Синтетический дизайн α-аминофосфонатов на основе нового каталитического процесса тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

московский государственный университет

им М В Ломоносова Химический факультет

На правах рукописи

присяжной

Максим Викторович

СИНТЕТИЧЕСКИЙ ДИЗАЙН а-АМИНОФОСФОНАТОВ НА ОСНОВЕ НОВОГО КАТАЛИТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

02 00 03 - Органическая химия

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

0031701ЭЗ

Москва - 2008

003170193

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза кафедры органической химии химического факультета МГУ им М В Ломоносова

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ кандидат химических наук, доцент

Матвеева Елена Дмитриевна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ чл-корр РАН, профессор

Нифантьев Эдуард Евгеньевич

(Московский педагогический государственный

университет)

доктор химических наук, профессор Москва Виктор Владимирович (РХТУ им Д И Менделеева)

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Институт органической и физической химии

им АЕ Арбузова КазНЦ РАН

Защита диссертации состоится 18 июня 2008 года в 11 00 часов в аудитории 337 на заседании Диссертационного совета Д 501 001 69 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при МГУ им MB Ломоносова 119992, Москва, Ленинские горы, д1, стр 3, МГУ, Химический факультет

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им M В Ломоносова

Автореферат разослан 17 мая 2008 г

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 501 001 69 при МГУ им M В Ломоносова доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуапьпость работы

На современном этапе развития органического синтеза наиболее фундаментальной и постоянной целью является создание веществ с заданными свойствами К таким веществам, прежде всего, относятся лекарства нового поколения, избирательно связывающиеся с определенным типом рецептора Так, глутаматные рецепторы играют важнейшую роль в передаче нервного импульса и являются одной из важных биомишеней в медицинской химии Наиболее известным антагонистом метаботропных глутаматных рецепторов является 1-аминонндан-1,5-дикарбоновая кислота (AIDA), найденная несколько лет назад Проведенный молекулярный докинг структурных аналогов AIDA предсказывает для ее фосфорзамещенных аналогов возможность селективного связывания с данным типом рецепторов за счет водородных связей как фосфоновой, так и аминогруппы Таким образом, проблема целевого синтеза таких аналогов является исключительно актуальной для создания биоизостерных аналогов эндогенных физиологически активных веществ

Цепь работы

В работе поставлена цель осуществления синтетического дизайна биоизостерных аналогов эндогенных физиологически активных веществ класса аминофосфонатов Направленный дггзайн веществ этого класса, как оказалось, представляет собой нетривиальную проблему, несмотря на то, что существует несколько подходов к их синтезу Наиболее известной и перспективной реакцией, по нашему мнению, является реакция Кабачника-Филдса, которая и была выбрана нами для создания общего каталитического one-pot метода синтеза а-аминофосфонатов на основе ароматических, карбоциклических, гетероциклических, стероидных кетонов, а,Р-непредельных, а-дикарбонильных соединений и хинонов в качестве карбонильной компоненты и аминов, аминокислот и олигопептидов - в качестве аминной компоненты, для создания метода синтеза фосфокоаминокислот и фосфонопептидов как потенциальных блокаторов глутаматных рецепторов и как «twin-drugs»

Научная новизна и практическая ценность работы

Разработан новый фундаментальный каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов на основе кетонов карбоциклического, жирноароматического, гетероциклического, стероидного рядов, а,Р-непредельных, а-дикарбонильных соединений и хинонов, позволяющий получать целевые соединения с высокими выходами

Найдены катализаторы на основе фталоцианинов металлов, использование которых позволяет кардинально расширить границы применимости данного процесса

Г

\1 J

\ ,

Проведен сравнительный анализ каталитической активности синтезированных моно- и биядерных комплексов металлов фталоцианинов, среди которых найден наиболее активный- тетра-ягреот-бутилфтапоцианин алюминий хлорид

Получены данные о механизме трехкомпонентного каталитического процесса, свидетельствующие об иминном пути протекания реакции

Разработан метод с применением гомогенного катализа, позволяющий получать а-аминофосфонаты на основе аминов, аминокислот, их эфиров и олигопептидов

Впервые на основе разработанного метода осуществлен синтез фосфоноолигопептидов - потенциальных когнитивно-стимулирующих физиологически активных соединений, аналогов пептида памяти Arg-Glu-Arg-Met-Ser и известного препарата СЕМАКС - гептапептида -Met-Glu-His-Phe-Pro-GIy-Pro, применяемого в медицине

Создан метод препаративного синтеза а-аминофосфонатов разнообразного

строения

Апробация работы и публикации Материалы диссертационной работы доложены на International Simposium on Advances in Synthetic, Combmatorial and Medicinal Chemistry Москва, 2004, Международная научно-техническая конференция перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений Самара, 2004, Fourth International Youth Conference on Orgamc Synthesis modern trends in organic synthesis and problems of chemical education, Санкт-Петербург, 2005, Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005», Секция Химия, Москва, 2005, XIV Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», Москва 2007

Основное содержание работы изложено в публикациях в виде 3 статей, 5 тезисов докладов

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований проект № 05-03-33054, Гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2552 2006 3, целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» - грант РНП 2 1 1 7779, гранта по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создания новых материалов», гранта фундаментальных исследований I-OXHM РАН, 10-ОХНМ РАН

Структура и объем работы Материал диссертации изложен на 115 страницах, включает введение, литературный обзор, обсуждения результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы, включающей 152 наименования

Основное содержание работы

Работа содержит четыре самостоятельных раздела

В первом разделе представлены результаты поиска эффективных и универсальных катализаторов реакции Кабачника-Фнлдса среди производных фталоцианина и найдены условия для оптимального взаимодействия карбонильных соединений, аминов и диэтилфосфита Именно в первом разделе изложены результаты по созданию гомогенного каталитического one-pot метода синтеза а-аминофосфонатов, что позволило в дальнейшем кардинальным образом раширнть границы применимости этой реакции

Во втором разделе описаны разработанные нами препаративные методы синтеза а-аминофосфонатов на основе карбоциклических, гетероциклических и каркасных кетонов, а также а,Р-непредельных и а-дикарбонильных соединений с использованием описанного в первом разделе каталитического варианта реакции Кабачника-Филдса Были исследованы также некоторые механистические аспекты изучаемого каталитического варианта реакции Кабачника-Филдса

Третья часть посвящена исследованию возможности применения данного процесса для синтеза а-аминофосфонатов, содержащих в своем составе аминокислоты, их эфиры

Последняя часть работы посвящена целевому синтезу а-аминофосфонатов на основе олигопептидов дипептидов и трипептида - аргшшлглутамиларгинина - потенциальных двойных лекарств

Моделирование процесса.

Поиск оптимального катализатора

Синтезу а-аминофосфонатов посвящено большое число исследований Наиболее известный метод синтеза - реакция Кабачника-Филдса Эта реакция довольно легко 'ви протекает для альдегидов, и, несмотря на большое

количество используемых в этой реакции

^ \ // катализаторов этой трехкомпонентной реакции

С целью создания общего метода синтеза а-аминофосфонатов различного строения с заданными свойствами в настоящей работе в качестве

катализаторов, круг охватываемых карбонильных соединений (особенно кетонов), аминов и их производных очень узок

использовались металлические комплексы тетра-трет-

бутилфталоцианина, среди который были выявлены наиболее активные

В качестве модельной была выбрана реакция инданона-1 с бензиламином и диэтилфосфитом Было показано, что при проведении реакции в присутствии таких известных катализаторов как эфират трехфтористого бора или хлористого цинка этот процесс не приводит к образованию а-аминофосфоната 1

Данная one-pot трехкомпонентная реакция оказывается эффективной при катализе тетра-шреот-бутилфталоцианиновыми комплексами различных металлов Выходы целевого а-аминофосфоната варьируются в зависимости от центрального атома металла, достигая максимума для 'PcAlCl и 'PcCrCl Зависимость выхода а-аминофосфоната 1 от используемого катализатора приведена в таблице 1

Таблица 1. Выходы а-аминофосфоната 1 в зависимости от используемого фталоциашша

Тетра-трет-бутилфталоцианин Выход 1 (%)

'PcAlCl 95

'PcCrCl 85

'РсСо (II) 50

'PcCol (III) 45

'PcNi 45

('Рс)гТЬ (зеленый)' 30

('Рс)гТЬ (синий)" 30

'РсН2 30

PcAlCl (на стеклянных шариках) 70

С целью выяснения механизма действия катализаторов мы провели реакцию в присутствии безметального тетра-трет-бугилфталоцианина ('РсНг) В результате был получен а-аминофосфонат 1 с выходом 30%, (использование металлических комплексов приводит к более высоким выходам) Этот результат свидетельствует о том, что помимо атома металла в катализе принимает участие фтапоцианиновое кольцо

является возможность регенерации катализатора и его повторного использования На данной реакции мы провели исследование действия катализаторов, выделенных из реакционной смеси после каталитического цикла 'РсН2, 'РсА1С1 и 'РсСгС1 возвращаются количественно из реакционной смеси без изменения, что было подтверждено электронными спектрами поглощения Выделенные катализаторы могут быть использованы в новом каталитическом цикле с таким же препаративным выходом целевого продукта

'РсСо (И) меняет окраску в процессе реакции Как показали электронные спектры поглощения, изменение окраски обусловлено окислением центрального иона металла во фталоцианиновом кольце Синтезированный 'РсСо(Ш)! (См Таблица 1) также обладает каталитической активностью и а-аминофосфонат 1 выделен со сравнимым выходом 45%

Все описанные выше комплексы растворимы в большинстве органических растворителях, катализ происходит в гомогенных условиях, что позволяет использовать небольшие количества катализатора (5 мольных % катализатора от количества вводимого в реакцию карбонильного соединения)

