Синтез 5-замещенных индолов трансформацией солей 3-нитропиридиния под действием N-метилацетонимина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГ6 од

На правах рукописи

МИТЬКИН ОЛЕГ ДМИТРИЕВИЧ

СИНТЕЗ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛОВ ТРАНСФОРМАЦИЕЙ СОЛЕЙ 3-НИТРОПИРИДИНИЯ ПОД ДЕЙСТВИЕМ 1Ч-МЕТИЛАЦЕТОНИМИНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1999

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Москвоского государственного университета им. М.В.Ломоносона

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор М.А.Юровская

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор А.В.Анисимов

доктор химических наук, профессор А.В.Варламов

Ведущая организация: Институт органической химии РАН (ИОХ)

Защита диссертации состоится » ллххртл 2000 г. в 16~~часов в

ауд.ЗЧ^ на заседании диссертационного совета Д 053.05.58 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В.Ломоносова по адресу 119899, Москва, Ленинские горы, МГУ, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке химического факультета МГУ.

Автореферат разослан « Я » рг^кз^я 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, кандидат химических наук

Э.А Шокова

г- о У <1 А_) I Г~\

Актуальность темы. Разнообразие и широта биологического действия соединений, содержащих индольный фрагмент, общеизвестны. Поэтому поиск и разработка новых синтетических методов, позволяющих селективно получать индолы с заранее заданным расположением различных заместителей является актуальной задачей. Одним из таких современных подходов к построению индольного ядра является сравнительно мало изученный метод, основанный на трансформации 3-нитропиридиниевых солей под действием М-алкилкетиминов, исследованию возможности применения которого для синтеза функционально замещенных индолов и посвящена данная работа.

Цель работы:

1. Разработка методов синтеза производных индола, содержащих функциональные заместители различной природы в бензольном кольце путем трансформации соответствующих солей 3-нитропиридиния под действием М-алкилкетиминов.

2. Изучение влияния строения субстратов и условий на протекание реакции индолизации и возможность реализации других конкурентных и параллельных процессов.

3. Разработка методов синтеза и 3-нитропиридинов, содержащих функциональные заместители в различных положениях пиридинового ядра.

Научная новизна и практическая значимость. Метод построения индольного ядра, основанный на трансформации солей 3-нитропиридиния под действием кетиминов, впервые успешно применен для препаративного синтеза функционально замещенных индолов. Впервые показана принципиальная возможность синтеза индолов из пиридшшевых солей с акцепторными заместителями в отсутствие нитрогруппы. Разработаны методы

синтеза 5- и 4-функционалыю замещенных 3-нитропиридинов и их четвертичных солей. Обнаружено, что при использовании солей трютилоксония в качестве кватернизующих агентов для таких 3-нитропиридинов преимущественно образуются протонные соли. Метод радикального этоксикарбо-нилирования впервые применен для синтеза эфиров полиалкнл-3-нитропиридин-2- и 4-карбоновых кислот.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на 7-м международном симпозиуме по гетероциклической химии "Blue Danube" (1998 г., Венгрия), XXXV-й Всероссийской научной конференции по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания (1999 г., Москва), 17-м международном конгрессе по гетероциклической химии (1999 г., Австрия).

Публикации. По результатам работы опубликовано 3-й статьи и одна находится в печати. По материалам литературного обзора опубликован обзор.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 119 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 134 ссылок.

Содержание работы

I. Синтез исходных ппрпдшнш.

Анализ литературных данных позволил выявить три возможных пути синтеза 3-нитропиридинов с функциональными заместителями в положениях 4 или 5.

Одним из таких путей является использование пнридона-2 со "сборкой" кольца из ациклических фрагментов с соответствующей функциональной группой, последующее нитрование и превращение в пиридин:

О ГЬК 'С)

Рур

X 021Ч

Ш03

X 1 КяЦС(СОгИ)! 2 НС1Л

РС1А

Другой путь - синтез кольца через дигидропиридил (синтез Ганча):

я я

ясно

Х^ ,N0.2 X Ш2 ^N0;

+ +

0 ш, 0

к'

Если два первых варианта пригодны в основном для синтеза 3-нитропиридинов с функциональными группами в положении 5, то для введения функции в положение 4 молекулы 3-нитропиридина можно использовать метод радикальной функционализации пиридинового ядра:

'Т .N0,

\ Т н" Г^

В нашей работе именно этими путями мы пытались подойти к синтезу исходных 3-шпропиридинов.

1. Пиридоновый метод.

Известно, что пиридоны-2 легко преобразуются в соответствующие 2-хлорпиридины под действием галогенидов фосфора. Дальнейшее нук-леофильное замещение атома хлора анионом малонового эфира, гидролиз и декарбоксилирование позволяют превратить пиридон-2 в соответствующий 2-метилпиридин. Этим способом мы пытались получить соответствующий 5-циано-З-нитропиридии II. Исходный 4,6-диметил-5-нитро-2-хлор-3-цианопиридин I довольно легко получается по описанной в литературе методике:

С^о + к.с&цнл r^Y"'

A + Н3>Ао А А

CN CbN. .CU ON. A. .CN

N- -о Л^о AAU

H H

92% 59% 1.77%

Тем не менее, используя полученный хлорпиридин I, нам не удалось выделить из продуктов реакции ожидаемый пиридин II.

QjN. /CN i. NdHC(<-ii:F.t):. дмфа CfeN

2. HCl, Н.ИЛ w

II

При проведении реакции С водной гидроокисью натрия и малоновым эфиром в ацетоне нам удалось с выходом около 20% выделить соединение, которому на основании совокупности спектральных данных (спектр ПМР, масс-спектр, ИК спектр) можно приписать как структуру III, так и структуру Ша. Так, в спектре ПМР выделенного соединения, помимо сигналов от трех метальных групп, характерных как для соединения II, так и для соединения III, наблюдается характерный двухпротонный сигнал группы СЬЬ при 4,68 м.д., а в масс-спектре этого соединения присутствуют пики фраг-

ментарных ионов, обусловленные наличием двух питрогруип н атома хлора. Окончательный выбор в пользу структуры III мы смогли сделать только на основании данных РСА.

Такое течение процесса можно связать с увеличением СН-кислотности метальных групп в молекуле хлорпиридина за счет натичия сразу двух электроноакцепторных групп в opino- и пара- положениях к ним. Поэтому конкурентное депротонирование метальной группы протекает быстрее чем нуклеофильная атака объемным анионом малонового эфира. В результате образующийся анион (или апгидрооснование) нуклео-фильио заметает хлор во второй молекуле. Это подтверждается тем, что соединение III также было получено с выходом 72% при обработке хлор-пиридина I трет-бутипатам калия в mpem-бутанопг в отсутствие малонового эфира. Вероятно именно объемность аниона (малонового эфира или трет-бутокси-) играет решающую роль в ходе процесса, так как хлор в со-

1 IV, 85%

Существовала возможность, что наличие метоксигруииы в молекуле IV несколько снизит электронодефицнтность последней и нам удастся провести замещение малоновым эфиром. Однако и в этом случае искомого

пиридина обнаружено не было, а основным продуктом реакции (48%) был

В дальнейшем мы отказались от этого метода, признав его нецелесообразным для синтеза наших нитропиридинов.

2. Синтез через дигидропиридины.

