Синтез дигидротиадиазолов и дигидротиадиазинов,конденсированных с азолами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Гапоненко Наталья Игорьевна

СИНТЕЗ ДИГИДРОТИАДИАЗОЛОВ И ДИГИДРОТИАДИАЗИНОВ, КОНДЕНСИРОВАННЫХ С АЗОЛАМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 1 НОЯ 2012

Ростов-на-Дону - 2012

005054142

005054142

Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета Южного федерального университета.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Курбатов Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, доцент Абаев Владимир Таймуразович (ГОУ ВПО Северо-Осетинский государственный университет имени К.Л. Хетагурова, г. Владикавказ)

кандидат химических наук, с.н.с.

Бичеров Александр Викторович (ФГБУН Южный

Научный центр РАН, г. Ростов-на-Дону)

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)»

Защита состоится " 23 " ноября 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 в НИИ физической и органической химии ЮФУ по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатью, просим направить по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru).

Автореферат диссертации разослан октября 2012 года. Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.208.14,

доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Неугасающий интерес к конденсированным производным 1,3,4-тиадиазинов и 1,3,4-тиадиазолов объясняется широким спектром их фармакофорных свойств. Они проявляют противовоспалительную, антибактериальную, инсектицидную, фунгицидную, анальгетическую, противопаразитарную и противотуберкулезную активность.

Максимально изученными являются 1,3,4-тиадиазины и 1,3,4-тиадиазолы конденсированные с 1,2,4-триазолами, в то время как производные, содержащие Ы-амино-2-меркаптоимидазольный фрагмент, в литературе встречаются значительно реже, а их бензоконденсированные аналоги практически не известны.

Описанные методы синтеза конденсированных 1,3,4-тиадиазинов и 1,3,4-тиадиазолов основаны преимущественно на взаимодействии исходных аминомеркаптогетероциклов с бифункциональными реагентами, либо на аннелировании азольного кольца к серосодержащему диазагетероциклу. Заключительная стадия гетероциклизации, в большинстве случаев, протекает за счет образования связей углерод-азот и углерод-сера. Реакции синтеза конденсированных тиадиазинов путем формирования связи углерод-углерод являются малоизученными.

Таким образом, разработка новых методов циклизации не только открывает пути к синтезу неизвестных ранее гетероциклов, но и позволяет синтезировать ряды соединений, представляющих интерес для медицинской химии.

Цель работы.

Цель настоящей работы заключалась в разработке способов синтеза тиадиазинов и тиадиазолов, конденсированных с азолами, путем внутримолекулярной циклизации Б-бензил- и З-фенацилпроизводных имидазолилиминов с образованием новых углерод-углеродных связей.

Научная новнзна и практическая значимость.

Разработаны новые подходы к аннелированию тиадиазольного и тиадиазинового кольца к азотистым гетероциклам, заключающиеся в реакции внутримолекулярной циклизации бензилтио- и фенацилтиопроизводных имидазолилиминов.

Установлено, что основным фактором, влияющим на формирование тиадиазольного цикла, является ароматизация циклогексадиенонового фрагмента Б-метиленпроизводных иминов, в то время как природа конденсированной системы не оказывает существенного воздействия на размер образовавшегося цикла.

Разработан общий метод синтеза широкого спектра неизвестных ранее производных 3,4-дигидро-2Я-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолов.

Установлена зависимость протекания циклизации от активности протонов метиленовой группы.

Аннелированием тетрагидротиадиазинового цикла к производным

бензимидазолов диастереоселективно синтезированы труднодоступные спирановые 3,4-дигидро-2//-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолы.

Апробация работы и публикации.

Основные результаты работы представлены на IV Ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, г. Ростов-на-Дону, 2008 г.; IX Международном семинаре по магнитному резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология), г. Ростов-на-Дону, 2008 г.; Первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Кисловодск, 2009 г.; V Ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, г. Ростов-на-Дону, 2009 г.; X Международном семинаре по магнитному резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология), г. Ростов-на-Дону, 2010 г.;У1 Ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, г. Ростов-на-Дону, 2010 г.; III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 2010.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати, 1 статья в сборнике и 7 тезисов докладов.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. В первой главе обобщены сведения об известных методах синтеза конденсированных тиадиазинов и тиадиазолов. Вторая глава содержит результаты собственных исследований автора. Третья глава -экспериментальная часть.

Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 129 схем, 8 таблиц и 10 рисунков. Библиография насчитывает 196 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Сннтез 2г3-дигидро11м11дазо[2,1-й|[1^3,4|тиадиазолов и 2,3-дигидро[1,3,4]тиад11азоло[3,2-а]бешимидазолов

Ранее на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений Ростовского государственного (ныне Южного федерального) университета был разработан препаративный метод синтеза спирохинонбензоксазинов 1 а и спирохинонбензотиазинов 1 Ь, осуществляемый за счет образования связи углерод-углерод в ходе термической перегруппировки аллиловых и бензиловых эфиров оршо-индофенолов 2 а и ор/ио-индотиофенолов 2 Ь в результате их вырожденной 2,£-изомеризации [Л.П. Олехнович и др. // Росс. Хим. Ж., 2004, 103-116] (схема 1).

Мы решили исследовать применимость данного подхода для синтеза конденсированных производных тиадиазинов, используя в качестве исходных соединений следующие Ы-гетарилимины: Ы-имидазолил- 3 и 14-бензимидазолилимины 4.

2,6-Ди-тре/и-бутил-4-[(2-сульфанил-1Я-имидазол-1-ил)имино]-2,5-цикло-гексадиен-1-он 3 и 2,6-ди-ш/7е/и-бутил-4-[(2-сульфанил-1Я-бензимидазол-1-ил)имино]-2,5-циклогексадиен-1-он 4 были получены в результате взаимодействия 2,6-ди-/и/?е/и-бутил-лара-хинона с 1-амино-2-меркапто-1Я-имидазолом 5 и 1-амино-2-меркапто-Ш-бензимидазолом 6, соответственно (схема 2). Структура полученных соединений 3 и 4 подтверждена данными 'Н ЯМР спектроскопии и масс спектрометрии.

Схема 2

первоначально были синтезированы ациклические соединения 7 а-(1, которые не претерпевают внутримолекулярную циклизацию в термических условиях в неполярных растворителях даже при длительном нагревании (схема 3).

7 a:Ar = 4-F-C6H4, b:Ar = 4-BrC6H4, c:Ar = 4-N02-C6H4, d:Ar = 4-MeO-C6H4

В то же время в этиловом спирте в присутствии этилата натрия происходит внутримолекулярная циклизация с образованием продуктов 8 а-Л. На основании их спектральных данных (изохронность обеих /ире/я-бутильных групп и ароматических протонов пятичленного цикла, синглеты ОН и СН групп) нами была предложена тиадиазольная структура соединений 8 а-с1 (схема 4).

Схема 4

7,8 а:Аг = 4-F-C6H4, b:Ar = 4-BrC6H4, c:Ar = 4-N02-C6H4, d:Ar = 4-MeO-C6H4

При алкилировании фенацилбромидами о-индоанилина 9 в присутствии безводного карбоната калия в растворе ацетона нами были получены [1-(бензилсульфонил)-3-(3,5-ди-/и/>ет-бутил-4-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1#-бензимидазол-2-ил](4-гапоген-фенил)-метаноны 10 а,Ь (схема 5).

Схема 5

^CjT ВГСН;С(0)АГ> _<. /

Н |> ° acetone, К2СО, PhCH, ^

- v vl.

PhH.C

NH

I . so,

OH

9 a,b

9,10 a: Ar = 4-Br-C6H4, b: Ar = 4-F-C6H4

10 a,b

Формирование в процессе циклизации пятичленного цикла доказано методом РСА'(рис.І).

