Синтез и химические превращения 2-арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов

Прядеина, Марина Валерьевна

Синтез и химические превращения 2-арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Прядеина, Марина Валерьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2007 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и химические превращения 2-арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и химические превращения 2-арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов"

На правах рукописи

0030530В1

Прядеина Марина Валерьевна

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 2-АРИЛМЕТИЛДДЕН- И 2-ЭТОКСИМЕТИЛИДЕН-З-ОКСО-З-ФТОРАЛКИЛПРОПИОНАТОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

ЕКАТЕРИНБУРГ 2007

003053081

Работа выполнена в лаборатории фторорганических соединений Института органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук.

Научный руководитель:

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Бургарт Янина Валерьевна

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Салоутин Виктор Иванович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Моржерин Юрий Юрьевич Уральский государственный технический университет - УПИ, г Екатеринбург кандидат химических наук, доцент Усачев Борис Иванович Уральский государственный университет, г. Екатеринбург

Институт элементоорганических соединений им. Н~А. Несмеянова РАН

г. Москва

Защита состоится « 19 » февраля 2007 года в 15 ч на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский государственный технический университет, учёному секретарю совета института, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 375-41-35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Автореферат разослан « 19 » января 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, с.н.с. Поспелова Татьяна Александровна

^iO-e^cS,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. З-Оксоэфиры являются уникальными соединениями, способными генерировать самые различные классы органических веществ, в том числе обладающие комплексом практически полезных свойств. Так, их гетероциклические производные используются в качестве лекарственных средств (амидопирин, акрихин, витамин В), метилурацил, нифедипин и т.д.), открыто-цепные - как азокрасители, экстрагенгы металлов, селективные катализаторы полимеризации и поликонденсации, лиганды для получения мегталлхелатов.

Введение атомов фтора в 3-оксоэфиры приводит к изменению их физико-химических свойств, реакционной способности, биологической активности, других важных в практическом и теоретическом отношении характеристик. В ряде случаев наличие атомов фтора в производных 3-оксоэфиров определяет повышение биологической и каталитической активности, устойчивости к агрессивным средам или приводит к появлению новых аспектов применения.

Особого внимания заслуживают функционализированные З-оксо-З-фторалкил-пропионаты. Одними из таких соединений являются 2-метилиден-З-оксо-З-фторалкил-пропионаты, имеющие при С=С связи группы различного характера. При этом, варьируя заместитель при С=С связи, можно оказывать влияние на реакционную способность 3-оксопропионатов 2-Арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-З-оксопропионаты занимают достойное место в органическом синтезе, в то время как сведения о фторалкилсодержащих аналогах весьма ограничены.

Целью работы является получение 2-арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов и изучение их синтетических возможностей в реакциях с нуклеофильными реагентами.

Научная новизна. Обнаружено отличительное поведение фторалкил- и пентафтор-фенилзамещенных 3-оксопропионатов и 2,4-диоксобутаноатов в реакциях с альдегидами. При этом показано, что фторалкилсодержащие эфиры способны образовывать производные тетрагидропирана за счет циклизации по фторацильному заместителю, а пентафтор-фенилсодержащие эфиры - полиядерные оксогетероциклы в результате циклизации с участием о/дао-атома фтора пентафторфенильного заместителя.

Установлено, что для 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов наиболее типично региоселективное циклоприсоединение диаминов по фторацилвинильному фрагменту, но обнаружена и возможность альтернативной циклизации по алкоксикарбонил-винильному остатку. 2-Арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с диаминами проявляют склонность к ретро-распаду.

Показано, что для 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов при взаимодействии с нуклеофильными реагентами основным процессом является конденсация по этоксиметилиденовому заместителю. При этом в реакциях с а- и гам-диаминами осуществляется дальнейшая циклизация по фторацильному остатку с образованием производных пиразола и пиримидина, в то время как 1,2- и 1,4-диамины конденсируются со второй молекулой эфира, давая открыто-цепные производные.

Практическая значимость. Развиты методы синтеза 2-арил(этокси)метилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов. Разработаны способы получения функционализированных гетероциклов ряда пирана, пиразола, пиримидина, азолопиримидина, азинопиримидина, представляющих интерес для изучения их биологической активности. Получены новые открыто-цепные и гетероциклические лиганды-комплексообразователи, способные связывать катионы переходных металлов. Из ряда соединений, отданных на испытания противовирусной и туберкулостатической активности, выявлены вещества, проявившие активность по отношению к вирусам гриппа и микобактериям туберкулеза.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей в ведущих журналах, 3 статьи в сборниках и 15 тезисов докладов Основные результаты диссертации доложены на Молодежной научной школе "Органическая химия XX века" (Звенигород, 2000), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), Международной конференции "Кислород- и серосодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов CNH-2003 (Украина, Харьков, 2003), Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2000, 2002, 2004; Новосибирск, 2001), XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), 7-ом Международном семинаре МНТЦ (Екатеринбург, 2004), XXII Международной Чугаевской конференция по координационной химии (Кишинев, 2005).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 05-03-32384), государственной поддержке ведущих научных школ (грант № 9178.2006.3).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 188 страниц состоит из введения, литературного обзора, 3 глав исследований автора, выводов, экспериментальной части, приложения. Работа содержит 266 ссылкок на литературные источники и 23 таблицы.

Автор выражает благодарность академику Чупахину О H за внимание и помощь в работе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез и строение 2-метилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов 1.1. Получение 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов. Реакции фторированных 3-оксоэфиров и их аналогов с альдегидами

Нами получен ряд алкиловых эфиров 2-арилметилиден-З-оксо-З-полифторалкил-пропионовых кислот 2а-л реакцией З-оксо-З-фторалкилпропионатов 1а-г,е,з-к с альдегидами в условиях конденсации Кневенагеля (кипячение в апротонных растворителях в присутствии пиперидина в качестве катализатора в течение 6-8 ч, с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды).

При изменении условий, а именно при кипячении в этаноле в присутствии основания, из реакций фторалкилсодержащих 3-оксопропионатов 1а-в,д,е,и с альдегидами получены 4-арил-3,5-диалкоксикарбонил-2,6-дигидрокси-2,6-ди(фторалкил)тетрагидропираны За-з.

В литературе имеются сведения о выделении из реакции трифторацетоуксусного эфира 16 с бензальдегидом продукта, имеющего температуру плавления, сопоставимую с

найденной нами величиной для соединения 36. Однако пирановая структура этому соединению была приписана только на основании данных ИК спектроскопии Тетрагидропирановая структура соединений 3, а не изомерная ациклическая В, нами доказана на основании данных ЯМР и РСА (рис. 1).

1 К1- ГЛ. НСРг (а), СР, (б), Н(СР2)г (в), Н(СР2)4 (г), С^, (д), С6РП (е), С^ (ж); - №

Я'= Ме, Яг= НСР2 (з), Н(СР2)2 (и), С4Р, (к); 2' Я'= РИ, Я1- Е1, ЯГ= НСР2 (.), СР, (б), Н(СР2)2 (в), Н(СРг)4 (г), С/,, (д), "

И1-Ме, Яг= НСР2 (е), Н(СР2)2(ж), С/, (з); Я2- С„1 14-ОМс-4. К'= Ей Я'- СР, (и), Я'= Ме, Яг" Н(СР2), (к), Я2= 2-фурфурил, К'- РЛ, Яг= СР3 (л), 3: Я2 - РЬ, Я' -, Е1, Я'. НСР2 (»), СР3 (б), Н(СР2)2 (»), С4Р, (г), Я'= Ме, Я'- Н(СР2)2 (д), Я2 - С6Н4-ОН-4, Я1- ОЕ1, Яг= С^,, (е); Я2 = Ме, Я>= Е1, Я'- СР, (ж), Я1- Ме, Н(СР2)3 (1) Усповш: ¡:СбН6(СбН5-Ме), НЫ(С2Н4)2СН2,Т„П; ¡г ЕЮН, КР,Т,га

Один набор сигналов эквивалентных сложноэфирных и фторалкильных групп в'Нв |9Р ЯМР спектрах соответствует симметричной структуре 3 Для протона Н' наблюдается триплетный сигнал 12 Гц), а для протонов Н*, Н5 дублетный (V ~ 12 Гц). Величина КССВ О3./ ~ 12 Гц) соответствует аксиальной ориентации протонов при С3, С1 и С5. При этом, очевидно, что конформация молекул 3 закрепляется «-ориентацией объемных заместителей СО^К.1 и К2. Эти рассуждения подтверждают данные РСА, выполненные для соединения Зз.

Тетрагидропираны 3 были также получены из 2-бензилиден-З-оксопропионатов 2а,б кипячением в этаноле с соответствующими 3-оксопропионатами 1а,б в присутствии И1 с выходами несколько большими, чем по описанному выше методу.

Попытки осуществить дегидратацию тетрагидропиранов 3 при кипячении в толуоле с азеотропной отгонкой воды в присутствии л-толуолсульфокислоты были безуспешными По-

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения Зз.

видимому, присутствие электроноакцепторных фторалкильных заместителей и участие гидроксигрупп в ВМВС стабилизирует тетрагияропирановую структуру данных гетероциклов и препятствуют их дегидратации.

Пентафторбензоилуксусный эфир 1ж с бензальдегидом в кипящем этиловом спирте в присутствии КР образует 3,5-диэтоксикарбонил-2-пентафторфенил-7,8,9,10-тетрафтор-4-фенил-4,5-дигидробензо[6]оксацин-6-он 4. В ИК спектре этого соединения по сравнению со спектрами пиранов 3 отсутствует полоса поглощения, соответствующая колебаниям гидроксильных групп. В спектре ЯМР "р имеются сигналы атомов фтора пентафтор- и тетрафторфенильных фрагментов в соотношении 1:1. Спектр ЯМР *Н характеризуется двумя наборами сигналов протонов двух неэквивалентных сложноэфирных групп и сигналами двух метановых протонов в виде АВ системы (/ = 11.3 Гц). В спектре ЯМР |3С продукта 4 присутствует уширенный синглетный сигнал атома углерода карбонильной группы Се в области 190.0 м.д.

Таким образом, взаимодействие эфиров 1 с альдегидами в безводных условиях в апротонных растворителях (бензол, толуол) приводит к образованию 2-арилметилиден-З-оксо-3-фторалкилпропионатов 2, а в протонодонорных растворителях (спиртах) -тетрагидропиранов 3. По-видимому, при кипячении в толуоле вода выводится из сферы реакции во время азеотропной отгонки, и реакция останавливается на стадии образования эфира 2 аналогично превращениям нефторированных 3-оксоэфиров. В этаноле же 2-арилметилвден-3-оксопропионат 2 присоединяет молекулу эфира 1, образуя в качестве интермедиата 2-арилиденди(3-оксопропионат) В. Последний циклизуется в тетрагидропиран 3 по карбонильным группам при фторированных заместителях, предварительно присоединяя молекулу воды по одной из карбонильных групп. Следует отметить, что образование тетрагидропиранов в реакциях З-оксо-З-фторалкилпропионатов 1 с альдегидами является их отличительной особенностью по сравнению с нефторированными аналогами и обусловлено электроноакцепторным влиянием полифторалкильной группы, определяющим их способность присоединять молекулу воды по карбонильной группе. Для нефторированных 3-оксоэфиров в зависимости от строения ацильного заместителя возможно образование глутарата В или замещенного циклогексанона, в случае ацетоуксусного эфира, за счет альдольной конденсации по метальной группе. Наличие в 3-оксоэфирах пентафторфенильного заместителя создает дополнительные возможности для трансформаций промежуточного глутарата В за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения орто-атома фтора пентафторфенильного заместителя гидроксигруппой

Образование 3,5-диэтоксалилзамещенных тетрагидропиранов 6а,б было обнаружено нами и в реакциях ароматических альдегидов с 2,4-диоксо-4-фторалкилбутаноатами 5а,б. Отметим, что нефторированные 2,4-диоксобутаноаты циклизуются под действием альдегидов в аналогичных условиях в 4-ацил-3-гидрокси-5-арил(алкил)фураны Н. Очевидно, такой фуран образуется в реакции пентафторбензоилпирувата 5в с бензальдегидом, но в качестве интермедиата, поскольку конечным продуктом в этом случае является 1-фенил-З-оксо-5,б,7,8-тетрафтор-1#-фуро[3,4-6]хромон 7, являющийся результатом внутримолекулярного замещения орто-атома фтора пентафторфенильного заместителя гидроксигруппой.

о. „о н

5а-в -

Аг-^

5 СР, (а), С^, (6), СбГ5 (в),

6 СТ'з, Аг = РЬ («), Яг= ОД, Аг= С6Н4ОМс-4 (6)

Условия |. Еф, НК(С2Н,)гСНг, 20 °С;

II ЕЮН, НЫ(4н4),СНг(илн НС1), Т,

1.2. Синтез 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов

Реакцией З-оксо-З-фторалкилпропионатов 1б,в^л с избытком триэтилортоформиата получены этиловые эфиры 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионовых кислот 8а-в. Следует отметить, что для синтеза нефторированных аналогов и этил-3-оксо-4,4,4-трифтор-2-этоксиметилиденбутаноата 8а ранее использовали уксусный ангидрид, необходимый для смещения равновесия реакции за счет связывания образующегося этилового спирта в этилацетат. Нами показано, что целевые продукты могут быть получены без применения уксусного ангидрида, а кипячением 3-оксоэфиров 1б,в,л с четырехкратным избытком триэтилортоформиата в условиях отгонки образующегося этилового спирта Использование такой методики приводит к увеличению выходов продуктов, что мы наблюдаем в случае описанного ранее эфира 8а. По-видимому, это обусловлено уменьшением вероятности образования побочных продуктов, поскольку при кислом катализе возможно образование кеталей.

Я!

С®

1б,в,л

+ НС(ОШ)3

КИЛ

-ЕЮН

(Ж

Л'

О О 8а-в, 64-75 %

1: Яг= СР3 (б),

НСС^МвХедСл); 8: Яг= СР3 (а),

Н(СР,)2(б),С3Р7(в)

1.3. Строение 2-арил(этокси)метилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов

2-Арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатам 2а-л и 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фгоралкилпропионатам 8а-в свойственна 2 Е- изомерия, обусловленная различным положением заместителей относительно С=С связи.

^»А^СЖ1 2 (К2 - Аг, И1 = Е1, Ме);

8 (Я3 = Ю = ОБО

Об ....

В спектрах ЯМР Н и "р эфиров 2, 8 наблюдаются два набора сигналов, что позволяет сделать вывод об их существовании в растворе С ОСЬ в виде смеси Е- и 2-изомеров. В ИК спектрах эфиров 2, 8, записанных в слое, полосы поглощения карбонильных групп имеют уширенный, а иногда дублетный характер, что подтверждает присутствие двух изомеров.

Соотнесение Е- и ¿Т-и'Юмеров сделано, исходя из анализа характера сигналов метиновых протонов в спектрах ЯМР 'Н. В каждом случае один из сигналов метанового протона имеет вид уширенного синглета, очевидно, из-за взаимодействия с атомами фтора фторалкильного заместителя, что может быть реализовано только в ^-изомере. На существование такого рода взаимодействия указывает спектр ЯМР |9Р этил-2-бензилиден-3-оксо-4,4,4-трифторбутаноата 26, записанный в СОСЬ, в котором присутствуют синглетный сигнал трифторметилыюй группы £-изомера при 85.99 м.д и дублетный сигнал этой группы 2-изомера при 90.42 м.д. (Ур-к = 1 Гц). Анализируя спектры ЯМР 'Н эфиров 2, 8, можно отметить общую закономерность: сигналы метиновых протонов ¿-изомеров наблюдаются в более слабом поле по сравнению с аналогичными сигналами Х-изомера.

