Синтез аминоалкилгетероциклов на основе лактамов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

Закурдаев Евгений Павлович

Синтез аминоалкилгетероциклов на основе лактамов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена на кафедре химии нефти и органического катализа Химического факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Ненайденко В.Г.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Граник В.Г. Директор Департамента медицинской химии Российского государственного научного центра «Антибиотик»

кандидат химических наук, Колдобский А. Б.

Институт элементоорганических соединений

Ведущая организация:

Институт Органической Химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 22 сентября 2006 года в 11 час. 00 мин. на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова но адресу: 119992, Москва, Ленинские Горы, д.1, стр.3, Химический факультет МГУ, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова.

Автореферат разослан «21» августа 2006 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат химических наук

Ю.С.Кардашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач современной органической химии является создание и изучение свойств новых гетероциклических систем и разработка эффективных и удобных методов синтеза уже известных. Гетероароматические соединения, содержащие аминоалкильный фрагмент, являются важным объектом изучения органической и медицинской химии благодаря разнообразной биологической активности.

Лактамы являются удобными исходными соединениями для синтеза аминокарбонильных соединений. Однако синтетический потенциал лакгамов, многие из которых являются доступными промышленными веществами, для получения гетероциклических соединений реализован лишь в незначительной степени.

Цель работы. Настоящая работа посвящена исследованию синтетического потенциала лактамов для разработки эффективных методов синтеза широкого круга азотсодержащих гетероциклических соединений с аминоалкильным фрагментом.

Научная новизна. Методом ЯМР 'Н и 13С спектроскопии впервые исследована кето-енольная таутомерия 3-ациллактамов. Установлено влияние размера цикла и природы заместителей на соотношение таутомеров. 6-Членные 3-ациллактамы существуют преимущественно в енольной форме, тогда как 7-членные существуют только в кетонной форме. В случае 5-членных ациллактамов соотношение таутомеров зависит от акцепторных свойств заместителей.

Показано, что реакция 3-ациллактамов как 1,3-дикарбонильных соединений с разнообразными несимметричными гидразинами и гидроксиламином протекает хемо-и региоселекгавно с образованием пиразолов и изоксазолов.

Впервые исследовано поведение 5-, б- и 7-членных циклических иминов, амино- и амидокетонов для синтеза имидазолидин-2,4-дионов (гидантоинов) 2-замещенных аналогов основных аминокислот - орнитина, лизина и гомолизина в реакции Бухерера-Бергса . Показано, что в реакцию вступают только аминокетоны и 7-членные циклические имины, раскрывающиеся в условиях реакции до аминокетонов. В случае 5- и 6-членных иминов для протекания реакции необходимо снижение нуклеофильности атома азота введением ацетильной защитной группы ацетилированием циклических иминов с использованием Ы-ацетилпиридиний хлорида.

Обнаружен новый аспект реакции Фишера: решающее значение для перегруппировки арилгидразонов аминокетонов с образованием индолилалкиламинов имеет природа заместителя и длина алкиламинового фрагмента. В реакцию вступают

только арилгидразоны, полученные из 5- и 6-членных циклических иминов, содержащих пиридиновое ядро. В случае 7-членных циклических иминов и аминогексанонов реакция Фишера протекает с заместителями различной природы. Снижение нуклеофильности атома азота циклических иминов введением ацетильной защитной группы позволяет протекать реакции Фишера вне зависимости от характера заместителя с образованием разнообразных и ндолилал кил амидов.

Практическая значимость. Оптимизированы условия реакции ацилирования Ы-защищенных 5-,6- и 7-членных лактамов эфирами карбоновых кислот для получения 3-ациллактамов с высоким выходом. Разработан удобный препаративный метод синтеза 5-7-членных ациллактамов со свободной амидогруппой.

Разработан хемо- и региоселективный метод синтеза пиразолов и изоксазолов, содержащих аминоалкильный фрагмент, на основе реакции широкого круга 5-7 членных 3-ациллактамов с разнообразивши N,>1- и М,0-бинуклеофилами.

Показано, что 3-ациллактамы являются удобными предшественниками для синтеза 2-замещенных 5-7-членных циклических иминов и аминогексанонов. Разработан новый метод превращения циклических иминов в амидокетоны.

Предложен эффективный препаративный метод синтеза ранее неизвестных неприродных аналогов а-аминокислот орнигина и гемолизина, содержащих заместители в положении 2, на основе 5-7-членных циклических иминов, амин о- и амидокетонов.

Разработан удобный одностадийный метод получения триптаминов, изотриптаминов, Ы-ацетилтриптаминов, Ы-ацетилизотриптаминов и их гомологов на основе реакции Фишера с использованием разнообразных циклических иминов, амино- и амидокетонов.

Публикации я апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей. Основные результаты исследования были представлены на конференциях: 19-й Европейс кий коллоквиум по гетероциклической химии (Авейро, Португалия, 2000), 1-я Всероссийская Конференция по химии гетероциклов памяти Коста А. Н. (Суздаль, 2000), 8-я Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2001" (Москва, апрель 2001), 1-й Симпозиум Европейского общества комбинаторных наук (Будапешт, Венгрия, 2001), 5-я Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 2002), 9-я Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2002" (Москва, апрель 2002), 10-я Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам

"Ломоносов - 2003" (Москва, апрель 2003), Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 2004).

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов. Иллюстративный материал содержит 21 таблицу, 4 рисунка и 210 схем. Список цитируемой литературы состоит из 284 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез З-ациллактамов

Нами изучено влияние размера цикла лактама, природы сложного эфира и характера защитной группы на синтез 3-ацилактамов. Реакция носит общий характер и после оптимизации условий ее проведения был получен широкий круг 3-ациллактамов с 5-, 6- и 7-членным циклом. Показано, что скорость реакции и выходы в основном зависят от природы сложного эфира. В случае 5- и 7-членных лактамов были использованы доступные 1Ч-винилпирролидон 1а и К-винилкапролактам 16. Мы показали, что винильную группу можно с количественным выходом удалить с атома азота при кипячении в 1%-ном растворе соляной кислоты в этиловом спирте.

о О

/~К)п 9 1. М.Н, РИМ. И!

) ^ А, нагревание^ У-Цп 1% НС1. ЕЮН >Чл)п N и ' 2. Ас0Н/Н20 нагревание >

Ч . 0»с ¥ . й

п = 11а п=12а-у п = 1 2x100%

п = 316 п = 3 4а-э п = 34м 100%

N Я Метод Выход,% N К Метод Выход,%

2а СбН5 А 79 2п МеБСН2- Б 74

26 4-Р-СбН« Б 83 2р 2-пиридинил Б 73

2в 4-С1-СбН4 Б 87 2с 3-пиридинил Б 82

2г 4-МеО-С6Н4 А 84 2т 4-пиридинил Б 92

2д З-МегЫ-СвН, А 91 2У пиразинил Б 65

2е 4-Ме2Н-СбН4 А 84 4а СбН5 А 75

2ж 4-РЬ-СбН4 А 70 46 4-Ме-СбН4 А 76

2з 3,4-С12-СбН3 Б 88 4в Б 65

2и З.б-ДОеОЪ-СбНз А 75 4г циклопропил Б 64

2к С5Н5СН2 А 78 4д циклогексил* Б 69

2л 4-МеО-СбН4СН2 Б 77 4е 2-пиридинил Б 85

2м Ме Б 62 4ж 3-пиридинил Б 77

2н ИЗ и А 88 4з 4-пиридинил Б 94

2о 1-А<1 А 72

Метод А: добавление смеси лактама и сложного эфира к суспензии ИаН в толуоле Метод Б: добавление сложного эфира к суспензии N811 в толуольном растворе лактама *При разложении реакционной смеси с помощью АсОН без охлаждения вин ильная защитная группа была удалена.

Для 6-членного лактама - валеролактама применялась диэтоксиметильная защита. В процессе выделения продукта реакции она частично гидролизуется, поэтому для получения индивидуальных З-ацилпиперидин-2-онов необходимо проводить полностью гидролиз до формильной группы. Подобрав мягкие условия для удаления винильной защитной группы в 5- или 7-членных ациллактамах, мы использовали этот же подход для снятия формильной групп в 3-ацилвалеролактамах.

^ СН(0Е>)Э Г) + X натое'вание8 1% НС, ВОН

О^ ки^и^Г * 0И 2. АсОН/НгО, О °С НЭГреВаНИе' сА^

Н 1.® 3. 1% НС1/Н20/СН2С12 о^а-и Н

N И Метод Выход,% N К Метод Выход,%

За С6н5 А 73 Зе 1 -МеО-2-нафтил А 71

36 3-Вг-СбН4 А 73 Зж 2-МеО-З-нафтил А 84

Зв 4-Ме2Ы-СбН4 А 85 Зз 4-пиридинил* Б 89

Зг 5-С1-2-МеО-СбН3 А 83 Зи 2-РЬ-4-хинолинил Б 76

Зд 5-Вг-2-МеО-СбН3 А 82

♦При разложении реакционной смеси с помощью АсОН и сильным охлаждением защитная группа СЩОЕ^ не гидролизовалась до СНО.

2. Кето-енольная таутомерия 3-ациллактамов

При детальном изучении физико-химических свойств З-ациллакгамов мы обнаружили, что в ЯМР гН спектре большинства 6-членных и некоторых 5-членных З-ациллакгамов в слабом поле при 12.5-15.2 м.д. наблюдается синглет, в то же время сигнал, соответствующий 3-СН протону, и проявляющийся в области -4-5 мд., отсутствует или слабо выражен. В 13С-спектре таких соединений отсутствует сигнал, соответствующий третичному атому углерода ~45-55 м.д., вместо этого в районе 90100 м.д. присутствует другой сигнал. Полученные факты указывают на то, что 6-членные 3-ациллактамы существуют преимущественно в енольной форме, в которой двойная связь енола сопряжена с ароматическим кольцом и амидным карбонилом. Енольная форма может существовать в виде Ъ- и Е-изомеров, однако согласно 'Н и 13С-спекграм присутствует только один изомер, поскольку 2-расположение карбонильных групп стабилизировано внутримолекулярной водородной связью.

Определяющим фактором для кето-енольной таутомерии является размер цикла ациллакгама, 6-членные З-ациллакгамы существуют преимущественно в енольной форме, поскольку в этом случае образование нового 6-членного цикла при участии енольного атома водорода менее всего искажает геометрию 3-ациллактамов. 7-Членные существуют только в кетонной форме, а в случае 5-членных ациллактамов соотношение таутомеров зависит от акцепторных свойств заместителей.

o^V

R'

R' = H, Me, CH2=CH-, CH(OEt)2,CHO

R = At, Het n = 1,2

N R R' Размер цикла Еиол %

Зе 1 -MeO-2-нафтил СНО 6 99.7

Зи 2-РЬ-4-хинолинил СНО 6 98

Зг 5-С1-2-МеО-С6Н3 СНО 6 91

Зд 5-Вг-2-МеО-СбН3 СНО 6 90

За СбН5 СНО 6 87

Зж 2-МеО-З-нафтап СНО 6 86

Зз 4-пиридинил СН(ЕЮ)2 6 80

36 3-Вг-С6Н4 СНО 6 80

Зк СбН, Me 6 73

2р 2-пиридинил Винил 5 91

2у пиразинил Винил 5 75

2т 4-пиридинил Винил 5 50

2з 3,4-С12-С6Н3 Винил 5 20

2и 3,5-МеО-С6Н3 Винил 5 20

2в 4-С1-СбН4 Винил 5 17

Природа заместителя в ацилыюй группе также оказывает влияние на соотношение таугомеров - наличие орто- или пара-акцепторных (или орто-алкокси) заместителей способствуют образованию енола. В меньшей степени на соотношение кетон-енол оказывает влияние заместитель при атоме азота З-ациллактама — полярные акцепторные группы повышают долю енола: СНО > CH(OEt)2 > Me я винил > Н.

3. Реакция 3-ациллактамов с бинуклеофилами

3.1 Реакция 3-ациллактамов с гидразином и его производными

Реакция разнообразных 3-ациллактамов с гидразином и его производными протекает легко и приводит к 3-замещенным 4-аминоалкил-5-гидроксипиразолам 5а-у практически с количественными выходами. Промежуточный бицикл ический интермедиат пирроло[2,3-с]пиразол-6а(1#)-ол раскрывается с образованием 4-аминоалкил-5-гидроксшшразолов, так как RNH2+ является лучшей уходящей группой по сравнению с ОН. Интересно отметить, что выделяющийся при гидролизе in situ N-винильной защитной группы ацетальдегид не мешает протеканию реакции ациллакгамов 2 и 4 с 1 экв. гидразина, что косвенным образом свидетельствует об образовании гидразона или пиразольного цикла раньше гидролиза винильной группы.

Оптимальным растворителем для гетероциклизации является этанол, образование пиразолов может быть промотировано кислотным катализом. Нами был

выбран 5% раствор Н2804 в этаноле, образующиеся сульфаты аминоалкилпиразолов удобны для выделения конечных продуктов. Для синтеза 4-аминоалкил-5-гидроксипиразолов в виде свободных оснований мы исключили добавление кислотного катализатора, что увеличивает время реакции, но позволяет получить их с таким же высоким выходом.

