Синтез и коллоидно-химические свойства микроэмульсий, стабилизированных оксиэтилированными производными жирных кислот и глицерина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.11 ВАК РФ

На правах рукописи

Тихонова Татьяна Владимировна

СИНТЕЗ И КОЛЛОИДНО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА МИКРОЭМУЛЬСИЙ, СТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ОКСИЭТИЛИРОВАННЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И ГЛИЦЕРИНА

02.00.11 - Коллоидная химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005544983

Москва - 2013

005544983

Работа выполнена на кафедре технологии химико-фармацевтических и косметических средств Российского химико-технологического университета имени Д.И. Менделеева

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Авраменко Григорий Владимирович РХТУ им. Д.И. Менделеева, заведующий кафедрой технологии химико-фармацевтических и косметических средств

доктор химических наук, доцеит Королева Марина Юрьевна РХТУ им. Д.И. Менделеева, профессор кафедры наноматериалов и нанотехнологии

кандидат химических наук, доцент Богданова Юлия Геннадиевна, МГУ им. М.В. Ломоносова, старший научный сотрудник кафедры коллоидной химии

Московский государственный университет дизайна и технологии

Защита состоится «24» декабря 2013 года в 11:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.11 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9) в кабинете гуманитарных знаний (ауд.431).

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ

им. Д.И. Менделеева.

Автореферат разослан «22» ноября 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 212.204.11

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Мурашова Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы возможности применения многих

лекарственных препаратов значительно расширились благодаря разработке трансдер-мальных терапевтических композиций. Применение таких систем обеспечивает экономичность целенаправленного использования лекарственных субстанций при сохранении лечебного эффекта, что делает лечение дешевле, а уникальные препараты — доступнее.

Основной путь проникновения лекарственных веществ через кожу - это диффузия по межклеточным промежуткам рогового слоя, которая возможна при условии сродства компонентов препарата и липидов кожи. В этом плане новые перспективы открывает применение обратных микроэмульсий (далее МЭ). Нанодисперсное состояние таких систем и способность к солюбилизации больших объемов водорастворимых лекарственных субстанций, биологически-активных веществ, а также ферментов (с сохранением их каталитической активности) определяет их высокую эффективность в отношении переноса таких веществ через роговой слой и доставку в системный кровоток. Важной задачей при разработке МЭ медицинского назначения является грамотный подход к выбору поверхностно-активных компонентов, которые должны быть нетоксичными, а также обладать способностью встраиваться в липид-ный матрикс эпидермиса без нарушения функции клеток кожи.

Цель работы заключалась в разработке коллоидно-химических основ синтеза микроэмульсий, стабилизированных оксиэтилированными производными жирных кислот и глицерина, для трансдермального переноса биологически-активных веществ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- Выявить условия понижения межфазного натяжения до ультранизких величин бинарными смесями ПАВ с высоким и низким значениями гидрофильно-липофильного баланса (далее ГЛБ) на границе двух конденсированных сред различной природы;

- Синтезировать и установить температурные и концентрационные области существования образующихся микроэмульсий;

- Определить структурные переходы в микроэмульсиях с использованием различных физико-химических методов;

— Установить закономерности влияния электролитов на величину перколяционного перехода и положение фазовых границ существования микроэмульсий.

Научная новнзна работы. Разработаны коллоидно-химические основы получения микроэмульсий для трансдермального переноса биологически-активных веществ. Обнаружены и исследованы синергетические эффекты, заключающиеся в понижении межфазного натяжения до предельно низких величин (10"' мДж/м2) на границе вода/масло бинарными смесями полиглицерил-6 диолеата (далее ПО) и ПЭГ-8 капри-ли/каприк глицерида (далее ЛАС). Синтезированы микроэмульсии во-да/ЛАС_ПО/масло, для которых установлены структурные переходы от капельной микроэмульсии типа вода/масло к перколяционному кластеру и, далее, к бинепре-рывной системе. Смоделированы процессы обмена и переноса ионов в каплях микроэмульсий.

Практическая значимость. Комплекс полученных результатов и установленных закономерностей может служить основой для разработки лекарственных препаратов с контролируемой доставкой водорастворимых субстанций. Регулирование условий синтеза микроэмульсий позволяет обеспечить получение препаратов как пролонгированного, так и форсированного действия. Микроэмульсии, стабилизированные окси-этилированными производными жирных кислот и глицерина, могут быть использованы в качестве базовой композиции при получении трансдермальных препаратов.

Личный вклад автора. На всех этапах работы автор принимал непосредственное участие в планировании и выполнении экспериментов, анализе и интерпретации результатов и формулировании выводов.