Фталоцианин алюминий хлорид (РсА1С1), не содержащий трет-бутильные группы, не растворяется ни в каких органических растворителях Тем не менее, он может быть использован в гетерогенном катализе, однако этот процесс требует значительно больших количеств катализатора Для уменьшения количества катализатора с одновременным увеличением рабочей поверхности РсА1С1 был нанесен на стеклянные шарики Применение гетерогенного катализа на стеклянных шариках приводит к целевому продукту с высоким выходом 70%, что сравнимо с гомогенным катализом, но в процессе реакции при

Этот вывод также подтверждается результатами, полученными при катализе биядерными комплексами фталоциашша тербия (синяя и зеленая формы), для которых выходы аминофосфоната оказываются сравнимыми с выходом при катализе безметальным фталоцианином Это можно объяснить особенностями строения двухпалубных комплексов, в которых доступ к иону металла закрыт фталоцианиновыми кольцами

»

Для каталитических процессов очень важной

механическом перемешивании катализатор стирается с шариков и повторное его использование уже мало эффективно

Наиболее эффективный катализатор тетра-отренг-бутилфталоцианин алюминий хлорид был синтезирован сплавлением дшштрила 3-шрет-бутилфталевой кислоты с хлоридом алюминия при 270°С

<Ви

*Ви

Структура 'РсАЮ подтверждена электронным спектром поглощения Он и использовался для дальнейших исследований

Фосфорсодержащие компоненты реакции

В литературе описаны примеры использования как полных, так и неполных эфиров фосфористой кислоты в реакции Кабачника-Филдса Мы провели реакции в идентичных условиях для сравнения реакционной способности двух этиловых эфиров фосфористой кислоты - диэтилфосфита и триэтилфосфита с 3-метилциклогексаноном и бензиламином в присутствии 'РсА1С1

Н, Е1 2

Было показано, что реакция с триэтилфосфитом протекает с выходом 25%, а с диэтилфосфитом позволяет получать а-бензиламинофосфонат 2 с практически количественным выходом Таким образом, в качестве источника фосфоновой функции в катализируемой фталоцианинами реакции предпочтительнее использовать диэтилфосфит

Некоторые аспекты механизма каталитического процесса.

В литературе рассматриваются два возможных механизма образования а-аминофосфонатов один через промежуточно образующийся имин с последующим присоединением диэтилфосфита, другой - через образование - гидроксифосфоната с

6

последующим замещением гидрокснльной группы па аминогруппу Вопрос этот остается трудным для окончательного решения в связи с равновесностью протекающих процессов Образование а-гидроксифосфоната является конкурирующей побочной реакцией, приводящей для некоторых кетонов к существенному снижению выхода целевого продукта Образующиеся а-гидроксифосфонаты в условиях данного каталитического процесса не взаимодействуют с аминами и не образуют а-ампнофосфонаты Эти данные свидетельстуют в пользу иминного механизма каталитического процесса Оптимальные выходы аминофосфонатов достигались в трехкомпонентном процессе с участием бензиламина и диэтилфосфита при постадийном добавлении реагентов На первой стадии в реакцию, катализируемую фтапоцианином, вводится только карбонильное соединение и амин Для смещения равновесия добавляли молекулярные сита или сульфат магния Диэтилфосфит добавляется в реакционную смесь спустя некоторое время

Синтез а-аминофосфонатов

Варьирование карбонильной компоненты

Второй этап работы связан с варьированием карбонильной компоненты этой реакции Были получены а-аминофосфонаты на основе карбоциклических, гетероциклических и каркасных кетонов, а также а,|3-непредельных и а-дикарбонильных соединений, используя в качестве аминной компоненты бензиламин

Таблица 2. Кетоны в качестве карбонильной компоненты

Кетон Растворитель, соотношение кетон амин диэтилфосфит, время реакции а-аминофосфонат

№ Выход %

Инданон-1 СН2С12, 1 1 1, 18 ч 1 95

'РсСгС1, СНгСЬ, 1 1 1, 18 ч 1 85

З-Метил-циклогексанон СН2СЬ, 1 1 1, 12 ч 2 95

Циклогексанон СН2Ск, 1 1 1, 12 ч 3 90

4-Третбутил-циклогексанон СН2С12, 1 1 1, 12 ч 4 95

Метилциклопропилкетон СН2СЬ, 1 1 1, 12 ч 5 60

Диизопропилкетон Толуол, 110°С, 1 1 1,48 ч 6 20

Адамантан-2-он ЕЮН, 78°С, 1 2 2, 7 суток 7 25

Бицикло[2 2 1]гептан-2-он ЕЮН, 78°С, 1 2 2, 7 суток 8 50

Камфора ЕЮН, М\У, 13 3, 4 ч 9 30

(Ш)-(+)-Камфора 1-РЮП, 80°С, 1 3 3, 7 суток 9 25

Коричный альдегид СН2С12, 1 1 1,48 ч 13 90

Гекса-2,4-диеналь СН2СЬ, 1 1 1,48 ч 14 20

Дибензальацетон СН2С12, 1 1 1,48 ч 15 35

Гидрокортизон СН2С12 1 2 2, 7 суток 16 40

Ацетофенон СН2С12, 1 1 1, 18 ч 17 90

а-Тетралон СН2С12, 1 1 1, 18 ч 18 75

5-Карбметокси-инданон-1 СН2С12, 1 1 1, 18 ч 19 90

6-Карбметокси-инданон-1 СН2С12, 1 1 1, 18 ч 20 95

Флуоренон СН2С12, 1 1 1,72 ч 21 40

'РсСгС1, СН2С12, 1 1 1, 72 ч 21 5

Антрон СН2С12, 1 1 1,72 ч 24 20

9,10-Антрахинон СН2С12, 1 2 2, 72 ч 27 75

1,4-Бензохинон СН2С12 1 3 3, 24 ч 28 50

Дибензоил СН2С12 1 2 5 2 5, 48 ч 30 30

Изатин СН2С12 1 2 2,48 ч 32 90

М-ВОС-пиперидон СН2С12 1 1 5 1 5, 18 ч 34 99

Было установлено, что пространственно незатрудненные кетоны реагируют в мягких условиях при комнатной температуре, давая а-аминофосфонаты 1 - 4 с выходами 90-95% В качестве растворителя использовался хлористый метилен, хорошо растворяющий как исходные реагенты, так и продукты реакции

В реакцию удалось ввести и метилциклопропилкетон Циклопропановое кольцо лабильно в жестких условиях и агрессивных средах, однако в найденных условиях

8

каталитического процесса оно устойчиво Реакцию удается провести без разрушения циклопропанового кольца, в результате образуется а-бензиламинофосфоиат 5 с выходом 60%

Кетоны с объемными заместителями реагируют в более жестких условиях и образуются с более низкими выходами а-Аминофосфонаты 6 - 9 получали в этаноле или толуоле Для сильно пространственно затрудненного днизопропилкетона даже проведение реакции в кипящем толуоле не позволяет получить а-аминофосфонат 6 с выходом превышающим 20%

В литературе отсутствуют данные о возможности введения каркасных кетонов в реакцию Кабачника - Филдса Мы показали, что адамантан-2-он, бицикло[2 2 1]гептан-2-он и камфора - соединения с ограниченной конформационной подвижностью образуют аминофосфонаты, но выходы а-аминофосфоната 9 на основе камфоры не превышают 15% В результате оптимизации условий реакции удалось повысить выходы для каркасных кетонов Наилучшие результаты получены при проведении реакции в кипящем этаноле с двухкратным избытком бензиламина, диэтилфосфита и количеством катализатора 20 мол % Для адамантан-2-она, бицикло[2 2 1]гептан-2-она выходы продуктов 7 н 8 составляют 25 и 50% соответственно Для камфоры удается повысить выход целевого продукта до 30% только при использовании 3-х кратных избытков реагентов на 1 моль кетона, и микроволновой активации, при этом облучение приводит к значительному сокращению времени реакции Следует отметить, что в отсутствие катализатора аминофосфонат 9 не образуется даже при активации MW (1Я)-(+)-Камфора образует а-аминофосфонат 9 в виде двух диастереомеров

p-Дикарбонильные соединения в условиях катализа фталоцианинами в one-pot трехкомпонентной реакции Кабачника-Филдса не образуют целевые аминофосфонаты, а реакция останавливается на стадии енаминов И, 12, которые не вступают в дальнейшее взаимодействие с диэтилфосфитом Это было продемонстрировано на примере ацегалаыетона и 2-карбоэтоксицнклопентанона

Для изучения взаимодействия а,р-непредельных карбонильных соединений с бензиламином и диэтилфосфитом были использованы коричный альдегид, гекса-2,4-диеналь и дибензальацетон

Bz

О О

NH О

11 R1 = СН3 R2 = H R3 = СН3

12 R1R2=(CH2)j R3 = OEI

СН2Ш2

+ Н-Р=0

I

0Е1

РсА1С1

РИНгС О

I и ,ов

№

13 В = РЬ, н

14 = СИ3СН=СН, Я'= Н

15 В = РЬ, К'=СН=СНРЬ

Взаимодействие аминов с а,р-непредельными соединениями обычно приводит к образованию продукта 1,4-присоединения В результате каталитической реакции был получен ненасыщенный а-аминофосфонат 13 с выходом 90%, что подтверждают спектры ЯМР, в которых присутствуют сигналы винильных протонов Этот результат свидетельствует о том, что первая стадия процесса протекает исключительно как 1,2-присоединение амина к а,(3-непредельныму альдегиду, что, по видимому, объясняется действием катализатора, координирующего реагирующие молекулы

Гексадиен-2,4-аль и дибензальацетона в указанных условиях образуют а-аминофосфонаты 14 и 15 с выходами 20% и 35% соответственно, что связано с процессами полимеризации исходных карбонильных соединений

Мы показали, что гидрокортизон (4-прегнан-11р,17а,21-триол-3,20-дион), имеющий в своей структуре экзоциклическую и циклическую кетонные группы при взаимодействии с двойным эквивалентом бензиламина и диэтилфосфита в присутствии фталоцианина алюминия образует ди-а-бензиламинофосфонат 16 по обеим кетонным группам с выходом 30%