2. Взаимодействие 2-арил(этокси)метилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов с нуклеофильными реагентами

2-Арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты 2, 8 благодаря присутствию в своем составе трех неэквивалентных электрофильных реакционных центров (карбонильный атом углерода (С') сложноэфирного фрагмента, карбонильный атом углерода (С") при фторалкильном заместителе и атом углерода (С"') двойной углерод-углеродной связи) являются полифункциональными соединениями, пригодными для различных трансформаций с нуклеофильными реагентами.

2.1. Реакции 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов

2.1.1. Взаимодействие с фенипгидразином, мочевинами и гуанидином Нами найдено, что эфиры 26,в^ легко реагирует с фенилгидразином в абсолютном эфире с образованием 4-алкоксикарбонйл-3-гидрокси-1,5-дифенил-3-фторалкилпиразолидинов 9а-в. Данная реакция сопровождается частичным разложением исходных эфиров 2, о чем свидетельствует выделение из реакционной смеси 1-бензилиден-2-фенилгидразина 10а. Региоизомерное строение пиразолидинов 9 установлено на примере соединения 9а с помощью спектров ЯМР ИОЕБУ, 2Б 'Н-13С ГОрС, 2П 'Н-13С НМВС. В спектре 20 ЫОЕЙУ присутствуют кросс-пики между протоном Н'5 и орото-протонами ЛГ-фенильной группы, а также между орто-протонами двух фенильных заместителей, что может быть реализовано в структуре с вицинально расположенными фенильными группами. В пользу именно этой структуры свидетельствует также наличие в спектре ЯМР 2В 'Н-'3С НМВС кросс-пиков протона Н3 с /рто-атомом углерода Л^-фенильного заместителя и протона ЫН группы с атомом углерода, связанного с трифторметильной группой.

H,N-HN-Ph

H,N^NH2 Ph

i v ^'H

rvV_

о о

2а-в,з

9 R= Et, Rf= CF, (a), H(CF2)2 (6), R= Me, Rf= C4F, (b),

11. R= Et, Rf = HCF2 , X = О (а),

Rr= CF3, X=S (6),

12, 13 R=Et, R'=HCF2(a),CF3(6), Пя 6

co2r

HoXV + Ph-HN-N=< n—n. ph

H >h Ph

9а-в, 49-66% 10a

HO' V** IIa,6,52-64%

Ph Ph Ph

H2NYNH2 E.OjC^nh ЕЮ^^АХО^«

NH Л X + 1 X iL

13a,

36-58%

1Z, 1J к=ы, K' = Hi_f2(a;,Cf3(o;, I2a,6, , 4

Условия i- EtjO, 20 »C, 45-59% |__]

ii ДМФА, NaOAc, 70-80 °C

Нагревание эфиров 2a,б с мочевиной или тиомочевиной в ДМФА в присутствии ацетата натрия приводит к образованию этил-4-гидрокси-2-он(тион)-6-фенил-4-фторалкилгекса-гидропиримидин-5-карбоксилатов 11а,б. В отличие от мочевины и тиомочевины, сульфат гуанидина реагирует с эфирами 2а,б в ДМФА (70 °С) в присутствии основания, давая этил-2-амино-4-фторалкил-6-фенил-1,б-дигидропиримидин-5-карбоксилаты 12а,б. Образование дигидропиримидинов 12, а не гексагидропиримидинов 11 в случае гуанидина обусловлено, по-видимому, его большей основностью (рКь= 0.55) по сравнению с мочевиной (рКь = 13.82) и тиомочевиной (рКь =11.97).

Из реакции эфира 2а, имеющего дифторметильный заместитель, помимо дигидропиримидина 12а, был выделен диэтил-2,8-ди(дифторметил)-4,6-дифенил-1,6-дигидро-4#-пиримидо[1,2-а]п1фимидин-3,7-дикарбоксилат 13а. Последний был получен также из 2-аминодигидропиримидина 12а и эфира 2а. Очевидно, пиримидо[ 1,2-а]пиримидин 136 также образуется и в реакции эфира 26 с солью гуанидина, но выделить его не удалось из-за образования большого количества побочных продуктов.

2.1.3. Взаимодействие с аминоазолами Показано, что циклоконденсация эфиров 26,ж с 3-амино-1,2,4-триазолом 14а или 5-аминотетразолом 146 при нагревании в ДМФА приводит соответственно к алкил-7-арил-5-фторалкил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилатам 15а,б и алкил-7-арил-5-фторалкил-4,7-дигидротетразоло[1,5-о]пиримидин-6-карбоксилатам 16а,б.

Гетероциклы 15а-б, 16а-в, но с более низкими выходами, были получены трехкомпонентной конденсацией 3-оксопропионатов 15,и с альдегидами (бензальдегид, л-анисовый и уксусный альдегид) и аминоазолами 14а,б. Более низкие выходы целевых продуктов в трехкомпонентной реакции объясняются большей вероятностью протекания различных побочных процессов. Подтверждением является выделение из этих реакций продуктов конденсации альдегидов с аминами - бензилиденаминов 19а,б.

Хотя в реакциях 3-оксоэфиров 1б,и с аминоазолами 14а,б основными продуктами являются дигидроазолопиримидины 15а,б, 16а,б в ряде случаев были выделены 4,5,6,7-

«vV'

О О 1 R^^N^N Ш 17а.в,4

тетрагидротетразоло[1,5-а]пиримидины 17а,б, содержащие гидроксигруппу у атома углерода цикла, связанного с фторированным заместителем Однако при конденсации эфира 16 с уксусным альдегидом и аминами 14а,б 7-метилзамещенные 4,5,6,7-тетрагидроазоло[1,5-а]пиримидины 17в, 18 являются единственными продуктами.

"Л" ff Г VY°r'

44-51% " 1б'н 26,ж X=CH(»),N(6) " Н ",„

15а,а*,6,55-63% ' + Н

16а-в, 40-98% ph R2—^

Х-СН, 15. Rf= CF3, R'= Et, R2= Ph (а, a*), lf H

R*= H(CF2)2, Rl= Mc, R2= Ph (6), NYNV

18 Rf= CF3, R1-Et, R2= Me; N-n 19а,б

X- N, 16 Rf= CF3, R1- Et, R2= Ph (я), R2= C6H4-4-OMe (6), Rr= H(CF2)j, R'= Me, R2= Ph (в), 17. Rr= CF3, R'= Et, R2= Ph («), C6H4-4-OMe (6), Me (в), Условия, i ДМФА, Д; ii EtOH, HCl, T„„; iii C6H5-Me, л-Ts-OH, T„„

Тетрагидротетразолопиримидины 17а,б при кипячении в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды подвергаются дегидратации с образованием дигидротетразолопиримидинов 16а,б.

Для определения строения азолопиримидинов 15-18 нами был синтезирован изотопно-меченный триазолопиримидин 15а* из 3-оксоэфира 16, бензальдегида и

-амино-

1,2,4-триазола 14а* (содержание 1SN ~ 43%). Наличие в спектре ЯМР 'Н гетероцикла 15а* сигнала протона II2 азольного цикла в виде дублета [5 7.78 м.д., J('H-i5N) 15 3 Гц] свидетельствует о присутствии изотопа lsN. Соотношение интегральных интенсивностей резонансных сигналов, соответствующих меченной (дублет) и немеченной (синглет) составляющим протона Н2, подтверждает содержание изотопа l5N (~ 43%) в триазолопиримидине 15а*.

Изомерное строение гетероцикла 15а* бьшо установлено с помощью спектра ЯМР |3С, в котором сигнал атома С7 наблюдается в виде дублета [5 60.06 м.д, 2J (l3C-l5N) 4.9 Гц], что может быть реализовано только в случае [1,5-а]аннелированного триазолопиримидина Сопоставление данных 19F и |3С ЯМР спектроскопии соединений 15а,б и 16а-в позволяет сделать вывод о том, что они имеют аналогичную изомерную структуру.

Установлено, что циклизация эфиров 2б,е,ж с 5-аминоимидазолами 20а,б и 5-амино-З-фенилпиразолом приводит к образованию этил-2-гидрокси-2-фторалкил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиримидин-3-карбоксипатов 21а-в и этил-5-гидрокси-2,7-дифенил-5-фторалкил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилатов 23а,б.

Попытка дегидратировать гетероцикл 21а при кипячении в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты привела к образованию трудно разделимой смеси, из которой наряду с исходным соединением 21а было выделено небольшое количество 2-гидрокси-2-дифторметил-4-фенил-8-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты 22, образующееся в результате гидролиза сложноэфирной группы

тетрагидропиримидинового цикла. Стоит также отметить, что получить гетероциклы 21а-в, 23а,б трехкомпонентной конденсацией эфиров 1 с альдегидами и аминоазолами не удается.

я1

РЬ РИ

Иц.

о о

26,(,ж

20а,б

-Ц.

но н

я*

нср-но'

СО,Е(

21а-в, 45-70% РЬ

л и

22,10%

23 а,6, 38 %

21. Яг= НСР2, И1- Ме, Кг= СО, а («),

Я<= СГ„ Я,= И; СОгЕ1 (6), Яг- N0-, (в); 23 СР3, Я'=Ег (я), Н(СР2)2, К1- Ме («), Условия г ДМФА, Д; ¡г. С6Н6-4-Ме, я-Тв-ОН, т,„„

Строение гетероциклов 21а-в, 22, 23а,б подтверждено РСА, выполненным для кислоты 22. Сравнение 'Н, "р и 13С ЯМР спектральных характеристик соединений 21а-в, 22, 23а,б свидетельствует об однотипности их строения. Таким образом, нами показано, что цикло-конденсация эфиров 2 с аминоазолами носит регионаправленный характер, давая [1,5-а]-азолоаннелированные пиримидины, являющиеся результатом присоединения свободной аминогруппы азолов по фторацильному фрагменту эфиров 2 и присоединения а-1ЧН группы азола по С=С связи.

2.1.4. Взаимодействие с 2-аминопиридином Нами обнаружено, что в отличие от выше описанных превращений, взаимодействие эфиров 2а,б,ж,и,к с 2-аминопиридином приводит к образованию двух типов продуктов: алкил-4-арил-2-полифторалкил-4Я-пиридо[1,2-о]пиримидин-3-карбоксилатов 24а-в и 4-арил-2-гидрокси-3-гюлифторацетил-4//-пиридо[1,2-а]пиримидинов 25а-д

Рис. 2. Общий вид молекулы соединения 22.

(Ж

ын,

абс. бензол, Т

кл

Аг й/

ОЯ

Я1

О О

2а,б,ж,н,к 24а-в, 30-42%

24: Я = Е1, Аг = РЬ, Яг = НСР2 (а), СР3 (б), Я = Ме, Аг= РЬ, Яг- Н(СР2)г (в),

25 Я = Е1, Аг = РЬ, ЯГ = НСР2 (а), СР3 (б),

Аг=С6Н(-4-ОМе;КГ=СР3(в); Я = Ме, Я' = Н(СРг)2, Аг= РЬ (г), Аг= С6Н4-4-ОМе (д);

26 Аг = РЬ(а),С6Н<-4-ОМе(б).

N О

25а-д, 25-56% | ЕЮН, Д

Аг

26а,б, О 80-83%

Пиридо[1,2-а]пиримидины 24а-в образуются в результате циклокоденсации эфиров 2 по полифторацилвинильному фрагменту с М,№центрами 2-аминопиридина Изомерное строение соединения 24в установлено на основании данных ЯМР 20 'Н-'3С НМВС спектроскопии. Так, анализ спектра 2й НМВС показывает, что сигнал при 6 138 03 м д. (С6) имеет кросс-пик с сигналом при 5 6.51 м.д. (с, И4), а сигнал при 5 61.85 м.д (С') - кросс-пик с сигналом при 8 8.18 м.д. (д.д, Н6,3Унв,н7 = 6.8,47нб,н8 = 1.7 Гц), что свидетельствует в пользу структуры 24, а не изомерной 24'.

'24 '

Сравнение 'Н и "И ЯМР спектральных характеристик соединения 24в и продуктов 24а,б позволило приписать им также структуру алкил-4-арил-2-полифторалкил-4Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов. При формировании гетероциклов 24, по-видимому, первоначально происходит конденсация аминогруппы 2-аминопиридина по фторацильному фрагменту эфира 2, а затем циклизация за счет присоединения пиридинового азота по связи С=С. Такой маршрут реакции типичен для эфиров 2, поскольку именно таким образом они образуют гетероциклы при взаимодействии с фенилгидразином, мочевинами и аминоазолами. Однако это направление в реакциях с 2-аминопиридином не является единственным, поскольку помимо прогнозируемых пиридо[1,2-а]пиримидинов 24 были выделены соединения 25.

Пиридо[1,2-а]пиримидины 25а-д образуются в результате циклокоденсации эфиров 2 по алкоксикарбонилвинильному фрагменту с //.//-центрами 2-аминопиримидина. Однако из-за малоинформативности спектральных данных затруднительно было сделать выбор между двумя альтернативными изомерными структурами: 25 и 25'.

25 25'

Строение гетероциклов 25 нами установлено химическим путем. Найдено, что соединения 25а-д не устойчивы и при кипячении в этаноле подвергаются частичному распаду с образованием ^Д)-//-(2-пиридинил)-3-арил-2-пропенамидов 26а,б, структура которых доказана методами ИК, 'Н и |3С ЯМР спектроскопии. Получить амиды 26а,б можно только из пиридо[1,2-а]пиримидинов 25 путем их дезацилирования и последующего раскрытия гетероцикла по связи С'-М5 с учетом того факта, что азаароматические гетероциклы, в особенности Лг-мостиковые, относительно легко раскрываются.

На основании этого гетероциклам 25а-д приписано строение 4-арил-2-гидрокси-3-полифторацил-4//-пиридо[1,2-а]пиримидинов. Образование последних происходит за счет первичного присоединения аминогруппы 2-аминопиридина по алкоксикарбонилыюму остатку эфира 2 и последующей циклизации с участием двойной С=С связи и пиридинового атома азота.

СР2)2Н

Нами показано, что полученные пиридо[1,2-я]пиримидины 24, 25 обладают комплексо-образующими свойствами. Так, 2-гидрокси-3-полифторацилпиридо[1,2-а]пиримидины 25г,д при обработке ацетатом меди(П) дают медные хелаты 27а,б благодаря тому, что они в своем составе содержат енолизованный 1,3-дикарбонильный фрагмент. Этил-2-трифторметил-4-фенил-4#-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилат 246 образует с ацетатом меди(П) комплексное соединение 28. По-видимому, в координации с металлом участвует пиридиновый атом N.