Апробация работы. Результаты исследования докладывались и обсуждались на 17ой Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии "МКХТ-2003" (Москва, 2003); VIII Международной научно-практической конференции «Косметические средства и сырье: безопасность и эффективность (Москва, 2003); 3rd Meeting on Chemistry&Life (Brno, Chech Republic, 2005); X Юбилейной Международной научно-практической конференции «Косметические средства и сырье: безопасность и эффективность» (Москва, 2005); XIII Международной конфе-

ренции «Поверхностные силы» (Москва, 2006); Всеукраинской конференции "Актуальные проблемы химии и физики поверхности", посвященной 25-летию Института химии поверхности им. A.A. Чуйко HAH Украины (Киев, 2011); Научно-практической конференции «Технология и анализ косметических средств и фармацевтических препаратов» (Москва, 2011); I Всероссийском симпозиуме по поверхностно-активным веществам (Казань, 2011); Научно-практической конференции «Новые химико-фармацевтические технологии» (Москва, 2012); IV Международной конференции по коллоидной химии и физико-химической механике (Москва, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных публикаций, из них 8 статей, в том числе 5 — в ведущих научных журналах и изданиях включенных в перечень ВАК. А также — 6 тезисов докладов научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, включает 18 таблиц и 71 рисунок. Список литературы содержит 139 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулирована цель и основные задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе представлен обзор научной литературы, в котором рассмотрены особенности процессов мицеллообразования, солюбилизации и микроэмульгирования в неводных средах; экспериментальные методы определения границ существования микроэмульсий обратного и бинепрерывного типа. Особое внимание уделено явлению электрической перколяции в микроэмульсиях.

Во второй главе приведены характеристики исходных реагентов и материалов, а также методики экспериментов. В качестве водо-маслорастворимых ПАВ использовали оксиэтилированные производные жирных кислот и глицерина с высокими значениями ГЛБ от 10,5 до 15, такие как: ПЭГ-8 стеарат (далее ПЭГ-8СТ), ПЭГ-7 глице-рил кокоат (далее ПЭГ-7ГК), ПЭГ-10 полиглицерил-2-лаурат (далее ПЭГ-ЮЛ), ЛАС.

Поверхностное натяжение водных растворов определяли методом максимального давления в пузырьке воздуха на приборе Ребиндера. Межфазное натяжение на границе двух конденсированных сред определяли методом веса-объема капли на сталагмометре ТС-01. Для измерения электропроводности МЭ применяли кондуктометр

марки FE30-K.it. Исследование вязкости микроэмульсий проводили методом капиллярной вискозиметрии при помощи вискозиметра Уббелоде. Гидродинамический радиус частиц измеряли методом фотон-корреляционной спектроскопии на установке ФК-22. Методом акустической спектроскопии фиксировали границы начала и завершения процесса микроэмульгирования на приборе НК-иЭ 102 спектрометр. Все измерения проводились при температуре 25 °С.

В третьей главе представлены результаты определения адсорбционных характеристик ПАВ на межфазной границе вода/воздух и особенности мицеллообразова-ния на межфазной границе вода/масло для индивидуальных ЛАС и ПО, а также их бинарных смесей, на базе которых синтезированы микроэмульсии. Анализ вискози-метрических, кондуктометрических, акустических и температурных данных позволил установить границы областей существования МЭ.

Для получения микроэмульсий требовалось обеспечить предельно низкое межфазное натяжение, что возможно только при использовании, как минимум, двух поверхностно-активных веществ с низким и высоким значениями ГЛБ. Для ряда масло-водорастворимых ПАВ с величинами ГЛБ от 10,5 до 15 были определены адсорбционные характеристики на границе вода/воздух (рис.1, табл.1).

Полученные данные показали,

75 л 65 55 Н 45 35 Н 25

-4,5

—I—

-3

1вС

-1,5

Рис. 1. Изотермы поверхностного натяжения водных растворов ПАВ: ПЭГ-8СТ (1), ПЭГ-7ГК(2), ПЭГ-ЮЛ (3), ЛАС (4)

что максимально, до 28,7 мДж/м (табл.1), поверхностное натяжение способен снижать ЛАС (рис. 1, кривая 4). Также показано (табл.1), что ЛАС обладает наибольшим значением поверхностной активности (1,4 мДж * м.

——-) и наименьшей величинои

моль

ККМ (2,2 ммоль/л). Вследствие этого для дальнейших исследований в качестве ПАВ с высоким значением ГЛБ — 14, был выбран именно ЛАС.

Таблица 1.

