Синтез 1,2,4-триазолопиримидинов на основе реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

4853637

Астахов Александр Владимирович

СИНТЕЗ 1,2,4-ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3,5-ДИАМИН0-1,2,4-ТРИА30Л0В С 1,3-БИЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность 02.00.03 - "Органическая химия"

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 9 СЕН 2011

Ростов-на-Дону - 2011

4853637

Работа выполнена в Южно-Российском государственном техническом университете (Новочеркасском политехническом институте) на кафедре «Технология неорганических и органических веществ»

Научный руководитель: кандидат технических наук, доцент Чернышев Виктор Михайлович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Озерянский Валерий Анатольевич

Ведущая организация: Кубанский государственный технологический университет, г. Краснодар

Защита состоится "07" октября 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148. Автореферат разослан "¿36 " сентября 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук, профессор Каган Ефим Шоломович

доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Триазолопиримидины используются в медицине (препарат ЯосошаГ11), фотографии (стабилизатор фотоэмульсий «ста-соль») и сельском хозяйстве (гербицид Ругохвикт®, фунгицид АтеЬсй'аёт'''). Возрастающий интерес к 1,2,4-триазолопиримидинам с различным сочленением триа-зольного и пиримидинового циклов стимулирует работы по созданию новых селективных методов синтеза этих гетероциклов.

Один из простых и эффективных подходов к синтезу 1,2,4-триазо-ло[1,5-а]пиримидинов, позволяющий широко варьировать заместители при атомах углерода пиримидинового и триазольного циклов, основан на взаимодействии С-амино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофильными реагентами. Эти реакции хорошо исследованы для аминотриазолов, незамещенных по атомам азота триазольного цикла. Однако закономерности реакций 1-замещенных 3-амино- и 5-амино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофилами изучены в гораздо меньшей степени, имеющиеся данные зачастую носят противоречивый характер. Например, остаются открытыми вопросы, как заместитель при атоме N1 триазольного цикла влияет на направленность циклоконденсации 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями? Особый интерес в качестве реагентов представляют 1-замещенные 3,5-диамино-1,2,4-триазолы, которые содержат в своих молекулах две аминогруппы, различающиеся по нуклеофильности. Реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями могли бы стать эффективным подходом к синтезу изомерных 1,2,4-три-азолопиримидинов, содержащих аминогруппу, способную к дальнейшим модификациям. Однако, мультидентность диаминотриазолов (четыре нуклео-фильных атома азота) поднимает проблему селективности реакций с 1,3-биэлектрофилами, которая становится еще более острой при использовании биэлектрофильных соединений, содержащих неэквивалентные реакционные центры. Таким образом, актуальной проблемой является исследование реакций 1-замещеш1ых 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными реагентами и разработка селективных методов синтеза изомерных 1,2,4-триазолопири-мидинов на их основе.

Исследования проводились при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (контракты П302, П1472 и П1297) и Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (контракт 8057р, проект №11234).

Цель работы - установление закономерностей реакций 1-замещенных 3,5-ди-амино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями и разработка на их основе селективных методов синтеза изомерных 1,2,4-триазолопиримидинов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• Разработать способы получения исходных Л-алкилзамсщенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов на основе доступных реагентов.

• Исследовать закономерности реакций 1-11-3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями и их эквивалентами. Установить влияние природы заместителя Я и реакционных условий на строение и выход образующихся продуктов.

• Разработать новые селективные методы синтеза изомерных триазолопири-мидинов.

• Исследовать особенности строения и физико-химические свойства полученных соединений.

Научная новизна. В результате комплексных исследований реакционной способности С-амино-1,2,4-триазолов и их производных по отношению к электро-фильным и биэлектрофильным реагентам выявлены новые закономерности, раскрывающие взаимосвязь между строением аминотриазолов, природой электрофила и направленностью циклоконденсации с биэлектрофильными реагентами.

Обнаружена новая перегруппировка в ряду азолопиримидинов - превращение 2-замещенных-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-д]ш1римидинов в 1-замещен-ньте-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидины, а также некоторые необычные реакции изомеризации и рециклизации солей 1,2,4-триазолопиримидиния. Направленность этих превращений объяснена на основе квантово-химического анализа термодинамической стабильности изомеров, а также новых данных об особенностях строения этих соединений.

Обнаружена необычная реакция 2-(5-амшю-1-11-1Я-1,2,4-триазол-3-ил)ами-нометиленмалонатов с алифатическими аминами, приводящая к нуклеофильному замещению малонового эфира и образованию амидинов.

Разработаны новые селективные методы синтеза изомерных 1,2,4-триазо-лопиримидинов. Синтезированы представители нового типа мезоионных соединений в ряду 1,2,4-триазолопиримидинов.

Изучены спектральные характеристики и строение ранее неизвестных производных 1,2,4-триазолов и триазолопиримидинов.

Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы синтеза аминозамещенных триазолопиримидинов, а также способы получения ал-килзамещенных С-амино-1,2,4-триазолов из доступных реагентов, которые просты в исполнении и могут быть адаптированы для технологических процессов. Синтезированные вещества представляют интерес в качестве новых химических реагентов для синтеза конденсированных гетероциклов и замещенных

1,2,4-триазолов, а также являются перспективными объектами для исследования биологической активности.

Полученные результаты могут использоваться в учебных курсах, лабораторных и практических занятиях по химии гетероциклических соединений для студентов ВУЗов.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены и обсуждены на 6 международных научных конференциях (см. список публикаций).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемых российских и зарубежных изданиях, рекомендованных ВАК, 1 статья в сборнике ЮРГТУ (НПИ), и тезисы 6 докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 436 страницах машинописного текста, включает 89 схем, 48 рисунков и 24 таблицы. Список литературы содержит ¿63 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез исходных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов

3,5-Диамино-1-фенил-1,2,4-триазол (7а) синтезировали с выходом 70% реакцией //-цианогуанидина (1) с гидрохлоридом фенилгидразина (2, Я = РЬ) в

водном растворе (схема 1, метод 1).

N11,

А- ХЫ

метод 1

1

+

Н

-И, ШМ 2 Я

11С1

ш2 кн2 и н

•Ш4С1

2 НМОз

-N11,

N-N11

N11, метод 2

Получение 1-алкил-3,5-диамино-1,2,4-триазолов осуществляли алкилиро-ванием 3,5-диамино-1,2,4-триазола (4, ДАТ) в спиртах в присутствие алкоголятов натрия (схема 1, метод 2). Поскольку свободный ДАТ является дорогостоящим реагентом, нами предложено в качестве исходного вещества использовать более доступный нитрат 3,5-диамино-1,2,4-триазола (5). При этом селективность реакции и выходы соединения 7Ь-ч1 практически не снижаются (метод 3, схема 1).

Необходимые для исследований 1-замещенные З-алкиламино-5-амино-1,2,4-триазолы (9) получали конденсацией соединений 7а,Ь с альдегидами и

N-N11

Н 5

2 МеОК'а

метод 3

7а -1* - РЬ. 7Ь - й = ИСН,. 7с - К = +С1-С6114С11,, 7<1 - И = 4-Ме-С6Н4СН: Схема 1

гидрированием образующихся альдиминов 8 борогидридом натрия без выделения (схема 2).

N-N R'CIIO

7a,b

9a-R = Ph,R'=Ph

gb-R-Ph.R'M-CIQ.II.t

9c-R = Bn.R'=Ph

N-N 8a-i

NaBII4

N-N

R Jj N

H 9a-i выход 60-72%

■Nil,

9d-R =Bn R = 4-McOC6H4 9e-R = Ph.R' =2-MeOC6H4 9f - R = Ph. R1 = 2-фурил Схема 2

9g - R = Ph, R 9i - R- Ph, R1 =

■4-l3nOQH4 PhC'lIXH,

2. Реакционная способность 1-11-3,5-диамино-1,2,4-триазолов по отношению к электрофнльным и биэлектрофнльным реагентам 2.1 Оценка реакционной способности квантово-химическимн методами

Квантово-химические расчеты проведены с целью оценки влияши положения заместителей в С-амино-1,2,4-триазолах на их реакционную способность и направленность протекания реакций с электрофильными и биэлектрофильными

реагентами.

2 >/ n-N

ill л ■*■

HjN-^jJ 5

2 , ./ NtN

- А : Jt.

nh,

2 Г/

N-n

'tfiKn

1 la

В качестве объекта ah initio ис-ин2 следования' (MP2/aug-cc-pVDZ) на-]()а 7е Па ми выбран 3,5-диамино-1-метил-

Рис. 1 1,2,4-триазол (7е). Топологические

параметры молекулы соединения 7е очень близки к параметрам аналогичных фрагментов молекул 10а и 11а, что позволяет обосновано использовать 1-заме-щенные 3,5-диамино-1,2,4-триазолы в качестве моделей для сравнительного анализа реакционной способности изомерных 1-замещенных 3-амино- и 5-ами-но-1,2,4-триазолов (рис. 1).

Таблица 1 - Эффективные заряды (qmi), парциальные электронные плотности ВЗМО на атомах (ffГ), локальные мягкости (sf, а.е."1) и нуклеофильности (Nt, а.е."') в молекуле 7е в

Реакционный центр 1 /« 1 st | Nt

Вакуум

N2 -0.688 0.592 0.279 1.60

3-NH, -1.211 0.297 0.462 2.64

N4 -1.109 0.014 0.093 0.54

5-NH, -1.187 0.093 0.335 1.92

Вода

N2 -0.744 0.357 2.26

3-NH2 -1.255 0.470 2.97

N4 -1.157 0.132 0.84

5-NH, -1.243 0.368 2.33

Локальные мягкости и нуклеофильности получены на основе анализа натуральных засслснностсй (NPA); - > где с'е - коэффициенты разложения ВЗМО на атоме I по базису АО

1 Квантово-химическис исследования проводились в укранно-амсрикакской лаборатории компьютерной химии в ГНУ НТК «Институт монокристаллов» НЛТТ Украины (г. Харьков) под руководством Шишкина О. В.

Рассчитанные индексы реакционной способности соединения 7е предсказывают большую нуклеофилыюсть аминогруппы в положении 3 по сравнению с положением 5 триазольного цикла (табл. 1, рис. 1). Изменение среды принципиально не сказывается на соотношении ИРС. Таким образом, не зависимо от полярности растворителя и природы электрофильного реагента, аминогруппа в положении 3 триазольного цикла должна быть существенно более нуклеофиль-ной, чем аминогруппа в положении 5.

.....

16

Схема 3

Поэтому взаимодействие 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с ди-карбонильными соединениями (12) в условиях кинетического контроля должно протекать с образованием в качестве интермедиатов соединений 13, циклокон-денсация которых может приводить к продуктам 14 или 15 (схема 3). Образование соединений 17 возможно, по-видимому, только в условиях термодинамического контроля.

2.2 Оцепка реакционной способности 1-К-3,5-диамино-1,2,4-триазолов по отношению к карбонильным соединениям кинетическим методом

Для эксперимен-нр тальной количественной оценки нуклео-фильности аминогрупп в положениях 3 и 5 триазольного цикла и предсказания направленности реакций с ди-карбонильными соединениями нами исследована кинетика реакций конденсации соединений 7а и 9а с бензальдегидом (схема 4). Ход реакции контролировали по изменению концентрации продуктов реакции 8а и 18, которые анализировали спектрофотометрически.

,|| /^кн, + РМГНО

7а

№

з[| '/>¿-N112 *

Н 9а

N \ ДМФА.6()»С

ДМФЛ. 60 "с Схема 4

11

/г-\%

18

При температуре 60.0±0.5 °С в диметилформамиде (ДМФА) константа скорости реакции с участием группы З-ОТЪ к\ = 1.50±0.0910 "2 л-моль"'-мин"'. В этих же условиях константа скорости реакции с участием 5-КН2 к2 = 1.24±0.0210 "4 л моль"' минТаким образом, скорость реакции конденсации с бензальдегидом при участии группы 3-ЫН2 в —121 раз выше, чем 5-КН2. Эти данные хорошо согласуются с результатами расчетов (раздел 2.1).

3. Синтез 1,2,4-триазолопиримидинов на основе реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофильиыми реагентами

3.1 Реакция 1-1^-3,5-днамиио-1,2,4-триазолов с/7-кетоэфирами и их аналогами

7а 19а 0 20а

Ph

-Ph О о , N'N

Д Т1 + X 1 — 1 АН* ЬВ ♦ .ьо

Г*n^VSJHj "-^Vt О

'Л> " 20а 19а X " 21а

° ЕЮ-^О РЬ ч

/ N-N / N-N , L

A-vw г"

Л " 20а "еюЛ, " 20а ЕЮЛ0

Г1 I N N'Ph Ph Ph

ЛД I'Im.;

N ElCV N N Í^I^N N

11 />-NH A-OEt V^N O

EtO

M,N n EiO rs N 3—i N

7a ° 20a И 22 H

Схема 5

0A]k f- С помощью высокоэффек-

n-n' ° i Y Д. z)-nh2 тивной жидкостной хромато-

N ^ф^ (ВЭЖХ) и спек.