Расширяя круг ароматических кетонов, в реакцию были введены ацетофенон, 5- и 6-карбометокси-инданон-1 и сс-тетралон, а также плоские сопряженные кетоны - флуоренон и антрон а-Аминофосфонаты 17 - 20 образуются с практически количественными выходами

МеООС'

'РсА1С1 Вг1ЫН2

НР(0)(0В)2

РЖ2С О

I V*

ЫН

МеООС

.О В

~ов

Несколько отлично протекает реакция с флуореноном и антроном Эти кетоны представляют собой конформационно закрепленные структуры, что вносит пространственные затруднения при образовании аминофосфонатного узла при четвертичном атоме углерода

л ЕЮ

о * ^.п

ii ею"/3

Р(ОЕ1)2 о н

В этих случаях реакция протекает с образованием как целевого а-бензиламинофосфоната 21 для флуоренона или 24 для антрона, так и а-гидроксифосфонатов 22 или 25, соответственно Реакция сопровождается еще и образованием дополнительных побочных продуктов - фосфатов 23 или 26

Образование фосфатов объясняется фосфонато-фосфатной перегруппировкой Что касается этой перегруппировки, она известна в литературе, и протекает под действием сильных оснований, таких, как алкоголяты В нашем случае в реакционной среде в качестве основания можно рассматривать только бензиламин Однако в литературе, относящейся к реакции Кабачника-Филдса, нет данных по образованию таких фосфатов в присутствии бензиламина Это позволяет предположить, что такая перегруппировка в условиях каталитического процесса инициируется тем же катализатором, что и основная реакция

22 п = О 25 п = 1

(сн2)>=

ею его-}3

23 п = О 26 п = 1

В условиях данной реакции оказалось возможным получение а-аминофосфонатов на основе хинонов и а-дикарбонильных соединений Было установлено, что 9,10-антрахпнон образует ди-а-аминофосфонат 27 с выходом 75% при использовании двухкратного избытка бензиламина и диэтилфосфита 1,4-Бензохинон в аналогичных условиях образует соответствующий ди-а-аминофосфонат 28 с выходом не превышающим 30%, максимальный выход соединения 28 - 50% - достигается при использовании трехкратного избытка реагентов и при этом образуется фосфат 29 с выходом 50%

рса1с1

НР(0)(0Е1)2 Р(1СН,ЫН,

РЬН2СН2Ы Р(0)(0Е^ +

РЬН2СН21М Р(0)(0Е1^ 28

На примере дибензоила показано, что стерические препятствия, вызванные сопряженными карбонильными группами, приводят к значительному усложнению реакции Даже в мягких условиях при комнатной температуре в хлористом метилене реакция протекает неоднозначно, соответствующий целевой бисбензиламинофосфонат 30 образуется лишь с выходом 10%, другим направлением реакции является образование с выходом 25% соединения 31, представляющее собой имин по одной карбонильной группе и фосфат по другой

1РсА1С1 2ВгЖ22 2НР(0)(0Е^

™ .рС-ОЕ,

ЕЮ^Тй™

Е,о/ о

31

Мы показали возможность введения в эту реакцию гетероциклических кетонов № Вос-пиперидона-4, конформационно закрепленного аналога ГАМК (у-аминомасляная кислота) и изатина Соответствующие а-бензиламинофосфонаты 32 и 34 были выделены с выходами 70% и 90% соответственно В случае 1\1-Вос-пиперидона реакция протекает исключительно с образованием а-бензиламинофосфоната, в то время как в реакции с изатином наряду с целевым аминофосфонатом образуется и а-гидроксифосфонат 33 с выходом 10% Реакция протекает исключительно по кетонному карбонилу, не затрагивая амидиый

1рса1с1

+ н-р=о

1 сн2с12 ОЕ1

32

НО Р'

СР

н

33

Структура всех полученных а-аминофосфонатов подтверждена данными ИК, 'Н, 13С, 3|Р ЯМР спектров, и элементным анализом 31Р спектры всех полученных а-аминофосфонатов характеризуются сигналами в области 20 5 - 29 5 м д, соответствующими

диалкилфосфонатной группе Характерной особенностью ЯМР 'Н спектров а-

12

аминофосфонатов являются сигналы диастереотопных этоксильных групп, лежащих в области 1 13 и 1 27 мд в виде двух триплетов и в области 3 8 - 45 мд (ОСНг) в виде сложных мультиплетов, а также сигналы диастереотопных метиленовых протонов бензильной группы проявляющихся в виде двух дублетов в области 3 5-3 8 м д (Jab= 12 713 4 Гц) В спектрах ЯМР |3С а-аминофосфонатов сигналы четвертичного углеродного атома при атоме фосфора наблюдаются в области 55 - 60 мд с J'cp= 144 - 154 Гц Остальные сигналы в протонных и углеродных спектрах а-аминофосфонатов соответствуют структуре углеродного скелета исходного кетона

а-Амннофосфоиаты на основе аминокислот

Эфнры аминокислот в качестве амшшой компоненты

В литературе описаны отдельные случаи получения а-аминофосфонатов на основе некоторых аминокислот Однако было показано, что классическая реакция Кабачника-Филдса протекает только для формальдегида, и попытки распространить эту реакцию на алифатические альдегиды и кетоны окончились неудачей

Мы нашли, что бензальдегид и и-трифторметилбензальдегид в условиях трехкомпонентного каталитического синтеза реагируют с этиловым эфиром глицина и диэтилфосфитом с образованием соответствующих а-аминофосфонатов 35 и 36 с выходом

В качестве побочного продукта в этой реакции был выделен 2,4-дикетопипиразин 37, образующийся в результате димеризации двух молекул этилового эфира глицина

85%

о

35

О

Для того, чтобы избежать побочной циклизации этиловых эфиров аминокислот, в дальнейшем мы использовали тре/я-бутиловые эфиры Ь-аминокислот, стерические затруднения в которых препятствуют протеканию такой

циклоконденсации Так, реакция бензальдегида и и-трифторметилбеизальдегида с трет-бутиловым эфиром Ь-аланина (Ь-фенилаланина) в хлористом метилене при комнатной температуре позволяет получать аминофосфонаты 38,39, 45, 46 с выходами 85 - 98%

Применение молекулярных сит 4А вместо сульфата магния позволило повысить выход а-аминофосфоната 39 до 98% и одновременно сократить время протекания реакции до 24 часов В том случае, когда в качестве аминокомпоненты был использован трет-бутиловый эфир фенилаланина наблюдалось увеличение времени протекания реакции до 48 часов и снижение выхода а-аминофосфоната 46 до 85 % по сравнению выходом а-аминофосфоната 39 на основе треш-бутилового эфира аланина

На примере октаналя была показана принципиальная возможность использования в этом процессе и алифатических альдегидов а-Аминофосфонаты 40, 47 получены с выходами 85 и 95% соответственно При реакции с эфиром аланина выход оказывается снижен за счет частичной кротоновой конденсации октаналя, причем продукт конденсации в свою очередь образует а-аминофосфонат 41 с выходом 10%

н3с. ^.сно. н2ы СОО'Ви

нр(охое.,2 о,яе' с00,ви о, яе< н ,ви

.СООВи 1рса|с| г^ у /^"ч^

-<сн;„ - у ЕЮХД + В0Т£

я СН,С1, мол сита 4 А /ц. 3

¿н3 н3с-(сн2)5^

(Н2С)6-СН3

40 Я = СН3 41 47 Я = СН,РР1

Катализ фталоцианинами оказался чрезвычайно эффективным и позволил получать недоступные ранее а-аминофосфонаты из кетонов и эфиров а-аминокислот Так, реакция т/?еяг-бутиловых эфиров Ь-аланина и Ь-фенилаланина с ацетофеноном, инданоном и метилциклопропилкетоном приводит к соответствующим а-аминофосфонатам 42 - 44, 48 -50 с высокими выходами от 65 до 95%

42-44 снз

48 -50 Я = СН2РИ

Аминокислоты - как аминная компонента.

На примере бензальдегидов и ацетофенона мы показали, что в эту реакцию вступают и сами Ь-аминокислоты, образуя соответствующие а-аминофосфонаты с высокими выходами (см таблицу Таблица 3)

53

52 Я' = Н, # = СРЭ, ^ = СН3 54К1=СН3, Яг= Н, К3= СР3СН2 56 И1 = СН/Й, Яг = Н, Я3 = СР3СН2

Глицин с л-трифторметилбензальдегидом образует продукт реакции, представляющий собой смесь 20% а-аминофосфоната 52 со свободной карбоксильной группой и 55% метилового эфира 53, образующийся в результате этерификации карбоксильной группы аминофосфоната 52 растворителем (метанолом) Очевидно, что Ь-аминокислоты в этом процессе сначала образуют аминофосфонаты со свободной карбоксильной группой, которая далее частично этерифицируется растворителем Подтверждением такой последовательности процессов является отсутствие дикетопиперазина в продуктах этой реакции В случае проведения реакции между бензальдегидом и аланином (фенилаланином) в метаноле, а-аминофосфонаты не образуются из-за низкой растворимости аминокислот Для повышения растворимости нами был использован 2,2,2-трифторэтанол, в результате получены а-аминофосфонаты 54 и 56 на основе аланина и фенилаланина со свободной карбоксильной группой с выходами 70% и 45% В случае ацетофенона выходы продуктов 55 и 57 оказываются несколько ниже - 60% и 55% соответственно

Следует отметить, что а-аминофосфонаты 38-50, 54-57 на основе природных Ь-аминокислот образуются в виде смесей диастереомеров, что подтверждено спектрами ЯМР 3|Р, 'Н и |3С, в которых наблюдается удвоение всех сигналов Помимо этого, в среде трифторэтанола происходит частичная переэтерификация фосфонатной группы, что можно регистрировать на спектрах ЯМР 31Р Выходы а-аминофосфонатов, синтезированных в среде трифторэтанола приведены для смесей диэтилфосфоната, трифторэтил-этил- и ди-трифторэтил фосфонатов, разделить которые хроматографически не представляется возможным

