Синтез азотистых гетероциклов на основе 4-пиронов

Обыденнов, Дмитрий Львович

Синтез азотистых гетероциклов на основе 4-пиронов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Обыденнов, Дмитрий Львович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез азотистых гетероциклов на основе 4-пиронов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез азотистых гетероциклов на основе 4-пиронов"

На правах рукописи

СИНТЕЗ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ 4-ПИРОНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 ОКТ 2012

Екатеринбург - 2012

005053977

Работа выполнена на кафедре органической химии Института естественных наук Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» (Екатеринбург)

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

Усачев Борис Иванович

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

Моржерин Юрий Юрьевич (ХТИ, Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина)

кандидат химических наук, научный сотрудник Щегольков Евгений Вадимович (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УРО РАН)

Ведущая организация - Пермский государственный национальный

исследовательский университет, г. Пермь

Защита состоится «1» октября 2012 года в 15-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском федеральном университете по адресу: Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УрФУ, аудитория Х-Ш.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский федеральный университет, учёному секретарю совета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35.

Объявление о защите диссертации и автореферат диссертации размещены на официальном сайте ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»: http://urfu.ru и направлены для размещения в сети Интернет Министерством образования и науки Российской Федерации по адресу: refeгat vak@mon.gov.ni.

Автореферат разослан «Ц» августа 2012 года. Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с. Поспелова Татьяна Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*

Актуальность работы. 4-Пироны (4#-пиран-4-оны) - кислородсодержащие гетероциклические соединения, которые распространены в природе и обладают разнообразными видами полезной биологической активности. Кроме того, они интересны в качестве высокоактивных субстратов для синтеза широкого ряда гетероциклов, однако это направление, несмотря на свою актуальность, до сих пор остается малоисследованным.

Пироновое кольцо представляет собой сопряженную циклическую систему и имеет три электрофильных атома углерода, что делает 4-пироны привлекательными объектами для использования в различных региоконтролируемых синтезах. В литературе основное внимание уделяется реакциям симметричных 4-пиронов с бинуклеофилами, тогда как реакции несимметрично замещенных 4-пиронов с би- и полинуклеофилами практически не изучены. Так как данные соединения представляют собой скрытые 1,3,5-трикетоны, то использование их в качестве синтонов в реакциях с N-нуклеофилами приводит к новым подходам к получению широкого круга гетероциклических систем, что и легло в основу настоящей работы.

Введение в пироновое кольцо электроноакцепторного заместителя увеличивает электрофильность циклической системы, а значит, и расширяет круг нуклеофилов, с которыми могут взаимодействовать эти соединения. Литературные данные свидетельствуют о том, что методы синтеза и химические свойства 4-пиронов с акцепторными заместителями (CN, CF3, С02Н и др.) являются малоизученными. Поэтому остаются непроработанными и вопросы, связанные с использованием таких субстратов в органическом синтезе.

Работа была выполнена при поддержке Федерального агентства по образованию (Государственный контракт № П1370), DFG (грант № RO 362/45-1), а также при финансовой поддержке молодых ученых УрФУ в рамках реализации программы развития УрФУ.

Целью работы являлось развитие химии 4-пиронов в плане разработки методов синтеза их новых высокореакционных производных и изучения взаимодействия 4-пиронов с Л'-моно-, бн- и полинуклеофилами для получения азотистых г етероциклов, представляющих интерес с точки зрения их биологической активности.

Научная новизна. Осуществлен синтез ряда ранее неописанных 6-замещенных 2-циано-4-пиронов: 2,6-дициано-4-пирона, 2-циано-4-пирона, 6-мепш-2-циано-4-пирона, 6-трифторметил-2-циано-4-пирона и их производных. Обнаружено, что 2-циано-4-пироны взаимодействуют с аминами и гидразинами с раскрытием пиронового кольца и замещением циано группы.

Впервые осуществлен на основе 4-пиронов синтез производных бензодиазепина. Показано, что направление протекания реакции производных 4-пирон-2-карбоновой кислоты с о-фенилендиамином сильно зависит от кислотности

*Выражаю искреннюю благодарность профессору, доктору химических наук Сосновских Вячеславу Яковлевичу за постоянное внимание, помощь, ценные советы, содействие и консультации по этой работе.

среды: в присутствии сильной кислоты происходит образование производных (2)-4-(2-оксопронилиден)-1,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты, тогда как проведение реакции без добавления сильной кислоты приводит к производным

(2)-3-[1Я-бензо[6][1,4]диазепин-4-ил)метилен]-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-она.

Найдено, что направление взаимодействия производных 4-пирон-2-карбоновой кислоты с фенилгидразином сильно зависит от природы растворителя, в котором проводится реакция: в протонных средах образуются производные фенилпиразолил-5-ацетальдегида, тогда как в апротонных - производные Ы-фенилпиразолил-3-ацетальдегида. Впервые показано, что на основе 4-пиронов можно осуществлять синтез региозомерных 3-(пиразолил)индолов.

Найдена реакция взаимодействия 4-пиронов с полинуклеофилами на примере реакции 6-фторметилированных 4-пирон-2-карбоновых кислот с аминогуанидином, которая приводит к образованию производных пиразоло[1,5-с]пиримидинов.

Практическая ценность работы. В работе разработаны препаративные методы синтеза 2-циано-4-ниронов, представляющие собой доступные и высокореакционноспособные синтетические блоки. Развита химия 4-пиронов и на основе 4-пиронов синтезирован широкий ряд новых гетероциклических соединений: пиридонов, бензодиазепинов, хиноксалинонов, пиразоло[1,5-с]пиримидинов, 3-(пиразолил)индолов. Найдены новые эффективые методы синтеза пиридон-3-карбоксамидов и региоизмерных 3-(пиразолил)индолов, представляющих интерес в качестве веществ с широким спектром полезной биологической активности.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано б статей в российских и международных журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий ВАК РФ, 7 тезисов докладов на международных и российских конференциях. Основные результаты были представлены на 15-м Европейском симпозиуме по химии фтора (Прага, 2007 г.), 21-м международном симпозиуме: Синтез в органической химии (Оксфорд, 2009 г.), конкурсе-конференции «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2010 г.), конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2010, 2011 гг.), на XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012 г.).

Объем и структура работы. Диссертация выполнена на 163 страницах, состоит из введения, трех глав: Литературный обзор (Глава 1), Обсуждение результатов (Глава 2), Экспериментальная часть (Глава 3) и выводов. Диссертация содержит 73 схемы, 3 таблицы, 4 рисунка. Библиографический список цитируемой литературы содержит 101 наименование. В главе 1 представлен аналитический обзор по методам синтеза и химическим свойствам 4-пиронов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ 2.1 Синтез новых производных 4-пиронов

Нами найдено, что этиловые эфиры комановой кислоты и ее 6-замещенных производных (1а-с) взаимодействуют с водным МН3 уже при -10-0 °С, давая амиды 2 а—с! с выходами 66—86%. Использование более высоких температур приводило к уменьшению выходов 2 вследствие побочного взаимодействия пиронового кольца с аммиаком. Обработкой амидов 2а-с1 смесью (СР3С0)20/пиридин были получены ранее неонисанные цианопироны За-к1 с выходом 48-61%.

ру. ттаа

гкнг-- Л

О 66-75%

1а:1*=Н и Ь: Р = СН, с:Н = СР3 с!: К = СООЕ1

О см За-с <8-61%

(14)

кн,

а:1* = Н Ь:Н = Мв с: = СР,

О О

О м О 86%

Взаимодействие 2-циано-4-пиронов Зс,(1 с гидроксиламином протекало как нуююофильное присоединение по циано группе с образованием амидоксимов 4с,<1 (65-77%) без затрагивания пиронового кольца. При аккуратном добавлении эквимолярного количества ЫН2ОН к 2,6-дициано-4-пирону 3(1 был получен моноамидоксим 4Ь, который при дальнейшем выдерживании в избытке ИН^ОВ переходил в высокоплавкий бисамндоксим 4с. Амидоксимы 4 явились исходными субстратами в синтезе новых производных 4-пирона, 2-(5-трифторметнл-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-пиронов 5а,Ь. Соединения 5а,Ь были получены обработкой 4а,Ь смесью (СРзСО^О/пиридин с выходами 81 и 61% соответственно.

Зс: К ■ СР3 с!: Я =

4а: Р = СР3 77% Ь:Я-Си,'б5%

кнрн

НО^ 4с %Н

5а: Я Ь: К

СР з : СР3, 81% ■ СМ, 61%

Мы обнаружили удобный метод получения этилового эфира 6-фенил-4-пирон-2-карбоновой кислоты 1е, заключающийся в обработке этил 5,6-дибром-2,4-диоксо-6-фенилгсксаноата 6 диизопропиламином в ДМСО при О °С в течение 30 мин. Полученный эфир 1е при кипячении в 20%-ной НС1 легко гидролизуется до 6-фенил-4-пирон-2-карбоновой кислоты 7е с выходом 94%.

"тУт^А«—

74% 94%

б 1е 7а

Реакции этил 6-фенилкомаиоата 1е протекают, не затрагивая пироновое кольцо, с образованием продуктов атаки по сложноэфирной группе. Взаимодействие 1е с аммиаком в этаноле даже при нагревании 60 °С в течение 24 ч останавливается на стадии образования амида 6-фенил-4-пирон-2-карбоновой кислоты 2е, а с сильными нуклеофилами, гидразином и гидроксиламином, приводит к образованию ранее неописанного гидразида 8 (90%) и гидроксамовой кислоты 9 (48%).