Поверхностные и объемные характеристики ПАВ

ПАВ л<Дж*м g, моль А„*10б, моль/ м2 So, HM2 ККМ, ммоль/л "min, мДж/м2

ЛАС 1,4 9,3 0,2 2,2 28,7

ПЭГ-ЮЛ 0,7 12,7 0,1 2,9 34,1

ПЭГ-7ГК 0,1 4,8 0,3 3,5 51,0

ПЭГ-8СТ 0,1 4,4 0,4 4,8 53,2

В качестве ПАВ с низким значением ГЛБ — 4 использовали полиглицерил-6-диолеат, в течение длительного периода применяемый в пищевой промышленности и способный разлагаться бактериями кожного сала до свободной жирной кислоты. Вторым этапом работы было определение коллоидно-химических характеристик индивидуальных ЛАС, ПО и их бинарных смесей на границе вода/масло. В качестве масел использовали минеральное масло (далее ММ) и каприлик/каприк триглицерид (далее ККГ), отличающиеся по полярности и разрешенные к применению в производстве медицинских препаратов. На рисунках 2 и 3 представлены изотермы межфазного натяжения, у(^с), растворов индивидуальных ЛАС (рис.2) и ПО (рис.3) на границах во-да/ККГ и вода/ММ. Кривые имеют классический вид для мицеллообразующих ПАВ с

-2-10 1 lgC

Рис.2. Изотерма межфазного натяжения ЛАС на границе вода/масло:(*) - ККГ, (*) - ММ

40 п

0 -I-1-,-1

-2-10 1 lgC

Рис.3. Изотерма межфазного натяжения ПО на границе вода/масло:(4) - ККГ, (*)-ММ

характерными изломами при достижении критической концентрации мицеллообразо-вания. В то же время, изотермы межфазного натяжения для бинарных смесей ЛАС и ПО (рис. 4 и 5) имеют ряд отличий. Из таблицы 2 видно, что величины минимального межфазного натяжения индивидуальных ПАВ расположены в интервале 3-5 мДж/м2, что недостаточно для процесса самопроизвольного диспергирования.

30

Рис. 4. Изотермы межфазного натяжения бинарных смесей ЛАС-ПО на границе вода-MM: Х=0,8(о), 0,5(»), 0,2(о)

-2 -1 IgC

Рис. 5. Изотермы межфазного натяжения бинарных смесей ЛАС/ПО на границе вода-ККГ: Х= 0,8(о), 0,5(4), 0,2(п)

В свою очередь, применение бинарных смесей ПАВ позволяет достигать ультранизких значений межфазного натяжения (порядка десятых долей мДж/м2) при всех исследованных соотношениях ПАВ как на границе вода/ММ, так и на границе во-да/ККГ (табл.2.). Такие результаты свидетельствуют о синергетном действии бинарных смесей ЛАС и ПО на межфазной границе.

Таблица 2.

Минимальная величина межфазного натяжения на границе конденсированных сред, где дг-мольная доля ЛАС в смеси ПАВ

Масло Минеральное масло ккг

ЛАС- ПО ЛАС-ПО

ПАВ ЛАС ПО (N f lO сГ % о" ЛАС ПО «S о" 1 «О о" 1 ©о о" к.

Ymin, МДж/м2 4,7 4,6 0,5 0,3 0,2 4,4 3,0 0,2 од 0,1

На изотермах межфазного натяжения для смесей характерный излом можно наблюдать только при мольной доле ЛАС 0,5 и 0,8 (рис. 5, граница вода/ККГ). Поэтому именно для таких систем с применением термодинамического подхода, предложенного Д. Н. Рубиным к неидеальной мицеллярной смеси, была рассчитана мольная доля ЛАС и ПО в смешанной мицелле (Х^с иА'™()) и определен параметр взаимодействия ПАВ (|}т) в мицеллах (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о возможности регулирования процессов микроэмульгирования в зависимости от соотношения поверхностно-активных веществ.

Таблица 3.

Параметры взаимодействия (/Г) молекул

ПАВ и мольная доля ЛАС в смешанной мицелле на границе вода/ККГ

x рт хд''ас хпо

0,5 -3,0 0,4 0,6

0,8 -1,7 0,4 0,6

Основным условием проявления синергизма по М. Розену, который соблюдается в исследуемых системах, является отрицательная величина параметра /Г (табл.3). Также можно заметить, что значения мольной доли ЛАС ( ) в

смешанной мицелле меньше величины мольной доли ПО (А'"0) (табл.3). Таким образом, в обоих случаях мицеллы более обогащены гидрофобным ПО.

На основе полученных результатов были синтезированы микроэмульсии во-да/ЛАС_ПО/ККГ, для которых методом титрования определены фазовые границы существования (рис. 6 и 7).

ЛАС_ПО 0.0,1.0

Вода 1 0/

0 0 0 2 0 4 ОС 0.8 1.0

Рис. 6. Фазовая диаграмма водно-органической системы вода/ЛАСПО/ККГ (х=0,5)

0.0 ККГ Вода 1Д

0.2 0 4 0.6 0 8

ККГ

Рис. 7. Фазовая диаграмма водно-органической системы вода/ЛАС_ПО/ККГ (х=0,8)

В таблице 4 представлены результаты динамического светорассеяния каплями микроэмульсий составы которых указаны точками на рис. 6 и 7. Размеры капель не превышают 100 нм (табл.4), таким образом, полученные системы можно отнести к микроэмульсиям.

