Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов

Иванова, Наталья Викторовна

Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

Иванова, Наталья Викторовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.10 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов"

На правах рукописи

Иванова Наталья Викторовна

Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов.

02.00.10 - Биоорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова и в синтетической лаборатории ООО «Кембридж», г. Москва.

Научный руководитель:

доктор химических наук

Степанов Александр Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук

кандидат химических наук, доцент

Королев Александр Михайлович Харитонова Ольга Виленовна

Ведущая организация:

ГУЗ Московский научно-исследова -тельский институт медицинской экологии

Защита состоится « 25 » декабря 2006 г. в 15.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова по адресу: 119571, Москва, пр. Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М. В. Ломоносова. С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru

Автореферат разослан « 24 » ноября 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук,

старший научный сотрудник

Лютик А. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. При дизайне новых биологически активных соединений в их структуры часто включают 1,2,4-триазольный фрагмент благодаря его небольшим размерам и положительному влиянию на водорастворимость получаемых соединений. Он присутствует в структурах известных противовирусных (рибавирин), противогрибковых (флуконазол) и снотворных (триазолам) препаратов. Выбор метода синтеза таких соединений определяется не только набором заместителей в 1,2,4-триазольном кольце, но и в значительной степени возможностями реализации жидкофазного параллельного синтеза как метода производства библиотек, состоящих из небольших молекул и предназначенных для быстрого биохимического скрининга.

Именно благодаря широкому спектру биологической активности соединения, содержащие 1,2,4-триазольную систему, особенно привлекательны для разработки методологии синтеза в жидкой фазе и производства комбинаторных библиотек. В последние годы для поиска новых лекарств все больше рассматриваются ингибиторы различных киназ как возможные мишени. Производные 1,2,4-триазолов являются весьма перспективными для использования в качестве базовых темплейтов для синтеза киназно-ориентированных библиотек. Это предопределило необходимость и целесообразность исследований в выбранном направлении нашей работы.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им. М. В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1Б-5-856 «Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсонических средств», а также по грантам президента РФ по поддержке ведущих научных школ № НШ-2329.2003.4 и № РИ-112/001/609. Цель работы заключалась в разработке общего метода синтеза 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов, содержащих активные функциональные группы в положении 3 с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек.

Научная новизна. Разработан удобный подход к 1,2,4-триазолсодержащим синтонам, исходя из легко доступных 1,2,4-триазолил-З-тиолов. Синтезируемые таким образом соединения открывают путь к многим ранее малодоступным классам производных 1,2,4-триазола. С использованием полученных 1,2,4-триазол-З-карбальдегидов на основе методов комбинаторной химии был выполнен синтез 2-(1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазольной библиотеки. Это позволило оптимизировать новый подход к этим

практически неизвестным соединениям. Аналогично, синтез 3-хлорметил-1,2.4-триазолов открыл новый путь к производным 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинов. Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод получения 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих активные функциональные группы в положении 3, исходя из легко доступных ацилгидразинов и изотиоцианатов. Этим методом синтезированы две комбинаторных библиотеки. Они были протестированы в качестве ингибиторов тирозиновых киназ, в частности, с использованием Alk и IGF1R киназ.

Публикации. Материалы диссертационной работы изложены в 7 публикациях, в том числе в 3 статьях и 4 тезисах докладов в сборниках Международных научных конференций.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на II Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине — 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва - Санкт-Петербург, 2005), на I научно-технической конференции молодых ученых «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 2005), на III Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине -2006» (Санкт-Петербург, 2006).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, а также выводов и списка цитируемой литературы, включающего 152 библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов.

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цели и задачи работы, а также ее новизна и практическая ценность.

Первая глава состоит из 2 частей, первая из которых посвящена ингибиторам тирозиновых киназ, во второй приведен аналитический обзор литературы по свойствам, методам получения и реакционной способности систем, содержащих 1,2,4-триазолы.

Во второй главе приведены результаты проведенных исследований и их обсуждение, в том числе и с привлечением сведений из литературных источников по частным вопросам, не вошедшим в литературный обзор.

В третьей главе (экспериментальной части) приведено описание путей синтеза, методов очистки, идентификации и свойств обсуждаемых соединений.

Материал диссертации изложен на 134 страницах и содержит 12 таблиц, 8 рисунков и 66 схем.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Получение 3,4,5-тризамещённых триазолов обычно основывается на циклизации легкодоступных диацилгидразинов или рециклизации соответствующих 1,3,4-оксадиазолов (Схема 1).

Схема 1. Общие подходы к 3,4,5-тризамещенным 1,2,4-триазолам.

Однако этот подход требует применения высоких температур и/или сильнокислых реагентов, что значительно ограничивает выбор заместителей в конечных продуктах. Однако поставленные в настоящей работе цели предполагали синтез соответствующих 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов с максимально широким набором заместителей, причем многие из последних сами должны были содержать лабильные функциональные группы.

Таким образом, перед нами стояла задача разработать новые подходы к синтезу 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов и исследовать пути их дальнейшей трансформации и функционализации для получения серии соединений с потенциальной биологической активностью.

В процессе настоящего исследования мы намеревались синтезировать серию 1,2,4-триазолов, которые содержали бы активную функциональную группу в положении 3 [а именно, формильную (-СНО) и хлорметильную (-СНгС1) группу] и набор алкильных и/или арильных заместителей в положениях 4 и 5 (Схема 2, структуры А и Б).

1.1. Синтез 4,5-днзамещенных 1,2,4-триазолов.

// V , Л ^

Р1, Р2 = а1ку1, агу1, ага1ку1

I о Р*

Схема 2. Базовые структуры 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с функциональной группой в положении 3.

Кратчайшим путем к таким исходным соединениям был известный синтез 3-меркапто-1,2,4-триазолов 4 из легкодоступных ацилгидразинов 1 и изотиоцианатов 2. На этом пути предполагалось провести замещение меркаптогруппы соответствующими С-нуклеофилами по аналогии с реакцией, известной в ряду 4-нитроимидазол-2-тиолов. Однако оказалось, что полученные 3-меркапто-1,2,4-триазолы 4 не вступали в реакции нуклеофилыгого замещения даже в очень жестких условиях. Превращение меркаптогруппы в более подвижную метилсульфонильную (МеБОг) также не привело к успеху. Неудачными оказались и все попытки заместить БН-группу атомом галогена (действием БОгСЬ, Вгг, Вг2-РРЬ3 и др.), в результате которых были получены очень сложные реакционные смеси, содержащие множество побочных продуктов.

Поэтому было принято решение провести такое замещение в две стадии, то есть сначала удалить меркаптогруппу, а затем функционализировать свободное положение 3 подходящим заместителем (Схема 3).

1 н

у ж*

Схема 3. Синтез 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов со свободным положением 3.

Общий метод синтеза был разработан на примере 1,2,4-триазолов 5а-г, где представлены четыре простейших комбинации ароматических и алифатических заместителей в положениях 4 и 5. Найденные условия были затем использованы для получения всех остальных соединений (5е-ж). Часть интермедиатов

2 «ЧАМ„ *зМ Г* ^

сн3он нм^э ЕЮН ¿2 Н202-Ас0Н ¿2

к2

За-ж 4а-ж 5а*ж

(гидразинкарботиоамиды За-д и 3-меркапто-1,2,4-триазолы 4а-д) была получена по литературным методикам.

Таблица 1. Синтез 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов 5а-ж (Схема 3).

5 Я1 I*2 Выход 5, %

а СН3 СНз 81

б СНз С6Н5 83

в С6Н5 СНз 83

г С6Н5 С6Н5 86

д с6н5-сн2 СНз 84

е с6н5 2,4-(СНзО)2-СбНз-СН2 65

ж с6н5-сн2 2,4-(СНзО)2-С6Нз-СН2 70

На последней стадии требовалось удаление меркаптогруппы, что могло быть выполнено окислением с помощью азотной кислоты или пероксикислот. Мы модифицировали известный метод, основанный на применении 30% Н2О2, и успешно получили незамещенные в положении 3 1,2,4-триазолы (5а-ж). Этот метод оказался существенно более мягким по сравнению с окислением НЫОз. С другой стороны, он выгодно отличался от применения л*е/иа-хлорпербензойной кислоты простотой обработки реакционных смесей и очистки конечных соединений. Нам удалось так подобрать систему растворителей, чтобы все реакции проходили в гомогенной среде (реакцию проводили в смеси хлористого метилена и уксусной кислоты). Следует отметить некоторую термическую нестабильность 4,5-диметильного производного (5а), который при попытках перегонки при атмосферном давлении, наряду с продуктами осмоления, превращался в смесь 1,3- и 1,5-диметил-1,2,4-триазолов, вероятно, из-за процессов рециклизации.

Следует отметить, что для увеличения структурного разнообразия конечных продуктов наряду с представленными выше (Таблица 1) незамещенными в 3 положении 1,2,4-триазолами мы привлекли еще три триазола, содержащих аминоалкильные группы (5з-к, Схема 4). Они были синтезированы в другой лаборатории по разработанным нами методикам. Перед дальнейшей функционализацией аминогруппы в них были защищены Вос-группой.

ы-ы

1МН

V к

1ЧН,

5з 5и 5к

Схема 4. Дополнительный набор 1,2,4-триазолов, содержащих аминоалкильные группы.

1.2. Синтез 3-формил- и 3-хлорметил-1,2,4-триазолов

Как известно, для функционализации 1,2,4-триазолов по свободному положению 3 наиболее часто используется литерование и галогенирование. В то же время, для производных имидазола хорошо известно гидроксиметилирование. Однако в ряду 1,2,4-триазолов эта реакция почти не изучена, и в литературе есть лишь единичный пример гидроксиметилирования 1,2,4-триазолов в положение 3. Несмотря на это, ключевой стадией нашего подхода было избрано именно гидроксиметилирование 1,2,4-триазолов 5а-к, открывающее доступ к обоим типам базовых интермедиатов (А и Б, Схема 2). В результате исследования было показано, что 1,2,4-триазолы могут легко конденсироваться с формальдегидом в нейтральных условиях, образуя гидроксиметильные производные 6а-к с хорошими выходами (Схема 5, Таблица 2).