Дигидропиридины легко получаются по методу Ганча. Для синтеза несимметричных нитродигидропиридинов мы использовали отдельно синтезированные енаминную и енонную компоненты, л я

I

н

VI УНа-у

X = С1, Вг, БРИ, Ас, ССДО, СК, БОгРЬ

Синтез дигидропиридинов УПа-у проводили длительным (~60 ч) кипячением смеси исходных в изопропиловом спирте. Продукты конденсации получаются при этом с умеренными выходами. После проведения реакции дигидропиридины выделяли методом хроматографии. Для этих соединений характерно наличие в спектрах ПМР синглетного сигнала протона 4-Н при 4,5-5,5 м.д., а в масс-спектрах пика иона (М-К)+.

Мы предприняли попытки сократить время протекания реакции и повысить выход дигидропиридинов за счет использования высококипяше-

го растворителя (бутиловый спирт). Время реакции действительно существенно сокращалось (16-20 ч), но выходы дигидропиридинов оставались прежними. В то же время из реакционной смеси помимо основного днгид-ропиридина VIbK нами были выделены также симметричные дигидропи-ридины VIII и IX, близкие по своей хроматографической подвижности к несимметричному соединению УПж.

*;п. Е'ХЬС.

' u- ВоОН, д

УПж УШ IX

Таким образом, ужесточение условий реакции способствует протеканию побочных обменных процессов и является нецелесообразным.

Для окисления дигидропиридинов в соответствующие пиридины мы использовали трехокись хрома в уксусной кислоте, поскольку именно с этим реагентом достигаются наиболее высокие выходы продуктов окисления и процесс протекает мягче и селективнее, чем, например, с ШЧОз, в случае применения которой возможно окисление 2- и 6- метальных групп и иногда нитрование ароматического заместителя в положении 4 (например, 3,4-(МеО);СйН4). С помощью хромового ангидрида нам удалось получить даже 4-фурилзамещенный 3-нитропиридин Хк, правда, в смеси с продуктом его дефурилирования XI:

о2м

CCbEt

COEt

Хк

XI

А при окислении дигидропиридина VI 1у, содержащего группу PhS, последняя не затрагивается вовсе:

Pli Pli

02> A. ,SPh 02nl J\ ;ph

С'гОуЛсОН. 60 С

N

^ 85%

УНу Ху

Интересно отметить, что МпОг, который очень мягко и с высокими выходами окисляет 3,5-дикарбэтоксидигидропиридины, является совершенно неэффективным для окисления З-нитро-5-карбэтоксидигидропири-динов.

Метод получения 5-замещенных 3-нитропиридинов через соответствующие дигидропиридины наиболее широко использован в нашей работе.

3. Прямое введение функциональной группы.

Простым одностадийным методом получения соответствующих функциональных производных могут служить гомолитические реакции ацилирования и алкоксикарбонилирования солей пиридиния. До сих пор в этих реакциях в качестве субстратов использовались циано- и ацетилпири-дины, об использовании нитропиридинов сообщений не было.

В нашей работе мы исследовали возможности гомолитического эток-сикарбоншшрования 3-нитропиридинов. Такая реакция происходит через стадию присоединения нуклеофильного этоксикарбонил-радикала к ирото-нированному азину с последующим окислением образующегося катион-радикала:

Н СООЕ1

Ье1*

■СООЕ1

Этоксикарбонильный радикал генерировали восстановлением сульфатом железа (II) аддукта перокснда водорода с этилпируватом:

О

Н202 но ООН Ре2+ 'СООН(

НО О'

СН^ГООН + -СООЕ1

ТООЕ1 'СООН( "СООГд

Присутствие нитрогруппы в наших субстратах в принципе должно значительно увеличивать электрофильность протонированного пиридинового ядра и способствовать протеканию реакции, несмотря на наличие ал-кильных заместителей. Однако при гомолитическом карбэтоксилировании нитропиридинов ХНа,б,в выходы не превышали 15%, причем при обработке реакционной смеси не удалось выделить заметного количества исходных нитропиридинов.

СООЕ1

Ме" 'М' 'Ме ХИа,б

XII, XIII а Я=Н, б Я=СПз Ме

N01

Ме'

N' 'Ме ХШа,б

N02 ХШв

Такие незначительные выходы, на наш взгляд, могут быть обусловлены участием нитрогруппы в окислительно-восстановительных процессах с образованием продуктов ее частичного или полного восстановления.

В некоторых работах для предотвращения побочных превращений продукта реакции использовали двухфазную систему вода - дихлорметан. Менее основный из-за наличия дополнительного акцепторного заместителя продукт радикального замещения не образует в условиях реакции соли с

кислотой и переходит в органическую фазу. Мы использовали эту методику для проведения нашей реакции с применением двухфазной системы вода - тетрахлоруглерод.

В качестве субстратов использовали 2,6-диметил-З-ни гропиридин (ХНа), 2,5,6-триметил-З-нитропиридин (ХПб) и 2,4-диметил-З-нитро-пиридин (ХПв). Оказалось, что различия в строении исходных пиридинов ХИа-в не оказывают существенного влияния на ход реакции гемолитического этоксикарбонилирования и выходы этиловых эфиров нитропиколи-новой ХШа и нитроизоникотиновых кислот ХШб,в достигают 40%.

Таким образом, реакция гемолитического этоксикарбонилирования оказалась подходящей для получения труднодоступных эфиров полиалкил-3-иитрогшридиикарбоновых кислот.

II. Кватсрнизацнн замещенных З-нитропиридинов.

Попытки кватернизации полученных нитропиридинов метилиоди-дом или диметилсульфатом не дали удовлетворительных результатов. Ква-тернизацшо оксониевыми солями мы изучали на примере 2,6-диметил-З-нитро-4-(3-нитрофенил)-5-этоксикарбонилпиридина (Хв). Оказалось, что тетрафторборат триэтилоксония неэффекгивен, так как после нагревания при 100°С в течение 24 ч (запаянная ампула, дихлорметан) в реакционной смеси присутствовало лишь незначительное количество четвертичной соли. При использовании гексахлорантимоната триэтилоксония реакция протекает за 1 сут при комнатной температуре, но приводит к образованию устойчивой протонной соли пиридиния XIV. З-Нитропиридины с акцепторным заместителем в положении 4 дают при реакции с этим реагентом смесь протонированной и четвертичной солей, причем их соотношение зависит от используемого растворителя. Так, при кватернизации 2,6-

диметил-З-нитро-4-этоксикарбонилпиридина (ХШа) при 100°С в дихлор-мстанс с выходом 76% была выделена соответствующая четвертичная соль XV, в то время как при проведении реакции в дихлорэтане основным продуктом является протонная соль XVI (выход 52%).

,N0- ^N02

СС№ + Е130+5Ь"С1,

ссда + н2с=сн2

Е1зО^Ь"С]6

ХШа

Получается, что если в данной реакции 5-этоксикарбонил-замещенный З-нитроииридин Хв выступает только в роли основания, но не нуклеофила, то менее основный 4-этоксикарбонилзамещенный 3-ншро-пиридин ХШа выступает и как основание, и как нуклеофил.

Хороших выходов четвертичных солей мы добились при использовании в качестве кватернизующего агента метилтрифлата. При нагревании с этим агентом при 100°С все полученные 3-нитропиридины дают хорошие выходы (64-96%) четвертичных солей XVIIa-x. В спектрах ПМР полученных соединений характеристичным является сигнал группы 1-СН? при 4,24,3 м.д.

III. Трансформация солей З-нитропиридишш в иидолы.

Все синтезированные 3-нитропиридиниевые соли с дополнительными функциональными заместителями в положении 5 мы использовали в качестве субстратов для реакции индолизации под действием N-метилацетонимина.