Таблица. 4.

Параметры дисперсности микроэмульсий

Мольная доля ЛАС в смеси ПАВ Диаметр капель микроэмульсии, нм

*=0,5 83 ±3

х=0,8 74 ± 1

Предполагаемая микроэмульсионная трансдермальная терапевтическая система будет контактировать с телом человека при температурах 35,5 - 40°С. Поэтому важной составляющей исследования являлось определение верхнего температурного предела существования (Тп) микроэмульсии, выше которого система на базе неионогенных ПАВ теряет агрега-тивную устойчивость и расслаивается на отдельные фазы. При этом последующее понижение температуры приводит к самопроизвольному восстановлению системы. На рисунках 8 и 9 приведены зависимости верхнего температурного предела существования микроэмульсий при различных соотношениях ПАВ/ККГ.

100 -| 75 -

и

50 -25 -0

0

0,2 и .

0,4

0,2

0,4

0,6

Рис. 8. Зависимость верхнего температурного Рис. 9. Зависимость верхнего

предела существования МЭ от содержания температурного предела существования

воды. ПАВ/ККГ (*=0,5): (А) - 5:5; (о) - МЭ от содержания воды. ПАВ/ККГ

5,5:4,5; (♦) - 6:4; (Д) - 6,5:3,5; (0) - 7:3; (•) - (х=0,8): (х) - 6:4; (0) - 6,5:3,5; (Ж) - 7:3;

7,5:2,5; (х) - 8:2; (+)-8,5:1,5 (о) - 8:2; (•)-8,5:1,5

По результатам температурных исследований, на фазовых треугольниках были выделены области существования микроэмульсий, температуры помутнения которых лежат выше 40°С (рис.10 и 11).

ДАС_ПО ЛАСПО

Рис. Ю.Фазовая диаграмма водно- Рис. 11. Фазовая диаграмма водно-

органической системы органической системы

вода/ЛАС_ПО/ККГ (х-0,5) вода/ЛАС_ПО/ККГ (х=0,8)

Следует отметить, что области существования микроэмульсий лежат в довольно широком диапазоне концентраций воды и масла. Для составов с мольной долей ЛАС в смеси ПАВ - 0,5 (рис.10) максимально достигнутое содержание водной фазы не превышает 0,21 массовых долей воды. В МЭ, содержащих гидрофильный ЛАС с мольной долей 0,8, границы существования сдвинуты в область больших концентраций микроэмульгированной воды (рис.11) - до 0,65 массовых долей.

Высокое включение водной фазы предполагает наличие различных типов МЭ (обратных и бинепрерывных). Структура бинепрерывных МЭ представляет собой образование кластеров, соединенных между собой, где масляная и водная фаза одновременно являются непрерывными.

Поэтому далее взаимодополняющими физико-химическими методами (вискозиметрии, кондуктометрии), а также методом акустической спектроскопии были определены концентрационные диапазоны МЭ, в которых происходят структурные изменения.

Переход от обратной микроэмульсии к бинепрерывной характеризуется резким ростом вязкости системы. В составах с мольной долей ЛАС 0,5 такое поведение наблюдается только при соотношении ПАВ/ККГ-6:4 (рис.12), а при мольной доле ЛАС 0,8 при соотношении ПАВ/ККГ - 8:2. (рис. 13).

100 -1 80 -

2 Р"

20

Хч

£с

• 1

1 1 0,31 1

25 п

20 -

Й 15 -С

10 -

0,1 0,2 0,3 0,4

^воды

Рис.12. Зависимость динамической вязко-

0

0,15

0,3 0,35 0,45

Рис.13. Зависимость динамической вязкости сти МЭ от содержания воды в системе при МЭ от содержания воды в системе при лг=0,8 х=0,5 (Т=25°С) (Т=25°С)

На изотермах вязкости выделены значения массовых долей воды, при которых происходит образование бинепрерывной структуры в микроэмульсиях. Так, для составов с мольной долей ЛАС 0,5 это значение составляет 0,31, а при мольной доле ЛАС 0,8 - 0,35. К аналогичным заключениям приводят результаты, полученные кон-дуктометрическим методом. Из рисунков 14 и15 видно, что значения массовых долей воды, при которых происходит резкое изменение удельной электропроводности, совпадают с данными по вискозиметрии (рис. 12 и 13).