2.2 Взаимодействие 4-пиронов с первичными аминами

Несмотря на то, что реакция 4-пиронов с первичными аминами подробно изучена в литературе и приводит к производным 4-пиридона, данные о реакциях 2-циано-4-пиронов с первичными аминами отсутствуют.

2-Циано-4-пироны представляют собой скрытые ацилцианиды, поэтому их реакция с нуклеофилами может приводить к замещению циано группы. Было обнаружено, что 2-циано-4-пироны За-с уже при -20 °С легко реагировали с первичными алифатическими и ароматическими аминами с раскрытием пиронового кольца, замещением циано группы и образованием соответствующих карбамоилированных енаминонов 11а-ч с выходами 28-86%. Использование низких температур является обязательным условием при взаимодействии 2-циано-4-пиронов с аминами: при проведении реакций при комнатной температуре происходило осмоление реакционной массы. Вероятный механизм реакции включает атаку амина по 6-му положению пиронового кольца с образованием промежуточного ацилцианида 10, который затем взаимодействует со второй

молекулой амина, давая И. Обнаружено существенное влияние заместителя, находящегося в б-м положении пиронового кольца, на протекание реакции. Так' наиболее электрофильный субстрат 6-трифторметил-2-циано-4-пирон Зс гладко реагировал с разнообразными аминами в результате чего были выделены производные 11а-Г Несколько меньшую реакционную способность по отношению к аминам показал 2-циано-4-пирон За, который легко вступал во взаимодействие с бензиламином и и-анизидином, давая продукты 11«,Ь 6-Метил-2-циано-4-пирон ЗЬ реагировал с бензиламином, приводя к образованию Ш, но не вступал во взаимодействие с ароматическими аминами. Использование в реакциях с аминами 2,6-дициано-4-пирона 3(1 приводило к осмолению реакционных масс и образованию сложных смесей продуктов, а 2-циано-6-фенил-4-пирон Зе не реагировал с первичными аминами даже при выдерживании реагентов в течение 1 месяца.

5-Амино-3-оксо-4-енамиды 11, как оказалось, являются важными интермедиатами в синтезе производных 2- и 4-пиридона. Их трифторметилированные представители 11с,а при кипячении в ТГФ в присутствии НС1 претерпевали циклизацию с образованием ранее неописанных 4-гидрокси-6-трифторметил-2-пиридонов 13с,с1, с выходами 45 и 47% соответственно.

^сГ^см

ын о

СИ

За: И = 11 Ь: Ме

он г он

45-47%

13с: Я1 = Вп с1: ^ = РЬ

^С N О И1 12

К"ЫН О О

ыни1

26-86%

Ь: Н = СР3,'я1 = Ви

с: R = СЯз В1» Вп

<1: Я = СР,] К1 = РН

е: R = СР3 R1 » 4-МеОС6Н«

Г: К = СЯ5, Л1 = 4-ВгС,Ня

д: R = Н, R1 = Вп

II: Й = Н, Я1 = 44ЛеОСеНд

I: Я » Мв, Я1« Вп

Соединения 11, будучи активными метиленовыми компонентами, представляют собой доступные строительные блоки для синтеза самых разнообразных соединений. Обнаружено, что обработка 11 ДМА-ДМФ в апротонных растворителях (СН2С12, толуол) приводит к образованию бДД'-тризамещенных 4-пиридон-3-карбоксамидов 15а-е с выходами 25-70%.

Возможный механизм реакции 11—>15 включает а-енаминирование 11 ДМА-ДМФ по метиленовой группе кетоамидного фрагмента до интермедиатов 14, которые затем подвергаются циклизации до 4-пиридон-З-карбоксамидов 15. Такой механизм подтверждается выделением одного такого интермедиата (К. = СР3 Л1 = Ви).

П1

^ын о о

МвО^ОМв ЫМе,

МНИ

ын о

^ММвг J = СР3, Я1 = Ви

А X

к1 25-70%

15а:Р* = Н, Р1=4-МеО-С6Н< Ь:В = СР3, Я1 = РЬ с: Я = СР3, Г?1 = 4-ОМе-С6Н< с!: К = СР3, Я1 = 4-Вг-С6Н4 е: И = СН3, Я1 = Вп

Во всех случаях описанные в литературе реакции нефторированных 4-пиронов с анилинами и его 2-замещенными производными давали 4-пиридоны или их аннелированные производные. Реакции 2-Яр-4-пиронов с ароматическими аминами ранее не исследовались.

Нами найдено, что реакция 2-К.р-4-пиронов 1с,И и 7с,Ь с анилином и о-аминофенолом проходит при нагревании в протонных растворителях в присутствии сильных кислот (НС1 или НгБС^) с образованием соответствующих 2-11-1-фенилпиридин-4(1Я)-онов 21а-Ь с выходами 21-65%. Реакция 6-трифторметилкомановой кислоты 7с с о-аминофенолом при кипячении с добавлением НС1 давала фторметилированный пиридон 21с, тогда как проведение реакции в отсутствии кислоты приводило к образованию (2Г)-(5,5,5-трифтор-2,4-диоксопентилиден)-3,4-дигидро-2Я-бензо[й][1,4]оксазин-2-она 23 (40%). Пиридоны, полненные из о-аминофснола и фторированных пиронов, не подвергаются циклизации в присутствии сильных оснований, полифосфорной кислоты и БОСЬ-

^ 0 00014

он о ш

1с:Кр=СР3,1? = Е1 Ь:Яр = СР2Н, Я = 7с:Кр=СР3,1* = Н Ь:Кр=СР2'н, 1* = Н

Х=Н,ОН

I I

.04

ЕЮН

Х=ОН, Кр=СР3

......,-9

он о н»г

■О о 40%

^ 21 21а-Ъ

н й

СР, а с е 9

СГ^'. Ь (1 И

н он н он

2.3. Взаимодействие 4-пиронов с о-ФДЛ

Пирон-2-карбоновые кислоты 7b,c,h реагировали с о-ФДА иначе, чем с анилином и о-аминофенолом, приводя к образованию (Z)-3-[(l#-

бензо[й][1,4]диазепин-4-ил)метилеи]-3,4-дип1дрохинокса1ин-2(1Я)-онов 27а-с,

которые выпадали из реакционной массы в осадок вместе с их дииминными таутомерами 28а-с, причем 28 могут быть почти полностью переведены в 27 нагреванием смесей таутомеров в ДМСО при 80-120 °С. Такой результат взаимодействия 2-RF-4-nnp0H0B с о-ФДА можно объяснить тем, что первоначальная нуклеофильная атака молекулой о-ФДА происходит по 6-му положению пиронового кольца. Соотношения таутомеров 27 и 28, образующихся в результате взаимодействия различных 6-замещенных комановых кислот, приведены в таблице 1. Как видно из таблицы I, с увеличением донорных свойств заместителя, находящегося в 6-м положении, увеличивается доля таутомера 27. В спектре ЯМР С бензодиазепинохиноксалинона 27Ь имеются характеристические квартеты CF3-группы (120.08 м.д., 'У= 275.7 Гц) и диазепиновых атомов углерода (133.4 м.д., 2J = 30.8 Гц; 98.1 м.д., J= 5.2 Гц), что подтверждает СР3-диазепиновук> структуру.

"А

л*

R O-^COOH

CNH, NHa

7b:R=CH3 с: R = CF3 h: R = CF2H

NH,

NH О OH

LI.

ЛАД"

25 COOH

24 О )=<

HN NH

COOH

HN NH N'^V , К

+ •

27a-c. о 2Sa-c t_ДМСО А_

27,28a: R = CH3 b: R = CF3 c: R = CF2H

HN^V-NH

Таблица 1.

Соотношение 27: 28 Выход (%)

R = CF3 23:77 63%

R = CF2H 65 :35 44%

R = CHj 90 : 10 19%

2-CF3(CF2H)-4-llHpoHbi реагировали с о-ФДА в присутствии сильных кислот (HCl, H2S04) иначе, приводя к образованию Нк-бензодиазепинов 30a-d с выходами

29-60%. При использовании в реакции с о-ФДА пиронов 1с,Ь и 7с,И помимо бензодиазепинов 30 в качестве побочных продуктов были выделены производные хиноксалин-2(1й)-она, которые выпадали из реакционных смесей в виде малорастворимых красных осадков.

Главный и общий интермедиат в реакции 2-11Р-4-пиронов с анилинами в присутствии сильных кислот, наиболее вероятно, является енаминдион 29, который образуется в результате атаки по атому углерода С-2 пиронового кольца. Интермедиаты 29 затем могут трансформироваться либо в хиноксалины 31, либо в диазепины 30. Реакция (2) - это обратимый процесс вследствие легкого раскрытия относительно неустойчивого семичленного диазепинового кольца, что подтверждается нагреванием диазепина 30а в АсОН/НС1, приводящее к получению хиноксалинона 31а (31%). С другой стороны, альтернативный реакционный путь (1) приводит к образованию стабильных пиразиновых шестичленных циклов. Таким образом, бензодиазепины можно рассматривать в качестве кинетических продуктов, тогда как хиноксалины - в качестве термодинамических продуктов реакции.