ЕЮН или

п{

У 5% Н2ЭОч в

Рд ЕЮН, кипячение

2 п—1 Рд = СН=СН2

3 п=2 Рд = СНО, СН(ОЕЦ2 4п=ЗРд = СН=СН2

I

Р9

N

н,сг

НгЫ1 НО

6а - у

N И 11 Я' Выход,% N Я п К' Выход,%

5а СбН3 1 СбН3 89" 5л Ас1 1 н 88"

56 СбН5 1 н 96" 5м МеБСНг 1 н 90®

5в 4-Р-СбН4 1 н 95е 5н З-Вг-СбЩ 2 н 94«

5г 4-МеО-СбН4 1 н 93® 5о 4-пиридинил 2 н 93®

5д 4-МеО-СбН4 1 СбН5 93® 5п 4-Ме2^С6Н4 2 н 87®

5е 4-МеО-СбН4 I 4-Вг-СбН4 90" 5р с6н5 3 н 92®

5ж 3-Ме2К-СбН4 1 Н 91б 5с 4-Ме-СбН4 3 н 88®

5з СбН5 1 Н 82® 5т циклогексил 3 н 84®

5и Ме 1 Н 92® 5у 4-пиридинил 3 н 90®

5к 1-Ви 1 Н 96®

а) 5% Н2$04, ЕЮН, кипячение. 6) ЕЮН, кипячение Важно отметить тот факт, что во всех случаях происходит самопроизвольное удаление защитных групп в ходе гетероциклизации, что позволяет получать 4-аминоалкил-5-гидроксипиразолы 5а-у с незамещенной аминогруппой. 3-Бензоиллактамы 2ф и Зк, содержащие №метильную группу, гладко реагируют с гидразином и фенил гидразином, что позволяет синтезировать Ы-метилэтиламинопроизводные замещенных пиразолов 5ф и 5х.

Ме

РП

„ , ' 5ф п=1 = 88%

К Зх п=2 Я = Н 92% Зк П = 2

Для изучения общности гетероциклизации ацилдактамов, мы использовали другие нуклеофилы - семикарбазид, тиосемикарбазид и аминогуанидин, которые являются как 1,2- так и 1,3- и 1,4-бинуклеофилами. Во всех случаях были получены соединения, отвечающие 1,2-бинуклеофильному характеру используемых веществ.

Н2М

Н;И ИНИН;

5ц Я = Р(1 X = О 88% 5ч[* = 3-С1-РЬ Х=в 91% ' 5шК = РЬ Х = ЫН 95%

N ° ЕГОН или 5% Нг304

кипячение

2

Поскольку 3-ациллактамы являются 1,3-биэлектрофилами, они могут реагировать с несимметричными бинуклеофилами в двух направлениях. Было найдено, что гетероциклизация протекает региоспецифично благодаря тому, что карбонильная активность ацильной группы значительно выше, поэтому только она участвует в образовании промежуточного гидразона. В свою очередь нуклеофильность Р-И атома фенилгидразина выше, чем а-Ы атома благодаря -I эффекту фенильной группы. Дополнительно это подтверждается спектральными данными: все полученные пиразолы не содержат изомерных продуктов и имеют схожие ]Н- и спектры, при облучении орто-протонов фенильных 1рупп в

соединении 5ф не наблюдался ЯЭО.

3.2 Реакция 3-ациллактамов с гидроксиламином

Нами было найдено, что при реакции 3-ациллактамов с гидроксиламином размер кольца и особенно природа ацильной группы оказывает сильный эффект на выход и протекание гетероциклизации. 3-Ациллактамы с 3- или 4-пиридильными заместителями образуют изоксазолы при кипячении с 1 экв. гидрохлорида гидроксиламина в этаноле, хотя в случае 2-пиридильного или пиразинильного заместителей подобрать условия для гетероциклизации не удалось, была получена сложная смесь соединений.

'ЯЭО

нет

nh2oh*hci

EtOH, кипячение

6a 3-Py 85% 66 4-Py 78%

Для 3-ациллактамов с арильными заместителями попытки провести реакцию только с гидрохлоридом гидроксиламина или в присутствии оснований (пиридина, триэтиламина или аммиака) были неудачными. Оптимальными условиями реакции в этом случае является обработка 3-ациллактамов смесью 1 экв. гидрохлорида гидроксил амина и 1 экв. гидроксил амина в водном этаноле.

nh2oh*hci+nh2oh

пГк с

I

pg

он

еюн

но

n 6в n=2 R=3-Bf-Ph 61% о' вв n=3 R=Ph 35%

Рд

п=1,3 Рд = винил п = 2 Рд = СНО

Нами было найдено, что 3-ациллактамы с Ы-Ме защитной группой не образуют изоксазолы и реакция останавливается на стадии образования оксимов.

РП. РК

=0

п(л—( nh2oh"hci + nh2qh еюн

ОН

n = 1 2x n = 2 Зк

4. Синтез аминокетонов и их синтонов - циклических имииов

Полученные нами З-ациллакгамы являются удобными предшествениками для синтеза аминокарбонильных соединений. Мы ввели их в реакцию гидролиза-декарбоксилирования и на основании данных ЯМР-спеюров было установлено, что в случае 5-членных 3-ациллактамов гидролиз приводит к гидрохлоридам циклических иминов с примесью солей аминокетонов, а в случае 6-членных соотношение линейной и циклической форм было примерно одинаково. Однако в случае 7-членных ациллактамов мы получили чистые гидрохлориды 6-аминогексанонов 7 а-е с высоким выходом. Нами было найдено, что самопроизвольная циклизация с образованием циклических иминов при обработке гидрохлоридов иминов и кетонов конц. КОН происходит только в случае 5-членных циклов с ароматическими заместителями И 6-членных с акцепторными ароматическими заместителями. В остальных случаях основание аминокетона превращали в циклический и мин азеотропной отгонкой воды в присутствии TsOH.

Для получения циклических иминов 8к-п и 10д-н с заместителями, неустойчивыми в кислых условиях и в случае доступности соответствующих ароматических соединений, был использован другой метод - взаимодействие литийорганических реагентов с Ы-виниллактамами 1а и 16.

N п к Выход, % N п к Выход, %

7а 3 СбНз 87 9а 2 С6н5 75

76 3 4-МеО-С6Н4 85 96 2 3-пиридинил 79

7в 3 СбН5СН2 80 9в 2 2-МеО-СбН4СН2 74

7г 3 Е1 84 9г 2 3-Ме-СбН4СН2 81

7д 3 3-пиридинил 95 9д 2 4-Р-С6Н4СН2 65

7е 3 4-пиридинил 93 9е 2 4-Ме-С6Н4СН2 83

8а 1 СбН5 89 9ж 2 4-МеО-С6Н4СН2 76

86 1 4-МеО-СеД, 86 9з 2 Циклогексил-СН2 57

8в 1 С6Н5СН2 85 10а 3 СбН5 70°

8г 1 Ме 70 106 3 4-Ме-С6Н4 77"

8д 1 г-Ви 93 10в 3 МЗи 85"

8е 1 1-Аё 96 Юг 3 2-пиридинил 65а

8ж 1 2-пиридинил 90 Юд 3 4-Р-СбН, 82а

8з 1 3-пиридинил 93 10е 3 3-С1-СбН4 74"

8и 1 4-пиридинил 95 10ж 3 4-С1-С6Щ 85а

8к 1 4-Ме-С6Н4 81* Юз 3 4-Вг-СбЩ 64а

8л 1 2,4-ди-МеО-С6Н3 86" Юи 3 3-Ме-С6Н4 63"

8м 1 п-Ви 70" 10к 3 З-МеО-СвК, 73 8

8н 1 3-хинолинил 83а Юл 3 3,4-С1-СбН3 75"

8о 1 2-фурил 60а 10м 3 2-фурил 65"

8п 1 2-тиенил 65а Юн 3 2-тиенил 75а

а) через литийорганические соединения Оба метода синтеза аминокетонов и циклических иминов являются взаимодополняющими и позволяют с хорошими выходами получать широкий круг 5-,

6- и 7-членных циклических иминов и 6-аминогексанонов с разнообразными алифатическими, ароматическими и гетероароматическими заместителями.

5. Получение гидантоииов из аминокетоиов и циклических иминов

Мы предположили, что аминокетоны и циклические имины могут образовывать в реакции Бухерера-Бергса гидантоины 2-замещенных аналогов основных аминокислот - орнитина, лизина и гемолизина. Анализ литературы позволяет сделать вывод, что аминокетоны и циклические имины практически не исследовались в качестве исходных соединений для синтеза аминокислот.

° Я О

Г^ "асы, МН4НСОз НО^ПЧГМН,

мн4ОН У-МН или он I п

п= 1-3

о

Мы изучили поведение разнообразных циклических иминов в реакции Бухерера-Бергса в зависимости от размера цикла и заместителей. Нами было найдено, что в случае 5- и 6-членных циклических иминов вне зависимости от заместителей реакция приводит к сложной смеси продуктов, основным из которых является исходный имин. Варьирование растворителей, температуры или рН среды не влияет на протекание реакции.

Оказалось, что 7-членный циклический имин (2-фенилтетрагидроазепин) легко вступает в реакцию Бухерера-Бергса с образованием соответствующего гидантоина 5-фенил-5-(5-аминопентил)-имидазолидин-2,4-она 11а. Дальнейшие исследования показали, что реакция носит общий характер и в нее могут быть введены тетрагидроазепины с ароматическими, гетароматическими и объемными заместителями. Гидантоины 2-замещенных гемолизинов 11 а-е были получены с выходами от хороших до почти количественных.

.О

NaCN, nh4hco3 нн-

NK.OH, ЕЮН J NH и а_е

™ 60-70 С

10

N R Выход, % N R Выход, %

11а СбН5 87 11г t-Bu 75

116 4-F-C6H4 95 Ид 2-фурил 75

11в 4-С1-С6Н, 88 Не 2-тиенил 77

По-видимому в условиях реакции 7-членные циклические имины гидролизуются до аминогексанонов и только аминокетонная форма вступает в реакцию образования гидантоина. Для проверки этого предположения мы ввели в реакцию аминогексаноны 7а и 7д и выделили гидантоины 11а и 11ж с хорошим выходом.

NN

Р^О Чн МН^Н,ЕЮН У-МН

2 60-70 С о 11а Н = РР| 80% 7а = РИ 11ж И = З-Ру 85%

7А Я = З-Ру

На основании полученных данных нами было сделано предположение, что в условиях реакции равновесие имин-аминокетон в случае 5-членных и 6-членных иминов нацело сдвинуто в сторону имина или полуаминаля, что не позволяет протекать реакции Бухерера-Бергса.

6. Синтез амидокетонов из циклических иминов

Мы предположили, что снижение нуклеофильности атома азота аминокетонов введением электроноакцепторной защитной группы позволит протекать реакции Бухерера-Бергса за счет сдвига равновесия кетон — циклический имин в сторону кетонной формы. Нами был разработан новый, ранее не описанный в литературе, метод превращения циклических иминов в амидокетоны под действием И-ацетилпиридинийхлорида, позволивший синтезировать с хорошим выходам из 5-членных иминов ряд амидокетонов, содержащих алифатические, ароматические и гетероароматические заместители, а также из 6-членных иминов с бензильными заместителями.

1.Ру/СН;С1;. И А,

Тег Х^" н

8,9 12а-р П=1.2

N п И Выход, % N п И Выход, %

12а 1 СбН5 91 12и 1 2-Ме-С«Н4СН2 89

126 1 4-МеС«!!, 95 12к 1 4-С1-СбН4СН2 79

12в 1 2,4-ди-МеО-СбНз 70 12л 2 2-МеО-СбН4СН2 75

12г 1 С6Н5СН2 85 12м 2 3-Ме-С6Н4СН2 91

12д 1 Ме 75 12н 2 4-Р-С6Н4СН2 81

12е 1 п-Ви 93 12о 2 4-Ме-С6Н4СН2 78

12ж 1 2-фурил 80 12п 2 4-МеО-С6Н4СН2 86

12з 1 2-тиенил 87 12р 2 Циклогексил-СН2 75

7. Синтез гидантоинов (имидаюлидин-2,4-дионов) К'-ациламинокислот из амидокетонов

Мы нашли, что амидокетоны, полученные из циклических иминов, вступают в реакцию Бухерера-Бергса с образованием гидантоинов 13а-д, содержащих амидоалкильный фрагмент в 5-м положении. Необходимо отметить, что как и в

случае аминогексанонов и 7-члешшх циклических иминов, выходы гидантоинов из амидокетонов мало зависят от природы заместителя. В полученных соединениях имеется три МН-группы, сильно различающиеся по своим свойствам, что можно использовать для их селективной модификации.

О к О

X МаСЧ МН„НС03

МН.ОН. ЕЮН ' н

«У—5

12

ИНчОН, ЕЮН 60-70 С

13а-д

N Я Выход, % N И Выход, %

13а СбН5 93 13г Ме 80

136 4-Ме-СбН, 95 13д 2-тиенил 87

13в С6Н5СН2 95

8. Синтез аминокислот

Производные а-аминокислот представляют значительный интерес для биоорганической химии и фармакологии. Мы поставили перед собой задачу гидролиза полученных нами гидантоинов с целью синтеза ранее неизвестных производные орнигина и гемолизина, не имеющих аналогов в природе. Известно, что 5,5-дизамещенные гидантоины аминокислот крайне устойчивы как к кислотному, так и к щелочному гидролизу. Поэтому только нагревание гидантоинов в насыщенном растворе Ва(ОН)2 в автоклаве при температуре 185°С позволило получить целевые аминокислоты.

О _ О

^МН ца

■1. Ва{ОН)г, 185 С. 24 ч 2. ЫН4НС03

14а £0%

В случае 5-замещенных-5-(3-амидопропил)-гидантоинов ацетильная группа не подвергается щелочному гидролизу. Однако если реакционную смесь после гидролиза обработать стехиометрическим количеством серной кислоты, то происходит кислотный гидролиз ацетильной группы, что с хорошим выходом приводит к целевой аминокислоте 146.

