part II. -Synthesis of thiophenes, benzoc.thiophenes & naphtha[I,2-c]thiophenes // Indian. J. Chem. -1969. -V.7. -№1. -P.9-16.

210. Британский патент № 917854. Process for the manufacture of thiophene-carboxylic acids and their derivatives /Farwerke H.A.-G. 6.02.1963 (C.A. 1963. 59: 3896a).

211. Hurd C.D., Kreuz K.L. Nitrothienols and halogenated nitrothiophenes // J. Am. Chem. Soc. -1952. -V.74. -№12. -P.2965-2970.

212. Gronowitz S., Vilks V. Iodo thiophenes and bithienyls // Arkiv Kemi. -1963. -V.21. -№18. -P.191-199.

213. Словарь органических соединений. Строение, физические и химические свойства важнейших органических соединений и их производных /Под ред. И. Хейльброна, Г.М. Бэнбери. -М.: Издательство иностранной литературы. Т.З. - 1949. - 977 с.

214. Williams A., Salvadori G. Proteolytic enzymes: models for electrophilic assistance by NH in acylation // J. Chem. Soc., Perkin Trans.2. -1972. -№7. -P.883-889.

215. Loader C.E. M.Sc. Thesis, Memorial University of Newfounland, S. John's. Newfouland. -1965.

216. Martyn D.C., Vernall A.J., Clark B.M., Abell A.D. Ring-deactivated hydroxyalkylpyrrole-based inhibitors of a-chymotrypsin: synthesis and mechanism of action // Org. Biomol. Chem. -2003. -№1. -P.2103-2110.

217. Ercoli R., Mantica E., Chozotto G., Santambrogio E. 5-Acetoacetyl-2-furoates by Friedel-Crafts acetylation of methyl and ethyl 2-furoates // J. Org. Chem. -1967. -V.32. -№9. -P.2917-2918.

218. Словарь органических соединений. Строение, физические и химические свойства важнейших органических соединений и их производных /Под ред. И. Хейльброна, Г.М. Бэнбери. -М.: Издательство иностранной литературы. Т.2. - 1949. - 892 с.

219. Синтезы гетероциклических соединений /Под ред. A.J1. Мнджоян -Ереван: Изд-во АН Армянской ССР. Вып. III. - 1958. - 90 с.

220. J.E. Zanetti, J.T. Bashour. a-Furfuryl bromide (2-Bromomethylfuran) //J. Am. Chem. Soc. -1939. -V.61. -№8. -P.2249-2251.

221. Feinstein A., Gore P.H., Reed G.L. Alkaline hydrolysis of the methyl esters of benzoZ>.furan-2- and 3-, benzo[&]thiophen-2- and 3-, and indole-2- and 3-carboxylic acids // J. Chem. Soc. (B). -1969. -№3. -P.205-207.

222. Tsuneo Suzuki, Takaaki Horaguchi, Takahachi Shimizu. Benzofiiran Derivatives. I. On the Effects of Substituents in Benzofuran Syntheses // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1983. -V.56. -№9. -P.2762-2767.

223. Словарь органических соединений. Строение, физические и химические свойства важнейших органических соединений и их производных /Под ред. И. Хейльброна, Г.М. Бэнбери. -М.: Издательство иностранной литературы. Т.1. - 1949. - 1072 с.

224. Katagiri N., Niwa R., Furuya Y., Kato T. Studies on Ketene and Its Derivatives. CXIII. Reaction of Dichloroketene with Aromatic Amine N-Oxides // Chem. Pharm. Bull. -1983. -V.31. -№6. -P.1833-1841.

225. Padburg J., Lindwall H.G. Syntheses and certain reactions of 1-isoquinolyl and 4-isoquinolyl methyl ketones // J. Am. Chem. Soc. -1945. -V67. -№8. -P.1268-1270.1. БЛАГОДАРНОСТИ

226. Также, автор от всей души благодарит д.х.н., профессора Хуснутдинова Равила Исмагиловича за неоценимую помощь при написании работы, за ценные советы и терпение.

227. Автор искренне признателен члену-корреспонденту РАН, профессору Джемилеву Усеину Меметовичу за ценные научные консультации и помощь.