Соответствующих производных 4-пиридонов или пиридо[1,2-а]хиноксалинонов в неочищенных продуктах 30 и 31 не было обнаружено даже в качестве примеси. Строение соединения 30 подтверждено данными элементного анализа, Ж и ЯМР спектроскопии. В спектре ЯМР 'Н бензодиазепина ЗОЬ характеристический триплет СН-протона диазепинового кольца (в результате спин-спинового взаимодействия с двумя протонами N11 групп) наблюдался при <5 5.30 м.д. (7 = 1.9 Гц). В спектре ЯМР С бензодиазепина 30а трифторметильная и карбонильная группы проявляются в виде квартетов при 3 117,1 м.д. (./ = 289.1 Гц) и Ь 175.7 м.д. (2./ = 32.4 Гц) соответственно, подтверждая тем самым то, что заместитель СР3 непосредственно связан с карбонильной группой.

НО'

(Ж

. и*

1с: ^ 7с: Яр

СР3, " СР2Н,Р = Е1

= СР3, к = н = СР2Н, к » н

32 ф (3>

N4 33

«3,

^-ЧАЖро«

29 (1)

ОН О НМ О

31а: Кр = СР3 Ь: Нр » СР2Н

О NN

АЖк

мн

СООЯ 25-«0%

30а: Р!=Н

Ь: [^СЯ,, с: Нр=СР2Н, К-Н с): ^=СР2Н, 1*=Е1

Сильное влияние кислоты на направление взаимодействия производных 4-пирон-2-карбоновых кислот можно объяснить, выполнив теоретические исследования с помощью функции Фукуи*. Функция Фукуи - это индекс реакционной способности, характеризующий орбитальное взаимодействие и хорошо описывающий электрофильные свойства разнообразных енонов. Расчеты проведены методом БЕГ ВЗЬУР/6-ЗШ(с1) в программе САМЕББ Ш. Рассмотрим взаимодействие кислоты 7с с о-ФДА. При этом в реакцию могут вступать три формы: нейтральная 7с, протонированная 7с1Г+ и анионная 7с~ формы (таблица 2).

Результаты расчета _/*+7с и ее протонированной и депротонированной форм приведены в таблице 2. В соответствии с данными таблицы 2 атомы С-2 в 7с и 7сН+ имеют более высокие значения функции Фукуи = 0.066 для 7с и 0.072 для 7сН+), чем атомы С-6 в тех же структурах (/"/ = 0.017 и 0.050 соответственно).

Таблица 2.

СР3-Комансвая кислота (7с), её протонированная (7с11+) и депротонированная (7с") формы

Функция Фукуи «томов С-2 {¡г*) и С-6

7с 7сН" 7с-

о.обб 0.072 0.050

V 0.017 0.050 0.072

Значения функции Фукуи атомов С-2 и С-6 в анионе 7с~ показывают, что в противоположность 7с и 7СН* функция Фукуи атома С-6 в анионе больше, чем у атома С-2. Таким образом, для 6-трифторметилкомановой кислоты 7с и ее протонированной формы 7с11+ нуклеофильная атака преимущественно должна проходить по атому С-2 пиронового кольца, тогда как для аниона 7с" по атому С-6.

Бензодиазепины 30 являются химически активными соединениями в реакциях с нуклеофилами. Так, реакции 30Ь,<1 с гидразином и с фенилгидразином в присутствии НС1 приводят к разрушению диазешпювого кольца и образовашпо производных пиразола 35-36 (24-49%). Наиболее вероятно, что эти реакции протекают через гидразоны 34. Рециклизация //-незамещенного интермедиата-гидразона 34 приводит к образованию [(1#-пиразол-5-1ш)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалинов 35. Вместо этого, эти шггермедиаты реагируют с избытком фенилгидразина с потерей молекулы о-ФДА и образованием пиразол-фенилгидразонов 36Ь,е.

•Значение функции Фукуи /Г определено выражением = 1) - Ч/Щ,

где N — общее число электронов в изучаемой молекуле, ч^Ы) и д^Ы + 1) - элеетронпые заселенности на атоме к в молекуле с N»N+1 электронами.

ЗОЬ: ^ = СР,

■ОЕ1

(?инмн2, на

36Ь: ^ = СР^ 49% в: » СРгН, 22%

2.4. Реакции 4-пироиов с гидразинами

Обнаружено, что 2-циано-4-пироны За-(1 реагируют с гидразином в этаноле аналогично реакции с первичными аминами, с раскрытием пиронового кольца и замещением циано группы, в результате чего были получены гидразиды пиразолилуксусных кислот 38а,с,<1. Образование таких продуктов можно объяснить результатом атаки молекулы гидразина по 6-му положению пиронового кольца. Образующиеся в результате такой атаки ацилцианиды 38 затем реагирует со второй молекулой гидразина, приводя к образованию 38. В случае 2-циано-4-пирона За и 2,6-дициано-4-пирона Зс! основными продуктами оказались гидразиды 38а,с] (2629%). В результате реакции 6-СР3-2-циано-4-пирона Зс с гидразином был получен гидразид 38с с выходом 44%, а в фильтрате была обнаружена карбоновая кислота 39Ь, что можно объяснить параллельно протекающей реакцией гидролиза интермедиата 37. Использование в реакции с гидразином 6-метил-2-циано-4-пирона ЗЬ не позволило получить ожидаемый гидразид, однако при этом из фильтрата была выделена 5-(3-метилпиразолил)уксусная кислота 39Ь. 6-Фенил-2-циано-4-пирон Зе реагировал с гидразином по циано группе без затрагивания пиронового кольца с образованием амидразона 40с! (42%).

Н 37

За-е и = рь| нгн( О

38а: Я = Н, 26% с: Г? = СЯз 44% с1: К = СЧ29%

39Ь: Я = СН3 с: Р = СР3

Пирон Зс реагировал с фенилгидразином в этаноле при -5 °С в течение 2-х дней, а 3(1 в метаноле с добавкой ТГФ при -20 °С в течение 1 месяца с образованием фенилгидразидов 43а,Ь с выходами 70 и 43% соответственно. При проведении реакции с фенилгидразином в полярном растворителе, вероятнее всего, первоначальная нуклеофильная атака молекулы фенилгидразина происходит по 6-му положению пиронового цикла из-за стабильности интермедиата 41 в результате сопряжения диенового фрагмента с циано группой. При кипячении Зс,ё с фенилгидразином в толуоле были выделены фенилгидразоны 45а,Ь (25-33%). Таким образом, регионаправленность взаимодействия 2-циано-4-пиронов Зс,(1 с фенилгидразином сильно зависит от природы растворителя. Полученный эффект может быть объяснен стабилизацией в протонных растворителях бетаинового интермедиата 41 с более высоким дииольным моментом, тогда как в апротонных реакция протекает через переходное состояние 44 с внутримолекулярным переносом водорода. Фенилгидразоны 45 оказались соединениями с низкой реакционной способностью и не подвергались рециклизациям под действием нуклеофилов.

45а: [? = СЯз, 33% Ь:Я=СМ, 25%

Обнаружено, что фенилгидразид 43а при нагревании в толуоле в присутствии ТвОН претерпевает перегруппировку с образованием индола 49 (44%). Эта реакция стала первым примером образования индола из фенилгидразида в условиях реакции Фишера. Образование оксиндола в кислых условиях может быть объяснено относительной стабильностью основного интермедиата 46 из-за пуш-пульной электронной структуры. Подобное превращение фенилгидразидов в оксиндолы обычно происходит под действием гидридов металлов в жестких условиях и называется реакцией Брюннера. Проведение аналогичной реакции с использованием НС1 в протонных средах приводило к гидролизу гидразида и образованию пиразолилуксусной кислоты 50 с выходом 81%.

"Уу>

НС1

рА 50 81%

О.

|НШРЬ

т»он,А

При взаимодействии 2-циано-4-пиронов, содержащих донорные заместители (ЗЬ,е, Я = Ме, РЬ), атака молекулы фенилгидразина происходила исключительно по циано группе с образованием амидразонов 51а,Ь с невысокими выходами (10-20%), что можно объяснить стабилизацией пиронового кольца в результате его сопряжения с допорным заместителем.

Незамещенный 2-циано-4-пирон За вступал в реакцию с фенилгидразином в этаноле при комнатной температуре, давая в качестве основного продукта фенилгидразид 55 (49%), региоизомерный по строению фенилгидразидам, полученным из ЗсД Из фильтрата с очень низким выходом (2%) был выделен региоизомер 57. Образование 55 вероятно происходит в результате атаки по атомам С-2 и С-4 (через интермедиат 54). Анализ спектров ЯМР 'Н 3(5)-монозамещенных №фенилпиразолов, полученных в работе, позволил установить, что в общем случае КССВ между протонами пиразольного цикла в 3-замещенных фенилпиразолах больше по сравнению с ее величиной в 5-замещенных фенилпиразолах (т.е. .Лм,н-5 >УН-зл-4, обычно /н-зл-4 ^ 2.0 Гц, а ./нан-5 > 2.0 Гц). Так для основного продукта 55 •^Н4дк = 2.4 Гц, в то время как для региоизомера 57, выделенного из фильтрата, ./ш,н4

ЗЬ: Я - СНз е: Л = РИ

51Ь:1*-СНз *ЫНР11 е: I* » РН

= 1.2 Гц.