Индолы ХХс-у, содержащие в положении 5 мезомерные донорные заместители (CI, Br, SPh), мы получали с хорошими выходами по стандартной методике трансформации (обработка 3-нитропиридиниевых солей N-метилацето ним ином в ДМФА). Однако первые попытки трансформации солей, содержащих в положении 5 акцепторный заместитель, по этой методике не привели к образованию соответствующих индолов. По-видимому, наличие в таких солях нескольких электрофильных центров, а также СН-кислотных алкильных заместителей накладывает очень жесткие требования к выбору условий проведения реакции. Это заставило нас более детально рассмотреть возможные теоретические варианты реакции таких солей с нуклеофильными N-алкилкетиминами.

Известно, что реакция 3-нитропиридиниевых солей с N-алкилацетон-иминами может протекать по трем основным направлениям: трансформация в индолы с 4,6-»е/на-связыванием имина, трансформация в нитроани-лины с 2,4-.иелга-связыванием имина и изомеризациош1ая рециклизация Коста в анилины:

А

Лг

Аг

NHMe

Аг

Аг

Схема превращения солей 3-нитропиридиния в включает в себя 4.6-л/с/ня-связывание Ы-метилацетонимина, раскрытие образовавшегося бицикла, образование анеллированного циклопропана с уходом нитрогруппы и его раскрытие с ароматизацией и дальнейшей циклизацией пиррольного цикла:

ш1

N1 [Ме

Образование трансформационных анилинов протекает по следующей

схеме'

II 1

ЫНМе

КМе

Я"

Необходимым условием этого процесса является первоначальное 2,4-л/^м-связывание М-метилацетонимина. Затем происходит раскрытие бицикла, элиминирование имина и ароматизация.

Нсли в этих двух упомянутых процессах имнн выступает как 1,3-бис-нуклеофил,то в рециклизации Коста ему отводится роль основания:

0;N

1-Х

СН:

-вн

СЫЧ

N I

Я

СН2"

сн2

сн2 -нг-вн

шж

Впрочем, такой процесс обычно не протекает при трансформации полиал-кил-3-нитропиридиниевых солей из-за недостаточной основности имина, а вызывается наличием в смеси примеси амина, который и является необходимым основанием.

Тем не менее, при попытке индолизации нитропиридиниевой соли ХУНн из реакционной смеси были выделены только изомерные рецикли-зационные анилины XVIII и XIX с выходом 2 и 10% соответственно.

N0,

• ДМФА

СТэБОз"

ХУПн XVIII XIX

Как уже обсуждалось нами ранее, наличие дополнительной акцепторной группы в положении 5 приводит к заметному увеличению СН-кислотпости метальных групп в положения 2 и 6. Поэтому в данном случае имин уже является основанием достаточной силы для протекания рециклизации Коста. Следует отметить, что в реакционной смеси не было обнару-

жено даже следов индола, который в принципе мог бы получаться параллельно.

Нами было сделано предположение, что введение в реакционную смесь слабой кислоты позволит подавить основность имина и связанный с этим процесс рециклизации. Кроме того, как видно из схемы шомеризаци-онной рециклизации солей пиридиния в анилины под действием оснований, интермсдиатом процесса служит соответствующее ангидрооснование. Ранее было показано, что ангидрооснования не трансформируются в индолы. Поэтому мы предположили, что добавление кислоты в реакционную среду может, помимо подавления основности имина, сдвинуть равновесие "соль пиридиния ■ • ~ ангидрооснование" в сторону соответствующей соли пиридиния, способной трансформироваться в индол.

ГШе КТНМе

^ + Асон = "0Ас

Действительно, при введении в реакцию предварительно нейтрализованного уксусной кислотой имина, был выделен только ожидаемый индол ХХн.

ХУПн ХХн

В таких же условиях мы проводили трансформацию всех нитропири-диниевых солей, содержащих дополнительный акцепторный заместитель. Варьирование кислотности реакционной среды показало, что оптимальным является использование около 2 экв. уксусной кислоты на 1 экв. имина. Дальнейшее увеличение концентрации уксусной кислоты приводит из-за

связывания имина к понижению скорости реакции образования индола и уменьшению его выхода. При использовании сильной трифторуксусной кислоты реакция не идет вовсе. Выходы полученных индолов приведены в таблице 2.

Таблица 2. Индолы из функционально замещенных солей 3-нитро-пиридиния.

* К.

N0, Г X

-АсОН, ДМФЛ л

N

' С^Оз" XVII

X Я Выход индола, %

ссш с3н7 ХХа 72

С02Е1 РЬ ХХб 69

С02Е1 З-ЫОг-СбН» ХХв 80

ССДО 2-СРз-СбН4 ХХг 10

С02ЕГ 2-С1-С6Н4 ХХд 29

С02Е( г-ОЕьСбЕ, ХХе 76

ССШ 4-Вг-С6Н4 ХХж 88

ССШ 4-МсО-С6Н4 ХХз 51

со2е 3,4-(МеО)2-С6Н4 ХХи 92

со2а 2-фурил ХХк 61

С02Е1 2-тиенил ХХл 68

Ас РЬ ХХм 14

Ас 3-Ы02-С6Н4 ХХн 15

CN РЬ ХХо 42

СИ 3,4-(МеО)2-С6Н4 ХХп 90

.ЯОгРЬ 4-С1-С6Н4 ХХр следы

С1 РЬ ХХс 51

Вг РЬ ХХт 60

БРИ РЬ ХХу 64

Н С02Е1 ХХф 25

В ПМР спектрах этих соединений характеристичными являются сигналы 1-СНя группы при 3,5-4,0 м.д. и протона 3-Н при 5,6-6,2 м.д. В масс-спекграх пик иона 1УГ обычно является максимальным.

Как оказалось, достаточно высокие выходы индолов достигаются, если дополнительная функция достаточно инертна - это группы С02Е1, СЫ. В случае ацетильной группы в положении 5 наблюдается существенное понижение выходов индолов и увеличение выхода смолообразных веществ. Вероятно, более чувствительная к нуклеофильной атаке ацетильная группа участвует в реакциях полимеризации с участием ацетонимина и кислых метальных групп пиридиипевой соли.

В продуктах реакции при трансформации соли ХУПр, содержащей группу РИБСЬ, мы обнаружили, помимо ожидаемого индола ХХр, нитроин-дол XXI, причем последний превалировал. Образование такого индола может происходить посредством 2,4-л/е/и<з-связывания имииа с катионом 3-нитропиридиния и последующим уходом на одной из стадий группы РЬБОг" вместо МО/(см. схему на с. 13)

ХУНр

ХХр

XXI

Такое течение процесса позволяет сделать предположение о том, что и некоторые другие пиридиииевые соли без нитрогруппы могут быть использованы для трансформации в индолы.

Влияние заместителей в положении 4 сказывается на ходе реакции не очень заметно. Соли ХУ11в,и,к и с донорньтми, и с акцепторными группами в положении 4 (2-фурил-, вератрил-, 3-нитрофенил-) дают примерно одинаковые выходы индолов. Соль ХУНа с алкильным заместителем (С3Н7) в положении 4 тоже дает индол с хорошим выходом (72%).

Существенное снижение выхода наблюдается, только если в положении 4 находится достаточно сильный акцептор, такой как 2-СРч-СьН4 В этом случае выход индола составляет только около 10%. Связать такое занижение выхода только со стерическнми препятствиями группы 2-СР.г ОД-, к атаке в положение 4 не удается, так как соль с таким же объемным заместителем (Ж (ХУПе) дает соответствующий индол ХХе с выходом 76%.