Р1-

Ы-М (СН20)П1 110 °С СН2С12

V ксилол ' К1^м^СН2ОН

5а-к

ба-к

МпО,

ТГФ

М- СН2С!

к*

7а-к (Б)

у >

•сно

Г 8а-к(А)

Схема 5. Синтез 3-гидроксиметильных (ба-к), 3-хлорметильных (7а-к) и 3-формильных (8а-к) производных 1,2,4-триазолов.

Таблица 2. Синтез 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов.

6,7,8

а б в г д е ж

СН3 СНз С6Н5 С6Н5

с6н5-сн2 сйн5

С6Н5-СН2

■•о?

(СН2)2Ш(Вос) СН2Ш(Вос)

К'

СНз С6Нз СНз С6Н5 СНз

2,4-(СН30)2-СбН3-СН2 2,4-(СНзО)2-С6Нз-СН2

СНз

СН3СН2 СН3(СН2)2

Выход 6, % Выход 7, % Выход 8, %

50а 21б 94

90 75 77

96 88 71

81 96 75

81 82 68

92 82 95

99 89 83

98 80 65

67 89 65

67 80 71

а Переход к водному формалину увеличил выход до 73%. 6 Выход гидрохлорида по альтернативной методике 96%

В качестве основного метода мы использовали нагревание с параформом в ксилоле, однако в случае 4,5-диметил-1,2,4-триазола 5а выход оказался довольно низким вследствие образования побочного диола 9 (Схема 6). Структура соединения 9 подтверждена данными спектров 'Н- и 13С-ЯМР, методами масс-спектрометрии (ЬСМБ), а также данными элементного анализа.

Ме

N-<¡1 (СН20)п, 110°С м-м

Л > -- Л V

N Ме^^м

I ксилол

Ме 50%

5а

6а

ОН

НО

N-14 ОН

у у_/

50%

Схема 6. Гидроксиметилирование 4,5-диметил-1,2,4-триазола (5а).

Это соединение (9) образуется при нуклеофильной атаке формальдегида по 5-метильной группе триазола 5а, проявляющей слабые СН-кислотные свойства. При ЬСМБ-анализе реакционной смеси мы также наблюдали образование небольших количеств других побочных продуктов, соответствующих присоединению трёх и даже четырёх

молекул формальдегида к триазолу 5а. Переход от апротонной среды к водному формалину и, тем самым, снижение температуры реакции позволили существенно повысить выход требуемого продукта 6а.

В случае соединений 5и и 5к выход также оказался низким вследствие образования побочных продуктов гидроксиметилирования Вос-защищенной аминогруппы. При ЬСМБ анализе реакционных смесей мы наблюдали по два продукта -целевого (6и, 6к) и побочного - в соотношении 1:1. По данным 'Н-ЯМР спектроскопии этим побочным продуктам были приписаны структуры Юн и 10к (Схема 7).

Схема 7. Побочные продукты гидроксиметилирования 1,2,4-триазолов 5и и 5к.

Поэтому для повышения выходов целевых продуктов 6и,к реакции гидроксиметилирования были проведены в более мягких условиях (нагревание в толуоле при 100 °С). По завершении процесса реакционные массы были подвергнуты кислотной обработке, в результате которой нежелательная гидроксиметильная группа была удалена с атома азота аминогруппы. Правда, при этом удалялась и Вос-защита, поэтому для последующего использования полученных продуктов пришлось повторно ставить Вос-защиту на свободную аминогруппу. Структуры соединений би и 6к, синтезированных в результате этих операций, были подтверждены данными спектров 'Н и 13С-ЯМР, ЬСМБ, а также данными элементного анализа.

Хотя для синтеза запланированных целевых структур, предназначенных для испытаний биологической активности, могли бы быть использованы и сами спирты (6а-к), было бы предпочтительным преобразование их в производные с более активными функциональными группами. Это обстоятельство диктовалось условиями параллельного синтеза для формирования комбинаторных библиотек. В литературе описан ряд примеров получения 3-хлорметил- 1,2,4-триазолов, например, ацилированием амидразонов хлорацетилхлоридом, но более удобным представлялось применение соответствующих гидроксиметильных предшественников. На этом пути мы провели превращение

полученных спиртов (ба-к) в 3-хлорметильные производные (7а-к) действием БОСЬ (Схема 5, Таблица 2). Реакция проходит в очень мягких, практически нейтральных условиях в присутствии пиридина. Полученные продукты 7а-к достаточно стабильны, даже в виде оснований, и выдерживают хранение в течение одного года практически без разложения. В случае соединения 7а выход оказался низким, однако применение альтернативного подхода (реакцию проводили без добавления пиридина), приводящего к гидрохлориду требуемого продукта, дало прекрасный результат.

При действии БОСЬ на Вос-защищенные 1,2,4-триазолы (бз-к) наряду с целевыми продуктами (7з-к) образовывались побочные соединения (11з-к), которые мы наблюдали при ЬСМБ анализе реакционной смеси (Схема 8). Избежать образования побочных продуктов и тем самым увеличить выход требуемых соединений 7з-к удалось заменой пиридина на 2,6-лутидин.

N—N 80С12, Ру \ + у

—^ ¿-ЛнУ-сн2с\ + сГ

¿2 СН2С12 I, I, Ы

ГГ 40% 60%

бз-к 7з-к 11з-к

Схема 8. Синтез 3-хлорметильных производных 1,2,4-триазолов.

Наконец, синтез 3-формил-1,2,4-триазолов (8а-к, Схема 5, Таблица 2) был успешно реализован окислением спиртов ба-к действием МпОг. Следует особо подчеркнуть, что описанные в литературе примеры получения аналогичных 3-формил- 1,2,4-триазолов основаны на раскрытии цикла сложных 1,4-диазепиновых предшественников. Важно иметь в виду, что при работе с этими альдегидами необходимо избегать любого контакта со спиртами, так как они очень легко переходят в полуацетали, а затем и в ацетали.

Таким образом, в первой части данного исследования была синтезирована серия соединений, которые затем были использованы как базовые структурные блоки для формирования двух комбинаторных библиотек.

1.3. Синтез 2-(1,2,4-тр|1азол-3-11л)бенз111И11дазольной библиотеки

В литературе описаны лишь единичные примеры производных 1,2,4-триазола, содержащих бензимидазольные заместители. В то же время они представляют несомненный интерес для киназно-ориентированных библиотек.

Очевидно, что для получения целевых 3-(бензимидазол-2-ил)-1,2,4-триазолов (14, Схема 9, Я' = 1,2,4-триазолил-З) требовалось построение бензимидазольного цикла, соединенного с готовым 1,2,4-триазольным фрагментом. Наиболее распространенные способы синтеза бензимидазолов основаны либо на конденсации 1,2-фенилендиаминов (12) с карбоновыми кислотами и последующей циклизации с отщеплением воды, либо на конденсации 1,2-фенилендиаминов (12) с альдегидами, с последующим окислением промежуточных бензимидазолинов (13, Схема 9) (реакция Вейденхагена). Использование карбоновых кислот требует применения высоких температур или сильнокислых реагентов. Такие условия малопригодны для реакций с участием 1,2,4-триазолов. Поэтому для получения бензимидазолильных производных 1,2,4-триазолов были использованы 3-формильные интермедиаты (8а-к).

Схема 9. Пути синтеза 2-замещенных бензимидазолов.

Этим путем мы синтезировали серию 2-(1,2,4-триазолил-3)-производных бензимидазола (14, Схема 9, Л' = 1,2,4-триазолил-З) из ранее полученных альдегидов 8а-к и коммерчески доступных 1,2-арилиденендиаминов 12а-м. И если первая стадия -

образование бензимидазолинов 13 - проходила без особых затруднений, на второй стадии (13 14, Схема 9) мы столкнулись с серьезными проблемами.

Первоначально окисление промежуточных бензимидазолинов проводилось кислородом воздуха как наиболее мягким из известных способов выполнения этого превращения. Однако было обнаружено, что окисление бензимидазолинов 13 до целевых триазол-замещенных бензимидазолов 14 сопровождалось побочной реакцией, в ходе которой образовывались 2-незамещенные бензимидазолы 15 и триазолы 5а-к (Схема 10). Очевидно, что происходило расщепление С-С связи, что могло быть обусловлено кислым характером СН-группы в 3 положении 1,2,4-триазола. В наибольшей степени это оказалось характерным для 1,2-фенилендиаминов с электроноакцепторными заместителями. Так, при использовании нитро- и цианопроизводных 1,2-фенилендиаминов фиксировались только следовые количества целевых продуктов, и поэтому они были исключены из списка соединений, которые должны составить комбинаторную библиотеку. То же самое наблюдалось и для гетероциклических диаминов 12к-м (Схема 11). При применении 1,2-фенилендиаминов 12а, 12в, 12з также были отмечены низкие выходы целевых продуктов 14. Более того, нам не удалось выделить их с приемлемой чистотой. Вместе с тем каких-либо выраженных закономерностей в поведении различных альдегидов отмечено не было.

5а-к

Схема 10. Основная и побочная реакции при окислении бензимидазолинов.

Альдегиды:

Схема 11. Наборы 1,2,4-триазолильных альдегидов и 1,2-арилидендиаминов для синтеза комбинаторной библиотеки.

Другим распространенным мягким окислителем является элементарная сера. Её использование в среде ДМФА показало, что в этих условиях отщепление бензимидазола идет в еще большей степени, делая этот метод непригодным для большинства 1,2-фенилендиаминов. Однако, этот способ позволяет получить с умеренными выходами продукты с гетероциклическими диаминами 12к-м, которые не образовывались при окислении воздухом.