МИРИ

-■оЛ,

основной продукт 49%

'И

РЬ 57 минорный продукт 2%

Аналогично За реакция монозамещенного 2-трифторметил-4-пирона 58 с фенилгидразином приводила к образованию смеси фенилгидразонов 1,1,1-трифтор-5-( 1 -фенилпиразол-3-ил)пропан-2-она 60 (21%) и 1,1,1-трифтор-3-(1-фенилпиразол-5-ил)пропан-2-она 61 (16%), которые были разделены перекристаллизацией из толуола. Фенилгидразоны 60 и 61 при нагревании в присутствии Ме803Н/Ас0Н или МеБОзН/РгОб подвергаются реакции Фишера с образованием 3-(пиразолил)-2-трифторметилиндолов 62 и 63, причем использование НС1/СН3СООН, полифосфорной кислоты или гпС12 не позволяет получить соответствующие индолы с приемлемым выходом.

При взаимодействии 2-фенил-4-пирона 59 с фенилгидразином не удалось выделить какие-либо продукты реакции, однако при длительном кипячении 59 с гидрохлоридом фенилгидразина сразу образуется 3-(пиразолил)индол 64 (25%), который по данным 'Н ЯМР спектра содержал -10% региоизомера 65.

РЬНМ,.

О *

90%

РЬННИН^НС!

ОзГ

ЕЮН Я-РЬ

58: Я = СР3 5Э:Я=Р|1

РИ 10%

РИНЫ^

1«

60-65%

общий выход 25% 64:65= 90% :10%

Наличие

¡: СНзБОзН, Р205, 60°С, 6 ч II: СНзЭОзН, АсОН, Д

во 2-м положении пиронового кольца карбоксильной группы увеличивает реакционную способность пироновой системы в реакциях с фенилгидразином; при этом было найдено сильное влияние природы растворителя на регионаправленность данного взаимодействия. Нагревание 4-пирон-2-карбоновой

кислоты 7а с фенилгидразином в апротонном растворителе диоксане в присутствии HCl приводит к индолу 67а с выходом 35%, и выделить промежуточный фенилгидразон не удается. Для 6-метилкомановой кислоты 7Ь в диоксане был получен аналогичный региоизомер 66Ь (32%). Строение 66Ь подтверждено данными РСА (рис. 2). Полученный фенилгидразон 66Ь при кипячении в АсОН/НС1 переходит в соответствующий индол 67Ь.

При нагревании 7а с гидрохлоридом фенилгидразина в протонном растворителе, смеси Ас0Н-Н20 (2 : 1), реакция происходит иначе, в результате чего образуется изомерный индол 69а с выходом 50%. При проведении реакции в воде при комнатной температуре удалось выделить с выходом 18% промежуточный фенилгидразон 68а, кипячение которого в смеси АсОН-НгО (2 : 1) с добавлением HCl приводит к образованию индола 69а с выходом 67%. Нагреванием 6-метилкомановой кислоты 7Ь с гидрохлоридом фенилгидразина в водном этаноле в течение 1 дня был получен индол 69Ь (22%), а в качестве побочного продукта был выделен его региоизомер 67Ь (5%).

Объяснить влияние природы растворителя на регионаправленность взаимодействия 4-пирон-2-карбоновых кислот 7а,b с фенилгидразином можно на основании теоретических расчетов (Копа J., Zahradmk Р., Fabian W. M. F. Theor. Chem. Асе., 2003, 109, 176), которые показывают, что путь реакции 4-пиронов с аммиаком зависит от полярности среды: в неполярной среде реакция протекает через стабильные циклические еноны, тогда как в полярной - через нестабильные заряженные интермедиаты. В случае апротонной среды наиболее вероятным механизмом будет нуклеофильное присоединение молекулы фенилгидразина по атому С-2, где находится более акцепторный заместитель (R = СООН) и значение функции Фукуи больше (в случае 7а f2+ = 0.121 по сравнению с f6+ = 0.022), в

Рис 2. Структура соединения 66Ь по данным РСА

результате чего образуется енон 70 без раскрытия пиронового цикла. Взаимодействию по атому С-2 также будет благоприятствовать координация молекулы фенилгидразина карбоксильной группой. Атака второй молекулы фенилгидразина происходит по 4-му положению 70 с последующей рециклизацией образующегося 70' в 66.

В протонном растворителе в присутствии кислоты происходит протонирование пиронового кольца и основным направлением реакции будет сопряженное присоединение по атому С-6, где находится более донорный заместитель (Я = Н, СН3), с одновременным раскрытием пиронового цикла. Атака по атому С-6 связана с тем, что при протонировании на примере 7а происходит резкое увеличение значения функции Фукуи/6+(0.016 в 7а и 0.059 в 7аН+) и уменьшение величины/2+ (0.091 в 7а и 0.084 в 7аН+), нуклеофильной атаке по атому С-6 также будет благоприятствовать стабильность интермедиата 71 в результате сопряжения диеного фрагмента с карбоксильной группой. Образовавшийся пиразол 71' реагирует со второй молекулой фенилгидразина с образованием фенилгидразона 68.

апротонный растворитель

яг о соон

7а,Ь

МИРИ

АРШНМН, .Л. СООН ~ ][ ГЬ

i 1 миымок

•СООН ПГ "О' ""ЛНИИРЬ 70

СООН Я" "О' ^НИНРИ

У^Усоон

РЬ' N

протонный растворитель, Н*

СОН к

рьнингГ^ соон ^ 7Г

РЬНЫ,,

Ь. 63

соон

Реакции 2-карбэтокси-4-пиронов 1а,Ь,(1 с фенилгидразином (свободным основанием) в протонных растворителях приводили к образованию сложной смеси продуктов, а в апротонных растворителях данное взаимодействие не протекало. Использование в качестве реагента шдрохлорида фенилгидразина способствовало регионаправленному прохождению реакции. Взаимодействием 1а,с! с РЬМН1ЧН2НС1 были выделены ожидаемые пиразолы 72а,<1 (17-39%). Полученные фенилгидразоны 72а,{1 при нагревании в СН3СООН/НС1 претерпевали реакцию Фишера с образованием соответствующих 3-(пиразолил)индолов 73а,ё (43-58%). При взимодействии пирона 1Ь не удалось выделить промежуточный фенилгидразон: в качестве единственного продукта был выделен индол 73Ь (18%). Таким образом, реакция этиловых эфиров 4-пирон-2-карбоновых кислот 1а,Ь,(1 (аналогично кислотам 7а,Ь) в полярной среде в присутствии РЬМ1М12'НС1 приводит к продуктам михаэлевского присоединения по атому С-6, в которых более донорный заместитель оказывается в пиразольном кольце, тогда как при фенилгидразонном фрагменте - более акцепторный (Л = СООЕ0.

р РЯНМ

РИММН, А. РИМНМН2НС1 N-. ¡! НС1 '

РИМНЫНаНС! N-. [?

-Г ■5—, к и С00Е1 N

С00Е1 1| I у—СОСШ

<Т0ПУ0Л) 1а: 11 = Н РЬ Н

73а: Д = Н

Ь:Я = СН3 72а: Я = Н ь':1*=СН,

с1: Р = С00Е1 а:К = СООЕ1 - - -3-

<1: Я = С00Е1

При взаимодействии 6-фенил-4-пирои-2-карбоновой кислоты 7е и моиоэтилхелидоната 7с1 с фенилгидразином в диоксане были получены фенилгидразоны 74а,«1, продукты атаки по атомам С-2 и С-4, в которых карбоксильная группа находится при фенилгидразонном фрагменте. Фенилгидразоны 74(1,е легко вступали в реакцию Фишера, давая соответствующие индолы 75(1,е. Взаимодействие 6-фенилкомановой кислоты 7е и моиоэтилхелидоната 7(1 с фенилгидразином в протонных средах приводило к образованию сложной смеси продуктов. Структура полученных пиразолов 74, 75е была подтверждена методами Н, 13С ЯМР (с использованием 2В Н-13С Н<ЗЗС и НМВС экспериментов) и ИК* спектроскопии, а также элементным анализом.

РНМНМН, || „ РИНМ..

(РЬК1ШНгНС|)

И РИНМ

* * Д Л диокеан' -

7«1: Я = СООЕ1 74с1,е N С02Н

е:1* = Р11 Н 42-68%

75<1,е

Обнаружено, что региоселективность взаимодействия б-Яр-4-пирон-2-карбоновых кислот и их производных с фенилгидразином сильно зависит от природы растворителя, в котором проводится реакция. При реакции 6-Кр-4-пирон-2-карбоновых кислот и их этиловых эфиров с фенилгидразином (его гидрохлоридом) в протонных средах (вода, этанол) происходит образование производных пиразол-3-карбоновой кислоты 36а,Ь,с, причем в продуктах реакции И. -группа находится при фенилгидразонном фрагменте, что можно объяснить атакой фенилгидразина по атому С-2 (т.к. /2'> /б+, см. таблицу 2). Проведение реакции в апротонной среде (диокеан, толуол) с фенилгидразином приводит к получению производных пиразол-5-карбоновой кислоты 76а-е в результате атаки по атомам СЛ и С-6 в отличие от нефторированных производных 4-пирон-2-карбоновой кислоты 7а,ЬДе, у которых атака в апротонной среде происходила по атомам С-4 и С-2, что вероятно связано с влиянием СР3(СР2Н) группы, которая благоприятствует кватернизации атома С-6.