Аг (СР2)2Н

4-ОМе-С6Н4 (6)

27а,6, 85-90%

, з?асО_

О СР3/ по, 28, 93%

Си(ОАс)2 - 2 АсОН

Си(ОАс)2

ею2с

РЬ

№

СО,ЕС

2.1.5. Взаимодействие с гидразином и о-фенилендиамином Найдено, что при взаимодействии эфиров 2а,б с гидразин-гидратом в эфире или этаноле вместо ожидаемых пиразолов образуются замещенные тетрагидропираны За,б, которые были выделены нами ранее из реакций З-оксо-З-фторалкилпропионатов 1 с альдегидами или эфирами 2а,б в этаноле в присутствии основания. Вероятно, 2-бензилиден-З-оксопропионат 2 в условиях реакции частично разлагается на бензальдегид и 3-оксоэфир 1, который циклизуется с эфиром 2, а гидразин выступает в роли основания.

При взаимодействии эфиров 2а,д с безводным гидразином в абсолютном этаноле были выделены пиразолы 29а,б и бензилиденгидразин 106, образующиеся вследствие превращений продуктов расщепления исходного эфира 2, соответственно 3-оксоэфира 1 и альдегида.

Н,К-МН, Н,0 ЕЮ2С^>х.С02Е1

но-1 Д-он

"Л

о о

2а-д

н2ы-ын2

к?и кг

За,6,45-59%

лС^у-он

3. НСЕ; (а), СР2 (6), 29.ЯГ= НСР2 (а), С6Р13 (б), ЗО Я' = ИСР2 (а), Н(СР2)2 (6), Н(СР2)4 (в); 1, п, ш Условия т. Е120, 20 °С, и ЕЮН, ш С6Н6(сух.).

29а,6,36-48%

РЬ

106

РЬ

ЗОа-в, 50-59%

31, 19-22%

Эфиры 2а,в,г в реакциях с о-фенилендиамином подвергаются ретро-распаду аналогично превращениям с безводным гидразином. Найдено, что независимо от условий (кипячение в сухом бензоле, абсолютном диэтиловом эфире, абсолютном этаноле) эфиры 2а,в,г дают

бензодиазепины ЗОа-в и бензимидазол 31, коюрые являются в конечном итоге результатом взаимодействия о-фенилендиамина соответственно с 3-оксоэфиром 1 и бензапьдегидом.

216. 2-Арипметипиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с динуклеофилами

Анализируя полученные экспериментальные данные можно сказать, что основным процессом в реакциях эфиров 2 с Л'.Л'-динуклеофилами является регионаправленное циклоприсоединение по фторацилвинильному фрагменту, при этом свободная аминогруппа несимметричных диаминов присоединяется по карбонильному атому углерода (центр С11) при фторапкильном заместителе, а вторичная - по атому углероду (центр С7") двойной углеродной связи. Однако конкурентным маршрутом в этих превращениях является образование продуктов, соответствующих ретро-распаду эфиров 2. Очевидно, что в этом случае, первоначально происходит присоединение аминогруппы динуклеофила по центру С1". Образующийся интермедиат, по-видимому, неустойчив и в условиях реакции подвергается расщеплению, а не гетероциклизации с участием фторацильного фрагмента и второй аминогруппы, поскольку не наблюдается образования региоизомерных гетероциклических продуктов.

А1кО,С

Аг

Я'

но4-Ы1к

А1к02С-/ 1

Аг

ХНЫ-

>=0 А1к02С—(

рГ Н , Н

Аг Аг

ынх

Аг

N I

КХ

»и1

Кроме того, реакции циклизации эфиров 2 с гетариламинами не всегда носят селективный характер. Так, при взаимодействии с 2-аминопиридином были выделены продукты конденсации и по сложноэфирному фрагменту (пиридо[1,5-я]пиримидины 26).

2.2. Реакции 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов

2.2.1. Взаимодействие с мононуклеофилами Для определения преимущественного направления первоначальных атак в реакциях эфиров 8 с динуклеофильными реагентами нами были изучены их реакции с моноаминами 32а-к В качестве аминов нами были использованы первичные алифатические (метиламин 32а, этаноламин 326, бензиламин 32в), ароматические (анилин 32г, л-толуидин 32д, п-анизидин 32е), гетероциклические (2-аминопиридин 32ж, 2-аминопиримидин 32з) и вторичные амины (морфолин 32и, пирролидин 32к). Показано, что эфиры 8а-в конденсируются с моноаминами по этоксиметилиденовому фрагменту (центр С ) с образованием 2-алкил(арил, гетарил)аминометилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов 33-40 и 2-гетарилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов 41, 42. Альтернативнь™ способом получения 2-ариламинометилиденсодержащих эфиров 36-38 может быть трехкомнонентная конденсация 3-оксоэфиров 1 с триэтилортоформиатом и аминами.

la,в

.OEt

HC(OEt)3

,OEl OEt

R I

nh2

32д,е

ЕЮН, Т.,

32а-з

О О 8а-в

Е120,20 °С

Н 33а,б, 34,35,36, ,0 37а,6,38а-в,

39а,б, 40, 46-72%

H-Het 32и,к

32: R= Ме(а), С2Н4ОН(б), СН2РЬ(в), Ph(r), С6Н4-Ме-4(д),

С6Н4-ОМе-4(е), 2-Ру(ж), 2-Руг(з), Het= 4-МрЬ(и), Руп(к), 33' R- Me, Rr= CFj(a), C,F,(6), 34 R= C2H4OH, Rr- CF3; 35' R= CH2Ph, Rf= H(CFj)2 ; 36. R= Ph, Rr=- CF3;

37 R= C6H4-Me-4, Rr= CF2H(a), CF3(6),

38 R= C6H„-OMc-4, Rr= CF3 (a), (CF2)2H (6), C3F7 (в); 39: R= 2-Py, Rf= CF3(a), C3F7{6); 40- R= 2-Pyr, Rr= CF3;

41- Het- 4-Mph, Rf= CF3(a), (CF,),II(6), C3F7(b), 42: Het= Ругт, Rr= CF3.

OEt Het О

R1 OEt 41а-в, 42,58-74%

Py = Pyr =

N=\

N—^

N\Z/

Mph = n О Pyrr=

2-Аминометилиден-З-оксопропионаты 33-40 являются примером сложной таутомерной системы, поскольку аминный протон достаточно подвижен и может участвовать в различных таутомерных превращениях, а также образовании меж- и внутримолекулярных водородных связей. Методами ИК, 'Н, "р, |3С ЯМР спектроскопии установлено, что все эфиры 33-40 в растворе СОСЬ существуют в виде смеси Х- и £-изомеров аминоенкетонного (АК) таутомера, в то время как в твердом состоянии по данным ИК спектроскопии и РСА присутствует £-изомерная форма этого таутомера (рис 3).

z-ak

R R

Н Н

Г6 Оу

OEt If

-OEt

О £-АК

Для «push-pull» олефинов, которыми являются эфиры 33-40, характерно значительное снижение барьера вращения вокруг двойной связи по сравнению с нормальными олефинами, поскольку их формально двойная углеродная связь частично обладает характером одинарной связи вследствие ее делокализации. Очевидно, при кристаллизации эфиров 33-40 образуется один конформационный Е-изомер, тогда как при растворении кристаллов происходит изомеризация с образованием смеси Z- и £-форм.

Рис. 3. Общий вид молекулы соединения 33а

Рис 4 Общий вид молекулы соединения 41а

Методами ИК, 'Н, "р ЯМР спектроскопии и РСА установлено, что эфиры 41а-в, 42, полученные конденсацией эфиров 8 с вторичными аминами и не содержащие ////-группу, существуют как в кристаллах, так и в растворе в одной 2-изомсрной форме (рис. 4), в отличие от 2-аминометилиден-З-оксопропионатов 33-40.

2.2 2. Взаимодействие с динуклеофилами 2.2 2 1 Реакции с замещенными гидразинами С гетарилзамещенными гидразинами 43а-д эфиры 8а,6 реагирует региоселективно по фторацилвинильному фрагменту, образуя этил-5-фторалкил-1-гетарилпиразол-4-карбоксилаты 44а-з.

,ОЕ1 ОЕ1

руя-ы

43«-д К

8а,б

Я .

:о,И

44а-э, 43-70%

45а-д, 64-76%

СО Мс РЬ /-б",»'-

м-.

,С,Н.Вг-4

С6НчМе-4

в 5 в'

а 6 в г д

44 Я'= СР„ К = 43а (а) , 436 (б), 43г (в), 43д <г), Н(СР2)2, Я= 43а (д), 436 (е), 43н (ж), 43д (з), .СО,Н

45- СР„ Н(СР2)2, Я-

(». б), Яг= Н(СР2)2, Я= 43а (в), 43в (г), 43д (д);

ч5'

Условия ¡. ЕЮН, Т„п, ¡г ЫаОН

Для установления изомерного строения полученных пиразолов нами использованы данные |9Р ЯМР спектроскопии и РСА (рис. 5). Очевидно, что при образовании соединений 44 первоначально происходит конденсация ИНг-группы гидразина по этоксиметилиденому фрагменту (центр С"7), а затем циклизация с участием фторацильного заместителя (центр С") и вторичной аминогруппы

Щелочной гидролиз полученных пиразолов 44а-з приводит к образованию

Рис 5 Общий вид молекулы соответствующих кислот 45а-д. ' '

соединения 44а 2.2.2.2. Взаимодействие с мочевинами Установлено, что взаимодействие эфиров 8а,в с мочевиной при длительном нагревании в ДМФА приводит к образованию этил-4-гидрокси-4-фторалкил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-карбоксилатов 47а,б. На примере трифторметилсодержащего эфира 8а показано, что первичной стадией в этих реакциях является конденсация по этокси-метшшденовому заместителю с образованием этил-2-[(аминокарбонил)аминометилиден]-3-оксо-4,4,4-трифторбутаноата 46, который даже при перекристаллизации из этанола легко подвергается циклизации с участием фторацильного фрагмента в тетрагидропиримидин 47а.

Возможна дегидратация тетрагидропиримидин-5-карбоксилата 476 при кипячении в уксусной кислоте, приводящая к этил-4-гексафторпропил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилату 48.

В отличие от этого реакция эфиров 8 с карбонатом гуанидина дает сразу же этил-2-амино-4-фторалкилпиримидин-5-карбоксилаты 49.

н^ум, о

о о

8а-в

^нЛ

я1

но н

47а,6, €5-72% |ш СР3

С,Р.

ОЕ1

П *НГО N11 м1-и1

ЕЮ,С.

Т1

¿'НА:

■>|Н 49а,б, 48-60%

46 Кг= СР3; 47. СР3 (а), С3Р, (б), 49. Яг= СР3 (а), Н(СР2)2 (б)

Условия, 1 ДМФА, 80 «С, 6-8 дн ; ¡¡, ДМФА, 20 °С, 3 дн; ¡и: ЕЮН, Т„„, 10 мин.;

iv АсОН, Т ,„; v: 1,4-диоксан, Т <и„

2.2.2,3. Взаимодействие с аминоазолами Найдено, что эфиры 8а-в при кипячении в диоксане циклизуются с З-амино-1,2,4-триазолом 14а по этоксивинилфторацильному фрагменту с образованием продуктов 50а-в Для установления их строения проведено рентгеноструктурное исследование соединения 506 (рис. 6), показавшее, что это вещество представляет собой этиловый эфир 7-гидрокси-7-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-4,7-дигидро[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты Сопоставляя спектральные данные продуктов 50а,в с 506, можно заключить, что они также имеют структуру 4,7-дигидротриазоло[1,5-а]пиримидинов. Однако 'Н и 19Р ЯМР спектры соединения 50в содержат дополнительные сигналы, соответствующие 7г и £-изомерам 2-[(триазолил)аминометилиден]-3-оксо-3-фторалкилпропионата И Кроме того, при измерении 'Н ЯМР спектров соединений 506,в в ацетоне-^б помимо сигналов, соответствующих циклической форме в 4,7-дигидротриазоло[1,5-я]пиримидина, присутствуют сигналы, отвечающие 2- и Я-изомерам открытой формы Я.

4,7-Дигидротриазоло[1,5-а]пиримидины 50 могут быть дегидратированы. Так, из гетероцикпа 50а кипячением в уксусной кислоте получен 7-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат 51.

Реакция эфиров 8а,в с аминопиразолами 52 а,6 проходит аналогично, давая этил-7-гидрокси-7-фторалкил-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилаты 53а-в, ИК-спектры которых указывают на их циклическое строение. В 'Н и "р ЯМР спектрах трифторметилсодержащих соединений 53а,в, зарегистрированных в ДМСО-г/6, наблюдаются сигналы только циклической формы и. Однако в 'Н и 19Р ЯМР спектрах соединения 536, имеющего гептафторпропильный заместитель, в растворе ДМСО-£?б, наряду сигналами циклической формы 4,7-дигидропиразоло[1,5-я]пиримидина и, присутствуют сигналы 2- и Я-изомеров 4,4,5,5,6,6,6-гептафтор-3-оксо-2-[(пиразолил)аминометилиден]гексаноатаТ.

При кипячении 4,7-дигидропиразоло[1,5-ог]пиримидинов 53а,в в уксусной кислоте происходит их дегидратация с образованием 7-(трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилатов 54а,б.

н-м н

ОЕ1

"Л

О О 8а-в

■СШ

51, 85 %

55а,6,65-72 %

Условия к 1,4-дкоксан, Ткн[1; п КаОАс; ¡¡¡: АсОН, Т „„

Н2Ы С02Е1

)=Л НЫ^Ы

52а,б

50' Яг= СР3 (а), Н(СР2)2 (б), С,Р7 (в); 52: Ме, Я2- Н (а); Н, С02Е1 (б), 53: Ю- Ме, Яг= Н, С£'3 (а), С3Р, (б);

]?'=Н, С03Е(, цг= СР3 (в), 54- Иг= СР3, Я'= Ме, 1У= Н (а), Я'=Н, 1У= С02И (б) , 55. СР3 (а), Н(СР2)2 (6)

Реакций эфиров 8а,б с аминоимидазолом 20а получены продукты 55а,б. Анализ их ИК-спектров свидетельствует об их существовании в твердом виде в циклической форме XV. Однако по данным 'Н и "р ЯМР спектроскопии в растворе ДМСО-<4 они представляют собой смесь £-, 2-изомеров нециклической V и циклических XV форм. Измерение спектров 'Н ЯМР в ацетоне-^ показывает присутствие только

нециклических форм

Попытки осуществить дегидратацию соединений 55а,б при кипячении в уксусной кислоте были безуспешны из-за их склонности к сильному осмолению.

Обобщая полученные данные, можно заключить, что для фторалкилсодержащих дигидроазолопиримидинов 50, 53, 55 характерна кольчато-цепная изомерия, поскольку в твердом виде они имеют гетероциклическое строение (формы в, и, \У), а в растворе в зависимости от растворителя, длины фторалкильного заместителя и типа азольного фрагмента они могут существовать в циклической и / или отрыто-цепной (Л, Т, V) формах.

Рис б Общий вид молекулы соединеиия 506

Отметим, что для нефторированных 2-этоксиметилиден-З-оксоэфиров в реакциях с аминоазолами характерна необратимая циклоконденсация в азолопиримидины, хотя описаны и случаи выделения в мягких условиях нециклических продуктов конденсации по этоксиметилиденовому заместителю. Однако нефторированным 2-азолиламинометилиден-З-оксоэфирам не свойственна кольчато-цепная изомерия. Такая изомерия становится возможной для 2-азолиламинометилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов из-за присутствия электроноакцепторного полифторалкильного заместителя, который с одной стороны препятствует легкому элиминированию молекулы воды, затрудняя образование азолопиримидинов, а с другой стороны облегчает присоединение амина и способствует получению дигидроазолопиримидинов.