Некоторые из исходных альдегидов содержали защитные группы, и потребовалась дополнительная стадия снятия этих групп. Результаты синтезов приведены ниже (Таблица 3) для сответствующих продуктов после снятия защиты. При этом для соединений с Вос-защитой (альдегиды 8з-к) это было выполнено после очистки с применением НРЬС. Для производных 1,2,4-триазола, защищенных 2,4-диметоксибензильной защитой (альдегиды 8с,ж), наблюдалось частичное снятие защиты в ходе реакции, поэтому снятие защиты проводили на необработанной реакционной смеси, с последующей очисткой НРЬС. Всего было получено 101 соединение, часть из которых приведена в таблице 3.

14 Альдегиды Диамины Вес (мг) LCMS M11+ Кол-во (мкмоль) Чистота", % Выход , %

14ад 8а 12д 17,2 228 75,7 98,5 37,3

14аз 8а 12з 19,7 272 72,8 92,9 33,8

14а л 8а 12л 20,1 215 94,0 100,0 47,0

1466 86 126 21,7 304 71,6 100,0 35,8

14бв 86 12в 22,8 294 77,7 100,0 38,9

14бд 86 12д 20,9 290 72,4 100,0 36,2

14бз 86 12з 24,0 334 72,0 93,9 33,8

14бл 86 12л 29,6 277 107,1 100,0 53,6

14вл 8в 12л 20,4 277 73,8 100,0 36,9

14дл 8д 12л 23,2 291 79,9 97,9 39,1

14дм 8д 12м 42,8 291 147,4 95,6 70,5

14еб 8е 126 38,3 290 132,4 100,0 66,2

14жб 8ж 126 23,1 304 76,1 100,0 38,1

14жв 8ж 12в 20,1 294 68,5 100,0 34,3

14жг 8ж 12г 23,8 332 71,8 97,1 34,9

14жд 8ж 12д 19,2 290 66,4 100,0 33,2

14жи 8ж 12и 20,2 290 69,8 100,0 34,9

Нил 8и 12л 20,4 258 79,3 100,0 39,6

14им 8и 12м 29,6 258 115,0 94,0 54,1

14кл 8к 12л 22,6 258 87,8 100,0 43,9

а Чистота после НРЬС очистки.

6 Выход, вычисленный по формуле: (кол-во мкмоль/200мкмоль) х % чистоты.

1.4. Синтез 4-ам11но-5-(1,2,4-триазол-3-11л)пиримндиновои библиотеки

В литературе описаны единичные примеры производных 1,2,4-триазола, содержащих пиримидиновые заместители. Эта область до сих пор остается малоизученной. Одним из известных способов получения таких соединений является конденсация аминокарбонитрилов с арилгидразидами (Схема 12). Как видно из схемы, в данном случае 1,2,4-триазольный фрагмент формируется на фукциональной группе при готовом пиримидиновом цикле.

JOT • "

Ph-O

N NH-

NHNH,

reflux

R^N

N-4

NH„

Схема 12. Известный синтез пиримидиновых производных 1,2,4-триазола

Надо сказать, что кипячение реакционной смеси в дифениловом эфире создает очень жесткие условия, что резко ограничивает круг возможных заместителей Я1 и Я2. Поэтому мы избрали иной подход, основанный на сборке пиримидинового фрагмента на функциональной группе при 1,2,4-триазольном цикле. Это стало возможным благодаря разработанному нами подходу к хлорметильным производным 7б-к (Схема 13).

ЫН2 М"

1 X

а -Д

Н N

В"

К 1МН,

К"

С1

К'

" N

К'

Схема 13. Новый метод синтеза пиримидиновых производных 1,2,4-триазола.

1.4.1. Синтез нитрилов.

Получение нитрилов (16, Схема 14) из 3-хлорметильных производных 7б-к было использовано как еще одна возможность расширения круга производных 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов и стало еще одним шагом к синтезу новой комбинаторной библиотеки.

N1—N маСМ М-Ы 1М-Ы

Р2

•нЬ —- ««ЛЬ + «л*

С1 дмсо ¿2 Ьм ¿2 ¿м

7б-к 16б-к 17

Схема 14. Синтез цианометильных производных 1,2,4-триазолов (16б-к).

Таблица 5. Синтез нитрилов 16б-к.

16 и1 Г*2 Выход 16, %

б СНз С6Нз 50

в СсЛ ь СНз 93

г С6Н5 с6н5 83

д С6Н5-СН2 СНз 60

е С6Н5 2,4-(СНЗО)2-С6НЗ-СН2 77

ж С6Н5-СН2 2,4-(СНзО)2-С6НЗ-СН2 66

3 О СНз 98

п (СН2)2Ы(Вос) СН3СН2 87

к СН2К(Вос) СН3(СН2)2 96

В ходе работы было обнаружено, что из-за плохой растворимости цианида калия в ДМСО наряду с целевым продуктом образуется побочный продукт 17, который, по-видимому, является результатом алкилирования целевого продукта непрореагировавшим исходным 3-хлорметил-1,2,4-триазолом по активной СН2-группе. Образование побочных продуктов удалось свести к минимуму применением цианида натрия, обладающего гораздо большей растворимостью. Кроме того, критическим фактором оказалась скорость прибавления соответствующего раствора хлорида (7б-к) к раствору цианида натрия. Чем быстрее выполнялось смешение, тем больше становилось содержание побочного продукта.

1.4.2. Синтез енамннов.

По анализу литературных данных были выбраны два набора условий синтеза енаминов 18 из нитрилов 16 - (а) действием диметилацеталя диметилформамида, и (б) применением реагента Бредрика [отре/?7-бутокси-бис(диметиламино)метан]. Как оказалось, проведение этого превращения с диметилацеталем диметилформамида потребовало длительного (около 48 часов) времени реакции, и наряду с целевым продуктом образовывался неидентифицированный побочный продукт (-30%). Замена его реагентом Бредрика позволила сократить время реакции до 30 минут и увеличить выходы енаминов до 90-95%.

По данным ЬСМБ анализа реакционных смесей мы наблюдали по два продукта с одинаковой молекулярной массой. По данным 'Н-ЯМР спектроскопии этим продуктам были приписаны структуры енаминов (Схема 15), которые в дальнейшем приводят к одному и тому же продукту, поэтому мы их не разделяли, а сразу после экстракции реакционной массы проводили следующую стадию.

Для обеспечения максимального разнообразия комбинаторной библиотеки мы использовали коммерчески доступные амидины 38-57 (Схема 16). Но, поскольку число коммерчески доступных гуанидинов весьма ограничено, мы проверили возможность синтеза их in situ. В результате они были синтезированы из аминов 19-37 в одну стадию (Схема 17).

Все реакции протекали с хорошими выходами, образующийся пиразол проведению дальнейшей реакции не мешал, и поэтому полученные реакционные смеси передавались в следующую стадию без выделения целевого гуанидина (Схема 17). Данный способ получения гуанидинов пригоден для сильноосновных аминов. Предварительные эксперименты показали, что он неэффективен для анилинов и стерически затрудненных аминов. Следует отметить, что все выбранные нами амины дали положительные результаты, кроме 35 и 36, которые не вступали в реакцию с пиразолилкарбоксамидином, тем самым не давая целевые продукты. Поэтому они были исключены из дальнейших синтезов (см. раздел 1.4.4).

Схема 15. Две формы цианоенаминов.

1.4.3. Синтез амидиновых мнтермедиатов

1.4.4. Сборка пнрнмндинового кольца

Было найдено, что кипячение енаминов 18б-к в метаноле с амидинами (как коммерчески доступными 38-57, так и синтезированным нами из аминов 19-37, см. раздел 1.4.3) в присутствии прокаленного поташа приводит к целевым продуктам с хорошими выходами. Следует также отметить, что в ходе подбора основания было выяснено, что этот метод эффективен только для производных триазола. Для их фенильного аналога требуются существенно более сильные основания. Нами была синтезирована комбинаторная библиотека, составленная из новых органических соединений, структуры которых содержали 1,2,4-триазольный и пиримидиновый фрагменты.

ы-ы

¿2 СЫ

166-к

реагент Бредрика ацетонитрил

Л '

СМ

И 18б-к

к'

19-37

■О

1 С|Н

пиразол ил карбоксамидин

01РЕА ДМФА

,14 Н

кС1Н

метанол, 60 °С

к2со3

м-ГЧ

И2 \ 4

196-57К К

Схема 17. Синтез пиримидиновой библиотеки.

По данным ЬСМБ анализа реакционной смеси, в реакциях с 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этанимидамидом 49 мы не наблюдали даже следов целевых продуктов, что, по-видимому, обусловлено его плохой растворимостью (только этот амидин был использован в форме дигидрохлорида). Возможно, использование более сильных, негетерогенных оснований улучшило бы ситуацию. Часть амидинов (32, 38, 46) привела к целевым продуктам с очень низкими выходами.

Как и в первой библиотеке, некоторые енамины содержали защитные группы, и результаты для них приведены после снятия защит. При этом для соединений с Вос-защитой (енамины 18з-к) это было сделано после НРЬС очистки. Для производных 1,2,4-триазола, защищенных 2,4-диметоксибензильной группой (енамины 18е,ж), наблюдалось

частичное снятие защиты в ходе реакции, поэтому снятие защиты проводили на необработанной реакционной смеси, с последующей очисткой НРЬС.

Всего было получено 310 соединений, часть из которых приведена в Таблице 6.

Таблица 6. Синтез триазолилпиримидиновой библиотеки.