7а,b 19a-gR2 AlkO 0 20a"i троскопии ЯМР 'н мы устано-

Схема 6 вили, что при нагревании со-

единения 7а с ацетоуксусным эфиром (19а) без растворителя при температуре 100-105 °С протекают четыре реакции с образованием трех основных веществ - 20а, 21а и 22 (схема 5). С увеличением продолжительности синтеза выход 20а постепенно снижается, а выход 21а и, в особенности, 22 возрастает. Чистое соединение 20а при нагревании в этих условиях также образует смесь соединений 21а, 22 и 7а. Все описанные вещества были выделены и охарактеризованы. Зафиксировать образование аннелированных продуктов не удалось.

Таблица 2 -

Я Я1 ^ А1к Выход", %

20а РЬ н Мс Е1 60 (я), 75 (¿), 15 (с)

20Ь Р1г н-Ви Ме Е1 40 (а)

20с РЬ Вп Ме Е1 *40 (я)

20(1 РЬ 4-МсСбНд Мс Е1 41 (а)

20е РЬ С1 Ме Е1 57 (Ь)

20Г РЬ Н п-Рг Е1 45 (а)

208 РЬ Н /-Рг Ме ■42 (а)

2011 Вп Н Ме Е1 73 (а)

20! Вп С1 Ме Е1 46 (а)

201 Вп н п-Рг Е1 54 (а)

Реагенты и условия: (а) ЕЮН, 5 ч., кипячение; (6) ТГФ, 5 ч., кипячение; (с) СН^СООН, 15 мин., ышячение

паративным методом синтеза этих веществ.

сш

Кипячение растворов диаминов 7а,Ь с /?-кетоэфирами 19а-й в этаноле или тетрагид-рофуране в течение 5 ч или кипячение 7а с ацетоуксус-ным эфиром в уксусной кислоте 15 мин приводит к селективному образованию ен-аминоэфиров 20а-] (схема 6 и табл. 2) и может служить пре-

)Ч,.ЧН1; СИ

.1.

Г ! ! /Л • '

г и Д ■■;•■.....г'

' ; ;.....;.. ..^ферда.—;—;.......;;.....:

..........

; ■ ........

Рис. 2 - Фрагмент NOESY спектра соединения 20а

ноамидного фрагмента и протонов метальной группы.

о

Строение полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР 'Н, 13С, ЫОЕ5У (для соединений 20а, 22) (рис. 2), масс-спектрами и элементным анализом. Енаминоэфиры 20а-]' и 21а являются 2-изомерами. £-изомер зафиксирован только в неочищенных образцах соединения 20а, полученных в тетрагидрофуране или уксусной кислоте (содержание 19 и 47% соответственно). Соединение 22 является, по-видимому, £-изомером, т.к. в ИОЕЗУ-спектре отсутствуют кросс-пики спин-спинового взаимодействия Н2 енами-

АсОН

7а,Ь АсОН + *

о о

ОА1к

И

и

II

20а-1

■ЧЛи-М'

11

-

25

|асОН

Л 19а-И

150 °С, 5 ч

Схема 7

I I ' ' &

N-N.2 ЖьГ

23а-4Н [23е,Л

о 'у; ^

Rl

При проведении реакции в присутствии уксусной кислоты быстрообразую-щиеся соединения 20a-j циклизуются в мезоионные триазолопиримидиноны 23a-j, которые постепенно перегруппировываются в соединения 24a-j (схема 7). Обнаруженная перегруппировка подтверждена нагреванием чистого соединения 23а в присутствии уксусной кислоты при 150 °С (выход 24а составляет 18%). К сожалению, перегруппировка сопровождается значительным разложением соединения 23а. Побочные реакции разложения соединений 23, вероятно, являются причиной относительно низкого суммарного выхода триазо-лопиримидинонов 24 (13-65%) (табл. 3).

Соединения 23 и 24 R R1 R" Соединение (выход, %)

а Ph H Me 23a (10), 24a (21)

Ь Ph n-Bu Me 23b (19), 24b (35)

с Ph Bn Me 23c (11), 24c (42)

(1 Ph 4-МеСбН) Me 23d (23), 24d (23)

е Ph C1 Me 24e(13)s

f Ph H n-Pr 23f (12), 24f (21)

ё Ph H Í-Рг 23g(27),24g(38)

h Bn H Me 23h (10), 24h (20)

i Bn H n-Pr 231 (14), 24i (28)

j Ph H CF3 24j (14)'

а Соединения 23е и 23] не были выделены.

Перегруппировка соединений 23 в триазолопиримидины 24, по-видимому, необратима, так как после длительного нагревания соединений 24 в уксусной кислоте соединения 23 не обнаружены в реакционных смесях (ТСХ, ВЭЖХ).

N-N +

N-N R R1

♦ R n-n

оЧ"

-ir.-н.о

АЛ

Схема 8 - Предполагаемый механизм перегруппировки соединений 23.

Одной из наиболее исследованных перегруппировок азолопиримидинов является перегруппировка Димрота 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов в более стабильные 1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидины. Примечательно, что в наблюдаемой нами перегруппировке образуются не ожидаемые 1-замещенные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидин-7(1Я)-оны (25), а 1-замещенные 3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-я]пиримидин-5(1Я)-оны (24). Хотя механизм этой перегруппировки нуждается в более детальном изучении, можно предположить, что он аналогичен АКЯОЯС механизму перегруппировки Димрота. Однако, вместо разрыва М'1-С5 связи происходит разрыв С7-1Ч? связи с последующим вращением вокруг связи N-00 и рециклизацией (схема 8). Вода и уксусная кислота могут

выступать в качестве нуклеофилов. Нельзя, однако, исключать другие возможные механизмы наблюдаемой перегруппировки.

Аналогичная перегруппировка в ряду азолопиримидинов ра-

«ллллл/уучгьл

/N^N'7 КН2

г\ V

Л,

< о

6

нее не описана. Топологические различия между обнаруженной нами перегруппировкой и перегруппировкой Димрота легко видны при рассмотрении графов перераспределения связей согласно Ч£Й£22Г классификации Бабаева-Зефирова

перегруппировка Димрота (рис. 3). Обнаруженная пере-

Рис. 3 - Графы (02) перераспределения связей и ко- группировка имеет код 664-(а)(а)-ды наблюдаемой перегруппировки и перегруппировки „

Димрота по классфша^ш Бабаева-Зеф.^ова и. а перегруппировка димрота

для азинов - 665-(a)(a)-NNE. 0 ^ Перегруппировку Димрота

11

130 С, плавление^ 6« растворителя

О

23 Г,2

Схема 9

удалось реализовать только при нагревании сравнительно легкоплавких соединений 231^ без растворителя в расплаве при 130-150 °С (схема 9). После медленного плавления этих веществ происходила кристаллизация с образованием более высокоплавких соединений 25^. Поскольку в растворах эта реакция не наблюдается, можно предположить, что в данном случае равновесие смещается в сторону образования соединений 251^ за счет их кристаллизации из расплава.

Поскольку конденсация диаминов 7а,Ь с кетоэфирами 19, также как и нагревание чистых соединений 20 в уксусной кислоте, не позволяет получать мезоионные триазо-лопиримидиноны 23 с хорошим выходом, возникла потребность в селективном ме-

20а-Ьо -

А1кО

¿г Ы

(■) пли

М'

е

А1кО 0

-- 23а-1

-Л1кО" (61.93./Ь)

Схема 10 - Селективный синтез мезоионных соединений 23а-1.

тоде синтеза этих соединений. Нами установлено, что соединения 20 при кипячении в этаноле или метаноле в присутствии алкоголятов натрия циклизуются с образованием соединений 23 (схема 10). Таким образом, направленность цик-

2 ВаЬаеу Е. V.. изЫкоу & Е„ 2сйсоу N. Э. ИХ Лт. С1шт. Зое. 1993. V. 115. Р. 2416-2427

лизации енаминоэфиров 20 в присутствии оснований отличается от циклизации енаминоэфиров, незамещенных по атомам N триазольного цикла (II = Н, схема 10), которые в этих условиях дают 1,2,4-триазоло[1,5-й]пиримидин-7-оны.

Примечательно, что соедине-

РЬ

»-я'

Е'О-^о " 21а " о^0Е'

^ -Ы % /а 1 м-ы

РЬ,

N..

(78%)

О О' 26а

ОЕ1

О

ние 21а в этих условиях с выходом 82% образует соединение 26а (схема 11). Таким образом, из трех возможных путей циклизации N реализуется тот, который приводит к образованию термодинами-24а чески более стабильного продукта. Гидролиз соединения 26а в водно-спиртовом растворе щелочи

N

Схема 11 - Синтез соединений 24а и 26а га 21а. Реагенты и условия: (я) ЕК^а, ЕЮН, кипячение; СЬ) №ОН, ЕЮН-Н:0, кипячение, приводит к образованию соединения 24а, которое также может быть получено в одну стадию из соединения 21а в аналогичны» условиях. Таким образом, циклизация енаминоэфиров 20 или 21 может служить селективным методом синтеза соединений 23 и 24, соответственно.

Строение полученных триазолопиримидинонов доказано спектральными данными и РСА соединений 23а и 24(1 (рис. 4 и 5).

Рис. 4 - Молекулярная структура соединения 23а по данным РСА.

Рис. 5 - Молекулярная структура соединения 24<1 по данным РСА.

154.3-157.3

97.5,04.4

! 60.0-170.7 /Г" 2

156.1-162.4

149.9-152.5 К

\ 1Ч-м'

N'0 N

7тс°

' Я2 88.1-

|55.2-160.2 102.0

143.8-147.7 Я

\ ы-ы' V

N N

V/ \143.S-147.S

НЛ'-Ч^К

I V 162.6-175.7

оН

96-1-110.8

25 "" 23 ' п '' - 2)

Рис. 6 - Значения характеристических сигналов в спектрах ЯМР ,5С для соединений 23-25.

Значения характеристических сигналов в спектрах ЯМР 13С (отнесение сигналов выполнено на основании спектров НМВС и НЭОС) легко позволяют отличать соединения 25 по слабопольным хим. сдвигам атомов углерода три-

азольного цикла (рис. 6). В КОПБУ спектрах соединений 23, в отличие от спектра 24, наблюдаются кросс-пики спин-спинового взаимодействия протонов аминогруппы с протонами заместителя И.

Соединения 23 являются новыми представителями мезоионных соединений в ряду 1,2,4-триазолопиримидинов. Анализ длин связей (по данным РСА) показывает, что наибольший вклад в структуру соединений 23 вносят резонансные формы А и В (рис. 7).

В спектрах ЯМР соединения 26а присутствуют сигналы, характерные как для ^-енаминоэфирного, так и пиримидинового фрагментов. Отсутствие в ЫОЕБУ спектре Рис. 7 - Резонансные структуры соеди- кросс-пиков между протонамн енамино-нений 23 по данным РСА. эфирного фрагмента и фенильной группы

свидетельствует об их пространственной удаленности, что возможно только в соединении 26, а не в других возможных изомерах.

Реакция диэтилэтоксиметиленмалоната 27 с диамино-1,2,4-триазолами 7а-с в этаноле протекает с высокой региоселективностью и приводит к енами-ноэфирам 28а-с (схема 12). Соединения 28а-с при кипячении в этаноле в присутствии этилата натрия образуют мезоионные соединения 29а-с с выходами 76-90% (схема 12).

о он

и (J

ЕЮ O.W.. ЕюЛ^ ElONa

—-- Г N N Nl>2 ij

tR

О , i R N-N

N-N 2 COOE1

7a-c a - R = Ph, h- R » РЮЬ, с- R = 4-С1-С„|даь

Схема 12

Реакция 3-алкиламино-5-амино-1-11-1,2,4-триазолов 9 с этоксиметиленма-лонатом 27 и /?-кетоэфирами 19 при 150 °С в присутствии уксусной кислоты приводит к селективному образованию 3-алкиламино-1-К-1,2,4-триазо-ло[4,3-й]пиримидин-5-онов (31a-f) с выходом 39-90% (схема 13). Примечательно, что в мягких условиях (кипячение в этаноле) удалось выделить промежуточное соединение 32 (выход 32%), которое при нагревании в присутствии уксусной кислоты образует соединение 31е (схема 13) с количественным выходом. Таким образом, не смотря на стерические препятствия, в реакцию сначала вступает более нуклеофильная 3-алкиламиногруппа, а не группа 5-NHi.