Взаимодействие эфиров 8а,б с 5-аминотетразолом 146 приводит к образованию этил-2-амино-4-фторалкилпиримидин-5-карбоксилатов 48а,6. Помимо этого из реакции эфира 8а был выделен этил-2-(5-аминотетразолил)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилат 56, структура которого установлена с помощью РСА (рис.7)

ОЕ1

о о

8а,6

Н-

N=4 М^КН

(Ж Я'

ЕЮ,С.

-Н,0

Ч-Ч*

ЕЮ,С

48- Я'» СР3(»), Н(СРг)2(6); Условия г 1,4-диоксан,КаОАс, Тк

ьуыГ ГШ,

-N2

146

-ш3

ГТ

ЕЮ,С

48а,6, 22-37%

гыг>ч

е,О2С^ГЫ

СР,

56,12%

Вероятно, в ходе этих реакций все-таки образуются дигидротетразолопиримидины, но только как промежуточные соединения, которые под действием высокой температуры и слабокислой среды подвержены тетразоло-азидной изомерии, и далее реагируют в азидной форме с образованием пиримидинов 48а,6 и 56.

Рис. 7 Общий вид молекулы соединения 56 2 2.2.4 Взаимодействие с этилендиамином, о-фенилендиамином и п-фенилендиамином Эфиры 8а-в в реакциях с диаминами 57а-в (этилендиамином, о-фенилендиамином и п-фенилендиамином) образуют диэтил-//,Лг'-этилен(фенилен)-бмс-(2-аминометилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионаты) 60а,6, 61а-в, 62а,6 в результате конденсации одной молекулы диамина 57я-в с двумя молекулами эфира 8 по этоксиметилиденовому заместителю.

57 6,в

ОБ1

ОЕ1

О О 8а-в

N11.

57 а-в

58,59

СО,Е( 11 |

ЕЮ,С—(' Н Н >—С02Е( О 0={

>=с г

57а,6

'»1

60а,б, 61а-в, 62а,б

О.

.О:

СО,Е1 бЗа-д, 64а-д

57: ЫН2С2Н4Шг (а), С4Н4-1,2-(ЛН2)2 (б); С6Н4-1,4-(Ш2)2 (в).

58. Х= 1,2-С6Н4, С3Р7; 59' Х- 1,4-С6Н4, Яг= С/7;

60 Х- С2Н4; Я1^ СР3 (а), С3Р, (б),

61. Х= 1,2-С6Н4, Яг= СР3 (а), Н(СР2)2 (б), С/, (в);

62 Х= 1,4-С6Н4; Я'- СР3 (а), С/, (6);

63. Х= С2Н4; СР3, М= N¡(8), Яг= С3Р7, М- N1 (б), Со (в), Си (г);

64' Х= 1,2-СйН4, Кг= СР3, М- N1 (а), Со (б), Си (в), Яг= С3Р7, М= N1 (д),

Условия гЕцО (ЕЮН), 20 »С, ¡¡; ЕЮН, Ткип;

т. ЕЮН, М(ОАс)2, Т„„; iv. №(ОАс)2, ЕЮН, Т„„

Использование эквимолярных количеств эфира 8 в реакциях с о- и л-фенилендиаминами позволяет получить продукты моноконденсации Именно таким образом синтезированы этил-2-[(2- (или 4-)аминофенил)аминометилиден]-4,4,5,5,6,6,6-гептафторпропил-3-оксогек-саноаты 58, 59 в реакциях эфира 8в с диаминами 576,в. Попытки осуществить внутримолекулярную циклизацию соединения 58 были безуспешными из-за сильного осмоления реакционной массы.

Полученные диэфиры 60,61 проявляют комплексообразующие свойства по отношению к ионам переходных металлов. Так, при обработке солями меди(И), никеля(П), кобальта(П) они дают комплексные соединения бЗа-г и 64а-д. Кроме того, хелатные соединения никеля 63а и 64а»ц были получены темплатным методом из эфиров 8а,в и соответствующего диамина на матрице ионов никеля(П).

С помощью данных РСА, выполненного для соединения 636, установлено, что координация с ионом металла осуществляется с участием атомов азота этиленди-аминового мостика и атомов кислорода фторацильных групп (рис. 8).

Рис.8. Общий вид молекулы соединения 636

2 2 3 З-Оксо-З-фторалкил-2-этоксиметипиденпропионаты в реакциях с нуклеофилами Таким образом, нами найдено, что ключевым процессом в реакциях эфиров 8 с нуклеофилами является конденсация по этоксиметилиденовому заместителю (центр С1"). Дальнейший ход реакции зависит от природы динуклеофила.

В случае диаминов с близкорасположенными аминогруппами (а- и гел<-диамины) реализуется дальнейшая циклизация по фторацильному остатку с образованием гетероциклических молекул, в то время как диамины, имеющие удаленные аминогруппы, конденсируются со второй молекулой эфира 8, давая открыто-цепные производные.

3. Биологическая активность синтезированных соединений

В НИИ гриппа РАМН проведен первичный скрининг ряда синтезированных соединений Найдено, что соединение 126 обладает выраженной противовирусной активностью (ПВА) в отношении исследованных штаммов вируса гриппа А с минимальной цитотоксической концентрацией 60 мкг/мл (таблица 1).

Таблица 1. Противовирусная активность в отношении к вирусу гриппа А.

№ Название или ПВА, ПВА (НЗШ) ПВА (Н5№)

п/п номер мкг/мл 08 ИД50) (1в ид50)

1 126 30 2,5 0,5

2 ремантадин 12,5 2,3 -

В ГУ НИИ фтизиопульмонологии Росздрава РФ исследована туберкулостатическая активность ряда синтезированных веществ. Из соединений, испытанных на лабораторных штаммах микобактерий туберкулеза (Нз7Ку), своей активностью выделяется соединение 53в (таблица 2)

Таблица 2. Туберкулостатическая активность

№ Название Концентрация, мкг/мл

п/п или номер 100 50 25 12.5 6.25 3.12 1.56 0.75 0.36

1 53в - - - - - - - - +

2 Изониазид - - - - - - - - -

Примечание - подавление роста культуры штамма Нз7Яу, + рост культуры

ВЫВОДЫ

и синтетические возможности в реакциях с нуклеофильными реагентами, показана перспективность их использования в качестве «блок-синтонов» для органического синтеза.

2. Установлено, что введение во 2-ое положение З-оксо-З-фторалкилпропионатов замещенной метилиденовой группы кардинальным образом изменяет их реакционную способность, которая определяется характером заместителя при С=С связи- для 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов в реакциях с диаминами

главным процессом является региоселективное циклоприсоединение по фторацилвинильному фрагменту (реакции с фенилгидразином, мочевинами, аминоазолами), которое может сопровождаться отщеплением воды (реакции с гуанидином, аминопиридином). При взаимодействии этих эфиров с 2-аминопиридином обнаружен единственный случай неселективного протекания гетероциклизации с участием алкоксикарбонилвинильного узла;

- для 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов при взаимодействии с аминами первоначальной является конденсация по этоксиметилиденовому заместителю, далее в реакциях с а- и гел<-диаминами осуществляется гетероциклизация по фторацильному остатку, ас 1,2- и 1,4-диаминами - конденсация со второй молекулой эфира с образованием открыто-цепных продуктов.

3. Найдено, что для фторированных 3-оксо- и 2,4-диоксоэфиров при взаимодействии с альдегидами в водно-спиртовой среде характерно образование кислородсодержащих гетероциклов. При этом фторалкилированные 3-оксо- и 2,4-диоксоэфиры образуют производные тетрагидропирана за счет циклизации по фторацильному заместителю, а пентафторфенилсодержащие эфиры - бензоаннелированные оксогетероциклы в результате внутримолекулярного замещения орто-атома фтора пентафторфенильной группы.

4. Получен ряд новых гетероциклических (пиридо[1,2-а]пиримидины) и открыто-цепных лигандов-комплексообразователей (N,N -фенилен-, Л',Лг'-этиленбис(2-амино-метилиден-З-оксо-З-фторапкилпропионаты), способных связывать ионы переходных металлов.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях: Статьи в ведущих журналах:

1. Burgart Y.V., Pryadeina M.V., Kuzueva O.G., Kodess M.I., Saloutin V.l., Chupakhin O.N. Unexpected synthesis of 3,5-diethoxycarbonyl-2-pentafluorophenyl-4-phenyl-7,8,9,10-tetrafluoro-4,5-dihydrobenzo[b]oxacin-6-one // Mend Comm. - 2001. - №3. - P. 119-120.

2. Прядеина M.B., Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие фтор-содержащих 3-оксоэфиров с бензальдегидом // ЖОрХ. - 2002. - Т. 38. Вып. 2. - С. 244-252.

3. Pryadeina M.V., Kuzueva O.G., Burgart Ya.V., Saloutin V.l., Lyssenko К Л., Antipin M.Yu. Reactions of fluorine-containing 3-oxoesters with aldehydes // J Fluor. Chem. - 2002. - V. 117, №1.-P. 1-7.

4. Прядеина M.B., Бургарт Я.В., Кодесс М.И., Салоутин В.И, Чупахин О.Н. Взаимодействие 2-бензилиден-З-фторацилэфиров с ДЛ'-динуклеофильными реагентами // Изв. АН Сер. хим. - 2004. - № 6. - С. 1210-1215.

5. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Кодесс М.И., Уломский E.H., Русинов В Л. Получение 7-алкил(арил)-6-алкоксикарбонил-5-фторалкил-1,2,4-три(тетр)азоло[1,5-а]-пиримидинов // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. Вып. 6. - С. 938-943.

6. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Кодесс М.И., Салоутин В.И. Синтез замещенных пиридо[1,2-о]пиримидинов на основе 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - № 12. - С. 2745-2749.

7. Pryadeina M.V., Kuzueva O.G., Burgart Ya.V., Saloutin V.l., Chupakhin O.N New reactions of fluorinated 2,4-dioxoesters with aromatic aldehydes // Mend. Comm - 2006. - V. 16. - № 3. - P. 188-189.

Статьи в сборниках:

8. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Фторалкилсодержащие 2-бензилиден-З-оксоэфиры в реакциях с динуклеофилами. Достижения в органическом синтезе // Сб. статей. Екатеринбург УрО РАН, 2003. - С. 112-120.

9. Бургарт Я.В., Прядеина М.В, Худина О.Г., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез фторалкилсодержащих пиримидинов. В сб. Азотсодержащие гетероциклы // M.: ICSPF PRESS, 2006. - Т. 1. - С. 223-226.

10. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез замещенных и конденсированных азолов. Азотсодержащие гетероциклы // М.: ICSPF PRESS, 2006 - Т. 2. - С. 221. Тезисы докладов:

11. Прядеина М.В., Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез фторалкилсодержащих пиранов. Молодежная научная конференция по органической химии. "Байкальские чтения 2000".Иркутск 2000. С. 84.

12 Прядеина М.В., Кузуева O.P., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О Н. Взаимодействие фторсодержащих 3-оксоэфиров с бензальдегидом. Тезисы докладов молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург 2000. С. 236.

13. Прядеина М.В., Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Реакции фторированных 3-оксоэфиров с бензальдегидом. Тезисы докладов молодежной научной школы "Органическая химия XX века". Звенигород 2000. С. 63.

14. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие фторсодержащих 2-бензилиден-3-оксоэфиров с динуклеофилами. Молодежная научная школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии", Новосибирск 2001. С. 220.

15. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Фторалкилсодержащие 2-бензилиден-З-оксоэфиры в синтезе пиримидинов. Международная конференция "Химия и биологическая активность азотистых гегероциклов и алкалоидов", Москва 2001. Т. 2. С. 264.

16. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Получение производных азолопиримидинов. V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург 2002. С. 366.

17. Прядеина М.В., Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Реакции фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров с альдегидами. Тезисы докладов. Международной конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы". Москва 2003. С. 174.

18. Pryadeina M.V., Burgart Ya.V., Shcherbakov K.V. Binuclear azaheterocycles on the basis of 2-benzylyden-2-polyfluoroacyI esters. International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNH-2003. Kharkiv 2003. Ukraine. P. 115.

19. Прядеина M.B., Бургарт Я.В, Мартынова С.В., Салоутин В.И. Получение 7-метил-6-этоксикарбонил-5-трифторметилтетрагидро-1,2,4-три(тетр)азоло[ 1,5 -а] пиримидинов Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии Екатеринбург 2004.С. 363.

20. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Мартынова С.В., Салоутин В.И. Синтез-2-ариламино-метилидено-З-фторалкил-З-оксоэфиров. XX Украинская конференция по органической химии. Одесса 2004. С. 553.

21. Burgart Ya.V., Martynova S.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Fluoroalkyl-containing 3-oxo esters in synthesis of azolof 1,5-o]pyrimidines. 7 1,1 International Seminar. Scientific advances in chemistry: heterocycles. Catalysis and polymers as driving forces. Ekaterinburg 2004. C. 143.

22. Прядеина M.B., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез медных (II) комплексов на основе пиридо[1,2-а]пиримидинов. XXII Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Кишинев 2005. С. 483.

23. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез этил-2-ариламинометилиден-З-оксо-3-полифторалкил-пропионатов. 7-я Всероссийская конференция «Химия фтора». Москва 2006. С. Р-16.

24. Pryadeina M.V., Burgart Ya.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Phenylene(ethylene)-AW-bis(ethyl-3-amino-2-polyfluoroacylpropionates) - new Iigands for preparation of metalocomplexes. V"1 Conference on Cluster's Chemistry and Polynuclear Compounds. Astrakhan 2006. P 83.

Подписано в печать 16.01.2007 г. Формат 60x84/16. Бумага типографская № 1. Усл.пл. 1.5. Тираж 120. Заказ № 10

Размножено с готового оригинал-макета в типографии "Уральский центр академического обслуживания". 620219, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 91.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Прядеина, Марина Валерьевна

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Синтез и свойства 2-метилиден-1,3-дикарбонильных соединений.

1.1. Получение и свойства 2-алкил(арил, гетерил)иден-1,3-дикарбонильных соединений.

1.1.1. Синтез 2-алкил(арил, гетерил)метилиден-1,3-дикарбонильных соединений. Конденсация Кневенагеля.

1.1.2. Химические свойства 2-арил(алкил)метилиден-1,3-дикарбонильных соединений.

1.1.2.1. Реакции с дииуклеофильными реагентами.

1.1.2.1.1. Реакции с А^С-динуклеофильными реагентами.

1.1.2.1.2. Реакции с А^ЛЧдинуклеофильными реагентами.

1.1.2.1.3. Реакции с Ы, О- и Л^-динуклеофильными реагентами.

1.1.2.1.4. Реакции с С,С-ди- и С-мононуклеофильными реагентами.

1.1.2.2. Реакции восстановления.

1.1.2.3. Другие реакции.

1.2. Синтез и свойства 2-алкоксиметилиден-1,3-дикарбонильных соединений.

1.2.1. Методы синтеза 2-алкоксиметилиден-1,3-дикарбонильных соединений.

1.2.2. Химические свойства 2-алкоксиметилиден-1,3-дикарбонильных соединений.

1.2.2.1. Реакции с мононуклеофильными реагентами.

1.2.2.2. Реакции с дииуклеофильными реагентами.

1.2.2.2.1. Реакции с а-динуклеофильными реагентами.

1.2.2.2.2. Реакции с производными мочевины.