NN

уыи о

13а

N42

146 75%

При гидролизе гидантоина 11г нами было выделено циклическое производное ИД^Т-дизамещенной мочевины 14в. Образование этого продукта может быть объяснено внутримолекулярной атакой аминогруппы по менее стерически затрудненному карбамидному атому углерода с последующим гидролизом амида.

Ва(ОН);, 185 С. 24 ч

'п

HN

14в

9. Синтез индолилалквламинов

Индолил ал кил амины являются основой большинства известных индольных алкалоидов, входят в состав множества биологически активных веществ и лекарственных средств. Самым распространенным представителем этого класса соединений является триптамин - 2-(3-индолил)-этиламин I. Недавно производные 2-замещенных индолилалкиламинов привлекли к себе большое внимание благодаря их высокой селективности по отношению к рецепторам серотонина II, мелатонина Ш, а также к рецепторам, контролирующим выброс гонадотропина.

■I ill

В результате наших исследований было найдено, что возможность протекания перегруппировки Фишера жестко контролируется длиной алкиламинового фрагмента и природой заместителя в арилгидразонах аминокетонов. В реакцию вступают только арилгидразоны, полученные из 5- и 6-членных циклических иминов, содержащих пиридиновое ядро. В случае 7-членных циклических иминов и аминогексанонов реакция Фишера протекает с заместителями различной природы.

„nh2 nh2

i.

а

'n HCI или AcOH

N-N H

л n = 1,2,3 XV-R R = Ar, Het 57-97%

1ва-п

N п R Выход, % N п R Выход, %

1 C6Hj Qa,0,B 16з 3 З-МеО-СбИ, 57°

16а 1 2-пиридинил 94* 16и 3 4-С1-СбН4 72®

166 1 3-пиридинил 79" 16к 3 4-Вг-СбН( 62е

16в 1 4-пиридинил 97" 16л 3 3,4-С1-С6Н3 77б

16г 1 3-хинолинил 73" 16м 3 2-пиридинил 87"

2 СбН3 0а,6.» 16н 3 3-пиридинил 88"

16д 2 3-пиридинил 80" 16о 3 4-пиридинил 82"

16е 3 СбН5 85" 16п 3 2-тиенил 82s

16ж 3 3-Ме-С6Н4 65®

a) 5 N HCl, кипячение, отгонка H20/HC1., б) AcOH, HCl, кипячение., в) АсОН, кипячение.

Таким образом, тщательный подбор условий позволил нам разработать удобный метод синтеза 2-замещенных триптаминов, гомо и дигомотриптаминов с высокими выходами. Для изучения влияния заместителей в арилгидразинах на протекание реакции были синтезированы различные арилгидразины и введены в реакцию Фишера. Было установлено, что в случае аминогексанонов природа заместителя в арилгидразинах оказывает небольшое влияние на протекания реакции Фишера, практически во всех случаях реакция идет с высокими выходами, а в случае нитрофенилгидразинов и 5-СРз-2-пиридилгидразина образование индолов не происходит.

мн3+

„1^Н2*НС1

.... . , НС1 / АсОН

АГ^,МН2

Н °

N Аг Я Выход, % N

16р 4-Вг-СбЩ С6н5 78

16с 4-МеО-С6Н4 с6н5 80 1бш

16т 4-Ви-СбН, С6н5 85

16у 2,4-Р-С6Н3 С6н5 57"

16ф 3,5-Ме-С6Н3 С6н5 84 16х

16ц 4-ВПО-С6Н4 З-Ру 75

16ч 2,4-С1-СбН3 З-Ру 66'

Аг

К Выход, %

М_МН2 З-Ру 77

З-Ру 86

а) Необходимо использовать смесь АсОН и НС1 (9:1 объемн.)

По-видимому, в условиях реакции Фишера арилгидразоны, содержащие пиридиновое ядро, гидролизуются с образованием арилгидразина и аминокетона, способных вновь реагировать в кислых условиях, образуя гидразон, с последующей его перегруппировкой в индол. Распад арилгидразонов, полученных из 2-арилзамещенных 5- и 6-членных циклических иминов, в кислой среде приводит к протонированным формам фенилгидразина и циклического имина. По всей видимости, их взаимодействие с образованием исходного арилгидразона протекает с большим трудом из-за кулоновского отталкивания. По этой же причине не происходит циклизация пиридинового аминокетона в кислой среде с образованием протонированного имина, поскольку при этом должен образоваться дикатион с двумя сближенными положительно заряженными центрами - протонированными ядром пиридина и иминного атома азота. Арилгидразоны, полученные из аминогексанонов или 7-членных циклических иминов, распадаются с образованием устойчивых аминогексанонов, которые не циклизуются в растворах кислот независимо от наличия в них фенильного или пиридинового заместителя, и вступают в реакцию Фишера. Это

предположение было подтверждено ЯМР-экспериментами при нагревании растворов арилгидразонов в кислой среде.

ГЦ" МН3*

Я=Ру, п=1-3 К=РП, п=3

О. '

В соответствии с представлениями о механизме перегруппировки арилгидразонов, введение в реакцию циклических иминов со свободной СНг-группой во втором положении или аминокетонов с двумя СНг-группами в а-положении к карбонильной группе позволяет реакции Фишера реализоваться в 2-х направлениях.

Введение 8в в реакцию с фенилгидразином позволило нам синтезировать 17а -первый представитель ранее неизвестных 3-арилизогомотриптаминов. Возможность протекания реакции Фишера в этом случае обусловлена гидролизом бензильного имина до аминокетона, устойчивого в этих условиях благодаря низкой карбонильной активности бензилкетона и протонированию аминогруппы, что снижает ее нуклеофильность. Тщательное изучение состава продуктов реакции позволило установить, что образование второго изомера не происходит.

рп 1чн2

а

+

м,МНг*НС1

Н 8в

5 N401

81%

17«

Также как и в случае циклического имина 8в, реакция аминогексанонов 7в и 7г с фенилгидразином идет преимущественно в сторону более короткой алифатической цепи и таким образом впервые получены изотригомотриптамины 176 и 17в.

С1

R = Ph [* = Ме

В 7в 7г

(X.

в Н2Ки

н н

-5% ~14%

Анализ реакционной смеси с помощью *Н ЯМР-спекгроскопии позволил установить, что происходит также образование 2-алкилдигомотриптаминов. В случае Я = РЬ и Ме соотношение продуктов реакции составляет ~17:1 и ~ 5:1

соответственно. Мы предполагаем, что селективность повышается благодаря сопряжению двойной связи промежуточного енгидразина с ароматическим ядром.

10. Синтез индолилалкиламидов

Наиболее известным представителем Ы-ацилалкиламиноиндолов является мелатонин III (Ы-ацетил-5-метокситриптамин). Он участвует в регуляции многих гормональных процессов в организме: контролирует внутреннюю систему 24-часового биологического цикла, является сильным антиоксидантом, укрепляет иммунную систему, используется в области психических расстройств и сердечнососудистой системы.

Поскольку в случае 5- и 6-членных иминов с арильными заместителями провести реакцию индолизации не удалось, мы предположили, что снижение нуклеофильности атома азота позволит протекать реакции Фишера. Мы ввели амидокетоны 12 в реакцию Фишера и соответствующие индолилалкиламиды 18 были получены с выходами от хороших до почти количественных.

N Я И' Выход, % N Я И' Выход, %

18а СбН5 н 93 18е С6н5 5-Р 64

186 4-Ме-СбН, н 95 18ж С6н3 5-С1 87

18в 2,4-МеО-СвНз н 65 18з СбН5 5-Вг 80

18г 2-фурила н 43а 18и СбН5 5-МеО 85®

18д 2-тиенил н 66 18к С6н5 7-Е1 84

а) этиловый эфир полифосфорной кислоты 6) АсОН.

В целом не найдено ограничений, связанных со структурой кетона или арилгидразина, используемых в данном методе, за исключением амидокетона 12ж с фурильным заместителем - наблюдается сильное смолообразование. Поэтому мы выбрали более мягкий катализатор, а именно этиловый эфир полифосфорной кислоты. 2-Фенилмелатонин 18и был получен с высоким выходом из 4-метоксифенил гидразина и амидокетона 12а, поскольку наличие донорных заместителй в арилгидразинах облегчает перегруппировку Фишера.

Производные 2-индолилалкиламидов мало изучены, в основном из-за отсутствия удобных методов синтеза. Дня изучения влияния заместителей в амидокетонах на региоселективность перегруппировки Фишера мы синтезировали алифатические 12д,е и бензильные 12г,и-р амидокетоны ввели их в реакцию.

Реакция 12д с фенилгидразином позволяет получать в качестве единственного продукта N-ацетилизогомотриптамин 18л с метальным заместителем в 2-ом положении индольного ядра. Поскольку терминальный енгидразин менее стабилен по сравнению с изомерным енгидразином, этот фактор является решающим для выбора направления протекания реакции. 4 -Оксооктил-N- ацетамид 12е реагирует с фенилгидразином, давая смесь 18м и 19а в соотношении 1:2, которые могут быть легко разделены колоночной хроматографией. В этом случае низкая селективность процесса объясняется небольшой разницей в стабильности енгидразинов-интермедиатов.

„NHAc , ^NHAc

HCI/AcOH

кипячение

12д R = Н 12e R = Рг

<Х „¿г (ХХХ

N-N н н

Н,Н .

NHAc

NHAc

NHAc

s H 18n 77% = Pr 18м 30%

-N H 0% 19a 60%

Мы предположили, что бензилкетоны с амидоалкильным фрагментом должны приводить к региоселективному синтезу 3-арилзамещенных 2-индолилалкиламидов благодаря сопряжению двойной связи промежуточного енгидразина с ароматическим ядром, аналогично региоселективной индолизации на основе аминогексанонов 7в,г и циклического имина 8в.

Оказалось, что наличие донорных заместителей в арилгидразине или бензильном амидокетоне приводит к смеси продуктов, в отсутствие заместителей получен в качестве единственного продукта М-ацетилизогомотриптамин 196 с фенильным заместителем в 3-ем положении индольного ядра.

//

„NHAc

NHAc

NHAc

R=H. Me

12r R-H, n=1 12m R'=Me, n=2

50-80%H 196-r

18h,O

196 R=H R' = H n = 1 1 :0

19в + 18h R = Me R' = H n = 1 17 :1 19r+18o R = H R' = Me n = 2 10:1

Нами было найдено, что выходы побочных 2-бензилмелатонинов повышаются при увеличении кислотности используемого катализатора, поэтому было решено снизить кислотность для увеличения региоселективности гетероциклизации.

Кипячение амидокетонов 12 с гидрохлоридами (или оксалатами) арилгидразинов в ЕЮН позволяет региоселективно синтезировать аналоги изомелатонинов 19б-т с высокими выходами.

а,

HCl* н

Ar NHAc ЕЮН

12

,Аг

N-N Н Н

NHAC

Ar

NHAc

196-тН

N Ar R п Выход, % N Ar R п Выход, %

196 СбН5 Н 1 77 19л СбН3 5-F 1 87

19в СбН5 5-Ме 1 84 (681) 19м СбН5 5-С1 1 83

19г З-Ме-СвК, Н 1 49« 19н СбН5 5-Вг 1 90

19д 2-Ме-СбН4 Н 2 78 19о СбН5 5-1 1 87

19е 2-МеО-СбН4 н 2 68 19п СбН5 5-МеО 1 93ь

19ж 4-F-C6H4 н 2 66 19р С6Н5 5-CN 1 32

19з 4-С1-СбН4 н 1 77 19с СбН5 4- и 6-Вг 1 72е

19и 4-Ме-СбН4 н 2 81 19т СбН5 7-CF3 1 55

19к 4-МеО-С6Н4 н 2 71

а) смесь HCl/AcOH 6) оксалат арилгидразина в) смесь 4- и б-Br производных 1:1

Благодаря мягким условиям были получены исключительно индолы, содержащие амидоалкильный фрагмент во 2-м положении. Мы объясняем такую региоселективносгь сопряжением еновой связи с ароматическим ядром одной из 2-х форм промежуточного енгидразина. Эта форма также более активна в последующей перегруппировке, приводящей к получению индольного ядра.

В целом не найдено ограничений, связанных со структурой кетона или арилгидразина, используемых в данном методе. В случае арилгидразинов с сильными EWG-заместителями (4-CN и 2-CF3) соответствующие индолы получены со средними выходами. Использование бис-4,4'-арилгидразина позволило синтезировать ди-изомелатонин 19у с хорошим выходом.

^ ^ ROM АсНЧ Ph, ,Ph ,МНАс

NHj* HCl HCl* NH2 «r NHAc ^ 19y ^ 73/o

Для сравнения влияния стерических и электронных факторов на региоселективносгь реакции, мы синтезировали амидокетон 12р, который копирует структуру 12г за исключением ароматичности, и исследовали направление индолизации в этом случае. Было получено только соединение 18п, таким образом замена фенильного кольца циклогексильным подтвердила, что сопряжение енгидразина с ароматическим ядром является решающим фактором для направления индолизации. В отсутствие арильного заместителя стерические факторы становятся критическими для направления индолизации.

'N-N1 Н Н

В результате исследования поведения различных амидокетонов в реакции Фишера мы разработали новый общий региоселективный метод синтеза индолилалкиламидов, перспективных соединений с потенциальным использованием как лигандов мелатониновых рецепторов.

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакция ацилирования И-защищенных 5-,6- и 7-членных лактамов сложными эфирами карбоновых кислот. Выявлено влияние природы сложного эфира, размера цикла, защитной группы и растворителя на протекание реакции. На основании полученных данных проведена оптимизация условий реакции для получения целевых З-ациллакгамов с высоким выходом. Разработан удобный препаративный метод синтеза 5-7-членных ациллактамов со свободной амидогруппой.