Рис. 1. Молекулярная структура соединения 10 Ь

В спектрах 'Н ЯМР продуктов 10, так же как и в спектрах соединений 8 наблюдается изохронность сигналов от двух трет-бутильных групп, равно как и сигналов протонов в положении 2,6 фенольного фрагмента, помимо этого появляются однопротонные сигналы С(2)Н и ОН групп (рис. 2)

іиі1

((-Ви)2С6н2ОН

он / С(2)Н 1/

/-Ви

Я

2.09 1 01

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0

СЬетіеаІ вЫП (ррт)

(г-Ви)2С6Н2ОН

ОН

С(2)Н

8.5 8 0 7.5 7.0 6.5 6.0 5 5 5 0 4 5 4.0 3 5 3.0 2.5 2 0 1.5

СЬетісаІ БШ (ррт)

Рис. 2. Спектр Н ЯМР соединения 10Ь - вверху в СИСЬ, 8 с - внизу в 0М80-<16

1 РСА выполнен в ИНЭОС РАН

Таким образом, на основании данных РСА соединения 10 Ь и схожести 'Н ЯМР спектров продуктов двух последних реакций мы считаем, что при нагревании соединений 7 в присутствии основания образуются не спироциклические тиадиазины 11, а 2,3-дигидроимидазо[2,1-6][1,3,4]тиадиазолы 8 а-с! (44-50%) (схема 6).

Схема 6

Нами было установлено, что возможен one-pot синтез 2,3-дигидроимидазо[2,1-6][1,3,4]тиадиазолов 8 a-d без выделения ациклических тиоэфиров 7 a-d. Для этого реакцию проводят в два этапа: сначала перемешивают имин 3 с эквимолярными количествами метилата натрия и фенацилбромида при комнатной температуре, затем в реакционную смесь вносят еще один моль основания и подвергают непродолжительному нагреванию (схема 7).

Схема 7

8 a:Ar = 4-F-C6H4, Ь:Аг = 4-BrC6H4, c:Ar = 4-N02-C6H4, d :Аг = 4-ОМе-С6Н4

В случае алкилирования бензимидазолилиминоциклогексадиенона 4 замещенными фенацилгалогенидами первоначально, так же как и в случае с имидазолилиминоциклогексадиеноном 3, с хорошими выходами (50-81%) образуются тиоэфиры 12 а-е (схема 8), структура которых установлена на основании данных 'н ЯМР спектроскопии.

Дальнейшая обработка соединений 12 а-е основанием приводит к внутримолекулярной циклизации с выделением [3-(3,5-ди-/яре/я-бутил-4-гидроксифенил)-2,3-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]бензимидазол-2-ил]метанонов 13 а-е (42-56%) (схема 8).

9

Схема 8

12,13 a:Ar = 4-FC6H4, b:Ar = 4-BrC6H4, c:Ar = 4-NOzC6H4, d:Ar = 4-OMeC6H4, e:Ar = 4-ClC6H4

Мы установили, что так же как и в случае с имидазолилимином 3 из бензимидазолилимина 4 возможно получить 2,3-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[3,2-я]бензимидазол-2-ил]метаноны 13 а-е без выделения промежуточных продуктов 12 а-е (схема 9).

Схема 9

13 а:Аг = 4-1'С6Н4, Ь:Аг = 4-ВгС6Н4, с:Аг = 4-Ы02С6Н4, <1:Аг = 4-ОМеС6Н4, е:Аг = 4-С1С6Н4

Нами было осуществлено аналогичное превращение в ряду орто-индотиофенола 14, который был получен из о-меркаптоанилина, предварительно защищенного малоновым эфиром по БН-группе, конденсацией с 2,6-дитретбутил-яа/?а-хиноном (схема 10).

Схема 10

о

ЯН

+ Вг~\ ТТ^ТТ*

ын,

OEt

МеОН, Н

При алкилировании ор/мо-индотиофенола 14 фенацилгалогеиидами, в отличии от имидазолил- и бензимидазолилиминов, которые реагируют с выделением ациклических тиоэфиров 7 а-е и 12 а-е (схема 3, 8), в данном случае сразу с выходом 30 % выделяют циклические [3-(3,5-ди-/я/>е/я-бутил-4-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-ил](Я-фенил)метаноны 15 а,Ь (схема 11).

Схема 11

о

15 a: R = C6HS, b:R = 3-NO,C6H„

15 a,b

Таким образом, нами экспериментально установлено что формирование пятичленного тиадиазольного (а не шестичленного тиадиазинового) цикла при алкилировании фенацилгалогеиидами о-индотиофенола, о-индоанилина, имидазолил- и бензимидазолилиминов не зависит от природы конденсированной системы.

В результате взаимодействия 2,6-ди-м/>ет-бутил-4-[(2-сульфанил-1//-бензимидазол-1-ил)имино]-2,5-циклогексадиен-1-она 4 с п-

нитробензилбромидом мы получили 2,6-ди-/я/?ет-бутил-4-({2-[(4-нитробензил)тио]- 1#-бензимидазол-1 -ил} имино)циклогекса-2,5-диен- 1-он 16, который при действии этилата натрия претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием [1,3,4]тиадиазоло[3,2-о]бензимидазол-3(2//)-ила 17 (схема 12).

Схема 12

Структура полученного соединения 17 установлена методами 'Н, 13С ЯМР спектроскопии и масс спектрометрии.

В отличие от фенацилгалогенидов, где встречный синтез невозможен из-за протекания реакции конденсации одновременно по карбонильной и галоген-метильной группам, в случае я-нитробензилбромида возможно проведение сначала алкилирования, с выделением 2-[(4-нитробензил)тио]-1Я-бензимидазол-1-амина 18, а затем его конденсации с ¡щ-трет-бутип-пара-

хиноном в присутствии основания, приводящей к [1,3,4]тиадиазоло[3,2-д]бензимидазол-3(2//)-илу 17 (схема13).

Схема 13

НЗи

аь ^ ак

» ЫяПН р|ПН \

1-Ви

НаОН.ЕЮН Лг МаОН, МеОН

б *'"2 18 ,.Ви.

Аг = 4-Ы02С6Н4

Данные 'Н ЯМР спектроскопии продукта 17, полученного согласно схеме 13, идентичны данным для соединения 17 полученного из бензимидазолилимина 4 (схема 12). Кроме того, отсутствует депрессия температуры плавления смеси продуктов 17, полученных разными методами.

2 Синтез 3,4-дип1дро-2#-|1,3,4]тнадиаз11но[3,2-а|бенз11М11дазолов

При алкилировании Л'-бензимидазолилиминов 19 л-нитробензилбромидом были выделены ациклические Л-(К-бензилиден)-2-[(4-нитробензил)тио]-1Я-бензимидазол-1-имины 20, дальнейшая циклизация которых в присутствии сильного основания в отличие от синтеза с ди-шре/я-бутил-ияра-хиноном, (схема 12) привела к [1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолам 21 а-(1 (схема 14).

Схема 14

^ БН ВгСН2Я > [¡^Г'\_8

^ 20 а-Ч ^

Аг Аг

19 а-с!

, -э Я

Ч ^Н

N—¿-Н 21 а-а Н \

Аг

МеОЫа МеОН

19,20,21 а:Аг = 4-С1С,Н), Я - 4-И02С6Н4; Ь: Аг = РЬ, Я - 4-Ы02С,Н, с: Аг = 4-ВгС6Н4, Я = 4-Ы02С6Н4; II: Лг = 4-СН3С6Н4, Я = 4-К02С,Н)

Кроме того, тиадиазины 21 а-с были получены встречным синтезом путем циклизации 1-амино-2-[(4-нитробензил)тио]-1Я-имидазола 18 в условиях щелочного катализа с замещенными бензальдегидами (схема 15).

Схема 15

18 21 а-с

Аг = 4-Ы02С6Н4, 21 а:Аг' - 4-С1С6Н4, Ь:Аг' = РЬ, с:Аг' = 4-ВгС6Н„

В спектрах !Н ЯМР полученных 3,4-дигидро-2Я-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолов 21 наблюдаются три однопротонных пика: дублеты NH- и С(2)Н-групп, а также дублет дублетов С(3)Н-группы 5Н 7.13-7.46 м.д., 5.29-5.35 м.д. и 4.92-5.03 м.д., соответственно (рис. 3).

