Серосодержащие производные на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола: синтез и антиокислительная активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Хомченко Алексей Сергеевич

СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ НА ОСНОВЕ 3-(4-ГИДРОКСИ(МЕТОКСИ)АРИЛ)-1-ГАЛОГЕНПРОПАНОВ И 2,6-ДИМЕТИЛФЕНОЛА: СИНТЕЗ И АНТИОКИСЛИТЕЛЬНАЯ

АКТИВНОСТЬ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

5 АПР 20Т0

Новосибирск-2010

004600785

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Новосибирский государственный педагогический университет»

Научный руководитель: кандидат химических наук

доцент Просенко А.Е.

Официальные оппоненты: доктор химических наук

профессор Мороз A.A.

кандидат химических наук Щукин Г.И.

Ведущая организация: Томский политехнический университет

Защита состоится «23» апреля 2010 года в 9 ч 15 мин

на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

по адресу: 630090, г. Новосибирск,

проспект академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан «19» марта 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета доктор химических наук

Петрова Т.Д.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Увеличение мировых объемов производства полимерных и горюче-смазочных материалов, открывающиеся новые горизонты применения полимеров и создание техники, требующей смазочных масел с высокими эксплуатационными характеристиками, предъявляют повышенные требования к ингибиторам или антиоксидантам (АО), использующимся для продления срока службы и улучшения рабочих качеств полимерных материалов и синтетических масел.

В настоящее время отечественный и мировой рынок промышленных стабилизаторов представлен, главным образом, монофункциональными пространственно-затрудненными фенолами и вторичными ариламинами, а также композициями на их основе. Вместе с тем, известно, что полифункциональные ингибиторы, в молекулах которых содержится несколько активных центров с различным механизмом противоокислительного действия, в частности серосодержащие алкилфенолы, проявляют более высокую антиоксидантную активность (АОА). Так, бис-[3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид (стабилизатор СО-3) и соответствующий дисульфид (стабилизатор СО-4) являются эффективными термостабилизаторами-модификаторами полимерных материалов и ингибиторами окисления масел синтетического и природного происхождения и существенно превосходят по противоокислительным свойствам используемые в промышленности аналоги.

Нами было обнаружено, что структурный аналог СО-3 - несимметричный сульфид, сочетающий в своей структуре фенольные фрагменты с дя-трет-бутильным и моно-тре/л-бутильным о/да?о-замещением, существенно превосходит СО-3 по способности ингибировать автоокисление минерального масла. В дальнейших работах наших коллег показано, что снижение пространственного затруднения фенольной ОН-группы при переходе от алкил-[ю-(3,5-ди-/ирт-бутил-4-гидроксифенил)алкил]сульфидов к соответствующим 3,5-дицикло-гексил- и далее к З-метил-5-циклогексилзамещённым производным также приводит к существенному росту ингибирующей активности. Представлялось весьма вероятным, что высокую АОА будут проявлять и алкил-[со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкил]сульфиды.

До настоящего времени литературные данные о серосодержащих производных 2,6-диметилфенола крайне ограничены: в базах данных STN International упоминаются главным образом производные бензильного типа и встречаются лишь единичные сведения о соединениях, в молекулах которых атом серы отделен от ароматического ядра на несколько метиленовых звеньев.

В связи с этим целью настоящей работы явились синтез и исследование противоокислительной активности серосодержащих производных на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез структурных аналогов СО-3, различающихся степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы.

2. Предложить способы получения полупродуктов синтеза серосодержащих производных на основе 2,6-диметилфенолов с использованием доступных реагентов.

3. Осуществить синтез серосодержащих производных 2,6-диметилфенола различного строения.

4. Провести исследование антиокислительной активности синтезированных соединений в различных модельных системах в сравнении с орто-трет-бутилзамещенными аналогами.

Научная новизна. Впервые осуществлено алкилирование 2,6-диметил-фенола алкандиолами в щелочной среде и при повышенном давлении. Выделены и охарактеризованы основные продукты этого взаимодействий - ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолы.

На основе названных алканолов осуществлен синтез соответствующих гапогенпроизводных. Показано, что высокоэффективным галогенирующим агентом для со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов является бромоводо-родная кислота.

Найдены условия взаимодействия 2,6-диметилфенола с 3-галоген-пропенами-1, позволяющие получать аллилокси-2,6-диметилбензол с практически количественным выходом.

На основе синтезированных со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)галоген-апканов и 4-аллил-2,6-диметилфенола, получены тиопроизводные, содержащие атом серы в составе различных функциональных групп (-Б-, -88-, -8Н, -8(0)-, -Б(0)2-, 8ССЫН2)2Вг), - представители новой группы полифункциональных фе-нольных антиоксидантов.

Синтезированы новые гомологи стабилизатора СО-3 - симметричные и несимметричные 3-[4-гидрокси(метокси)арил]пропилсульфиды, содержащие в орто-положениях ароматических колец различное число /я/?ш-бутильных и метильных заместителей.

В целом, синтезировано более 50 соединений, большинство из которых является новыми, не описанными ранее в литературе.

Проведено сравнительное исследование АОА синтезированных соединений во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах. Для ряда соединений впервые измерены константы скорости взаимодействия с перок-сидными радикалами кумола, стирола и метилолеата. Показано, что введение атома бивалентной серы в «-заместитель 2,6-диметил-4-алкилфенолов и замена /и/^еш-бутильных о-заместителей на метальные в молекулах и-тиоалкилфенолов приводят к значительному увеличению ингибирующей активности соединений в отношении автоокисления предельных углеводородных субстратов.

Практическая значимость. Разработаны метод получения ©-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов и эффективные методики синтеза cú-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)бромалканов и 4-аллил-2,6-диметилфенола - ключевых полупродуктов синтеза полифункциональных фенольных соединений.

Предложен эффективный и экономичный путь синтеза алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов из 2,6-диметилфенола через ал-лилпроизводные.

Выявлены закономерности изменения АОА тиопроизводных ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкильного типа в зависимости от строения и природы субстрата окисления, которые могут быть использованы при создании новых полифункциональных антиоксидантов.

Установлено, что ряд синтезированных соединений существенно превосходит по эффективности используемые в промышленности аналоги и могут найти применение как термостабилизаторы минеральных масел и полимерных материалов.

Проведенные в НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и в Институте цитологии и генетики СО РАН исследования биологической активности доде-цил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфида выявили, что по про-тивоокислительным свойствам in vitro данное соединение превосходит витамин Е и тролокс, a in vivo проявляет выраженные гепатопротекторные и противовоспалительные свойства. Это свидетельствует о перспективности дальнейших исследований названного сульфида и его структурных аналогов в качестве биологически активных веществ.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 4-ом международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремний-органических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии. (Екатеринбург, 2002), на VI Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), на VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии. (Екатеринбург, 2004), на IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), на Всероссийской конференции молодых учёных и II школе им. акад. Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты» (Москва, 2006), на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007).

Публикации. Основное содержание работы отражено в 11 публикациях (4 статьи в журналах списка ВАК и 7 тезисов докладов).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав (литературный обзор, две главы обсуждения результатов собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (242 наименования, включая собственные публикации автора по теме ра-

боты) и приложений. Общий объем диссертации (без приложения) - 146 страниц, она иллюстрирована 20 таблицами и 5 рисунками.