2. Методом ЯМР *Н и 13С спектроскопии исследована кето-енольная таутомерия З-ациллакгамов. Установлено влияние размера цикла и природы заместителей на соотношение таутомеров. Определяющим фактором является размер цикла ациллактама, 6-членные 3-ациллакгамы существуют преимущественно в енольной форме, тогда как 7-членные существуют только в кетонной форме. В случае 5-членных ациллактамов соотношение таутомеров зависит от акцепторных свойств заместителей.

3. Изучена реакция гетероциклизации широкого круга 5-7 членных 3-ациллактамов в качестве 1,3-биэлектрофилов с разнообразными N,>1- и N,0-бинуклеофилами. На основе этой реакции разработан новый хемо- и региоселекгивный метод синтеза пиразолов и изоксазолов, содержащих аминоалкильный фрагмент.

4. Показано, что 3-ациллактамы являются удобными предшественниками для синтеза 2-замещенных 5-, 6-, и 7-членных циклических иминов и аминогексанонов. Разработан новый метод превращения циклических иминов в амидокетоны.

5. Впервые исследовано поведение 5-, 6- и 7-членных циклических иминов, амино- и амидокетонов в реакции Бухерера-Бергса. На основе этой реакции разработан эффективный препаративный метод синтеза ранее неизвестных 5,5-дизамещенных имидазолидин-2,4-дионов и новый подход к неприродным аналогам а-аминокислот орнитина и гемолизина, содержащих заместители в положении 2.

6. Систематически изучено поведение 5-, 6-, 7-членных циклических иминов, 6-аминогексанонов и амидокетонов в реакции Фишера. На основе этой реакции разработан удобный одностадийный метод получения триптаминов, изотриптаминов, К-ацетилтриптаминов, Ы-ацетилизотриптаминов и их гомологов. Обнаружен новый аспект реакции Фишера: установлено, что решающее значение для возможности

перегруппировки арилгидразонов аминокетонов имеет природа заместителя и длина аминоалкильного фрагмента карбонильного соединения. Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах: •I V.G.Nenajdenko, E.P.Zakurdaev, E.S.Balenkova. A new strategy for 2-substituted indolylalkylamines: Synthesis of 2-aryldihomotryptamines // Tetrahedron Letters, 43 (47), 8449-8451 (2002).

■2 В.ГЛенайденко, А.М.Гололобов, Е.П.Закурдаев, Е.С.Баленкова. Синтез и кето-енольное равновесие 3-ациллакгамов // Изв. АН Сер. Хим., 52 (11), 2473-2482 (2003). ■3 В.ГЛенайденко, ЕЛ.Закурдаев, Е.ВЛрусов, Е.С.Баленкова. Новый удобный подход к синтезу 2-замещенных аналогов орнитина и гемолизина // Изв. АН Сер. Хим., 53 (12), 2866-2870 (2004).

■4 V.G.Nenajdenko, E.P.Zakurdaev, E.S.Balenkova. Convenient synthesis of melatonin analogues: 2- and 3-substituted -N-acetylindolylalkylamines// Tetrahedron, 60 (51), 11719-11724(2005).

■5 В.Г.Ненайденко, Е.П.Закурдаев, Е.С.Баленкова. Синтез 5-замещенных 4-аминоалкилпиразол-3-онов (изоксазол-3-онов) из 3-ациллакгамов И Изв. АН Сер. Хим., 54 (1), 220-225 (2005).

■6 ЕЛ.Закурдаев, Е.С.Баленкова, В.Г.Ненайденко. Синтез замещенных триптаминов и их гомологов: Новый аспект реакции Фишера // Изв. АН Сер. Хим., 54 (5), 1219-1228 (2005).

■7 ВТ.Ненайденко, А.Е.Гаврюшин, Е.П.Закурдаев, А.С.Карпов, Н.Е.Шевченко, Д.В.Грибков, Е.С.Баленкова, 1-я Всероссийская Конференция по химии гетероциклов памяти Коста А. Н. Суздаль, Россия, 2000. с. У1-33.

■8 V.G.Nenajdenko, A.E.Gavrushin, E.P.Zakurdaev, E.S.Balenkova. XIXth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Congress Centre (Aveiro, Portugal), 2000. Abstracts A-88.

■9 ЕЛ.Закурдаев, В.Г.Ненайденко, Е.С.Баленкова, 8-я Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов — 2001". Москва, Россия. С. 102.

■10 E.n.Zakurdaev, E.S.Balenkova, A.E.Gavrushin, V.G.Nenajdenko. 1th Symposium of the European Society for Combinatorial Sciences. Budapest, Hungary, 2001. Abstracts P 57. ■11 ЕЛ.Закурдаев, В.ГЛенайденко, Е.С.Баленкова, 9-я Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2002". Москва,

Россия. С. 46.

■12 Е.П.Закурдаев, Е.В.Прусов, В,Г.Ненайденко, Е.С.Баленкова,. 5-я Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, Россия, 2002. с. 183

13 Е.В.Прусов, ЕЛ.Закурдаев, В.Г.Ненайденко, Е.С.Баленкова. 10-я Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов -2003". Москва, Россия. С. 80.

■14 А.М.Гололобов, Е.П.Закурдаев, В.Г.Ненайденко, Е.С.Баленкова. 10-я Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2003". Москва, Россия. С. 64.

■15 В.Г.Ненайденко, Е.П.Закурдаев, Е.С.Баленкова. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов. С. 196-198. Саратов, "Научная книга", 2004.

Работа выполнялась при финансовой поддержке РФФИ (гранты 03-03-32024-а, 06-03-32510-а) и Фонда Содействия Отечественной Науке.

Принято к исполнению 18/08/2006 Исполнено 21/08/2006

Заказ № 556 Тираж: 120 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш,, 36 (495) 975-78-56 (495)747-64-70 www.autoreferat.ru

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. С-Ацилироваыие лактамов.

2.1.1. Ацилирующий агент - сложный эфир.—.---------—

2.1.2. Ацилирующий агент-ангидриды и галогенангидриды карбоновых кислот.

2.1.3. Ацилирующий агент - С02, ШЧСО, МСС0211

2.1.4. Ацилирующий агент - 1Ч-ацилимидазолы и лактамы..—.

2.1.5. Меж-и внутримолекулярное ацилирование лактамов.-----------------------.

2.1.6. Синтез хиральных ациллактамов..---------------------.—.

2.2. Синтез 3-ациллактамов методами циклизации.

2.3. Другие методы синтеза 3-ациллактамов.

2.4. Реакция ациллактамов с бинуклеофиламн

2.5. Синтез аминокетонов и циклических иминов

2.5.1. Синтез и циклизация аминокетонов...

2.5.2. Синтез циклических иминов....

2.6. Равновесие иминной и амииокетонной формы.

2.7. Химические свойства циклических иминов и их производных.

3. Обсуждение результатов.

3.1. Получение и свойства 3-ациллактамов.

3.1.1. Синтез 3-ац11ллактамов.

3.1.2. Кето-енольная таутомерия 3-ациллактамов.

3.2. Реакция 3-ациллактамов с бинуклеофиламн.

3.2.1. Реакция 3-ациллактамов с гидразином и его производными..

3.2.2. Реакция 3-ациллактамов с гидроксиламином....

3.3. Синтез аминокетонов и их синтопов - циклических иминов.

3.4. Получение гидантоннов из аминокетонов и циклических иминов.

3.5. Синтез амидокетонов из циклических иминов.

3.6. Синтез гидантоннов 1Ч'-ацил-аминокислот из амидокетонов.

3.7. Синтез аминокислот.

3.8. Синтез индолилалкиламииов.

3.8.1. Синтез З-индолилалкиламинов..—.

3.8.2. Синтез 2-индолилалкиламинов.—.—.

3.9. Синтез индолилалкиламидов.

3.9.1. Синтез 3-индолилалкиламидов..

3.9.2. Синтез 2-индолилалкиламидов.

4. Экспериментальная часть.

4.1. Си нтез 3-ациллактамов.

4.2. Синтез 4-аминоалкилпиразол-5-олов.

4.3. Синтез 4-аминоалкил изоксазол-5-олов.

4.4. Синтез 1-замещенных 6-аминогексанонов.

4.5. Синтез циклических иминов из 3-ациллактамов.

4.6. Синтез циклических иминов из лактамов и литийорганических соединений.

4.7. Синтез гидантоинов аминокислот.

4.8. Синтез амидокетонов из циклических иминов.

4.9. Синтез гидантоинов из амидокетонов.

4.10. Синтез аминокислот гидролизом гидантоинов.

4.11. Синтез арилгидразонов аминокарбонильных соединений.

4.12. Синтез З-индолилалкиламинов.

4.13. Получение 2-индолилалкиламинов.

4.14. Синтез 3-1Ч'-ацетилиндолилалкиламинов.

4.15. Синтез 2-ЗЧ'-ацетилиндолилалкиламинов.

5. Выводы.

Одной из фундаментальных задач современной органической химии является создание и изучение свойств новых гетероциклических систем и разработка эффективных и удобных методов синтеза уже известных. Азотсодержащие гетероциклы являются самыми распространенными среди гетероциклических соединений, входят в структуру большинства алкалоидов, многих биологически активных веществ и лекарственных средств. Хотя этот класс соединений достаточно хорошо изучен и существует значительное число методов синтеза, разработка новых эффективных подходов к их получению из доступных реагентов представляет собой актуальную проблему современного органического синтеза. Гетероароматические соединения, содержащие аминоалкильный фрагмент, представляют особый интерес, поскольку гетарилалкиламины являются важным объектом изучения органической и медицинской химии. В первую очередь это объясняется их высокой биологической активностью, обусловленной эффективным взаимодействием подобных соединений с серотонинергическими, мелатонинергическими, адренергическими и другими типами рецепторов.

Карбонильные соединения широко используются для синтеза гетероциклов, но до сих пор существует мало подходов, посвященных использованию аминокарбонильных соединений. Они сравнительно недавно вошли в синтетическую практику, поскольку не существовало эффективных препаративных методов их получения из доступных исходных веществ, однако их использование в качестве исходных веществ - прямой путь для синтеза гетарилалкиламинов.

Лактамы являются одним из классов соединений, содержащих аминоалкильный фрагмент и удобную для модифицирования амидную функциональную группу. Синтетический потенциал лактамов, многие из которых являются доступными промышленными веществами, в синтезе гетероциклических соединений реализован лишь в незначительной степени.

Целью данной диссертационной работы была исследование синтетического потенциала лактамов для разработки эффективных методов синтеза азотсодержащих гетероциклов и гетероциклических соединений, содержащих аминоалкильный фрагмент.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Строение лактамов сочетает в себе несколько возможностей для синтеза на их основе гетероциклических соединений. Ацилирование аниона лактамов позволяет синтезировать 3-ациллактамы, содержащие 1,3-дикарбонильную систему, в которой карбонильные группы сильно различаются по реакционной способности. Это открывает возможности хемо- и региоселективной гетероциклизации в случае несимметричных бинуклеофилов и получению азотсодержащих гетероциклов, являющихся самыми распространенными среди гетероциклических соединений. С другой стороны модифицирование лактамов открывает возможность синтеза аминокарбонильных соединений, сравнительно недавно вошедших в синтетическую практику, и получения на их основе гетероциклических соединений с аминоалкильным фрагментом.

2.1. с-Ацилирование лактамов

Классификация имеющихся в литературе методов введения ацильной группы в молекулу лактама проведена в зависимости от характера электрофильной частицы, атакующей карбанионный атом углерода в 3-ем положении лактама.

На первой стадии депротонирование И-защищенного циклического амида сильным основанием приводит к образованию С-карбаниона, весьма активного по отношению к различным электрофилам, поэтому кроме взаимодействия с ацилирующим реагентом, полученный карбанион может реагировать как с исходным лактамом, так и с продуктом - 3-ациллактамом, образуя 3-ацилалкиламинолактамы или производные 3-[1-гидрокси-1-(2-оксопирролидин-3-ил)этил]пирролидин-2-она в случае 5-членного лакггама - пирролидона. Основной продукт - 1,3-дикарбонильное соединение, является на несколько порядков более сильной СН-кислотой по сравнению с исходным лактамом и поэтому быстро депротонируется, генерируя карбанион 3-ациллактама, конкурирующего с депротонированным лактамом в реакции ацилирования и образуя еще один побочный продукт - 3,3-диациллактам. Препятствием для образования диациллактамов, как основных продуктов реакции, является меньшая нуклеофильность карбаниона 3-ациллактама по сравнению с анионом лактама, повышение стерических препятствий и образование малорастворимых солей 3-ациллактамов как СН-кислот при наличии катионов щелочных металлов в реакционной среде. о-О основание N I рд х я \ о /—\ основание 0=О I рд N I рд я он

Схема 1.

Наличие нескольких конкурентных процессов при ацилировании карбаниона лактамов предъявляет повышенные требования для подбора всех варьируемых параметров данной реакции: основания, растворителя, температуры, защитной группы и ацилирующего агента. В большинстве случаев используемое в реакции основание определяет выбор растворителя и температурного интервала.

Примеров С-ацилирования Ы-незамещенных лактамов в литературе описано крайне мало, практически же для эффективного проведения реакции необходимо введение Ы-защитной группы в молекулу лактама.

Далее рассмотрены примеры получения 3-ациллактамов, позволяющие оценить влияние всех этих параметров и подбирать оптимальные условия проведения реакции.

5. ВЫВОДЫ

1. Изучена реакция ацилирования Ы-защищенных 5-,6- и 7-членных лактамов сложными эфирами карбоновых кислот. Выявлено влияние природы сложного эфира, защитной группы и растворителя на протекание реакции. На основании полученных данных проведена оптимизация условий реакции для получения целевых 3-ациллактамов с высоким выходом. Разработан удобный препаративный метод синтеза 5-7-членных ациллакгамов со свободной амидогруппой.