В продуктах реакции трансформации соли ХУПг помимо индола нам удалось идентифицировать фуран XXII. Это единственный случай обнаружения фуранов в процессе трансформации.

XXII

Такой процесс может быть связан с раскрытием кольца пиридиние-вой соли, дезацилированием и окислительной циклизацией. Однако нам не удалось подобрать условия, чтобы данный процесс стал превалирующим.

ссш

Лг

Е Ю2С.

Лг

N02 ЕЮгС.

В". Н2()

N0,

N

Ю) , -АсОП

Лг

ССьЕ1

^ О О °2М

При трансформации соли ХУПф с функциональным акцепторным заместителем в положении 4 был получен только соответствующий индол ХХф с удовлетворительным выходом (25%).

(Х^

Ш:

С02Е1

•АсОН

СР3Б03" ХУИф

ХХф

Таким образом, нам удалось распространить метод трансформации солей З-нитропиридиния под действием ]Ч-алкилкетиминов на получение

индолов, содержащих функциональные -заместители в бензольном кольце.

Решающую роль в успешном осуществлении этого процесса играет очень

тщательный выбор условий реакции, определяющийся природой дополнительного заместителя в катионе 3-нитропиридиния.

Выводы.

1. Реакция трансформации 3-нитропиридиниевых солей под действием Ы-алкилкетиминов успешно распространена на получение индолов с различными функциональными заместителями в бензольном ядре.

2. Показано, что необходимым условием успешного проведения трансформации солей З-нитропиридиния с дополнительным электроноакцеп-торным заместителем в положении 5 в соответствующие индолы является подавление процесса образования ангидрооснования, достигаемое подкислением реакционной среды.

3. Впервые показана принципиальная возможность синтеза индолов из пи-ридиниевых солей с акцепторными заместителями в отсутствие тпро-группы.

4. Исследованы процессы кватернизации 3-нитропиридинов, содержащих дополнительный акцепторный заместитель. Получен ряд трифлатов 5-замещенных 1-метил-З-нитропиридиниевых солей.

5. Разработана простая методика радикального этоксикарбонилирования 3-нитропиридинов с выходом к соответствующим эфирам нитропири-динкарбоновых кислот.

6 Обнаружен новый необычный процесс аутогетарилирования 2-хлор- и 2-метокси-З-нитропиридинов с дополнительным акцепторным заместителем, обусловленный высокой СН-кислотностью а-метильных заместителей. Строение полученных аддуктов установлено на основании данных РСА.

Список научных публикаций.

1. М.А.Юровская, О.Д.Митькин, В.Н.Нестеров. Аугогетарилирование 4,6-димстил-5-нитро-2-хлор-3-цнанопиридина - неожиданное превращение в присутствии оснований. // ХГС. -1996. -№5. -С. 680-684.

2. М.А.Юровская, О.Д.Митькин. Гемолитическое этоксикарбонилирова-ние 3-нитропиридинов. //ХГС. -1997. -№11. -С. 1502-1503.

3. O.Mitkin, M.Yurovskaya. First example of transformation of 3-nitropyridinium salts containing an additional electron-acceptor substituent into indoles. // 7th Blue Danube symposium on heterocyclic chemistry. Abstr. -Eger, Hungary. -1998. -PO-93.

4. М.А.Юровская, О.Д.Митькин. Функционализация пиридинов. 3. Реакции с образованием связи углерод-гетсроатом с элементами IV, V и VI групп. // ХГС. -1999. -№4. -С. 437-494.

5. O.Mitkin, M.Yurovskaya, R.Kombarov. Preparation and transformation of some 3-nitropyridinium salts. // 17th Int. Congress of heterocyclic chemistry. Book of abstr. -Vienna. -1999. -P. 214.

6. О.Д.Митькин, Р.В.Комбаров. Синтез N-метил-З-нитропиридиниевых солей с донорными заместителями в положении 5. // XXXV Всероссийская научная конференция по проблемам физики, химии, математики, информатики и методики преподавания. Тезисы докладов. Химические и педагогические науки. -Москва. -1999. -С 71.

7. О.Д.Митькин, М.А.Юровская. О кватернизации электронодефицитных пиридинов, содержащих два электроноакцепторных заместителя. // ХГС. -2000.-№1.-С. 53.

1. Введение

2. Синтез ацилпиридинов, пиридинкарбоновых кислот и их производных (обзор литературы)

2.1. Ацилпиридины и пиридинкарбальдегиды.

2.1.1. Использование электрофильных процессов

2.1.2. Модификация заместителей

2.1.3. Использование металлокомплексного катализа для синтеза ацилпиридинов

2.2. Методы получения пиридинкарбоновых кислот и их производных.

2.2.1. Использование электрофильных процессов

2.2.2. Атака нуклеофильными частицами

2.2.3. Окисление заместителей

2.2.4. Использование металлокомплексного катализа

2.2.5. Получение пиридинкарбоновых кислот гидролизом различных производных

2.2.6. Модификация функциональных заместителей

2.3. Методы получения пиридинкарбонитрилов

2.3.1. Прямое цианирование пиридинового ядра

2.3.2. Нуклеофильное замещение атома галогена

2.3.3. Превращение производных пиридинкарбальдегидов в нитрилы

2.3.4. Превращение амидов пиридинкарбоновых кислот в нитрилы

2.3.5. Окислительный аммонолиз алкилпиридинов

3. Обсуждение результатов

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

6. Литература

Разнообразие и широта биологического действия соединений, содержащих индольный фрагмент, общеизвестны. Поэтому поиск и разработка новых синтетических методов, позволяющих селективно получать индолы с заранее заданным расположением различных заместителей является актуальной задачей. Одним из таких современных подходов к построению индольного ядра является сравнительно мало изученный метод, основанный на трансформации 3-нитропиридиниевых солей под действием ТЧ-алкилкетиминов. Ранее таким способом были синтезированы только полиалкил- и фенилзамещенные индолы.

Основной целью исследования явилось изучение возможности применения данного метода для синтеза производных индола, содержащих функциональные заместители различной природы в бензольном кольце, а также разработка методов синтеза и кватернизации замещенных 3-нитропиридинов, содержащих функциональные заместители в различных положениях пиридинового ядра.

В результате проведенного исследования:

• Метод построения индольного ядра, основанный на трансформации солей 3-нитропиридиния под действием кетиминов, впервые успешно применен для препаративного синтеза функционально замещенных индолов.

• Показана принципиальная возможность синтеза индолов из пиридиниевых солей с акцепторными заместителями в отсутствие нитрогруппы. 4

• Разработаны методы синтеза 5- и 4-функционально замещенных 3-нитропиридинов и их четвертичных солей. Обнаружено, что при использовании солей триэтилоксония в качестве кватернизующих агентов для таких 3-нитропиридинов преимущественно образуются протонные соли.

• Метод радикального этоксикарбонилирования впервые применен для синтеза эфиров полиалкил-З-нитропиридин-2- и 4-карбоновых кислот

• Выявлены некоторые особенности поведения 3-нитропиридинов с дополнительными акцепторными группами и их солей в реакциях с нуклеофилами, связанные со значительным увеличением СН-кислотности метальных групп указанных соединений.

В литературном обзоре, предваряющем обсуждение результатов, обобщен материал по методам синтеза ацилпиридинов, пиридинкарбоновых кислот и их производных, основанным на прямой функционализации пиридинового ядра и на модификации заместителей. 5

5. Выводы.