Таблица 3 Аминокислоты и их эфиры в качестве аминной компоненты

Аминокомпоиента Карбонильная компонента Условия реакции-растворитель, время реакции (час) а-Амино-фосфонат

№ Выход %

Этилглицинат (НОуОЕО Бензальдегид аш2, 24 35 85

п-Трифторметил-бензальдегид СН2С12, 24 36 85

/и/>еяг-Бутилаланинат (НА1аСИВи) Бензальдегид СН2С12) 24 38 95

п-Трифторметил-бензальдегид СН2С12, 24 39 98

Октаналь СН2С12, 24 40 85

41 10

Ацетофенон СН2С12, 24 42 95

Метил-циклопропилкетон СН2С12, 48 43 80

Инданон-1 СН2С12, 72 44 80

тренг-Бутилфенилаланинат (НРИеСКВи) Бензальдегид СН2С12, 48 45 85

п-Трифторметил-бензальдегид СН2С12, 48 46 85

Октаналь СН2С12, 48 47 95

Ацетофенон СП2С]2, 48 48 80

Метил-циклопропилкетон СН2С12, 72 49 70

Инданон-1 СН2С12, 72 50 65

Глицин (НСТуОН) п-Трифторметил-бензальдегид МеОН, 72 52 20

53 55

Алании (HAlaOH) Бензальдегид CF,CH2OH, 120 54 70

Ацетофенон CF3CH2OH, 120 55 60

Фенилаланин (HPheOH) Бензальдегид CF3CH2OH, 120 56 45

Ацетофенон CF3CH2OH, 120 57 55

а-Амннофосфонаты на основе олнгопептидов Дипептиды в качестве амшшой компоненты

К настоящему времени уже известно, что некоторые олигопептиды способны улучшать познавательные функции головного мозга и оказывать влияние на центральную нервную систему Известный препарат «Семакс», состоящий из семи аминокислот широко применяется в практике Найден также пентапептид «памяти» С целью создания метода синтеза фосфорных аналогов таких олигопептидов - потенциальных «twin-drugs» мы изучили возможность введения в изучаемую реакцию олигопептидов в качестве аминокомпоненты

Эфиры а-аминокислот показали лучшую реакционную способность по сравнению со свободными а-аминокиелотами, поэтому мы ввели в изучаемую реакцию эфир днпептида -метил глициллейцинат Поскольку трет-бутиловый эфир глициллейцина труднодоступен, мы использовали метиловый эфир

сно

+ h2n

сн3

HP(OXOEt), Е,9 ,OEt 9 сн3 'PcAICI /^NH^A

NH ^СООМе МеОН

мол сита 4А

58

СН3

СНз ЕЮ 0Et

,рС ^он

NH ^СООМе о

При реакции с бензальдегидом и диэтилфосфитом в метаноле при комнатной СН3 СН3 температуре, в присутствии тетра-трей/-

НзС' \ НзС' бутилфталоцианина выход целевого аминофосфоната

НмОДгОМе_^ н

П1Ч —

-О Me .

н?

58 оказался невысоким и составил всего 15% Преобладающим продуктом оказался а-гидроксифосфонат 59 (35%) В реакционной смеси был 17

идентифицирован также продукт внутри молекулярной циклизации метилового эфира глициллейцина (60)

Таблица 4 Ди- и трипептиды в синтезе а-амииофосфонатов

Аминокомпопента Карбонильная компонента Условия реакции: растворитель, время реакции (час) а-Амино-фосфонат

№ Выход %

Метилглициллейцинат (ЮуЬеиОМе) Бензальдегид МеОН, 72 58 15

Глициллейцин (НОуЬеиОН) Бензальдегид СРзСН2ОН, 120 61 75

Глииилглицин (НС1уС1уОН) Бензальдегид СР3СН2ОН, 120 62 70

Глутатион Бензальдегид СР3СН2ОН, 120 61 40

(Н01и((№1) А> ё(Ш2)ОВ/1) Инданон-1 СН2С12, 72 64 60

(НА^(Ы02)а1и(0Вг1)А^(К02)0В21) Инданон-1 СН2С12, 120 66 60

5-Карбобензокси-инданон-1 СН2С12, 120 67 60

Известно, что для самих аминокислот процесс образования дикетопиперазина не происходит, поэтому далее нами была исследована реакция бензальдегида с неэтерифицированными дипептидами - глицилглицином и глициллейцином В связи с нерастворимостью дипептидов в хлористом метилене, реакция проводилась в кипящем 2,2,2-трифторэтаноле в присутствие 'РсА1С1 и молекулярных сит В результате реакции были выделены фосфорзамещенные дипептиды 61 и 62 с выходами 75% и 70% соответственно

NN

он

РИСНО, НР(0)(0В)г •РсАЮ1

СГгСН2ОН, г

во /° 0

ВО ^Г ^ "мн

с

-— ^к

.ОН

61 Я = СН2СН(СН3)2

62 Я = Н

а-Аминофосфонаты на основе трнпептидов

Исходный биологически активный трипептид Ь-аргинил-Ь-глутамил-Г-аргшшн был синтезирован с помощью традиционного пептидного синтеза Карбоксильные группы глутаминовой кислоты и аргинина, защищались бензилированием Гуанидиновый фрагмент аргинина защищался нитрованием Ы-концевая группа защищалась трет-бутоксикарбонильнон защитой (БОК), с последующим ее снятием Введение, а также последующее снятие БОК защиты проходит с практически количественными выходами ъ

,N0

НГГ 2 0'ПР О'821 1 0МР X Д. N02

• и 01ЕА НОВ! (¡¡^Ч/Ч/^ч^крцн 2

.Вй

О N4

NN О

ми I 2 ТРА 2 часа . ..

ВОС О ^^ О

N1-12

63

На первой стадии был синтезирован днпептид глутамиларгинин конденсацией нитрофенилового эфира Ы-БОК-защищенной глутаминовой кислоты с С-защищенным нитроаргинином На следующей стадии БОК защиту снимали, и полученный дипептид 63 вводили в реакцию с заранее полученным активированным эфиром 1^-БОК-защищенного нитроаргинина

Л*

О N14

нм^02 10Ссснгс,2нов, ?Н 0-е 2 часа НЫ^

-к и ^к

"ВОС

NN NN

он

NN0

64

Последующее снятие БОК-защиты приводит к образованию искомого трипептида 64, защищенного по всем функциональным группам, кроме Ы-концевой аминогруппы Выходы продуктов составляют 95% для дипептида 63 и 60% для трипептида 64

Полученные защищенные дипептид и трипептид 63 и 64 в отличие от деблокированных, растворимы в хлористом метилене, поэтому мы их использовали в дальнейшем синтезе Защищенный глутамиларгинин 63 с инданоном дает а-аминофосфонат 65 с выходом 60%

ова

.N0,

НЫ

NN О

63 ОВг!

инданон-1 НР(0)(0И)2

ОВй

.Ы02

NN

ын^н

NN. /О

ЕЮ О \ '/

ЕЮ-Р ^

О

0В21

65

Защищенный трипептид - аргинилглутамиларгинин (64) с инданоном и 5-карбо-бензоксиинданоном образует а-аминофосфонаты 66 и 67 с выходом 60%

О Вт!

ОВг!

NN

Дч N02

NN NN

NN

N02

ын ын

NN.

N4

О

В2100С

N4

А, Ы02

NN NN

НР(0)(0В)2

NN2

64

66 R = H

67 Р = С00Вг1

NN

А N02

ЫН NN

NN

О

Р-ОН

0Е( 66, 67

Для проведения биологических испытаний полученного аминофосфоната необходимо было деблокировать пептидный фрагмент Все 4 защитные группы были подобраны таким образом, чтобы иметь возможность снять их за одну стадию каталитическим гидрированием Данная реакция была проведена в растворе уксусной кислоты с водой при катализе палладием, адсорбированным на угле

0Вг1

N4

N02

NN ИН

ВгЮОС^^^ЫН

Ж

ЫН

А N02

N4 NN

0

Р-0Е1 0Е1

66

он

N4

Л

ын ин2

им

но

^N4

Рс1/С

NN

NN

Л

NN NN2

О

Р-0Е1 0Е(

68

Реакция протекала в мягких условиях с выходом 95% В результате был получен а-аминофосфоиат 68 с полностью деблокированным пептидным фрагментом Суммарный выход модифицированного трипептида 64 составил 35% в расчете на первую аминокислоту Структура подтверждена данными ИК, 'Н, |3С, 3|Р ЯМР спектров, и масс спектроскопически (МАЬО!) Полученное соединение было передано на биологические испытания

Фосфорные аналоги пептидов

Поскольку в полученном а-аминофосфонате 68 на основе аргинилглутамиларгиннна, пептидный и аминофосфонатный фрагменты соединены через атом азота, данное соединение является Ы-модифицированным аргинилглутамиларгинином Для создания действительного фосфорного аналога любого пептида необходимо соединить пептидный и аминофосфонатный фрагменты с помощью пептидной связи Эта задача была решена при использовании а-аминофосфоната 69 в качестве М-концевой аминокислоты на первой стадии пептидного синтеза

Аминофосфонат 69 со свободной аминогруппой на основе инданона был синтезирован с выходом 35% (в качестве источника аммиака использовали карбонат аммония)

о

к^Л ?а 'рсаю (!^СчыН2

) + (Ш4)2С03 + н-р=о -- \\ ^Г \

^^ 1а вон, 78-С

69

Полученное соединение 69, являясь эфиром а-аминофосфоновой кислоты, было введено в реакцию с заранее полученным активированным эфиром 1Ч-БОК-защищенного аргинина Выход фосфорного аналога 70 в данной реакции составил 60%

.ВОС .ВОС

НГ\| 1 ОСС, НОВ! ны

СНА.°°С,2часа О^^^^Н .МН

I Г (В0)2(0)Р (ЕЮЫО)Р I Г

ОН Н^ \ .МН2 \ МН НЫЧ

Следующая стадия аналогична описанной для синтеза аргинилглутамиларгиннна -снятие БОК-защиты и конденсация с п-нитрофениловым эфиром глутаминовой кислоты В результате получен фосфорный аналог трипептида 71 с выходом 90%

вое

вое

'NH

HN"

1 TFA, 2 часа

2 DMF, DIEA, HOBt

ОН

О

OBzl °2М

О NH

^NH (ЕЮЬ(О)Р NH

70

о-

HN.