*Выражаю искреннюю благодарность к.х.н. Мировой Б.И., Лютиковой Е.А. и Центру Коллективного пользования УрФУза снятие ИК-спектров полученных в работе соединений.

кос,

Р(1-

РЬНМ-К

толуол (диоксан)

Л ^

кос.

N ч

Р11

22-64%

36а: ^ = СЯз, И = ОН; РЬМНМН2 НС|, Н20, Д Ь: = СР3, Я = ОЕЦ ЕЮН, 20°С е: = СР2Н, I* = ОЕ1; ЕЮН, 20°С

12-34% '

76а: = СР3, Я = ОН; диоксан, Д 7с: = СР3 И = ОН

Ь: = СР3, И = ОЕ^ толуол, Д 1с: = СР3 Я = ОЕ1

с: Кг = СР3, В = МН2; ЕЮН, Д 7Ь: = СРгН, Р = ОН

А = СРгН, = ОН; диоксан, 60°С 1Ь: ^ « СР2Н, Я = ОЕ1 е: = СР2Н, R = ОЕ1; толуол, 20°С

Строение соединений 36 и 76 подтверждено данными элементного анализа, ЯМР Н, С, Р и ИК спектроскопии. В спектрах 13С ЯМР продуктов 36а и 76а, полученных в воде и диоксане соответственно, наблюдались характеристические квартеты гидразонных атомов углерода фрагмента С=Ы при 5 126-129 м.д. (27с,р ~ 33 Гц). В спектрах 13С ЯМР, записанных без развязки от протонов, сигнал углерода С-3 (самый дезэкранированный атом углерода пиразолыгого цикла из-за С=Ы группы) проявился у соединения 36а в виде дублета при 8 144.5 м.д. (2УСЗ>Н4 = 3.7 Гц), а у 76а - в виде мультиплета при 5 146.2 м.д. Строение соединения 76Ь также подтверждено данными РСА (рис. 3.), по которым установлено, что фенилгидразон 76Ь представляет собой ¿'-изомер из-за объемной СР3 группы.

144.5 м.д., д (2^сз,Н4 = 3.7 Гц)

ноос

125.8 ид, кв = 33.7 Гц)

НООС

РЬ-Ч

134.9 мд., д (^С5,Н4 = 7.7 Гц)

128.6 м.д., кв = 32.9 Гц)

137.8 мл-, Д.т = 8.6, 7.9 Гц)

146.2 мд., м

Рис 3. Структура соединения 76Ь по данным РСА

Мы нашли, что фенилгидразоны 36а, Ь, как и 76а—с, могут быть расформированы в 2-СР3-3-(пиразолнл)индолы, регионзомерные соединения 77 и 78 с выходами 40—73%. Наиболее оптимальными условиями проведения реакции Фишера в случае 36 оказалось нагревание в среде Р205/СН3803Н при 60 °С в ечение 6 часов, что позволяет исключить протекание побочных реакций. 3-(Пиразолил)индолы 78, производные пиразол-5-карбоновой кислоты, были

получены с использованием как СНз503Н/Р205, так и СН3803Н/Ас0Н. СР2Н-Производные 36е и 76<!,е не удалось применить в синтезе соответствующих СР2Н-индолов вследствие сильного осмоления реакционной массы.

Важным направлением был синтез 3-(пиразолил)индолов путем последовательной обработки 4-пиронов разными по природе нуклеофилами. Найдено, что при нагревании 6-трифторметнл-4-пирон-2-карбоновой кислоты 7с с 1.05 экв Ы2Н4'2НС1 в воде были получены региоизомерные пиразолы 80 и 79 в результате первоначальной нуклеофильной атаки по 2-му и 6-му положениям пиронового кольца соответственно. Причем преимущественная атака происходит по 2-му положению, что согласуется со значением функции Фукуи (/-!>/& , см таблицу 2). При этом минорный изомер 79, не растворимый в воде в отличие от 80, был отфильтрован из реакционной массы. Основной региоизомер 80, который является продуктом атаки по 2-му положению, после выпаривания воды из фильтрата был превращен действием РЬМНМН2'НС1 в фенилгидразон (£)-82' с выходом 56%. При этом взаимодействие енола 79 с РЬЫНЫН2-НС1 привело к смеси ДЯ-изомерных фенилгидразонов (£)-81' и (г)-8Г (3 : 2), которые отличаются химическим сдвигом сигнала Ш-протона фенилгидразонной группы. В спектре 'Н ЯМР данный протон в изомере (^-81' проявляется при д 12.2 м.д. за счет образования ВМВС, тогда как в (£)-81'- при д 10.2 м.д. Фенилгидразоны 81' и 82' подвергались реакции Фишера при обработке смесью Ме503Н/Р205 с образованием 3-(пиразолил)индолов 83 и 84 с выходами 35-39%.

2.5. Взаимодействие 4-пиронов с аминогуанидином

Реакции 4-пиронов с аминогуанидином ранее не описаны. Нами найдено, что 6-СРз-комановая кислота 7с и ее этиловый эфир 1с взаимодействуют с гидрохлоридом аминогуанидина при нагревании в воде или в этаноле соответственно, в результате чего были выделены 7-амино-5-трифторметилпиразоло[1,5-с]пиримидин-2-карбоновая кислота 86а (65%) и ее этиловый эфир 86Ь (17%). Полученные продукты являются результатом атаки молекулы аминогуанидина по 2-му положению пиронового кольца в соответствие со значением функции Фукуи (/"2+>/б+, см таблицу 2). Как и в случае с 7с, 6-дифторметилкомановая кислота 7Ь реагировала с аминогуанидином региоселективно, давая почти исключительно пиразолопиримидин 87а (50%), в то время как реакция эфира 1Ь приводила к смеси 87Ь : 88 в соотношении 3 : 2 (17%).

Строение полученных продуктов подтверждено данными элементного анализа, ЯМР Н, С, Б и ИК спектроскопии. Данные рентгеноструктурного анализа 86Ь (рис. 4) однозначно доказывают региохимию реакции. Проведение реакции на нефторированных производных 4-пирон-2-карбоновых кислот не привело к положительному результату.

и Г о

Л л

О СОСЖ Р^О'Т""'

■сосж

7с:Кр=СР3, Р = Н 1с: РР=СР3, Р = 7И: Кр=СР2Н, Я = Н 1И: RF=CF2H, И =

RF•

-СООИ

ын

ны

ын2 I

86а: RF=CF3, R = H, 65%

Ь: RF= СР3, Р = Е1, 16% 87а: Рр=СРгН, Р = Н, 50%

¡: МН2МНС(=МН)ИН2, НС1

НР2С

ыи2

■СООЕ1

ЕЮОС

ЫН2

■СЯзН

87 Ь

общий выход 17%, соотношение 87Ь:88= 3:2

Рис. 4. Структура соединения 86Ь по данным РСА

Выводы

1) Разработан удобный метод синтеза ранее неописанных высокореакционноспособных 2-циано-4-пиронов из соответствующих этилкоманоатов. Усовершенствован метод получения 6-фенилкомановой кислоты и получен ряд ее новых производных.

2) Найдены новые превращения с участием 4-пиронов и получен на их основе ряд гетроциклических систем: пиридоны, бензодиазепины, хиноксалиноны, пиразоло[1,5-с]пиримидины, 3-(пиразолил)индолы.

3) Обнаружено, что 2-циано-4-пироны в реакциях с первичными аминами и гидразинами ведут себя как скрытые ацилцианиды, реагируя с замещением циано группы и образованием продуктов раскрытия пиронового цикла. Введение донорного заместителя в пироновое кольцо благоприятствует нуклеофилыюй атаке по циано группе.

4) Найдено, что реакция производных 6-Лр-4-пирон-2-карбоновой кислоты с анилином и о-аминофенолом протекает с образованием производных 4-пиридона. Реакция производных 4-пирон-2-карбоновой кислоты с о-ФДА приводит к получению производных диазепина и хиноксалина, в отсутствие сильной кислоты основным направлением является атака по атому С-6, тогда как в присутствии - по С-2, что объясняется теоретическим исследованием взаимодействия с помощью индексов реакционной способности.

5) Изучена реакция 4-пиронов с фенилгидразином. Обнаружено сильное влияние растворителя на регионаправленностъ взаимодействия производных 4-пирон-2-карбоновой кислот с фенилгидразином и предложены возможные механизмы реакции, объясняющие влияние растворителя. Продукты взаимодействия 4-пиронов с фенилгидразином оказались ценными субстратами в синтезе региоизомерных 3-(пиразолил)индолов.

6) Показано, что реакция СР3(СР2Н)-4-пирон-2-карбоновых кислот с аминогуанидином протекает с образованием пиразоло[1,5-с]пиримидинов, основным направлением является атака по С-2.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях

1. Obydennov D. L., Usachev В. I. Reactions of 6-(tri- and 6-(difluoromethyl)comanic acids and their ethyl esters with aniline and its 2-substituted derivatives // Journal of Fluorine Chemistry. - 2012. - V. 1141. - P. 41-48.