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной университетской темы «Синтез и исследование полифункциональных фенольных антиокси-дантов» (номер государственной регистрации 01.200.209186).

Основное содержание работы

Во введении обосновывается актуальность темы, показаны её научная и практическая значимость, определены цель и задачи исследования, основные пути их реализации.

Первая глава представляет собой литературный обзор. В ней представлены механизм ингибирующего действия фенольных АО и их серосодержащих синергистов, рассмотрены области применения 2,6-диметилфенола и его производных, способы синтеза и практическое значение 4-тиоалкилзамещённых 2,6-диметил- и 2,6-ди-от/?е/я-бутилфенолов.

Во второй главе представлены результаты собственных исследований в области синтеза функционально-замещённых, в том числе серосодержащих, производных на основе 2,6-диметилфенолов, а также получения сульфидов из 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов с различной степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы.

В третьей главе приводятся данные об антирадикальной активности синтезированных соединений и эффективности их ингибирующего действия на термическое автоокисление различных субстратов.

Четвертая глава - экспериментальная часть. В ней представлены данные по использованным материалам и оборудованию, приведены методики синтеза соединений, их спектральные характеристики, температуры плавления и данные элементного анализа, а также описаны использованные методы исследования антиоксидантной активности.

Приложения включают перечень синтезированных соединений и отчет НИИ клинической иммунологии СО РАМН о результатах исследований биологической активности додецил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]-сульфида.

1. Промежуточные продукты синтеза серосодержащих производных на основе 2,6-диметилфенола

Б-содержащие антиоксиданты на основе 2,6-диметилфенола получали через промежуточный синтез гидрокси- и галогеналкил- или аллилзамещённых производных:

S-содержащие производные

где п = 2-6, Hlg = CI, Br

1.1. Алкилироваиие 2,6-диметилфенола алкандиолами

Первоначально алкилирование 2,6-диметилфенола (1) алкандиолами в присутствии ИаОН осуществляли в условиях, предложенных А.П. Крысиным1 и коллективом американских авторов2 для получения ©-(3,5-ди-/7грет-алкил-4-гидроксифенил)алканолов. Впоследствии было установлено, что взаимодействие диолов (С2-С6) с фенолом 1 протекает при более высокой температуре (200240 °С), чем с 2,6-ди-тоу?а/и-бутил-фенолом (190-220 °С). Варьированием мольного отношения реагентов, температуры и длительности синтеза нам удалось найти условия, позволяющие получать алканолы 2 с практическим выходом до 45 %:

HOv^-OH

NaOH.

где п = 2, 3 (2а), 4 (26), 5, 6

Предложенная методика синтеза алканолов 2 на примере 4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)бутанола-1 (26) была успешно апробирована в автоклавном отделении ОПХ НИОХ СО РАН, выход целевого алканола после двукратной вакуумной перегонки алкилата составил 45 %.

1.2. Синтез а)-(3,5-диметнл-4-гидроксифенил)-1-галогеналканов

Ранее А.Е. Просенко с соавт. был разработан способ получения <а-(3,5-ди-тре»?-бутил-4-гидроксифенил)галогеналканов из соответствующих алканолов с использованием галогенангидридов угольной, сернистой и фосфорных кислот в

1 Способ получения 4-оксиалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов: А.С. 877918 СССР / Крысин А.П., Пус-товских И.И., Борисенко Л.А. и др. (1979).

2 Alkylation of 2.6-di-tert-alkylphenols with alkancdiols: Pat. US 4260832 / Dane K. Parker, Richard H. Kline (1981).

присутствии ДМФА , позволяющий достигать выходов целевых галогеналка-нов до 96-98 %. Однако при взаимодействии апканола 2а с БОСЬ и РС13 в ДМФА соответствующий хлорид получали с выходом не более 55 %.

Более результативным оказалось использование конц. бромоводородной кислоты - в этом случае целевые бромалканы 3 получали с выходами 80-90 %:

IIBr

где п = 2,3 (За), 4 (36), 5, 6

При проведении реакции бромирования бутанола 26 наряду с целевым бромидом 36 был выделен и охарактеризован образующийся в ходе реакции побочный продукт - 5,6,7,8-тетрагидро-1,3-диметилнафталенол-2:

но.

НВг

26

И

HQ

36 4

90%

+

7,9%

1.3. Синтез 4-аллил-2,6-диметилфенола

Синтез 4-аллил-2,6-диметилфенола из фенола 1 осуществляли известным образом через промежуточное получение аллилфенилового эфира и перегруппировку Кляйзена:

1 4 5

Алкилирование фенола 1 осуществляли 3-хлор(бром)пропенами-1 с использованием различных оснований и растворителей, варьированием мольных отношений реагентов, температуры и длительности нагревания реакционной массы. Лучших выходов аллилоксибензола 4 (96 %) достигали при проведении реакций в присутствии ЫаОН в среде ДМФА при 50 °С. Это позволяло вводить аплилоксибензол 4 в перегруппировку Кляйзена без дополнительной очистки (т.е. без перегонки под вакуумом).

Показано, что оптимальная температура для проведения указанной перегруппировки -210 °С, в этом случае уже через 0.5 ч. нагревания аплилоксибензол 4 превращается в аллилфенол 5 с выходом 97 %.

Способ получения бис-[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропил]сульфида: Пат. 1238364 РФ / Просенко А.Е., Пинко П.И., Ким A.M. и др. (1993); Способ получения 4-гапоидалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов: Пат. 1376511 РФ / Просенко А.Е., Марков А.Ф., Пинко П.И. и др. (1993)

2. Синтез серосодержащих производных

2.1. Синтез сульфидов из 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов

На основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов4 и бромида За нами были получены гомологи стабилизатора СО-3 -сульфиды 6, 7 с различной степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы:

к! Н* БР

X и

RO

R1

'3 ' '3 7

R4

где Я = Я Ме; Я1, Я2 = Я, Ме, 1-Ви; Я3, К4 = Я, 1-Ви

Симметричные сульфиды 6 синтезировали известным способом5 по реакциям названных галогенпропанов с №25, несимметричные сульфиды 1-е использованием 3-(4-гидроксиарил)пропантиолов-16:

и2 в1

RO

R1'

Iflg

HO

R*

NaOH

,SII

RO. Ri

S.

'3 4 '3 7

ОН R4

где Я = Я, Ме; Я', Я2 - Н, Ме, 1-Ви; Я3, Я4 = Н, 1-Ви; 1Щ = С/, Вг

Выходы целевых продуктов 7 в данном превращении в значительной степени зависели от степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы в молекуле вводимого в реакцию галогенида. Так, при использовании в синтезах 3-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)-1-галогенпропанов выходы соответствующих сульфидов 7 составляли > 70 %, а при использовании 3-(4-гидрокси-фенил)-1-бромпропана - лишь 38-39 %. По всей видимости, это обусловлено протеканием конкурентной реакции конденсации:

но

+ NaOII

-Naßr, -Н20

Вг

4 Просенко А.Е., Марков А.Ф., Коптюг В.А., Крысин А.П., Пинко П.И. Способ получения 4-галоидалкил-2,6-ди-трет-бутилфенолов// Пат. РФ № 1376511 (1993); Просенко А.Е., Скоробогатов A.A., Дюбченко О.И., Пинко П.И., Кандалинцева Н.В., Шакиров М.М., Покровский Л.М. //Изв. АН. -Сер. хим. - 2007. - № 6. - С. 1078-1083.