1.2.2.2.3. Реакции с МД-гетериламинами.

1.2.2.2.4. Реакции с N. С- дииуклеофильными реагентами.

1.2.2.2.5. Реакции с С,О- дииуклеофильными реагентами.

1.2.2.2.6. Реакции с С,С- дииуклеофильными реагентами.

1.2.2.2.7. Реакции образования комплексных соединений.

1.2.2.2.8. Другие реакции.

ГЛАВА 2. Синтез и химические свойства 2-метилиден-З-оксо-Зфторалкилпропионатов.

2.1. Синтез и строение 2-метилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов.

2.1.1 Получение 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов

Реакции фторированных 3-оксоэфиров и их аналогов с альдегидами.

2.1.2 Получение 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов.

2.1.3. Строение 2-арилметилиден и 2-этоксиметилиден-З-оксо-Зфторалкилпропионатов.

2.2 Взаимодействие 2-арилметилиден и 2-этоксиметилиден-З-оксо-Зфторалкилиропиоиатов с нуклеофильными реагентами.

2.2.1. Реакции 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов.

2.2.1.1. Взаимодействие с фенилгидразином, мочевинами и гуанидином.

2.2.1.2. Взаимодействие с аминоазолами.

2.2.1.3. Взаимодействие с 2-аминопиридином.

2.2.1.4. Взаимодействие с гидразином и о-фенилендиамином.

2.2.1.5. 2-Арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с динуклеофилами.

2.2.2. Реакции 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов.

2.2.2.1. Взаимодействие с мононуклеофилами.

2.2.2.2. Взаимодействие с динуклеофилами.

2.2.2.2.1 Реакции с замещенными гидразинами.

2.2.2.2.2 Взаимодействие с мочевинами.

2.2.2.2.3 Взаимодействие с аминоазолами

2.2.2.2.4. Взаимодействие с 1,2-и 1,4-диаминами.

2.2.2.2.5. 2-Этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с нуклеофилами.

2.3. Биологическая активность синтезированных соединений.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и химические превращения 2-арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов"

Актуальность работы. 3-ОЭ являются уникальными соединениями, способными генерировать самые различные классы органических веществ, в том числе обладающие комплексом практически полезных свойств. Так, их гетероциклические производные используются в качестве лекарственных средств (амидопирин, акрихин, витамин В), метилурацил, нифедипин и т.д.), открыто-цепные - как азокрасители, экстрагенты металлов, селективные катализаторы полимеризации и поликонденсации, лиганды для получения металлхелатов.

Введение атомов фтора в 3-ОЭ приводит к изменению их физико-химических свойств, реакционной способности, биологической активности, других важных в практическом и теоретическом отношении характеристик. В ряде случаев наличие атомов фтора в производных 3-ОЭ определяет повышение биологической и каталитической активности, устойчивости к агрессивным средам или приводит к появлению новых аспектов применения.

Особого внимания заслуживают функционализированные З-оксо-З-фторалкил-пропионаты. Одними из таких соединений являются 2-метилиден-З-оксо-З-фторалкил-пропионаты, имеющие при С=С связи группы различного характера. При этом, варьируя заместитель при ОС связи, можно оказывать влияние на реакционную способность 3-оксопропионатов. 2-Арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-З-оксопропионаты занимают достойное место в органическом синтезе, в то время как сведения о фторалкилсодержащих аналогах весьма ограниченны.

Научная новизна. Обнаружено отличительное поведение фторалкил- и пентафтор-фенилзамещенных 3-оксопропионатов и 2,4-диоксобутаноатов в реакциях с альдегидами. При этом показано, что фторалкилсодержащие эфиры способны образовывать производные тетрагидропирана за счет циклизации по фторацильному заместителю, а пентафтор-фенилсодержащие эфиры - полиядерные оксогетероциклы в результате циклизации с участием орто-атома фтора пентафторфенильного заместителя.

Показано, что для 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов при взаимодействии с нуклеофильными реагентами основным процессом является конденсация по этоксиметилиденовому заместителю. При этом в реакциях с а- и гем-диаминами осуществляется дальнейшая циклизация по фторацильному остатку с образованием производных пиразола и пиримидина, в то время как 1,2- и 1,4-диамины конденсируются со второй молекулой эфира, давая открыто-цепные производные.

Практическая значимость. Развиты методы синтеза 2-арил(этокси)метилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов. Разработаны способы получения функционализированных гетероциклов ряда пирана, пиразола, пиримидина, азолопиримидина, азинопиримидина, представляющих интерес для изучения их биологической активности. Получены новые открыто-цепные и гетероциклические лиганды-комплексообразователи, способные связывать катионы переходных металлов. Из ряда соединений, отданных на испытания противовирусной и туберкулостатической активности, выявлены вещества, проявившие активность по отношению к вирусам гриппа, кори и микобактериям туберкулеза.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей в ведущих журналах, 3 статьи в сборниках и 14 тезисов докладов. Основные результаты диссертации доложены на Молодежной научной школе "Органическая химия XX века" (Звенигород, 2000), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), Международной конференции "Кислород- и серосодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов CNH-2003 (Украина, Харьков, 2003), молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2000, 2002, 2004; Новосибирск, 2001), XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), 7-ом Международном семинаре МНТЦ (Екатеринбург, 2004), XXII Международной Чугаевской конференция по координационной химии (Кишинев, 2005).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 188 страниц состоит из введения, литературного обзора, 3 глав исследований автора, выводов, экспериментальной части, приложения. Работа содержит 266 ссылок на литературные источники и 23 таблицы.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Получен ряд новых 2-метилиден-З-оксо-З-полифторалкилпропионатов, содержащих в метилиденовом фрагменте заместители с различной уходящей способностью (2-арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты), изучено их строение и синтетические возможности в реакциях с нуклеофильными реагентами, показана перспективность их использования в качестве «блок-синтонов» для органического синтеза.

- для 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов в реакциях с диаминами главным процессом является региоселективное циклоприсоединение по фторацилвинильному фрагменту (реакции с фенилгидразином, мочевинами, аминоазолами), которое может сопровождаться отщеплением воды (реакции с гуанидином, аминопиридином). При взаимодействии этих эфиров с 2-аминопиридином обнаружен единственный случай неселективного протекания гетероциклизации с участием алкоксикарбонилвинильного узла;

- для 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов при взаимодействии с аминами первоначальной является конденсация по этоксиметилиденовому заместителю, далее в реакциях с а- и гелг-диаминами осуществляется гетероциклизация по фторацильному остатку, ас 1,2- и 1,4-диаминами - конденсация со второй молекулой эфира с образованием открыто-цепных продуктов.

4. Получен ряд новых гетероциклических (пиридо[1,2-д]пиримидины) и открыто-цепных лигандов-комплексообразователей (А^'-фенилен-, А^А^'-этиленбис(2-амино-метилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты)), способных связывать ионы переходных металлов. 1

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Прядеина, Марина Валерьевна, Екатеринбург

1. Вацуро К.В., Мещенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976.-С.215.

2. Prajapati D., Sandhu J.S. Bismuth (III) chloride as a new catalyst for Knoevenagel condensation in the absence of solvent. // Chem. Lett. 1992. - № 10. - P. 1945-1946; C.A. -1993.-Vol. 118.- 124153b.

3. Danion-Bougot R., Carrie M. R. Structure de quelques a-acetylacrylates monosubstitues en p. Addition du diazomethahe a ces composes // Bull. Soc. Chim. Fr. 1968. - № 6. - P. 25262533; С A. - 1968. - Vol. 69. - 96560f.

4. Gnanadickam C. La condensation de Knoevenagel en presense de tetrachlorure de titane. // Ann. Chim. 1962. - P.824-829.

5. Corma A., Fornes V., Martin-Aranda R. M., Garcia H., Primo J. Zeolite as base catalysts condensation of aldehydes with derivatives of malonic esters // Appl. Catal. 1990. - Vol. 59. -№ 2. - P. 237-348; C.A. - 1990. - Vol. 113. - 42749h.

6. Завьялов С.И., Дорофеев Щ.В., Таганова O.K., Триметилхлоросилан новый реагент для кротоновой конденсации // Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. - 1985. - № 2. - Р. 495-496; С.А. -1985.-Vol. 103.-5872г.

7. Corma A., Martin-Aranda R. М. Alkaline-substituted sepiolites as a new type of strong base catalyst//J.Catal.-1991.-Vol. 130.-№ i.p. 130-137;C.A.- 1991.-Vol. 115.- 11255f.

8. Siebenhaar В., Casagrande В., Studer M., Blaser H.-U. An easy-to-use heterogeneous catalyst for the Knoevenagel condensation. // Can. J. Chem. 2001. - Vol. 79. - №. 5/6. - P. 566-569. C.A. - 2001. - Vol. 135. - 357740g.

9. Танчук H.M., Вартанян M.M., Каржавина Н.П., Князнавский С.Я., Рунова Е.А., Карахаров Е. А. Взаимодействие этоксиацетальдегида с 1,3-дикарбонильными соединениями // ХГС 1986. -№ 3. - Р. 308-311; С.А. - 1987. - Vol. 106. - 119574п.

10. Patent 4,119,341 (Germany). Method for electroplating bright or zinc alloys on objects / Hahn E., Dung В., Burnkhart В., Tschang C. J. C.A. - 1993. - Vol. 118. - 201227h.

11. Bao W., Zhang Y., Wang J. Aldol condensation of p-diketones and P-keto esters with aldehydes catalyzed by samarium (III) iodide // Synth. Commun. 1996. - Vol. 26. -№ 16. - P. 3025-3028; C.A. - 1996. - Vol. 125. - 142206v.

12. Paquette L.A., Kern B.E., Mendez-Andino J. An indium-promoted alternative to the Knoevenagel condensation of aldehydes with methyl acetoacetate // Tetrahedron Lett. 1999. -Vol. 40. - № 22. - P. 4129-4132; C.A. - 1999. - Vol. 131.- 87504n.

13. Patent 75,154,419 (Japan). a-Acetylcinnamates as fungicides / Harima R., Shimada K., Goto Т., Usui M. C.A. - 1976 - Vol. 84. - 131485u.

14. Паюшкин Я.М., Глушкова JI.B., Скипко JI.A., Волкотруб М.Н. 4-Гидрокси-3,5-ди-терт-бутилбензальдегид в реакции Кневенагеля // Вести Ак. Наук Б. ССР, Серия Хим. Наук. -1975. № 1. - Р. 58-60; С.А. - 1975. - Vol. 83. - 27822v.

15. Patent 78 52,638 (Japan). Herbicidal a-acetocinnamate asters / Kosuge Y., Matsumoto H., Hashimoto S. C.A. - 1978. - Vol. 89. - 179714y.

16. Corenova A., Uher M., Hudecova D., Jantova S. Reaction of 5-substituted 4-oxo-4H-pyran-2-carbaldehydes with active methylene compounds // Pol. J. Chem. 1995. - Vol. 69. - № 3. -P. 361-366; C.A. - 1995. - Vol. 123. - 32814t.

17. Cao Y.-Q., Dai Z., Zhang R., Chen B.-H. A practical Knoevenagel condensation catalyzed by PEG400 and anhydrous K2C03 without solvent // Synth. Commun. 2004. - Vol. 34. - № 16. - P. 2965-2971; C.A. - 2004. - Vol. 141. - 331905р.

18. Hiramatsu H., Harada K., Kojima Y., Fujiwara K. The Knoevenagel reaction of aldehydes with active methylene compounds having keto-enol tautamerism // Nippon Kadaku Kaishi. -1989. № 4. - P. 714-721; C.A. - 1989. - Vol. 111. - 133733y.

19. Ilavsky D., Morchalin S., Kovac J., Henry-Basch E., Morvan C. Furan derivatives. 217. Synthesis and spectral properties of derivatives of 5-cyano-2-fiiraldehyde // Chem. Pap. 1987. - Vol. 41. - № 6. - P. 793-801; C.A. - 1988. - Vol. 109. - 128736f.

20. Tsirkel T.M., Nikitina M.A., Prilepskaya K.K., Andreev V.M., Bel'fer A.G., Novikov N.A., Sergeeva N.D., Shchedrina M.M. Synthesis of 2-hexylacetoacetic acid esters // Maslo-Zhir. Prom-st. 1982. - № 8. - P. 30-32; C.A. - 1982. - Vol. 97. - 215496e.

21. Dilthey W., Steinborn H. Reactivity of positivized hydrogen atoms. VII. Condensation reaction of active methylene compounds with aldehydes // J. Pract. Chem. 1932. - Vol. 133. -P. 219-256; C.A. - 1932. - Vol. 26. - 29744.

22. Andric N. Catalytic action of anion and cation exchange resins on the formation of homocyclic and heterocyclic derivatives // Ann. Chim. 1960. - Vol. 5. - P. 1373-1408; C.A. -1962.-Vol. 56. -3328f.

23. Pratt E.F., Werble E. Reaction rates by distillation. III. The effect of changes in structure on the rate of the Knoevenagel reaction // J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72. - P. 4638-4641; C.A.- 1952.-Vol. 46.-3016h.

24. Половин П.Н., Карахаров P.A., Постов B.H., Харчевников А.П. Ферроценсодержащие a,p-unsaturated Р-дикарбонильные соединения // Металлоорг. Хим. 1992. - Vol. 5. - № 6. -Р. 1260-1264; С.А.- 1994. -Vol. 120.-8710у.

25. Prajapati D., Sandhu J.S. Cadmium iodide as a new catalyst for Knoevenagel condensations // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1993. - № 6. - P. 739-740; C.A. - 1993. - Vol. 119. -27484y.

26. Zuo В., Wang Q., Wang Y., Ma Y. Knoevenagel condensation over acidic zeolite // Cuihua Xuebao. 2002. - Vol. 23. - № 6. - P. 555-558; C.A. - 2003. - Vol. 139. - 36132x.

27. Patent 4,786,748 (USA). Processes for preparing alkylene and dialkyl ketals and a-enol ethers of a-acetylcinnamic acids or esters thereof / Sumner С. E. Jr., Zoeller J.R. C.A. - 1989. -Vol. 110.-212375г.

28. Patent 80 17,315 (Japan). 1-Phtalazole derivatives / Ishikawa M., Eguchi M., Takashima Y., Kobayashi M., Ito S., Tanaka H. C.A. - 1980. - Vol. 93. - 168278t.

29. Mandal N.K. Sinha R., Baneijee K.P. Synthesis and biological activity of some (2-pyridylcarbamoyl)pyrazoline and -isoxazoline derivatives // J. Indian Chem. Soc. 1986. - Vol. 63. -№ 2. - P. 221-222; C.A. -1987. - Vol. 106. - 138320t.

30. Толстяков Г.А., Ратников В.И., Мифтаков M.C., Халиков P.M. Синтез и иммунотропные свойства новых 2-метокси-2,3-Дигидрофуранов // Хим.-Фарм. Журн. -1989. Т. 23. -№. 6. - С. 672-675.

31. Красная 3. А., Прокофьев Е.П., Кучеров В.Ф. Синтез 1,1-Дифункционально замещенных 1,3-диенов и валентно-изомерных им 2Н-пиранов // Изв. Ак. Наук. Сер. Хим.- 1979. -№. 4. С. 816-822; С.А. - 1979. - Vol. 91. - 38884h.