-1,5

-3 -

-4,5

0,15 0,25 0,55 0,45

Vе

X; ¿Го

Рис.14. Зависимость удельной электропроводности МЭ от содержания воды в системе при *=0,5 (Т=25°С)

Рис.15. Зависимость удельной электропроводности МЭ от содержания воды в системе при ;с=0,8 (Т=25°С)

На рисунке 16 приведены типичные зависимости приращения скорости распространения ультразвука (517) от содержания воды в системе вода/ЛАС_ПО/ККГ (л=0,8). Рост величины приращения скорости прохождения ультразвука при введении воды в систему с соотношением ПАВ/ККГ - 8:2 (рис.16, кривая 1) свидетельствует о самопроизвольном микроэмульгировании. При достижении в системе 0,23 массовых долей воды наблюдается скачок значений 8и (рис.16, кривая 1) и регистрируется резкий рост удельной электропроводности (рис.17). Такое поведение характеризует начало процесса слияния капель друг с другом и возникновение протяженных каналов воды. Таким образом, здесь уже идет образование бинепрерывной микроэмульсии.

75 п

50

25

-25

V :

* ! <^7/?

—*ч

\ одз

огА,

.л

и*««»

: 0,35

2 —

о

V

0,4

0,6

Рис. 16. Зависимость приращения скорости ультразвука от содержания воды в системе. ПАВ/ККГ: (♦) - 7:3; (А) - 8:2 (х=0,8), (Т=25°С)

Рис. 17. Зависимость удельной электропроводности системы вода/ЛАС_ПО/ККГ от содержания воды в системе. ПАВ/ККГ-8:2 (х=0,8), (Т=25°С)

Выход на плато при 0,35 массовых долях воды (рис. 16, кривая 1), а также резкое изменение величины электропроводности (рис.15), подтверждают факт образования непрерывных каналов воды.

По результатам вискозиметрических, кондуктометрических и акустических исследований на фазовых треугольниках были выделены границы существования бине-прерывных МЭ (рис.18 и 19).

Следующий этап работы заключался в моделировании процессов переноса электролитов в изучаемых микроэмульсиях. С явлением проводимости в микро-

эмульсиях, содержащих электролиты, связано понятие «перколяции», в основе которого лежит процесс кластеризации (ассоциации) обращенных мицелл, позволяющий ионам "перескакивать" с капли на каплю при обмене веществом в процессе их крат-

ковременного слияния.

ЛАС ПО

1.0.

ЛАС_ПО

0.0,1.0

Бинепрерывная МЭ

Вода 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 ККГ

Рис. 18. Фазовая диаграмма системы во-да/ЛАС_ПО/ККГ (х=0,5)

п;

Вода о.О 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 ккг

Рис. 19. Фазовая диаграмма системы во-да/ЛАС_ПО/ККГ (х=0,8)

На рисунках 20 и 21 представлены зависимости, показывающие наличие температурной и объемной электрической перколяции в микроэмульсиях, в водную фазу которых вводили хлорид натрия до достижения концентрации в системе 0,1 моль/л.

0 10 20 30 40 50 60 70 Т,°С

Рис.20.Политермы удельной электропро-

^воды

Рис.21.Зависимость удельной электропро-

водности МЭ вода_ЫаСЬ/ЛЛС_ПО/ККГ от водности МЭ вода_ЫаС1/ЛЛС_ПО/ККГ от массовой доли воды:(о)-^=0,5; (♦)-х=0,8. массовой доли воды:(4)-д=0,5; (0)-л=0,8,

(Т=25°С)

С ростом содержания воды и температуры в МЭ происходит слияние капель дисперсной фазы и образование структурированной системы из агрегатов водных ка-

пель, в результате этого происходит рост электропроводности микроэмульсии (рис.20 и 21).

Интервалы, характеризующие объемную перколяцию (рис.21) при мольной доле ЛАС 0,5 в смеси ПАВ лежат в пределах а!-а2 = 0,15-0,27 массовых долей воды, а при х=0,8: Ь|-Ь2 = 0,2-0,44 массовых долей воды. При мольной доле ЛАС 0,8 способность системы включать большие объемы воды, содержащие КаС1, предполагает и улучшенный транспорт ионов при трансдермальном переносе. Температурная перко-ляция при дс=0,5 характеризуется температурой перколяционного перехода Тр1=21°С, что ограничивает применение данной микроэмульсии в качестве трансдермального носителя. В то же время, при л=0,8 перколяционный переход происходит при Тр2=57°С, что позволяет характеризовать такой состав как потенциальную транспортную систему для переноса ионов.

Таким образом, регулируя структуру микроэмульсий, можно контролировать скорость обмена капель своим содержимым. Применение обратных микроэмульсий позволит создать условия для пролонгированного действия лекарственных препаратов. В свою очередь, ускоренный транспорт водорастворимых лекарственных веществ осуществляется по водным кластерам бинепрерывных МЭ в межклеточное пространство кожи и далее в системный кровоток.