19б-57к Енамины Гуанидины, амидины Вес (мг) LCMS MII+ Кол-во (мкмоль) Чистота", % Выход , %

19г 18г 19 104,6 398 263,2 99,0 86,8

31г 18г 31 107,4 420 256,0 92,0 78,5

39г 18г 39 96,5 329 293,9 98,0 96,0

40в 18в 40 89,0 329 271,0 99,0 89,4

40 и 18и 40 76,2 310 246,3 100,0 82,1

41и 18и 41 88,2 311 284,2 95,0 90,0

43 в 18в 43 97,4 368 265,1 100,0 88,4

43 г 18г 43 119,4 430 278,0 99,0 91,7

43з 18з 43 92,4 375 246,8 100,0 82,3

45 и 18и 45 70,0 262 268,2 96,0 85,8

47и 18и 47 91,0 354 257,5 100,0 85,8

486 186 48 75,6 309 245,5 100,0 81,8

48в 18в 48 89,9 309 291,8 96,0 93,4

48г 18г 48 97,0 371 261,8 100,0 87,3

48з 18з 48 85,8 316 272,3 100,0 90,8

48и 18и 48 76,0 290 263,0 98,0 85,9

52з 18з 52 80,5 316 255,5 99,0 84,3

52 и 18и 52 69,5 290 240,2 100,0 80,1

53 и 18и 53 86,0 354 243,6 99,0 80,4

54г 18г 54 112,7 435 260,0 95,0 82,3

а Чистота после HPLC очистки.

6 Выход, вычисленный по формуле: (кол-во мкмоль/ЗООмкмоль) х % чистоты.

2. Результаты скрининга полученных соединений.

Испытания проводили в биологической лаборатории фирмы Кембридж (Москва), и их результаты были подтверждены сотрудниками Биогруппы CRL (Сан-Диего).

Для 2-(1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазольной библиотеки были выполнены следующие биохимические тесты:

- Биохимический тест на ингибирование Alk (KinaseGlo при 10 мкмоль АТФ, IC50 в диапазоне до 20 мкмоль).

-Биохимический тест на ингибирование IGF1R (KinaseGlo при 10 мкмоль АТФ, IC50 в диапазоне до 20 мкмоль).

Биохимические тесты на ингибирование киназной активности выполнены с использованием метода KinaseGlo при концентрации тестируемых соединений 30 мкмоль.

Результаты тестов (все экспериментальные данные приведены ниже):

1. Ингибирование Alk при 10 мкмоль АТФ - не выявлено результатов. Вещества не ингибируют данную киназу.

2. При изучении ингибирования IGF1R обнаружены два соединения, которые ингибируют активность киназы в области низких концентраций (соединение 14жж несколько лучше 14еж).

Результаты воспроизводились в нескольких экспериментах. Формы кривых искажённые, с разбросом данных. Сложные формы кривых ингибирования и разброс экспериментальных точек указывает на возможное существование различных по активности изомерных форм, которые переходят одна в другую в ходе эксперимента. К сожалению, нам не удалось показать существования этих форм спектральными методами. Мы полагаем, что эти низкомолекулярные структуры могут послужить отправной точкой для разработки киназных ингибиторов. Поэтому запланирован синтез дополнительной библиотеки производных обоих типов с целью существенного расширения набора разнообразных заместителей в разных частях молекул.

Вторая 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидиновая библиотека передана на биохимические тесты на ингибирование киназ Alk и IGF1R в биологическую лабораторию фирмы Кембридж.

N-N

Эффект химических соединений на активность ALK киназы

SS 8°

Активность IGF1R в присутствии соединения 14еж

80000-1

| 70000Н

§. бооооН

1 50000Н 5

[| 40000-

30000-

-г-

-2

-1 log[c]

г 1.00

-0.75

-0.50

-0.25

0.00

■ соединение 14еж ▼ контроль ♦ АТФ

5391235353534823235348482353535353482323

485348535353535353535353535353534848234848312330484848485348

Активность КЗРШ в присутствии соединения 14жж

80000л

| 70000-з-

60000-

О)

1 500С

l| 40000-

30000-

т I

-1 log[c]

1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00

■ соединение 14жж а контроль ▼ АТФ

ВЫВОДЫ

1. Разработан удобный метод синтеза 3-гидроксиметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолов из 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов со свободным положением 3. Последние были получены из легко доступных ацилгидразинов и изотиционатов. Этот метод основан на гидроксиметилировании 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов в нейтральных условиях.

2. Полученные 3-гидроксиметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолы были использованы как базовые интермедиаты для синтеза 3-формил- и 3-хлорметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолов действием Мп02 и БОСЬ, соответственно. Эти реакции идут в достаточно мягких условиях, что позволяет существенно расширить круг возможных 4,5-заместителей в 1,2,4-триазольном ядре.

3. На основе 3-формил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолов в реакциях с 1,2-арилидендиаминами синтезирована серия 3-(бензимидазолил-2)-1,2,4-триазолов, составившая комбинаторную библиотеку. В процессе работы обнаружено нетипичное поведение 1,2,4-триазольных альдегидов при окислительной циклоконденсации, проявившееся в расщеплении соединяющей два гетероциклических фрагмента С-С связи, особенно для 1,2-фенилендиаминов с электроноакцепторными заместителями.

хлорметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолы, превращенные последовательно в 3-цианометнлпроизводные и затем цнаноенаминовые интермедиаты. Реакциями последних с серией амидинов и гуанидинов получен ряд 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинов, составивший вторую комбинаторную библиотеку.

5. Обе библиотеки переданы в биологическую лабораторию фирмы Кембридж для проведения биохимических тестов на ингибирование Alk и IGF1R киназ. При проведении биологических испытаний два соединения из библиотеки 3-(бензимидазолил-2)-1,2,4-триазолов проявили ингибирование 1GF1R киназы в области низких концентраций.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Иванова Н.В. Удобный синтез 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазольных синтопов. // Тезисы докладов II международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине-2005». - Санкт-Петербург. - 2005. - С.116.

2. Ivanova N.V., Sviridov S.I., Stepanov А. Е. Synthesis of 3,3'-bistriazoles. // Abstract of The International Symposium: "Advances in Science for Drug Discovery" (ASDD). -Moscow, Russia. - 2005. - P-34.

3. Иванова H.B., Свиридов С.И., Степанов A. E. Синтез 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазольных синтонов. // Тезисы докладов I научно-технической конференции молодых ученых «Наукоемкие химические технологии». - Москва. - 2005. - I том. -С.37.

4. Ivanova N.V., Sviridov S.I., Shorshnev S.V., Stepanov A. E. A Convenient Synthesis of 4,5-disubstituted 1,2,4-triazoles functionalized in position 3. // Synthesis. - 2006. - № 1. -P.156-160.

5. Иванова Н.В. Новые подходы к синтезу 3,3'-бистриазолов. // Тезисы докладов III международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине-2006». - Санкт-Петербург. - 2006. - I том. - С.ЗЗ.

6. Ivanova N.V., Sviridov S.I., Stepanov А. Е. Parallel solution-phase synthesis of substituted 2-(l,2,4-triazol-3-yl)-benzimidazoles. // Tetrahedron Letters. -2006. - Vol. 47. - P. 8025-8027.

7. Иванова H.B., Свиридов С.И., Степанов A. E. Синтез 2-(1,2,4-триазол-3-ил)-бензимидазольной библиотеки. // Вестник МИТХТ.- 2006. -1 том. - № 5. - С. ЧЦ-О..

Для заметок

Заказ №208/11/06 Подписано в печать 20.11.2006 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Иванова, Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства и биологическая роль.

1.1.1. Классификация протеинкиназ.

1.1.2. Основные элементы структуры протеинкиназ.

1.1.3. Трехмерная структура протеинкиназ.

1.1.4. Участие протеинкиназ в передаче и усилении гормонального сигнала

1.1.5. Природные ингибиторы тирозинкиназ.

1Л .6. Синтетические ингибиторы рецепторов тирозинкиназ.

1.1.6.1. Моноклональные антитела.

1.1.6.2. Ингибиторы Brc-Abl-киназы.

1.1.6.3. Ингибиторы киназ семейства EGFR.

1.1.6.4. Ингибиторы анти-ангиогенных и множественных киназ

1.1.6.5. Ингибиторы серин/треонинкиназ.

1.1.6.6. Перспективы разработки ингибиторов киназ.

1 2 Синтез и свойства 1,2,4-триазолов.

1.2.1. Общая характеристика триазолов.

1 2.2. Реакционная способность полностью сопряженного кольца.

1.2.2.1. Термические и фотохимические реакции.

1.2.2.2. Электрофильная атака по атому азота.

1.2.3. Реакционная способность несопряженных циклов.

1.2.3.1. Триазолины (дигидротриазолы).

1.2.3.2. Триазолидины (тетрагидротриазолы).

1.2.4. Реакционная способность заместителей, связанных с триазольным кольцом через атом углерода.

1.2.5. Синтез 1,2,4-триазолов.

1.2.5.1. Методы, основанные на применении гидразиновых производных.

1.2.5.2. Методы, основанные на применении других гетероциклических систем.

1.2.5.3. Примеры методов синтеза биологически активных соединений, содержащих 1,2,4-триазольный фрагмент.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов из триазолилтиолов"

При дизайне новых биологически активных соединений в их структуры часто включают 1,2,4-триазольный фрагмент благодаря его небольшим размерам и положительному влиянию на водорастворимость получаемых соединений. Он присутствует в структурах известных противовирусных (рибавирин), противогрибковых (флуконазол) и снотворных (триазолам) препаратов. Выбор метода синтеза таких соединений определяется не только набором заместителей в 1,2,4-триазольном кольце, но и в значительной степени возможностями реализации жидкофазного параллельного синтеза как метода производства библиотек, состоящих из небольших молекул и предназначенных для быстрого биохимического скрининга.

Именно широкой спектр биологической активности обусловливает особенную привлекательность соединений, содержащих 1,2,4-триазольную систему, для разработки методологии синтеза в жидкой фазе и производства комбинаторных библиотек. В последние годы для поиска новых лекарств в качестве возможных мишеней все больше рассматриваются ингибиторы различных киназ. Известно, что ряд ингибиторов киназ содержит родственный фрагмент, обеспечивающий специфическое расположение доноров-акцепторов протонов:

Большинство известных ингибиторов киназ соединяется с центром связывания АТФ, и наличие доноров и акцепторов протонов очень существенно для их фиксации в активном центре. Заместители же определяют специфичность данного ингибитора. Было высказано предположение, что показанная выше бициклическая система может быть заменена структурой замещенных азолов. Данное предположение открывает новое поле для поиска ингибиторов киназ.