2. Usachev В. I., Obydennov D. L., Roschenthaler G.-V., Sosnovskikh V. Ya. 2-Cyano-6-(trifluoromethyl)-4#-pyran-4-one: A novel versatile CF3-containing building block // Journal of Fluorine Chemistry. - 2012. - V. 137. - P. 22-26.

3. Usachev В. I., Obydennov D. L., Sosnovskikh V, Ya. Regioselective synthesis of trifluoromethylated 3-(pyrazolyl)indoles on the basis of 6-(trifluoromethyl)comanic acid // Journal of Fluorine Chemistry. - 2012. - V. 13.5. - P. 278-284.

Усачёв Б. И., Обыденнов Д. Л., Сосновских В. Я. Синтез региоизомерных 3-(7V-фенилпиразолил)индолов из комановой кислоты и феиилгидразина // Изв. АН. Сер. хим. -2010. -№ 1. - С. 291-292.

Usachev В. I., Obydennov D. L., Kodess М. I., Sosnovskikh V. Ya. Regioselective solvent-sensitive reactions of 6-(trifluoromethyl)comanic acid and its derivatives with Phenylhydrazine // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 50. - P. 4446-4448. Усачёв Б. И., Обыденнов Д. Л., Кодесс М. И., Рошенталер Г.-В., Сосновских В. Я. Новые производные 6-фенилкомановой кислоты // Изв. АН. Сер. хим. -2009 - № 6.-С. 1213-1217.

Материалы конференций

Обыденнов Д.Л., Усачев Б.И. 2-Циано-4-пироны: синтез и реакции на их основе // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология». Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2012. - У. 32.

Обыденнов Д.Л., Усачев Б.И., Сосновских В.Я. Синтез некоторых гетероциклов на основе 6-(трифторметил)комановой кислоты // XIV Молодежная конференция по органической химии. Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2011. - С. 199-197. Сидорова Е. С., Обыденпова Д. Л., Власова А. А., Усачев Б. И., Сосновских В. Я. 6-(Трифторметил)-4-оксо-4#-пиран-2-карбонитрил: синтез и реакции с N-нуклеофилами // XXI Российская молодежная конференция «Проблемы теор. и эксп. химии». Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2011. - С. 75-76. Обыденнов Д. Л., Усачев Б. И., Сосновских В. Я. 2,6-Дизамещенные 4-пироны в синтезе 3-(пиразолил)индолов // В кн.: Актуальные проблемы органического синтеза и анализа. - Екатеринбург: УрО РАН, 2010. - С. 110-117. Usachev В. I., Obydennov D. L., Sosnovskikh V. Ya. Novel 6-fluoroalkylated derivatives of 2- and 4-pyrones: convenient synthesis and use as hyghly reactive RF-containing building blocks // 21st International symposium: Synthesis in organic chemistry. Abstracts.-Oxford, 2009.-P. P01.

Обыденнов Д. Л., Усачёв Б. И., Сосновских В. Я. Взаимодействие производных 6-(трифторметил)комановой кислоты с N-нуклеофилами // XX Российская молодежная научная конференция «Проблемы теор. и эксп. химии». Тезисы докладов - Екатеринбург, 2010. - С. 446.

Usachev В. I., Bizenkov I. A., Obydennov D. L., Sosnovskikh V. Ya., Röschenthaler G.-V. 6-(Trifluoromethyl)comanic acid and its derivatives - novel synthons for the preparation of trifluoromethylated compounds // 19th International symposium on fluorine chemistry. Abstracts. - Prague, 2007. - P. A36.

Подписано в печать 27.08.2012. Формат 60x84 Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,39 Тираж 100 экз. Заказ №/#I ?

Отпечатано в типографии ИПЦ УрФУ 620000, Екатеринбург, ул. Тургенева, 4

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Обыденнов, Дмитрий Львович

Условные обозначения и сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Методы синтеза и химические свойства 4-пиронов.

1.1. Методы синтеза 4-пиронов.

1.1.1. Методы, основанные на С1+С3+С ¡-конденсациях.

1.1.2. Методы, основанные на С1+С4-конденсации.

1.1.3. Методы, основанные на Сг+Сз-конденсации.

1.1.4. Методы, основанные на С5-функционализации производных пирана и 1,3,5-трикетонов.

1.2. Химические свойства 4-пиронов.

1.2.1. Реакции 4-пиронов с К-нуклеофилами.

1.2.1.1. Реакции 4-пиронов с аммиаком и аминами.

1.2.1.2. Реакции 4-пиронов с гидроксиламином.

1.2.1.3. Реакции 4-пиронов с гидразинами.

1.2.1.4. Реакции 4-пиронов с амидинами.

1.2.2. Реакции 4-пиронов с С-нуклеофилами.

1.2.3. Реакции 4-пиронов с электрофилами.

1.2.4. 4-Пироны в реакциях Дильса-Альдера.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез новых производных 4-пиронов.

2.1.1. Синтез 2-циано-4-пиронов и 2-(5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-пиронов.

2.1.2. Улучшенный синтез 6-фенил-4-пирон-2-карбоновой кислоты и ее производных.

2.2. Химические свойства 4-пиронов и синтезы на их основе азотистых гетероциклов.

2.2.1. Взаимодействие 4-пиронов с первичными аминами.

2.2.2. Взаимодействие 4-пирон-2-карбоновых кислот и их производных с анилином, о-фенилендиамином и о-аминофенолом.

2.2.2.1. Изучение реакционной способности 6-трифторметилкомановой кислоты с использованием функции Фукуи.

2.2.3. Реакции 4-пиронов с гидразином.

2.2.4. Реакции 4-пиронов с фенилгидразином.

2.2.5. Взаимодействие 6-дифторметил- и 6-трифторметил-4-пирон-2-карбоновых кислот и их этиловых эфиров с аминогуанидином.

ВЫВОДЫ.

3.ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез азотистых гетероциклов на основе 4-пиронов"

4-Пироны (4#-пиран-4-оны, у-пироны) - кислородсодержащие гетероциклические соединения, обладающие плоским строением, и способные вступать в реакции с широким кругом нуклеофилов. Пироновое кольцо является сопряженной циклической системой: оно включает в себя в качестве структурных элементов две эндоциклические двойные С=С связи и одну экзоциклическую связь С-О, что делает 4-пиронсодержащие системы привлекательными объектами для использования в различных региоконтролируемых синтезах.

4-Пироны можно разделить на две группы: симметрично замещенные и несимметрично замещенные 4-пироны. С точки зрения региохимии, наиболее интересной является группа несимметрично замещенных 4-пиронов, так как пироновое кольцо в этих субстратах содержит три неэквивалентных электрофильных центра, атомы С-2, С-4 и С-6 цикла. о я3' к1 Ф я4 и/или П4, К2^ Я3 симметрично несимметрично замещенные замещенные у-пироны у-пироны элекгрофильные центры 2 и 6 эквивалентны) (три неэквивалентных электрофильных центра: 2,4 и 6)

Нуклеофильная атака по конкурирующим реакционным центрам пироновой системы приводит к принципиально отличающимся друг от друга результатам (продуктам). В тех случаях, когда взаимодействие с нуклеофилом протекает как сопряженное нуклеофильное присоединение (атака по атому С-2 или С-6), то образующиеся циклические интермедиаты-адцукты, как правило, не устойчивы и, претерпевая реакцию раскрытия цикла, переходят в открытоцепные структуры. Такие открытоцепные структуры могут являться либо конечными продуктами реакции, либо интермедиатами, циклизация которых может привести к получению новых гетероциклических соединений. Если в качестве реагента в реакции с каким-либо 4-пироном был выбран iV-нуклеофил, то в качестве продукта реакции можно ожидать как открытоцепное соединение, так и азотистый гетероцикл.

В реакциях 4-пиронов с би- и полинуклеофилами способны принимать участие все три реакционных центра пиронового кольца, что может привести к образованию полиядерных гетероциклических систем.

Производные 4-пирона широко распространены в природе и обладают различными видами биологической активности. Представителями биологически активных 4-пиронов являются, например, хелидоновая кислота (содержится в Chelidonium majus), меконовая кислота (обнаружена в Papaver somniferum), койевая кислота (образуется в результате процессов метаболизма в грибах Aspergillus oryzae). Поэтому синтезу новых производных 4-пирона уделяется большое внимание как соединениям с высокой потенциальной биологической активностью и большими синтетическими возможностями.

Таким образом, данная работа посвящена синтезу новых высокореакционных производных 4-пирона, изучению влияния заместителей на региохимию взаимодействия 4-пиронов с нуклеофилами и применению 4-пиронов в синтезе разнообразных гетероциклических систем.

Введение в пироновое кольцо электроноакцепторного заместителя увеличивает электрофильность циклической системы, а значит, и расширяет круг нуклеофилов, с которыми могут взаимодействовать эти соединения. Литературные данные свидетельствуют о том, что методы синтеза и химические свойства 4-пиронов с акцепторными заместителями (CN, CF3, СО2Н и др.) почти не изучены. Поэтому остаются недоработанными и вопросы, связанные с использованием таких субстратов в органическом синтезе.

Целью работы являлось развитие химии 4-пиронов в плане разработки методов синтеза их новых высокореакционных производных и изучения взаимодействия 4-пиронов с tV-moho-, би- и полинуклеофилами для получения азотистых гетероциклов, представляющих интерес с точки зрения их биологической активности.