3 Способ получения бис-[(4-оксифенил)алкил]сульфидов: Пат. 1370952 РФ / Просенко А.Е., Пинко П.И, Марков А.Ф. и др. (1993)

6 Пинко П.И. Синтез, свойства и антиокислительная активность ю-(4-гидроксиарил)алкантиолов и производных на их основе. - Дне.... канд. хим. наук/НГПУ - Новосибирск, 2003. - 162 с.

2.2. Получение серосодержащих производных на основе о)'(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-1-бромалканов

На основе бромалканов 3 нами были получены различные серосодержащие производные согласно следующей схеме превращений:

10

Н(

га,

X I 11

где п = 2-6; Я = £/, Ви, СпН25, С,8Н37

Как будет показано ниже, среди серосодержащих производных ш-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкильного типа наиболее высокую ингибирующую активность проявляют несимметричные сульфиды 8, в связи с чем мы уделяли особое внимание синтезу именно этого класса соединений.

Не вызывает сомнений, что наиболее удобным и технологичным является прямой путь синтеза сульфидов 8 по реакциям бромидов 3 с алкантиолами, однако возможности использования данного пути существенно ограничены малым ассортиментом продажных тиолов. Ассортимент выпускаемых промышленностью галогеналканов существенно шире, и это обуславливает интерес к использованию последних для синтеза сульфидов 8.

На основе бромалканов 3 можно получить различные классы серосодержащих соединений. Мы остановили свой выбор на реакции с тиомочевиной, приводящие к образованию соответствующих изотиурониевых производных 9 по следующим причинам: во-первых, соли изотиурония являются удобными синтонами для получения алкантиолов 10 и их производных (дисульфидов 11, сульфидов 8); во-вторых, они получаются с хорошими выходами, хорошо кристаллизуются и легко подвергаются очистке.

Реакции бромалканов 8 с БС^Н^г осуществляли при 120°С в среде этанола при повышенном давлении (ампулы) или в среде бутанола при атмосферном давлении, выходы целевых соединений 9 составили 77-91 %.

Взаимодействием солей изотиурония 9 с апкилгалогенидами различного строения в присутствии щелочи получали целевые сульфиды 8 с выходами от 69 до 96 %. Нагреванием солей 9 с водным раствором NaOH с выходами 8295 %, получали алкантиолы 10, обработка последних Н202 приводила к дисульфидам 11. Таким образом, в частности, нами был получен гомолог известного стабилизатора СО-4 - дисульфид lia (11 с п = 3) с выходом 84 %.

2.3. Синтез сульфидов на основе 4-аллил-2,6-диметилфенола

Получение алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов осуществляли также путем свободнорадикалыюго присоединения к аллилфе-нолу 5 тиолов различного строения (BuSH, Ci2H25SH, C|SH37SH, HO(CH2)2SH, 3,5-/-Bu-4-HOC6H2(CH2)3SH, 4-HOC6H4(CH2)3SH). Синтезы осуществляли в присутствии АИБН при 60-120 °С, выходы целевых продуктов достигали 88 %.

На примере соединения 8а нами были проведены различные пути синтеза названных пропилсульфидов и проведена сравнительная оценка их эффективности в расчете на использование в качестве исходного соединения 2,6-диметилфенола:

96 % 97 %

Выход сульфида 8а в расчете на исходный фенол 1 по пути синтеза 1—>2а—> За—»8а составил 28 %, через соль изотиурония 9а - 20 % и через аплилпроиз-водные 4 и 5 - 82 %.

С точки зрения выходов, количества технологических стадий, а также доступности и себестоимости реагентов и растворителей, третий путь представляется более предпочтительным. Именно он, с нашей точки зрения, может быть в перспективе реализован в промышленном масштабе, что позволяет рассматривать алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиды как потенциальные практические антиоксиданты.

2.4. Синтез сульфона и сульфоксида из додецил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфида

Для оценки вклада сульфидных групп в общую ингибирующую активность синтезированных сульфидов на основе 2,6-диметилфенола, важно было синтезировать и провести сравнительное исследование АОА их Б-окисленных производных. В качестве модельного синтона, нами был выбран сульфид 8а, проявивший высокую биологическую активность и наработанный в значительном количестве тремя различными способами.

Окисление сульфида 8а пероксидом водорода в среде уксусной кислоты при 20 °С привело к сульфоксиду 12 с выходом 76 %, при 70 °С - к сульфону 13 с выходом 82 %:

Сульфоксид 12 получали также с использованием в качестве окислителя метапериодата натрия в водно-спиртовом растворе, выход составил 92 %.

Состав и строение всех синтезированных нами соединений подтверждены элементным анализом и спектральными данными.

По данным поиска в базах данных STN International алканолы 2 с п =5-6, а также большинство серосодержащих соединений 6-13 ранее не были описаны другими авторами.

Об антирадикальной активности синтезированных соединений судили по величинам констант скоростей их взаимодействия с пероксидными радикалами к? и стехиометрическим коэффициентам ингибирования численно равным среднему числу цепей окисления, обрываемых в расчете на одну феноксильную группу ингибитора. Величины к7 и/определяли манометрическим методом, основанным на изучении кинетики поглощения кислорода, в модельных реакциях АИБН-инициированного окисления кумола (60°С), стирола (50°С) и метилолеа-та в хлорбензоле (60°С). Все измерения проводили в 5-8-кратной повторности, средняя квадратичная ошибка во всех случаях не превышала 25%.

12

13

3. Исследование противоокислительных свойств синтезированных соединений

3.1. Исследование антирадикальной активности

Показано (табл. 1), что независимо от характера «-замещения и природы окисляемого субстрата 2,6-диметилфенолы, включая синтезированные 4-тиаалкилзамещённые, превосходят свои /и/?т-бутилзамещенные аналоги по реакционной способности в отношении активных радикалов.

Известно, что о-метилфенолы характеризуются несколько более прочными связями ОН, нежели их м/кгш-бутилированные аналоги. Так, по данным7 для 2,6-диметил- и 4-метил-2,6-диметилфенолов значения энергии связи ОН составляют соответственно 84,7 и 82,3 ккал/моль, а для 2,6-ди-/и/?е/и-бутил- и 4-метил-2,6-ди-/??/л2/и-бутилфенолов - 82,1 и 81,2 ккал/моль. В этой связи, не вызывает сомнений, что большая реакционная способность исследованных о-диметилфенолов в реакциях с пероксидными радикалами обусловлена снижением стерических препятствий для их протекания.

Следует отметить, что производные 2,6-ди-тре/и-бутилфенола во всех модельных системах характеризовались близкими величинами к?, в то же время для 2,6-диметилфенолов константы к7 при окислении кумола и стирола имели более высокие значения, чем при окислении метилолеата. Возможной причиной такого снижения величин к7 является образование водородных связей между молекулами ингибитора и эфира АгОН"»ОС(ОМе)К'.

При переходе от «-незамещённых 2,6-диапкилфенолов к соответствующим л-метилфенолам наблюдалось существенное увеличение (в 2,3-4 раза) значений к7, вместе с тем, замена метального «-заместителя на алкилтиопропиль-ный, как правило, не отражалась на реакционной способности фенольной ОН-группы.