Производные 1,2,4-триазолов являются весьма перспективными системами для использования в качестве базовых темплейтов в синтезе киназно-ориентированных библиотек. Тем самым тематика нашей работы определялась необходимостью и целесообразностью исследований именно в этой области.

Таким образом, цель работы заключалась в разработке общего метода синтеза 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих активные функциональные группы в положении 3, с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек.

Научная новизна. Разработан удобный подход к 1,2,4-триазолсодержащим синтонам, исходя из легкодоступных 1,2,4-триазолил-З-тиолов. Синтезируемые таким образом соединения открывают путь к многим ранее малодоступным классам производных 1,2,4-триазола. С использованием полученных 1,2,4-триазол-З-карбальдегидов на основе методов комбинаторной химии был выполнен синтез 2-(1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазольной библиотеки Это позволило оптимизировать новый подход к этим практически неизвестным соединениям. Аналогично, синтез 3-хлорметил-1,2,4-триазолов открыл новый путь к производным 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинов.

Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод получения 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих активные функциональные группы в положении 3, исходя из легкодоступных ацилгидразинов и изотиоцианатов. Этим методом синтезированы две комбинаторных библиотеки. Они были протестированы в качестве ингибиторов тирозиновых киназ, в частности, с использованием Alk и IGF1R киназ.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлены на II Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва - Санкт-Петербург, 2005), на I научно-технической конференции молодых ученых «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 2005), на III Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине - 2006» (Санкт-Петербург, 2006). По теме диссертации опубликована одна статья в журнале «Synthesis», вторая статья в журнале «Tetrahedron Letters», и третья находится в печати в журнале «Вестник МИТХТ».

Заключение диссертации по теме "Биоорганическая химия"

ВЫВОДЫ

2. Полученные 3-гидроксиметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолы были использованы как базовые интермедиаты для синтеза 3-формил- и 3-хлорметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолов действием Мп02 и SOCb, соответственно. Эти реакции идут в достаточно мягких условиях, что позволяет существенно расширить круг возможных 4,5-заместителей в 1,2,4-триазольном ядре.

4. Разработан новый подход к 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинам, который заключается в формировании пиримидинового цикла на функциональной группе при 1,2,4-триазольной структуре. В качестве исходных соединений использованы 3-хлорметил-4,5-алкил(арил)-1,2,4-триазолы, превращенные последовательно в 3-цианометилпроизводные и затем цианоенаминовые интермедиаты. Реакциями последних с серией амидинов и гуанидинов получен ряд 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинов, составивший вторую комбинаторную библиотеку.

5. Обе библиотеки переданы в биологическую лабораторию фирмы Кембридж для проведения биохимических тестов на ингибирование Alk и IGF1R киназ. При проведении биологических испытаний два соединения из библиотеки 3-(бензимидазолил-2)-1,2,4-триазолов проявили ингибирование IGF1R киназы в области низких концентраций.

1.3. Заключение

Выбор метода синтеза триазолов в значительной степени определяется набором заместителей в целевой структуре. Как правило, более предпочтительные субстраты - это нециклические соединения. Так, гидразины - легко доступные и дешевые субстраты. 3-Аминотриазолы и диметил-Ы-цианоизотиомочевина, хотя и более дорогие, но очень ценные предшественники, поскольку заместитель в 5 положении может широко варьироваться. Манипуляция заместителями или введение заместителей через триазол-анионы также очень полезны для преобразования легко доступных триазолов в производные, которые трудно получить непосредственно.

Интерес к 1,2,4-триазолам обусловлен их биологической активностью как в медицине [8088], так и в сельском хозяйстве. Триазолы широко используются как лиганды в металлоорганических соединениях и как функциональные группы в макроциклах для селективного комплексования ионов [89-91]. Они содержатся в слое излучателя в органических электролюминесцентных устройствах [92] и применяются в красителях, фотографических химикатах и в полимерах.

Анализ литературы наглядно демонстрирует, как неуклонно и последовательно развивалась химия 1,2,4-триазолов, как менялись их синтезы от трудоемких до более простых и эффективных. Довольно сложные синтезы с последующими превращениями в комбинаторной химии наиболее характерны для твердофазного синтеза, где есть возможность простого в исполнении удаления побочных продуктов и реагентов. В то же время жидкофазный синтез намного проще и не требует обязательного наличия линкера, и нагрузочная емкость его не столь ограничена. Поэтому выбор метода синтеза в значительной степени определялся возможностями реализации жидкофазного параллельного синтеза как метода производства библиотек, состоящих из небольших молекул и предназначенных для быстрого биохимического скрининга.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ 3,4,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ ИЗ ТРИАЗОЛИЛТИОЛОВ (обсуящение результатов)

Этот подход требует применения высоких температур и/или сильнокислых реагентов [93, 94], что значительно ограничивает выбор заместителей в конечных продуктах. Однако поставленные в настоящей работе цели предполагали синтез соответствующих 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов с максимально широким набором заместителей, причем многие из последних сами должны были содержать лабильные функциональные группы.

2.1. Синтез 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов

В процессе настоящего исследования мы намеревались синтезировать серию 1,2,4-триазолов, которые содержали бы активную функциональную группу в положении 3 [а

Схема 45. Общие подходы к 3,4,5-тризамещенным 1,2,4-триазолам. именно, формильную (-СНО) и хлорметильную (-CH2CI) группу] и набор алкильных и/или арильных заместителей в положениях 4 и 5 (Схема 46, структуры А и Б).

N-N N-N

Л /Н Л /С1

R^N^l r1. r2 = alkyl, aryl, aralkyi

R2 0 R2

А Б

Схема 46. Базовые структуры 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с функциональной группой в положении 3.

Кратчайшим путем к таким исходным соединениям был известный синтез 3-меркапто-1,2,4-триазолов 119 из легкодоступных ацилгидразинов 116 и изотиоцианатов 117 [10]. На этом пути предполагалось провести замещение меркаптогруппы соответствующими С-нуклеофилами по аналогии с реакцией, известной в ряду 4-нитроимидазол-2-тиолов. Однако оказалось, что полученные 3-меркапто-1,2,4-триазолы 119 не вступали в реакции нуклеофильного замещения даже в очень жестких условиях. Превращение меркаптогруппы в более подвижную метилсульфонильную (МеБОг) также не привело к успеху. Неудачными оказались и все попытки заместить SH-группу атомом галогена (действием SO2CI2, Вгг, Вгг-РРЬз и др.), в результате которых были получены очень сложные реакционные смеси, содержащие множество побочных продуктов.

R2-NCS 1 Н N—N CHCI N-N УI J- rUnKh — «лпу

Й СН3ОН °HN^S этаН0Л '2 нА-АСОН k

116 118а-ж 119а-ж 120а-ж

Схема 47. Синтез 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов со свободным положением 3.

Общий метод синтеза был разработан на примере 1,2,4-триазолов 120а-г, где представлены четыре простейших комбинации ароматических и алифатических заместителей в положениях 4 и 5. Найденные условия были затем использованы для получения всех остальных соединений (120е-ж). Часть интермедиатов (гидразинкарботиоамиды 118а-д и 3-меркапто-1,2,4-триазолы 119а-д) была получена по литературным методикам [95-113].

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Иванова, Наталья Викторовна, Москва

1. Гусев, Н.В. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства, и биологическая роль. // Соросовский образовательный журнал, 2000, 6, 4-12.

2. Крутецкая, З.И.; Лебедев,О.Е.; Кирилова, JI.C. Механизмы внутриклеточной сигнализации. // Издательство Санкт-Петербургского Университета, 2003.

3. Williams, J.C.; Wierenga, R.K.; Saraste, М. Insight into Scr Kinase Functions: Structural Comparisons. // Trends Biochem Sci., 1998,23, 179-184.

4. Болдырев, A.A. Регуляция активности мембранных ферментов. // Соросовский образовательный журнал, 1997, 6,21-28.

5. Филиппов, П.П. Как внешние сигналы передаются внутрь клетки. // Соросовский образовательный журнал, 1998,3, 28-34.

6. Ткачук, В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции. // Соросовский образовательный журнал, 1998,6,16-20.

7. Manash, К.Р.; Anup, К.М. Tyrosine kinase Role and significance in Cancer. // Int J. Med. Sci., 2004, /, 101-115.

8. Krause, D.S.; Van Etten, R.A. Tyrosine Kinases as Targets for Cancer Therapy. // N. Engl. J. Med., 2005,353,172-187.

9. Shen, W. Protein Kinase Inhibitors for Treatment of Cancer. // Trends in Bio / Pharmaceutical Industry, 2005,3,15-19.

10. Garratt, P.J. 1,2,4-Triazoles. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katntzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F. Eds. Pergamon: Oxford, 1995,4,127-163.

11. Pirotte, В.; Dive, G.; Delarge, J.; Masereel, В.; Dupont, L. Synthese, etude theorique et evaluation biologique de derives du 4-amino-4tf-l,2,4-triazole analogues des antibiotiques P-lactamiques. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992,27,193-205.

12. B'Shary, I.; Guimon, C.; Gnmaud, M.; Pfister-Guillouzo, G.; Liotard, D. Gas phase flash pyrolysis of 3-azido-l,2,4-triazole: generation and ultraviolet photoelectron spectrum of N-cyanomethanimine. // Can. J. Chem., 1988, 66,2123-2129.

13. Takimoto, H.H.; Denault, G.C. 3-Amino-s-tetrazmes from the termal decomposition of 4-amino-3-azido-s-tnazoles. // Tetrahedron Lett., 1966, 7,5369-5372.