ВЫВОДЫ

1) Разработаны коллоидно-химические основы получения микроэмульсий на базе оксиэтилированных производных жирных кислот и глицерина. Микроэмульсии, стабилизированные ПЭГ-8 каприлик/каприк глицеридом и полиглицерил-6 диолеа-том, могут быть использованы в качестве базовой композиции для получения транс-дермальных терапевтических систем.

2) Выявлено наличие синергетических эффектов снижения межфазного натяжения до ультранизких величин (10'1 мДж/м2) для бинарных смесей ЛАС и ПО на границе вода/ККГ. Рассчитаны параметры взаимодействия молекул ЛАС и ПО (рш= -3,0 и -1,7 при мольной доле ЛАС в смеси ПАВ 0,5 и 0,8 соответственно), а также состав смешанных мицелл ( =0,4).

3) На базе установленных коллоидно-химических свойств ПАВ синтезированы микроэмульсии вода/ЛАС_ПО/ККГ, для которых определены границы областей существования в широком интервале концентраций и температуры. Показано, что в микроэмульсиях с мольной долей ЛАС 0,5 и 0,8 содержание водной фазы достигает 0,21 и 0,65 массовых долей воды соответственно.

4) Методами вискозиметрии, кондуктометрии и акустической спектроскопии определены условия синтеза, позволяющие обеспечить получение микроэмульсий как капельного типа вода/масло, так и в виде перколированного кластера, а также бине-прерывной системы. Для составов с мольной долей ЛАС - 0,8 зафиксированы структурные переходы к перколированному кластеру при 0,23 массовых долей воды и к бинепрерывной системе - при 0,35.

5) Комплексом физико-химических методов установлены величины перколя-ционных переходов для МЭ. Показано, что при увеличении объемной доли воды в микроэмульсиях вода/ЛАС_ПО/ККГ (х=0,8), содержащих электролит (NaCl), происходит ускорение транспорта ионов, которое характеризуется резким увеличением электропроводности системы. Процесс кластерообразования в микроэмульсиях вода_ЫаС1/ЛАС_ПО/ККГ происходит в пределах значений массовых долей воды от 0,15 до 0,27 и от 0,2 до 0,44 при л=0,5 и 0,8 соответственно. Температура перколяционного перехода для таких систем составляет 21°С и 57°С соответственно.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1) Глухова Т.В. (Тихонова Т.В.), Киенская К.И., Мяконький А.Г., Ким В.Е. Образование и свойства микроэмульсий, стабилизированных оксиэтилированными гли-церидами // Коллоидный журнал ISSN 1061-933Х. 2005. - V. 67 - №. 3 - С.328-332.

2) Pekar М., Kucerik J., Gloukhova Т. (Tikhonova Т.), Smejkalova D. Experience with ultrasound spectroscopy in biomaterial research // Chemickd listy. - 2005. - V. 99. - P. 545-547.

3) Тихонова T.B., Мамыкина E.H., Киенская К.И. Транспортные свойства обратных микроэмульсий, образованных оксиэтилированными производными глицерина и

жирных кислот (рус.) // Xïmm, фомка та технология поверхш. ХФТП. ISSN 20791704, 2011. - Т.2. -№4. - С. 475-481.

4) Тихонова Т.В., Якубова Е.Б., Киенская К.И. Влияние ионов разновалентных металлов на физико-химические свойства микроэмульсионных систем на основе неионогенных поверхностно-активных веществ // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2011. -№ 8. - С.47-51.

5) Тихонова Т.В., Авраменко Г.В., Киенская К.И., Кривощепов А.Ф. Характеристика взаимодействия поверхностно-активных веществ на границе вода/масло при разработке микроэмульсионных систем // Бутлеровские сообщения. 2012, —'Т.32. №11. С.24-31.

6) Глухова Т.В. (Тихонова Т.В.), Киенская К.И., Ким В., Савельев Н.В. Поверхностные и объемные свойства водных растворов оксиэтилированных алкилпроиз-водных глицеридов жирных кислот // Вестник АктГУ (КГУТИ). Казахстан, Ак-тау. ISSN 1684-9299.-2004,-№1(05).-С.29-36.

7) Глухова Т.В. (Тихонова Т.В.) Киенская К.И., Ким В.Е. Поверхностные явления в растворах смесей неионных поверхностно-активных веществ // Успехи в химии и химической технологии. Сб. научн. тр. М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2003. - Т. XVII,-№2. С. 124-128.

8) Glukhova T. (Tikhonova Т.), Kucerik J., Pekar.M., Kienskaya К., Kim V. Determination of existence domains for microemulsion systems by ultrasonic spectroscopy // Conference programme and book of abstracts XIII-th International Conference "SURFACE FORCES". - Moscow. - 2006. - P.l 19.