Таблица 1

Значения константы скорости к- для 2,6-ди- и 2,4,6-тризамещенных фенолов

Антиоксидант ki'Xiy4, M"''c"'

о-Заместители «-Заместитель шифр кумол стирол метилолеат в хлорбензоле

Me Me H 3,8 ±0,3 ...

Me Me Me ГМФ 10,4 ± 1,0 15,5 ±2,3 3,6 ± 0,4

Me Me (CH2)3SBu 15,0 ±2,2 18,8± 3,1 4,0 ±0,4

Me Me (CH2)3SC12H25 8a 15,2 ±2,1 13,7 ±1,1 3,3 ± 0,3

i-Bu i-Bu H 0,96 ±0,1 1,1 ±02

f-Bu /-Bu Me ИОНОЛ 2,4 ± 0,4 2,6 ± 0,5 2,6 ±0,4

i-Bu t-Bu (CH2)3SBu 2,5 ±0,5 2,4 ± 0,5 2,3 ± 0,3

f-Bu i-Bu (CH2)3SC12H25 2,2 ± 0,3 2,2 ± 0,3 1,8 ±0,2

7 Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. - М.: Наука, 1988. - 247 е.; Flandbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. / Denisov E.T., Denisova T.G. - CRC Press LLC, 2000. - 289 p.

Для и-замещённых соединений, представленных в табл. 1, при окислении кумола и метилолеата нами были определены и значения коэффициентов инги-бирования/ Во всех случаях/принимал значения близкие к 2, что соответствует количественному превращению их молекул исследованных АО в феноксиль-ные радикалы, а последних - в стабильные молекулярные продукты.

3.2. Исследование суммарной антиоксидантной активности

Под антиоксидантной активностью (АОА), называемой также суммарной, общей или брутто-ингибирующей активностью, принято понимать способность ингибитора тормозить цепное окисление органических веществ в реальных условиях их производства, эксплуатации, хранения и т.п.

Учитывая возможные области применения синтезированных нами тио-производных (стабилизация полимерных и горюче-смазочных материалов, ин-гибирование перекисного окисления липидов), их АОА изучали в модельных реакциях термического автоокисления предельных углеводородных (вазелиновое масло, гексадекан) и липидного (лярд) субстратов. За скоростью окисления этих субстратов следили с использованием манометрического (по скорости поглощения 02) и йодометрического (по скорости накопления первичных продуктов окисления - пероксидов) методов. Об эффективности ингибиторов судили по величине периода индукции ингибированного окисления (т). Все измерения проводили в 3-5-кратной повторности, в табл. 2-6 представлены средние значения величины т, отклонения от которых не превышали 7 %.

Установлено, что в ряду гомологов СО-3 - симметричных и несимметричных сульфидов 6-7, наиболее эффективно окисление вазелинового масла ингибируют сульфиды 7а и 76, сочетающие в своей структуре о-диметил-замещённый фенольный фрагмент с ди- или л/о«о-т/>е/к-бутилзамещённым, по АОА эти соединения в -2,4 раза превосходили СО-3 (табл. 2). При окислении лярда наибольшую эффективность проявляли сульфиды 7а и 7в, в молекулах которых ди-треш-бутилзамещённый фрагмент сочетался с диметил- или моно-ягре/и-бутилзамещённым, однако по противоокислительной активности эти соединения незначительно (-10 %) уступали СО-3.

Показано, что в условиях термического автоокисления синтезированные серосодержащие производные на основе 2,6-диметилфенола существенно превосходили по эффективности как монофункциональный 2,4,6-триметилфенол (ТМФ), так и его композиции с диалкилсульфидом (табл. 3).

Это позволяет считать, что предлагаемые нами АО характеризуются полифункциональным механизмом противоокислительного действия и выраженным эффектом внутреннего синергизма. Наличие последнего, по всей видимости, связано с благоприятным пространственным взаиморасположением сульфидной и гидроксильной групп в молекуле АО, вследствие которого молекула гидропероксида, образовавшаяся на фенольной ОН-группе ингибитора без выхода в объем субстрата восстанавливается атомом серы. Такая "тандемная реак-

Таблица 2

Периоды индукции окисления вазелинового масла и лярда, ингибированного структурными аналогами СО-3

R, R4 Период индукции*, мин

Вазелиновое масло Лярд, 130 °С

R. Яз R4 Re шифр 180 °С, 0,875 мкмоль АО/г 175 °С, 1,25 мкмоль АО/г 1,375 мкмоль АО/г 1,25 мкмоль АО/г

/-Bu /-Bu /-Bu /-Bu CO-3 81 171 260 287

Me Me Me Me 141 110

/-Bu /-Bu Me Me 7a 193 238

H /-Bu Me Me 76 198 105

H /-Bu /-Bu /-Bu 7b 152 268 240 231

Н H /-Bu /-Bu 64 155

Н i-Bu H /-Bu 106 90

Н H H /-Bu 30 56

н H H H 10 21

Ионол 64 123

Без ингибитора 5 5 15 12

* здесь и далее различия в абсолютных значениях т при окислении вазелинового масла и лярда связаны с тем, что различные серии экспериментов проводили в разные годы с использованием различных партий масла и лярда

Таблица 3

Синергизм в композициях ТМФ с дидодецилсульфидом и у бис-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфида (ЯБК)8

Ингибитор Период индукции, мин

Вазелиновое масло, 180 "С, 2,5 мкмоль АЮН/г Лярд, 130 "С, 1,5 мкмоль АЮН/г

ТМФ 32 78

(QibbsbS 5 20

TM® + (C,2H25)2S(1:0.5) 168 78

RSR 238 110

Без ингибитора 5 20

" Терах Е.И., Просенко А.Е., Никулина В В,, Зайцева О.В. // ЖПХ - 2003. - № 2 (76). - С 261-265.

ция" предотвращает возможность распада КО ОН на свободные радикалы. В случае же бинарных композиций (межмолекулярный синергизм) молекула гид-ропероксида, образовавшаяся в реакции фенола с пероксорадикалом, для восстановления на диалкилсульфиде должна мигрировать до него через окисляющийся субстрат. В течение этого пути сохраняется вероятность распада ЯООН на свободные радикалы с зарождением новых цепей окисления.

Сравнительное исследование АОА структурно-связанных рядов синтезированных серосодержащих производных на основе 2,6-диметилфенола позволило выявить некоторые закономерности изменения их противоокислительных свойств в зависимости от строения молекулы ингибитора и природы окисляемого субстрата.

В ряду производных, содержащих атом бивалентной серы в составе различных функциональных групп, способность ингибировать окисление вазелинового масла изменялась в широких пределах, при этом наибольшую активность проявлял несимметричный сульфид 8а (табл. 4). В отличие от сульфида 8а и "частично окисленного" сульфоксида 12, сульфон 13 по эффективности не превосходил монофункциональный ТМФ, что подтверждает значимость вклада Б-содержащих групп в АОА синтезированных соединений.