^вос

71

Таким образом, разработанный метод комбинации каталитического варианта Кабачника-Филдса и пептидного синтеза может быть повторен для произвольного количества аминокислот Этот метод открывает путь к синтезу фосфонопептидов -производных фосфорных аналогов как природных так и неприродных а-аминокислот

1 Разработан новый каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов, применимый для различных типов карбонильных соединений, в том числе ароматических, карбоциклических, гетероциклических и стероидных кетонов, а-дикетонов, а,(3-непредельных альдегидов и кетонов, хинонов

2 Найдены и получены катализаторы - металлсодержащие фталоцианины Проведен сравнительный анализ каталитической активности моно- и биядерных комплексов фталоцианинов

3 Среди изученных комплексов найден уникальный - наиболее активный тетра-отреот-бутилфталоцианин алюминий хлорид, позволяющий получать а-аминофосфонаты практически из любых оксосоединений

4 Впервые осуществлено введение природных аминокислот, их эфиров и олигопептидов в реакцию Кабачника-Филдса с различными альдегидами и

5 На основе полученных билдинг-блоков - дипептида и трипептида - предложен общий метод синтеза фосфонопептидов, позволяющий наращивать пептидную цепь фосфонопептида, используя природные и неприродные аминокислоты

6 На основе разработанного каталитического метода осуществлен целевой синтез биоизостерного аналога селективного антагониста глутаматных рецепторов и получены пептидомиметики - потенциально физиологически активные соединения для улучшения когнитивных функций мозга

Выводы

кетонами

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1 ЕД Матвеева, ТА Подругина, MB Присяжной, Н С Зефиров Кетоны в каталитическом one-pot трикомпонснтном синтезе а-аминофосфонатов (Реакция Кабачника-Филдса) //Изв АН, Сер Хнм , 2006, №7, с 1164-1169

2 Е Д Матвеева, Т А Подругина, М В Присяжной, Н С Зефиров Аминокислоты в каталитическом синтезе а-аминофосфонатов // Вестн Моек Ун-та, Сер 2, Химия 2007, т 48, №5, с 333-336

3 Е Д Матвеева, Т А Подругина, М В Присяжной, И Н Русецкая, Н С Зефиров Трехкомпонентный каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов с использованием a-аминокислот в качестве аминной компоненты // Изв АН, Сер Хим , 2007, №4, с 768-774

4 Matveeva Е D , Podrugma Т А , Prisyajnoy М V , Zefirov N S A Novel Catalytic Synthesis of a-Aminophosphonates - bioisosteric analogs of Glutamate receptores antagonist // International Simposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistiy Москва, 2004 Тезисы докладов, с 130

5 Е Д Матвеева, Т А Подругина, М В Присяжной, Н С Зефиров Алициклические аминофосфонаты, синтез и биологическая активность //Международная научно-техническая конференция перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений Самара, 2004 Тезисы докладов, с 203

6 Е Д Матвеева, Т А Подругина, М В Присяжной, Н С Зефиров Новый каталитический способ синтеза а-аминофосфонатов // Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005», Секция Химия, Москва, 2005 Тезисы докладов, т 1,с 176

7 Е Д Матвеева, Т А Подругина, М В Присяжной, Н С Зефиров Каталитический способ синтеза а-аминофосфонатов на основе ароматических кетонов и хиионов // Fourth International Youth Conference on Organic Synthesis modem trends in organic synthesis and problems of chemical education, Санкт-Петербург, 2005 Тезисы докладов, с 208

8 Присяжной М В , Матвеева Е Д , Подругина Т А , Зефиров Н С Каталитический способ синтеза а-аминофосфонатов содержащих олигопептидный фрагмент // XIV Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», Москва 2007 Тезисы докладов, электронный ресурс

Заказ № 131/05/08 Подписано в печать 14 05 2008 Тираж ПО экз Уел л л 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \v\vw с/г ги, е-тай т/о@с/г ги

Оглавление.

Введение.

Литературный обзор.

1. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов как потенциальные препараты для терапии нейродегенеративных расстройств.

1.1. Роль глутаматэргической системы в возникновении заболеваний ЦНС.

1.2. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов.

1.3. Б локаторы метаботропных глутаматных рецепторов.

2. а-Аминофосфоновые кислоты и фосфонаты.

2.1. Методы синтеза а-аминофосфоновых кислот.

Реакция Кабачника-Филдса.

2.2. Механизм реакции.

2.3. Применение каталитических методов и варьирование условий.

2.4. Условия реакции Кабачника-Филдса.

2.5. Асимметрические синтезы. Синтез оптически активных а.аминофосфонатов.

Обсуждение результатов.

1. Стратегия синтеза. Выбор катализатора.

2. Варьирование карбонильной компоненты.

3. Аминокислоты в качестве аминной компоненты.

4. Синтез трипептида и аминофосфонатов на его основе.

Экспериментальная часть.

Синтез исходных реагентов.

Синтез а-бензиламинофосфонатов.

Синтез а-аминофосфонатов на основе а-аминокилот.

Выводы.

На современном этапе развития органического синтеза наиболее фундаментальной и постоянной целью является создание веществ с заданными свойствами. К таким веществам, прежде всего, относятся лекарства нового поколения, избирательно связывающиеся с определенным типом рецептора. Так, глутаматные рецепторы играют важнейшую роль в передаче нервного импульса и являются одной из важных биомишеней в медицинской химии. Наиболее известным антагонистом метаботропных глутаматных рецепторов является 1-аминоиндан-1,5-дикарбоновая кислота (AIDA), найденная несколько лет назад. Проведенный молекулярный докинг структурных аналогов AIDA предсказывает для ее фосфорзамещенных аналогов возможность селективного связывания с данным типом рецепторов за счет водородных связей как фосфоновой, так и аминогруппы. Таким образом, проблема целевого синтеза таких аналогов является исключительно актуальной для создания биоизостерных аналогов эндогенных физиологически активных веществ.

В работе поставлена цель осуществления синтетического дизайна биоизостерных аналогов эндогенных физиологически активных веществ класса аминофосфонатов. Направленный дизайн веществ этого класса, как оказалось, представляет собой нетривиальную проблему, несмотря на то, что существует несколько подходов к их синтезу. Наиболее известной и перспективной реакцией, по нашему мнению, является реакция Кабачника-Филдса, которая и была выбрана нами для создания общего каталитического one-pot метода синтеза а-аминофосфонатов на основе ароматических, карбоциклических, гетероциклических, стероидных кетонов, а,Р-непредельных, а-дикарбонильных соединений и хинонов в качестве карбонильной компоненты и аминов, аминокислот и олигопептидов - в качестве аминной компоненты, для создания метода синтеза фосфоноаминокислот и фосфонопептидов как потенциальных блокаторов глутаматных рецепторов и как «twin-drugs ».

Литературный обзор

1. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов как потенциальные препараты для терапии нейродегенеративных расстройств.

Выводы

1. Разработан новый каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов, применимый для различных типов карбонильных соединений, в том числе ароматических, карбоциклических, гетероциклических и стероидных кетонов; а-дикетонов, а,Р-непредельных альдегидов и кетонов, хинонов.

2. Найдены и получены катализаторы - металлсодержащие фталоцианины. Проведен сравнительный анализ каталитической активности моно- и биядерных комплексов фталоцианинов.

3. Среди изученных комплексов найден уникальный - наиболее активный тетра-/иреот-бутилфталоцианин алюминий хлорид, позволяющий получать а-аминофосфонаты практически из любых оксосоединений.

4. Впервые осуществлено введение природных аминокислот, их эфиров и олигопептидов в реакцию Кабачника-Филдса с различными альдегидами и кетонами.

5. На основе полученных билдинг-блоков - дипептида и трипептида - предложен общий метод синтеза фосфонопептидов, позволяющий наращивать пептидную цепь фосфонопептида, используя природные и неприродные аминокислоты.

6. На основе разработанного каталитического метода осуществлен целевой синтез биоизостерного аналога селективного антагониста глутаматных рецепторов и получены пептидомиметики - потенциально физиологически активные соединения для улучшения когнитивных функций мозга.

1. Pellicciary R., Luncia R., Constantino G., Marrinozzi M. l-aminoindan,-5-dicarboxilic acid. A novel antagonist at phospholipase glutamate c-linked metabotropic receptors. // J. Med. Chem. -1995.-V.38.-№ 19-P. 3717.

2. Doble A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy. // Pharmacology and Therapeutics. 1999. - V.81. -№ 3 - P. 163 - 221.

3. Goate AM. Current concepts in the pathogenesis of Alzheimer's disease. // Geriatrics. 1997. -V.52.-P. 9-12.

4. Forette F., Boiler F. (1999). In: Alzheimer's disease and related disorders.

5. Iqbal Eds. K., Swaab D.F., Winblad В., Wisniweski H.M. J.Wiley & Sons Ltd., New York. P. 623-631.

6. Бачурин C.O. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера. // Вопросы медицинской химии. 2001. №2.

7. Holscher С., Gigg J., O'Mara S.M. Metabotropic glutamate receptor activation and blockade: their role in long-term potentiation, learning and neurotoxicity. // Neurosci. and Biobehav. -1999-V.23.-P. 399-410.