О О

м-ы

9а,Ь

АсОН, 150"С', 5 'I. метод (а)

ОЙ О

у-« -

Еюфэ

" I I

к2 Зи-ё

н N N

ЛсОН,1501С.5ч. метод (а)

27

О

С2Н5О11,~80°С,40ч. £у> метол (Л)

Схема 13

I I АсОН

метол (и)

О^ОИ 31е-Г

О ,1»Ь

ЕЮ—^ К-ьГ

Г

ин,

1

м-ц- и ч

'4 ' оЛ>-

М ЬБ а! М »1 »5 1.1 »0 г; т.» '! 7.Я 1а ^г,

Рис. 8 - Фрагмент КОЕЗУ-спектра соедине-||ш 29а.

Рис. 9 - Молекулярная структура соединения 34а по данным РСА

ЕЮ ЕЮ

О г Я

0 О 28а-с 34ач1

34а (84%). Я = РЪ. к'+И2 = д 34с (77»/.) - И = СИЛ |0+Яг - ф 34Ь (8«'.) -Я-Р11,Я! - II. К2 - Вп 34(1 (75%) - Л - С| ЬРЬ, Я1 = Н. = Вп Схема 14

Нами предпринята попытка использовать в качестве катализаторов для циклизации снаминоэфиров алифатические амины. Осуществить циклизацию при использовании третичных

аминов не удалось. Однако при действии на соединения 28 первичных и вторичных аминов (33) наблюдалась довольно редкая реакция нуклеофилыюго замещения малонового эфира и образование формамидинов 34а-с1 с высоким выходом (схема 14).

Эта реакция может представлять интерес для препаративного синтеза гетерилзаме-щенных формамидинов.

Строение полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР 'Н, "С, НМВС, Ж)Е8У (рис. 8), масс-спектрами, элементным анализом и РСА (рис. 9).

3.2 Квантово-химическое исследование термодинамической стабильности 1,2,4-тр11азолопиримид1111-5(7)-онов

Для установления причин, определяющих направленность наблюдаемых перегруппировок, нами выполнен расчет относительной энергии Гиббса (ДО298) изомерных триазолопиримидинонов на основе модельных структур 23к-25к с использованием методов БРТ [ВЗЬУР/б-311++С(2<1.2р)] и МР2 (МР2/а1^-сс-р\г07) (рис. 10). Независимо от метода, расчетные энергии соединений 23 и 25 оказались довольно близки. Таким образом, перегруппировка Димрота мезо-ионных соединений 23 в изомеры 25 должна быть обратима. Согласно расчетам, в равновесной смеси соединения 23 и 25 должны находиться в сравнимых концентрациях. Однако термодинамическая стабильность соединений 24 существенно выше, чем изомеров 23 и 25. Поэтому перегруппировка мезоионных соединений 23 в соединения 24 должна быть практически необратимой (рис. 10), что хорошо согласуется с экспериментальными данными.

-х............-, +/

П / N-N1

| 1/>->1Н2 N N

25к : 23к 0

сА^

24к

ВЗЬУР да298 = +3.55 ккал/моль-^-ДО2'8 = +4.87 ккзл/ыоль = 0.00 ккал/моль

МР2 Дв2'8 = + 4.70 ккал/моль*=^ Дв298 = +4.29 ккал/моль—ДО298 = 0.00 ккал/моль Рис. 10-Относительная термодинамическая стабильность изомеров 23к-25к в воде (ШИ-РСМ).

По данным расчета (МР2/а1^-сс-рУ02) энергий различных таутомеров, преобладающими являются амино-формы соединений 23-25. Энергии имино- и гидрокси-таутомеров существенно выше (>7.6 ккал/моль).

Результаты расчетов хорошо согласуются с экспериментальными данными.

3.3 Реакция 1-1*-3,5-диам1шо-1,2,4-триазолов с /?-дикетонами и производными 1,3-диальдегндов

. ? Реакция 1-замещенных

+ 0=у_К1 1 ^/)—NN2 3,5-диамино-1,2,4-триазолов

о=/ н М (7а-с) с /?-дикетонами (35а-с) в

7ач. этаноле при 60-80°С протекает

Схема 15 так же, как и с /»-кстоэфирами

(19) и этоксимстиленмалонатом (27), по аминогруппе в положении 3 и приводит

к г-енаминокетонам 36а^ (схема 15 и табл. 4). Строение соединений 36а^ подтверждено спектральным данными (включая спектры КОЕЭУ) и РСА соединения 36а (рис. 11).

Таблица 4 - Выходы соединений 36а-к

Рис. 11 Молекулярная структура соединения 36а по данным РСА.

Сосд. 36

R

R Выход, %

а Ph H 84

b Ph Cl 76

с Ph Me 36

d Bn H 71

е Bn Cl 53

f 4-С1-С6Н4СН2 H 52

g 4-С1-С6Н4СН2 Cl 46

Таблица 5 - Выходы соединений 38a-»

Сосд. 38 X R1 Выход , %

а Вг H 82 (a), 67 (b)

b Cl H 32 (c), 98 (d)

с Вг Cl 37 (a), 62 (c)

d Cl Cl 93 (d)

е Вг Me 60 (a)

f Вг я-Ви 49 (a)

g Cl Me 80 (d)

Реагенты и условии ем. схемы 16 и 17

35а -d

N-N

N11-,

N

7a,b,f

или + Ph .

N-N x

Л

("). (Ь), (c)

Д —NU, n-^N h M

-"O 36'a-dJ 7f, 36'i ■ R = «-Pr, R1 = 11

Ph -N

X

V ®bNU,

N N 38a-c,e,f

+R

N-N X"

AJ~~ NH,

4 N

R-

R2

R1 39a,e

35a -R1 = Н II

35b-R'=G 37a,b 35c-R' = Me 37a-X = Br 35<1 - R1 - /i-Bu 37b-X = CI

Схема 16 - Циклизация соединений 36. Реагенты и условия: (а) - (37):(35)=1:1.3, С2Н5ОН, 30 мин; (6) - (7):(35):НХ= 1:1.3:1.3, С2Н5ОН, 30 мин; (с)- (36a,b):HX= 1 Л.З, CH3CN, 2 мин.

Таблица 6- Выходы соединений 39a-g __Кипячение соединений 36

в ДМФА или АсОН приводит к осмолению. Однако в присутствии НС1 или НВг уже при комнатной температуре происходит циклизация соединений 36, причем направленность циклизации зависит от природы заместителя R. При R = Pli образуются соли 1,2,4-триазо-

Соед. 39 X R R' R2 Выход, %

a Cl Bn H Me 36 (b), 82 (d)

b Cl Bn Cl Me 95 (d)

с Cl 4-CI-C6H4CH2 H Me 71 (d)

d Cl 4-Cl-C6H,CH2 Cl Me 77 (d)

e Cl н-Рг H Me 46 (b)

f Cl Bn H H 44 (A)

g Br Bn H H 38 (b)

Реагенты и условия см. схемы 16 и 17

ло[1,5-а]пиримидиния 38Ь,с (схема 16, табл. 5), а при Я = алкил - соли 1,2,4-триазоло[4,3-я]пиримидиния 39а,е (схема 16, табл.6). Аналогично протекает взаимодействие предварительно синтезированных солей 37а,Ь с 1,3-ди-кетонами 35а-с1, либо реакция 1-К-3,5-диамино-1,2,4-триазола 7а,Ь,с с дикето-нами 35 в присутствии НС1 и НВг. Поскольку реакция обратима, выходы большинства солей 38 и 39 невысоки.

Поэтому нами разработан препаративный способ получения хлоридов 38Ь,с1,ст и 39а-с1 с выходами 71-98%, который заключается в циклизации енами-нокетонов 36 под действием триметилхлорсилана (схема 17). Триметилхлор-силан выступает не только в роли активатора реакции, но и связывает выделяющуюся воду, делая реакцию необратимой. Влияние заместителя Я на направленность циклизации в присутствии Ме381С1 не изменяется.

м-"

Лк

Зба-Й

(<0

N ii

Ч / я/

д1сГ

(71-95%)

' 39а-с1

Схема 17 - Препаративный синтез соединений 38 и 39. Реагенты и условия: (О) - (36):Ме38Ю=1:2, СН3СЫ, кипячение 2 мин.

Возникает вопрос о возможности перефуппировок соединений 38 и 39. Нами установлено, что кипячение раствора соединения 38а в этаноле приводит к протеканию перегруппировки и образованию соединения 40а, которое кристаллизуется из реакционной смеси в процессе синтеза с выходом 92% (схема 18). Провести эту реакцию для соединений 38Ь^ не удалось. Нагревание соединения 39а также приводило к перегруппировке и образованию неожиданного продукта - соединения 41, которое, по-видимому, образуется в результате перегруппировки Димрота с последующим отщеплением бензильной группы (схема 19).

№ „к

665Ча)(а1-ЫМЕ С,Н,ОН. 80 ч

38а

Вг

391

Схема 18

н н

М'И гг

39а

Г>

-У7

Гл>

381

V//

С1

-ш,

С,Н5ОН

Схема 19

Для селективного синтеза соединений 40 можно использовать циклизацию бг/с-енаминокетонов 42. Например, соединение 42а при действии триметилхлор-силана превращается в соединение 40Ь с количественным выходом (схема 20).

о

42 а

Ме351С1 СН3СЧЗ мин

О 43

Схема 20

■ XI <

н Й^к

х N->1

нАЛ**

391',г

НХ,С,)|?ОН Я = Вп

к

к-м' 7а.Ь

\

О—

н\.с:и5он О—( к = п»

/ о-

44

+ № N N х

N N

40с (35%) - Х-Вг 4<И (52%) - Х=С1

Схема 21

фвп

Также нами исследована реакция соединений 7а,Ь с 1,1,3,3-тетраметоксипро-паном (44). Наблюдаемые закономерности этой реакции в целом оказались аналогичны, однако в результате реакции с 1-фенил-3,5-диамино-1,2,4-триазолом удалось выделить только продукты перегруппировки -соединения 40с,(1, которые кристаллизуют-

Рис. 12 - Молекулярная структура ся из реакционной смеси в процессе синте-соединения 381 по данным РСА. , , г ,ч

за (схема 21, табл. 6).

Строение солей триазолопиримндиния 38, 39 и 40 установлено на основании спектров ЯМР, масс-спектров и РСА соединений 38Г (рис. 12) и 40а (рис. 13).

Соединения 38 легко определяются по слабопольным сигналам атомов углерода триазольного цикла в области 152-161 м.д., тогда как в [4,3-а]-изомерах 39 и 40 эти сигналы лежат в области 143-147 м.д. (отнесение сигналов в спектрах ЯМР ЬС выполнено на основании спектров НМВС и Ш<2С). Кроме того, в Ж)Е8У спектрах соединений 38 наблюдаются корреляционные пики спин-

спинового взаимодействия протонов группы 7-СН3 и фенильного кольца (рис. 14). В МОЕЭУ спектрах соединений 39 появляются корреляционные пики взаимодействия протонов аминогруппы с заместителями в положениях 2 и 5, тогда как в соединениях 40 наблюдаются пики взаимодействия аминогруппы только с заместителем в положении 5 (рис. 15 и 16).

Рис. 13 - Молекулярная структура Рис. 14 соединения 40а по данным РСА. ния 38а.

- Фрагмент NOESY-спектра сосдннс-

U i 1н

Щ.....1.........1.........35» ......... .........U.......j.......[-7.5

m-XA-J).......I'" I кит I..........."Q ■ 11»......jfH.......»»

y.'! Ï5 H 7У5 ¡'.О б!5 M 5:5 3.5 3:0 2.5 Рис. 15 - Фрагмент NOESY-спсктра соединения 39a.

<Л< А 1 ¡л| »1 Hill_

M lit

- ф (Ï « N4№ H,NЛ JL ...

- si 1 40c Ы

л

Рис. 16 - Фрагмент NOESY-спектра соединения 40с.

3.4 Квантово-химическое исследование термодинамической стабильности солей 1,2,4-триазолопиримидиния

Для объяснения влияния заместителя И на направленность рециклизаций солей триазолопиримидшшя 38. 39 и 40 нами выполнен расчет относительных энергий Гиббса (АО:98) изомерных катионов с различными заместителями Я (рис. 17).

ц-ы

нЛ^

И = РЬ, К1 = Ме Дв298 = 0.00 ккал/моль Я = РЬ, Я1 = Н ДО258 = 0.00 ккал/моль И = И1 = ¡VI е

39

Дб298 = + 4.36 ккал/моль ДО298 = + 1.64 ккал/моль ДСЗ298 = + 4.15 ккал/моль Дй298 = + 1.86 ккал/моль

до298 = + 1.32 ккал/моль Дв298 = + 4.21 ккал/моль Дв298 = 0.00 ккал/моль К = Ме, К1 = Н ДО298 = - 0.20 ккал/моль ДО298 = + 2.34 ккал/моль Дв298 = 0.00 ккал/моль

Рис. 17 - Влияние заместителей на относительную термодинамическую стабильность изомеров 38-40 в воде (ШБ-РСМ приближение) в рамках теории ОРТ В31.УР/6-31И-Ю(2а,2р).