Таблица 4

Периоды индукции окисления вазелинового масла (ВМ, 180 "С, 1,75 мкмоль АгОН/г), гексадекана (190°С, 1,5 мкмоль ArOH/г), и лярда (130°С, 2,75 мкмоль АгОН/г), ингибированного тиопроизводными 2,6-диметил- и 2,6-ди-трет-бутилфенолов

Антиоксидант Период индукции, мин Антиоксидант Период индукции, мин

ВМ гд Лярд ВМ Лярд

rsh 70 115 r'sh 26 195

rsr 141 110 r'sr'(co-3) 81 260

rssr 203 115 r'ssr1 (со-4) 120 232

rsc12h25(8a) 364 288 105 r'sc12h25 126 275

rs(0)c12h25 (12) 276 117

rs(0)2c12h25(13) 95 69

ТМФ 40 106 75 Ионол 43 150

R = 3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил, R' = 3-(3,5 -ди-треот-бутил-4-гидроксифенил)пропил

Независимо от строения Б-содержащей функциональной группы, тиопро-изводные 3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропильного ряда, ингибировали окисление вазелинового масла и гексадекана эффективнее соответствующих о-ди-тре/я-бутилзамещённых производных (табл. 4-5). Замена метальных о-заместителей на циклогексильные группы в структуре додецил-[3-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов также приводила к снижению АОА в отношении автоокисления вазелинового масла (табл. 5).

При увеличении числа метиленовых звеньев (л), разделяющих ароматическое ядро и атом серы, ингибирующее действие алкил-[со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкил]сульфидов на окисление вазелинового масла и гексадекана изменялось немонотонно, и наибольшую АОА проявляли соединения с п = 2 и п = 5-6 (табл. 6).

Вместе с тем, при окислении лярда о-метилзамещённые тиаалкилфенолы уступали по АОА соответствующим производным 2,6-ди-/яре/я-бутилфенола, ионол также значительно превосходил по эффективности ТМФ (табл. 4). По всей видимости, это связано с тем, что в отличие от гексадекана и вазелинового масла лярд содержит в своем составе остатки ненасыщенных жирных кислот со слабыми связями С°-Н, это увеличивает вероятность протекания реакции продолжения цепей окисления с участием радикалов АО: АК> + ЯН -> АЮН + Я* о-Диметилзамещённые феноксильные радикалы, вследствие меньшей стабильности, вступают в указанную реакцию активнее т-трет-бутилзамещённых аналогов, что значительно снижает эффективность ингиби-рующего действия 2,6-диметилфенолов.

Таблица 5

Периодов индукции окисления гексадекана и вазелинового масла в присутствии додецил-[3-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов и лярда в присутствии бутил-[3-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов

0/тоо-заместители Период индукции, мин

Вазелиновое масло, 180°С, 1,75 мкмоль АО/г Гексадекан, 190 °С, 1,5 мкмоль АО/г Лярд 130 °С, 2,75 мкмоль АО

Me Me 382 228 110

Me cyclo-СбНц 365 100

Me i-Bu 327 190

cyclo-Ci Ни сус/о-С6Ни 237 120

i-Bu /-Bu 126 128 277

Ионол 43 73 162

Без ингибитора 6 7 15

Кроме того, менее экранированные 2,6-диметилфенолы, очевидно, образуют водородные связи со сложноэфирными группами молекул лярда Аг0Н"'0=С<, в силу чего в значительной степени утрачивают своё преимущество над 2,6-ди-т/?ет-бутилфенолами по реакционной способности в отношении активных радикалов.

По данным исследований, проведенных в НИИ клинической иммунологии СО РАМН, додецил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид (8а) in vivo в условиях ССЦ-индуцированного токсического гепатита у мышей оказывал выраженное антиоксидантное и гепатоцитопротекторное действие, о чем свидетельствуют достоверное снижение содержание малонового диальдегида в тканях печени и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови экспериментальных животных. Кроме того, сульфид 8а снижал уровень С-реактивного белка в крови до уровня интактных животных, что указывает на наличие у названного соединения и противовоспалительной активности.

Таблица 6

Периоды индукции окисления вазелинового масла (180 "С, 1,5 мкмоль АО/г), гексадекана (190 "С, 1,5 мкмоль АО/г), и лярда (130 "С, 2,75 мкмоль АО/г), ингибированного алкил-[3-(3,5-диалкил-4-гидроксифенил)алкил]сульфидами

Период индукции, мин

п R Вазелиновое масло Гексадекан Лярд

2 Bu 422 100

2 Cl2H25 335 343 122

2 С18Н37 387 84

3 Bu 361 110

3 с12н25 314 228 105

3 С18Н37 304 102

4 Et 205 103

4 Bu 191 98

4 C]2H25 273 307 78

4 C1SH37 244 88

5 с12н25 282 339 101

5 С18Н37 264 86

6 Bu 356 107

6 c,2H25 276 351 77

6 С18Н37 225 78

Без ингибитора 5 7 15

гепатоцеллюлярный фермент, выходящий в кровяное русло при повреждении мембран гепатоцитов

В Институте цитологии и генетики СО РАН и Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН была изучена противоокислитель-ная активность, мутагенность и генотоксичность сульфида 8а в бактериальных тестах, а так же методом доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей. Показано, что сульфид 8а не обладает генотоксичными и мутагенными свойствами и проявляет выраженный антиокислительный эффект, увеличивая выживаемость клеток Е. coli дикого типа и клеток штаммов, дефектных по гену ферментов репарации, при их обработке Н^Ог. При этом сульфид 8а проявлял более выраженный антиокислительный эффект по сравнению с классическими антиоксидантами а-токоферолом и тролоксом.

Выводы

1. Взаимодействием 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов с 3-(4-гидроксиарил)-1-пропантиолами в щелочной среде осуществлен синтез симметричных и несимметричных сульфидов - гомологов стабилизатора СО-3, отличающихся степенью пространственной затрудненности феноль-ных групп.

2. Осуществлен синтез промежуточных продуктов на основе 2,6-диметил-фенола:

■ Предложен одностадийный способ получения со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов взаимодействием 2,6-диметилфенола с ал-кандиолами в щелочной среде. Показано, что реакция протекает при более высокой температуре (240 °С) в отличие от алкилирования 2,6-ди-тирето-бутилфенола (190-220 °С).

■ На основе ш-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов получены соответствующие галогенпроизводные, показано, что наиболее эффективным галогенирующим агентом для со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-алканолов является бромоводородная кислота.

■ На основе проведенной оптимизации разработан эффективный способ получения 4-аллил-2,6-диметилфенола взаимодействием 2,6-диметил-фенола с аллилгалогенидами в присутствии NaOH в среде ДМФА с последующей перегруппировкой по Кляйзену, выход в расчете на исходный фенол 93%.

3. На основе со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)галогеналканов получены представители различных классов серосодержащих производных: солей изотиу-рония, тиолов, несимметричных сульфидов, дисульфидов, сульфоксидов и сульфонов.

4. Реализован альтернативный способ синтеза алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов путем свободно-радикального алкил-тиилирования 4-аллил-2,6-диметилфенола.

5. Для ряда синтезированных соединений определены величины констант скоростей (к7) взаимодействия с пероксидными радикалами кумола, стирола и метилолеата. Показано, что 4-(со-алкилтиопропил)-2,6-диметил-фенолы по величинам константы к7 превосходят свои трет-бутилзамещённые аналоги при окислении кумола и стирола в 6,0-7,8 раза, при окислении метилолеата в 1,7-1,8 раза.

6. Установлено, что синтезированные серосодержащие производные 2,6-диметилфенола эффективно ингибируют автоокисление вазелинового масла, гексадекана и лярда, причем, по противоокислительным свойствам в отношении термоокисления вазелинового масла и гексадекана существенно превосходят соответствующие тиопроизводные 2,6-ди-трет-бутилфенола.