1. Реакция трансформации 3-нитропиридиниевых солей под действием 1чГ-метилацетонимина распространена на получение индолов с различными функциональными заместителями в бензольном ядре.

2. Показано, что необходимым условием успешного проведения трансформации солей 3-нитропиридиния с дополнительным электроноакцепторным заместителем в положении 5 в соответствующие индолы является подавление процесса образования ангидрооснования, достигаемое подкислением реакционной среды.

3. Впервые показана принципиальная возможность синтеза индолов из пиридиниевых солей в отсутствие нитрогруппы.

4. Исследованы процессы кватернизации 3-нитропиридинов, содержащих дополнительный акцепторный заместитель. Получен рядтрифлатов 5-замещенных 1-метил-З-нитропиридиниевых солей.

5. Разработана простая методика радикального этоксикарбонилирования 3-нитропиридинов с выходом к соответствующим эфирам нйтропиридинкарбоновых кислот.

6. Обнаружен новый необычный процесс аутогетарилирования 2-хлор- и 2-метокси-З-нитропиридинов с дополнительным акцепторным заместителем, обусловленный высокой СН-кислотностью а-метильных заместителей. Строение полученных аддуктов установлено на основании данных РСА.

104

1. Юровская М.А., Карчава А.В. Функционализация |йп£>идинового ядра. 1. Реакции с образованием связи углерод-углерод.// ХГС. 1994. №11/12. С. 1536-1602.

2. Comins D.L., Mantlo N.B. Synthesis of 3-acylpyridines utilizing a Friedel-crafts reaction.// Tetrah.Lett. 1983. Vol. 24. P. 3683-3686- \

3. Comins D.L., Mantlo N.B. Regiospecific synthesis of 5-alkyl-l-(phenoxycarbonyl)-l,2-dihydropyridines.// J.Org.Chem. 1986. Vol. 51. P. 5456-5458.

4. Comins D.L., Myoung Y.Ch. Syntheis and synthetic utility of l-acyl-5-(trialkylsilyl)-l,2-dihydropyridines. Synthesis of (±)-elaeokane A.// J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. P. 292-298.

5. Yamamoto Y., Yanagi A. A simple method for introduction of acyl groups into pyridine nuclei via trimethylstannylpyridines and -quinolines.// Heterocycles. 1982. Vol. 19. P .41.

6. Yamamoto Y., Yanagi A. Studies on organometallic compounds. III. Reaction о ftrimethylstannylarines with acylchlorides. A novel carboncarbon bond formation of pyridine nuclei.// Chem. Pharm. Bull. 1982. Vol. 30. P. 2003-2010.

7. Yamamoto Y., Tanaka Т., Ochi H., Miyakama M., Morita Y. Carbon functionalization on pyridine ring via trimethilstannyl derivatives on example of fusaric acid synthesis.// Heterocycles. 1995. Vol. 41. P. 817825.

8. Yamamoto Y., Ochi H., Tanaka T. Studies on organometallic compounds. VI. Simple and mild method for preparation of a105pyridinecarboxylates and oc-pyridineketones via trimethylstannyl derivatives.// Chem.Pharm.Bull. 1995. Vol. 43. P. 1028-1030.

9. Gungor F., Marsais F., Quequiner G. Metallation regioselective en serie pyridinique: synthese originale.// J.Organomet.Chem. 1981. Vol. 215. P. 139.

10. Melnyk P., Gasche J., Thai C. Improved syntheses of 2-bromonicotinaldehyde and acid.// Synth. Commun. 1993. Vol.23. P. 27272730.

11. Buck. J., Madelley J.P., Pattenden G. Lithiation of 4-methoxy-2-pyridones. Synthetic entry to tenellin and funiculosin, and related natural3.5-disubstituted 4-oxy-2-pyridones.// J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 1992,- №1. P.67.

12. Tsukazaki M., Snieckus V. Directed 2-metallation of N,N-diethyl 0-4-(trimethylsilil)-3-pyridyI.carbamate. A silicon protection route for highly substituted pyridines.// Heterocycles. 1993. Vol. 35. P .689-692.

13. Katritzky A.R., Rahimi-Rastgoo S., Ponkshe N.K. 3-Lithiated pyridines and their reactions with electrophiles.// Synthesis. 1981.- №1. P. 127.

14. Ozawa K., Ishii S., Hatanaka M. A convenient method for the prepera-tion of 6-phenoxy-2-pyridinecarbaldehyde.// Chem.Lett. 1985.- №12. P. 1803-1804.

15. Anders E., Boldt H.G., Clark Т., Fuchs R., Ga0ner T. N-1-(Acyloxy)alkyl. heteroarylium salze in der synthese. 3. Intramoleculare ortho-acylierung einiger N-heteroaromatischer ringsysteme.// Chem.Ber. 1986. Bdl 19. S. 279-296.

16. Sliwa H., Randria-Raharimana C., Cordonnier C. Based-induced con-vercion of N-alkoxypyridinium salts bearing a formyl group in their alk-oxyl chain.// Heterocycles. 1990. Vol. 31. P. 427-431.

17. Tewary P., Lai G., Ganesan K. Selective vapor phase synthesis of pyri-dine-2-aldehyde from 2-methylpyridine.// Ind.J.Chem. Technol. 1995. Vol. 2. P.178. C.A. 1995. Vol. 123. 198582.

18. Абеле P., Йовель И., Шиманская M. // JIame.хим.журн. 1994. №1. С. 119.

19. Chouday В.М., Bhuma V., Narender N. Hydrotalcite -like compounds for liquid-phase oxidation of benzylic hydrocarbons. // Ind.J.Chem. 1997. Vol. 36B. P. 278-280.

20. Chavarot M., Socquet S., Kotera M., Lhomme J. Synthesis of an ade-nine-pyridinaldoxime-acridine conjugate for recognition of abasic site lesions inDNA.// Tetrahedron. 1997. Vol. 53. P. 13749-13756.

21. Graf E., Troschiitz R. Synthesis of 6-phenyl substituted 2-formylnicotinates. // Synthesis. 1999. № 7. P. 1216-1222.

22. Sorof J.M., Carrell H.L., Geusker J.P., McLick J. Synthesis and structure of (E)-3-fluoro-4-pyridinecarbaldehyde oxime, C6H5FN2O, and conversion to its quaternary methyl iodide derivative.// Acta Crystallogr., Sect. C. 1985. Vol. C41. P.785-788.107

23. Huang Taishang Synthesis and molecular structure determination of 2-formylpyridine thiosemicarbazone.// Xiamen Daxue Xuebao Ziran Kexuebon. 1993. Vol. 32. P. 741-744 C.A. 1994. Vol. 121. 82977.

24. Vetelino M.J., Coe J.W. A mild method for the conversion of activated aryl methyl groups to carboxaldehydes via the uncatalyzed periodate cleavage of enamines. // Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35. P. 219-222.

25. Eichinger K., Berbalk H., Kronberger H. Synthesis of 6-formyl-2-pyridinecarbonitrile.// Synthesis. 1982. № 12. P. 1094-1095.

26. Liu Maoqin, Zhu Cuili Studies of the oxidation of pyridinecarbinols with pyridine N-oxides.// Huaxue Xuebao. 1981. P. 196-200. C.A. 1983. Vol. 98. 215451.

27. Pieper P.A., Ding-yah Yang, Hui-qiang Zhou, Hung-wen Liu 3-Deoxy-3-fluoropyridoxamine 5'-phosphate: synthesis and chemical and biological properties of a coenzyme B6 analog.// J.Amer.Chem.Soc. 1997. Vol. 119. P. 1809-1817.