8. Varney М.А., R.V.Gereau IV Metabotropic glutamate receptor involvement in models of acute and persistent pain: Prospects for the development of novel analgesics. // Current Drug Tsrgets CNS & Neurological Disorders. - 2002. - №1 - P.283-296.

9. Birse E.F., Eaton S.A., Jane D.E., Jones P.L.St.J., Porter R.H.P. Phenylglycine derivatives as new pharmacological tools for investigating the role metabotropic glutamate receptors in the central nervous system. // Neuroscience. 1993. - P.481-488.

10. Brabet I., Mary S., Bockaert J., Pin J.P. Phenylglycine derivatives discriminate between mGluRla- and mGluR5a- mediated responses. // Neuropharmacology. 1995. - V.25. - P.895-903.

11. Brauner-Osborne H., Krogsgaard-Larsen P. Pharmacology of (S)-homoquisqualic acid and (S)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid (S)-AP5 at cloned metabotropic glutamate receptors. // British Journal of Pharmacology. 1998. - V.123. - P.269-274.

12. Doherty A.J, Collingridge G.L, Jane D.E. Antagonist activity of a-substituted 4-carboxyphenylglycine analogs at group I metabotropic glutamate receptors expressed in CHO cells. // British Journal of Pharmacology. 1999 - V.126. - P.205-210.

13. Sheridan, R. P. The most common chemical replacements in drug-like compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42, - P. 103.

14. Song B.-A, Wu Y.-L, Yang S, Hu D.-Y, He X.-Q, Jin L.-H. Synthesis and bioactivity of a-aminophosphonats containig fluorine. // Molecules. 2003. - №8 - P. 186-192.

15. Atherton F.R, Hassal S.H, Lambert R.W. Antibactirial activity and mecanism of action of phosphonopeptides. // J. Med. Chem. 1987. - V.32. - P. 1603.

16. Krawczyk K.H, Bartczak T.J. New crystalline polymorphic form of glyphosphate: synthesys, crystal and molecular structures of N-(phosphonomethyl)glycine. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993. - V.82. - P.l 17.

17. Yang S, Gao X.-W, Diao C.-L, Song B.-A, et.al. Synthesis and Antifungal Activity of Novel Chiralsmall alpha.-Aminophosphonates Containing Fluorine Moiety // Chinese Journal of Chemistry. 2006. - 24 (11). - P. 1581-1588.

18. Kafarski, P.; Lejczak, B. Aminophosphonic acids of potential medical importance. // Curr. Med. Chem: Anti-Cancer Agents. 2001. - V.l - P. 301.

19. Kafarski P., Lejczak B. Biological activity of aminophosphonic acids. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991. - V.63, -P.193.

20. Liu, W.; Rogers, C. J.; Fisher, A. J.; Toney, M. Aminophosphonate inhibitors of dialkylglycine decarboxylase: structural basis for slow binding inhibition. // Biochemistry.2002. V.41. - P.12320

21. Grembecka, J.; Mucha, A,; Cierpicki, T.; Kafarski, P. The most potent organophosphorus inhibitors of leucine aminopeptidase: struxture-based, chemistry and activity. // J. Med. Chem.2003. N.46. -P. 2641.

22. Miziak P., Zon J., Amrhein N., Gancarz R. Inhibitors of phenylalanine ammonia-lyase: substituted derivatives of 2-aminoindane-2-phosphonic acid and 1-aminobenzylphosphonic acid. // Phytochemistry. 2007. - V.68. - №4. - P. 407-415.

23. Allen J.G., Atherton F.R., Hall M.J., Hassall C.H., Holmes S.W., Lambert R.W., Nisbet L.J., Ringrose P.S. Phosphonopeptides as astibacterial agents: metabolism and pharmacokinetics of alafosfalin in animals. // Nature. 1978. - V.272. - P.56.

24. Atherton F.R., Hall M.J., Hassall C.H., Lambert R.W., Lloyd W.J., Ringrose P.S. Phosphonopeptides as astibacterial agents: rational, chemistry and structure-activity relationships. // Antimicrob. Agents Chemother. 1979. - №15. - P.696.

25. Haranath P., Babu M.F.S., Anasuyamma U., Raju C.N., Reddy C.S. Synthesis and antimicrobial activity of novel 3 substituted l,5-dihydro-2,4,3-benzodioxaphosphepine 3-oxides // Heteroatom Chemistry. 2005. - V.16. - №7. - P. 572-575.

26. Hirschman, R.; Smith, A.; Taylor, C.; Benkovic, P.; Taylor, S.; Yager, K.; Spengler, P.; Venkovic, S. Peptide synthesis catalyzed by an antibody containing a binding site for variable amino acids. // Science. 1994. - V.265. - P, 234.

27. Moriarty R.M., Tao A., Liu K. Design and Synthesis of Bifunctional Amino Phosphonic Haptens for Catalytic Antibody Production // Synthetic Communications. 1998. - V. 28. - №9. -P. 1601-1610.

28. Джимбаев В.Ж., Туканова C.K., Бутин Б.М. Биологически активные вещества. -Алма-Ата: Наука. 1989. - С. 128-137.

29. Atherton, F.; Hassal, С.; Lambert, R. Synthesis and structure-activity relationships of antibacterial phosphonopeptides incorporating (1-amino ethyl)phosphonic acid and (aminomethyl)phosphonic acid. // J. Med. Chem. 1986. - V.29. - P. 29-40.

30. Allen, M.C.; Fuhrer, W.; Tuck, В.; Wade, R.; Wood, J. Renin inhibitors. Synthesis of transition-state analogue inhibitors, containing phosphorus acid derivatives at the scissile bond. // J. Med. Chem. 1989. - N.32. - P. 1652.

31. Sasai H., Arai S., Tahara Y., Shibasaki M. Catalytic asymmetric synthesis of a-aminophosphonates using lanthanoid-potassium-BINOL complexes. // J. Org. Chem. 1995. -V.60.-P. 6656-6657.

32. Петров K.A., Чаузов B.A., Ерохина T.C. Аминоалкильные фосфорорганические соединения. // Успехи химии. 1974. - Т.43. - Вып.11. - С. 2045.

33. Кухарь В.П., Солоденко В.А. Фосфорные аналоги аминокарбоновых кислот // Успехи химии. 1987. - Т.56. - С.1504 - 1532.

34. Черкасов Р.А., Галкин В.И. Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма. // Успехи химии. 1998. - Т.67. - Вып.10. - С.940-968.

35. Kukhar, V.P.; Hudson, H. R. Amonophosphonic and Aminophosphinic Acids: Chemistry and Biological Activity. Ed. V.P.Kukhar, John Wiley & Son. - 2000.

36. Zefirov N.S., Matveeva E.D. Catalytic Kabachnik-Fields reaction: new horizons for old reaction. // ARKIYOC. 2008. - (i) - № 1. - P. 1 - 17.

37. Кухарь В.П., Свистунова Н.Ю., Солоденко B.A., Солошонок В.А. Асимметрический синтез фтор- и фосфоросодержащих аналогов аминокислот. // Успехи химии. 1993. -Т.62. - Вып.З. - С.284-301.

38. Uziel J., Genêt J.P. Синтез рацемических и оптически активных а-аминофосфоновых кислот. //ЖОрХ. 1997. -Т.ЗЗ.-Вып.1. - С. 1605-1627.

39. Пудовик А.Н. Присоединение диалкилфосфористых кислот к иминам. Новый метод синтеза эфиров аминофосфоновых кислот: // Докл. АН СССР. 1952. - Т.83. - С. 865.

40. Palacios, F.; Vicario, J.; Maliszewska, A.; Aparicio, D Synthesis of a-phosphorilated a,P-unsaturated imines and their selective reduction to vinylogous and saturated a-aminophosphonates. // J. Org. Chem. 2007. - У .12. - P. 2682.

41. Кабачник М.И., Медведь Т.Я. Новый метод синтеза а-аминофосфоновых кислот. // Доклады АН СССР. 1952. - С. 689.

42. Fields Е.К. Substituted hydroxymethanephosphonic esters. // J. Am. Chem. Soc. 1952. -V.74. - P.1528-1531.

43. Кабачник М.И., Медведь Т.Я. Новый метод синтеза а-аминофосфоновых кислот. // Изв. Ак. Наук. 1953. - №5. - С. 868.

44. Manabe К., Kobayashi S. Facile synthesis of a-aminophosphonates inwater using a Lewis acid-surfactant-combined catalyst.// Chem. Commun. 2000. - P.669-670.

45. Soroka M. Isolation and characterization of a labile intermediate in the nucleophilic attack of hydrin on a cromium diene complex. // Liebigs Ann. Chem. 1990. - P.331-334.

46. Fadel A. A useful synthesis of 1-aminocyclopropanephosphonic acid from cyclopropanone acetal // J.Org.Chem. 1999. - V.64. - P. 4953 - 4955.

47. Cristau, H-J.; Coulombeau, A.; Genevois, A.; Sanchez, F.; Pirat, J-L., Preparation of phosphonopeptide analogs as building blocks for pseudopeptides synthesis. // J. Organomet. Chem. 2002. - V.643. - P. 381.

48. Галкина И. В., Галкин В. И., Черкасов Р. А. Влияние природы гидрофосфорильного соединения на механизм реакции Кабачника-Филдса. // Ж. Общ. Хим. 1998. - Т.68. — вып.9.-С. 1469- 1475.

49. Тришин Ю.Г., Маслов В.И., 0-Алкил(алкинил)фосфониты в реакции Кабачника-Филдса. // Успехи химии. 1998. - № 10. - С. 2104.

50. Cristau Cristau, H-J.; Herve, A.; Vireieux, D., Synthesis of new a- or y-functionalized hydroxymethylphosphinic acid derivatives. // Tetrahedron. 2004. - V.60. - P. 877 - 884.