2. Методом ЯМР *Н и ,3С спектроскопии исследована кето-енольная таутомерия 3-ациллактамов. Установлено влияние размера цикла и природы заместителей на соотношение таутомеров. Определяющим фактором является размер цикла ациллактама, 6-членные 3-ациллактамы существуют преимущественно в енольной форме, тогда как 7-членные только в кетонной форме. В случае 5-членных ациллактамов соотношение таутомеров зависит от акцепторных свойств заместителей.

3. Изучена реакция гетероциклизации широкого круга 5-7 членных 3-ациллактамов в качестве 1,3-биэлектрофилов с разнообразными N,>1- и >1,0-бинуклеофилами. На основе этой реакции разработан новый хемо- и региоселективный метод синтеза пиразолов и изоксазолов, содержащих аминоалкильный фрагмент.

4. Показано, что 3-ациллактамы являются удобными предшественниками для синтеза 2-замещенных 5-, 6-, и 7-членных циклических иминов и аминогексанонов. Разработан новый метод превращения циклических иминов в амидокетоны.

5. Впервые исследовано поведение 5-, 6- и 7-членных циклических иминов, амино- и амидокетонов в реакции Бухерера-Бергса. На основе этой реакции разработан эффективный препаративный метод синтеза ранее неизвестных 5,5-дизамещенных имидазолидин-2,4-дионов и новый подход к неприродным аналогам а-аминокислот орнитина и гомолизина, содержащих заместители в положении 2.

6. Систематически изучено поведение 5-, 6-, 7-членных циклических иминов, 6-аминогексанонов и амидокетонов в реакции Фишера. На основе этой реакции разработан удобный одностадийный метод получения триптаминов, изотриптаминов, Ы'-ацетилтриптаминов, >Г-ацетилизотриптаминов и их гомологов. Обнаружен новый аспект реакции Фишера: установлено, что решающее значение для возможности перегруппировки арилгидразонов аминокетонов имеет природа заместителя и размер цикла имина.

1. Winterfeld К., Holschneider F. Certain derivatives of (,alpha.-pyridyl) methylpropylcarbinol // Archiv der Pharmazie. 1935. В. 273. S. 305-311.

2. Clemo G. R., Metcalfe Т. P. 315. Dicyclol:2:2.aza-l-heptane // J. Chem. Soc. 1937. P. 1523-1525.

3. Wenkert E., Bernstein B. S., Udelhofen J. H. A Novel conversion of Derivatives of Oxindoles to Indoles // J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. P. 4899-4903.

4. Julian P. L., Printy H. C. Studies in the Indole Series. XIV. Oxindole-3-acetic acid // J. Am. Chem. Soc. 1953. V. 75. P. 5301-5305.

5. Horner L. Synthesen in der Oxindolreihe // Justus Liebigs Ann. Chem. 1941. B. 548. S. 117-146.

6. Porter J. C., Robinson R., Wyler M. Monothiophthalimide and Some Derivatives of Oxindole // J. Chem. Soc. 1941. P. 620-624.

7. Adams R., Werbel L. M., Nair M. D. Quinone Imides. XLVI. The Addition of Heterocyclic Active Methylene Compounds to p-Benzoquinone Diimides // J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. P. 3291-3293.

8. Wislicenus W., Bubeck H. VI. Über Esterkondensationen mit o-Amino-phenylessigester und Oxindol // Justus Liebigs Ann. Chem. 1924. B. 436. S. 113-124.

9. Julian P. L., Pikl J., Wantz F. E. Studies in the Indole Series. VI. On the Synthesis of Oxytryptophan and Further Studies of 3-Alkylation of Oxindoles // J. Am. Chem. Soc. 1935. V. 57. P. 2026-2029.

10. Wenkert E., Udelhofen J. H., Bhattachaiyya N. K. 3-Hydroxymethyleneoxindole and its Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1959. V. 81. P. 3763-3768.

11. Julian P. L., Magnani A., Pikl J., Karpel W. J. Studies in the Indole Series. VIII. Yohimbine (Part 1). The Mechanizm of Dehydrogenation of Yohimbine and Related Compounds // J. Am. Chem. Soc. 1948. V. 70. P. 180-182.

12. Eiden F., Baumann E., Lotter H. Pyran-Derivate, 96. l.Benzopyrano[4,3-b]pyrrol- und -pyridin-Derivate // Justus Liebigs Ann Chem. 1983. B. 2. S. 165-180.

13. Morris J., Wishka D. G., Jensen R. M. Sythesis of 2,3-Dihydrol.benzopyrano[2,3-i]pyrrol-4(lH)-ones and l,2,3,4-Tetrahydro-5H-[l]benzopyrano[2,3-£]pyridin-5-ones // J. Org. Chem. 1993. V. 58. N. 25. P. 7277-7280.

14. Ruzicka L., Seidel C. F., Liebel F. Synthesis in the quinine series. IV. Preparation of aliphatic quinatoxines and monocyclic quinaketones and carbinoles // Helv. Chim. Acta. 1924. V. 7. P. 995-1012.

15. Winterfeld K., Holschneider F. Ober die Alkaloide der Lupinen // Justus Liebigs Ann. Chem. 1932. B. 499. S. 109-122.

16. Pathak Т., Thomas N. F., Akhtar M., Gani D. Synthesis of 4-2H2.-, (4R)[4-2H|]- and (4S)[4-2H,]-4-(methylnitrosamino)-l-(3'-pyridyl)-l-butanone, C-4 deuteriated isotopomers of the procarcinogen NNK // Tetrahedron. 1990. V. 46. N. 5. P. 1733-1744.

17. Secor H. V., Seeman J. I. The preparation of "Elongated" nicotine analogues // Heterocycles. 1986. V. 24. N. 6. P. 1687-1698.

18. Castonguay A., Van Vunakis H. Synthesis of nornicotine analogs to use as haptens for immunoassays // J. Org. Chem. 1979. V. 44. P. 4332-4337.

19. Leete E. Abberant Biosynthesis of 5-Fluouroanabasine from 5-Fluoro5,6-14C,13C2.nicotinic Acid, established by means of Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance // J. Org. Chem. 1979. V. 44. P. 165-169.

20. Arata Y., Nakanishi Т., Asaoka Y. Constituents of Nuphar japonicum. XVIII. Synthesis of alkaloids from Nuphar japonicum I. Synthesis of dl-deoxynupharidine // Chem. Pharm. Bull. 1962. V. 10. P. 675-679.

21. Бизунов Ю. M., Емельянов В. И., Кнунянц И. JI. N-Замещенные З-перфторацил-2-пирролидоны // Известия Академии Наук СССР. Сер. Хим. 1986. Т. 7. С. 1688-1689.

22. Bouillon J.-P., Ates С., Janousek Z., Viehe H. G. Trifluoromethylated Heterocycles from P-Trifluoroacetyl-Lactams and -Benzolactams // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. N. 32. P. 5075-5078.

23. Brodsky В. H., Du Bois J. A Deacylative Oxidation Strategy for the Preparation of a-Functionalized Carbonyls // Org. Lett. 2004. V. 6. N. 15. P. 2619-2622.

24. Сое D., Diysdale M., Philps O., West R., Young D. W. Extension of the "ring switch" approach to glutamate antagonists to ¿-lactam urethanes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.2002. V. 22. P. 2459-2472.

25. Zoretic P.A., Barcelos F., Jardin J., Bhakta C. Synthetic Approaches to 10-Azaprostaglandins // J. Org. Chem. 1980. V. 45. N. 5. P. 810-814.

26. Yamamoto Y., Morita Y. 1,3-Oxazines and related compounds. VIII. Reaction of 6-methyl-2-phenyl-4H-l,3-oxazin-4-one with lactams and their derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1984. V. 32. N. 7. P. 2555-2559.

27. Jackson A. H., Shannon P. V. R., Wilkins D. J. A new approach to the synthesis of pentacyclic indole derivatives related to Aspidosperma alkaloids // Tetrahedron Lett. 1987. V. 28. P. 4901-4904.

28. Santaniello E., Vaghi D., Manzocchi A. N-Substituted 3-Alkoxycarbonyl-2-pyrrolinones // Synth. Commun. 1979. V. 9. P. 619-624.

29. Bose A. K., Fahey J. L. Manhas M. S. Lactams. XXX. Synthesis of dihydropyrroles and tetrahydropyridines as intermediates for bicyclic.beta.-lactams // Tetrahedron. 1974. V. 30. N. 1. P. 3-9.

30. Duhamel P., Kotera M. Stereospecific Ring Contraction of a Heterocyclic Enaminoester // J. Chem. Research. (S) 1982. P. 276-277.

31. Duhamel P., Kotera M. Synthesis of Azaspiro Ketones via Ring Contraction of Heterocyclic Enamino Esters //J. Org. Chem. 1982. V. 47. N. 9. P. 1688-1691.

32. Rajeswaran W. G., Cohen L. A. A convenient method of protecting oxyindoles // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38 N. 45. P. 7813-7814.

33. Крамарова E. П., Анисимова H. А., Бауков Ю. И. Синтез и свойства а-силилированных производных 2-пирролидона // Ж. Общ. Хим. 1991. Т. 61 N. 6. С. 1406-1413.

34. Padwa A., Kissell W. S., Eidell С. К. Cyclization-cycloaddition cascades for the construction of azapolycyclic ring system // Can. J. Chem. 2001. V. 79. N. 11. P. 1681-1693.

35. Reeder M. R., Meyers A. I. Asymmetric routes to the Trisporic Acids via Chiral Bicyclic Lactams // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. N. 16. P. 3115-3118.

36. Harkin S. A., Singh O., Thomas E. J. Approaches to Cytochalasan Synthesis: Preparation and Diels-Alder Reaction of 3-Alkyl- and 3-Acyl-A3-pyrrolin-2-ones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1984. V. 7. P. 1489-1499.

37. Krafft G. A., Garcia E. A., Guram A., O'Shaughnessy В., Xu X. Simplified Cytochalasins. 1. Synthesis of Versatile Perhydroisoindolone Intermediates //Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. N. 24. P. 2691-2694.

38. Azzouzi A., Dufour M., Gramain J.-C., Remuson R. Photocyclization of keto lactams. A new synthesis of functionalized l-azabicyclo(x.y.O)alkanes // Heterocycles. 1988. V. 27. N. 1. P. 133-148.

39. Vedejs E., Reid J. G., Rodgers J. D., Wittenberger S. J. Synthesis of cytochalasins: the route to sulfur-bridged 1 l.cytochalasans//J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. P. 4351-4357.

40. Beck A., Hoekstra M. S., Seebach D. 1,3-Diketones by l:l-reactions of Li-enolates with acid chlorides. Generation of kinetic enolates with mesityl lithium //Tetrahedron Lett. 1977. V. 18. N. 13. P. 1187-1190.

41. Casamitjana N., Lopez V., Jorge A., Bosch J., Molins E., Roig A., Diels-Alder Reactions of 5,6-Dihydro-2( 1 //)-pyridones // Tetrahedron. 2000. V. 56. N. 24. P. 4027-4042.

42. Cossy J., Mirguet O., Pardo D. G., Desmurs J.-R. A short formal synthesis of paroxetine. Diastereoselective cuprate addition to a chiral racemic olefinic amido ester // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. N. 44. P. 7805-7808.

43. Honda T., Takahashi R., Namiki H. Syntheses of (+)-Cytisine, (-)-Kuraramine, (-)-Isokuraramine, and (-)-Jussiaeiine A //J. Org. Chem. 2005. V. 2. P. 499-504.

44. Andriamialiosa R. Z., Langlois N., Langlois Y. a-Hydroxylation of p-dicarbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. N. 30. P. 3563-3566.

45. Danishefsky S., Berman E., Clizbe L. A., Hirama M. A simple synthesis of L-.gamma.-carboxyglutamate and derivatives thereof// J. Am. Chem. Soc. 1979. V. 101. P. 4385-4386.

46. Beard Mark. J., Bailey J. H., Cherry D. T., Moloney M. G., Shim S. Bo; Statham A. K., Bamford J. M., Lamont B. R. Functionalised pyrrolidinones derived from (5)-pyrogIutamic acid // Tetrahedron. 1996. V. 52. N. 10. P. 3719-3740.

47. Hirokawa Y., Yamazaki H., Yoshida N., Kato S. A novel series of 6-methoxy-1 -//-benzotriazole-5-carboxamide derivatives with dual antiemetic and gastroprokinetic activities // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. V. 8. P. 1973-1978.

48. Micouin L., Bonin M., Cherrier M-P., Mazurier A., Tomas A., Quirion J-C., Husson H-P. Asymmetric synthesis. XXXIX.1 Synthesis of 3-substituted piperidin-2-ones from chiral non-racemic lactams // Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 7719-7726.

49. Gonzalez-Bello C., Abell C., Leeper F. J. Synthesis of tetrahydroquinolines, hexahydrobenzoindolizines and an aryl phosphonate linker for the generation of catalytic antibodies // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. V. 7. P. 1017-1024.

50. Padwa A., Price A. T. Synthesis of the Pentacyclic Skeleton of the Aspidosperma Alkaloids Using Rhodium Carbenoids as Reactive Intermediates//J. Org. Chem. 1998. V. 63. N. 3. P. 556-565.

51. Brewster A. G., Broady S., Davies C. E., Heightman T. D., Hermitage S. A., Hughes M., Moloney M. G., Woods G. Enantiopure bicyclic piperidinones: stereoselectivity in lactam enolate alkylations // Org. Biomol. Chem. 2004. V. 2.N. 7. P. 1031-1043.

52. Bouffard A. F., Christensen B. G. Thienamycin total synthesis: stereocontrolled introduction of the hydroxyethyl side chain // J. Org. Chem. 1981. V. 46. N. 11. P. 2208-2212.