28. Veerabhadram G.* Swamy P.Y., Sastry K.S. Electrochemical reduction of picolinic acid at mercury-pool cathode// J.Electrochem.Soc.India. 1984.Vol. 33. P. 103-107. C.A. 1984. Vol. 101. 237160.

29. Reyes-Rivera H.M., Hutchins R.O., Dalton D.R. 2-Carbaldoximes of pyridine-4- and 5-carboxilic acids.// J. Heterocyclic Chem. 1995. Vol. 32. P. 665-669.

30. Haags G. Pyridinecarbaldoximes or their alkyl derivatives.// Pat. 3223913 Ger. C.A. 1984. Vol.100. 34419.

31. Walter H., Landes A., Rentzea C., Meyer N.; Kast J., Planth P., Koenig H., Harreous A., Kardoff U. 3-Benzoyl-2-methylpyridines herbicides and108process for their preparation.// Pat. 4400451 Ger. C.A. 1994. Vol.121. 300767.

32. Hassan M.A., Soliman E.A., Hamed A.A. Synthesis and reactions of polysubstituted 2(lH)pyridones and pyridines.HPol.J.Chem. 1982. Vol. 56. P. 419-423.

33. Фролова Н.Г., Завьялова B.K., Литвинов В.П. Взаимодействие 3-цианопиридин-2(1Н)тионов с н-бутиллитием.// ХГС. 1996. № 2. С. 231-234.

34. Toshibe S., Wada К. Preparation of 2-halo-5-acetylpyridines as intermediates for agrochemicals.// Pat. 62238264 Jpn. C.A. 1988. Vol.108. 167311.

35. Katrizky A.R., Lang Hehgyuan, Wang Zuoquan, Zhang Zhongxing, Song Huimin Benzotriazole-mediated conversions of aromatic and het-eroaromatic aldehydes to functionalized ketones.// J.Org.Chem. 1995. Vol. 60. P. 7619-7624.

36. Moore E.J., Pretzer W.R. Regiospecific carbonylation process for making acyl compound from aromatic heterocycles and olefins.// Pat. 5081250 US C.A. 1992. Vol. 116. 174011.

37. Sakamoto Т., Yasuhara A., Kondo Y., Yamanaka H. Condensed het-eroaromatic ring systems. XX. Palladium-catalyzed carbonylative coupling of iodobenzenes with (Z)-l-ethoxy-2-(tributylstannyl)ethane.// Chem.Pharm.Bull. 1992. Vol. 40. P. 1137-1139.

38. Poznisiak J., Dmowski W. Reaction of (trifluoromethyl)pyridines wiyh al-kyllitium reagents. Directing effect of the trifluoromethyl groups.// Tetrahedron. 1994. Vol. 50. P. 12259-12266.

39. Wang X., Snieckus U. Synthetic strategies based on aromatic metallation -cross coupling links. A concise formal synthesis of the azaphenantrene alkaloid eupolauramine.// Tetrah.Lett. 1991. Vol. 32. P. 4883-4884.

40. Goehring R. An exceptionally brief synthesis of eupolauramine.// Tetrah.Lett. 1992. Vol. 33. P. 6045-6048.

41. Koyama T., Namba T., Hirota T., Omori S., Yamato M. Poly cyclic N-hetero compounds. XIII. Reaction of pyridine N-oxides with formamide.// Chem.Pharm.Bull. 1977. Vol. 25. P. 964-967.

42. Hirota T., Nanba T., Sasaki K. Polycyclic N-hetero compounds. XXIV. Reaction of pyridine and quinoline N-oxides with N-methylformamide.// Chem.Pharm.Bull. 1986. Vol. 34. P. 3431-3434.

43. Langhals E., Langhals H., Ruchardt C. Eine einfache synthese der 5-cyan-2-pyridincarbonsaure und ihres amids.// Chem.Ber. 1984. Bd 117. S. 1259-1261.

44. Heinisch G., Lotsch G. Marked increase in the regioselectivity of radical substitution: Minisci reaction in a two-phase system.// Angew.Chem. Int.Ed.Engl. 1985. Vol. 24. P.692-693.

45. Bhattachesryya D., Guha D.K., Roy A.N. Liquid-phase air oxidation of picolines to picolinic acids.// Ind. Chem.Eng. 1983. Vol. 24. P. 46-49.

46. Артамкина Г.А., Гринфельд A.A., Белецкая И.П. Окисление углеводородов моноарилметанового ряда кислородом в щелочной среде.// Изв. АН СССР, Сер.хим. 1984. № 10. С. 2284-2291.

47. Artamkina G.A., Grinfeld A.A., Beletskaya I.P. Air oxidation of in situ obtained carbanions in KOH-DME-crown system.// Tetrah.Lett. 1984. Vol. 25. P. 4989-4992.

48. Schroetter E., Niedrich H., Schick H. An improved synthesis of the potential antihypertensive agent fusaric acid.// Pharmazie. 1984. Bd 39. S. 155-158.

49. Oehlke J., Schroetter E., Dove S., Schick H., Niedrich H. Preparation of some 4- and 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids as fusaric acid analogs.// Pharmazie. 1983. Bd 38. S. 591-596.

50. Бернашевский H.B., Тюрало Н.Ф., Степанянц A.A., Семенюк Т.Н. Новый метод получения пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты.// Научн. труды ВНИИ хим.реакт. и особо чистых хим. в-в. 1991. № 53. С. 5-7.

51. Buyuktimkin S. Willgerodt-Kindler reaction III. Thioamide derivatives of collidine// Doga, Seri C. 1982. Vol. 6. P. 11-16. C.A. 1983. Vol. 98. 53621.

52. Toomey J.E. Electrochemical oxidation of pyridine bases.// Pat. 4482439 USA. C.A. 1985. Vol. 102. 102453.

53. Vyas K.D., Trived K.N., Gulati O.D. Synthesis and pharmacological studies of 5-alkoxypyridine-2-carboxilic acids: fusaric acid analogs.// Indian Drugs. 1985. Vol. 22. P. 299-301. C.A. 1985. Vol. 103. 141776.

54. Кулиев A.M., Джафаров Е.Д., Кулиева Д.М., Шахгельдиев M.A. Никотиновая кислота.// А. С. 910617Б.И 1982. №9. С. 83.

55. Head R.A., Ibbotson A. Palladium catalysed synthesis of N and S heterocyclic esters.// Tetrah.Lett. 1984. Vol. 25. P. 5939-5942.1.l

56. Head R.A., Ibbotson A. Heterocyclic carboxylic esters/// Pat. 127276 Eur. C.A. 1985. Vol. 102. 113312.

57. Isobe K., Kawaguchi S. Organopalladium(II) complexes containing carbon-bonded pyridine and picoline as a ligand: preparation, stuctures, and reactions Л Heterocycles. 1981. Vol. 16. P. 1603-1612.

58. Horino H., Sakaba H., Arai M. Facile preparation of 6-bromopyridine-2-carboxamide and pyridine-2,6-dicarboxamide: partial aminocarbonilation of 2,6-dibromopyridine.// Synthesis. 1989. № 9. P. 715-718.

59. Foa M., Francalanci F., Bencini E., Garadano A. Cobalt-catalised carbony-lation of aryl halides.// J.Organomet.Chem. 1985. Vol. 285. P. 293-303.

60. Haga Т., Koyanagi Т., Nakajima Т., Ohsima T. Chloronicotinic acid compounds.// Pat. 92117 Eur. C.A. 1984. Vol. 100. 68179.

61. Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. 2-Chloro- or 2,6-dichloronicotinic acid.// Pat. 58213760 Jpn. C.A. 1984. Vol. 101. 23343.

62. Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. 2-Hydroxynicotinic acid .//Pat. 58210065 Jpn. C.A. 1984. Vol. 101.23342.

63. Багирова С.Б., Серазетдинова В.А., Суворов Б.В. Гидролиз нитрилов. Сообщение XIV. Гидролитические превращения 2-цианопиридина в водных растворах.// Изв. АН Каз.ССР. Сер.хим. 1985. № 4. С. 76-79.

64. Каргалицкий А.Д., Суворов Б.В. Синтез пиридинкарбоновых кислот как исходных продуктов для полимеров.// Труды Ин-та хим. наук. АН Каз.ССР. 1979. Т. 49 (ч. 12). С. 3-20.

65. Данилова В.К., Демина JI.M., Дровосекова Л.П., Колла В.П., Коншин М.Е. Синтез и противосудорожная активность алкалоидов 2-хлоро и 2-ариламино-4,6-диметилникотиновых кислот.// Хим.-фарм.журн. 1993. Т. 27. № 7. С. 34-35.112

66. Sugiura H., Tanaka Т., Kimura S., Morikuni K., Takada K. Preparation of isonocotinic acid derivatives as pesticides.// Pat. 06228101 Jpn. C.A. 1994. Vol. 121.300774.

67. Klimesova V. Preparation of some thio derivatives of pyridinecarbothio-amides.// Colect.Czech.Chem.Commun. 1993. Vol. 58. P. 1195-1197.

68. Nakajima Т., Nakajima S., Izawa Т., Kashiwabara Т., Manezuka Y. Cya-noamides. II. Synthesis of N-arylalkyl-N'-cyano-3-pyridinecarboxamidines.// Chem.Pharm.Bull. 1994. Vol. 42. P. 2483-2490.

69. Nakajima Y., Nakajima T. Preparation of pyridinecarboximidamides as vasodilators.// Pat. 07188172 Jpn. C.A. 1996. Vol. 124. 8628.

70. Халдеева B.A., Гаврилов М.Ю., Коншин M.E. Синтез и биологическая активность амидов и N-арила'мидов 2-алкокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-З-карбоновых кислот.// Хим.-фарм.журн. 1994. Т. 28. С. 24-25.

71. Marzolph G., Streicher W., Blank H.U. N-feri-Alkylpyridinecarboxamides.// Pat. 3537762 Ger.Offen C.A. 1986. Vol. 105. 190963.

72. Botros S., Osman A.N., Kandeel M.M., Abd El-Latif H.A. Synthesis and screening of certain aminoguanidines as potential antihypertensive agents.// Bull.Fac.Pharm (Cairo Univ.). 1992. Vol. 30. P. 203-208 C.A. 1994. Vol. 120. 77138.

73. Olan G.A., Arvanaghi M., Ohannesian L., Prakash G.K.S. Thiocarbonyl to carbonyl transformation with nitrosonium tetrafluoroborate.// Synthesis. 1984. № 9. P. 785-786.

74. Fife W.K., Seriven E.F.V. Cyanation in the pyridine series: synthetic application of the Reissert-Henze and related reactions.// Heterocycles. 1984. Vol. 22. P. 2375-2394.

75. Eisenthal R., Katritzky A.R. The ring opening of N-methoxypyridinium Perchlorate by hydroxide ion.// Tetrahedron. 1965. Vol. 21. P. 2205-2213.113

76. Abramovitch R.A., Smith E.M. Pyridine 1-oxydes.// Chem.Heifocycl. Сотр. 1974. Vol. 14. P.1-261.

77. Смит В.Д.// Пиридины в кн. Общая органическая химия/ Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. М.: Химия. 1985. Т. 8. С. 44-45.

78. Popp F.D., Takenchi I., Kant J., Hamada Y. Reissert compounds studies: the first pyridine Reissert compounds.// J.Chem.Soc. Chem. Commun. 1987. №23. P. 1765-1766.

79. Fife W.K. Regioselective cyanation of pyridine 1-oxides with trimethyl-silanecarbonitrile: a modified Reissert-Henze reaction.// J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. P. 1375-1377.

80. Dagger R.E., Motyka L.A. Process and intermediates for the production of the pyridobenzocycloheptene antihistaminic azatadine.// Pat. 319524 Eur. C.A. 1990. Vol. 112.35687.

81. Duarte F.F., Popp F.D., Holder A.J. Reissert compound studies. LXVI. Regioselective synthesys of pyridine Reissert analogs. // J.Heterocycl.Chem. 1993. Vol. 30. P. 893-896.

82. Duarte F.F., Popp F.D. Reissert compound studies. LXIII. Preparation of Reissert compounds using diethylaluminiumcyanid.// Heterocycles. 1991. Vol. 32. P. 723-726.

83. Kislyov A.S., Strekowski L. 2-Substituted pyridines by the reaction of N-fluoropyridinium fluoride with trimethylsilyl derivatives.// J.Org.Chem. 1993. Vol. 58. P. 4476-4478.

84. Saika Т., Iyoda Т., Shimidzu T. Synthesis and spectroelectrochemistry of 2-cyanobipyridinium derivatives.// Chem.Lett. 1990. № 10. P. 1955-1958.

85. Colbry N.L., Elslager E.F., Werbel L.M. Synthesis and antimalarial properties of 2,4-diamino-6-(aryl)thio, sulfinyl, and sulfonyl.pyrido[3,2d]pyrimidi-nes[l,2].// J.Heterocycl.Chem. 1984. Vol. 21. P. 1521-1525.114

86. Johnston H., Troxell L.H. Pyridyl(oxy/thio)phenoxy compounds and herbi-cidal compositions.// Pat. 97460 Eur. C.A. 1984. Vol. 100. 138965.

87. Furukawa N., Kawai T., Daikyo S. Cyanopyridines.// Pat. 60185764 Jpn. C.A. 1986. Vol. 104. 109483.

88. Sakakibara Y., Ido Y., Sassaki K., Saki M., Uchino N. The cyanation of aromatic halides catalyzed by nickel(O) complexes generated in situ. II. The cyanation of heteroaromatic halides.// Bull.Chem.Soc.Jpn. 1993. Vol. 66. P. 2776-2778.

89. Saednya A. A mild, high-yield conversion of aldoximes into nitriles using trichloroacetyl chloride/triethylamine.// Synthesis. 1983. № 9. P. 748749.

90. Huang Yicheng Synthesis of ferrozine.// Huaxue Shiji. 1985. Vol. 7. P. 226-227. C.A. 1986. Vol. 105. 17287.

91. Sasaki K., Shamasur R.A.S., Kashino S., Hirota T. Synthesis of thieno2,3-f.naphtiridine from 2-(3-cyanopropylthio)pyridine-3-carbonitrile: formation of a novel ring system.// J.Chem.Soc. Chem. Commun. 1994. № 15. P. 1767-1768.

92. Yokoyama M., Yoshida S., Imamoto T. Organic reactions using trimethylsilyl polyphosphate (PPSE): a convenient synthesis of nitriles from carboxamides.// Synthesis. 1982. № 7. P. 591-592.

93. Saednya A. Conversion of carboxamides to nitriles using trichloroacetyl chloride/triethylamine as a mild dehydrating agent.// Synthesis. 1985 №2. P. 184-185.115

94. Rhee J., Lim J., Yang J. Facile conversion of carboxamides to ni-triles.// Bull.Korean.Chem. 1993. Vol. 14. P. 301-302 C.A. 1994. Vol. 120. 163912.