Наименее стабильными оказались изомеры 39, содержание которых в равновесной смеси в воде (1ЕР-РСМ) должно составлять не более 1%. По-видимому, соединения 39 являются кинетическими продуктами реакции. Относительная термодинамическая стабильность катионов 38 и 40 зависит от заместителя К. Так, если К = РИ, более стабильны [1,5-я]-изомеры 38, а если II = Ме, то [4,3-а]-изомеры 40 (рис. 17). Причиной этого являются стерические факторы. Впрочем, энергии изомеров 38 и 40, не зависимо от заместителя Я, довольно близки. Поэтому в условиях термодинамического контроля возможно образование обоих изомеров. Состав продуктов, выделяемых из реакционных смесей, по-видимому, определяется растворимостью. Например, при нагревании хорошо растворимого соединения 38а в этаноле образуется малорастворимое соединение 40а, кристаллизация которого смещает равновесие.

Н-М Л

я1 о

Зб'а-1

1} = АШ

-X—-

дестабилизации

снижение оггалкивании

Схема 22 - Репульсивные взаимодействия заместителей при образовании переходного состояния циклизации енаминокетонов.

В кинетически контролируемых условиях направленность циклизации енаминокетонов, вероятно, определяется стерическим влиянием заместителя в положении 1 триазольного цикла на энергию переходного состояния. При циклизации солей фенилзамещенных енаминокетонов Зба-с и образовании переходного состояния 38-Т8-А с участием N2 возможен разворот фенильной группы перпендикулярно плоскости триазольного цикла, что приводит к уменьшению пространственного отталкивания между заместителями К. и Я1 в положениях 1 и 7 образующегося триазолопиримидина (схема 22). При циклизации со-

лей алкллзамещенных епаминокетонов 36М-1 с участием N2 подобное снижение стерических отталкиваний в переходном состоянии 38-Т8-В невозможно (схема 22). Поэтому реализуется альтернативное направление реакции с образованием соединений 39 (см. раздел 3.4). Косвенно эти выводы подтверждаются при рассмотрении строения фенил- и метилзамещенных катионов 38 (рис. 18 и 19). В катионе 38*а (Я = РЬ, Я1 = Ме), по данным расчета [ОРТ ВЗЬУР 6311 ++0(2с1,2р)], бензольное кольцо развернуто относительно плоскости триа-зольного цикла на 88.5° (1ЕР-РСМ), что хорошо согласуется с данными РСА соединения 38Г (рис. 12). В метилзамещенном катионе 38^ наблюдается отклонение метильной группы от плоскости триазольного цикла (рис. 19), приводящее к дестабилизации молекулы.

Рис. 18 - Молекулярная структура (вид Рис. 19 - Молекулярная структура (вид вдоль плоскости трназолопиримидина) со- вдоль плоскости трназолопиримидина) соединения 38*а (R= Ph, R1 = Me) по данным единения 38*j (R= Me, R1 = Me) по данным расчета (B3LYP 6-311++G(2d,2p), H:0, PCM) расчета (B3LYP 6-311++G(2d,2p), H20, PCM)

1. На основе экспериментальных данных и квантово-химических расчетов установлено, что в 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолах нуклеофильность группы З-ЫН, существенно выше, чем 5-КН;. Поэтому конденсация 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями на первой стадии протекает региоселективно с участием группы 3->Щ:. В результате разработаны препаративные методы получения 1,2,4-триазолил-замещенных Т-енаминоэфиров и £-енаминокетоиов, которые представляют интерес в качестве реагентов для синтеза аминотриазолопиримидинов.

2. Установлено, что циклизация (5-амино-1-11-1,2,4-триазол-3-ил)замсщенпых енаминоэфиров (Я = алкил, фенил) протекает селективно с образованием ме-зоионных 3-амино-2-К-1,2,4-триазоло[4,3-д]пиримидин-5-онов, тогда как направленность циклизации (5-амино-1 -К-1,2,4-триазол-З -ил)замещенных епаминокетонов определяется стерическим влиянием заместителя Я. При Я = фенил селективно образуются 2-амино-1-Я-1,2,4-триазоло[1,5-а]пирими-дины, а при Я = алкил - 3-амино-2-Я-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииримидины.

ВЫВОДЫ

3. Обнаружена необычная реакция 2-(5-амипо-1-R-1 //-1,2,4-триазол-3-ил)ами-нометиленмалонатов с алифатическими аминами, приводящая к нуклео-фильному замещению малонового эфира и образованию амидинов. На основе этой реакции предложен препаративный метод синтеза 1,2,4-три-азолилзамещенных формамидинов.

4. Обнаружена и исследована новая перегруппировка в ряду азолопиримиди-нов - превращение 3-амино-2-11-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов в 3-ами-но-1-К-1,2,4-триазоло[4,3-я]пиримидины, а также необычные рециклизации солей амино-1,2,4-триазолопиримидиния. Найдены условия для селективной реализации перегруппировки Димрота мезоионных З-амино-2-R-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-онов. Направленность наблюдаемых превращений объяснена на основании квантово-химических расчетов.

5. Разработаны новые селективные методы синтеза изомерных амино-1,2,4-три-азолопиримидинов на основе реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-три-азолов с 1,3-дикарбонильными соединениями. Показано, что тримегилхлор-силан может служить эффективным реагентом для циклизации триазо-лилзамещешых енаминокетонов в хлориды 1,2,4-триазолопиримидиния.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Chernyshev V. M., Astakhov А. V., Starikova Z. A. / Reaction of 1-substituted 3,5-diamino-l,2,4-triazoles with ß-keto esters: synthesis and new rearrangement of mesoionic 3-amino-2#-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-ones // Tetrahedron. - 2010. -Vol. 66, Iss. 18.-P. 3301-3313

2. Астахов А. В., Чернышев В. M. / Синтез мезоионных 1,2,4-триазо-ло[4,3-а]пиримидин-5-онов и замещенных формамидинов на основе 2-(5-амино-1-К-1Я-1,2,4-триазол-3-ил)аминометиленмалонатов // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - Т. 46, № 9. - С. 1416-1418 [Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2010. - Vol. 46, No. 9. - P. 1144-1145].

3. Chernyshev V. M., Astakhov A. V., Ivanov V. V., Starikova Z. A. / 3,5-Diamino-l-phenyl-l,2,4-triazolium bromide II Acta Ciyst. - 2010. - E66 (7). - P. ol644-ol 645.

4. Chernyshev V. M., Astakhov A. V., Ivanov V. V., Starikova Z. A. / ^-[(¿^-moipholin-4-yl-methylidene]-l-phenyl-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine hydrate // Acta Cryst. - 2010. -£W(12).-P. o3247-o3248.

5. Чернышев В. M., Ракитов В. А., Соколов А. Н., Астахов А. В., Земляков Н. Д., Та-ранушич В. А. / Региоселекгивный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // Журнал прикладной химии. - 2006. - Т. 79, вып. 4. - С. 632-638 [Russian Journal of Applied Chemistry. - 2006. - Vol. 79, No. 4. - P. 624-630].

6. Чернышев B.M., Ракитов B.A., Соколов A.H., Астахов A.B., Чернышева A.B., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Проблемы и перспективы развития химии и технологии аминопроизводных 1,2,4-триазола // Научно-педагогические школы ЮРГТУ

(НПИ): История. Достижения. Вклад в отечественную науку. Сборник научных статей. Т.1. Новочеркасск ЮРГТУ (НПИ), 2007 г. - С. 512-522.

7. Астахов А.В., Чернышев В.М. / Синтез и перегруппировки солей амино-1,2,4-триазолопиримидиния // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф., г. Железноводск, 25-30 апреля. 2011 г. -Железноводск, 2011 - С. У-23

8. Астахов А.В., Чернышев В.М. / Синтез и трансформации солей 3-амино-2-Я-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидиния // Advanced Science in Organic Chemistry: abstracts of International Symposium, Miskhor, Crimea, June 21-25,2010 / ChemBridge Corporation. - Miskhor, 2010. - P. C-018.

9. Астахов A.B., Чернышев В.М. / Синтез, новая перегруппировка и особенности строения солей 3-амино-2-К-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидиния // X Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология): материалы семинара, Ростов-на-Дону, 2-7 марта 2010 г. / Юж. науч. центр Рос. Акад. наук. - Ростов н/Д, 2010. - С. 203

10.Astakhov A.V., Zubatyuk R.I., Chernyshev V.M., Shishkin O.V. / ЛЬ initio Study of Reactivity of C-Amino-l,2,4-Triazoles // 3rd International symposium Methods and Applications of Computational Chemistry, Odesa, Ukraine, 28 June - 2 July 2009, Book of abstracts, - Odesa, Ukraine, 2009 - P. 92

11. Chernyshev V.M., Astakhov A.V., Sokolov A.N., Gladkov E.S., Shishkina S.V., Shishkin O.V. / Perspectives for Synthesis of Substituted 1,2,4-Triazoles and Polycondensed Heterocycles from 3,5-Diamino-l,2,4-triazole // V International Conference Chemistry of nitrogen containing heterocycles. Kharkov, Ukraine, 5th to 9th October, 2009, Book of abstracts, - Kharkov, Ukraine, 2009 - P. 09

12.Астахов A.B., Чернышев В.М. / Синтез и новая перегруппировка 3-амино-2-11-2#-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф., г. Кисловодск, 3-8 мая. 2009 г. - Кисловодск, 2009 - С. 195-196

Автор выражает благодарность зав. кафедрой «Технология неорганических и органических веществ» ЮРГТУ (НПИ), д.т.н., профессору Таранушичу Виталию Андреевичу за разностороннюю помощь, оказанную им при выполнении исследований и подготовке рукописи диссертации.

Астахов Александр Владимирович

СИНТЕЗ 1,2,4-ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3,5-ДИАМИН0-1,2,4-ТРИА30Л0В С 1,3-БИЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Автореферат

Подписано в печать: 31.08.2011. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,5. Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 150 экз. Заказ № 032-0811. Отпечатано в Издательстве «НОК» 346428, г. Новочеркасск, ул. Просвещения, 155 а

ВВЕДЕНИЕ.

1 СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1 Методы получения 1 ,2,4-триазолопиримидинов.

1.1.1 Синтез 1,2,4-триазолопиримидинов аннелированием замещенных пиримидинов

1.1.2 Синтез 1,2,4-триазолопиримидинов на основе реакций амино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофилъными реагентами.10"

1.1.3 Трансформации азолопиримидиновых систем.Ъ

1.2 Особенности строения и спектральные свойства 1,2,4-триазолопиримидинов

1.3 Применение 1,2,4-триазолопиримидинов.

Постановка задачи.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез исходных 3,5-диамино- 1 ,2,4-триазолов.

2.2 Реакционная способность 1 -К-3,5-диамино- 1 ,2,4-триазолов по отношению к электрофильным и биэлектрофильным реагентам.

2.2.1 Оценка реакционной способности 1-Я-3,5-диамино-1,2,4-триазолов квантово-химическими методами.

2.2.2 Оценка реакционной способности 1-11-3,5-диамино-Г,2,4-триазолов по отношению к карбонильным соединениям кинетическим методом.

2.3 Синтез 1 ,2,4-триазолопиримидинов на основе реакций 1-замещенных

3,5-диамино-1,2',4-триазолов с 1,3-биэлектрофильными реагентами.

2.3.1 Реакция4-Я-3,5-диамино-1,2,4-триазолов с Р-кетоэфирами и их аналогами . 38 2.3.2Квантово-химическое исследование термодинамической стабильности 1,2,4триазолопиримидин-5(7)-онов.

2.3.3Реакция 1-Я-амино-1;2,4-триазолов с р-дикетонами и производными>

1,3-диальдегидов.

2.3.4Квантово-химическое исследование термодинамической стабильности солей 1,2,4-триазолопиримидинония.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Изомерные 1,2,4-триазоло[1,5-а]- и [4,3-а]пиримидины являются аналогами пурино-вых оснований и проявляют различные виды биологической активности, включая противоопухолевую [1-3], анальгетическую [4], противовирусную [5-8], противогрибковую [9, 10], антидиабетическую [11] и др. Триазолопиримидины уже более 20 лет используются в медицине (препарат Rocornal® для лечения сердечно-сосудистых заболеваний), сельском хозяйстве (гербициды Pyroxsulam® и Flumetsulam®, фунгицид Ametoctradin®) и фотографии (стабилизатор фотоэмульсий «ста-соль»). Возрастающий интерес к 1,2,4-триазолопиримидинам стимулирует работы по созданию новых селективных методов их получения.