32. Kuebel В. Simple synthesis of 4-(heteroarylmethyl)phenols and their acylation // Liebigs Ann. Chem. 1980. -№ 9. - P. 1392-1410; C.A. -1981. - Vol. 94. - 47172р.

33. Patent 2004 204,604 (USA). Process to prepare 1,4-dihydropyridine via benzylideneacetonate intermediates by condensation of benzaldehydes with acetoacetates / Che D., Guntoori B.R., Myrthy K.S. C.A. - 2004. - Vol. 141. - 332060w.

34. Patent 549,702 (Spain). Process for preparation of ethyl 2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate / Carlo M.F. C.A. - 1987. - Vol. 107. -58865e.

35. Patent 548,964 (Spain). Process for preparation of ethyl 2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylate / Mora Ruedas Pedro. C.A. - 1987. - Vol. 107.-3962 If.

36. Patent 549,302 (Spain). Process for the preparation of isobutyl 2,6-dimethyl-5-methoxy-carbonyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylate / Mora R.P. C.A. - 1987. - Vol. 107.-58863c.

37. Patent 548,566 (Spain). Process for preparation of ethyl methyl 2,6-dimethyl-5-methoxy-carbonyl-4-(m-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-carboxylate / Calatayud J., Luna M. C.A.- 1987.-Vol. 107.-39627n.

38. Patent 2,019,711 (Spain). Preparation of benzylideneacetylacetate intermediates in the preparation of nimodipine / Serra J.M., Medina J.D., Montserrat C.V. C.A. - 1992. - Vol. 116. -59220р.

39. Patent 2,006,032 (Spain). Preparation of 3-ethyl 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate / Novella J.L., Calatayud J., Montoro F. C.A. - 1991. -Vol. 114.-61944e.

40. Zhang D., Jia X., Zhang E. Improved synthesis of nitrendipine // Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi. 1992. - Vol. 23. - № 4. - P. 154-155; C.A. - 1992. - Vol. 117. - 233797q.

41. Verhe R., Kimpe N., Courtheyn D., Buyck L., Schamp N. Acid catalyzed ring closure reactions of electrophilic alkenes // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38. -№ 24. - P. 3649-3660.

42. Katsuyama I., Funabiki K., Matsui M., Muramatsu H., Shibata K. A Convenient Synthesis of a-Alkoxycarbonyl-a,P-unsaturated Trifluoromethyl Ketones // Chemistry Letters. 1996. -P. 179.

43. Patent 07,165,669 (Japan). Trifluoroacetoacetat esters and their manufacture / Usui Y., Go A. C.A. - 1995. - Vol. 123. - 339148t.

44. Gazit A., Zvi Rappoport Z. Methyl vs. methylene condensation of aromatic aldehydes with 1,1,1-trifluoroacethylacetone // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1984. - P. 2863-2870.

45. Zhu S.Z., Xu В., Zhang J. Synthesis and reaction of p, P-di(trifluoroacetyl) ethylene derivatives, (CF3CO)2C=CRiR2 // J. Fluor. Chem. 1995. - Vol. 74. - P. 167-170.

46. Rahman A.U., Khan M.Y. Synthesis and reaction of 3-methyl-5-phenyl-2-cyclohexen-l-one // Sind Univ. Res. J. Sci. Ser. 1987. - Vol. 19. - № 1. - P. 57-66; C.A. - 1990. - Vol. 112.-55034a.

47. Smith W.T., Kort P.G. Synthesis of substituted P-arylglutaric acids // J. Am. Chem. Soc. -1950. Vol. 72. - P. 1877-1878; C.A. -1950. - Vol. 44. - 8889f.

48. McCurry P.M., Singh R.K. Cyclenones. IX: A convenient synthesis of 3-methyl-5-alkyl-4-carbethoxycyclohex2-enones // Synth. Commun. 1976. - Vol. 6. - № 2. - P. 75-79; C.A. -1976.-Vol. 84.-179733a.

49. Dey A.S. and Joullie М.М. Sintethis and properties of fluorine-containing heterocyclic compounds. 111. Substituted tetrahydropyrans // J. Org. Chem. 1965. - Vol.30. - № 9. - P. 3237-3239.

50. Patent 3,787,501 (USA). 3,5-Disubstituted 2-hydroxyacetophenones / Kallianos A.G., Warfield A.H., Simpson M.L. C.A. - 1974. - Vol. 80. - 8241 Ox.

51. Того A., Deslongchamps P. Facile synthesis of methyl 2-formyl-5-hydroxymethyl-3-furancarboxylate // Synth. Commun. 1999. - Vol. 29. - № 13. - P. 2317-2321; C.A. - 1999. -Vol. 131.- 102145s.

52. Mogilaiah K., Reddy Ch. Srinivas, Reddy G. Randheer. Microwave assisted rapid and efficient synthesis of 3-acetylcoumarins // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry. 2002. -Vol. 12. - № 3. - P. 285-286; C.A. - 2003. - Vol. 139. - 19733 lb.

53. Chen J., Zhang Y. Samarium (III) triiodide catalyzed reaction of salicylaldehydes with active methylene compounds // Journal of Chemical research, Synopses. 2001. - Vol. 9. - P. 394-395; C.A. - 2002. - Vol. 136. - 118355z.

54. Kajigaeshi S., Shirakawa S., Nishida A., Noguchi M. Reaction of 3-amino-2-cyanoacrylaldehyde with 1,3-diketones // Chem. Express. 1991. - Vol. 6. - № 7. - P. 527-530; C.A.-1991.-Vol. 115.- 135894h.

55. Patent 82 07,480 (Japan). 4-Methoxy-6-phenjmethyl-2-pyrones / Sankyo Co, Ltd. C.A. -1982.-Vol. 97.-6151z.

56. Patent 173,126. (Европа). Dihydropyridinecarboxylates / Nishitani S., Minamikawa J., Kano M , Otsubo J., Manabe Y. C.A. - 1986. - Vol. 105. - 133755h.

57. Patent 166,422 (Europe). Dihydropyridine derivatives, their intermediates and pharmaceutical preparations containing them / Jaunin R., Ramuz H. C.A. - 1986 - Vol. 105. -60534y.

58. Patent 3,514,865 (Germany). Dihydropyridinecarboxylates and their use in drugs / Wehinger E., Scherling D„ Raemsch K.D., Knorr A., Kazda S. C.A. - 1987 - Vol. 106. - 84400y.

59. Sainani J.B., Shah A.C., Arya V.P. Synthesis of l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(substituted phenyl)-5-N-(methylamino)carbonyl. pyridine-3-carboxylate // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1994. - Vol. 33b. -№ 6. - P. 573-575.

60. Patent 2,747,513 (Germany). Dihydropyridines with suliiir-containing ester groups / Wehinger E., Bossert F., Frankowiak G., Heise A., Kazda S., Meyer H., Stoepel K., Toward R. -C.A. 1979. - Vol. 91. - 74480g.

61. Patent 3,544,211 (Germany). Preparation of (fluoralkoxycarbonyl)dihydropyridines as antihypertensive and vasodilators / Wehihger E., Meyer H., Knorr A., Kazda S. C.A. - 1987. -Vol. 107.-217482w.

62. Wang W., Li Q. Improved synthesis of nitrendipine // Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi. -1991. Vol. 22. -№ 5. - P. 204-205; C.A. - 1992. - Vol. 116. - 20899s.

63. Patent 3,946,026 (USA). 2-Amino-l,4-dihydropyridine derivatives / Meyer H., Bossert F., Vater W., Stoepel K. C.A. -1976 Vol. 85. - 12378It.

64. Patent 5,286,869 (USA). 1,4-Dihydropuridine derivatives / Ikawa H., Kadoiri A., Sekine Y. -C.A.- 1987.-Vol. 106. -32841y.

65. Patent 2,239,815 (Germany). Antihypertensive and coronary dilating 2-amino-4,5-dohydro-3,5-pyridinedicarboxylates / Meyer H., Bossert F., Vater W., Stoepel K. C.A. - 1974. - Vol. 80.-133275s.

66. Troschuetz R. Synthesis of pyrido2,3-d.pyrimidines with a trimethoprim partial structure // Arch. Pharm. 1989. - Vol. 322. - № 5. - P. 285-290; C.A. - 1989. - Vol. 111.-115132x.

67. Patent 2,752,820 (Germany). Nitro-substituted 1,4-dihydropyridines / Bossert F., Frankowiak G., Heise A., Kazda S., Meyer H., Stoepel K., Toward R., Wehinger E. C.A. - 1979. - Vol. 91.- 107989e.

68. Краузе A.A, Лиепиньш Э.Э., Пельчер Ю.Э., Кальме 3.A., Дипан И.В., Дубур Г.Я. Синтез 3-циано-4-арил-6-метил-5-(этоксикарбонил)-3,4-дигидропиримидин-2-тион // ХГС.- 1985. № 1. - Р. 95-102; С.А. - 1985. - Vol. 103.-71161j.

69. Ставевич Г. 3., Рубель О.Н., Муза Я., Кудреватых М.В. Оксиранил-Р-аминовинил кетоны. Синтез 1,4-дигидропиримидинов // Доклады Ак. Наук БССР. 1989. - Т. 33. - №. 9. - С. 830-831; С.А. - 1990. - Vol. 112. - 216637s.

70. Дьяченко В.Д., Шаранин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов. XLV11. Синтез и свойства замещенных 3-циано-1,4-дигидропиридин-2-селенолов // ЖОХ. 1991. - Т. 61. -Вып. 4.-С. 948-951.

71. Литвинов В.П., Шаранин Ю.Н., Гончаренко М.П., Дьяченко В.Д., Шестопалов A.M. Синтез и региоселективная 3,3.-сигматропная перегруппировка замещенных 2-аллило(селено)-1,4-дигидропиридинов // Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. 1991. - №. 8. - С. 1888-1895.

72. Chupp G.P. Derivation of fluorine-containing pyrinine dicarboxylates. IV. N-Substituted dihydropyridine derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27. - № 6. - P. 1697- 1704; C.A.- 1991. -Vol. 114. - 101650q.

73. Patent 3,700,307 (Germany). Preparation of 4-aryl-3-cyanotetrahydro-pyrimidinecarboxylates as cardiovascular agents / Meyer H., Schwenner E., Knorr A. C.A. -1988.-Vol. 109.-170247x.

74. Patent 545,359 (Spain). Substituted dihydropyridines / Cossent A.I., Arin A.M.J., Fernandez M.J.A., Tito L.A. C.A. - 1987. - Vol. 106. - 32856g.

75. Patent 2,006,032 (Spain). Preparation of 3-ethyl 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate / Novella J.L., Calatayud J., Montoro F. C.A. - 1991. -Vol. 114.-61944e.

76. Patent 86 02,640 (WO). Dihydropyridine-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties / Poindexter G.S. C.A. - 1987. - Vol. 106. - 3284ly.

77. Elkasaby M.A., Elshahed F. Synthesis and reaction of 4-aryl-5-carbethoxy-3-cyano-6-methyl-2(H)-pyridones // Indian J. Chem., Sect. B. 1981. - Vol. 20B. - № 5. - P. 428-431; C.A.-1981.-Vol. 95.- 150360t.

78. Patent 3,501,696 (Germany). 2,4-Diaminopyrido2,3-d.pyrimidines / Meyer H., Wehinger

79. E., Garthoff B., Kazda S. C.A. - 1987. - Vol. 106. - 102312c.

80. Yamamori T., Hiramatu Y., Sakai K., Adachi I. Studies on dihydropyridine derivatives-I 4,7-dihydroisoxazolo4,5-b.]pyridines // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. -№ 5. - P. 913-917.

81. Patent 3,935,220 (USA). Tetrahydroimidazolol,2-a.pyridine derivatives / Meyer H., Bossert

82. F., Vater W., Stoepel K. C.A. -1976. - Vol. 85. - 21367v.

83. Caballero E., Puebla P., Medarde M., Honores Z., Sastre P., Lopez J.L., San Feliciano. Synthesis of triazolo3,2-a.pyridines from enaminoesters by tandem conjugate addition-cyclization // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 455-458.

84. Cho H., Shima K., Hayashimatsu M., Ohnako Y., Mizuno A., Takeuchi Y. Synthesis of Novel Dihydropyrimidines and Tetrahydropyrimidines // J. Org. Chem. 1985. - Vol.50. - P. 4227-4230.

85. Patent 3,234,684 (Germany). Dihydropyrimidines useful in treating circulatory ailments / Stoltefiiss J., Boeshagen H., Schramm M. Thomas G. C.A. 1984. - Vol. 101. - 551 lOv.

86. O'Reilly B.C., Atwal K.S. Synthesis of substituted 1,2,3,4-tetrahydro-6- methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid esters: The Biginelli condensation revisited // Heterocycles. 1987. -Vol.26.-№5.-P. 1185-1188.

87. Atwal K.S., Rovnyak G.C., O'Reilly B.C., Schwartz J. Substituted 1,4-dihydropyrimidines. 3. Synthesis of selectively functionalized 2- hetero-1,4-dihydropyrimidines // J. Org. Chem. -1989.-Vol.54-P. 5898-5907.

88. Elkasaby M.A. Condensation of ethyl a-acetylcinnamates with thioureas // Pak. J. Sei. Ind. Res. 1978. - Vol. 21. - № 2. - P. 58-61; C.A. -1979. - Vol. 90. - 152115n.

89. Kappe C.0.100 Tears of the Biginelli dihidropyrimidine synthesis // Tetrahedron. 1993. -Vol.49. - № 32. - P. 6937-6963.

90. Rutter H.A., Gustafson L.O. Synthesis of 2-oxo-4-aryl-5-carbethoxy-6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines // J. Franklin inst. 1954. - Vol.258. - P. 413-415; C.A. - 1955. -Vol. 49. - 14769i.

91. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Прядеина M.B., Каппе С.О., Салоутин В.И. Фторсодержащие 1,3-дикарбонильные соединения в синтезе производных пиримидина // ЖОрХ 2001. - Т.37. - С. 915-926.

92. Atwal K.S., Moreland S. Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 5. Bicyclic dihydropyrimidines // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991. - Vol. 1. - № 6. - P. 291-294; C.A -1993.-Vol. 118.-59664c.

93. Elgemeie G.E.H., Fathy N.M., Faddah L.M., Ebeid M.Y., Elsaid M.K. Reactions with 3,5-diaminopyrazoles: new routes to pyrazolol,5-a.pyrimidines // Arch. Pharm. 1991. - Vol. 324. -№ 3. - P. 149-152; C.A.-1991.-Vol. 114.-247232h.

94. Федорова O.B., Жидовинова M.C., Русинов Г.Jl., Овчинникова И.Г. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло1,5-д.пиримидонов// Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. 2003. -№ 8. - Р. 1677-1678.

95. Patent 208,964 (Europe). Preparation of 1,5-benzothiazepine derivatives as antihypertensives, and their pharmaceutical formulations / Atwal K.S. C.A. - 1987. - Vol. 106.- 156506n.

96. Шаранин Ю.А. Синтез 2-амино-З-арилфуранов. 3-ая Всес. Научн. Конф. Хим. Технол. Фурановых соединений. 1978. - С. 80; С.А. - 1980. - Vol. 92. - 180895b.

97. Soto J.L., Seoane C., Martin N., Quinteiro M. Synthesis of heterocyclic compounds // Heterocycles. 1984. - Vol. 22. - № 1. - P. 1 -6; C.A. - 1984. - Vol. 101. - 23271 g.