51. Rozhko, L. F.; Ragulin, V. V., Method for the synthesis of phosphinic acids from hypophosphites V. The synthesis of pseudo-a,a-dipeptides. // Amino Acids. 2005. - V.29. -№2.-P. 139.

52. Пудовик A.H., Пудовик M.A. Реакция полных фосфитов с шиффовыми основаниями в присутствии фенола. // Журнал Общей Химии. 1969. - Т.39. - С. 1645-1646.

53. Sidky М.М., Soliman F.M., Shabana R. The reaction of alkyl phosphites with (N-pheylbenzimidoil)formic acid. // Tetrahedron. 1971. - V.27. - P.3431.

54. Boduszek В. An efficient synthesis of 1-aminophosphonic acids and esters bearing heterocyclic moiety. // Phosphorus, Sulphur Silicon Related Elem. 1995. - V.104. - №14. -P.63-70.

55. Issleib K., Dopfer K.-P., Balzuweit A. Pyrrolidin 2-phosphonsaure. // Z. Chem. 1982. -B.22. - P.215.

56. Chalmers M.E., Kosolapoff G.M. The synthesis of aminosubstituted phosphonic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1953. - V.75. - P. 5278.

57. Oleksyszyn J., Subotkowska L., Mastarletz P. Diphenyl 1 -aminoalkanephosphonates. // Synthesis. 1979,-P.985.

58. Afarinkia K., Rees C. W., Cadogan J. I. Synthesis of organophosphorus compaunds via silyl esters of phosphorous acids // Tetrahedron. 1990. - V.46. - P. 7175-7196.

59. Sadarian, A. R.; Kaboudin, B. A novel synthesis of diethyl 1-aminoarylmethylphosphonates on the surface of alumina. // Tetrahedron Lett. 1997. - V.38. - P. 2543.

60. Olszewski Т., Boduzek В., Sobek S., Kozlowski H. Synthesis of aminophosphine oxids, aminophosphonic and aminophosphinic acids and Cu(II) binding abilities of thiazole aminophosphinic acids. // Tetrahedron. 2006. - V.62. - P. 2183 - 2189.

61. Boduszek В., Vegh D., Korenova A., Usher M. Novel heterocyclic aminophosphonic acids derived from furan and thiophene. // Pol. J. Chem. 2001. - Y.75. - P. 1271 - 1275.

62. Boduzek В., Olszewski T. Synthesis of new imidazol aminophosphonic and aminophosphinic acids. //Pol. J. Chem. -2002.- V.76.-P. 1619-1623.

63. Юрченко Р.И., Войцеховская O.M., Клепа Т.И., Юрченко А.Г., Фосфорилированые адамантаны XVII. Фосфорилирование аминов адамантанового ряда. // Журнал Общей Химии. 1995. - Т.65. - вып.9. - С. 1449-1453.

64. Ремизов А.С., Королева Т.Н., Промоненков В.К., Грапов А.Ф. О получении пиридиламинобензилфосфонатов. // Журнал Общей Химии. 1951. - Т.51. - вып.2. - С. 341-348.

65. Крутиков В.И., Коваленко A.JL, Сухановская Е.В., Царькова И.А., Лаврентьев А.Н. Фосфорилированные тетразолы и их биологическая активность. // Журнал Общей Химии. 1992. - Т.62. - вып.З. - С. 556-561.

66. Димухаметов М.Н., Галиева Л.Ф., Шлямина О.В., Левинсон Ф.С., Альфенсов В.А., Аминобензофуразаны в реакции Кабачника-Филдса. // Журнал Общей Химии. 1998. -Т.68. - вып.9. - С. 1554-1556.

67. Матевосян Г.Л, Юха Ю.С, Завлин П.М, К вопросу фосфорилирования хитозана. // Журнал Общей Химии. 2003. - Т.73. - вып. 11. - С. 1822-1825.

68. Antipin, I. S.; Stoikov, I. I.; Pinkhassik, E. M.; Fitseva, N. A.; Stibor, I.; Konovalov, A. I. Calix4.arene based a-aminophosphonates: Novel carriers for zwitterionic amino acids transport. // Tetrahedron Letters. 1997. - V.38. - P. 5865.

69. Котович Б.П, Сорока А.И, Мазяр Л.П, Цимбала О.И. Получение аминофосфонатов и аминофосфоновых кислот. // Вестник Львов. Ун-та. Сер. Хим. 1985. Т.26. - С. 53-56.

70. Takahashi Н, Yoshioka М, Imai N, Onimura К, Kobayashi S. Simple and improved preparation of a-aminophosphonic acid derivatives, key building blocks of phosphnopeptides. // Synthesis. 1994. - P.763.

71. Sardarian A. R, Kaboudin B. A novel synthesis of diethyl 1-aminoarylmethylphosphonates on the surface of alumina. // Tetrahedron Letters. 1997. - V.38. - P.2543-2546.

72. Yadav J.S, Reddy B.V.S, Santa Raj K, Bhaskar Reddy K„ Prasad A.R. Zr4+-catalyzed efficient synthesis of a-aminophosphonates. // Synthesis. 2001. - №15. - P.2277-2280.

73. Lewkowski J, Rzezniczak M, Skowronski R. First synthesis of l,r-ferrocene bis-aminophosphonic esters. //J. Organomet. Chem. 2004. - V.689. - P. 1265-1270.

74. Fadel A, Tesson N. Synthesis of enantiomerically pure (1S,2S)-1-aminocyclopropanephosphonic acids from (2S)-methylcyclopropanone acetal. // Eur. J. Org. Chem. 2000. - P. 2153 - 2159.

75. Kochmann W, Gunter E, Rothling T. Zur synthese von primären 1-aminocyclohexanphosphonsäurediestern un folgeprodukten. // Z. Chem. 1976. - B.16. - P. 184185.

76. Котович Б.П, О взаимодействии диалкилфосфитов с кетонами и вторичными аминами. //Журнал Общей Химии. 1987. - Т.57. - вып.6. - С. 1416-1417.

77. Gancarz, R. Nucleophilic addition to carbonyl compounds. Competition between hard (amine), and soft (phosphate) nucleophile. // Tetrahedron. 1995. - V.51. - P. 10627.

78. Галкина И.В, Зверева Э.Р, Галкин В.И, Собанов A.A., Черкасов P.A. II. Реакция Кабачника-Филдса в системе диалкилфосфит-бензальдегид-циклогексиламин. // Журнал Общей Химии. 1998. - Т.68. - вып.9. - С. 1453-1456.

79. Галкина И.В., Собанов А.А., Галкин В.И., Черкасов Р.А. IV. Салициловый альдегид в реакции Кабачника-Филдса. // Журнал Общей Химии. 1998. - Т.68. - вып.9. - С. 14651468.

80. Собанов А.А., Золотухин А.В., Галкина И.В., Галкин В.И., Черкасов Р.А. Кинетика и механизм реакции Пудовика в ряду азометинов III. Кислотно-катализируемое гидрофосфорилирование иминов. // Журнал общей химии. 2006. - Т.76. - Вып. 3. - С. 442-451.

81. Пудовик А.Н., Гурьянова И.В., Ишмаева Э.А. Реакции и методы исследования органических соединений. Москва, Химия, 1968.

82. Колодяжный О.И. Хиральные гидроксифосфонаты: синтез, конфигурация, биологические свойства // Успехи Химии. 2006. - V.75. - №3. - Р. 254-281.

83. Dimukhametov, M.N.; Bayandina, E.V.; Davydova, E.Yu.; Gubaidullin, A.T.; Litvinov, I.A.; Alfonsov, V.A. A stereochemical approach to the Kabachnik-Fields reaction mechanism. // Mendeleev Communications. 2003. - 3 - P. 150-151.

84. Gansarz R., Gansarz I. Failure of aminophosphonate synthesis due to facile hydroxyphosphonate- phosphate rearrangement. // Tetrahedron Lett. 1993. - V.34. - P.145.

85. Абрамов B.C. О взаимодействии диалкилфосфористых кислот с альдегидами и кетонами (новый метод синтеза эфиров а-оксиалкилфосфиновых кислот). // Доклады Академии Наук СССР. 1950. - Т.73. - № 3. - С. 487-489.

86. Lee S., Park J.H., Kang J., Lee J.K. Lanthanide triflate-catalyzed three component synthesis of a-aminophosphonates in ionic liquids. // Chem. Commun. 2001. - P. 1698-1699.

87. Zhan, Z.; Yang. R.; Li, Microwave-assisted one-pot synthesis of a-amino phosphonates via three component coupling on a silica gel support. // J. Chem. Lett. 2005. - V.34. - P. 1042.

88. Kaboudin, В.; Nazari, R., Microwave-assisted synthesis of 1-aminoalkyl phosphonates under solvent-free conditions. // Tetrahedron Lett. 2001. - V.42. - P. 8211-8213.

89. Mu, X.; Lei M-Y.; Zou J-P.; Zhang W. Microwave-assisted solvent-free and catalyst-free Kabachnik-Fields reactions for a-amino phosphonates // Tetrahedron Letters. 2006. - V.47. -№7.-P. 1125-1127.

90. Kaboudin В., Sorbium M. P-Cyclodextrin as an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 1-aminophosphonic esters in water. // Tetrahedron Letters. 2007. - V.48. - P. 9015-9017.

91. Yadav, J.S.; Reddy, B.; Sreedhar, P., An eco-friendly approach for the synthesis of a-aminophosphonates using ionic liquids. // Green Chem. 2002. - V.4. - P. 436.

92. Laschat,S; Kunz, II, Carbohydrates as chiral templates: stereoselective synthesis of (R)- and (S)-a-aminophosphonic acid derivatives. // Synthesis. 1992. - P.90.

93. Manjula, A.; Rao, B.; Neelakantan, P. One-pot synthesis of a-aminophosphonates: an inexpensive approach. // Synth. Commun. 2003. - V.33. - №17. - P. 2963-2969.