Одним из простых и эффективных подходов к синтезу 1,2,4-триазолопиримидинов, позволяющих широко варьировать заместители при атомах углерода пиримидинового и триазольного циклов, является конденсация С-амино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофильными реагентами [12,13]. Этот подход довольно хорошо исследован для аминотриазолов, незамещенных по атомам азота триазольного цикла [12, 13]. Как правило, реакции циклоконденсации протекают с высокой селективностью и приводят к 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинам. Изомерные триазоло[4,3-а]пиримидины, которые могут образовываться в качестве промежуточных продуктов, в условиях синтеза обычно перегруппировываются в термодинамически более стабильные [1,5-а]изомеры [14-16].

Однако закономерности реакций 1-замещенных 3-амино- и 5-амино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофилами изучены в гораздо меньшей степени, имеющиеся данные зачастую носят противоречивый характер. Например, остаются открытыми вопросы, как заместитель при атоме N1 триазольного цикла влияет на направленность циклоконденсации 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями? Особый интерес в качестве реагентов представляют 1-замещенные 3,5-диамино-1,2,4-триазолы, которые содержат в своих молекулах две аминогруппы, разлетающиеся по нуклеофильности. Их реакции с 1,3-дикарбонильными соединениями могли бы стать эффективным подходом к синтезу изомерных 1,2,4-триазолопиримидинов, содержащих аминогруппу, способную к дальнейшим модификациям. Однако, мультидентность этих соединений (четыре нуклео-фильных атома азота) ставит проблему селективности их реакций с 1,3-биэлектрофилами, которая становится еще более острой при использовании биэлектрофильных соединений, содержащих неэквивалентные реакционные центры. Таким образом, актуальной проблемой является исследование реакций 1-замещенньтх 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с

1,3-дикарбонильными реагентами и разработка селективных методов синтеза изомерных 1,2,4-триазолопиримидинов на их основе.

Целью настоящей работы является установление закономерностей реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями и разработка на их основе селективных методов синтеза изомерных 1,2,4-триазолопиримидинов.

Исследования проводились на кафедре «Технология неорганических и органических веществ» Южно-Российского государственного технического университета в рамках научного направления университета «Прогнозирование и разработка новых химических соединений с заданными свойствами и технологий их производства» при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (контракты П302, П1472 и П1297) и Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (контракт 8057р, проект №11234).

ВЫВОДЫ

1. На основе экспериментальных данных и квантово-химических расчетов установлено, что в 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолах нуклеофильность группы 3-NH2 существенно выше, чем 5-NH2. Поэтому конденсация 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями на первой стадии протекает регио-селективно с участием группы 3-NH2. В результате разработаны препаративные методы получения 1,2,4-триазолилзамещенных Z-енаминоэфиров и Z-енаминокетонов, которые представляют интерес в качестве реагентов для синтеза аминотриазолопиримидинов.

2. Установлено, что циклизация (5-амино-1-К-1,2,4-триазол-3-ил)замещенных ена-миноэфиров (R = алкил, фенил) протекает селективно с образованием мезоионных 3-амино-2-К-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-онов, тогда как направленность циклизации (5-амино-1-К-1,2,4-триазол-3-ил)замещенных енаминокетонов определяется стерическим влиянием заместителя R. При R = фенил селективно образуются 2-амино-1 -R-1,2,4-три-азоло [ 1,5-а] пиримидины, а при R = алкил - 3 -амино-2-R-1,2,4-триазо-ло[4,3-а]пиримидины.

3. Обнаружена необычная реакция 2-(5-амино-1-R-\Н-1,2,4-триазол-З-ил)аминоме-тиленмалонатов с алифатическими аминами, приводящая к нуклеофильному замещению малонового эфира и образованию амидинов. На основе этой реакции предложен препаративный метод синтеза 1,2,4-триазолилзамещенных формамидинов.

4. Обнаружена и исследована новая перегруппировка в ряду азолопиримидинов -превращение 3 -амино-2-R-1,2,4-триазоло[4,3-<я] пиримидинов в 3-амино-1-R-1,2,4-триазо-ло[4,3-д]пиримидины, а также необычные рециклизации солей амино-1,2,4-триазолопири-мидиния. Найдены условия для селективной реализации перегруппировки Димрота мезоионных 3-амино-2^-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-онов. Направленность наблюдаемых превращений объяснена на основании квантово-химических расчетов.

5. Разработаны новые селективные методы синтеза изомерных амино-1,2,4-триазо-лопиримидинов на основе реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями. Показано, что триметилхлорсилан может служить эффективным реагентом для циклизации триазолилзамещенных енаминокетонов в хлориды 1,2,4-триазолопиримидиния.

1. El-Nassan Н. В. / Synthesis and Antitumor Activity of Novel Pyrido2,3-£/. [1,2,4]tri-azolo[4,3-a]pyrimidin-5-one Derivatives // European Journal of Medicinal Chemistry -2011. V. 46, Tss. 6. - P. 2031-2036.

2. Hafez I I. N., Abbas H.-A. S., El-Gazzar A.-R. B. A. / Synthesis and evaluation of analgesic, anti-inflammatory and ulcerogenic activities of some triazolo- and 2-pyrazolyl-pyrido2,3-£/.-pyrimidines // Acta Pharm. 2008; - V. 58, Iss. 41 - P. 359-378

3. Farghaly Th. A., Hafez N. A; A., Riagab E. A., Awad H: M:, Abdalla M. M; / Synthesis, anti-HCV, antioxidant, and peroxynitrite inhibitory activity of fused benzosuberone derivatives // European Journal of Medicinal Chemistry 2010. V. 45. - P. 492-500

4. El-Gazzar A.-R. B. A., Hafez H: N. / A Simple Synthesis and Antimicrobial Activity of Sulfur-containing Poly-condensed Heterocyclic Derivatives from 1,3-benzothiazole И Acta Chim Slov. 2008. - V. 55. - P. 359-371

5. Huang W., Zhao P.-L., Liu Ch.-L., Ghen Q., Liu Z.-M., Yang G.-F.7 Design, Synthesis, and Fungicidal Activities of New Strobilurin Derivatives // J. Agric. FoodChem. — 2007 V. 55. -P. 3004-3010

6. Fischer G. / Recent Progress in l,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidine Chemistry // Adv. Heterocycl. Chem. -2007.-Vol. 95.-P. 143-219

7. Ashry E.S.H.E1, Kilany Y.E1, Rashed N., Assafir H. / Dimroth Rearrangement: Translocation of Heteroatoms in Heterocyclic Rings and Its Role in Ring Transformations of Heterocycles II Adv. Heterocycl. Chem. -1999. V. 75. - P. 79-165

8. Ashry E.S.H.E1, Nadeem S., Shah M. R., Kilany Y.E1 / Recent Advances in the Dimroth Rearrangement: A Valuable Tool for the Synthesis of Heterocycles II Adv. Heterocycl. Chem. 2010. - V. 101.-P. 161-228

9. Fischer G. / 1,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidines // Adv. Heterocycl. Chem. 1993. - V. 57. -P. 81-138

10. Shaban M. A. E., Morgaan A. E. A. / The Chemistry of 1,2,4-Triazolopyrimidines I: 1,2,4-Triazolo4,3-a.Pyrimidines II Adv. Heterocycl. Chem. -1998. -V. 73. -P. 131-176

11. El Ashry E.S.H.; Rashed N. 1,2,4-Triazolo- and Tetrazolox,y-z.pyrimidines // Adv. Heterocycl. Chem. -1998. V. 72. - P. 127-224

12. Aly A.S., El-Gazzar A.B.A., Hussein H.A.R. The Synthesis of Some New Derivatives Derived from l,2,3,4-Tetrahydrocyclohepteno4,5.1hieno-[2,3-d]pyrimidine // Phosphorus, Sulfur and Silicon 2007. - V. 182. - P. 35-56

13. El-Gazzar A.B.A., Gafaar A.M., Hafez H.N., Aly A.S. Novel Syntheses and Reactions of Po-lynuclear Heterocyclic Derivatives Derived From Thioxopyridopyrimidine,With a New Ring System I I Phosphorus, Sulfur and Silicon-2006. -V. 181, Iss. 8.-P. 1859-1883

14. Moneam M.I.A. Synthesis and Reactions of Some New Heterocyclic Compounds Related to Pyrrolylthieno2,3-i/.Pyrimidines and Thieno[2,3-i/][4,5-c/] Dipyrimidines // Phosphorus, Sulfur and Silicon 2005. - V. 180, Iss. 2. - P. 375-388

15. Васькевич Р.И., Савицкий П.В., Зборовский Ю.Л., Сталинец В.И., Русанов Э.Б., Черне-га А.Н. / Синтез аминопроизводных триазолопиримидина // ЖОрХ — 2006. Т. 42, Вып. 9. - С. 1417-1422 Russ. J. Org. Chem. - 2006. - V. 42, N. 9. - P. 1403-1408.

16. Groselj U., Recnik S., Svete J., Meden A., Stanovnik B. Stereoselective synthesis of (1Я,ЗЯ,4Я)-3-(1,2,4-triazolo4,3-^.azin-3-yl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2. l]heptan-2-ones // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13, Iss. 8. - P. 821-833

17. Groselj U., Bevk D., Jakse R, Meden A., Stanovnik В., Svete J. / Reductions of (1R,3R,4R> 3-(l,2,4.1riazolo[4,3-x]azin-3-yl)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ones and their analogues // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. - V. 17, Iss. 1. - P. 79-91

18. Wang Zh., Shi H., Shi H. / Novel Synthesis of Condensed Heterocyclic Systems Containing 1,2,4-Triazole Ring // Synth. Commun. 2001. - V. 31, Iss. 18. - P. 2841-2848

19. Ciesielski M., Pufky D., Döring M. / A convenient new synthesis of fused 1,2,4-triazoles: the oxidation of heterocyclic hydrazones using copper dichloride // Tetrahedron. — 2005. V. 61, Iss. 24. - P. 5942-5947

20. Moriarty R. M. / Organohypervalent Iodine: Development, Applications, and Future Directions II J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70, Iss. 8. - P. 2893-2903

21. El-Gazzar A.B.A., Abu-Zied Kh.M. and Khir El-Din N. / On the Chemistry of 5-Aryl-2-hydrazino-benzo6,7.cyclohepta[l,2-A]pyrido[2,3-e]p>Timidin-4-one //Heteroatom Chemistry. 2007. - V. 18, N. 1.- P. 34-43

22. El-Gazzar A.B.A. / Regioselective Synthesis of C-Nucleosides Via Condensation of 2-Hyd-razino-thia-diaza-benzoa.-azulen-4-one // Phosphorus, Sulfur and Silicon — 2005. V. 180. -P. 283-293

23. Kadry A. M., Abdel-Aal E. H., Abdel-Fattah H. A., Al-Mahmoudy A. M. / Synthesis and antimicrobial activity of new triazolopyrimidinecarbonitrile derivatives // Arkivoc — 2008 (x). -P. 127-134

24. ShabanM. A. E., Nasr A. Z., MorgaanA. E. A. / Synthesis and antimicrobial activity of acyclo C-nucleosides: 3-(alditol-l-yl)-7-oxo-5-phenyl-l,2,4-triazolo4,3-a.pyiimidines // Pharmazie. 2000. - V. 55, N 2. - P. 87-93

25. Еркин A.B., Крутиков В.И. / Аномальная циклизация (3,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидро-пиримидин-2-ил)гидразона этилацетата II ЖОХ. 2007. - Т. 77. - Вып. 1. — С. 133-136 Russian Journal of General Chemistry. - 2007. - V. 77, N. 1. - P. 124-127.