14. Atkinson, M.R.; Pol>a, J.B. Triazoles. Part III. Mono- and di-methyl(phenyl)-l:2:4-triazoles. // J Chem Soc, 1954,3319-3322.

15. Takahashi, K.; Shimizu, S.; Ogata, M. A convenient synthesis of l//-l,2,4-triazol-l-yl-propan3.one derivatives by modified mannich reaction. // Synth. Commun., 1987, /7,809-816.

16. Smith, K.; Small, A.; Hutchings, M.G. Regiospecific synthesis of 1-substituted 1,2,4-triazoles involving isomenzation of the corresponding 4-substituted compounds. // Chem. Lett, 1990, 347-350.

17. Gautun, O.R.; Carlsen, H.J. Thermolysis of Triazoles as Melts — Is the 3,5-Diphenyl-l,2,4-tnazole Group a Good Leaving Group? // Eur. J. Org. Chem., 2000, 3749-3753.

18. Gautun, O.R.; Carlsen, H.J. Thermal Rearrangement of 4-Alkyl-4H-l,2,4-tnazoles to 1-Alkyl-lH-l,2,4-tnazoles A Study of the Mechanism by Cross-over Experiments // Eur. J. Org. Chem., 2000, 3745-3748.

19. Jurgensen, K.B.; Olsen, R.B. Thermal Rearrangement of Allyl Substituted Unsymmetnc 4H-1,2,4-Triazoles to the Corresponding lH-l,2,4-triazoles// Molecules, 2001, 6, 481-495.

20. Gautun, O.R.; Carlsen, H.J. Regioselectivity in the Thermal Rearrangement of Unsymmetncal

21. Methyl-4H-l,2,4-tnazoles to l-Methyl-lH-l,2,4-triazoles//M?/ecM/e?, 2001, 6, 969-978.

22. Smith, K.; Hammond, M.E.; James, D. M.; Ellison, I. J.; Hutchings, M.G. Regiospecific synthesis of 1-substituted 1,2,4-triazoles by reaction of 1,2,4-triazole with aldehydes. // Chem Lett, 1990,351-354.

23. Абрамов, И.Г.; Плахтинский, В.В. Синтез гетерилфталонитрилов // Химия гетероциклических соединений II1999, 11, 1537-1539.

24. Zelenin, K.N.; Alekseyev, V.V. Ring-chain tautomerism of thiocarbohydrazones. // Tetrahedron Lett., 1990,31,3927-3930.

25. Sanghvi, Y.S.; Hanna, N.V. Synthesis and evaluation of 5-amino-l-P-D-nbofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamidine and certain related nucleosides as inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. II J. Med. Chem., 1988,31,330-335.

26. Trzhtsinskaya, В. V.; Kositsyna, E.I.; Pertsikov, B.Z.; Rudakova, E.V.; Voronov, V.K., Skvortsova, G.G. Reaction of l,2,4-triazole-3thiones with l-chloro-2,3-epoxypropane. // Chem. Heterocycl Compd., 1987,228-231.

27. Kolos, N.N.; Orlov, V.D.; Slobodina, E.K.; Yur'eva, E.Yu.; Korshunov, S.P. Condensed systems based on 4-amino-3-mercapto-l,2,4-triazole. // Chem Heterocycl. Compd., 1992, 28, 222-227.

28. Perez, M.A.; Dorado, C.A.; Soto, J.L. Regioselective synthesis of 1,2,4-trizole and 1,2,4-oxadiazole derivatives. II Synthesis, 1983,483-486.

29. Bradshaw, J. S.; Nielsen, R. В.; Tse, P.K.; Arena, G.; Wilson, B.E. Proton-ionizable crown compounds. 4. New macrocyclic polyether ligands containing a triazole subcyclic unit (1). II J. Heterocycl Chem, 1986,23,361-368.

30. Sung, K.; Lee, A.R. Synthesis of ((4,5-disubstituted-4tf-l,2,4-triazoI-3-yl)thio)alkanoic acids and their analogues as possible antiinflammatory agents. // J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1101-1109.

31. El-Khawass, S. M.; Habib, N. S. Synthesis of 1,2,4-triazole, l,2,4-triazolo(3,4-b)(l,3,4)thiadiazole and l,2,4-triazoIo(3,4-b)(l,3,4)thiadiazine derivatives ofbenzotriazole. // J. Heterocycl. Chem., 1989,26, 177-181.

32. Tarrago, G.; Marzin, C. New tetraheterocyclic macrocycles containing triazole, pyrazole, pyridine and/or furan subunits. Synthesis and cation binding properties. //J. Org. Chem., 1990, 55,420-425.

33. Mendoza, J.; Ontona, J.M.; Ortega, M.C. Synthesis of 3,5-biscarbonyl-ltf- 1,2,4-triazole derivatives. // Synthesis, 1992,398-403.

34. Alekseeva, N.V.; Yakhontov, L.N. Sym-tnazine derivatives. Conversion of 2,4,6-triethoxycarbonyl-l,3,5-triazine with acylhydrazines into 3,5-diethoxycarbonyl-l,2,4-triazole. // Chem. Heterocycl. Compd., 1985, 593-597.

35. Kompan, O.E.; Gerr, R.G.; Struchkov, Yu.T.; Faleeva, L.N. Molecular and crystal structure of l-phenyl-3-methyl-5-(o-hydroxyphenyl)- 1,2,4-triazole. // Chem. Heterocycl. Compel., 1989, 94-96.

36. Reiter, J.; Somorai, Т.; Jerkovich, Gy.; Dvortsak, P. On Tnazoles. I. The reaction of N-cyanocarbonimidodithioic acid diesters with hydrazines. // J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1157-1164.

37. Ried, W.; Broft, G. W.; Bats, J. W. Synthesis and reactions of new thiazole and triazole derivatives. // Chem. Ber., 1983,116,1547-1563.

38. Kleschick, W.A.; Dunbar, J.E. Regiospecific synthesis of arenesulfonamide derivatives of 3,5-diamino-1,2,4-triazole. II J. Org. Chem., 1988,53,3120-3124.

39. Webb, R.L.; Labaw, C.S. Diphenyl cyanocarbonimidate. A versatile synthon for the construction of heterocyclic systems. // J. Heterocycl. Chem., 1982,19, 1205-1206.

40. Webb, R.L.; Eggleston, D.S.; Labaw, C.S.; Lewis, J.J.; Wert, K. Diphenyl cyancarbonimidate and dichlorodiphenoxymethane as synthons for the construction of heterocyclic systems of medicinal interest. II J. Heterocycl. Chem., 1987, 24,275-278.

41. Hirai, Y.; Egawa, H.; Yamada, S.; Yamazaki, T. The reactions of 4-pynmidinone derivatives with sodium amide and with hydrazine: synthesis of triazole. // Heterocycles, 1983, 20, 12431246.

42. Alonso, J.M.; Martin, M.R.; Mendoza, J.D.; Torres, Т.; Elguero, J. Proton-ionizable macrocycles containing 1,2,4-tnazole and 4-amino-l,2,4-triazole subunits. // Heterocycles, 1987,26,989-1000.

43. Maybhate, S.P.; Rajamohanan, P.P. Regiospecific synthesis of N-sulfonyl derivatives of 3,5-diamino-1#-1,2,4-tnazole and 2,5-diamino-l,3,4-thiadiazole. II Synthesis, 1991,220-224.

44. Malbec, F.; Milcent, R. Derives de la dihydro-2,4-triazole-l,2,4-thyon-3 et de ramino-2-thiadiazole-1,3,4 a partir de nouvelles thiasemicarbazones d'esters. // J.Heterocycl. Chem., 1984,2/, 1689-1698.

45. Rigo, В.; Couturier, D. Studies on pyrrolidmones. synthesis of 5-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)-1,2,4-triazole-3-thione derivatives. II J. Heterocycl. Chem., 1989,26,1723-1727.

46. Jones, B.G.; Branch, S.K. Synthesis of a series of tnfluoromethylazoles and determination of pKa of acidic and basic tnfluoromethyl heterocycles by 19F NMR spectroscopy // J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1996, 2685-2691.

47. Яровенко, B.H.; Косарев, C.A. Синтез 3-карбамоил- 1,2,4-триазолов // Известия Акад Наук, 2000, 8, 1487-1488.

48. Целинский, И.В.; Мельникова, С.Ф. О синтезе и свойствах иминоэфира 3-аминофуразан-4-кабоновой кислоты II Журнал орг. химии, 1999, 35, 315-319.

49. Browne, Е. J.; Nunn, И. Е.; Polya, J. В. 2-Oxazolin-4-ones and their conversion into 3-hydroxymethyl-l,2,4-triazoles. // J. Chem Soc. (C), 1970,1515-1518.

50. Артамонова, T.B; Колдобский, Г.И. Тетразолы. Получение 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов из 5-арилтетразолов //Журнал орг. химии, 1998, 34, 1091-1093.

51. Clercq, E.D. Antiviral drugs in current clinical use. II J. Clin. Virol., 2004,30,115-133.

52. Hester, J.B.; Voigtlander, P.V. 6-Aryl-4H-s-triazolo4,3-a.[l,4]benzodiazepines. Influence of 1-substitution on pharmacological activity. //J. Med. Chem., 1979,22,1390-1398.

53. Hester, J.B.; Rudzik, A.D.; Kamdar, B.V. 6-Phenyl-4H-S-triazolo4,3,-a.[l,4]benzodiazepines, which have central nervous system depressant activity. II J. Med. Chem., 1971,14,1078-1081.

54. Ashton, W.T.; Cantone, C.L. Nonpeptide Angiotensin II Antagonists Derived from 4H-1,2,4-Triazoles and 3#-Imidazol,2-6.[l,2,4]triazoles. II J. Med. Chem., 1993,36,591-609.

55. Darias, V.; Abdala, S; Martyn-Herrera, D. CNS effects of a series of 1,2,4- tryazolyl Chem. Letters, 2001, 77,3165-3168.