9) Тихонова T.B., Мамыкина E.H., Киенская К.И. Транспортные свойства обратных микроэмульсий, образованных оксиэтилированными производными глицерина и жирных кислот // Актуальные проблемы химии и физики поверхности. Авторефераты докладов Всеукраинской конференции с международным участием, посвященной 25-летию Института химии поверхности им. А.А. Чуйко НАН Украины, Киев 2011. - С.524-525.

10) Тихонова Т.В., Киенская К.И., Авраменко Г.В. Исследование микроэмульсий методом акустической спектроскопии //Физико-химические аспекты изучения кластеров, наноструктур и наноматериалов: межвуз. сб. науч. тр. / под общей редак-

цией В.М. Самсонова, Н.Ю. Сдобнякова. - Тверь: Твер. гос. ун-т, 2011. - Вып. 3. -С. 246-251.

11) Тихонова Т.В. Разработка и анализ микроэмульсионных композиций для косметической, фармацевтической и пищевой промышленности // Сб. тезисов научно-практической конференции «Технология и анализ косметических средств и фармацевтических препаратов». РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2011- С. 12-14.

12) Тихонова Т.В., Имайчева Н.Н., Киенская К.И. Коллоидно-химическое поведение оксиэтилированных производных глицерина и карбоновых кислот на границе жидкость/жидкость // От коллоидных систем к нанохимии. Сборник тезисов докладов I Всероссийского симпозиума по поверхностно-активным веществам. -Казань, 2011.-С. 49.

13) Тихонова Т. В., Имайчева Н. Н., Киенская К. И., Авраменко Г. В. Параметры взаимодействия поверхностно-активных производных глицерина и жирных кислот на границе жидкость/жидкость II Новые химико-фармацевтические технологии: сб. науч. трудов, вып.184 под общ. ред. Г.В. Авраменко, А.Е. Коваленко. - М.:РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2012. -С.187-191.

14) Tikhonova T.V., Kienskaya K.I., Avramenko G.V. Development and study of micro-emulsions for pharmaceutical and cosmetic use // IV International Conference on Colloid Chemistry and Physicochemical Mechanics dedicated to the centennial of discovery of micelles: book of abstracts, IC-CCPCM 2013. Moscow, 2013. - P. 16-17.

Подписано в печать:

20.11.2013

Заказ № 9179 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Объем: 1 усл.п.л. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева

На правах рукописи 04201 450525 -

Тихонова Татьяна Владимировна

Синтез и коллоидно-химические свойства микроэмульсий, стабилизированных оксиэтилированными производными жирных

кислот и глицерина

02.00.11 - Коллоидная химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Г.В. Авраменко

Москва - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................6

1.1. Общая характеристика и условия самопроизвольного образования микроэмульсий............................................................................................................6

1.2. Термодинамическое описание поведения поверхностно-активных веществ в смешанных мицеллах...............................................................................................9

1.3. Процессы мицеллообразования, солюбилизации и микроэмульгирования в неводных средах........................................................................................................15

1.4. Основные методы определения структурных переходов в неводных растворах ПАВ........................................................................................................20

1.4.1. Электропроводность микроэмульсионных систем.................................20

1.4.2. Ультразвуковая спектроскопия в анализе микроэмульсий....................25

1.4.3. Температура помутнения микроэмульсий...............................................28

1.4.4. Реологические свойства микроэмульсионных систем............................29

ВЫВОДЫ ИЗ ОБЗОРА ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................33

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................................34

2.1. Объекты исследования.....................................................................................34

2.2. Методы исследования......................................................................................36

2.2.1. Определение поверхностного натяжения методом максимального давления в пузырьке..............................................................................................36

2.2.2. Определение межфазного натяжения методом веса - объема капли.... 37

2.2.3. Спектрофотометрический метод определения солюбилизирующего действия поверхностно-активных веществ.........................................................38

2.2.4. Методика получения микроэмульсии......................................................38

2.2.5. Методика определения удельной электропроводности микроэмульсионных систем.................................................................................38

2.2.6. Методика определения верхнего температурного предела существования микроэмульсионной системы....................................................38

2.2.7. Методика определения вязкости микроэмульсий...................................39

2.2.8. Метод динамического светорассеяния.....................................................39

2.2.9. Методика изучения фазовых равновесий.................................................40

2.2.10.Метод ультразвуковой спектроскопии........................................................40

ГЛАВА 3.РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ................42

3.1. Коллоидно-химическое поведение ПАВ в водных растворах.....................42

3.3. Изучение явлений синергизма при мицеллообразовании на границе жидкость-жидкость...................................................................................................54