Научная новизна. Осуществлен синтез ряда ранее неописанных 6-замещенных 2-циано-4-пиронов: 2,6-дициано-4-пирона, 2-циано-4-пирона, 6-метил-2-циано-4-пирона, 6-трифторметил-2-циано-4-пирона и их производных.

Обнаружено, что 2-циано-4-пироны взаимодействуют с аминами и гидразинами с раскрытием пиронового кольца и замещением циано группы.

Впервые осуществлен на основе 4-пиронов синтез производных бензодиазепина. Показано, что направление протекания реакции производных 4-пирон-2-карбоновой кислоты с офенилендиамином сильно зависит от кислотности среды: в присутствии сильной кислоты происходит образование производных (2)-4-(2-оксопропшшден)-1,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-2карбоновой кислоты, тогда как проведение реакции без добавления сильной кислоты приводит к производным (2)-3-[1Я-бензо[й][1,4]диазепин-4-ил)метилен]-3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)-она.

Найдено, что направление взаимодействия производных 4-пирон-2-карбоновой кислоты с фенилгидразином сильно зависит , от природы растворителя, в котором проводится реакция: в протонных средах образуются производные Л^-фенилпиразолил-5-ацетальдегида, тогда как в апротонных -производные А^-фенилпиразолил-З-ацетальдегида. Впервые показано, что на основе 4-пиронов можно осуществлять синтез региозомерных 3-(пиразолил)индолов.

Практическая ценность работы. В работе разработаны препаративные методы синтеза 2-циано-4-пиронов, представляющие собой доступные и высокореакционноспособные синтетические блоки. Развита химия 4-пиронов и на основе 4-пиронов синтезирован широкий ряд новых гетероциклических соединений: пиридонов, бензодиазепинов, хиноксалинонов, пиразоло[1,5-с]пиримидинов, 3-(пиразолил)индолов. Найдены новые эффективые методы синтеза пиридон-3-карбоксамидов и региоизмерных 3-(пиразолил)индолов, представляющих интерес в качестве веществ с широким спектром полезной биологической активности.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей в российских и международных журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий ВАК РФ, 7 тезисов докладов на международных и российских конференциях. Основные результаты были представлены на 15-м Европейском симпозиуме по химии фтора (Прага, 2007 г.), 21-м международном симпозиуме: Синтез в органической химии (Оксфорд, 2009 г.), конкурсе-конференции «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2010 г.), конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2010, 2011 гг.), на XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012 г.).

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Обыденнов, Дмитрий Львович, Екатеринбург

1. De Souza С., Hajikarimian Y., Sheldrake P. A Convenient method for the preparation of pyran-4-one // Synth. Commun. 1992. - V. 22, № 5. - P. 755-759.

2. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 2004. 728 с.

3. Гаркуша Г. А., Хуторенко Г. А., Куракина Н. А. Синтез комановой (4-пиронкарбоновой-2) кислоты и ее производных // Журнал органической химии. 1966.-т. 3, № 9. - С. 1699-1701.

4. Miles М. L., Harris Т. М., Hauser Н. R. Aroylations at the methyl group of benzoylacetone and related P-diketones with esters to form 1,3,5-triketones by sodium hydride. Other terminal condensations // J. Org. Chem. 1965. - V. 30, № 4.-P. 1007-1011.

5. Ячевский Д. С., Чижов Д. JL, Ратнер В. Г., Пашкевич К. И. Синтез бис(полифторалкил)-1,3,5-трикетонов // Изв. АН, Сер. Хим. 2001. - № 7. -Р. 1176-1180.

6. Yachevskii D. S., Chizhov D. L., Pashkevich К. I., Charushin V. N. Synthesis of 2, 6-bis-polyfluoroalkyl-4//-pyran-4-ones. // ARKIVOC. 2004. - V. 11. - P. 7176.

7. Mullock E. В., Suschitzky H. A Simple preparation of y-pyrones // J. Chem. Soc. (C). -1967.-P. 828-830.

8. Thomas A.D., Josemin, Asokan C.V. Vilsmeier-Haack reactions of carbonyl compounds: synthesis of substituted pyrones and pyridines // Tetrahedron. 2004. - V. 60, № 23. - P. 5069-5076.

9. Патент 212381 ЗА Великобритании. // Chem. Abstr. 1981. - V. 94. N 121322.

10. Tyvorskii V. I., Bobrov D. N., Kulinkovich O. G. New synthetic approaches to 2-perfluoroalkyl-4tf-pyran-4-ones // Tetrahedron. 1998. - V. 54, № 12. - P. 28192826.

11. Morgan T.A., Ganem B. A one-step synthesis of y-pyrones // Tetrahedron Lett. -1980. -V. 21, № 24. P. 2773-2774.

12. Koreeda M., Akagi H. A convenient synthesis of substituted y-pyrones // Tetrahedron Lett. 1980. V. 21, № 13. - P. 1197-1200.

13. Al-Kholy I. El-S., Marei M. G., Mishrikey M. M. Synthesis of acetylenic diketones and their conversion 4#-pyran-4-ones, pyrazoles and 1-hydroxy-pyridones // J. Heterocycl. Chem 1979. - V. 16, № 4. - P. 737-743.

14. Zawacki F. J., Crimmins M. T. A convenient synthesis of unsymmetrical, substituted y-pyrones from meldrum's acid // Tetrahedron, lett. 1996. - V. 37, № 36.-P. 6499-6502.

15. Babu S., Pozzo M. J. Trifluoromethyl substituted 4-pyrones via self-condensation of trifluoroacetoacetates // J. Heterocycl. Chem. 1991. - V. 28, № 3. - P. 819821.

16. Tajima K. Anomer-specificity in the degradation reaction of D-glucopyranuronic acid tetraacetate leading to comanic acid in the acetic-anhydride-base system // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27, № 50. - P. 6095-6098.

17. Leonard N. J., Choudhury D. y-Pyrones by isomerization. Substituted 3,5-dibenzyl-4#-pyran-4-ones // J. Am. Chem. Soc. 1957. - V. 79. № 1. - P. 156160.

18. Ross W. J., Todd A., Clark B. P., Morgan S. E., Baldwin J. E. The synthesis and rearrangement of epoxypyrones // Tetrahedron Lett. 1981. - V. 22, № 23. - P. 2207-2208.

19. Mihovilovic M. D., Spreitzer H. Diastereoselective Synthesis of cis-2,6-disubstituted perhydro-4-pyranones using elevated pressure hydrogenation // Monatsh. Chem. V.136, № 7. - P. 1197-1203.1. 1« «-.

20. Eiden F., Teupe E. G. Pyridon-, pyrazol- und pyrimidin-derivate aus 3,5-diacyl-4-pyronen // Arch. Pharm. 1979. - V. 312, № 10. - P. 863-872.

21. Cavalieri L. F. The chemistry of the monocyclic 2- and 4-Pyrones // Chem. Rev. -1947. V. 41. № 3. - P. 525-584.

22. Adams R., Jonson J. Leucenol. VI. A total synthesis // Journal of the American Chemical Society. 1949. - V. 71, № 2. - P. 705-708.

23. Chou S.-Y., Chen S.-F. Synthesis of 2-hydroxymethyl-3,5-dimethyl-4-metoxypyridine : a key intermediate for omeprazole // Heterocycles. 1997 - V. 45, № 1. - P. 77-85.

24. Van Allen J. A., Reynoldsm G. A., Alessi J. T., Chie C. S. Reaction of 4-pyrones with primary amines. A new class of ionic associates // J. Heterocycl. Chem. -1971. V. 8, № 6. - P. 919-922.

25. Гаркуша Г. А. Производные 4-пирона. О лактаме N-(0-аминоэтил)хелидамовой кислоты // Журн. орган, химии. 1964. - Т. 3, № 9. - С. 2223-2225.

26. Schwab A. W. Lactam of N-(P-aminoethyl)-chelidamic acid-a pyridopiperazine ring // J. Am. Chem. Soc. 1954. V. 76, № 4. - P. 1189-1190.

27. Katritzky A.R., Murugan R., Sakizadeh K. The reacton of arylamines with chelidonic acid // J. Heterocyclic Chem. 1984. - V. 21. - P. 1465-1467.

28. Eiden F., Teupe E. G. Uber die reaktion von 2,6-dimethyl-4-pyron-3,5-dicarbonsaureeth ylester mit aminen // Arch. Pharm. 1979. - V. 312, № 7. - P. 591-597.

29. Markees D. G. The reaction of ethyl 4//-pyran-4-one-carboxylate with 1,2-diaminobezene // J. Heterocyclic Chem. 1990. - V. 27, № 6. - P. 1837-1838.

30. Morin C., Beugelmans R. Action de l'hydroxylamine, de l'hydrazine et de ses derives sur les y-pyrones // Tetrahedron. 1977. - V. 33, № 24. - P. 3183-3192.

31. Yates P. The reaction of 4-pyrones with hydroxylamines // Can. J. Chem. 1962. -V. 40, № 11.-P. 2146-2152.

32. Soliman G., El-kholy I. E. The pyrone series. Part I. 2,6-diaryl-4-pyrones // J. Chem. Soc. 1953. - P. 1755-1760.

33. Marei M.G., El-Ghanam M. Synthesis and reactiones of l-heteroaiyl-5-phenyl-4-pentyne-1,3-diones // Bull. Chem. Soc. Japan. 1992. - V. 65, № 12. - P. 35093511.