56. A. Walser, A.; Flynn, Т.; Mason, C. Pentacyclic tnazolodiazepines as PAF-antagonists // J. Heterocycl. Chem., 1991,28,1121-1125.

57. Darias, V.; Abdala, S.; Tello, M.L. Nonsteroidal anty-inflammatory activity of 1,2,4-heterocarboxylic derivatives. // Pharmazie, 1998,53,477-481.

58. El-Emam, A.A.;Moustafa, M.A.; El-Kerdawy, M.M. Synthesis of certain 1,3,4-oxadiazoles, 1,2,4-triazoles and 1,3,4-thiadiazoIes as potential chemotherapeutic agents. // Pakistan J. of Scien. Andlndust. Res., 1988,31,477-480.

59. Chemence, F.; Joliveau-Maushart, C. Synthesis and analgesic activity in the 1,2,4-tnazole series. // European J. Med. Chem., 1985, 20,257-266.

60. Karanov, E.; Demirov, C. Auxin activity of certain unsaturated 4,5-diphenyl-l,2,4-tnazol-3-ylalkylcarboxylic acids. // Doklady Bolgarskoi Akademii Nauk, 1981,34,233-235.

61. Vasilev, G.; Demirov, G.; Popov, M. Synthesis and biological activity of 4,5-diphenyl-l,2,4-triazolyl-3-proponoic acids and its derivatives. //Doklady Bolgarskoi Akademii Nauk, 1980,33, 265-268.

62. Головлева, C.M.; Москвичев, Ю.А. Синтез новых пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе производных арилсульфонил- иарилтиоуксусных и пропионовых кислот. // Химия гетероциклических соединений. 2001, 9,1201-1206.

63. Bhat, A.R.; Bhat, G.V.; Shenoy, G.G. Synthesis and m-vitro antimicrobial activity of new 1,2,4-triazoles. II J. Pharm. Pharmacol., 2001,53,267-272.

64. Eweiss, N.F.; Bahajaj, A.A.; Elsherbini, E.A. Synthesis of heterocycles. Synthesis and antimicrobial activity of some 4-amino-5-aryl-l,2,4-triazole-3-thiones and their derivatives. // J. Heterocycl. Chem., 1986,23, 1451-1458.

65. Smith, P.W.; Whittington, A.R.; Sollis, S.L.; Howes, P.D.; Taylor, N.R. Novel Inhibitors of Influenza Sialidases related to Zajvamivir // Bioorg. Med. Chem., 1997, 7, 2239-2242.

66. Arora, V.K.; Knaus, E.E. Synthesis and Anticonvulsant Activity of 3-3-[(Dimethylamino)-methyl.-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-4-(o-chlorobenzoyl)pyridine // J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 201-203.

67. Legouin, В.; Burgot, J-L. Isolation and Structural Data of the Opened Ring Derivative of a 1,2,4-Triazolothieno-1,4-Diazepine // J. Heterocyclic Chem, 2000, 37, 127-129.

68. Robert, J-M; Rideau, O. Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Polyazaheterocyclic Derivatives of 6-Amino-2,4-lutidine and Their Precursors // Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1997, 47, 635-642.

69. Ohsumi, K.; Hatanaka, T. Syntheses and antitumor activity of cis-restricted combretastatins: 5-membered heterocyclic analogues II Bioorg. Med. Chem. Letters, 1998, 8, 3153-3158.

70. Kakefiida, A.; Suzuki, T. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 5-(4-Biphenyl)-3-methyl-4-phenyl-l,2,4-tnazole Derivatives as a Novel Class of Selective Antagonists for the Human Vasopressin Via Receptor // J. Med. Chem., 2002, 45, 2589-2598.

71. Tanaka, A.; Terasawa, T. Inhibitors of Acyl-CoA:Cholesterol O-Acyltransferase. 2. Identification and Structure-Activity Relationships of a Novel Series of N-Alkyl-N-(heteroaryl-substituted benzyl)-N-arylureas II, J. Med. Chem., 1998, 41, 2390-2410.

72. Modzelewska-Banachiewicz, В.; Kaminska, Т. Antiviral activity of the products of cyclization of dimethyl 2-(l-arylamino-l-arylmethylidene)hydrazono.succinate // Eur. J. Med. Chem, 2001, 36, 93-99.

73. Kakefuda, A.; Suzuki, Т.; Tobe, Т., Discovery of 4,5-diphenyl-l,2,4-tnazole derivatives as a novel class of selective antagonists for the Human Via Receptor. // Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 1905-1912.

74. Kurup, A.; Garg, R.; Carirni, D.J. Comparative QSAR: Angiotensin II antagonists. // Chemical Reviews (Washington), 2001,101,2727-2750.

75. Meanwell, N.A.; Rosenfeld, M.J.; Trehan, A.K. Nonprostanoid prostacyclin mimetics. Structural vatiations of the diphenyl heterocycle moiety. // J. Med. Chem., 1992, 35, 24983512.

76. Naito, Y.; Akahoshi, F.; Takeda, S. Synthesis and pharmacological activity of triazole derivatives inhibiting Eosinophilia. II J. Med. Chem., 1996,39,3019-3029.

77. Collin, X.; Sauleau, A. 1,2,4-Triazolo mercapto and aminonitrils as potent antifungal agents. // Bioorg. Med. Chem. Letters, 2003,13,2601-2605.

78. Papakonstantinou-Garoufalias, S.; Pouli, N.; Marakos, P. Synthesis antimicrobial and antifungal activity of some new 3-substituted derivatives of 4-(2,4-dichlorophenyl)-5-adamantyl-lH-l ,2,4-triazoIe. II Farmaco, 2002,57,973-977.

79. Burrel, G.; Evans, J.M.; Hadley, M.S. Benzopyran potassium channel activators related to cromakalim-heterocyclic amide replacements at position 4. //Bioorg. Med Chem. Lett., 1994, 4, 1285-1290.

80. Thompson, S.K.; Eppley, A.M.; Frazer, J.S. Synthess and antiviral activity of a novel class of HIV-1 protease inhibitors containing a heterocyclic P1-P2' amide bond isostere. II Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4,2441-2446.

81. Duncia, J.V.; Santella, J.B.; Higley, C.A.; VanAtten, M.K. Pyrazoles, 1,2,4-tnazoles, and tetrazoles as surrogates for cis-amide bonds in boronate ester thrombin inhibitor. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,8,775-780.

82. Zhu, D.-R.; Xu, Y. 4-Phenyl-3,5-bis(2-pyridyl)-4H-l,2,4-triazole // Acta Cryst. Section C, 2000, 56, 895-896.

83. Fun, H-K.; Chinnakali, K. 4-(p-Methoxyphenyl)-3,5-bis(2-pyridyI)-4H-l,2,4-triazole // Acta Cryst. Section C, 1999, 55, 770-772.

84. Wang, Z.; Bai, Z. 3,5-Bis(2-pyridyl)-4-p-chlorophenyl-4H-l,2,4-triazole II Acta Cryst. Section ., 1999, 54, 438-439.

85. Kido, J.; Kimura, M. Blue Electroluminescent 1,2,4-Triazole Derivative // Chem. Letters, 1996, 47-48.

86. Gall, M.; Hester, J.B.; Rudzik, A.D. Synthesis and pharmacology of novel anxiolytic agents derived from 2-(dialkyl-amino)methyl-4H-triazol-4-yl.bezophenones and related heterocyclic benzophenones. //J. Med. Chem., 1976,19,1057-1064.

87. Humburg, G.; Mildenberger H. 1,5-Disubstituierte 1,2,4-Tnazolverbindungen. // Liebigs Ann Chem., 1982,1387-1393.

88. Satter, W.; Beyer, H. Die Umsetzung von methylsubstituierter Thiosemicarbazide mit aliphatischen Carbonsauren. // Liebigs Ann. Chem. 1961, 643, 128-135.

89. Kothari, P.J.; Stenberg, V.I. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of substituted s-tnazolyl tetrazoles. II J. Heterocycl. Chem. 1980,17,637-640.

90. Baxendale, I.R.; Steven, V.L. The rapid preparation of 2-aminosulfonamide-l,3,4-oxadiazoles using polymer-supported reagents and microwave heating. // Tetrahedron, 2005, 61, 53235349.

91. Young, G.; Oates, W.H. Contribution to the Chemistry of the triazoles. l-Methyl-5-hydroxytriazoles. II J. Chem. Soc., 1901, 79,659-668.

92. Kane, J.M.; Staeger, M.A. 5-Aryl-3-(alkylthio)-4H-l,2,4-tnazoles as selective antagonists of strychnine-induced convulsions and potential antispastic agents. // J. Med. Chem., 1994, 37, 125-132.

93. Kane, J.M.; Dudley, M.W. 2,4-Dihydro-3H-l,2,4-triazole-3-thiones as potential anti-depressant agents. 1П. Med. Chem., 1988,31,1253-1258.

94. Tutoveanu, M. Noi semi-sitiosemicarbazide si produsi de ciclizare. // Rev. Chem (Bucharest), 1973,24,155-158.

95. Barascut, J.L.; Daunis, J. Recherches dans la serie des azoles. Effets de solvent lors de la methylation de methyl-3 triazole-1,2,4 tgiones-5. II Bull. Soc. Chim. Fr., 1973,323-324.

96. Svanholm, U. A proton magnetic resonance study of 2-amino-l,3,4-thiadiazoles, 2-amino-1,3,4-selenadiazoles, 4,5-dihydro-l,2,4-tnazole-5-selones, and 4,5-dihydro-l,2,4-triazole-5-selones. II Acta Chem Scand., 1972,26,459-467.

97. Eldeen, Z.M.; Nadir, M. Synthesis and anti-microbial evaluation of 3-/4-tert-amino-2-butynyl)thio and alkyl/alkenylthio-4,5-disubstituted-4H-l,2,4-tnazoles. // European J Med. Chem. Chim. Ther., 1991,26,237-241.