53. Sauter R., Thomas E. J., Watts J. P. Cytochalasan synthesis: an alternative approach to cytochalasin H // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986. V. 18. P. 1449-1450.

54. Craven A. P., Dyke H. J., Thomas E. J. Cytochalasan syntheses: Synthesis of (17S, 18S)-17, 18-dihydroxy-10-(prop-2-yl)-14-methyl-ll.cytochalasa-6(7),13Z,19E-triene-l,21-dione; an isomer of aspochalasin C //Tetrahedron. 1989. V. 45 N. 8. P. 2417-2429.

55. Babudri F., Ciminale F., Di Nunno L., Florio S. Organometallic induced self-condensation of carboxamides//Tetrahedron. 1982. V. 38. P. 557-561.

56. Gore. V. G., Chordia M. D., Narasimhan N. S. Improved syntheses of shihunine, the spirophthalide pyrrolidine alkaloid // Tetrahedron. 1990. V. 46. N. 7. P. 2483-2494.

57. Yasuda N. Hsiao Y., Jensen M. S., Rivera N. R., Yang C., Wells K. M., Yau James., Palucki M., Tan L., Dormer P. G., Volante R. P., Hughes D. L., Reider P. J. An Efficient Synthesis of an 0^3 Antagonist // J. Org. Chem. 2004. V. 69. N. 6. P. 1959-1966.

58. Ezquerra J., Pedregal C., Rubio A., Yruretagoyena B., Escribano A., Sanchez-Ferrando F. Stereoselective reactions of lithium enolates derived from N-BOC protected pyroglutamic esters // Tetrahedron. 1993. V. 49. N. 38. P. 8665-8678.

59. Otto H.-H., Mayrhofer R., Bergmann H.-J. Synthesis and stereochemistry of 3-(.alpha.-hydroxybenzyl>-1,4-diphenyl-2-azetidinones // Liebigs Ann. Chem. 1983. V. 7. P. 1152-1161.

60. Behringer H., Weissauer H. 125: Zur Darstellung des Oxindol-aldehyds-(3) (Oxymethylen-oxindols) und einiger funktioneller Abkömmlinge // Chem. Ber. 1952. V. 85. P. 774-777.

61. Hakam K., Thielmann M., Thielmann T., Winterfeldt E. Reactions with indole derivatives-LV. : An enantiodivergent route to both vincamine enantiomers // Tetrahedron. 1987. V. 43. N. 9. P. 2035-2044.

62. Tchissambou L., Benechie M., Khuong-Huu F. Alcaloides imidazoliques—VI: Alcaloides du cynometra lujae isolement, structures, synthese // Tetrahedron. 1982. V. 38. N. 17. P. 2687-2696.

63. Kim B. J., Park Y. S., Beak P. Asymmetric Syntheses of Derivatives of p- and y-Aiyl and a-Alkyl Amino Acids Using n-BuLi/(-)-Sparteine //J. Org. Chem. 1999. V. 64. N. 5. P. 1705-1708.

64. Salzmann T. N., Ratcliffe R. W., Christensen B. G., Bouffard F. A. A stereocontrolled synthesis of (+)-thienamycin//J. Am. Chem. Soc. 1980. V. 102. N. 19. P. 6161-6163.

65. Nagao Y., Kumagai T., Nagase Y., Tamai S., Inoue Y., Shiro M.beta.-Lactams. 1. Highly diastereoselective alkylation of 4-acetoxyazetidin-2-one useful for l.beta.-methylcarbapenem synthesis // J. Org. Chem. 1992. V. 57. N. 15. P. 4232-4237.

66. Baldwin J. E., Moloney M. G., Shim S. B. (L)-Pyroglutamic acid as a chiral starting material for asymmetric synthesis // Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. N. 10. P. 1379-1380.

67. Mills C. E., Heightman T. D., Hermitage S. A., Moloney M. G., Woods G. A. Diastereoselectivity in the alkylations of bicyclic piperidinones // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. N. 9. P. 1025-1028.

68. Yu M. S., Lantos I., Peng Z.-Q., Yu J., Cacchio T. Asymmetric synthesis of (-)-paroxetine using PLE hydrolysis // Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. N. 30. P. 5647-5651.

69. Liu L. T., Hong P.-C., Huang H.-L., Chen S.-F., Wang C.-L. J., Wen Y.-S. Asymmetric syntheses of /rans-3,4-disubstituted 2-piperidinones and piperidines // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. V. 12. N. 3. P. 419-426.

70. Capuano L., Fisher W. Heterocyclisierungen, XVII) Aminofurane durch cyclischen C-O-Einbau von Isocyanaten // Chem. Ber. B. 109. S. 212-217.

71. Jones R. C. F., Sumaria S. A synthesis of 3-acyl-5-alkyl tetramic acids // Tetrahedron Lett. 1978. V. 34. P. 3173-3176.

72. DeShong P., Lowmaster N.E., Baralt O. Methodology for the synthesis of 3-acyltetramic acids // J. Org. Chem. 1983. V. 48. P. 1149-1150.

73. Stamm H., Schneider L. l,3-Diacyl-2-pyrrolidon-Verbindungen aus 1-Acylaziridinen und Malonestern // Chem. Ber. 1975. B. 108. S. 500-510.

74. Alexeev S. G., Charushin V. N., Chupakhin O. N., Alexandrov G. G. Cyclizations of 1,2,4-triazinium salts with bifunctional nucleophiles a new route to condensed 1,2,4-triazines // Tetrahedron Lett. 1988. V. 29. N. 12, P. 1431-1434.

75. Lindstrom K. J., Crooks S. L. An improved preparation of ethyl 2-oxo-3-pyrrolidinecarboxylate // Synth. Commun. 1990. V. 20. P. 2335-2337.

76. Hakimelahi G. H., Just G. Reaction of trifluoromethanesulfonyl chloride with dialkyl hydroxyalkylmalonates. A synthesis of 2,2,-disubstituted tetrahydrofurans, pyrans and pyrrolidines // Tetrahedron Lett. 1979. V. 20. N. 38. P. 3645-3648.

77. Zelle R. E. Resolution of 4-phenyl-2-pyrrolidinone: a versatile synthetic intermediate // Synthesis. 1991. P. 1023-1025.

78. Ji J., Barnes D. M., Zhang J., King S. A., Wittenberg S. J., Morton H. E. Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Nitroalkenes // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 121. P. 10215-10216.

79. Fishwick C. W. G., Foster R. J. A short dipolar cycloaddition approach to y-lactam alkaloids from cynometrahankeill Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. N. 22. P. 3915-3918.

80. Fishwick C. W. G., Foster R.J., Carr R. E. Dithiolane-isocyanate iminium methylides: A rapid stereoselective entiy into y-lactams // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. N. 51. P. 9409-9412.

81. Stork G., Szajewski R. Carboxy.beta.-Iactams by photochemical ring contraction // J. Am. Chem. Soc. 1974. V. 96. P. 5787.

82. Giambastiani G., Pacini В., Porcelloni M., Poli G. A New Palladium-Catalyzed Intramolecular Allylation to Pyrrolidin-2-ones // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 804-807.

83. Cossy J., Bouzide A. Stereoselective formation of spirolactams by intramolecular ene reaction // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. N. 18. P. 2505-2508.

84. Akhtar M. S., Broullette W. J., Waterhous D. V. Bicyclic imides with bridgehead nitrogen. Synthesis of an anti-Bredtbicyclic hydantoin//J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 5222-5225.

85. Bouillon J. P., Frisque-Hesbain A. M., Janousek Z., Viehe H. G. Heterocyclisation of 3-trifluoroacetyllactams by hydrazines // Heterocycles. 1995. V. 40.2. P. 661-680.

86. Токмаков Г. П., Грандберг И. И. Производные З-формилпирролидона-2 в реакции Фишера // Хим. Гет. Соед. 1980. Т. 3. С. 331-334.

87. Токмаков Г. П., Землянова Т. Г., Грандберг И. И. Синтез 5,7-дигидро-6Н-индоло2,3-с.хинолин-6-онов // Хим. Гет. Соед. 1994. Т. 4. С. 495-499.

88. Tamura N., Matsushita Y., Iwama Т., Harada S., Kishimoto S., Itoh K. Synthesis and biological activity of (S)-2-amino-3-(2,5-dihydro-5-oxo-4-isoxazolyl)propanoic acid (TAN-950 A) derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1991. V. 39. N. 5. P. 1199-212.

89. Bouillon J. P., Bouillon V., Wynants C., Janousek Z., Viehe H. G. Trifluoromethylated pyrimidines starting from p-trifiuoroacetyl-lactams, lactone and cyclanone // Heterocycles. 1994. V. 37. N. 2. P. 915932.

90. Bouillon J. P., Janousek Z., Viehe H.G., Tinant В., Declercq J. P. J. Heterocyclisation of 3-trifluoroacetyl substituted lactams with cyclic 1,3-bis-nucleophiles // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.1995. P. 2907-2912.

91. Bouillon J. P., Wynants C., Janousek Z., Viehe H. G. Heterocyclisation of 3-trifluoroacetyllactams with 1,4-bis-nucleophiles // Bull. Soc. Chim. Belg. 1994. V. 103. N. 5-6. P. 243-255.

92. Глушков P. Г., Магидсон О. Ю. Исследование лактамов. VII. Синтез и некоторые реакции лактимных эфиров 3,3-диэтил-5-метилпиперидиндиона-2,4 и З-карбэтоксипиперидона-2 // Хим. Гет. Соед. 1965. Т. 2. С. 240-245.

93. Barnett С. J., Wilson Т. М., Wendel S. R., Winningham М. J., Deeter J. В. Asymmetric Synthesis of Lometrexol ((6R)-5,10-Dideaza-5,6,7,8-tetrahydrofolic Acid) //J. Org. Chem. 1994. V. 59. P. 7038-7045.

94. Hielscher R. Ueber a-Methylpyrrolin, N-methyl-a-methylpyrrolin und N-Methyl-a-Methylpyrrolidin // Chem. Ber. 1898. B. 31. S. 277-280.

95. Leete E., Leete S. A. S. Aberrant syntheses in higher plants. 3. Synthesis of 4-methylnicotine and an examination of its possible biosynthesis from 4-methylnicotinic acid in Nicotiana tabacum // J. Org. Chem. 1978. V. 43. P. 2122-2125.

96. Büchel К. H., Körte F. Synthese von N-Methyl-anabasein, N-Methyl-anabasin und deren Isomeren // Chem. Ber. 1962. B. 95. S. 2438-2442.

97. Haslego M. L., Maiyanoff C., Scott L., Sorgi K. L. A Practical Prepraration of A'-2-Substituted and Д1-2,3-Disubstituted Pyrrolines // Heterocycles. 1993. V. 35. P. 643-647.

98. Seeman J. I. A New Pyrroline Synthesis. The Use of an N-vinyl Moiety as an N#-Protecting Group // Synthesis. 1977. P. 498-499.

99. Peyton J. III. Resolution of (,+-.)-5-bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-nornicotine of high enantiomeric purity //J. Org. Chem. 1982. V. 47. N. 21. P. 4165-4167.

100. Bielawski J., Brandaenge S., Lindblom L., Ramanvongse S. Enamides in organic synthesis. Part 3. A new acetaldehyde anion equivalent // Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistiy and Biochemistry. 1979. V. B33. N. 6. P. 462-464.

101. Bielawski J., Brandage S., Lindblom L. Enamides in organic synthesis. 2. N-vinyl as N-H protecting group. Synthesis of cyclic ¡mines from N-vinyllactams and organolithium reagents //J. Heterocyclic Chem. 1978. V. 15. N. l.P. 97-99.

102. Feringa B. L., Jansen J. F. G. A. Synthesis of arylimines from N-silylamides and aryllithium compounds // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. N. 4. P. 507-508.

103. Hua D. H., Miao S. W., Bharathi S. N., Katsuhira Т., Bravo A. A. Selective nucleophilic addition reactions of alkyllithium reagents with N-(trimethylsilyl)lactams. Synthesis of cyclic ketimines // J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 3682-3684.

104. Колдобский А.Б., Вахмистров B.E., Солодова E.B., Шилова О.С., Калинин В.Н. Новый метод синтеза а-арилзамещенных пирролинов и тетрагидропиридинов // Докл. Акад. Наук. 2002. Т. 387, N. 1.С. 61-64.

105. Giovanni A., Savoia D., Umani-Ronchi A. Organometallic ring-opening reactions of N-acyl and N-alkoxycarbonyl lactams. Synthesis of cyclic imines // J. Org. Chem. 1989. V. 54. P. 228-234.

106. Etienne A., Correia Y. Sur quelques derives de la pyrrolidone-2 // Bull. Soc. Chim. Fr. 1969. P. 37043712.

107. Zezza C.A., Smith M.B., Ross B.A., Arhin A., Cronin P. L. E. Reaction of organolithium reagents with lactim ethers: preparation of cyclic 2-alkyl imines or 2,2-dialkyl amines // J. Org. Chem. 1984. V. 49. P. 4397-4399.

108. Koller W., Schlack P. Ein neues Darstellungsverfahren für 2-Aryl-A1-pyrroline und 2-Aryl-A1-piperideine // Chem. Ber. 1963. B. 96. S. 93-113.

109. Gabriel S., Colman J. Über einige Abkömmlinge der y-Amino-buttersäure // Chem. Ber. 1908. B. 41. S. 513-521.

110. Wawzonek S., Shradel J.M. Preparation of 2-phenylperhydroazepine // Org. Prep. Proc. Int. 1977. V. 9. N. 6. P. 281-284.