34. Al-Kholy I. El-S., Rafla F. K., Soliman G. Pyrones series. Part V. A synthesis of 6-phenyl-2,3-cyclopentano-4-pyrone, and a study of the action of carbonyl reagents on 2,6-diphenyl-4-pyrone // J. Chem. Soc. 1962. - P. 1857-1863.J-I! , I

35. Ainsworth C., Jones R. G. Reactions of hydrazine with y-pyrones // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76, № 12. - P. 3172-3174.

36. Ainsworth C., Mann M.G. New Methods of synthesis of p-aminoethylpyrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1953. - V. 75, № 16. - P. 4048-4052.

37. White R. L., Schwan T. J., Alaimo R. J. Rearrangement of a pyranone to a benzothiazole // J. Heterocycl. Chem. 1980. - V. 17, № 4. - P.817-818.

38. Harris T. M., Harris C. M. Condensation of 2,6-diphenyl-4-pyrone with carbanions // J. Org. Chem. 1967. - V. 32, № 4. - P. 970-975.

39. Marshall L. J., Karl M., Cable K. M., Botting N. P. The synthesis of substituted phenols from pyranone precursors // Tetrahedron. 2009. - V. 65, № 39. - P. 8165-8170.

40. Beyer J., Lang-Fugmann S., Muehlbauer A., Steglich W. A convenient synthesis11of 4-hydroxyl- C.benzoic acid and related ring-labelled phenolic compounds // Synthesis. 1998. -№ 7. - P. 1047-1051.

41. Vanallang J. A., Reynoldasn G. A., Maier D. P. The reactions of cyanoacetic acid with 2,6-diphenyl-4-pyrone // J. Org. Chem. 1968. - V. 33, № 12. - P. 44184421.

42. Andreu R., Galán E., Garín J., Herrero V., Lacarra E., Orduna J, Alicante R., Villacampa B. Linear and V-shaped nonlinear optical chromophores with multiple 4//-pyran-4-ylidene moieties // J. Org. Chem. 2010. - V. 75, № 5. - P. 16841692.

43. Luo S., Mi X., Xu H., Wang P. G., Cheng J.-P. Efficient Baylis-Hillman reactions of cyclic enones in methanol as catalyzed by methoxide anion // J. Org. Chem. -2004. V. 69, № 24. - P. 8413-8422.

44. Rudas M., Fejes I., Nyerges M., Szöllosy А., Töke L., Groundwater P. L. Substituent effects on the 4п+2л cycloadditions of 4Z/-pyran-4-one derivatives // J. Chem. Soc.,PerkinTrans. 1.- 1999.-№24-P. 1167-1172.

45. Groundwater P.W., Hibbs D.E., Hursthouse M.B., Nyergesl M. An efficient synthesis of reduced flavones via diels-alder addition to 4#-pyran-ones // Heterocycles. 1996. - V. 43, № 4. - P. 745-749.

46. Усачев Б. И., Бизенков И. А., Сосновских В. Я. Трифторацетилирование этил 2,4-диоксопентаноата. Первый синтез 4-оксо-6-трифторметил-4Я-пиран-2-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН. Сер. хим. -2007. № 3. -С. 537-538.

47. Willstatter R., Rudolf Pummeror R. Zur Kenntniss des Pyrons // Chem. Ber. -1904. V. 37, № 3.-3740-3752.

48. Borsche W., Peter W. Über eine neue y-pyronsynthese // Justus Liebigs Ann. Chem. 1927.-V. 453.-P. 148-162.

49. Пат 4936121 США // Chem. Abstr. 1989. - V. 111, N 134013.

50. Пат 4744819 США // Chem. Abstr. 1979. - V. 90, N 122500.

51. Пат 4946497 США // Chem. Abstr. 1986. - V. 105, N 172307.

52. Пат 4844732 США // Chem. Abstr. 1987. - V. 107, N 154249.

53. Pierce J. В., Ariyan Z. S., Ovenden S. Preparation and antiinflammatory activity of 2- and 4-pyridones // J. Med. Chem. 1982 - V. 25, № 2. - P. 131-136.

54. Пат 2010133973 WO // Chem. Abstr. 2010. - V. 154, N 45911.

55. Stierle A. A., Stierle D. В., Patacini B. The Berkeleyamides, Amides from the Acid Lake Fungus Penicillum rubrum И J. Nat. Prod. 2008. - V. 71, № 5. — P. 856-860.

56. Parr R.G., Yang. W. Density functional theory of atoms and molecules. New York: Oxford University Press (1989).

57. Domingo L. R., Perez P., Contreras R. Reactivity of the carbon-carbon double bond towards nucleophilic additions. A DFT analysis // Tetrahedron. 2004. - V. 60, №31.-P. 6585-6591.

58. Mondal P., Hazarica К. K., Deka R. Reactivity of a,P-unsaturated carbonyl compounds towards nucleophilic addition reaction: a local hard-soft acid-base approach // PhysChemComm. 2003. - V. 6, № 6. - P. 24-27.

59. Usachev B. I., Obydennov D. L., Sosnovskikh V. Ya. Regioselective synthesisof trifluoromethylated 3-(pyrazolyl)indoles on the basis of 6-(trifluoromethyl)comanic acid // Journal of Fluorine Chemistry. 2012. - V. 135. -P. 278-284.

60. H. Jiang, Y. Wang, W. Wan, J. Hao p-TsOH promoted Fischer indole synthesis of multi-substituted 2-trifluoromethyl indole derivatives // Tetrahedron. 2010. - V. 66,№ 14.-P. 2746-2751.

61. Abdel-Gawad H., Mohamed H. A., Dawood K. M., Badria F.A.-R. Synthesis and antiviral activity of new indole-based heterocycles // Chem. Pharm. Bull. 2010. -V. 58, № 11.-P. 1529-1531.

62. Dandia A., Sehgal V., Singh P. Synthesis of fluorine-containing 2-aiyl-3-pyrazolyl/pyranyl/isoxazolinyl-indole derivatives asantifungal and antibacterial agents // Ind. J. Chem., Sec. B. 1993. - V. 32, № 12. - P. 1288-1291.

63. Пат 20090111799 США// Chem. Abstr.-2009.-V. 150,N494860.

64. Пат 200544130 WO // Chem. Abstr. 2006. - V. 144, N 390911.

65. Wolff J., Taddei M. Some observation on the Brunner reaction // Tetrahedron. -1986. V. 42, № 15. - P. 4267-4272.

66. Горбунова В. П., Турчин К. Ф., Суворов Н. Н. Производные индола. LVIII. О взаимодействии Р-(индолил-3)акрилового альдегида с гидразинами // Химия гетероцикл. соед. 1970. - № 11. - С. 1508-1511.

67. Усачёв Б. И., Обыденнов Д. Л., Сосновских В. Я. Синтез региоизомерных 3-(ТУ-фенилпиразолил)индолов из комановой кислоты и фенилгидразина // Изв. АН. Сер. хим. 2010. - № 1. - С. 291-292.

68. Vicentini С. В., Manfrini М., Mazzanti М., Manferdini М., Morelli С. F., Veronese А. С. Chemoselective synthesis of 3- and 5-pyrazolylacetates // Heterocycles. 2000. - V. 53, № 6. - P. 1285-1292.

69. Usachev В. I., Obydennov D. L., Kodess M. I., Sosnovskikh V. Ya. Regioselective solvent-sensitive reactions of 6-(trifluoromethyl)comanic acid and its derivatives with phenylhydrazine // Tetrahedron Lett 2009. - V. 50, № 31. -P. 4446-4448.

70. Attenburrow J., Elks J., Elliott D. F., Hems B.A., Harris J. O., Brodrick С. 1. Experiments relating to the synthesis of patulin. Part I. A study of hydrogenated y-pyrones // J. Chem. Soc. 1945. - P. 571-577.

71. Усачёв Б. И., Усачёв С. А., Рошенталер Г.-В., Сосновских В. Я. Первый синтез 4-оксо-6-трифторметил-4#-тиопиран-2-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН. Сер. хим. 2010. - № 4. - С. 827-829.

72. Беккер X. и др. Органикум: в 2 т. Т. 2. М.: Мир, 2008. - 488 с.

73. Y. Honma, Y. Sekine, Т. Hashiyama, М. Takeda, Y. Ono, and К. Tsuzurahara. Studies on antiallergic agents. I. Phenyl-substituted heterocycles with a 5-tetrazolyl or 7V-(5-tetrazolyl) carbamoyl group // Chem. Pharm. Bull. 1982. - V. 30.-P. 4314-4324.

74. Patel В. H., Barrett A. G. M., Mason A. M. Synthesis of 6-substituted-4-hydroxy-2-pyridinones via intramolecular ketene trapping of functionalized enamine-dioxinones // Organic Lett. 2011. - V. 13, № 19. p. 5156-5159.

75. Смоляр H. H., Ютилов Ю. M. Циклопревращение в ряду моноциклических 5-нитропиридин-2(1Я)-онов // Журн. орган, химии. 2008. - Т. 44, вып. 8. - С. 1218-1223.