7. Показано, что синтезированные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов окислительной деструкции минеральных масел и других предельных углеводородных материалов, а также в качестве биологически активных веществ.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Просенко А.Е., Терах Е.И., Горох Е.А., Хомченко A.C., Панферов М.А. Синтез и исследование противоокислительной активности симметричных и несимметричных сульфидов на основе 3-[4-гидрокси(метокси)арил]-1-бром-пропанов // Нефтехимия. -2003. - № 3(43).-С. 190-195.

2. Просенко А.Е., Марков А.Ф., Хомченко A.C., Бойко М.А., Терах Е.И., Кан-далинцева Н.В. Синтез и антиокислительная активность алкил-3-(4-гидроксиарил)пропилсульфидов // Нефтехимия - 2006,- № 6 (46).- С. 442446.

3. Хомченко A.C., Кравцов С.О., Бойко М.А., Просенко А.Е. Синтез и антиок-сидантная активность 4-тиаалкил-2,6-диметилфенолов //' Химия в интересах устойчивого развития. - 2008. - № 16. - С. 133-142.

4. Кемелева Е.А., Васюнина Е.А., Синицина О.И., Хомченко A.C., Гросс М.А., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Невинский Г.А. Новые перспективные антиоксиданты на основе 2,6-диметилфенола // Биоорганическая химия. -2008,- №4 (34).- С.558-569.

Тезисы всероссийских и мезкдународных конференций

5. Просенко А.Е., Пинко П.И., Горох Е.А., Марков А.Ф., Хомченко A.C., Григорьев И.А. Пути синтеза новых рядов тиоалкилфенолов и исследование их свойств // 4-ый межд. симп. по химии и применению фосфор-, сера- и крем-нийорганических соединений «Петербургские встречи»: Сб. науч. Трудов, -С.-Пб., 2002. -С. 78.

6. Хомченко A.C., Терах Е.А., Горох Е.А. Просенко А.Е. Синтез и антиокислительные свойства 3-(4-гидрокси(метокси)арил)пропилсульфидов // Мат. V

Молодежной науч. школы-конф. по органической химии - Екатеринбург, УрО РАН, 2002. -С 470.

7. Хомченко A.C., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез серосодержащих ан-тиоксидантов на основе 2,6-диметилфенола // Мат.VI Молод, науч. школы-конф. «Актуальные проблемы органической химии». - Новосибирск, 2003. -http://www.nioch.nsc.ru/school.

8. Хомченко A.C., Терах Е.И., Просенко А.Е. Новые высокоэффективные серосодержащие антиоксиданты на основе 2,6-диметилфенола // Мат.VII Научн. школы-конф. по органической химии. - Екатеринбург, УрО РАН, 2004. - С. 303.

9. Хомченко A.C., Кравцов С.О., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез и исследование ингибирующей активности серосодержащих антиоксидантов на основе 2,6-диметилфенола // Мат. II Всерос. конф. молод, ученых и школа им. акад. Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты» -М.: Изд-во РУДН, 2006. - С. 154-155.

10. Хомченко A.C., Кравцов С.О., Просенко А.Е. Синтез и исследование проти-воокислительной активности серосодержащих антиоксидантов на основе 2,6-диметилфенола // Мат. IX Научной школа-конф. по органической химии.-М., 2006. -С.390.

11. Хомченко A.C., Терах Е.И., Просенко А.Е. Синтез и исследование ингибирующей активности серосодержащих антиоксидантов на основе 2,6-диметилфенола // Мат. Всерос. науч. конф. «Современные проблемы органической химии». - Новосибирск, 2007. - С. 136.

Подписано в печать 15.03.10. Формат бумаги 60x84/16. Печать RISO. Уч.-изд.л. 1,5. Усл. п.л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 7.

Педуниверситет, 630126, Новосибирск, Вшпойская, 28

Введение.

Глава 1. Серосодержащие производные на основе 2,6-диалкилфенолов и их антиоксидантная активность (литературный обзор).

1.1. Механизм ингибирующего действия фенольных антиоксидантов.

Явление синергизма.

1.2. Тиоалкилфенолы как полифункциональные антиоксиданты.

1.3. 2,6-Диметилфенол: области применения и серосодержащие производные на его основе.

1.3.1. Применение 2,6-диметилфенола.

1.3.2. Серосодержащие производные гидроксибензильного типа.

1.3.3. Диметилфенолы с серосодержащими функциональными группами в и-заместителе (небензильного типа).

Увеличение мировых объемов производства полимерных и горючесмазочных материалов, открывающиеся новые горизонты применения полимеров и создание техники, требующей смазочных масел с высокими эксплуатационными характеристиками, предъявляют повышенные требования к ингибиторам или анти-оксидантам, использующимся для продления срока службы и улучшения рабочих качеств полимерных материалов и синтетических масел. Их ассортимент требует быстрого обновления и расширения, поиска новых структур с более высокой инги-бирующей активностью.

В настоящее время отечественный и мировой рынок промышленных стабилизаторов представлен, главным образом, монофункциональными пространственно-затрудненными фенолами (ПЗФ) и вторичными ариламинами, а также композициями на их основе. Вместе с тем, известно, что полифункциональные ингибиторы, в молекулах которых содержится несколько активных центров с различным механизмом противоокислительного действия, в частности, серосодержащие алкилфе-нолы, проявляют более высокую антиоксидантную активность (АОА). Так, было показано, что такие соединения, как бис-[3-(3,5-ди-треш-бутил-4-гидроксифепил)-пропил]сульфид (стабилизатор СО-3) и бис-[3-(3,5-ди-,шреж-бутил-4-гидрокси-фенил)пропил]дисульфид (стабилизатор СО-4) являются эффективными термостабилизаторами-модификаторами полимерных материалов и ингибиторами окисления масел синтетического и природного происхождения и существенно превосходят по противоокислительным свойствам используемые в промышленности аналоги.

Нами было обнаружено, что структурный аналог СО-3 - несимметричный сульфид, сочетающий в своей структуре фенольные фрагменты с ща-трет-бутильным и моно-трет-бутильным ор/ио-замещением, существенно превосходит СО-3 по, способности ингибировать автоокисление минерального масла. В дальнейших работах наших коллег показано, что снижение пространственного затруднения фенольной ОН-группы при переходе от алкил-[3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов к соответствующим алкил-[3-(3,5-дицикло-гексил-4-гидроксифенил)]- и далее к алкил-[3-(3-метил-5-циклогексил-4гидросифенил)пропил]сульфидам также приводит к существенному росту ингиби-рующей активности.

Представлялось весьма вероятным, что высокую АОА будут проявлять и ал-кил-[со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкил]сульфиды. В отличие от 2,6-дициклогексил- и 2-метил-б-циклогексилфенолов, 2,6-диметилфенол является доступным промышленным продуктом, в этой связи серосодержащие производные на его основе могут рассматриваться как потенциальные коммерческие высокоэффективные ингибиторы свободнорадикального окисления.

Следует отметить, что до настоящего времени литературные данные о серосодержащих производных 2,6-диметилфенола крайне ограничены. В известных нам * источниках упоминаются главным образом производные бензильного типа и встречаются лишь единичные сведения о соединениях, в молекулах которых атом серы отделен от оршо-диметилзамсщстшого фенольного ядра на несколько метиле-новых звеньев.