111. Knott E. B. ß-Cycloylpropionitriles. Part III. Reduction to 2-cyclyl-A2-pyrrolines and 2-cyclylpyrrolidines // J. Chem. Soc. 1948. P. 186-187.

112. Langhals E., Langhals H., Rüchardt C. Notizen Eine Synthese von Nomikotin- und Nikotin-2-carboxamid //Liebigs Ann. Chem. 1983. 330-333.

113. Stetter H., Schreckenberg M. Eine neue Methode Zur Addition von Aldehyden an aktivierte Doppelbindungen, III. Addition von aromatischen und heterocyclischen Aldehyden an a,ß-ungesättigte Nitrile // Chem. Ber. 1974. B. 107. S. 210-214.

114. Catka T.E., Leete E. Synthesis of a "bridged nicotine": l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrido2,3-g.indolizine // J. Org. Chem. 1978. V. 43 N. 11. P. 2125-2127.

115. Stetter H. Catalyzed Addition of Aldehydes to Activated Double Bonds A New Synthetic Approach // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1976. V. 15 P. 639-647.

116. Stetter H., Kuhlmann H. Eine neue Methode zur Addition von Aldehyden an aktivierte Doppelbindungen, IV. Addition von aromatischen und heterocyclischen aldehyden an a,ß-ungesättigte Ketone // Chem. Ber. 1974. B. 107. S. 2453-2458.

117. Stetter H., Kuhlmann H., Lorenz G. Cyanide-catalyzed conjugate addition of aryl aldehydes: 4-oxo-4-(3-pyridyl)butyronitrile // Organic Syntheses. V. 6. P. 866-868.

118. Knott E. B. ß-Cycloylpropionitriles. Part I. A general synthesis and conversion into pyrrole dyes // J. Chem. Soc. 1947. P. 1190-1195.

119. Rieke R. D., Stack D. E., Dawson B. T., Wu T. C. Preparation and chemistry of the active copper species derived from CuI.cntdot.PBu3, CuI.cntdot.PPh3, and CuCN.cntdot.nLiX complexes // J. Org. Chem. 1993. V. 58. P. 2483-2491.

120. Sonn A. Über die Konstitution der Pyrroline // Chem. Ber. 1935. B. 68. S. 148-151.

121. Bonnet R., Clark V. M., Giddey A., Todd A. Experiments towards the synthesis of corrins. Part I. The preparation and reactions of some A1-pyrrolines. A novel proline synthesis // J. Chem. Soc. 1959. P. 20872093.

122. Cloke J. B. The formation of pyrrolines from gamma-chloropropyl and cyclopropyl ketimines // J. Am. Chem. Soc. 1929. V. 51. P. 1174-1187.

123. Starr D. F., Bulbrook H., Hixon R. M. Electron sharing ability of organic radicals. VI. Alpha-substituted pyrrolines and pyrrolidines // J. Am. Chem. Soc. 1932. V. 54. P. 3971-3976.

124. Craig L. C., Bulbrook H., Hixon R. M. A general method of synthesis for alpha-substituted pyrrolines and pyrrolidines //J. Am. Chem. Soc. 1931. V. 53. P. 1831-1835.

125. Cloke J. B., Ayers O. The Formation of Alpha-Phenyltetrahydropyridine by the Action of Phenylmagnesium Bromide on Delta-Bromovaleronitrile // J. Am. Chem. Soc. 1934. V. 56. P. 2144-2145.

126. Cloke J. B, Baer L. H., Robbins J. M., Smith G. E. 2-Tolylpyrrolines and the Rearrangement and Hydrolysis of Aiyl Cyclopropyl Ketimines//J. Am. Chem. Soc. 1945. V. 67. P. 2155-2158.

127. Cloke J. B., Stehr E., Steadman T. R., Westcott L. C. Substituted Butyronitriles. 2-Methylcyclopropanecarbonitrile and the Synthesis of Pyrrolines from y-Cyanopropyl Ethers // J. Am. Chem. Soc. 1945. V. 67. P. 1587-1591.

128. Murray J. V., Cloke J. B. The Synthesis of A'-Pyrrolines //J. Am. Chem. Soc. 1946. V. 68. P. 126-129.

129. Kemppainen A. E., Thomas M. J., Wagner P. J. Facile intramolecular displacement of fluoride in reaction of.gamma.-fluorobutyronitrile with phenylmagnesium bromide // J. Org. Chem. 1976. V. 41. N. 7. P. 1294-1295.

130. Fry D. F., Fowler C. B., Dieter R. K. Synthesis of Cyclic Imines by Addition of Grignard Reagents to a>-Bromonitriles // Synlett. 1994. P. 836-838.

131. Fry D. F., Brown M., McDonald J. C. Synthesis of functionalized cyclic imines by addition of Grignard reagents to co-bromonitriles and y,S-unsaturated nitriles // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. N. 35. P. 62276230.

132. Larcheveque M., Debal A., Cuvigny T. Nouvelle preparation de nitrliles o-halogenes. Application a la synthese de A'-piperideines // Bull. Soc. Chim. Fr. 1974. V. 7-8. P. 1710-1714.

133. Arsenijevic L., Arsenijevic V. Reformatskii reaction with aliphatic.gamma.- and.delta.-halo nitriles. Synthesis of some 2-substituted A'-pyrrolines and A'-piperideines // Croat. Chem. Act. 1969. V. 41. P. 1-7.

134. Ohler E., Schmidt U. Über Aminosäuren und Peptide, XV. Hydroxylsubstituierte Cyclodipeptide durch Ringschluß von Pyruvoylaminosäureamiden, II Zweifacher Ringschluß // Chem. Ber. 1975. B. 108. S. 2907-2916.

135. Vaultier M., Lambert P. H., Carrie R. La reaction d'co-azidocetones avec la triphenylphosphine: une voie d'accès generale aux imines cycliques // Bull. Soc. Chim. Fr. 1986. V. 1. P. 83-92.

136. Cannon G. W., Ellis R C., Leal J. R. Methyl Cyclopropyl ketone // Org. Syn. 1967. Coll. Vol. IV. P. 597.

137. Cuvigny Т., Larcheveque M., Normant H. Metallierung von Ketiminen durch aktivierte Amide LiNR2/Hexamethylphosphorsauretriamid; Synthese von Halogenketonen und 1,4-Diketonen // Liebigs Ann. Chem. 1975. B.4. S. 719-730.

138. Wittig G., Hesse A. Directed aldol condensations: p-phenylcinnamaldehyde // Org. Synth. 1970. V. 50. P. 66-71.

139. Stevens R. V., Ellis M. C. Thermal rearrangement of cyclopropyl imines. I. Total synthesis of myosmine and apoferrorosamine// Tetrahedron Lett. 1967. V. 8.N. 51. P. 5185-5188.

140. Wasserman H. H., Dion R. P. Cyclopropanone equivalents. Formation of l-pyrrolizidione by a dicyclopropyl imine rearrangement//Tetrahedron Lett. 1982. V. 23. N. 13. P. 1413-1416.

141. Wasserman H. H., Dion R. P. Acid-catalyzed thermolysis of dicyclopropyl ketimines. Substituent effects on the course of the rearrangement // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. N. 32. P. 3409-3412.

142. Alberici G. F., Andreux J., Adam G., Plat M. M. Synthesis of tobacco alkaloids via tertiary azides // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. N. 18. P. 1937-1940.

143. Astier A., Plat M. M. Synthesis of natural products via tertiary azides: 2-alkyl and cis 2,6 alkylpiperidine alkaloids // Tetrahedron Lett. 1978. V. 19. N. 23. P. 2051-2052.

144. Mundy B. P., Lipkowitz К В., Lee M., Larsen B. R. N-Acyllactam rearrangements. Fate of the carboxyl carbon and the synthesis of 2-tert-butyl-l-pyrroline // J. Org. Chem. 1974. V. 39. N. 13. P. 1963-1965.

145. Mundy В., Larsen B. R., McKenzie L. F., Braden G. Convenient synthesis of myosmine // J. Org. Chem. 1972. V. 37. N. 10. P. 1635-1636.

146. Fukuda Y., Matsubara S., Utimoto K. Palladium-catalyzed intramolecular addition of amines to acetylenes. Synthesis of cyclic imines//J. Org. Chem. 1991. V. 56. N. 20. P. 5812-5816.

147. Li Y., Marks J. T. Organolanthanide-Catalyzed Intramolecular Hydroamination/Cyclization of Aminoalkynes //J. Am. Chem. Soc. 1996. V. 119. N. 39. P. 9295-9306.

148. Li Y., Fu P.-F., Marks J. T. Organolanthanide-Catalyzed Carbon-Heteroatom Bond Formation. Observations on the Facile, Regiospecific Cyclization of Aminoalkynes // Organometallics. 1994. V. 13. P. 439-440.

149. Fukuda Y., Utimoto K. Preparation of 2,3,4,5-Tetrahydropyridines from 5-Alkylamines Under the Catalytic Action of Gold(III) Salts // Synthesis. 1991. P. 975-978.

150. Pugin B., Venanzi L. M. Palladium-catalyzed oxidation of amino alkenes to cyclic ¡mines or enamines and amino ketones // J. Am. Chem. Soc. 1983. V. 105. N. 23. P. 6877-6881.

151. Grundon M. F., Reynolds B. E. A'-piperideines // J. Chem. Soc. 1964. P. 2445-2449.

152. Schopf C., Arm H., Krimm H. Das Verhalten der Trimeren des AI- Piperideins bei der Destillation // Chem. Ber. 1951. B. 84. S. 690-699.

153. Scully F. E. Regioselective 2-alkylation and 2-arylation of piperidine and pyrrolidine via organolithiation of cyclic imines //J. Org. Chem. 1980. V. 45. P. 1515-1517.

154. Claxton G. P., Allen L., Grisar J. M. 2,3,4,5-Tetrahydropyridine trimer // Organic Syntheses. V. VI. P. 968-970.

155. Bartsch R. A., Bracken G. J., Yilmaz I. Regioselectivity in base-promoted imine formation // Tetrahedron Lett. 1979. V. 20. N. 23. P. 2109-2110.

156. Bowman W. R., Bridge C. F., Brookes P. Synthesis of heterocycles by radical cyclization // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. V. 1. P. 1-14.

157. Kodera Y., Watanabe S., Imada Y., Murahashi S. I. Titanium(III)-Induced Transformation of Hydroxylamines to imines or Secondary Amines // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994. V. 67. N. 9. P. 2542-2549.

158. Schopf C., Braun F., Burkhard K., Dummer G., Muller H. Die Kondensation von Al-Piperidein mit Acetessigsäure und Benzoylessigsäure zu Isopelletierin bzw. A-Phenacyl-Piperidin // Liebigs Ann. Chem. 1959. B. 626. S. 123-133.

159. Grisar J. M., Glaxton G. P., Stewart K. T. A New General Method of Preparation of 2-Piperidylmethyl and 2-Pyrrolidinylmethyl Ketones from Methyl Ketones; A Modification of the Schöpf Reaction // Synthesis. 1974. P. 284-285.

160. Schumann D., Muller H., Naumann A. Eine weitere Synthese von (±)-Lycopodin // Liebigs Ann. Chem. 1982. B. 9. S. 1700-1705.

161. Poisel H., Schmidt U. Über Aminosäuren und Peptide, XVI. Über Dehydroaminosäuren, III. Additionen an a-Iminocarbonsäuren // Chem. Ber. 1975. B. 108. S. 2917-2922.

162. Miyano S., Somehara T., Nakao M., Sumoto K. A novel Synthesis of A4(8)-Dehydropyrrolizidinium Perchlorate // Synthesis. 1978. P. 701-702.

163. Macintosh J. M., Pillon L. Z., Acguaah S. O., Green J. R., White G. S. Enamines and ¡minium salts from amido acids // Can. J. Chem. 1983. V. 61. P. 2016-2021.

164. Belleau B. Synthesis in the field of the Eiythrina alkaloids. I. The synthesis of hexahydroapoerysotrine // Can. J. Chem. 1957. V. 35. P. 651-662.

165. Hecht S. S., Chen C-H. B., Hoffman D. Metabolic.beta.-hydroxylation and N-oxidation of n'-nitrosonornicotine // J. Med. Chem. 1980. V. 23. P. 1175-1178.

166. Bacos D., Celerier J. P., Marx E., Rosset S., Lhommet G. Stereoselective synthesis and stereochemical determination of 2,5-dialkylpyrroIidines and 2,6-dialkylpiperidines // J. Het. Chem. 1990. V. 27. P. 13871392.

167. Hausier J. Darstellung von eis- und trans-C-3-substituierten Prolinverbindungen // Liebigs Ann. Chem. 1981. B. 6. S. 1073-1088.

168. Burckhalter J. H., Short J. H. Synthesis of Nicotine Analogs // J. Org. Chem. 1958. V. 23. P. 1281-1286.

169. Willoughby C. A., Buchwald S. L. Catalytic Asymmetric Hydrogénation of Imines with a Chiral Titanocene Catalyst: Scope and Limitation // J. Am. Chem. Soc. 1994. V. 116. N. 20. 8952-8965.

170. Willoughby C. A., Buchwald S. L. Asymmetric titanocene-catalyzed hydrogenation of imines // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. N. 19. P. 7562-7564.

171. Willoughby C. A., Buchwald S. L. Synthesis of highly enantiomerically enriched cyclic amines by the catalytic asymmetric hydrogenation of cyclic imines // J. Org. Chem. 1993. V. 58. N. 27. P. 7627-7629.

172. Eicher T., Krause D. Zur Reaction von Cyclopropenon mit Azomethinen, VIII Diphenylcyclopropenon und cyclische imine // Synthesis. 1986. P. 899-907.