NH

1 I.........| I Г Г I [ ... I ........... I I ■ ■ 1 I ■ I I ........... I.........

8.0 7.5 7.0 6 5 6 0 5 5 5 0

Chemical Shift (ppm)

Рис. 3. 'Н ЯМР спектр соединения 21 с

Интенсивность и мультиплетность сигналов, а также величина КССВ протонов у второго и третьего углеродного атомов составляющая 10 Гц, свидетельствуют, что имидазотиадиазины 21 выделяются из реакции в виде рацемата с /и/ганс-расположением заместителей у хиральных углеродных центров С(2) и С(3) относительно образующегося тиадиазинового цикла. Отсутствие в спектре 'Н ЯМР сигналов даже следовых количеств других стереоизомеров позволяет сделать вывод о высокой диастереоселективности изучаемой реакции аннелирования гидрированного тиадиазинового цикла к производным аминомеркаптоазолов.

Вариантам циклизации предшествует стадия образования соответствующего ациклического бензилтиопроизводного

бензимидазолилимина с последующей ионизацией под действием основания 5-метиленового звена и нуклеофильной атакой азометинового атома углерода образовавшимся карбанионом, приводящей к формированию связи С(2)-С(3) тиадиазинового цикла (схема 16).

Подтверждением предлагаемого механизма реакции является тот факт, что при отсутствии электроноакцепторной нитрогруппы в бензилтиольном фрагменте гетероциклизация в тех же условиях не протекает и реакция останавливается на стадии формирования имина.

Обработка iV-бензимидазолилиминов 19 а,с фенацилбромидами ведет к образованию l-R-2-({ 1-арилиденамино-1#-бензимидазол-2-ил}тио)этанонов 22 а-е (схема 17), структура которых установлена на основании их спектральных данных (15-69%).

Последующее превращение тиоэфиров 22 а-с в соответствующие тиадиазины 23 а-с осуществляется под действием метилата натрия с выходами 13-40% (схема 17).

Схема 17

Аг

19 а: Аг = 4-С1С6Н4; с: Аг = 4-ВгС6Н4; 22,23 а: Аг = R = 4-С!С6Н4; Ь: Аг = 4-ВгС6Н4, R = 4-N02C6H4; с: Аг = R = 4-ВгС6Н4

One-pot синтез соединений 23 a-g без выделения ациклических предшественников 22 производится взаимодействием иминов 19 с фенацилбромидами в присутствии 2 моль метилата натрия (схема 18).

SH

I

19 а,с Д Аг

Схема 18

1. BrCH2COR

MeONa/MeOH, T = 25°С, 15 min

2. MeONa/MeOH, Т = 65°С, lOmin

23 a-g

19,23 a: Ar = R = 4-С1С(Н1; 23 b: Аг = 4-RrCfH„ R = 4-NOzC6H4; 19,23 с: Аг = R = 4-BrC6H„; 23 d: Ar = 4-BrC6H4, R = 4-OCH,C6H4; e: Ar = 4-CH3C6H„, R = 4-BrC6H4; f:Ar = Ph, R = 4-ClC6H4; g: Ar = Ph, R = 4-N02C6H4.

Однако, в отличие от спектров соединений 21, не обнаруживавших даже следовых количеств минорных диастереомеров, в некоторых спектрах 'Н ЯМР полученных 3,4-дигидро-2Я-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолов 23 наблюдается удвоение сигналов (рис. 4) в соотношении: 92:8 для а, 80:20 для с и g, 62:38 для с1 - что может быть объяснено образованием смеси диастереомеров.

....... ■ ' ' I.........I.........! ■ ! I I ! ■ I I I | I I ■ I I I I ■ I |

80 7.5 7.0 6.5 60 5.5

Chemical Shift (ppm)

Рис. 4. 'Н ЯМР спектр соединения 23 с.

Вицинальные КССВ протонов у второго и третьего углеродного атома тиадиазинового цикла соединений 23, находящиеся в интервале от 3.2 до 5.6 Гц, указывают на то, что данные протоны одновременно располагаются либо в псевдоэкваториальном, либо псевдоаксиальном и псевдоэкваториальном положениях.

Наиболее рациональным нам представляется нижеприведенное объяснение столь сильного различия в диастереоселективности циклизации внешне сходных бензил- и фенацилпроизводных бензимидазолилиминов. Атом водорода в положении 2 тиадиазинового цикла соединений 23 соседствует с атомом серы и ароильной группой, что делает возможным процесс енолизации

(схема 19), приводящий к обращению конфигурации при втором углеродном атоме и, следовательно, к образованию смеси диастереомеров

Схема 19

Таким образом, внутримолекулярная циклизация активированных 5-бензил-и З'-фенацилпроизводных бензимидазолилиминов является удобным способом аннелирования гидрированного тиадиазинового цикла за счет образования связи углерод-углерод на заключительной стадии данного превращения. Нами обнаружено, что протекание циклизации зависит от подвижности протонов 5-метиленовой группы, в то же время природа заместителей бензимидазолиминного фрагмента влияет на данную реакцию незначительно.

3 Синтез спирановых 3,4-дигидро-2Я-|1,3,4]т11адиаз1111о[3,2-а]бензим!1дазолов

Мы установили, что в условиях щелочного катализа 2-[(4-нитробензил)тио]-1Я-бензимидазол-1-амин 18 а вступает в реакцию циклизации с изатинами 24 с образованием соответствующих

спироциклических [1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолов 25 а-Г (схема 20).

Схема 20

Таблица 1. 3,4-Дигидро-2Я-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолы 25

№ Я Я' К" Аг Выход (%)

25 а н н н 4-Ы02С6Н4 40

25 Ь н н Ме 4-Ы02С6Н4 68

25с н н р 4-Ы02С6Н4 50

25 с! н Ме Ме 4-М02С6Н4 70

25 е Ме н ОМе 4-Ы02С6Н4 53

25 Г СН2РЬ н Н 4-М02С6Н4 91

По данным 'Н ЯМР спектроскопии на образование шестичленного тиадиазинового цикла указывает трансформация двухпротонных синглетов амино- и З'-метилсновой групп исходного соединения 18 в два однопротонных пика групп БСН и ІчІН с 5Н 5.48-5.62 и 7.55-7.81, соответственно. В спекре 'Н ЯМР соединения 25 Г прохиральная Д'-метиленовая группа присутствующая в изатиновом фрагменте проявляется в виде АВ-квартета с 5Н 4.55-4.91 м.д., что свидетельствует о формировании хиральной молекулы (рис. 5.).

СМешісаІ ЄИІП (ррт)

Рис. 5. 'Н ЯМР спектр соединения 25 Г в 0М80-с16

Отсутствие минорных сигналов в спектрах *Н ЯМР соединений 25, их однозначное соответствие ожидаемой структуре указывает на то, что спироциклические тиадиазины 25 с двумя хиральными центрами в структуре представляют собой рацемат одной из двух возможных пар энантиомеров (путь А или В), а не смесь из четырех возможных диастереомеров (схема 21).

Схема 21

Строение соединения 25 Г подтверждено методом РСА (рис. 6). Продукт 25 Т в кристаллическом состоянии представляет собой рацемическую смесь

молекул с 5 и Л, Л конфигурациями обоих асимметрических углеродных атомов тиадиазинового цикла. На рис. 6 показано строение соединения 25 Г с Я-конфигурацией обоих стереогенных атомов углерода С(2) и С(3)2.

Рис. 6. Молекулярная структура соединения 25 Г

Следует отметить, что при замене в 2-[(4-нитробензил)тио]-1Я-бензимидазол-1-амине 18 а я-нитробензильного заместителя на бензильный реакция конденсации с изатинами 24 не осуществляется как при длительном кипячении их в спирте в присутствии основания, так и при проведении синтеза в ледяной уксусной кислоте. Таким образом, наличие электроноакцепторного заместителя в бензилтиольном фрагменте, влияющего на подвижность 5-метиленовых протонов, и присутствие основания в реакционной смеси являются определяющими условиями протекания циклизации.