98. Herbst, R.M.; Klingbeil, J.E., Acetylation of aryl aminotetrazoles. II J. Org. Chem., 1958, 23, 1912-1916.

99. Pesson, M.; Dupin, M.S. Recherches sur les derives du triazole-1,2,4. Mercapto-3 tnazoles-1,2,4. I/Bull. Soc. Chem. Fr., 1961, 1581-1585.

100. Bekheit, M.M.; Elewady, Y.A. Synthesis and characterization of palladium (II) complexes derived from aromatic thiosemicarbazide derivatives. //Bull. Soc. Chem. Fr., 1991, 128, 178183.

101. Pesson, M.; Polmanss, G. Sur la preparation des mercapto-3-tnazole-l,2,4. // C. R Hebd. Seances Acad. Sci., 1959,248,1677-1680.

102. Coppo, F.T.; Evans, K.A. Efficient one-pot preparation of 5-substituted-2-amino-1,3,4-oxadiazoles using resin bound reagents. // Tetrahedron Letters, 2004, 45,3257-3260.

103. Duffin, G.F.; Kendall, J.D. The structure and reactivity of pyridazine quaternary salts. // J. Chem. Soc., 1959,3789-3799.

104. Robert-Piessard, S.C.; Leger, J.M.; Kumar, P. 2-Arylindane-l,3-diones. // J. Chem. Res. Mimprint, 1989,3,511-521.

105. Ismaiel, A.M.; Yousif, M.Y.; Metwally, M.A. Syntheses of substituted 3-mercapto-l,2,4-triazoles as potential antimicrobial agents. II Indian J. Chem Sect. В., 1984,23,489-491.

106. Haggarth, E. Compounds related to thiosemicarbazide. I-Benzoylthiosemicarbazides. //J. Chem. Soc., 1949,1163-1167.

107. Haggarth, E. Compounds related to thiosemicarbazide. Further routes to 4,5-diamino-3-phenyl-4,1,2-triazole and related to thiosemicarbazide. //J. Chem. Soc., 1950,1579-1581.

108. Kubota, S.; Uda, M.; Nakagawa, T. 1,2,4-Triazoles. Nuclear Magnetic Resonance study of N-methyl derivatives of 1,2,4-triazoles. //J. Heterocycl. Chem., 1975,12, 855-860.

109. Metz, H.J. Neunhoeffer, H. Synthese von Cyclopentae.-l,2,4-triazinen. // Chem. Ber., 1982, 115,2807-2818.

110. Horvath, A. Catalysis and Regioselectivity in the Michael Addition of Azoles. // Tetrahedron Lett., 1996,37,4423-4426.

111. Pellizzan, N.G. Triazolo e suoi derivati. // Gazz. Chim. Ital.t 1911,41,24-42.

112. Ried, W.; Lohwasser, H. Die Addition von Trifluorchlorathylen an Imidazol, Benzimidazol und Naphthimidazol. // Justus Liebigs Ann. Chem., 1966,699, 88-97.

113. Bany, T. Oreakcji chlorowodorkow amidrazonow z izocyjanianami iz izotiocyjanianami alifatycznymi i aromatycznymi. // Rocz. Chem., 1968,42,247-253

114. Rao, K.M.; Srinivasan, V.R. Electron impact studies: novel features in the mass-spectra of some 1,2,4-triazoles. // Indian J. Chem. Sect. B. 1976,14,292-295.

115. Nath, T.G.; Husain, S.; Snnivasan, V.R. Synthesis and reactivity of 4,5-disubstituted 3-chloro-1,2,4-triazoles and their methylsulphonyl analogues. II Indian J. Chem. Sect. B. 1977,15, 341 -347.

116. Stocks, M.J.; Cheshire, D.R.; Reynolds, R. Efficient and regiospecific one-pot synthesis of substituted 1,2,4-triazoles. // Org. Lett., 2004, 6,2969-2971.

117. Marckwald, W. Ueber das l-Benzoyl-4-phenylthiosemicarbazid. // Chem Ber., 1896,29, 29142919.

118. Checchi, R.; Ridi, M. Ricerche sopra derivati del 5-amino-pirazolo. Sintesi di eterociclici nella sene aminopirazolica. // Gass. Chim. Ital., 1597,87,597-614.

119. Fusco, R.; Rossi, S. Sintesi di eterociclidai clorocian-2,3-diaza butadiene. // Ann Chim (Rome), 1960,50,277-287.

120. Nagui, S.; Srinivasan, V.R. Replacement of the hydroxyl function in 3,4-diaryl-5-hydroxy-1,2,4-triazoles. II J. Sci. Ind. Res. Sect. В., 1962,21,195-196.

121. Spassov, A.; Golovinsky, E.; Demirov, G. Umsetzung von Amidrazonen mit Ameisensaure-athylester. Darstellung von 3,4-diarylsubstituierten 1,2,4-triazolen., // Chem. Ber., 1966, 99, 3734-3736.

122. Spassov, A.; Demirov, G. Umsetzung von Amidrazonen mit Chloridestern, Anhydriden, Mono-und Diestern der Dicarbonsauren. Darstellung von w-4,5-Di-phenyl-l,2,4-tnazolyl-3(3).-carbonsauren. // Chem. Ber., 1969,102,2530-2535.

123. Kevill, D.N.; Park, M.A.; Synthesis of 3,4-diaryl-l,2,4-tnazoles from diarylimidoyl chlorides and diazomethyllithium. // Trtrahedron Lett., 1978,47,4629-4632.

124. Ito, S.; Tanaka, Y.; Kakehi, A. Base-induces dehydrosulfinatocyclization to N-alkyl-N-phenylsulfonyl-N"-arylbenzamidrazones to 3,4-diaryl-4H-l,2,4-triazoles. // Bull Chem Soc. Jpn., 1984,57, 544-547

125. Hester, J.B.; Evenson, G.N.; Von Voigtlander, P.F., 6-(Substituted-amino)-4H-S-triazolo4,3-a.[l,4]benzodiazepines with potential antianxiety activity. // J. Med. Chem., 1980,23,873-877.

126. Martin, A.; Diaz, J.A.; Vega, Y.S. Synthesis de 4-oxo-tieno3,2-f.[l,2,4]triazolo[4,3-<x][l,4]diazepines. II An. Quim., 1995,91,290-295

127. Larsen, S.D.; DiPaolo, B.A. Traceless solid-phase synthesis of 1,2,4-triazoles using a novel amine resin. II J. Org. Lett., 2001,3,3341-3344.

128. Hester, J.B.; Rudzik, A.D.; Von Voigtlander, P.F. 8-Chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-S-tnazolo4,3-a.[l,4]benzodiazepines with substituents at C-4. II J. Med. Chem., 1980, 23, 643647.

129. Gall, M.; Kamdar, B.V.; Collins, R.J. Pharmacology of some metabolites of triazolam, alprazolam, and diazepam prepared by a simple, one-step oxidation of benzodiazepines. // J. Med. Chem., 1978,21,1290-1294.

130. Hester, J.B. Novel synthesis of the pharmacologically important l-substituted-6-phenyl-4H-S-triazolo4,3- a.[l,4]benzodiazepines. II J. Heterocycl. Chem., 1980,17,575-581.

131. Walse, A.; Flynn, T. Quinazolinas and 1,4-benzodiazepines. Reactions of 2-(Tnazol-4-yl)benzophenones.//J. Heterocycl. Chem., 1975,12,717-720.

132. Bernardind, A.; Viallefont, P.; Syntheses d'halogeno-triazoIes-l,2,4-substitues en position 1 ou 4. II Bull. Soc. Chem Fr., 1975, 647-653.

133. Bos Van Den B.G. Investigations on pesticidal phosphorus compounds III. The structure of the reaction product of 3-amino-5-phenyl-l,2,4-triazole and bis(dimethylamido)phosphoryl chloride. // Recueil, 1960, 79,1129-1136.

134. Верещагина, H.H.; Мелкозерова, Г.С.; Фролова, H.H Синтез и туберкулостатическая активность некоторых новых 2-бензимидазолилпроизводных. // Khun. Farm. Zh., 1973, 7, 18-20.

135. Ranift, D.; Lehwark-Yvetot, G.; Schaper K.J. N'-Hetarylcarbonyl substitulerte amidrazone und 3,5-disubstitulerte 1,2,4-triazole als potentielle antimycobakterielle wirkstoffe. // Pharmazie, 2001, 56,226.

136. Thiel, W. Eine einfache Synthese von 3-Chlormethyl-4-aryI-l,2,4-triazolen. // Z Chem., 1990, 30,365-367.

137. Thiel, W.; Mayer, R. Dithiocarboxylic acids, dithio-carboxylic esters or thiocarboxylic amides by reaction of methylene-active chloromethyl compounds with sulfur. // J. Prakt. Chem., 1989, 331,243-262.

138. Foloppe, N.; Fisher, L.M.; Francis, G. Identification of a buried pocket for potent and selective inhibition of Chkl: Prediction and verification. // Bioorg. Med. Chem., 2006,14,1792-1804.

139. Beaulieu, P.L.; Hache, B. A practical oxone-mediated, high-throughput, solution-phase sybnthesys of benzimidazoles from 1,2-phenyIenediamines and aldehydes and its application to preparative scale synthesis. // Synthesis, 2003,1683-1692.

140. Robev, S.K.; Synthesis of 3-(2-aryl-4-arylamino-5-pyrimidyl)-l,2,4-triazoles. // Доклады Болгарской Академии Наук, 1983,36,353-356.

141. Goodyer Claire, L.M.; Chinje, E.C. Synthesis of N-Benzyl- and N-Phenyl-2-amino-4,5-dihydrothiazoles and thioureas and evaluation as modulatorsof the isoform of nitric oxide synthase. II Bioorg. Med. Chem., 2003,11,4189-4206.

142. Sato, M.; Stammer, C.H. Synthesis of N-Hydroxythiourea. //J. Med. Chem., 1976, 19, 336337.