173. Thirel P.-J., Vaultier M., Carrie R. Ligand assisted hydride delivery: An expeditious stereoselective total synthesis of (±) nor-sedamine and its pyrrolidino analog // Tetrahedron Lett. 1989. V. 30. N. 15. P. 19471950.

174. Gschwend H.W. The synthesis of nigrifactin // Tetrahedron Lett. 1970. V. 11. N. 31. P. 2711-2713.

175. Barluenga J., Tomas M., Kouznetsov V., Rubio E. A facile synthesis of //-bridgehead pyrroles // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992. V. 19. P. 1419-1420.

176. Hausler J., Schmidt U. Synthese von cis- und trans-3-Phenoxyprolin // Liebigs Ann. Chem. 1979. B. 11. S. 1881-1889.

177. A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon, New York, 1996, Vol.3.

178. Yamaguchi T., Saito K., Tsujimoto T., Yuki H. NMr Spectroscopic Studies on the Tautomerism in Tenuazonic Acid Analogs // J. Het. Chem. 1976. V. 13. P. 533-537.

179. Nolte M. J., Steyn P. S., Wessels P. L. Structural investigations of 3-acylpyrrolidine-2,4-doines by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy and X-Ray Crystallography // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1980. V.5.P. 1057-1065.

180. Werbel L. M., Elslager E. F., Islip P. J., Closier M. D. Antischistosomal effects of 5-(2,4,5-trichlorophenyl)hydantoin and related compounds//J. Med. Chem. 1977. V. 20. N. 12. P. 1569-1572.

181. Rizzi J. P., Shnur R. C., Hutson N. J., Kraus K. G., Kelbaugh P. R. Rotationally restricted mimics of rigid molecules: nonspirocyclic hydantoin aldose reductase inhibitors // J. Med. Chem. 1989. V. 32. P. 1208-1213.

182. Bey P., Danzin C., Dorsselaer V., Mamont P., Jung M., Tardif C. Analogs of ornithine as inhibitors of ornithine decarboxylase. New deductions concerning the topography of the enzyme's active site // J. Med. Chem. 1978. V. 21 N. 1. P. 50-55.

183. Tsuchiya M., Yoshida H., Ogata T., Inokawa S. The Schotten-Baumann Reaction of Dimethylaminobenzyl Alcohols// Bull. Chem. Soc. Jpn. 1969 V. 42. P. 1756-1757.

184. Abdel-Monem M. M., Newton N. E., Weeks C. E. Inhibitors of polyamine biosynthesis, l.alpha.-Methyl-(+-)-ornithine, an inhibitor of ornithine decarboxylase //J. Med. Chem. 1974. V. 17. N. 4. P. 447451.

185. Hiroi K., Achiva K., Yamada S. Chemistry of amino acids. V. Studies on.alpha.-alkyl-.alpha.-amino acids. 9. Mild hydrolytic ring cleavage of hydantoin derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1968. V. 16. P. 444447.

186. Walsh T. F., Toupence R. B., Ujjainwalla F., Young J. R., Goulet M. T. A convergent synthesis of (5)-P-methyl-2-aryltryptamine based gonadotropin releasing hormone antagonists // Tetrahedron. 2001. V. 57. N. 24. P. 5233-5241.

187. Robinson G. M., Robinson R. LIV.—A new synthesis of tetraphenylpyrrole // J. Chem. Soc. Trans. 1918. V. 114. P. 639-649.

188. Allen C. F. H., Wilson C. V. The Use of N15 as a Tracer Element in Chemical Reactions. The Mechanism of the Fischer Indole Synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1943. V. 65. P. 611-612.

189. Brunner K. Ueber die E. Fischer'sche, aus Methylketol und Jodmethyl darstellbare Base // Chem. Ber. 1898. B.31.S. 1943-1949.

190. Carlin R. B., Fisher E. E. Studies on the Fischer Indole Synthesis. I // J. Am. Chem. Soc. 1948. V. 70. P. 3421-3424.

191. Gribble G. W. Recent developments in indole ring synthesis methodology and applications // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.2000. V. 7. P. 1045-1077.

192. Fisher E., Jordan F. Ueber die Hydrazine der Brenztraubensaure // Chem. Ber. 1883. B. 16. P. 22412245.

193. Пржевальский H. M., Костромииа JI. Ю., Грандберг И. И. Новые данные о механизме синтеза индолов по Фишеру // Хим. Гет. Соед. 1988. N. 7. С. 867-880.

194. Blair J. В., Kurrasch-Orbaugh D., Marona-Lewicka D., Cumbay G. M., Watts V. J., Barker E. L., and Nichols D. E. Effect of Ring Fluorination on the Pharmacology of Hallucinogenic Tryptamines // J. Med. Chem. 2000. V. 43. P. 4701-4710.

195. Грандберг И. И, Никитина С. Б. Индолы. XVIII. Новый путь синтеза 2-незамещенных гомотриптаминов // Хим. Гет. Соед. 1971. N. 1. С. 54-57.

196. Грандберг И. И, Никитина С. Б. Индолы. XXXI. Несимметричные циклические енамины в синтезе индолилалкиламинов // Хим. Гет. Соед. 1972. N. 9. С. 1216-1219.

197. Грандберг И. И, Никитина С. Б. Индолы. XXV. Циклические енамины в синтезе триптаминов и гомотриптаминов // Хим. Гет. Соед. 1971. N. 9. С. 1201-1203.

198. Szantay С., Szabo L., Kalaus G. A New Route to Tryptamines // Synthesis. 1974. P. 354-355.

199. Corey E. J., Tramontano A. Total synthesis of the quinonoid alcohol dehydrogenase coenzyme (1) of methylotrophicbacteria//J. Am. Chem. Soc. 1981. V. 103. P. 5599-5560.

200. Рубцов M. В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина. 1971. С. 156.

201. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1988. Т. 1. С. 112.

202. Яхонтов Л. Н., Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные препараты. М.: Медицина. 1983. С. 161.

203. Piers Е., Brown R. К. The decarboxylation of ring-substituted indole-2(and 3)carboxylic acids // Can. J. Chem. 1962. V. 40. P. 559-561.

204. Суворов H. H., Гордеев E. H., Васин M. В. Производные индола. CI. Синтез и биологическая активность некоторых триптаминов//Хим. Гет. Соед. 1974. N. 11. С. 1496-1501.

205. Грандберг И. И. Индол ил алкиламины из арил гидразинов и у- или 5-галогенкарбонильных соединений // Хим. Гет. Соед. 1974. N. 5. С. 579-590.

206. Грандберг И. И., Зуянова Т. И. Индолы. I. Новый метод синтеза 2-замещенных триптаминов // Хим. Гет. Соед. 1968. N. 5. С. 875-877.

207. Грандберг И.И., Афонина Н. И., Зуянова Т. И. Индолы. II. Новый путь синтеза 1-замещенных триптаминов //Хим. Гет. Соед. 1968. N. 6. С. 1038-1040.

208. Грандберг И. И., Зуянова Т. И. Индолы. XVII. Метод синтеза 2-метил-1,7-ди- и -триметилентриптаминов и -гомотриптаминов // Хим. Гет. Соед. 1971. N. 1. С. 51-53.

209. Castro J. L, Matassa V. G. Methiodide approach to the synthesis of 3-2-(dimethylamino)ethyl.-5-[(l,l-dioxo-5-methyl-l,2,5-thiadiazolidin-2-yl)methyl]-lH-indole and analogues // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. N. 29. P. 4705-4708.

210. Грандберг И. И., Ярышев Н. Г. Индолы. XXVIII. Метод синтеза 7-азатриптаминов и родственных соединений // Хим. Гет. Соед. 1972. N. 8. С. 1070-1074.

211. Грандберг И. И., Боброва Н. И. Индолы. XLVI. Соли арилгидразинов и бисульфитные производные у-галогенкарбонильных соединений в синтезе триптаминов // Хим. Гет. Соед. 1974. N 8. С. 1085-1088.

212. Barclay В. M., Campbell N. Dehydrogenation of tetrahydrocarbazoles by chloranil // J. Chem. Soc., 1945. V. 8. P. 530-533.

213. Reit er R. J., Tan D., Cabrera J., D'Arpa D. Melatonin and tryptophan derivatives as free radical scavengers and antioxidants //Advances in Experimental Medicine and Biology. 1999. V. 467. P. 379-387.

214. Reiter R. J., Maestroni G. J. Melatonin in relation to the antioxidative defense and immune systems: possible implications for cell and organ transplantation // J. Mol. Med 1999. V. 77. N. 1. P. 36-39.

215. Arangino S., Cagnacci A., Angiolucci M., Vacca A. M., Longu G., Volpe A., Melis G. B. Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men // Am. J. Cardiol. 1999. V. 83. N. 9. P. 1417-1419.

216. Lipartiti M., Franceschini D., Zanoni R., Gusella M., Giusti P., Cagnoli С. M., Kharlamov A., Manev H. Neuroprotective effects of melatonin// Adv. Exp. Med. Biol. 1996. V. 398. P. 315-321.

217. Brainard G. C., Kavet R, Kheifets L. I. The relationship between electromagnetic field and light exposures to melatonin and breast cancer risk: a review of the relevant literature //J. Pineal Res. 1999. V. 26. N. 2. P. 65-100.

218. Виноградов JI. X., Суворов H. Н. Производные индола. 126. Замещенные нитротриптамины // Хим. Гет. Соед. 1984. N 9. С. 1206-1210.

219. Gorohovsky S., Meir S., Shkoulev V., Byk G., Gellerman G. A Facile Two-Step Synthesis of Novel Ring-A Double Substituted Tiyptophan Building Blocks for Combinatorial Chemistiy // Synlett. 2003. V. 10. P. 1411-1414.

220. Cloudsdale I. S., Kluge A. F., McClure N. L. Synthetic studies in the ajmaline series // J. Org. Chem. 1982. V. 47. N. 6. P. 919-928.

221. Gennet D., Michel P., Rassat A. (endo, endo)-9-Benzyl-9-azabicyclo33.1.nonane-2,6-diol: An Intermediate for the Preparation of Indole Alcaloids of the Macroline/Sarpagine Series // Synthesis. 2000. N 3.P. 447-451.

222. Bird C. W., Wee A. G. H. The synthesis and stereochemistry of some pyrido3,4-d.carbazole derivatives // Tetrahedron. 1985. V. 41. N. 10. P. 2019-2023.

223. Fieser L. F., Fieser M. Reagents for organic synthesis. Wiley: New York. 1967. V. 1. P. 892.

224. Katritzky A. R., Wang Z., Savage G. P. The preparation of some tetradecyl-substituted benzocarbazoles and benzacridines // J. Heterocycl. Chem. 1991. V. 28. N. 2. P. 321-323.

225. Brown F., Mann F. G. The mechanism of indole formation from phenacylarylamines. Part II. The stability and reactions of phenacyl-iV-alkylarylamines//J. Chem. Soc. 1948. P. 847-855.

226. Teuber H.-J., Worbs E., Cornelius D. Indoles from cyclic 1,3-dicarbonyl compounds with substituents at position 2 // Archiv der Pharmazie. 1982. V. 315. N. 5. P. 388-396.

227. Coldham M. V. G., Lewis J. W., Plant S. G. P. Structural problems in the indole group. Part V. Some derivatives of 2 : 3-diphenylindole // J. Chem. Soc. 1954. P. 4528-4533.

228. Grinev A. N., Lomanova E. V., Pershin G. N., Okinshevich O. V. Synthesis and biological activity of 8,9-diphenyl-l,2,3,4-tetrahydro4,5.diazepino-[l,2,3-e/|indole derivatives // Pharm. Chem. J. (Engl. Trans.) 1984. V. 18.N. 4. P. 454-456.

229. Bhattachaiyya P., Jash S. S. A convenient synthesis of substituted indoles using montmorillonite clay as catalyst// Indian J. Chem. Sect. B. 1987. V. 26B. N. 12. P. 1177.

230. Baccolini G., Todesco P. E. Synthesis of 2,3-disubstituted indoles under mild conditions // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981. V. 11. P. 563a.

231. Prochazka M. P., Eklund L., Carlson R. Zeolites as catalysts in the Fischer indole synthesis. Enhanced regioselectivity for unsymmetrical ketone substrates // Acta Chem. Scand. 1990. V. 44. N. 6. P. 610-613.

232. Matsumoto K., Tanaka A., Yukio I., Hayashi N., Toda M., Bulman R. A. Fischer indole synthesis in the absence of a solvent// Heterocycl. Commun. 2003. V. 9. N. 1. P. 9-12.

233. Letcher R. M., Choi M. C. K., Wai J. S. M. Reactions of dimethyl acetylenedicarboxylate with indoles having bulky 3-substituents, and further reactions of pyrrolo3,2,1 -hi.indoles // J. Chem. Res. Synopses. 1987. V. 10. P. 352.

234. Ockenden O. W., Schofield K. Indoles. Part V. The Fischer cyclisation of some meta-substituted arylhydrazones // J. Chem. Soc. 1957. P. 3175-3181.

235. Zhao D., Hughes D. L., Bender D. R., De Marco A. M., Reider P. J. Regioselective Fischer indole route to 3-unsubstituted indoles // J. Org. Chem. 1991. V. 56. N. 9. P. 3001-3006.

236. SPäth E., Mamoli L. Synthese des Myosmins VI. (Mitteil, über Tabakbasen) und Bemerkungen zu einer Notiz von Miss T. M. Reynolds und R. Robinson // Chem. Ber. 1936. B. 69. S. 757-760.

237. Garratt P. J., Jones R., Tocher D. A., Sugden D. Mapping the Melatonin Receptor. 3. Design and Synthesis of Melatonin Agonists and Antagonists Derived from 2-PhenyItiyptamines // J. Med. Chem. 1995. V. 38. P. 1132-1139.