4 Синтез Г11др0ксиинде110[1,3,4[т11адиаз11110в и [1,4]т11азипов.

1-Амино-1#-бензимидазол-2-тиол 6 взаимодействует с нингидрином при кипячении в спирте в условиях кислотного катализа, давая 6а-

гидроксииндено[Г,2':5,6][1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазол-7(6а//)-он 26, с выходом 54% (схема 22).

Схема 22

2 РСА выполнен в ИНЭОС РАН. При описании структур по данным РСА приводится кристаллографическая нумерация атомов

4-Амино-5-Я-4//-1,2,4-триазол-3-тиолы 27 а,Ь также вступают в реакцию с нингидрином в тех же условиях. Таким путем синтезированы 10а-гидрокси-3-Я-индено[1,2-е][1,2,4]триазоло[3,4-6][1,3,4]тиадиазин-10(10а//)-оны 28 а-Ь (схема 23). Структура синтезированных соединений была установлена на основании спектров 'Н ЯМР.

Схожим образом нами был выделен с хорошим выходом (51%) 10а-гидроксибензо[1,2-е][1,4]тиазин-11(10а#)-он 29, являющийся продуктом реакции о-меркаптоанилина и нингидрина (схема 24).

Предполагаемый механизм описанных реакций включает в себя: протонирование одной из гидроксильных групп нингидрина, что приводит к формированию хорошей уходящей группы — воды; после ее элиминирования образуется карбокатион. Более сильная нуклеофильная меркаптогруппа атакует его, давая интермедиат А; результатом последующей внутримолекулярной конденсации аминогуппы по карбонильному атому углерода и переноса протона является продукт В, который стабилизируется отщепляя молекулу воды и превращаясь в соединение С (схема 25).

Схема 23

27,28 а: И = РЬ, Ь: Я = 2-Ии

Схема 24

19

Схема 25

5 Биологическая активность некоторых синтезированных производных

Ряд синтезированных нами соединений был исследован ФГБУ НИИ ГРИППА Минздравсоцразвития РФ. В лаборатории молекулярных основ химиотерапии вирусных инфекций под руководством к.б.н. Зарубаева В.В. была выявлена их активность против вируса гриппа А/РНУ8/34 (НШ1). Полученные результаты представлены в таблице. 2

Таблица 2. Показатели противовирусной активности

№ Показатели биологической активности

СТЭ , 50 мкг/мл ЕО 50 мкг/мл в!

25 Ь 390 46 8.4

25 с 1000 198 5.1

23 а 1000 193 5.1

25 { 1000 380 2.6

12 с 926 560 2.3

25 а 260 250 1.1

Где СТБзо - 50% цитотоксическая доза - концентрация препарата, убивающая половину клеток;

ЕО50 - 50% эффективная доза - концентрация, убивающая половину вируса; 81 - индекс селективности - отношение первого ко второму, показатель избирательности препарата в отношении вируса.

ВЫВОДЫ

¡.Разработан общий метод аннелирования тиадиазольного кольца к азотистым гетероциклам, заключающийся в реакции внутримолекулярной циклизации бензилтио- и фенацилтиопроизводных бензимидазолилиминов и имидазолилиминов.

2. Доказано, что формирование пятичленного цикла при апкилировании фенацилгалогенидами о-индотиофенола, о-индоанилина, имидазолил- и бензимидазолилиминов не зависит от природы конденсированной системы.

3. Установлено, что определяющим фактором формирования тиадиазольного цикла является ароматизация циклогексадиенонового фрагмента Б-метиленпроизводных имидазолил- и бензимидазолилиминов.

4. Найден общий метод синтеза широкого спектра неизвестных ранее производных 3,4-дигидро-2Я-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолов, основанный на образовании тиадиазинового цикла за счет формирования связи углерод - углерод на завершающей стадии циклизации. Выявлена значительная зависимость протекания циклизации от подвижности протонов З-метиленовой группы, и незначительное влияние природы заместителей иминного фрагмента.

5. Показано, что реакция аннелирования тетрагидротиадиазинового цикла является удобным подходом к получению спирановых бензимидазолотиадиазинов. Выявлена высокая диастереоселективность процесса внутримолекулярной циклизации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1.Н.И. Гапоненко, A.A. Колодина, A.B. Лесин, C.B. Курбатов. Внутримолекулярная циклизация S-алкилпроизводных аминомеркаптоимидазолов и -бензимидазолов как метод аннелирования тиадиазинового цикла // Изв. АН, Сер. хгш., 2012, 6, 1144-1149.

2. Н.И. Гапоненко, A.A. Колодина, A.B. Лесин, C.B. Курбатов, З.А. Старикова, Ю.В. Нелюбина. Синтез спирановых индол-3',3-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолов и индол-3',6-[1,2,4]триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Изв. АН, Сер. хгш., 2010, 4, 821-826.

3- A.A. Колодина, Н.И. Гапоненко, A.B. Лесин. Синтез и раскрытие тиадиазинового цикла 6,7-дигидро-5Я-1,2,4-триазоло[3,4-Ь][1,3,4]тиадиазинов // Изв. АН, Сер. хим., 2008,6, 1249-1252.

4. A.A. Колодина, Н.И. Гапоненко, A.B. Лесин. Синтез 3,4-дигидро-2Я-имидазотиадиазинов //АТС, 2007, 9, 1415-1423.

5. Н.И. Гапоненко. Новый метод синтеза дигидротиадиазинов, конденсированных с бензимидазолом // Труды аспирантов и соискателей Южного федерального университета, т. XIII, 57-59.

6. Н.И. Гапоненко, Н.С. Верин. Циклизация М-арилиден-2-метилентио-1Я-бензимидазол-1-аминов // Материалы VI ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр ЮНЦ РАН, Ростов-на-Дону, 2010, 70-71.

7. Н.И. Гапоненко, A.B. Лесин. Использование спектроскопии ЯМР 'Н для идентификации продуктов циклизации М-арилиден-2-метилентио-1Я-бензимидазол-1-аминов // Материалы X Международного Семинара по Магнитному Резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология), Ростов-на-Дону, 2010, 47.

8. Н.И. Гапоненко, A.B. Лесин. Синтез новых конденсированных производных [1,3,4]тиадиазина и 1,4-тиазина // Материалы III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 2010, С54.

9. Н.И. Гапоненко. Синтез 2,3-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а> бензимидазол-2-ил-метанонов // Материалы V ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр ЮНЦ РАН, Ростов-на-Дону, 2009, 6566.

10. Н.И. Гапоненко, A.B. Лесин, И.О. Бондарева. Синтез спиросопряженных [1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолов // Материалы первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 2009, 219-220.

11. Н.И. Гапоненко, И.О. Бондарева, A.B. Лесин. Новые 3,4-дигидро-2Н-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолы. Материалы IX Международного Семинара по Магнитному Резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология), Ростов-на-Дону, 2009,118.

12. Н.И. Гапоненко. Синтез 2,3-дигидроимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил-метанонов II Материалы IV ежегодной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр ЮНЦ РАН, Ростов-на-Дону, 2008, 61.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2811. Тираж 110 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Введение.

Глава 1. Методы синтеза конденированных 1,3,4-тиадиазинов и 1,3,4тиадиазолов (литературный обзор).

1.1. Синтез конденсированных 1,3,4-тиадиазинов.

1.1.1. Взаимодействие с а-галогенкарбонильными соединениями.

1.1.2. Взаимодействие с галогеннитрилами.

1.1.3. Взаимодействие с карбонильными соединениями.

1.1.4. Взаимодействие с дигалогенидами.

1.1.5 Другие методы синтеза.

1.2 Синтез конденсированных 1,3,4-тиадиазолов.