26. Shawali A. S. / Reactions of Heterocyclic Compounds with Nitriiimines and Their Precursors // Chem. Rev. -1993. -V. 93. P. 2731-2777

27. Lauria A., Guarcello A., Macaluso G., Dattolo G., Almerico A. M. / Reactivity of asymmetric benzo-condensed diazines with nitrilimine dipoles in the 1,3-dipolar cycloaddition reactions // Tetrahedron Letters. 2009. - V. 50, Iss. 52, - P. 7333-7336

28. Shawali A. S. and Farghaly T. A. / Reactions of hydrazonoyl halides with heterocyclic thiones. Convenient methodology for heteroannulation, synthesis of spiroheterocycles and heterocyclic ring transformation (Review) II Arkivoc 2008 (/'). - P. 18-64

29. Abdelall E. K. A., Mohamed M. A., Abdelhamid A. O. / Reactions with Hydrazonoyl Halides 63: Synthesis and Anticancer Activity of Some New 1,3,4-Thiadiazoles, 1,3,4

30. Selenadiazoles, and 1,2,4-Triazolo 4,3 -a.pyrimidines // Phosphorus, Sulfur and Silicon — 2010.-V. 185, Iss. 9.-P. 1862-1874

31. Gomha S. M. / A facile one-pot synthesis of 6,7,8,9-tetrahydrobenzo4,5.thieno[2,3-äQ-l,2,4-triazolo[4,5-a]pyrimidin-5-ones // Monatshefte für Chemie 2009. - V. 140, N. 2. - P. 213220

32. El-Brollosy N.R., Abdel-Megeed M.F., Genady A.R. / A facile and efficient synthesis of novel l,2,4-triazolo5,l-b.quinazolin-9-one derivatives // Monatsh. Chem. 2001. -V. 132, Iss. 9.-P. 1063-1073

33. Ding M.-W., Chen Y.-F., Huang N.-Y. / New Efficient Synthesis of 1,2,4-Triazo-lo 5,1 -6.quinazolin-9(3//)-ones via a Tandem Aza-Wittig/Heterocumulene-Mediated Annulation // European Journal of Organic Chemistry 2004. - V. 2004, Iss. 18. - P. 3872-3878

34. Bell B.M., Fanwick P.E., Graupner P.R., Roth G. A. / Application of the Tisler triazolopyri-midine cyclization to the synthesis of a crop protection agent and an intermediate // Organic Process Research & Development 2006. - V. 10, N. 6. - P. 1167-1171

35. Gonzalez M. A., Gorman D. В., Hamilton С. Т., Roth G. A. / Process Development for the Sulfonamide Herbicide Pyroxsulam // Org. Process Res. Dev. 2008. - V. 12, N. 2. - P. 301303

36. Chebanov V.A., Gura K.A., Desenko S.M. / Aminoazoles as Key Reagents in Multicompo-nent Heterocyclizations // Topics in Heterocyclic Chemistry, Springer. 2010. - V. 23, P. 41-84

37. Spickett R. G. W. and Wright S. H. B. / Bicyclic pyrimidine derivatives with a bridgehead nitrogen atom. Part П. Synthesis of s-triazolol,5-a.pyrimidines // Journal of the Chemical Society C: Organic -1967. P. 503-506

38. WIPO Patent Appl. W0/2010/014930 A2, Int. CI. C07 D 471/04. Therapeutic Agents / Babu Y. S., Chand P., Kotian P. L., Kumar V. S. Заявл. 31.07.2009; Опубл. 04.02.2010.

39. Десенко C.M., Орлов В.Д., Гетманский Н.В., Шишкин О.В., Линдеман С.В., Стручков Ю.Т. / Ароматические замещенные 1,2,4-триазоло1,5-й.пиримидина // Доклады Академии Наук. Химия. -1992. Т. 324, № 4. - С. 801-804

40. Reiter J., Pongo L., Dvortsak P. / On Triazoles. VIII. The Reaction of 5-Amino-1,2,4-Triazoles with Ethyl 2-Cyano-3-Ethoxyacrylate and 2-Cyano-3-Ethoxyacrylonitrile // J. He-terocycl. Chem. -1987. V. 24. - P. 1149-1154

41. Clarke D., Mares R. W., McNab H. / Preparation and pyrolysis of l-(pyrazol-5-yl)-l,2,3-triazoles and related compounds 1 // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 — 1997. Iss. 12. - P. 1799-1804

42. Salgado A., Varela C., Collazo A. M. G. and Pevarello P. / Differentiation between l,2,4.triazolo[l,5-a]pyrimidine and [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine regioisomers by 'H-1^ HMBC experiments // Magn. Reson. Chem. 2010. - V. 48. - P. 614-622

43. Kiinstlinger M., Breitmaier E. / Triazolol,5-tf.- und -[4,3-a]pyrimidine aus 3-Alkoxyacroleinen und 3-Amino-l,2,4-triazolen // Synthesis —1983. Iss. 1. - P. 44-47

44. Reiter J., Pongo L., Kovesdi I., Pallagi I. / On triazoles. XXXV. The reaction of 5-amino-1,2,4-triazoles with di- and triketones // J. Heterocycl. Chem. -1995. V. 32, Iss. 2. - P. 407417

45. Bishop В. С, Marley H., Preston P. N: and Wright S. H. B. / Synthesis and reactions of l,2,4.triazolo[l,5-a]pyrimidinium-2-aminides /I J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1. 1999. -P. 1527-1532:

46. Вартанян M.M:, Елисеев G.Л, Сков X.P, Караханов P.A. / Синтез ацетонилмалонового альдегида и его^^взаимодействие^^с аминоазолами //Изв. АНСер. Хим. —1997. — N. 6. — С. 1226-1228

47. Ryabukhin S. Y, Plaskon A. S, Yolochnyuk D. M, Pipko S. E, Tolmachev A. A. / Chloro-trimethylsilane Mediated Synthesis of 5-(2-Hydroxybenzoyl)pyrimidines from 3-Formylchromones // Heterocycles 2008. - V. 75, Iss. 3; - P. 583-597

48. Pelaez W.J, Gafarova I.T, Yranzo G.I. / Flash vacuum pyrolysis of azolyl-malonomates. Synthesis of 5-hydroxy-azolopyrimidin-7-ones // Arkivoc. 2003. -N. 10. - P. 262-272

49. Orihuela S, Sánchez M: P:, Quirós M, Molina J, Faure R. / 4,5,6,7-Tetrahydro-5,7-dioxo-^ l,2,4.triazolo-[r,5-a]pyrimidine: characterisation and theoretical study // J. Mol. Struct. -1997. -V. 415, Iss. 3.-P. 285-292

50. Stanovnik Bi, Svete J. / Synthesis of heterocycles from alkyl 3-(dimethylamino)propenoates and related enaminones // Chem. Rev. 2004. - V. 104. - P. 2433-2480

51. Abul Haj M:, Salas J. M, Quirós M, Molina J., Faure R. / 5-Oxo and 7-oxo derivatives of l,2,4.triazolo-[r,5-a]pyrimidine: characterization and theoretical study/// Mol. Struct.-2000.-V. 519, Iss. 1-3.-P. 165-172

52. Десенко С. M. / Дигидроазолопиримидины с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия (обзор) // Химия Гетероциклических Соединений. 1994. — N. 2. — С. 147-159Chemistry of Heterocyclic Compounds. -1994.-Vol: 31, N. 2.-P. 125-136.

53. Десенко C.M, Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Фолио: Харьков. -1998. —148 с.

54. Chebanov V.A, Desenko S.M. / Dihydroazines Based on «^-Unsaturated Ketones Reactions // Current Organic Chemistry. 2006. V. 10, N. 3. - P. 297-317

55. Кофман Т.П., Пакетина Е.А. / 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол в реакции с метилвинил-кетоном НЖурн. орг. хим. -1994. Т. 30, Вып. 5 - С. 774-776

56. Липсон В.В., Карножицкая Т.М., Десенко С.М., Шишкина С.В., Шишкин О.В., Мусатов В.И. / Реакции а-аминоазолов с диэтилбезилиденмалонатом // Журн. орг. хим. -2007. Т. 43. Вып. 2. - С. 257-263

57. Чернышев B.M., Соколов A.H., Таранушич В.A. / Усовершенствованный синтез 2-амино-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидинов II Журн. прикл. химии. — 2006. Т. 79, N. 7. -С. 1144-1147 [Russian Journal of Applied Chemistry - 2006. - V. 79, N. 7. - P. 1134-1137].

58. Чернышев B.M., Соколов A.H., Таранушич B.A. Новый подход к синтезу 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло1,5-йг.пиримидинов // Журн. прикл. химии. 2007. -Т.80, N. 10. - С. 1662-1665 [Russian Journal of Applied Chemistry - 2007. - V. 80, N. 10. -P. 1691-1694].

59. Чернышев B.M., Соколов A.H., Хорошкин Д.А., Таранушич В.А. 2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидины: синтез и реакции с электрофильными реагентами НЖОрХ- 2008. Т. 44. - Вып. 5. - С. 724-731

60. Sidorenko D. Yu., Orlov V. D. / Synthesis of 1,2,4.triazolo[ 1,5-a] quinazolines from 7-methyl-5-phenyl-4,7-dihydro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine // Mendeleev Communications 2010.-V. 20, Iss. 3. - P. 170-171

61. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. / Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода азинов и нитроаренов эффективная методололгия построения гетероциклических систем // Успехи химии. - 2002. - Т. 71, Вып. 9. - С. 803-818

62. Rusinov G.L., Gorbunov Е.В., Charushin V.N., Chupakhin O.N. / An unusual aromatization of dihydropyrimidines facilitated by reduction of the nitro group // Tetrahedron Lett. 2007. -V. 48.-P. 5873-5876

63. Русинов Г.Л., Плеханов П.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н., Александров Г.Г. / Синтез и кольчато-цепная таутомерия 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов с метилгетероциклами Н ЖОрХ. -1998. Т. 34, Вып. 2. - С. 290-297

64. Rahmati А. / A regio- and stereoselective three-component synthesis of 5-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2,4.triazolo[l,5-a]pyrimidine derivatives under solvent-free conditions // Chemical Papers. 2011. - V. 65, N. 4. - P. 536-541

65. Krasovsky A.L., Moiseev A.M., Nenajdenko V.G., Balenkova E.S. / Synthesis of New Fluorine Containing Triazolo- and Tetrazolopyrimidines // Synthesis. 2002. -N. 7. - P. 901-905

66. Кофман Т.П. / 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол и его производные // ЖОрХ. 2002. -Т. 38,Вып. 9.-С. 1289-1300

67. Ryabukhin S. V.,- Plaskon A. S., Boron S. Yu., Volochnyuk D. M., Tolmachev A. A. / Ami-noheterocycles as synthons for combinatorial Biginelli reactions // Mol Divers 2011. -V. 15.-P. 189-195

68. Chen Q., Ла^ L.-L., Chen C.-N., Yang G.-F. / The first example of a regioselective Biginel-li-like reaction based on 3-alkylthio-5-amino-l,2,4-triazole // J. Heterocyclic Chem. 2009. -V. 46, N2.-P. 139-148

69. Svetlik J., Kettmann V. / The chameleon-like behaviour of 3-amino-l,2,4-triazole in the Biginelli reaction: unexpected formation of a novel spiroheterocyclic system // Tetrahedron Let-ters-2011.-V. 52,Iss. 10.-P. 1062-1066

70. Desenko S.M., Lipson V.V., Shishkin O.V., Komykhov S.A., Orlov V.D., Lakin E.E., Kuz-netsov V.P., Meier H. / Cyclocondensation of 3-Amino-l,2,4-triazole with Substituted Methyl Cinnamates II J. Heterocycl. Chem. -1999. V. 36. - P. 205-208

71. Липсон B.B., Бородина B.B., Широбокова М.Г. / Циклоконденсация 3,5-диамино-1,2,4-триазола с бензальдегидами и кислотой Мельдрума // Украинский химический журнал 2005. - Т. 71, N. 6. - С. 95-99

72. Lipson V.V., Karnozhitskaya T.M., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Turov A.V. / Reactions of a-Aminoazoles with (2£)-3-Phenylacryloyl Chloride // Rnss. J. Org. Chem. — 2008. — V. 44, N. 11.-P. 1695-1707

73. Lipson V.V., Karnozhitskaya T.M., Desenko S.M., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Turov A. V. / Reactions of 3-amino-1,2,4-triazoles with cinnamic aldehydes IIRuss.Chem.Bull., Int.Ed. (Engl. Transi.) 2009. - V. 58, N. 7. - P. 1441-1444

74. Shaaban M.R., Saleh T.S., Mayhoub A.S., Mansour A., Farag A.M. / Synthesis and analgesic/anti-inflammatory evaluation of fused heterocyclic ring systems incorporating phenylsulfonyl moiety II Bioorg. Med. Chem. 2008. V. 16, N. 12. - P. 6344-6352

75. Britsun V.N., Esipenko A.N., Chernega A.N. / Synthesis and reactions of l-R-3-benzoyl-5-ethoxycarbonyl-6-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyridine-2-thiones // Chem. Heterocycl. Сотр. — 2007.-V. 43, N11.-P. 1411-1419

76. Bharate S.B., Mahajan T.R., Gole Y.R., Nambiar M., Matan T.T. / Synthesis and evaluation of pyrazolo3,4-£.pyridines and its structural analogues as TNF-a and IL-6 inhibitors // Bioorg. Med. Chem.-2008.-V. 16,N. 15.- P. 7167-7176

77. Bari A., Feist H., Michalik M., Peseke K. / Pyrimidine Acyclo-C-Nucleosides by Ring Transformations of 2- Formyl-L-arabinal // Molecules. 2005. - V. 10, N. 8. - P. 837-842

78. Sagar R., Park S.B. Facile and Efficient Synthesis of Carbohybrids as Stereodivergent Druglike Small Molecules // J. Org. Chem. 2008. - V. 73, N 8. - P. 3270-3273

79. Kovygin Yu.A., Krylski D.V., Zorina A.V., Shikhaliev Kh.S. / Novel Variant of Recycliza-tion of TV-Arylmaleimides When Reacted with Aminoazoles // Chem. Heterocycl Compd. -2004. V. 40, N. 9. - P. 1222-1223