98. Dell C.P. Steric control of chemoselectivity in the reaction of ynamine esters with heterodynes // Tetrahedron Lett. -1992. Vol. 33. -№ 5. - P.699-700; C.A. - 1992. - Vol. 116.- 151518q.

99. Patent 2,235,406 (Germany). Antyhypertensive and coronary dilating 2-amino-4-H-pyrans / Meyer H., Bosser F., Vater W., Stoepel K. C.A. - 1974. - Vol. 80. - 120765b.

100. Dzintra M., Armands Z., Viesturs L. New aminocyclohexane isomer from Hantzsch pyridine synthesis // Bull. Soc. Chim. Belg. 1997. - Vol. 106. - № 7.8. - p. 467-474; C.A.1998.-Vol. 128.- 114724f.

101. Abdallah-El A.S., Toupet L., Texier-Boullet F., Hamelin J. New route to fimctionalized cyclohexenes in solvent-free conditions from enamino ketones and P-oxo alkenes // Synthesis.1999. № 7. - P. 1112-1116; С.A. - 1999. - Vol. 131. - 214022f.

102. Elkasaby M.A. Some reaction of 6-acethyl-5-aryl-4-carbethoxy-3-methylcyclohex-2-enones // Indian J. Chem., Sect. B. 1977 - Vol. 15 - № 8 - P. 690-693; C.A. - 1978. - Vol. 88. -120645c.

103. Buza D., Gryff-Keller A. Retrogression and cyclization in the Michael condensation of 4-nitrodeoxybenzoin with ethyl benzilidenacetoacetat // Rocz. Chem. 1969. - Vol. 43. -№ 11.-P. 1945-1952; C.A. - 1970. - Vol. 72. - 89628t.

104. Sicker D, Mann G. Competitive formation of quinoline and quinoline-N-oxide system during the reduction of 2-substituted nitro compounds // Z. Chem. 1985. - Vol.25. - № 10. - P. 365-366; C.A. - 1986 - Vol. 105.-172257s.

105. Kurihara T., Ohshita Y., Sakamoto Y. Reductive cyclisation of 3-(o-nitrobenzylidene)-2,4-dioxopentanoic acid and its ester // Heterocycles. 1977. - Vol. 6. - № 2. - P. 123-127; C.A. -1977.-Vol. 86.- 171223e.

106. Kaoru F., Takeo К., Manabu N., Eiich F. Carbon-carbon double bond cleavage with a hard Lewis acid and ethanethiol // Tetrahedron Lett. 1981. - Vol. 22. - № 9. p. 875-878; C.A. -1981.-Vol. 95.-80377c.

107. Klaizen L., Untersuchungen uber die oxymethylenverbindungen // Lieb.Ann.Chem. 1897. -Bd. 297.-S. 1.

108. Jones R.G. The Synthesis of ethyl ethoxymethyleneoxalacetate and related compounds // J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - P. 3684-3686.

109. Jones R.G. Reactions of orthoesters with active methylene compounds // J. Am. Chem. Soc.- 1952.-Vol 74.-P. 4889-4891.

110. Patent 2,824,121 (USA). Ethoxyalkyledene acids and their derivatives / Nicholl L., Tarsio P.J., Blohm H. C.A. - 1958. - Vol. 52. - 11910a.

111. Patent 03,106,849 (Japan). Preparation of 2-ethoxymethyleneacetoacetic acid alkyl esters / Torisu M., Honda N. C.A. - 1991. - Vol. 115. - 231705t.

112. Patent 4,277,418 (USA). Alkoxymethylene compounds / Ackermann O., Bretzinger D., Schneidewind H., Stephan R. C.A. - 1981. - Vol. 95. - 149983s.

113. Klaizen L. Untersuchungen uber die oxymethylenverbindungen // Lieb.Ann.Chem. 1897. -Bd. 297.-S. 29-33

114. Patent 2,336,723 (Germany). Herbicidal amino acid derivatives / Kraemer W., Thomas R., Eue L. C.A. - 1975. - Vol. 83. - 10861j.

115. Patent 302,016 (Europe). N-alkenylalkenamides as monomers and textile finishes / Kuhn M., Ouziel P. C.A. - 1989. - Vol. 111.- 58499w.

116. Grob C.A., Camenisch K. Die intramolekulare wasserstoffbrucke als ursache einer reaktionsverhinderung // Helv. chim. Acta. 1953. - №. 7. - P. 37-48

117. Tamura Y., Tsunekawa M., Miyamoto Т., Ikeda M. Syntheses and some properties of 4-acyl-1 -methyl-2-azathiabenzene 1-oxides // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. - № 4. - P. 602608.

118. Milata V., Ilavsky D., Goljer I., Lesko J. 4-N-Benzazolylamino derivatives of 3-Y-3-buten-2-one // Collect. Czech. Chem. Commun. -1992. Vol. 57. -№ 3. - P. 531-539; C.A. - 1992. -Vol. 117.-26363e.

119. Patent 4,018,770 (USA). 55,067. N-(2-(Pyridinyl)-4-pyridinyl)aminomethylenemolonates and analogs / Lesher G.Y., Singh B. C.A. - 1978. - Vol. 87. - 53371 z.

120. Patent 2,747,199 (Germany). 8-Azapurin-6-ones / Knowles P., Lunt E., Marshall S.M., Ford R.E. C.A. - 1978. - Vol. 89. - 24359n.

121. Patent 627, 755 (Switzerland). Aza-8-purin-6-one derivatives / Knowles P., Lunt E. Marshall S. M., Ford R.E. C.A. - 1982. - Vol. 97. -23816n.

122. Takano S., Suzuki Y., Ogasawara K. A simple synthesis of the blue green alga alkaloid, hyellazole // Heterocycles. 1981. - Vol. 16. -№ 9. - P. 1479-1480; C.A. - 1981. - Vol. 95. -204244d.

123. Shin K., Ogasawara K. A new synthesis of the naturally occurring free radical scavenger carazostatin // Chem. Lett. -1995. № 4. - P. 289-290; C.A. - 1995. - Vol. 122. - 290539j.

124. Patent 2,758,115 (Germany). Benzylpyrimidines / Hartleben Y., Gutsche K., Scharwaechter P., Kohlmann F.W., Kroemer G. C.A. - 1979. - Vol. 87. - 107998n.

125. Еремеев A.B., Андрианов В.Г., Пискунова И.П. Реакции функционально замещенных виниловых эфиров с 3,4-диаминофуразаном и дигидразидом фуразан-3,4-дикарбоновой кислоты // ХГС. 1979. - №. 3. - С. 319-323.

126. Patent 4,444,581 (USA). Enamine derivatives of phosphonic acid esters as herbicides / Singh R.K. C.A. - 1984. - Vol. 101. - 23726j.

127. Patent 838,470 (Europe). Preparation of N-ethenyl derivatives of 9(S)-erithromycylamine as bactericides / Kujunzic N., Pavlovic D., Kobrehel G., Lazarevski G., Kelneric Z. C.A. - 1998 -Vol. 128.-321861p.

128. Patent 927,722 (Europe). Preparation of p, p-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A as bactericides / Kujundzic N., Pavlovic D., kobrehel G., Lazarevski G., Kelneric Z. C.A. - 1999. - Vol. 131.- 59096n.

129. Ayyangar N.R., Lahoti R.J., Daniel T. A convenient synthesis of ethyl a-carbethoxy-P-(arilamino)acrylates and related compounds // Org. Prep. Proced. Int. 1982. - Vol. 15. -№ 5. -P. 327-331; C.A. - 1982. - Vol. 97. - 181887r.

130. Adams V. D., Anderson R.C. Improved syntheses of 4(3H)-pyrimidinones // Synthesis. -1974. -№ 4. P. 286-288; C.A. - 1974. - Vol. 81. - 3876j.

131. Patent 2,821,639 (Germany). Thioenol ethers and their use / Ehrhardt H., Ertel H, Mildenberger H., Sachse B., Hartz P. C.A. - 1980. - Vol. 92. - 180132a.

132. Kakehi A., Ito S., Watanabe K., Ono T., Miyazima T. Synthesis using allylidenedihydropyridines. V. First synthesis of a pyridol\ 2': l,5.pyrazolo[3,4-b]pyridine derivative // Chem. Lett. 1979. -№ 3. - P. 205-206.

133. Patent 3,405,422 (Germany). Isoxazole derivatives and their use / Lempert K., Doleschall G., Fetter Jozsef H.G., Nyitrai Jozsef, S.G., Zauer K. C.A. - 1984. - Vol. 101. - 230507d.

134. Wang B., Li F., Ling J., Wei J., Mao Q. Preparation of 5-methyl-4-isoxazolcarboxylic acid // Huaxue Shiji. 2001. - Vol. 23. -№ 1. - P. 38,45; C.A. - 2001. - Vol. 135. - 19578x.

135. Xu J., Liao B. Synthesis of 5-methyl-4-isoxazolcarboxyIic acid // Zhogguo Yiyao Gongye Zazhi. 2002. - VI. 33. -№ 4. P. 158-159; C.A. - 2003. - Vol. 139. - 2213 lj.

136. Shen J., Wang В., Li J., Lei L., Synthesis of leflunomide // Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2001. - Vol. 32. - №. 2. - P. 49-51 ; C.A. - 2002. - Vol. 136. - 20036w.

137. Емелина E.E., Ершов Б.А. Интермедиаты в реакции этиловых эфиров 2-гидроксиметилеи и 2-этоксиметилен-З-оксобутановых кислот // ЖОрХ. 1994. - Т. 30. -Вып.б.-С. 846-848.

138. Patent 01,113,371 (Japan). Pyrazole-4-carboxylic acids as intermediates for agrochemical microbicides / Ishii T., Yamazaki H., Kuwazuka T., Shimotory H., Tanaka Y., Ishikawa K. -C.A. 1989. - Vol. 111.- 214479x.

139. Patent 2000 212,166. (Japan). Preparation of l,3-dialkylpyrazole-4-carboxylate esters / Kitajima T., Tomiya K., Kodaka K. C.A. - 2000. - Vol. 133. - P. 120326x.

140. Багров Ф.В. Взаимодействие этоксиметилеиацетоуксусиого эфира с монопроизводными гидразина // ЖОрХ. 2000. - Т. 36. - Вып. 2. - С. 214-217.

141. Емелина Е.Е., Ермаков Н.В., Изьюров АЛ., Ершов Б.А. Изучение взаимодействия 2-(1-алкоксиалкилиден)-1,3-дикарбонильных соединений с гидразинами // ЖОрХ. 1996. -Т. 32. - Вып. 3,-С 449-454.

142. Beck J.R., Wright F.L. Synthesis of l-aryI-5-(trifluoromethyl)-l//-pyrazol-4-carboxylic acids and esters // J. Heterocycl. Chem. 1987. - Vol. 24. - № 3. - P. 739-740; C.A. - 1988. -Vol. 108.-21781U.

143. Nagarajan K., Prakash V., Shenoy S.J. Synthesis and structures of pyrazoles from ethoxymethylene derivatives of 1,3 dicarbonyl compounds and hydrazines // J. Chem. Res, Synop. - 1986. -№ 5. - P. 166-167; C. A.-1986.-Vol. 105.-08799m.

144. Jaeger E.G., Seidel D., Schade W. Azine of aliphatic P-ketoaldehydes as ligands in a new type of Planar binuclear complexes // Z. Chem. 1982. - Vol. 22. - № 8. - P. 302-303; C.A -1982.-Vol. 97.-229020g.

145. Patent 77,151,182. (Japan). 2,4,5-Trisubstituted pyrimidine derivatives / Ichikawa Y., Naritomo T., Hiramatsu T. C.A. - 1978. - Vol. 88. - 136666w.

146. Patent 143,615 (Germany). Pyrimidinecarboxilyc acid esters / Kristen H., Raddatz M. -C.A. 1981 - Vol. 95. - 97833w.

147. Patent 61 43,173 (Japan). Pyrimidinylpiperazines / Kihara N., Ishida T., Isayama S., Ishitoku T., Tan H., Takahashi K. C.A. -1986. - Vol. 105. - 42843u.

148. Patent 188, 094 (Europe). Quinazoline derivatives and antihypertensive preparation containing them / Yokoyama K., Kato K., Kitahara Т., Ohno H., Nishina Т., Awaya A., Nakano Т., Watanabe K., Saruta S., Kumakura M. C.A. - 1986. - Vol. 105. - 208919a.

149. Menichi G., Hubert-Habart M., Royer R. Antitumor agents. VIII. Formation from creatine of some pyrimidines substituted by an amino acid chain // Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. -1974.-Vol. 9.-№l.-P. 11-13.

150. Patent 5,935,966 (USA). Preparation of pyrimidinecarboxylates and analogs as transcription factor activation inhibitors / Suto M.J., Gayo L.M., Moorthy S.S., Ransone-Fong L.J. C.A. -1999.-Vol. 131.-144609b.

151. Pecori V.L., Clauser M., Auzzi G., Bruni F., Costanzo A. Synthesis of some 7-phenylpyrrolol,2-a.pyrimidine derivatives //1. Farmaco, Ed. Sci. 1987. - Vol. 42. - № 5. - P. 325-334; C.A. - 1988. - Vol. 108. - 56033d.

152. Данагулян Г.Г., Мкртчян А.Д., Паносян Г. А. Рециклтзации конденсированных этоксикарбонилпиримидинов, сопровождающиеся замещением атома углерода в гетероцикле // ХГС. 2005. - №. 4. - С. 569-576.

153. Sunthankar S.V., Vaidya S.D. Synthesis of substituted pyrazolol,5-a.pyrimidines and pyrydo[3,2-c]pyrazolo[l,5-a]pyrimidines // Indian J. Chem. Sect. B. 1977. - Vol. 15B. - № 4. - P. 349-351; C.A. - 1978. - Vol. 88. - 6826n.

154. Patent 16,593 (Hungary). l-Oxo-H-pyridol,2-a.quiniline-2-carboxylic acids / Hermecz I., Meszaros Z., Horvath A., Vasvari-Debreczy L., Nagy G., Virag S., Ritli P. C.A. - 1980. - Vol. 92.-22519c.

155. Patent 2,333,603. (Germany). Dipyrazolo3,4-b:3',4'-d.pyridine derivatives and salts / Hoehn H., Denzel T. C.A. - 1974. - Vol. 80. - 108514m.

156. Patent 3,780,047. (USA). Derivatives of pyrazolo3',4';2,3.pyrido[4,5-e]benzo[b][l,5]diazepines / Denzel Т., Hoehn H. C.A. - 1974. - Vol. 80. - 83082d.

157. Patent 3,987,051. (USA). I-Unsubstituted pyrazolo3,4-b.pyridine ketones / Denzel Т., Schneider H.J., Hoehn H. C.A. - 1977. - Vol. 86. - 43702y.

158. Patent 3,928,362 (USA). Derivatives of pyrazolo3,4-b.thieno[2,3-d]pyridine-2-carboxylic acids / Denzel Т., Hoehn H. Заявл. C.A. - 1976. - Vol. 85. - 46662a.

159. Khan M.A., Guarconi A.E. Thueno2,3-b.pyridines and thieno[3,2b]pyridines by the method of Gould-Jacobs //J. Heterocycl. Chem. 1977. - Vol. 14. -№ 5. - P. 807-812; C.A -1978.-Vol. 88.-37659q.