1.2.1 Синтез исходя из Ы-амино-а-меркаптогетероциклов.

1.2.1.1 Взаимодействие с карбонильными и карбоксильными соединениями.

1.2.1.2 Взаимодействие с галогенкарбонильными соединениями.

1.2.1.3 Взаимодействие с ароматическими и активированными нитрилами, цианобромидом.

1.2.1.4 Внутримолекулярная циклизация тиоэфиров 4-амино-1,2,4-триазолов.

1.2.1.5 Взаимодействие с изоцианатами, изотиоцианатами и тиоцианатами.

1.2.1.6 Взаимодействие с реагентом Вильсмайера.

1.2.1.7 Взаимодействие с сероуглеродом.

1.2.1.8 Взаимодействие с дигалогенидами.

1.2.1.9 Транслокационая перегруппировка.

1.2.1.10 Взаимодействие с орто-эфирами.

1.2.1.11 Реакции с производными этилена и ацетилена.

1.2.2 Синтез исходя из 1,3,4-тиадиазолов.

1.2.3 Другие методы синтеза.

Глава 2. Синтез дигидротиадиазолов и дигидротиадиазинов, конденсированных с азолами (обсуждение результатов).

2.1. Синтез 2,3-дигидроимидазо[2,1-6][1,3,4]тиадиазолов и 2,3-дигидро [1,3,4]тиадиазоло [3,2-а] бензимидазолов.

2.2. Синтез 3,4-дигидро-2Я-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимида-золов.

2.3. Синтез спирановых 3,4-дигидро-2#-[1,3,4]тиадиазино[3,2-я] бензимидазолов.

2.4. Синтез гидроксииндено[1,3,4]тиадиазинов и [1,4]тиазинов.

2.5 Биологическая активность синтезированных производных

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

выводы.

1. Разработан общий метод аннелирования тиадиазольного кольца к азотистым гетероциклам, заключающийся в реакции внутримолекулярной циклизации бензилтио- и фенацилтиопроизводных бензимидазолилиминов и имидазолилиминов.

2. Доказано, что формирование пятичленного цикла при алкилировании фенацилгалогенидами о-индотиофенола, о-индоанилина, имидазолил- и бензимидазолилиминов не зависит от природы конденсированной системы.

3. Установлено, что определяющим фактором формирования тиадиазольного цикла является ароматизация циклогексадиенонового фрагмента Э-метиленпроизводных имидазолил- и бензимидазолилиминов.

4. Найден общий метод синтеза широкого спектра неизвестных ранее производных 3,4-дигидро-2Я-[1,3,4]тиадиазино[3,2-а]бензимидазолов, основанный на образовании тиадиазинового цикла за счет формирования связи углерод - углерод на завершающей стадии циклизации. Обнаружено, что протекание циклизации в большей степени зависит от подвижности протонов б'-метиленовой группы, чем от природы заместителей иминного фрагмента.

5. Показано, что реакция аннелирования тетрагидротиадиазинового цикла является удобным подходом к получению спирановых бензимидазолотиадиазинов. Выявлена высокая диастереоселективность процесса внутримолекулярной циклизации.

1. El-Sayed, R. Synthesis, antibacterial and surface activity of 1,2,4-triazole derivatives. / R. El-Sayed // Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2006 - V. 45B. - P. 738 - 746.

2. Kandeel, M. M. Synthesis and biological activity of some novel triazolothiadiazoles and triazolothiadiazines. / M. M. Kandeel, A. K. El-Ansary, N. A. Moneib // Alexandria Journal of Pharmaceutical Sciences 2002 - V. 16 - P. 19-26.

3. Holla, B.Sh. Synthesis, Characterization and Antibacterial Activities of Some N-Bridged Heterocycles Containing Triazole, Quinoline and Nitrofuran

4. Moieties / B.Sh. Holla, K. Shridhara, B.S. Rao, K.N. Poojary // Bollettino Chimico Farmacéutico- 2002 V. 141 - P. 105 - 109.

5. Bakhite, E. A. Synthesis, reactions, and biological activity of some new thieno2,3-f.-l,3-benzodioxoles. / E. A. Bakhite, S. M. Radwan // Pharmazie -1999-V. 54-P. 491 -498.

6. Yadav, L.Dh.S. New Fungitoxic Fused-Ring Synthetics Incorporating Azoles and Azines in Different Combinations / L.Dh.S. Yadav, A. Vaish, S. Sharma // Journal of Agricultural and Food Chemistry 1994 - V. 42 - P. 811 -813.

7. Chande, M. S. Synthesis of new 3-substituted cycloalka(e)-s-triazolo3,4-b.(l,3,4)thiadiazines as potential antimicrobial and antiparasitic agents. / M. S. Chande, B. M. Karnik // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry -1991 -V. 1 P. 117-120.

8. Turan-Zitouni, G. Synthesis and analgesic activity of some triazoles and triazolothiadiazines. / G. Turan-Zitouni, Z. A. Kaplancikli, K. Erol, F. S. Kilic // Farmaco 1999 - V. 54 - P. 218 - 223.

9. Bhalla, M. Benzopyran-2-one derivatives: antiinflammatory, analgesic and antiproteolytic agents. / M. Bhalla, A. Hitkari, V. R. Gujrati, T. N. Bhalla, K. Shanker // European Journal of Medicinal Chemistry 1994 - V. 29 - P. 713 -717.

10. El-Sayed, R. Synthesis and antibacterial and surface activity of 1,2,4-triazole derivatives. / R. El-Sayed // Grasas у Aceites 2006 - V. 57 - P. 180 — 188.

11. Elwahy, A.H.M. Unexpected synthesis of novel condensed heteromacrocycles. / A.H.M. Elwahy, A.A. Abbas, R.M. Kassab // Synthesis -2002-V. 2-P. 260-264.

12. El-Saraf, G.A. Synthesis of Fused Heterocyclic Compounds Derived from 4-Amino-3-(2-benzofuranyl)-5-mercapto-l,2,4-triazole / G.A. El-Saraf, A.M. El-Sayed // Egyptian Journal of Chemistry 2002 - V. 45 - P. 423 - 432.

13. Олехнович, Л.П. Новые достижения в химии пространственно экранированных орто-замещенных N-арилхинониминов. / Л.П. Олехнович, Е.П. Ивахненко, С.Н. Любченко, В.И. Симаков, Г.С. Бородкин, А.В. Лесин,

14. И.Н. Щербаков, Курбатов С.В. // Росс. Хим. Ж. 2004 - V. XLVII - С. 103 -116.

15. Kaplancikli, Z. A. New triazole and triazolothiadiazine derivatives as possible antimicrobial agents. / Z. A. Kaplancikli, G. Turan-Zitouni, A. Oezdemir, G. Revial // European Journal of Medicinal Chemistry 2008 - V. 43 - P.155 -159.

16. Колосов, H.H. Конденсированные системы на основе 4-амино-З-меркапто-1,2,4-триазола. / Н.Н. Колосов, В.Д. Орлов, Е.К. Слободина, Е.Ю. Юрьева, С.П. Коршунов, Зыонг ванн Туэ. // Химия гетероциклических соединений 1992 - V. 2 - С. 267 - 272.

17. Chen Jia-Sheng. Synthesis and Characterization of Some New Г,2',4'-Triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazines / Chen Jia-Sheng, Lui Fang-Ming, Xie Zheng-Feng, Sun Ya-Dong, Wang Hou-Yong. // Chinese Journal of Organic Chemistry -2005-V. 25-P. 1442-1445.

18. Moustafa, A. H. Double-headed Acyclo C-Nucleoside Analogues. Functionalized l,2-bis-(l,2,4-Triazol-3-yl)ethane-l,2-diol. / A. H. Moustafa, R. A.

19. Haggam, M. E. Younes, E. S. H. El Ashry. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2005 - V. 24 - P. 1885 - 1894.