94. Qian, C.; Huang, T. One-pot synthesis of a-amino phosphonates from aldehydes using lanthanide triflate as a catalyst. // J. Org. Chem. 1998. - V.63. - P. 4125.

95. Frouzabadi, H.; Iranpoor, H.; Sobhani, S. Metal triflate catalyzed one-pot synthesis of a-aminophosphonates from carbonyl compounds in the absence of solvent. // Synthesis. - 2004. -V.16.-P. 2692-2696.

96. Ghosh, R.; Maiti, S.; Chakraborty, A., Maiti, D. In(OTf)3 catalysed simple one-pot synthesis of a-amino phosphonates. // J. Mol. Catal. A. 2004. - V.210. - P. 53.

97. Changtao Qian, Taisheng Huang One-pot synthesis of a-aminophosphonates from aldehydes using lanthanide triflate as a catalyst. // J. Org. Chem. 1998. - V.63. - №12. -P.4125-4128.

98. Ranu C.B., Hajra A., Jana U. synthesis of a-aminophosphonates from aldehydes // Org. Lett. 1999. - V.l. -№8. - P.1141-1143.

99. Manabe K., Kobayashi S. Remarkable enhancement of reactivity bronsted acids in aldol reactions mediated by Lewis acid-surfactant-combined catalysts in water // Tetrahedron Lett. -1999. V.40. - P.3773-3776.

100. Kobayashi S. Rare earth metal trifluoromethanesulfonates as whater-tolerant lewis acid catalysts in organic synthesis // Sinlett. 1994. - P.689-701.

101. Chandrasekhar, S.; Prakhash, S.J.; Jagadeshwar, V.; Narsihmulu, Ch. Three component coupling catalyzed by TaC15-Si02: synthesis of a-aminophosphonates. // Tetrahedron Lett. -2001.-V.42.-P. 5561-5563.

102. Kaboudin B. Surface-mediated solid phase reactions: a simple and new method of the synthesys of a-aminophosphonates under solvent free conditions. // Chemistry Letters. The Chemical Society of Japan. 2001. -P.880-881.

103. Джимбаев В.Ж., Абиюров Б.Д., Запорожская Н.И., Минбаев Б.У. О взаимодействии этилиндиамина и диметилфосфита с кетонами пиперидинового ряда. // Журнал Общей Химии. 1989. - Т.59. - С.77-80.

104. Кабачник М.М., Зобнина Е.В., Белецкая И.П. Взаимодействие альд- и кетиминов с 0,0-диэтилфосфитом в присутствии CdI2 при микроволновом содействии. // Журнал органической химии. 2005. - Т. 41. - Вып. 4.

105. Yashin N.V., Villemson E.V., Chemagin A.V., Averina E.B., Kabachnik M.M., Kuznetsova T.S. Synthesis of novel a-aminophosphonates containing small rings. // Synthesis. 2008. - №3. -P. 464-468.

106. Jie Wu, Wei Sun, Hong-Guang Xia, Xiaoyu Sun, A facile and highly efficient route to a-amino phosphonates via three-component reactions catalyzed by Mg(C104)2 or molecular iodine. // Org.Biomol.Chem. 2006. - V.4. - P. 1663.

107. Hosseini-Sarvari M. ТЮ2 as a new reusable catalyst for one-pot three-cjmponent syntheses of a-aminophosphonates in solvent free conditions. // Tetrahedron. 2008. - 64. - P. 5459-5466.

108. Крутиков В.И., Сухановская E.B., Царькова И.А., Краун-эфиры в реакции Кабачника-Филдса. // Журнал Общей Химии. 1992. - Т.62. - вып.12. - С. 2708-2712.

109. Joly, G.D.; Jacobsen, E.N. Thiourea-catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of imines: practical access to enantiomerically enriched a-amino phosphonic acids. // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. - P. 4102.

110. Kudrimoti S., Bommena V.R. (Bromodimethyl)sulfonium bromide: an inexpensive reagent for the solvent-free, one-pot synthesis of a-aminophosphonates. // Tetrahedron Lett. — 2005. -V.46.-P. 1209-1210.

111. Арбузов Б.А., Богоносцева Н.П., Виноградова B.C., Батыршин H.H. Взаимодействие диалкилфосфористых кислот 2-метилиндандионом-1,3. // Изв. АН СССР. 1976. - С.1119-1124.

112. Gilmore, W. F., McBride, H. A. Synthesis of an optically active a-aminophosphonic acid.// J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - P.4361.

113. Dhawan, В.; Redmore, D. Enantioselective synthesis of a-aminophosphonates. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1987. - V.32. - P.l 19.

114. Yokomatsu, Т.; Shibuya, S. Enantioselective synthesis of a-aminophosphonic acids by an application of stereoselective opening of dioxan acetals with triethyl phosphite. // Tetrahedron: Asymmetry. 1992. - №3. - P.377.

115. Yager, К. M.; Taylor, С. M.; Smith, А. В., Ill Asymmetric synthesis of a-aminophosphonates via diastereoselective addition of lithium diethyl phosphate to chelating imines.// J. Am. Chem. Soc. 1994. - №116. - P. 9377.

116. Hanessian, S.; Bennani, Y. L. A versatile asymmetric synthesis of a-amino a-alkyl-phosphonic acids of hidh enantiomeric purity.// Tetrahedron Lett. 1990. - V.31. - P. 6465.

117. Smith A.B. III, Yager K.M., Taylor C.M., Phillips B.W. Asymmetric synthesis of diethyl (R)-(-)-(l-amino-3-methylbytil)phosphonate. // Organic Syntheses. V.75. - P. 19. <http://www.orgsyn.org>.

118. Fadel A., Tesson N. Preparation of enantiomerially pure (1S,2S)-1-aminocyclopropanephosphonic acid from methylcyclopropanone acetal via spirophosphonate intermediates. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V.l 1. - P.2023-2031.

119. Прищенко А. А., Ливанцов M. В., Лоренц К. Л., Пансуев М. Ю., Григорьев Е. В., Лузиков Ю. Н. Синтез эфиров N-иролинметилсодержащих кислот четырех и пяти координированного фосфора. // Журнал Общей Химии. — 1994. Т.64. - С.1302-1303.

120. Прищенко А. А., Новикова О. П., Ливанцов М. В., Григорьев Е. В. Синтез некоторых фосфоросодержащих производных саркозина. // Журнал Общей Химии. 1995. - Т.65. -С. 1747-1748.

121. Прищенко А. А., Ливанцов М. В., Новикова О. П., Ливанцова Л. И., Лузиков Ю. Н. Синтез эфиров дифосфорозамещенных аминокислот с трех- и пятикоординированными атомами фосфора. //Журнал Общей Химии. 1995. - Т.65. - С.1749-1750.

122. Moedritzer К., Irani R. R. Aminodialkylen phosphonates. // J. Org. Chem. 1966. V.31. -P.1603.

123. Прищенко А. А, Новикова О. П, Ливанцов М. В, Гончарова Ж. Ю, Меркулова О. А, Григорьев Е. В. Синтез триметилсилиловых эфиров некоторых фосфоросодержащих аминокислот//Журнал Общей Химии. 1995. - Т.65. - С. 1755-1756.

124. Ambica, Kumar S, Taneja S.C, Hundal M.S., Kapoor K.K. One-pot synthesis of a-aminophosphonates catalyzed by antimony trichloride adsorbed on alumina. // Tetrahedron Letters. 2008. - V.49. - P. 2208-2212.

125. Matveeva E.D, PodruginaT.A, Tishkovskaya E.V, Tomilova L.G, Zefirov N.S. A novel catalytic three-component synthesis (Kabachnik-Fields reaction) of a-aminophosphonates from ketones. // Synlett. 2003. - V.15. - P. 2321-2324.

126. Томилова Л, Черных E, Иоффе H, Лукьянец Е. // Журн. Общ. Хим. 1983. - Т. 53. -С. 2594.

127. Гуринович Г. П, Севченко А. Н, 'Соловьев К. Н. Спектроскопия хлорофилла и родственных соединений. Минск: Наука и техника, 1968.

128. С.А. Михаленко, С.В. Барканова, О.Л. Лебедев, Е.А. Лукьянец/ Фталоцианины и родственные соединения. Синтез и электронные спектры поглощения тетра-4-трет.-бутилфталоцианинов // Журнал Общей Химии. 1971. - Т.41. - №12. - С. 2735-2739.

129. Суминов С.И., Кост А.Н. Нуклеофильное присоединение аминогруппы к активированной двойной углерод-углеродной связи. // Успехи химии. 1969. - вып.11. -С. 1933- 1963.

130. Нифантьев Э. Е. Химия гидрофосфорильных соединений. Москва: Наука, 1983.

131. Rodionov I. L, Rodionova L. N, Baidakova L. N, Romashko, Balashova T. A, Ivanov V. T. Cyclic dipeptides as building blocks for combinatorial libraris. // Thetrahedron. 2002. -V.58. - P.8515-8523.

132. Mileusnic R, Lancashire C. L, Johnston A. N. B, Rose S. P. R. APP is required during an early phase of memory formation // European Journal of Neuroscience. 2000. - V. 12. - P. 4487-4495.

133. Geluk H.W, Schlatmann J.L.M.A. Hydride transfer reactions of the adamantanyl cation -1: A new and convenient synthesis of adamantanone. // Tetrahedron. 1968. - V.24. - №15. - P. 5361 -5368.

134. Органикум т.1. изд. «Мир». 2008.

135. Синтезы орг. преп. Изд. «Иностранной литературы» Москва. 1952. Сб. 3.

136. Хиккинботтом В. «Реакции органических соединений». Москва. ГОНТИ 1939. С. 179.

137. Вейганд К. «Методы эксперимента в органической химии». ч.2. Москва, ИЛ. 1952. С. 477.

138. Smith E.L. Dipiptidases. // Methods Enzymol. 1955. - II. - P. 93-1109.

139. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химияю Изд. «Мир» 1999.