В связи с этим целью настоящей работы явились синтез и исследование про-тивоокислительной активности серосодержащих производных на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез структурных аналогов СО-3, различающихся степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы.

2. Предложить способы получения полупродуктов для синтеза серосодержащих производных на основе 2,6-диметилфенолов с использованием доступных реагентов.

3. Осуществить синтез серосодержащих производных 2,6-диметилфенола различного строения.

4. Провести исследование антиокислительной активности синтезированных соединений в различных модельных системах в сравнении с орто-трет-бутил-замещенными аналогами.

В ходе выполнения данного исследования был предложен и реализован синтез целевых алкил-[ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкил]сульфидов из 2,6-диметилфенола, через (о-(3,5-диметил-4-гидроксифеиил)алканолы, также осущест Литературный поиск проводился с использованием баз данных STN International влен альтернативный путь получения алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфидов через аллильные производные. Получены сульфиды, гомологи СО-3, различающиеся степенью пространственного экранирования гидроксильной группы фенольного кольца.

Впервые осуществлено алкилирование 2,6-диметилфенола алкандиолами в присутствии NaOH и при повышенном давлении (ампулы, автоклав) с варьированием мольного отношения реагентов, температуры и длительности синтеза. Выделены и охарактеризованы целевые продукты этого взаимодействия - оэ-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолы.

Осуществлен синтез аллилокси-2,6-диметилбензола и его термическая перегруппировка в 4-аллилзамещенный фенол; из последнего, путем проведения свободно-радикального тиилирования были получены алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиды различного строения.

Взаимодействием со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов с бромоводо-родной кислотой и хлористым тионилом получены со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)галогеналканы. Показано, что наиболее эффективным галогени-рующим агентом для оо-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов является бромо-водородная кислота.

На основе синтезированных со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)бромалканов получены различные тиопроизводные ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкильного рядов: соли изотиурония, тиолы, несимметричные сульфиды.

Согласно результатам поиска в базах данных STN International подавляющее большинство синтезированных нами соединений, включая все алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиды, являются новыми, не описанными ранее в литературе.

Проведено исследование противоокислительных свойств синтезированных соединений в сравнении с «7^ет-бутилзамещенными аналогами в 6-ти модельных системах.

Показано, что алкил-[3-(4-гидроксифенил)пропил]сульфиды с орто-диметильным замещением проявляют высокую антирадикальную активность и по величинам констант скоростей взаимодействия с пероксидными радикалами превосходят свои т/?ет-бутил замещённые аналоги в 6 раз при окислении кумола и стирола и в 1,7 раза при окислении метилолеата.

Установлено, что по ингибирующему действию на термическое автоокисление вазелинового масла алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиды значительно превосходят соответствующие производные 2,6-щ\-трет-бутилфенола. Это позволяет рекомендовать их к промышленным испытаниям в качестве ингибиторов окислительной деструкции минеральных масел и полимерных материалов. В тоже время, при окислении лярда синтезированные серосодержащие фенолы уступали по эффективности своим 2,6-ди-/и/?ет-бутилзамещённым аналогам.

Исследования биологической активности ряда синтезированных соединений проводились в НИИ клинической иммунологии СО РАМН и Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, а так же Институте цитологии и генетики СО РАН. Установлено, что синтезированный нами додецил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид эффективно снижает действие активных форм кислорода на ДНК и увеличивает выживаемость бактериальных клеток, лишенных ферментов репарации, более эффективно, чем витамин Е и тролокс; проявляет гепатопротекторные и противовоспалительные свойства in vivo (индуцированный токсический гепатит мышей) и не обладает генотоксичными и мутагенными свойствами. Это свидетельствует о перспективности дальнейших исследований додецил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфида и его структур' ных аналогов в качестве потенциальных биологически активных веществ.

Материалы диссертации докладывались на XXXIX и XLII Международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2001, 2004), на 4-ом международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии. (Екатеринбург, 2002), на VI Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), на VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии. (Екатеринбург, 2004), на IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), на Всероссийской конференции молодых учёных и II школе им. акад.

Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты» (Москва, 2006), на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007).

Основное содержание диссертационной работы отражено в 14 публикациях (4 статьи в рецензируемых журналах, 1 статья в сборнике и 9 тезисов докладов).

Диссертация состоит из введения, четырех глав (литературный обзор, две главы обсуждения результатов собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (242 наименования, включая собственные публикации автора по теме диссертационной работы) и приложений. Общий объем диссертации (без приложения) - 146 страниц, она иллюстрирована 20 таблицами и 5 рисунками.

Выводы

1. Взаимодействием 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов с 3-(4-гидроксиарил)-1-пропантиолами в щелочной среде осуществлен синтез симметричных и несимметричных сульфидов - гомологов стабилизатора СО-3, отличающихся степенью пространственной затрудненности фенольных групп.

2. Осуществлен синтез промежуточных продуктов на основе 2,6-диметилфенола:

Предложен одностадийный способ получения ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов взаимодействием 2,6-диметилфенола с алкандиолами в щелочной среде. Показано, что реакция протекает при более высокой температуре (240 °С) в отличии от алкилирования 2,6-ди-трет-бутилфенола (190-220 °С).

На основе ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов получены соответствующие галогенпроизводные, показано, что наиболее эффективным галогенирующим агентом для со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов является бромоводородная кислота.

На основе проведенной оптимизации разработан эффективный способ получения 4-аллил-2,6-диметилфенола взаимодействием 2,6-диметилфенола с аллилгалогенидами в присутствии NaOH в среде ДМФА с последующей перегруппировкой по Кляйзену, выход в расчете на исходный фенол 93%.

3. На основе со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)галогеналканов получены представители различных классов серосодержащих производных: солей изотиурония, тиолов, несимметричных сульфидов, дисульфидов, сульфоксидов и сульфонов.

4. Реализован альтернативный способ синтеза алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов путем свободно-радикального алкил-тиилирования 4-аллил-2,6-диметилфенола.

5. Для ряда синтезированных соединений определены величины констант скоростей (к7) взаимодействия с пероксидными радикалами кумола, стирола и метилолеата. Показано, что 4-(ю-алкилтиопропил)-2,6-диметилфенолы по величинам константы к7 превосходят свои гарет-бутилзамещённые аналоги при окислении кумола и стирола в 6,0-7,8 раза, при окислении метилолеата в 1,7-1,8 раза.

6. Установлено, что синтезированные серосодержащие производные 2,6-диметилфенола эффективно ингибируют автоокисление вазелинового масла, гексадекана и лярда, причем, по противоокислительным свойствам в отношении термоокисления вазелинового масла и гексадекана существенно превосходят соответствующие тиопроизводные 2,6-ди-трет-бутилфенола.

7. Показано, что синтезированные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов окислительной деструкции минеральных масел и других предельных углеводородных материалов, а также в качестве биологически активных веществ.

1. Журавлев А.И. Антиокислители. // БМЭ. - 3-е изд. - 1975. - Т. 2. - С. 33-35.

2. Грасси Н., Скотт Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988. -446 с.

3. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. Л.: Химия, 1972. - 544 с.

4. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. М.: Химия, 1983.-269 с.

5. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. М.: Пищепромиздат, 1961. -385 с.

6. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналитический обзор. / Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б. и др. Новосибирск: Изд-во ГПНТБ СО РАН, 1997. - 68 с.

7. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. — М.: Фирма «Слово», 2006. — 556 с.

8. Кучер Р.В., Опейда И.А. Соокисление органических веществ в жидкой фазе. -Киев: Наук, думка, 1989. 208 с.

9. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1975. - 375 с.

10. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

11. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. М.: Химия, 1972. - 352 с.

12. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд.- М.: ООО «Изд-во Новая волна», 2000. - 608 с.

13. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. 2-ed ed. / E.T. Denisov, T.G. Denisova. - CRC Press LLC, 2000. -289 p.

14. Мозжухин A.C., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. -М.: Атомиздат, 1979. С. 12-16.

15. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. — 211 с.

16. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш. шк., 1993.-720 с.

17. Ингибирование процессов окисления полимеров смесями стабилизаторов. М.: НИИТЭХИМ, 1970. - 118 с.

18. Общая органическая химия / Под ред. Бартона Д. и Оллиса У.Д. Т. 5: Соединения фосфора и серы / Под ред. Сазерленда И.О. и Джонса Д.Н. Пер. с англ. / Под ред. Кочеткова Н.К. и Нифантьева Э.Е. - М.: Химия, 1983. - 720 с.

19. Карпухина Г.В., Эмануэль Н.М. Классификация синергических смесей антиоксидантов и механизмов синергизма. // Докл. АН СССР. 1984. - № 5 (276).-С. 1163-1167.

20. Шляпников Ю.А. Антиокислительная стабилизация полимеров. // Успехи химии.-1981.-№6(50).-С. 1105-1140.

21. Калибабчук Н.Н., Гурвич Я.А., Гринберг А.Е., Походенко В.Д. Радикальный характер окисления серусодержащих пара- и орто-бисфенолов молекулярным кислородом // ЖОрХ. 1971. - Т.7. -N 2. - С. 339-343.

22. Хижный В.А., Гринберг А.Е., Гурвич Я.А., Походенко В.Д. Спектры ЭПР и поведение серосодержащих феноксильных радикалов // ЖОрХ. 1971. - Т.7. -N 2. -С. 343-347.

23. Farsaliev V.M., Fernando W.S., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: autosynergistic behaviour of sulphyr-containing phenols // Eur. Polym. J. 1978. -V.14.-N 10. -P.785-788.

24. Tepax Е.И., Просенко A.E., Никулина B.B., Зайцева O.B. Исследование синергических эффектов у антиоксиданта СО-3 и его структурных аналогов в сравнении с композициями триалкилфенолов и диалкилсульфида. // ЖПХ. -2003. № 2 (76). - С.261-265.

25. Meier Н., Kuenzi Н., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Reactions of sulfur containing phenolic antioxidants for elastomers // Phosphorus, Sulfur and Silicon. -1999.-V. 153-154.-P. 275-300.

26. Meier H., Kuenzi H., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Alkyl hydroxybenzyl thioethers: efficiency and mode of action in elastomer stabilization // in "Chemistry and technology of polymer additives". -Blackwell: Oxford, UK, 1999. -P. 71-89.

27. Фенольные биоантиоксиданты / Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Панкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. Новосибирск: СО РАМН, 2003. - 328 с.

28. Пинко П.И., Терах Е.И., Горох Е.А. и др. Синтез несимметричных сульфидов на основе со-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов и исследование их противоокислительных свойств. // ЖПХ. 2002. - № 10 (75). - С. 1694-1698.

29. Masai Yu., Kiyotsukuri Т. Studies on the modification of polypropylene fiber by additives. (Part 1). Effects of additives on the thermal decomposition of polypropylene. // Sen'i Gakkaishi. 1991. - V. 47. - №1. - P. 37-43.

30. Кроль B.A., Парфенова Г.А., Иванов А.П., Карелина Р.Н. Выбор эффективных стабилизаторов процесса окисления полимера и олигомеров бутадиена // Промышленность синт. каучука. 1978. -N 1. — С.8-10.

31. Львов Ю.А., Сендерская Е.Е., Балашева Н.Ф. О механизме деструкции цис-1,4-полиизопрена в условиях ингибированного окисления // Высокомол. соед. 1982. — Т 24А. — N 12. - С.2490-2493.

32. Stabilization of polyisocyanates agaist discoloration: Pat. 4,064,157 U.S. / Nafziger J. L., Motes J. M. (1977).

33. Lubricating oil composition: Pat. 8,907,129 / Seiki H. // C.A. 113:26721.

34. Stabilization of organic materials with hydroxydialkylbenzylthioalkanecarboxylates: Pat. 1,135,699 Brut. /Deutsche Advance Produktion G.m.b.H. (1968) //C.A 1969.-V.70.-N 12-48264m.

35. Witte J., Theisen D., Roos E., Nutzel K. Nicht verfarbende Stabilisierungsmittel: Заявка 2334163 ФРГ (1975) // РЖХим. 1975. - 20 T46 П.

36. Polymeric composition based on a thermoplastic elastomer: U.S.S.R. 436,836 / Moiseev V.V., Kovshov Yu.S., Romanova A.B. et al. (1974) // C.A. 1975. - V.82. - N 10. -59533x.

37. Dihydrocarbyltin sulfide-phenolic antioxidants for lubricans, polymers and elastomers: Pat. 1,546,216 Fr. / O'Neill J. D. // C.A. 1969. - V. 71. -N 5. - 23521a.

38. Противоокислительная присадка. Crawford J. Antioxidant composition: Англ. пат. 1520743 (1978) // РЖХим. 1979. - 5 П324 П.

39. Юсубов Н.Н., Байрамов М.Р. Алкилтиилирование 4-изопропенил- и 2-метил-4-изопропенилфенолов // ЖОрХ. 1999. - Т.35. - № 6. - С. 975-976.

40. Asakura К., Matsumura Sh. Yoshikawa S. et al. Antioxidant effect and antimicrobial activity of phenolic sulfides / J. Am. Oil Chem. Soc. 1989. - T.66. - № 10. - C. 1450-1453. II СЛ. 112:34584.

41. Mercaptophenole und Verwendung als Stabilisatoren: EP 0 035 472 Al / Rosenberger S., Evans S., GligB. (1981).

42. Thiaalkyl phenols: Pat. 4021468 U.S. / bind H. (1977).

43. Ершов B.B., Пиотровский К.Б., Тупикина H.A. и др. Синтез и ингибирующая активность функциональных производных 2,6-ди-трет.бутилфенола // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1976. -№ 5. - С. 1174-1177.

44. Никифоров Г.А., Белостоцкая И.С., Вольева В.Б. и др. Биоантиоксиданты «поплавкового» типа на основе производных 2,6-дитретбутилфенола // Науч. вестник Тюмен. мед.академии. 2003. -№ 1(23). - С. 50-51.

45. Bicyclic organic phosphites: Pat. 552,630 Swiss / Brunetti H. (1974) // C.A. 1974. -V.81. - N 19. - 120256g.

46. Phenolic polymers: Pat. 3,010,749 Ger. / Rasberger M., Rosenberger S., Evans S. (1979)//C.A. 94:31615z

47. Hindered phenolic alkanoic acid esters derived from arylalkanols: Pat. 962,695 Can. (1975). / Steinberg D.H., Dexter M. // C.A. 1975. - V.83. -N 9. - 78894.53