20. Mekuskiene, G. Synthesis of 4-amino-5-(4,6-diphenyl-2-pyrimidinyl)-3,4-dihydro-2H-l,2,4-triazole-3-thione and its reactions with C-electrophiles. / Mekuskiene, G.; Vainilavicius, P. // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2007 -V. 43-P. 919-925.

21. Demchenko, A. M. Synthesis of 3-Alkyl-6-aryl(arylamino)-7H-l,2,4.triazolo[3,4-b][l,3,4] thiadiazines. / A. M. Demchenko, V. A. Yanchenko, M. O. Lozinskii. / Russian Journal of Organic Chemistry 2003 - V. 39 - P. 1025 - 1028.

22. Mekuskiene, G. Reactions of 4-amino-5-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-2,3-dihydro-l,2,4-triazole-3-thione with C-electrophiles. / G. Mekuskiene, J. Dodonova, M. M. Burbuliene, P. Vainilavicius. // Heterocyclic Communications -2007-V. 13-P. 267-272.

23. Dubey, P. K. Synthesis of some 2-heteryl-substituted indoles. / P. K. Dubey, Babu Balaji. // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2007 - V. 16 -P. 357-360.

24. Rastogi, N. Synthesis of 4-amino-3-(4'-benzyloxyphenyl)-5-mercapto-1,2,4-triazole and its derivatives. / N. Rastogi, R.S. Varma, A.P. Singh, V. Bajpai. //Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2006 - V. 16-P. 9- 12.

25. El-Sayed, A. M. Synthesis of new fused and spiro heterocycles derived from 4-amino-5-mercapto-3-trifIuoromethyl-l,2,4-triazole. / A. M. El-Sayed, A. Khodairy // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 1998 - V. 132-P. 41 -52.

26. Sung, K. Synthesis of (4,5-disubstituted-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio.alkanoic acids and their analogs as possible antiinflammatory agents. / K. Sung, A.R. Lee. // Journal of Heterocyclic Chemistry 1992 - V. 29 - P. 11011109.

27. Кузьменко, B.B. Синтез 1 -амино-2-меркапто- и 1-амино-2-алкилтиобензимидазолов. / B.B. Кузьменко, О.В. Крышталюк, А.Ф. Пожарский. // ЖОрХ 1992 - №28 - с.2328 - 2333.

28. Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1987 - V. 8 - P. 1853 -1860.

29. Дябло, O.B. Синтез и свойства N-аминоазолинтионов и N-аминоазинтионов. O.B. Дябло, А.Ф. Пожарский // ХГС 1997 - V. 9 - с. 1155 -1181.

30. Gakhar, Н. К. Pyrimido4,5-e.[l,2,4]triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazine-7,9(6H,8H)-diones. / Н. К. Gakhar, J. К. Gill. // Monatshefte fuer Chemie 1985 -V. 116-P. 633-638.

31. Xin-Ping, H. Synthesis and antibacterial activity of 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazine derivatives. / H. Xin

32. Ping, W. Qin, Z. Qi, Z. Zi-Yi. // Revue Roumaine de Chimie 2002 - V. 46 - P. 905-909.

33. Xin-Ping, H. Synthesis and antibacterial activity of 3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazine derivatives. / H. Xin-Ping, X. Peng-Fei, W. Qin, Zh. Qi, Zh. Zi-Yi. //Chinese Journal of Chemistry 2001 - V. 19-P. 991 -995.

34. Dong, Heng-Shan Synthesis of Some 7H-s-Triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazine derivatives / Heng-Shan Dong, Kun Wei, Qing-Lian Wang, Bin Quan // Journal of the Chinese Chemical Society 2000 - V. 47 - P. 541 - 546.

35. Hassan, A. A. Interaction Between 1,2,4-Triazole-3-thiols and n-Acceptors. / A. A. Hassan, N. K. Mohamed, Y. A. Ibrahim, K. U. Sadak, A. E. Mourad. // Chemical Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993 - V. 66 - P. 2612 - 2626.

36. Sultan, A.A. Synthesis of some condensed s-triazole heterocycles using phase-transfer catalysis technique. / A.A. Sultan/ // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 1995 - V. 105 - P. 123 - 127.

37. Yadav, A. K. Synthesis and antimicrobial activity of some 3,8-disubstituted-5H-s-triazolo3,4-b.pyrazolo[5,4-e]-l,3,4-thiadiazine derivatives. / A. K. Yadav, D. Singh. // Journal of Ultra Chemistry 2006 - V. 2 - P. 71 - 74.

38. Kidwai, M. Microwave-assisted neat reaction technology for the synthesis of s-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazines. / M. Kidwai, P. Mothsra. // Journal of Sulfur Chemistry 2007 - V. 28 - P. 149 - 153.

39. Shiradkar, M. R. Design and microwave assisted synthesis of dual inhibitors. M. R. Shiradkar, N. Atul, P. Maheta, B. Prashant, R. Kaur. // Medicinal Chemistry 2006 - V. 2 - P. 23 - 28.

40. Elwahy, A.H.M. l,co-Bis(4-amino-l,2,4-triazole-5(lH)-thion-3-ylsulfanyl)alkanes: versatile precursors for novel bis(S-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazines) as well as novel bis(macrocyclic Schiff bases). / A.H.M.

41. Elwahy, A. A. Abbas, A. A.M. Ahmed. // Journal of Heterocyclic Chemistry 2005 -V. 42 - P. 233-241.

42. Singh, A. Preparation of l,4-bis5-substituted-s-triazolo-[3,4-b.-1,3,4-thiadiazin-6-on-3-yl]butanes. / A. Singh, R.J. Singh, N. Singh. // Journal of Ultra Chemistry 2007 - V. 3 - P. 77 - 80.

43. Karthikeyan, M.S. Synthesis and antimicrobial studies of novel dichlorofluorophenyl containing aminotriazolothiadiazines. / M.S. Karthikeyan, B.Sh. Holla, N.S. Kumari. // European Journal of Medicinal Chemistry 2008 - V. 43-P. 309-314.

44. Yanchenko, V.A. 6-arylamino-3-methyl-7H-l,2,4.triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazines. Novel N-arylamidine structures. / V.A. Yanchenko, A.M. Demchenko, M.O. Lozinskii // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2004 - V. 40-P. 516-518.

45. Shawali, A.S. Synthesis and tautomeric structure of 2-arylazo-4H-imidazo2,l-b.[l,3,4]thiadiazines. / A.S. Shawali, M.A.N. Mosselhi, Th.A. Farghaly // Journal of Chemical Research, Synopses 2007 - V. 8 - P. 479 - 483.

46. Karthikeyan, M.S. Analgesic and antimicrobial studies of some 2,4-dichloro-5-fluorophenyl containing arylidenetriazolothiadiazines / M.S. Karthikeyan, B.S. Holla, Sh. Shenoy // Monatshefte flier Chemie 2008 - V. 139 -P. 707-716.

47. Heravi, M.M. Solid acid induced cyclocondensation: A facile, one-pot synthesis of 7H-1,2,4.triazolo[3,4-b][ 1,3,4]thiadiazines. / M.M. Heravi, M.

48. Bakherad, M. Rahimzadeh, M. Bakavoli // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 2002 - V. 177 - P. 2403 - 2407.

49. Ghorab, M.M. Synthesis and antifungal activity of some new miscellaneous s-triazoles. / M.M. Ghorab, A.M.Sh. El-Sharief, Y.A. Ammar, Sh.I. Mohamed // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 2001 - V. 173-P. 223-233.

50. Bhalerao V.T. Laccase enzyme catalysed efficient synthesis of 3-substituted-l,2,4-triazolo4,3-b.[4,l,2]benzothiadiazine-8-ones. / V.T. Bhalerao, C. Muralikrishna, B.R. Rani // Tetrahedron 1994 - V. 50 - P. 4019 - 4024.

51. Rani, B.Radha A facile one pot synthesis of 3-substituted 1,2,4-triazolo4,3-b.[4,l,2]benzothiadiazine-8-ones. / B.Radha Rani, M.F. Rahman, U.T. Bhalerao // Organic Preparations and Procedures International 1991 - V. 23 - P. 157- 162.