160. Mahalanabis K.K., Sarkar M., Chattopadhyay S. Synthesis of isothiazolo5,4-b.pyridines // Indian J. Chem. Sect. B. 1982. - Vol. 21B. - № 5. - P. 458-460; C.A. - 1983. - Vol. 98. -34536t.

161. Patent 3,933,823. (USA). Isoxazolopyridine ketone derivayives / Denzel T., Hoehn H. -C.A. 1976. - Vol. 84. - 135628r.

162. Patent 3,875,172 (USA). l-Alkyl-l,4-dihydro-7-substituted-4-oxo-l,8-naphthyridine-3-carboxylic acids via 3-acetyl analogs / Lesher G.Y., Brundage R. P. C.A. - 1975. - Vol. 83. -58783n.

163. Patent 75,100,064. (Japan). Pyridylethylacrylic acid derivatives / Tanno S., Kawamata A., Ichino M., Nakamura T. C.A. - 1976. - Vol. 86. - 4819f.

164. Abdirizak O.H., Hermecz I., Meszaros Z. Synthesis of 3-(ethoxycarbonyl-2-pyridil)amino.acrylates // Magy, Kern. Foly. 1978. - Vol. 84. - № 11. - P. 494-498; C.A. -1979-Vol. 90. - 72029x.

165. Perez-Gutierrez R.M., Jaquez-Martinez G.G., Perez-Gutierrez C. Synthesis of some derivatives of 2-amino-6-methylpyridine // Acta Mex. Cienc. Tecnol. 1975-1976. (Pub. 1978).- Vol. 9-10. № 25-30. - P. 22-25; C.A. - 1980. - Vol. 92. - 76244c.

166. Patent 79 00,400 (Netherlands) 0C1. C007D471/04) 1,8-Naphthyridine derivatives / Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. // C.A. 1979. - Vol. 91.-211397b.

167. Patent 2,432,730 (Germany). l,4-Dihydro-l,8-naphthyridin-4-ones / Mezaros Z., Hermecz I., Vasvari L., Horvath A., Rittli P., Mandi A. C.A. - 1975. - Vol. 83. - 43292c.

168. Patent 76,105,096 (Japan). 2-(4-Dialkylaminopiperidino)-5-oxo-5,8-dihidropyrido2,3-d.pyrimidine-6-carboxylic acids / Naka Y., Isagai K., Seki T., Kobayashi R. C.A. - 1977. -Vol. 86,- 189992q.

169. Khan M.A., Gemal A.L. Condensed benzopyrans. II. Some derivatives of 3H pyrano3,2-fjquinoline // J. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 15. - № 1. - P. 159-160; C.A. - 1978. - Vol. 88.- 190637a.

170. Bobosik V., Milata V., Ilavsky D., Goljer I. Synthesis and cyclization of some 5-aminobenzoimidazole and 5-aminobenzotriazole derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1992 Vol. 57. - № 2. - P. 397-407; C.A. - 1992. - Vol. 116. - 194229p.

171. Salon J., Milata V., Chudik M., Pronayova N., Lesko J., Seman M., Belicova A. Synthesis, properties and reactions of 5-substitueted derivatives of 2,3-diphenylquinoxaline // Monatsh. Chem. 2004. - Vol. 135. - № 3. - P. 283-291.

172. Milata V., Ilavsky D., Chudik M., Zalibera L., Lesko J., Seman M., Belicova A. Gould -Jacobs reaction of 6-amino-2,3-diphenylquinoxaline // Monatsh. Chem. 1995. - Vol. 126. - № 12. - P. 1349-1358. C.A. - 1994. - Vol. - 124. - 232381g.

173. Rangnekar D.W., Rajadhyaksha D.D. Synthesis of phtalimid-3-yl and -4-yl aminoethylenes and pyrroloquinolines and a study of the fluorescence properties // Dyes Pigm. 1987. - Vol. 8. -№1.-P. 1-10; C.A.- 1987. -Vol. 106. - 103794y.

174. Gore T.S., Kamat R.J., Sunthankar S.Y. Synthesis of substituted 6,6' -biquinalines from ethyl ethoxymethyleneacetoacetate // Indian J. Chem. 1965. - Vol. 3. - 1№ 2. - P. 90-91; C.A.- 1965.-Vol. 63.-576e.

175. Milata V., Ilavsky D., Goljer I., Lesko J., Chahinian M., Hery-Basch E. 4-Aminoethylene derivatives of 2-methylbenzotriazole // Collect. Czech. Chem. Commun. 1990. - Vol. 55. - № 4.-P. 1038-1048; C.A.-1990.-Vol. 113.- 152332z.

176. Ямашкин C.A., Кучеренко Н.Я., Юровская M.A. 2,3-Диметил-7-метокси-6-аминоиндол в синтезе линейных пирролохинолонов // ХГС. 1997. -№ 1. - С. 75-79.

177. Patent 99 21,860 (WO). Preparation and formulation of phenanthroline derivatives as antifibroproliferative agents / Edwards P.N., Large M.S., Hales N.J., Martin G.R., Huang X. C.A. -1999 Vol. 130. - 311784t.

178. Patent 80,151,582 (Japan). Piperazinyl benzoheterocyclecarboxylic acids / Otsuka Pharmaceutical Co. C.A. -1981.- Vol. 94. - 175166b.

179. Patent 08 59,611 (Japan). Preparation of pyrrole and thiophene derivatives / Hamamoto I. -C.A.- 1996.-Vol. 125. 10608t.

180. Patent 07,157,466 (Japan). Preparation of pyrrole derivatives / Hamamoto Isami. C.A. -1995.-Vol. 123.-285762t.

181. Patent 86 01,202 (WO). Pyridinone esters as inotropic agents / Stout D.M., Yamamoto D.M., Barcelon-Yang C. C.A. - 1989. - Vol. 111.- 194606f.

182. Konakahara Т., Sugama N. Sato K. A novel synthesis of 4-metyl, 4-oxo and 4-amino-3-(3-methyl-5-isoxazoiyl)pyridine derivatives via N-silyl-1-aza-aIIyI anion // Heterocycles. 1992. -Vol. 33.-№ l.-P. 157-160;C.A.- 1992.-Vol. 116.-235483n.

183. Huang C.-Y., Shao H.-C., Ching H.-N. Preparation of 14C-Iabeled 3-acethyl-5-hydroxymethy 1-7-hydroxycumarin // Chiang-su I Yao. 1980. - Vol. 6. - № 2. - P. 17-18; C.A. -1981.-Vol. 95.-150345s.

184. Wang E. Improved synthesis of armillarisin A // Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao. — 1991. — Vol. 22. -№ 4. P. 236-237; C.A. - 1992. - Vol. 116. - 19397In.

185. Nanking University. Studies on the synthesis of Armillarisin A // Yao Hsueh Hsueh Pao. -1979. Vol. 14. -№ 9. - P. 525-528; C.A. - 1980. - Vol. 93. - 7953s.

186. Xu S., Li L., Huang X. Abnormal cyclization in preparation of some coumarins // Chin. Chem. Lett. 1993. - Vol. 4. - № 11. - P. 951-952; C.A. - 1994. - Vol. 120. - 32320lg.

187. Crombie L., Games D.E., Games A.W.G. Polyketo-enols and chelates. Chemistry of the formation of xantophanic enol and its glutaconate and pyran intermediates // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1979. - № 2. - P. 464-471.

188. Crombie L., Eskins M., Games D.E., Loader C. Polyketo-enol and chelates. Synthesis of acetyl- and alkoxycarbonyl-xanthyrones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1979. - № 2. - P. 478-482.

189. Baker S.R., Crombie L. Origins of glautcophanic enol in certain 'melt' reactions. // J. Chem. Sos., Chem. Commun. 1980. -№ 5. - P. 211-212; C.A. - 1980. - Vol. 93. - 131671n.

190. Дорофенко Г.Н., Олехнович Е.П., Лаухина Л.И., Синтез солей 2-метил-З-карбэтокси-перилия // ХГС. 1971. - №4. - С. 435-437.

191. Watanabe M., Baba M., Kinoshi T., Furukawa S. Stable sulftir ylides. V. Syntheses of a-acylfuran derivatives by thermal and photochemical reaction of allylides // Chem. Pharm. Bull. -1976. Vol. 24. - № 10. - P. 242; C.A. - 1977. - Vol. 86. - 72327k.

192. Jager Von E.-G., Schienvoigt G., Kirchhof B., Rudolph M., Muller R. Zum Einfluß der ligandsubstituenten auf die akzeptortendenz planarer kupferkomplexe // Z. Anorg. Allg. Chem. -1982 Bd. 485. - S. 173-189.

193. Wolf L., Jager E.-G. Kupfer- and nikelchelate von diaminderivaten // Z. Anorg. Allg. Chem. 1966. - Bd. 346. - S. 76-91.

194. Jager E.-G., Schuhmann K., Gorls H. Syntheses, characterization, redox behavior and Lewis acidity of chiral nickel (II) and copper (II) Shiff base complexes // Inorganica Chimica Acta. -1997.-Vol. 255.-P. 295-305.

195. Patent 06,247,993 (Japan). Preparation of optically active epoxides of optically active organomanganese complex catalysts / Mukoyama M., Nagata T., Yamada T., Imagawa S. C.A. -1995.-Vol. 123.-186919t.

196. Wangner J., Gorls H., Keutel H. Expanded hexadentate ligands of Jager type: synthesis and X-ray analysis. // Inorganic Chemistry Communication. 2002. - Vol. 5. - № 1. - P. 78-81; C.A.-2002.-Vol. 136. -262962n.

197. Patent 02,209,846 (Japan). Preparation of aliphatic P-diketones as ligands and chelating agents / Mukoyama M., Isayama S., Kato K., Inoki S., Takai Т. C.A. - 1991. - Vol. 114. -61542x.

198. Прядеина M.B., Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие фтор-содержащих 3-оксоэфиров с бензальдегидом // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. - Вып. 2. - С. 244252.

199. Pryadeina M.V., Kuzueva O.G., Burgart Ya.V., Saloutin V.I., Lyssenko K.A., Antipin M.Yu. Reactions of fluorine-containing 3-oxoesters with aldehydes // J. Fluor. Chem. 2002. -Vol. 117.-№ l.-P. 1-7.

200. Потапов B.M. Стереохимия. M.: Химия, 1988. - С. 211.

201. Ионии Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР спектроскопия в органической химии. -Л.: Химия, 1983.-С. 154.

202. Pryadeina M.V., Kuzueva O.G., Burgart Ya.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. New reaction of fluorinated 2,4-dioxoesters with aromatic aldehydes // Mend. Comm. 2006. - Vol. 16.-№3.-P. 188-189.

203. Foldi Z., Fodor G., Demjen I. Investigations relating to the synthesis of patulin // J. Chem. Soc.- 1948.-P. 1295- 1299.

204. Kurihara Т., Sakamoto Ya., Kobayashi Т., Mori M. The Knoevenagel condensations of ethyl acylpyruvates(l) // J. Heterocyclic Chem. 1978. - Vol. 15. - P. 737.

205. Гейн B.JI., Гейн Л.Ф., Безматерных Э.Н., Воронина Э.В. Синтез и противомикробная активность 4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных // Хим. Фарм. Журнал. 2000. - Vol. 34. - Р. 31.

206. Пашкевич К.И., Салоутин В.И. Фторсодержащие p-кетоэфиры // Успехи химии. -1985.-Т. 54.-Вып. 12.-С. 1997-2026.

207. Sinyaev А.А., Grishina М.А., Potemkin V.A. Theoretical study of solvent influence on the regiospesificity reaction of 3-phehyl-s-tetrazine with keten N,N-aminal. ARKIVOC. 2004. -Vol. 11.-P. 43-52.

208. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Фторалкилсодержащие 2-бензилиден-З-оксоэфиры в реакциях с динуклеофилами. Достижения в органическом синтезе // Сб. статей. Екатеринбург: УрО РАН. 2003. - С. 112-120.

209. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Кодесс М.И., Салоутин В.И, Чупахин О.Н Взаимодействие 2-бензилиден-З-фторацилэфиров с А'.АЧцинуклеофильными реагентами // Изв. АН, Сер. хим. 2004. -№ 6. - С. 1210-1215.

210. Горновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф. Краткий справочник по химии. -Киев: Наукова Думка, 1987. С. 354.

211. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Кодесс М.И., Уломский Е.Н., Русинов В JI. Получение 7-алкил(арил)-6-алкоксикарбонил-5-фторалкил-1,2,4-три(тетр)азоло1,5-фиримидинов // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - Вып. 6. - С. 938-943.

212. Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Кодесс М.И., Салоутин В.И. Синтез замещенных пиридо1,2-я.пиримидинов на основе 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов // Изв. АН, Сер. хим. 2005. -№ 12. - С. 2745-2749.

213. Общая органическая химия, под ред. Бартона С.Д., Оллиса У.Д. М.: Химия, 1982. -Т. 8.-С. 319.

214. Oki М. Applications of dynamic NMR spectroscopy to organic chemistry. USA. VCH Publishers, Ihc., 1985. - P. 77,112.

215. Sloop J.C., Bumgardner C.L., Loehle W.D. Synthesis of fluorinated heterocycles // J. Fluor. Chem.-2002.-Vol. 118.-P. 135-147.

216. Singh S.P., Kapoor J.K., Kumar D., Threadgill M.D. Reaction of hydrazinoquinolines with trifluoromethyl-/?-diketones: structural end mechanistic studies // J. Fluor. Chem. 1997. - Vol. 83. - P. 73-79.

217. Peglion J.L., Pastor R.E., Cambon A.R. Synthese des F-alkylpyrazoles: identification par RNM de 19F et comparison avec les homologues hydrocarbons // Bull. Soc. Chim. Fr. 1980. -№5-6.-P. II-309-II-315.

218. Щегольков E.B., Бургарт Я.В., Худина О.Г., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез фторалкилсодержащих 2-гетарилгидразонов 1,2,3-трикетонов и их реакции с гидразинами // Изв. АН, Сер. хим. 2004. -№ 11. - С. 2478-2483.

219. Ловлейс А., Роуч Д., Постельнейк У. Алифатические фторсодержащие соединения. -М.:И.Л., 1965.-345 с.

220. Fischer Е. Ueber aromatische hydrazinverbindungen// Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1876. -Bd. 9.-№ l.-S. 880-891 .

221. Curtius Th., Darapsky A., Muller E. Uber die sogenannte Tris-bisdiazomethan-tetracabonsaure and das zugehörige bisdiazomethan // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1907. - Bd. 40. - № 1. - S. 830-835.

222. Henry R.H., Finnegan W.G. Preparation and hydrogenation of azomethines derived from 5-fininotetrazole // J. Am. Chem. Soc. -1954. Vol. 76. - P. 926 - 928.

223. Кондратьев П.Н., Скрябина З.Э., Салоутин В.И., Пашкевич К.И., Клюев H.A., Александров Г.Г. Реакция полифторированных ß-дикетанатов и ß-кетоэфиратов меди (II) с гидразинами // Изв. АН, Сер. хим. 1990. - № 3. - С. 640-645.

224. Салоутин В.И., Фомин А.Н., Пашкевич К.И. Взаимодействие фторсодержащих ß-кетоэфиров с бифункциональными N-нуклеофилами // Изв. АН, Сер. хим. 1985. - № 1. -С. 144-151.

225. Walther R., Pulawski Th. XXXII. Zur kenntniss einiger benzimidazole // J. Prakt. Chem. -1899. Bd. 59. - № 1. - S. 249-265.