80. Ratnadeep S J., Priyanka G.M., Asha V.Ch., Wajid K., Charansingh H.G. / One Pot Synthesis of Substituted l,2,4.-Triazolo [r,2':l,2]pyrimido [6,5-6]-quinoline and Its Antibacterial Activity // Bull. Korean Chem. Soc. 2010. - V. 31, N. 8. - P. 2341-2344

81. Bratulescu G. / Improved Method for the Synthesis of l,2,4-Triazolo4,3-tf.pyrimidin-5-ones // Synthesis. 2005. -N 11. - P. 2833-2834

82. Голубушина Г. M., Паштарук Г. Н., Чуйгук В. А. / Конденсация протонных солей JV-алкилзамещенных С-амино-стш-триазолов с /?-дикетонами и /?-хлорвинилкетонами // Хим. гетероцикл. соед. -1974. N. 4 - С. 565-569

83. Пашинник В. Е., Голубушина Г. М., Чуйгук В. А. / Реакция солей фенилгуаназола и 3,4-диамино-5-триазола с /?-кетоэфирами // Укр. хим. окурн. — 1973. — Т. 39, вып. 10 -С.1036-1039

84. Babaev Е. V. and Zefirov N. S. / Molecular design of heterocycles. I. Recyclization graphs and structural hierarchy of the transformations of heterocycles // Chem. Heterocycl. Compd. — 1992. V. 28, N 6. - P. 671-689

85. Babaev E.V., Zefirov N.S. / Ring-transformation graphs and their application to degenerate heterocyclic rearrangements // J. Math. Chem. -1992. V. 11, N. 1. - P. 65-78

86. Babaev E. V., Lushnikov D. E., Zefirov N. S. / Novel graph-theoretical approach to ringtransformation reactions: hierarchic classification and computer design of heterocyclic rearrangements II J. Am. Chem. Soc. -1993. V. 115, N. 6. - P. 2416-2427

87. Danagulyan G.G. Kost-Sagitullin Rearrangement and Other Isomerization Recyclizations of Pyrimidines // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 2005. - V. 41, N. 10. - P. 12051236

88. Danagulyan G.G., Boyakhchyan A. P., Kirakosyan V.G. / An example of a domino reaction in the synthesis of pyrazolol,5-a.pyrimidine derivative // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 2010. - V. 46, N. 6. - P. 768-769

89. Cavallaro C. L., Harikrishnan L. S., Chi F., Dodd D., Purandare A. / Preparation of 2,7-Diaminosubsrituted-l,2,4.triazoIo[l,5-a]pyrimidine-6-Carbonitriles by Solid-Phase Synthesis II J. Comb. Chem. 2008. - V. 10, N. 1 - P. 28-30

90. Crabb D.L., Main D.A., Morley J.O., Preston P.N., Wright S.H.B. / Synthesis, reactions and theoretical studies of l,2,4.triazolo[4,3-c]-pyrimidinium- and [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinium-3-aminides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. -1997. P. 49-57

91. Dobado J.A., Grigoleit S., Molina J.M. Theoretical characterization of 5-oxo, 7-oxo and 5-oxo-7-amino-l,2,4-triazolol,5-a.pyrimidines II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2000. - P. 1675-1680

92. Reiter J., Pongo L., Somorai T., Pallagi I. / On triazoles XIX: The reaction of 5-amino-1,2,4-triazoles with functionalized acetoacetic esters // Monatsh. Chem. — 1990. V. 121. -P. 173-187

93. Reiter J., Pongo L., Dvortsak P. / On triazoles XII. Structure elucidation of isomeric 1,2,4-triazolopyrimidinones // Tetrahedron. -1987. V. 43, N. 11. - P. 2497-2504

94. Reiter J., Berecz G., Pallagi I. / On Triazoles 91IV. Synthesis of Cycloalkal,2,4.triazo-lo[l ,5-fl]pyrimidinones II J. Heterocycl. Chem. -1991. V. 28. - P. 721-729

95. Berecz G., Reiter J. / On Triazoles XLII. / A New Convenient Method for the TV-Alkylation of Highly Insoluble Cyclic Amides II J. Heterocycl. Chem. 2001. - V. 38. - P. 237-252

96. Shawali A.S., Abbas I.M., Mahran A.M. Facile Entries for Regioselective Synthesis of l,2,4.Triazolo-[4,3-a]pyrimidin-5(lii)-ones from 2-Thiouracil // Journal of the Iranian Chemical Society. 2004. - V. 1, N. 1. - P. 33-39

97. Fathalla W., Cajan M., Pazdera P. / Regioselectivity of Electrophilic Attack on 4-Methyl-l-Thioxo-1,2,4,5-Tetrahydrol ,2,4.Triazolo[4,3-a]Quinazolin-5-One. Part 2: Reactions on Nitrogen Atom // Molecules 2000. - N. 5. - P. 1210-1223

98. Riyadh S.M. / Novel Regioselective Synthesis and Biological Activity of 6-Phenylazo and 3,6-Bis(aiylazo)-7-hydroxy-lH-l,2,4.triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(4ii)-one // Journal of the Chinese Chemical Society. 2005. - V.52. - P. 545-551

99. Hassaneen H. M., Abdallah T.A. / New Routes to Pyridino2,3-äÖpyrimidin-4-one and Pyri-dino-[2,3-c/.triazolino[4,5-a]pyrimidin-5-one Derivatives // Molecules. 2003. — N. 8. - P. 333-341

100. Mosselhi M.A.N. / A Convenient Synthesis of Novel Derivatives of Pyrido2,3-c/.[l,2,4]tri-azolo[4,3-a]pyrimidine-5,6-dione // Monatshefte für Chemie. 2002. - Vol. 133, N. 10-P. 1297-1304

101. Abdallah T. A., Darwish Manal A., Hassaneen Hamdi M. / A Novel Synthesis of 1,2,4-Tri-azolopteridines // Molecules. 2002. -N 7. - P. 494-500

102. Maldonado C.R., Quiros M., Salas J.M. / l,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidin-3-ium chloride // Acta Cryst. E. 2007. - V. 63. - P. 1509-1510

103. Воловоденко А.П., Трифонов P.E., Плеханов П.В., Русинов Г.JI., Бреснев Д.Г., Островский В.А. / Протолитическое равновесие некоторых аннелированных азолоазинов // ХГС. 2000. - № 6. - С. 816-824

104. Кофман Т.П., Уварова Т.А., Карцева Г.Ю., Успенская T.JI. / 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидина И ЖОрХ. -1998. Т. 33, Вып. 12. - С. 1867-1876

105. El-Gendy М. М. A., Shaaban М., Shaaban К. A., El-Bondkly А. М., Laatsch Н. / Essramy-cin: A First Triazolopyrimidine Antibiotic Isolated from Nature // J. Antibiot. 2008. V. 61, Iss. 3. - P. 149-157

106. Battaglia U. and Moody Ch. J. / A Short Synthesis of the Triazolopyrimidine Antibiotic Es-sramycin // J. Nat. Prod. 2010. - V. 73, Iss. 11. - P. 1938-1939

107. Tee E. H. L., Karoli Т., Ramu S., Huang J. X., Butler M. S., Cooper M. A. / Synthesis of Es-sramycin and Comparison of Its Antibacterial Activity // J. Nat. Prod. 2010. - V. 73, Iss. 11.-P. 1940-1942

108. Kleschik W.A., Gerwick C.B., Carson C.M., Monte W.T., Snider S.W. / DE-498, a new ace-tolacetate synthase inhibiting herbicide with multicrop selectivity // J. Agric. Food Chem.1992.-V. 40.-P. 1083-1085

109. Schmitzer P.R., Eilers R.J., Cseke C. / Lack of cross-resistance of imazaquin-resistant Xan-thium strumarium acetolactate synthase to flumetsulam and chlorimuron // Plant Physiol.1993.-V. 103.-P. 281-283

110. Parnell J.S., Hall J.C. / Development of an enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of metosulam II J. Agric. Food Chem. -1998. V. 46, N. l.-P. 152-156

111. Lauer J.G., Roth G.W., Bertram M.G. / Impact of defoliation on corn forage yield // Agron. J. — 2004. — V. 96.-P. 1459-1463

112. Mourad G., Pandey В., King J. / Isolation and Genetic Analysis of a Triazolopyrimidine-Resistant Mutant of Arabidopsis H Journal of Heredity -1993. V. 84, N. 2. - P. 91-96

113. Klink K. J. and Meade B. J. / Dermal Exposure to 3-Amino-5-mercapto-l,2,4-triazole (AMT) Induces Sensitization and Airway Hyperreactivity in BALB/c Mice // Toxicological Sciences -2003.-V. 75.-P. 89-98

114. Chen Ch.-N., Chen Q., Liu Yu-Ch., Zhu X.-L., Niu C.-W., Xi Zh., Yang G.-F. / Syntheses and herbicidal activity of new triazolopyrimidine-2-sulfonamides as acetohydroxyacid synthase inhibitor // Bioorg. Med. Chem. 2010. - V. 18. - P. 4897-4904

115. Tang W., Shi D.-Q. / Synthesis and Herbicidal Activity of 0,0-Dialkyl N-2-(5,7-dimethyl-[ 1,2,4.triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-2-yloxy)benzoxyl]-1 -amino-1 -substitutedbenzyl Phospho-nates II J. Heterocyclic Chem. 2010. - Vol. 47, N 1. - P. 162-166

116. Chen Q., Zhu X.-L., Jiang L.-L., Liu Z.-M., Yang G.-F. Synthesis, antifungal activity and CoMFA analysis of novel l,2,4-triazolol,5-a.pyrimidine derivatives // European Journal of Medicinal Chemistry -2008. V. 43, Iss. 3. - P. 595-603

117. Wang H.-Q., Zhou W.-P., Wang Yu-Yu., Lin C.-R. / Synthesis and Antifungal Activities of Novel 5-Amino-6-arylamino-l#-pyrazolo3,4-<^pyrimidin-4(5#)-one Derivatives // J. Agrie. Food Chem. 2008. - V. 56, N. 16. - P. 7321-7325

118. US Pat. 2011/0136665 Int. CI. A01 N 43/90. Ternary Fungicidal Mixtures / Tormo В. J. I., Grote Th., Scherer M., Stierl R., Strathmann S., Schofl U. Заявл. 26.03.2005; Опубл. 09.06.2011.

119. Заявка на патент РФ 2009142560 МПК А61К31/4196. Применение фунгицидов для обработки микозов у рыб / Хойзер-Хан И., Штенцель К., Вахендорфф-Нойманн У. Заявл. 27.05.2011.

120. Klappach К., Walker К. / Ametoctradin: A new Oomycete specific fungicide // Phytopathology. 2010. - V. 100. - S. 63

121. Cheng Y., Liu P., Chen H., Zeng F. / Antiproliferative effects of trapidil in vascular smooth muscle cells are associated by inhibition of МАРК and P34cdc2 activity // J. Cardiovascular Pharm. 2000. - V. 35. - P. 1-6

122. Liao J. J.-L. / Molecular Recognition of Protein Kinase Binding Pockets for Design of Potent and Selective Kinase Inhibitors // J. Med. Chem. 2007. - V. 50, N. 3. - P. 409-424

123. Beyer C. F., Zhang N., Hernandez R., Vitale D., Lucas J., Nguyen Т., Discafani C., Ayral-Kaloustian S., Gibbons J. J. / TTI-237: A Novel Microtubule-Active Compound with In vivo Antitumor Activity // Cancer Res. 2008. - V. 68, N. 7. - P. 2292-2300

124. Eur. Pat. 1149835 Al, Int. CI. C07D487/04 // Fat accumulation inhibitory agents / Ohtsumoto Т., Mirakami H. Заявл. 28.01.2000; Опубл. 21.08.2002.

125. Smith Sh. L., Thompson K. S. J., Sargent B. J., Heal D. J. / BTS 72664 a Novel CNS Drug with Potential Anticonvulsant, Neuroprotective, and Antimigraine Properties // CNS Drug Reviews - 2001. - V. 7, N. 2. - P. 146-171

126. Camp D., Matthews Ch. F., Neville S. Т., Rouns M., Scott R. W., Truong Y. / Development of a Synthetic Process towards a Hepatitis С Polymerase Inhibitor // Org. Process Res. Dev. -2006.-V. 10,N. 4.-P. 814-821

127. Eur. Pat. W0/2000/056292 A2, Int. CI. A61 К 31/519. Use of l,2,4-trizolol,5-a.pyrimidine derivatives for treating migraine / Heal D.J., Smith S.L., Nash D.A. Заявл. 06.03.2000; Опубл. 28.09.2000.