52. Sharma, K. Synthesis and biological activity of substituted quinolones derived from 6-fluoro-3-carbethoxy-lH-quinolin-4-one. / K. Sharma, P. S. Fernandes // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2006 - V. 15 - P. 253 -258.

53. Kidwai, Mazaahir. Synthesis of novel fungicidal thiobarbituric acid derivatives. / Kidwai, Mazaahir, K.R. Bhushan. // Egyptian Journal of Chemistry -2000-V. 43-P. 333 -340.

54. Heindel, N.D. The synthesis of 3-R-7-(carbomethoxymethylene)-7H-l,2,4-triazolo3,4,-b.-l,3,4-thiadiazin-6-ones. / N.D. Heindel, J.R Reid // Organic Preparations and Procedures International 1981 - V. 13 - P. 123- 126.

55. El-Feky, S.A.H. Synthesis of 1,2,4-triazolo and l,2,4-triazolo3,4-bjthiadiazinone derivatives as potential anti-inflammatory agents. / S.A.H. El

56. Feky, Z.K.M. Abdel-Samii, M.I.A. Jaeda // Journal of Pharmaceutical Sciences -1990-V. 4-P. 117-119.

57. Britsun, V.M. Synthesis of condensed heterocycles containing a 1,3,4-thiadiazine ring. / V.M. Britsun, A.M. Esipenko, I.F. Tsimbal, M.O. Lozins'kii // Zhurnal Organichnoi ta Farmatsevtichnoi Khimii 2005 - V. 3 - P. 34 - 37.

58. Neochoritis, C. l-Arylaminoimidazole-2-thiones as intermediates in the synthesis of imidazo2,l-b.[l,3,4]thiadiazines. / C.Neochoritis, C.A. Tsoleridis, J. Stephanidou-Stephanatou // Tetrahedron 2008 - V. 64 - P. 3527 - 3533.

59. Singh, A.N. Synthesis and antimicrobial activity of 3-pyridyl-4-N-substituted phenylcarboxamido.-l,2,4-triazolo[3,4-b]-l,3,4-thiadiazino[5,6-bjquinoxalines. / A.N. Singh, N. Singh // Journal of Ultra Chemistry 2005 - V. 1 -P. 43 -46.

60. Sasaki, T. Ring transformations of oxazoles and their benzo analogs. New synthetic route for 2H-imidazo2,l-b.[l,3,4]thiadiazine and N-heteroaryl-o-aminophenol. / T. Sasaki, E. Ito, I. Shimizu // Heterocycles 1982 - V. 19 - P. 2119-2129.

61. El-Shafei, A.K. Polyfused heterocyclic systems derived from 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-4-ine-2-thione / A.K. El-Shafei, Abdel-Badiah A.G. Ghattas, A. Sultan, H.S. El-Kashef, G. Vernin // Gazzetta Chimica Italiana 1982 - V. 112-P. 345-348.

62. Motamedi, R. Facile Routes to l,2,4-Triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazines and l,2,4-Triazino[3,4-b][l,3,4]thiadiazine by Heteropolyacides / R. Motamedi, M.M. Heravi, F.F. Bamoharram, A. Haeri // Journal of Heterocyclic Chemistry -2008 V. 45-P. 1211-1214.

63. Yamasaki, T. Preparation of novel tricyclic ring systems containing the pyridazinone ring / T. Yamasaki, E. Kawaminami, F. Uchimura, Y. Okamoto, T. Okawara, M. Furukawa // Journal of Heterocyclic Chemistry 1992 - V. 29 -P. 825 - 829.

64. Bulka, E. Uber die Synthese von 2H-Imidazo2,1-b.[ 1,3,4]-thiadiazinen. E. Bulka, W.P. Pfieffer. / Z. Chem. 1975. - Bd 12. - P. 482.

65. Trepanier, D.L. Thiazolotriazine and imidazothiadiazine syntheses. D.L. Trepanier, P.E. Krieger. // Journal of Heterocyclic Chemistry 1972 - V. 9 -P. 1385- 1388.

66. Swelam, S.A-S. Studies on novel rearangement of benzoxazolethiol / S.A-S. Swelam, S.M. Abu-Bakr // Heterocyclic Communications 2008 - V. 14 -P. 115-122.

67. Holla, B.Sh. Mass Spectral Fragmentation Pattern of Some Substituted 1,2,4-Triazoles and l,2,4-Triazolo3,4-b. 1,3,4-thiadiazoles / B.Sh. Holla, M.K. Shivananda, P.M. Akberali // Journal of the Indian Chemical Society 1998 - V. 75-P. 532-533.

68. Holla, B.Sh. Synthesis, Spectral Studies and Biological Activities of Some N-Bridged Heterocycles Derived from 3-Arylaminomethyl-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles / B.Sh. Holla, K.V. Udupa // Farmaco 1992 - V. 47 - P. 305-318.

69. Dong, H.-Sh. Synthesis of Some Novel 3,6-Bis(l,2,3-triazolyl)-s-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazole Derivatives / H-Sh. Dong, B. Wang // Journal of the Chinese Chemical Society 2005 - V. 52 - P. 103 - 108.

70. Bhat, K.S. Synthesis of Some New l,2,4-Triazolo3,4-b.-thiadiazole Derivatives as Possible Anticancer Agents / K.S. Bhat, D.J. Prasad, B. Poojary, B.Sh. Holla // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 2004 -V. 179-P. 1595- 1604.

71. Kassab, E.A. Synthesis of Some New 4-Heterocyclo Methoxyphthalazines and other Related Derivatives / E.A. Kassab // Egyptian Journal of Chemistry 2003 - V. 46 - P. 357 - 370.

72. Zhang, L-X. Synthesis and Biological Activity of 3-(2-Furanyl)-6-Aryl-l,2,4-Triazolo3,4-b.-l,3,4-Thiadiazoles / L-X. Zhang, A-J. Zhang, X-X. Chen, X-X. Lei, X-Y. Nan, D-Y. Chen, Z-Y. Zhang // Molecules 2002 - V. 7 -P. 681 -689.

73. Wang, Zh. Synthesis of Chiral Fused Heterocyclic Compounds Containing 1,2,4-Triazole Ring / Zh. Wang, H. Shi, H. Shi // Journal of Heterocyclic Chemistry-2001 -V. 38-P. 355-358.

74. Moustafa, O.S. Bridgehead Nitrogen Heterocycles: Synthesis and Reactions of S-Triazolothiadiazinyl and S-Triazolothiadiazolylquinoxalines / O.S. Moustafa // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 2000 - V. 167-P. 101 - 110.

75. Holla, B.Sh. Synthesis and antibacterial activity of N-bridged heterocycles derived from aryloxymethyltriazoles / B.Sh. Holla, K. Shridhara,

76. M.K. Shivananda // Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2002 - V. 41 - P. 1257 - 1262.

77. Li, D. Synthesis of l,4-Bis(3-aryl)-s-triazolo(3,4-b)-(l,3,4)thiadiazole-6-yl.benzenes / D. Li, D. Long, H. Fu // Synthetic Communications 2005 - V. 35 -P. 2495-2500.

78. Khattab, Sh.N. Reaction of phthalaldehydic acid with different substituted aniline as well as hydrazine derivatives / Sh.N. Khattab, S.Y. Hassan, A. El-Faham, A.M.M. El Massry, A.Amer // Journal of Heterocyclic Chemistry -2007-V. 44-P. 617-626.

79. Dash B. Bridgehead Nitrogen Heterocycles : Novel Reactions of 5-Aryl-4-amino-3-mercapto-4H-l,2,4-triazoles / B. Dash // Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1981 -V. 20 - P. 369-371.

80. Awad, L.F. A Novel Approach for the Synthesis of seco C-Nucleoside Analogues / L.F. Awad, El Sayed H. El Ashry // Nucleosides & Nucleotides -1999-V. 18-P. 557-558.