95. Rao A.V.R., Rao M.N., Garyali K., Kumar P. Synthesis of nitriles from carboxamides with zeoliyes.// Chem.Ind. (London). 1984. № 7. P. 270.

96. Lim M.I., Ren W.Y., Klein R.S. Facile conversion of primary thioamides into nitriles with butyltin oxides.// J.Org.Chem. 1982. Vol. 47. p. 4594-4595.

97. Andersson A., Bovin J.O., Walter P. Ammoxidation of 3-picoline: an activity and high-resolution electron microscopic investigation of vanadium oxide catalyst.// J. Catal. 1986. Vol. 98. P. 204-220.

98. Andersson A. A combined transient response and temperature-programmed desorbtion technique used in the ammoxidation of 3-picoline over a vanadium pentoxide catalyst Л J.Catal. 1986. Vol. 100. P. 414-428.

99. Andersson A., Bovin J.O. Amorphous vanadium oxide catalyst surface selective in the ammoxidation of 3-picoline.// Naturwissenschaften. 1985. Bd 72. S. 209-210.

100. Baiker A., Zollinger P. Ammoxidation of alkylpyridines on vanadium oxides with and without oxygen Л Appl. Cat. 1984. Vol. 10. P. 231-249.

101. Суворов Б.В., Белова Н.А. О модифицирующем действии аммиака и добавок паров воды на плавленный V205 при окислительном аммонолизе 3-пиколина.// Изв. АН Каз.ССР. Сер.хим. 1983. № 4. С. 75-77.

102. Суворов Б.В., Кан И.И., Торопова J1.A., Любарский А.Г. Исследование реакции окислительного аммонолиза 3-пиколина и 2-метил-5-этилпиридина на катализатор К-63.// Изв. АН Каз.ССР. Сер.хим. 1983. № 4. С. 50-52.116

103. Герман E.H., Гусейнов Е.М. Изучение активности и селективности нового катализатора для окислительного аммонолиза алкилпи-ридинов.// Хим.-фарм.журн. 1986. Т. 20. С. 357-360.

104. Isatsugu О., Itsuo F., Ichiro M. Aromatic nitriles.// Pat. 80/43119 Eur. СЛ. 1982. Vol. 96. 6438.

105. Beschke H., Friedrich H., Heilos J. Catalysts for producing 3-cyanopyridi-ne.//Pat. 3107755 Ger. СЛ. 1982. Vol. 97. 216020.

106. Shanshal M., Tahir S.F., Al-Khateeb H.M.F., El-Ghatta H.K. New developments in the field of the ammoxidation reactions.// J. Pet.Res. 1982. Vol. l.-P. 89-102.

107. Суворов Б.В., Белова H.A. Окислительный аммонолиз 3-пиколина на оксидном ванадий-оловянном катализаторе.// Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим. 1985. № 6. С. 47-49.

108. Воробьев П.Б., Суворов Б.В., Михайловская Т.П. Окислительный аммонолиз некоторых 4-производных пиридина на оксиднованади-евом катализаторе.// Изв. АН Каз. ССР. Сер.хим. 1991. № 6. С. 44-48.

109. Суворов Б.В., Михайловская Т.П. Синтез 4-цианопиридина путем окислительного аммонолиза 4-пиколина на ванадий-титан-оловянном катализаторе.// ЖПХ. 1995. Т. 68. С. 275-277.

110. Берстенев C.B., Воробьев П.Б., Кан И.И., Суворов Б.В. Окислительный аммонолиз некоторых алкилбензолов и алкилпиридинов на ванадий-фосфор-оксидном катализаторе.// Изв. АН Каз.ССР. Сер.хим. 1989. № 3. С. 70-75.

111. Суворов Б.В., Белова H.A., Голубовский JI.K., Берстенев C.B. // Всесоюзн. конф. по химии азотсодержащих гетероцикл. соед.: Тез.докл. Черноголовка. 1991. № 1. С. 97.

112. Суворов Б.В., Кан И.И., Берстенев C.B. II A.c. 1330132 СССР Б. И. 1987. № 30. С. 108.117

113. Суворов Б.В., Кан И.И., Берстенев С.В., Неведовский Г.Г. Влияние времени контакта при аммоксидировании 2,6-лутидина в присутствии V или V-Ti-оксидного катализатора.// Изв. АН Каз.ССР. Сер. хим. 1985. № 5. С. 57-62.

114. Суворов Б.В., Сембаев Д.Х., Кан И.И., Саурмабаева Л.И., Неведовский Г.Г. Окислительный аммонолиз 2-метил-5-этил-пиридина на катализаторе КВТС-116-800-02.// Изв. АН Каз.ССР. Сер.хим. 1982. № 6. С. 63-67.

115. Yurovskaya М.А., Afanasyev A.Z., Maximova F.V., Bundel Yu.G. Scheme of transformation of 3-nitropyridinium salts into indoles. // Tetrahedron. 1993. Vol. 40. P. 4945-4954.

116. Wibaut J.P., Unlenbroek J.H., Kooijman E.C., Kettenes D.K. Preparation of 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2,4-dimethylpyridine (4-deoxyadermine).// Reel. Trav. Chim. 1960. Vol. 79. P. 481-484.

117. Rose F.L. 1,2,4,6-Tetraazaindenes and l,4,6-triazaindan-2-ones from 5-aminopyrimidines.// J. Chem.Soc. 1954. P. 4116-4126.

118. Mariella R.P., Callahan J.J., Jibril A.O. Some novel color reactions of some pyridine derivatives.// J.Org.Chem. 1955. Vol. 20. P. 1721-1728.

119. Bossert F., Franckoviak G., Heise A., Kazda S., Meyer H., Stoepel K., Towart R., Weninger E. Nitro-substituted 1,4-dihydropyridines. // Ger. Offen 2,752,820. (CI C07D211/84).

120. Franckoviak G., Boshagen H., Bossert F., Goldman S., Meyer H., Weninger E., Stoltefys J., Schram M., Thomas G., Towart R. Dihydropyridines with positive inotropic activity. // Belg BE. 893984 (CI C07D).

121. Любчанская B.M., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Ацетали лактамов амидов кислот. 71. Новый синтез производных З-нитро-6-оксииндо-ла.// ХГС. 1992. № 1. С. 40-45.118

122. Krijnen E.S., Zuilhot H., Lodder G. Electronic and conformational effects in the photochemistry of a-alkenyl-substituted vinyl halides.//J. Org. Chem. 1994. Vol. 59. P. 8139-8150.

123. Органикум, M.: "Мир", 1992, т. 2, 159 с.

124. Агрономов А.Е., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме, М.: "Химия", 1974, 213 с.

125. Страдынь JL, Гаварс Р., Баумане JT., Виганте Б., Дубурс Г. Свободные радикалы при электрохимическом восстановлении некоторых моно- и динитрозамещенных пиридинов.// ХГС. 1993. № 8. С. 1079-1087.

126. Minisci F. Recent aspects of homolytic aromatic substitutions.// Top.Curr. Chem. 1976. Vol. 62. P. 1-48.

127. Meerwein H. Organische Ioneareaktionen.// Angew.Chem. 1955. Bd. 67. S. 374-380.

128. Сагитуллин, P.C.; Громов, С.П.; Кост, А.Н. Рециклизация пириди-ниевых солей в анилины.// Докл.Акад.Наук СССР. 1977. Vol. 236. 634-636