128. US Pat. 7598244 B2, Int. CI. A61 К 31/535. l,2,4.triazolo[l,5-a]pyrimidin-2-ylurea derivative and use thereof / Masuda A., Satoh Y., Akiyama Y., Saiga K., Toyoda E. — Заявл. 02.06.2004; Опубл. 06.10.2009.

129. El-Gazzar A.-R. B. A., Hussein H. A. R., Hafez H. N. / Synthesis and biological evaluation of thieno 2,3 pyrimidine derivatives for anti-inflammatory, analgesic and ulcerogenic activity II Acta Pharm. 2007. - V. 57. - P. 395-411

130. Magán R., Marín C., Rosales M. J., Barrera M. A., Salas J. M., Sánchez-Moreno M. / Activities of Pt(II) and Ru(IQ) Triazole-Pyrimidine Complexes against Trypanosoma cruzi and T. brucei brucei II Pharmacology 2004. - V. 70. - P. 83-90

131. Magán R., Marín C., Rosales M. J., Salas J. M., Sánchez-Moreno M. / Therapeutic Potential of New Pt(II) and Ru(HT) Triazole-Pyrimidine Complexes against Leishmania donovani I I Pharmacology 2005. - V. 73. - P. 41-48

132. Lakomska I. / Molecular structure and antitumor activity of platinum (П) complexes containing purine analogs (Review) // Inorg. Chim. Acta 2009. - V. 362. - P. 669-681

133. Kostova I. / Platinum Complexes as Anticancer Agents (Review) // Recent Patents on AntiCancer Drug Discovery 2006. - V. 1,N. l.-P. 1-22

134. US Pat. 7153638 Int. CI. G03 С 1/46. Silver halide color photosensitive material / Hosokawa J., Hioki Т. Заявл. 25.02.2005; Опубл. 26.12.2006.

135. Elgemeie G.H., Helal M.H., El-Sayed H.M. / Recent trends in synthesis and application of nitrogen heterocyclic azo dyes // Pigment&Resine Technol. 2001. - V. 30. - P. 210-228

136. US Pat. 7097700 Int. CI. C09 D 11/02. Water-soluble complex dye, recording fluid and recording method / Shimizu W. Заявл. 29.12.2004; Опубл. 29.08.2006.

137. Liu Z.-M., Wang H.-B., Zhu X.-L., Tu H.-Y., Yang G.-F. / Blue Organic Light-emitting Su-pramolecular Microfibers: The Self-assembly of a l,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidine Derivative // Molecules 2008. - N. 13. - P. 855-863

138. Thurston J.P., Walker J. / 3,5-Diamino-l-aiyl-l,2,4-triazoles as potential antimalarials // J. Chem. Soc. -1952. -N 10. P. 4542

139. Chernyshev V. M., Astakhov A. V., Ivanov V. V., Starikova Z. A. / 3,5-Diamino-l-phenyl-1,2,4-triazolium bromide II Acta Cryst. 2010. -E66 (7). - P. ol644-ol645

140. Чернышев B.M., Земляков Н.Д., Таранушич B.A., Ракитов В.А. / Выделение 3,5-диамино-1,2,4-триазола из растворов в виде ониевых нитрата и сульфата // ЖПХ. -1999. Т. 72, № 10. - С. 1688-1691

141. Fuentes J.J., Lenoir J.A. / Hydrazine derivatives. Ш. A study of alkylation of guanazole // Can. J. Chem. -1976. V. 54, N. 22. - P. 3620-3625

142. Dunstan A.R., Weber H.-P., Rihs G., Widmer H., Dzladulewlcz E. K. / Concise and regios-pecific syntheses of tri-substituted 1,2,4-triazoles // Tetrahedron Letters. 1998. - V. 39, N43.-P. 7983-7986

143. Чернышев B.M., Ракитов В.А., Астахов A.B., Соколов А.Н., Земляков Н.Д., Таранупшч В.А. / Региоселективный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола ИЖПХ- 2006. N. 4. - С. 632-638

144. M0ller C.; Plesset M. S. / Note on an Approximation Treatment for Many-Electron Systems. HPhys. Rev. -1934. V. 46. -P. 618-622

145. Bader R. F. W. / A Quantum Theory of Molecular Structure and Its Applications // Chem. Rev. -1991 -V. 91 P. 893-928

146. Bader, R. F. W.; Slee, T. S.; Cremer, D.; Kraka, E. / Description of conjugation and hyper-conjugation in terms of electron distributions II J. Am. Chem. Soc. 1983. V. 105. P. 50615068

147. Tomasi J., Mennucci В., Cammi R. / Quantum mechanical continuum solvation models // Chem. Rev. 2005. - V. 105 - P. 2999-3093

148. Mennucci B. / Continuum Solvation Models: What Else Can We Learn from Them? // J. Phys. Chem. Lett., 2010. - V. 1, Iss. 10. - P. 1666-1674

149. Lipparini F., Scalmani G., Mennucci В., Cances E., Caricato M., Frisch M.J. / A Variational Formulation of the Polarizable Continuum Model H J. Chem. Phys.-2010.— V. 133, Iss. 1.-P.014106-014116

150. Scalmani G. and Frisch M. J. / A continuous surface charge formalism for the polarizable continuum model of salvation. I. General formalism. // J. Chem. Phys. 2010. - V.132, Iss. 11.-P. 114110-114124

151. Старова Г.Л., Франк-Каменецкая O.B., Макарский B.B., Лопырев В.А. / Кристаллическая и молекулярная структура гуаназола 3,5-диамино-1//-1,2,4-триазола (C2H5N5) // Кристаллография. -1980. - Т. 25, № 6. - С. 1292-1295

152. Allouch F., Zouari F., Chabchoub F., Salem M. / 5-Amino-3-methyl-1 -phenyl-Ш-1,2,4-triazole // Acta Oyst. E. Structure Reports Online. 2008. - V. 64. - P. o684 http://dx.d0i.0rg/l 0.1107/S1600536808005801

153. Kalman A., Parkanyi L., Reiter J. / Crystal structures of an isomeric pair of 3-methylthio-5-amino-1,2,4-triazoles // J. Mol. Struct. -1984. Vol. 118, N 3-4. - P. 293-301

154. Pagacz-Kostrzewa M., Bronisz R., Wierzejewska M. / Theoretical and matrix isolation FTIR studies of 3-amino-l,2,4-triazole and its isomers // Chemical Phys. Lett. 2009. - V. 473, N 4-6.-P. 238-246

155. Lesar A., Milosev I. / Density functional study of the corrosion inhibition properties of 1,2,4-triazole and its amino derivatives // Chemical Phys. Lett. 2009. - V. 483, N 4-6. - P. 198-203

156. Carey A.F., Sundberg R.J. Advanced organic chemistry. 5th Ed. Part A: Structure and Mechanisms. P. 1-117 // Springer, 2007. -1199 p.

157. Pratihar S. and Roy S. / Nucleophilicity and Site Selectivity of Commonly Used Arenes and Heteroarenes // J. Org. Chem. 2010. - V. 75, N. 15. - P. 4957-4963

158. Pratihar S. and Roy S. / Correction to Nucleophilicity and Site Selectivity of Commonly Used Arenes and Heteroarenes II J. Org. Chem. 2011. - V. 76, N. 10. - P. 4219

159. Parr R. G.; von Szentpaly L.; Liu S. / Electrophilicity Index // J. Am. Chem. Soc. -1999. V. 121.-P. 1922-1924

160. Chattaraj P. K.; Maiti В.; Sarkar U. / Philicity: A Unified Treatment of Chemical Reactivity and Selectivity II J. Phys. Chem. 2003. V. 107. -P. 4973.

161. Chattaraj P. K., Giri S., and Duley S. / Update 2 of: Electrophilicity Index // Chem. Rev. -2011. V. 111, Iss. 2. - P. PR43-PR75 (и цитируемая литература)

162. Parr, R. G.; Yang, W. / Density functional approach to the frontier-electron theory of chemical reactivity II J. Am. Chem. Soc. -1984. V. 106. P. 4049-4050

163. Ayers P.W., Parr R.G. / Variational Principles for Describing Chemical Reactions: The Fukui Function and Chemical Hardness Revisited II J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - P. 20102018

164. Reed E., Weinstock R. В., and Weinhold F. / Natural population analysis // J. Chem. Phys. -1985.-V. 83.-P. 735-746

165. Fuentealba P. and Contreras R. / Fukui Function In Chemistry // in Reviews in Modern Quantum Chemistry. A Celebration of the Contributions of R. G. Parr, Ed. by K. Sen, Elsevier. -2002-V. 2.-P. 1013-1052

166. Papini P. / Reazioni ira etere acetacetico e derivati guanazolici // Gazz. Chim. Ital. -1950. -V. 80, N. l.-P. 100-106

167. Papini P., Checchi S. / Reazioni fra etere acetacetico e derivati guanazolici. Nota П. // Gazz. Chim. Ital -1950. - V. 80, N. 11-12. - P. 850-854

168. Papini P. / Reazioni fra etere acetacetico e derivati guanazolici. // Gazz. Chim. Ital. -1952. -V. 82, N. 11-12.-P. 732-745

169. U.S. Patent2 406 654 Acylaceto guanazole/ A. Bavley //-Опубл. 26.08.1946; Chem. Abstr. 1947, V. 41, P. 42h

170. Reiter J., Pongo L., Somorai Т., Dvortsák P. / On Triazoles. V. Synthesis of 1- and 2^-3-R2,R3-Amino-5-amino-l,2,4-triazoles II J. Heterocycl Chem. -1986. -V. 23. -P. 401-408

171. Chiara J. L. Gómez-Sánchez A. In The Chemistry ofEnamines / Rappoport, Z. Ed. — Wiley: Chichester, 1994. pp 279-404

172. Ahmad N. M., Jones K. / An efficient synthesis of thiazolo3,2-a.pyrimidinones // Tetrahedron Letters 2010. - V. 51, Iss. 25. - P. 3263-3265

173. Selic L, Jakse R, Lampic K, Golic L, Golic-Grdadolnik S, Stanovnik B. / A Simple Stereoselective Synthesis of Aplysinopsin Analogs // Helvetica Chimica Acta — 2000. V. 83, N. 10.-P. 2802-2811

174. Sunder S, Peet N. P. / Reactions of 3-Chloro-6-hydrazinopyridazine with Michael-retro-Michael Reagents // Journal of Heterocyclic Chemistry 1980. - V. 17, N. 6. - P. 15271529

175. Selic L, Stanovnik B. / Transformations of Methyl 2-(2,2-Disubstituted-ethenyl)ammo-3-dimethylaminopropenoates. The Synthesis of Methyl 1 -Heteroaryl- l//-imidazole-4-carboxylates // Journal of Heterocyclic Chemistry -1998. V. 35, N. 6. - P. 1527-1529

176. Sardesai K. S, Sunthankar S. V. / Condensation of Aromatic Amines with Diethyl Ethox-ymethylenemalonate // Current Science —1957. V. 26. - P. 250

177. Kai B, Weige Zh, Xiujuan B, Zhichun S, Liang Zh., Maosheng Ch. A novel type of N-formylation and related reactions of amines via cyanides and esters as formylating agents // Chemical Communications 2008. - N. 42. - P. 5429-5431

178. Rajappa S, Nagarajan K, Akerkar A.S. / Reactions of aiylaminomethylenemalonates with amines // Indian Journal of Chemistry -1970. V. 8, N. 6. - P. 499-501

179. Chernyshev V. M, Astakhov A. V, Ivanov V. V, Starikova Z. A. / A^-(E)-morpholin-4-yl-methylidene.-1 -phenyl- 1Я-1,2,4-triazole-3,5-diamine hydrate // Acta Cryst. 2010. -E66( 12). - P. o3247-o3248

180. Parr R. G.; Yang W. Density Functional Theoiy of Atoms and Molecules; Oxford University Press: New York, 1989.

181. Becke A. D. / A New Mixing of Hartree-Fock and Local Density-Functional Theories. // J. Chem. Phys. -1993. V. 98. P. 1372-1377

182. Lee C.; Yang W.; Parr R. G. / Development of the Colle-Salvetti Correlation-Energy Formula into a Functional of the Electron Density. // Phys. Rev. B: Condens. Matter Mater. Phys. — 1988.-V. 37.-P. 785-789

183. Becke A. D. / Density-functional thermochemistry. Ш. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. -1993. -V. 98. P. 5648-5652

184. Чернышев B.M. Синтез нитропроизводных 1,2,4-триазола и их полупродуктов из ди-циандиамида и гидразина без выделения 3,5-диамино-1,2,4-триазола : дисс. . канд. техн. наук: Чернышев Виктор Михайлович. Ярославль, 2000. -127 с.

185. Steck Е.А, Brundage R.P, Fletcher L.T. / Some Guanazole Derivatives // J. Am. Chem. Soc. -1958. V. 80, N. 15. - P. 3929-3931.