81. Gineinah, M.M. Reactivity of 3-2-aminothiazol-4-yl.-4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazole towards certain compounds containing unsaturated center/

82. M.M. Gineinah, A.M. Abdelal, H.I. El-Subbagh, I.A. Shenata // Bollettino Chimico Farmacéutico 1998-V. 137-P. 48-54.

83. Invidiata, F.P. 3,6-Disubstituted l,2,4-Triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles: Synthesis and Evaluation for Antimicrobial and Antiviral Activity. Ill / F.P. Invidiata, G. Furno, D. Simoni, I. Lampronti, Ch. Musiu // Farmaco 1997 - V. 52 - P. 259 - 262.

84. Baño, Q. Synthesis and fungicidal activities of some 3-aryloxymethyl-6-substituted-l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles Q. Bano, N. Tiwari, S. Giri,

85. Nizamuddin // Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry- 1993 V. 32 - P. 399 - 403.

86. Shukurov, S.Sh. Synthesis of 2-amino-5-aryl-l,3,4-thiadiazoles and their condensed analogs with the use of aromatic nitriles / S.Sh. Shukurov, M.A. Kukaniev, B.M. Bobogaribov, S.S. Sabirov // Russian Chemical Bulletin 1995 -V. 44-P. 1955- 1956.

87. Shukurov, S.Sh. A new synthesis of 3-alkyl-6-alkylthio-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles / S.Sh. Shukurov, M.A. Kukaniev // Russian Chemical Bulletin 1993 - V. 42 - P. 211 - 212.

88. Kukaniev, M.A. Reaction of ethyl cyanoacetate with 4-amino-3 mercapto-5R-l,2,4-triazole / M.A. Kukaniev, S.Sh. Shukurov // Chemistry of Heterocyclic Compounds 1994 - V. 30 - P. 126.

89. Sun, Yong. One-Pot Synthesis and Fungicidal Activities of Derivatives of Imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazol-5(6H)-one / Yong Sun, Bo-Qiao Fu, Ming-Wu Ding // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 2006 - V. 181 -P. 1437-1443.

90. Ding, M-W. New Facile Synthesis of Imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazol-5(6II)-ones via aza-Wittig reaction / M-W. Ding, B-Q. Fu, L. Cheng // Synthesis2004-V. 7-P. 1067- 1071.

91. Zi-Yi Zhang. s-Triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazole Derivatives / Zi-Yi Zhang, Xiao-Wen Sun // Heterocycles 1998 - V. 48 - P. 561 - 584.

92. Demchenko, A.M. Use of Tetramethylthiuram Disulfide in Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocyclic Compounds / A.M. Demchenko, V.A. Yanchenko, V.V. Kisly, M.S. Lozinskii // Chemistry of Heterocyclic Compounds2005-V. 41-P. 668-672.

93. Chen, W-B. Syntheses and Biological Activities of l,2,4-Triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazole Dithiophosphates / W-B.Chen, G-Y. Jin // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 2004 V. 179 - P. 543 - 550.

94. Holla, B.Sh. New bis-aminomercaptotriazoles and bis-triazolothiadiazoles as possible anticancer agents / B.Sh. Holla, K.N. Poojary, B.S. Rao, M.K. Shivananda // European Journal of Medicinal Chemistry 2002 - V. 37 -P. 511-518.

95. Sen, S. Synthesis of some new 2-methyl-4-(substituted benzylidene)l-phenyl-1,2,4 triazolo 3,4-b. 1,3,4 thiadiazole as potential AChE inhibitory agents / S. Sen, K. Shanker // Bollettino Chimico Farmacéutico 1996 - V. 135 - P. 465 -467.

96. Qian Jianhua. Synthesis of 3,6-bisubstituted phenyl-bi-1,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazole derivatives / Qian Jianhua, Liu Lin, Wang Daolin, Xing Jinjuan // Chem. China 2007 - V. 2 - P. 428 - 430.

97. Wang, X. A Neat and Rapid Synthesis of 2-Aryloxymethylene-6-Arylimidazo2,l-b.-l,3,4-Thiadiazole Under Microwave Irradiation / X. Wang, M. Wang, Zh. Quan, Zh. Li // Synthetic Communications 2005 - V. 35 - P. 2881 -2888.

98. Hegde, V.S. Mannich bases and novel benzothiazole derivatives of imidazo2,l-b.[l,3,4]thiadiazoles and their biological evaluation / V.S. Hegde, G.D. Kolavi, R.S. Lamani, I.I.M. Khazi // Journal of Sulfur Chemistry 2006 - V. 27-P. 553-569.

99. Andreani, A. Cancer fighting cancer: synthesis of the new heterocyclic system diimidazo-l,2-a:l,2-c.-pyrimidinel A. Andreani, M. Granaiola, A. Leoni, A. Locatelli, R. Morigi, M. Rambaldi, G. Giorgib, L. Salvinib //ARKIVOC 2002 - V. (xi) - P.32 - 38.

100. Kolavi, G. Synthesis and evaluation of antitubercular activity of imidazo2,l-b.[l,3,4]thiadiazole derivatives / G. Kolavi, V. Hegde, I.A. Khazia, P. Gadad // Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006 - V. 14 - P. 3069 - 3080.

101. Kolavi, G. Intramolecular amidation: synthesis of novel imidazo2,l-b.[l,3,4]thiadiazole and imidazo[2,l-b][l,3]thiazole fused diazepinones / G. Kolavi, V. Hegde, I.A. Khazia // Tetrahedron Letters 2006 - V.47 - P. 2811 -2814.

102. Bienayme, H. A New Heterocyclic Multicomponent Reaction For the Combinatorial Synthesis of Fused 3-Aminoimidazoles / Bienayme, H. Bouzid, Kamel Angewandte Chemie, International Edition in English 1998 - V. 37 - P. 2234-2237.

103. Starchenkov, I.B. Chemistry of Furazano3,4-b.pyrazine. 4. 5,6-Dichlorofiirazano[3,4-b]pyrazine in Cyclization Reactions / I.B. Starchenkov, V.G. Andrianov // Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997 - V. 33 - P. 1352 -1354.

104. Yadav, L.Dh.S. Novel Chemoselective Annulation of Imidazole and 1,2,4-Thiadiazine Rings on Azoles Involving Acid Labile Methanesulfinyl Group / L.Dh.S. Yadav, R. Kapoor // Synthesis 2003 - V. 7 - P. 1079 - 1082.

105. Yadav, Lai Dhar S. A Facile Synthesis of New Fungitoxic Imidazo2,l-b.-l,3,4-oxa(thia)diazoles and Imidazo[2,l-b]thiazoles / Lai Dhar S. Yadav, A. Vaish // Bulletin of the Polish Academy of Sciences, Chemistry 1993 -V.41-P. 89-92.

106. Shukurov, S.Sh. One-pot synthesis of 2-amino-5-aryl-5H-thiazolo4,3-b.-l,3,4-thiadiazoles / S.Sh. Shukurov, M.A. Kukaniev, A.M. Alibaeva // Russian Chemical Bulletin 1996 - V. 45 - P. 724 - 725.

107. Олехнович, Л.П. о-Замещенные N-арилхинонимины новый класс таутомерных систем и хелатирующих лигандов / Л.П .Олехнович, С.Н. Любченко, И.Н. Щербаков, С.В. Курбатов, В.А. Коган // Росс. Хим. ж. — 1996 -XL-с. 139- 147.

108. Лесин, А.В. Новый синтез спиро-сопряженных 1,4-бензотиазинов / А.В. Лесин, О.Я. Борбулевич, С.В. Курбатов, А.В. Ружников, М.Ю. Антипин, Л.П. Олехнович II Изв. АН. Сер. хгш. 2001 - 7 - с. 1206 - 1209.

109. Sheldrick, G.M. SHELXTL PLUS. PC Version, A system of computer programs for the determination of crystal structure from X-ray diffraction data, Rev. 5.02, Seimens Analytical X-ray Instruments Inc., Germany. 1994.