3.4. Определение областей существования микроэмульсионных композиций 67

3.5. Исследование структурных состояний в микроэмульсиях..........................69

3.5.1. Температурные исследования...................................................................69

/

3.5.2. Определение вязкости микроэмульсий....................................................75

3.5.3. Исследование микроэмульсий методом акустической спектроскопии 81

3.5.4. Определение электропроводности микроэмульсионных систем..........86

3.6. Физические параметры микроэмульсионных систем, содержащих ионы металлов.....................................................................................................................91

3.6.1. Электрическая перколяция в микроэмульсиях........................................95

3.6.2. Влияние ионов разновалентных металлов на перколятивный характер микроэмульсий.......................................................................................................99

3.6.2.1. Влияние температуры на фазовое состояние микроэмульсий..........102

ВЫВОДЫ....................................................................................................................108

Список литературы....................................................................................................110

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СКОРАЩЕНИЙ.............................124

ПРИЛОЖЕНИЯ................................................................................125

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

В последние годы возможности применения многих лекарственных препаратов значительно расширились благодаря разработке трансдермальных терапевтических композиций. Применение таких систем обеспечивает экономичность целенаправленного использования лекарственных субстанций при сохранении лечебного эффекта, что делает лечение дешевле, а уникальные препараты - доступнее.

Основной путь проникновения лекарственных веществ через кожу - это диффузия по межклеточным промежуткам рогового слоя, которая возможна при условии сродства компонентов препарата и липидов кожи. В этом плане новые перспективы открывает применение обратных микроэмульсий (далее МЭ). Нанодисперсное состояние таких систем и способность к солюбилизации больших объемов водорастворимых лекарственных субстанций, биологически-активных веществ, а также ферментов (с сохранением их каталитической активности) определяет их высокую эффективность в отношении переноса таких веществ через роговой слой и доставку в системный кровоток. Важной задачей при разработке микроэмульсий медицинского назначения является грамотный подход к выбору поверхностно-активных компонентов, которые должны быть нетоксичными, а также обладать способностью встраиваться в липидный матрикс эпидермиса без нарушения функции клеток кожи.

В связи с этим цель работы заключалась в разработке коллоидно-химических основ синтеза микроэмульсий, стабилизированных оксиэтилированными производными жирных кислот и глицерина, для трансдермального переноса биологически-активных веществ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- Выявить условия понижения межфазного натяжения до ультранизких величин бинарными смесями ПАВ с высоким и низким значениями гидрофильно-липофильного баланса (далее ГЛБ) на границе двух конденсированных сред различной природы;

- Синтезировать и установить температурные и концентрационные области существования образующихся микроэмульсий;

- Определить структурные переходы в микроэмульсиях с использованием различных физико-химических методов;

- Установить закономерности влияния электролитов на величину перколяционного перехода и положение фазовых границ существования микроэмульсий.

Научная новизна работы. Разработаны коллоидно-химические основы

получения микроэмульсионных трансдермальных составов. Обнаружены и

исследованы синергетические эффекты, заключающиеся в понижении

2 2

межфазного натяжения до предельно низких величин (1(Г мДж/м ) на границе вода/масло бинарными смесями полиглицерил-6 диолеата (далее ПО) и ПЭГ-8 каприли/каприк глицерида (далее ЛАС). Установлено, что в микроэмульсиях на базе ПО и ЛАС при повышении массовой доли водной фазы и температуры имеют место структурные переходы от капельной микроэмульсии типа вода/масло к перколяционному кластеру и, далее, к бинепрерывной системе. Смоделированы процессы обмена и переноса лекарственных субстанций в каплях микроэмульсий на примере электролитов.

Практическая значимость. Комплекс полученных результатов, позволил подобрать составы микроэмульсий, в которых осуществляется максимальный обмен каплями своим содержимым. Такие микрогетерогенные системы могут быть использованы в медицинской и косметической практике в качестве композиций контролируемой доставки биологически-активных субстанций.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика и условия самопроизвольного

образования микроэмульсий

Понятие «микроэмульсия» появилось в 40-х годах прошлого столетия. К настоящему времени проведено множество исследований и получен большой объем сведений о микроэмульсионных системах. Современный этап изучения структуры и термодинамики микроэмульсий весьма разнообразен, что связано с широкой областью применения микроэмульсионных систем - от нефтяной промышленности до косметической и медицинской [1-4].

Особый интерес вызывают обратные микроэмульсии, которые представляют собой водные капли размером 10-200 нм, диспергированные в масляной среде и окруженные стабилизирующим слоем поверхностно-активного вещества (ПАВ). Эти системы служат базой для многих косметических и фармацевтических препаратов, так как имеют структуру аналогичную роговому слою и кожным тканям.

Термин «микроэмульсия» был введён Шульманом [5,6], который первым получил подобные системы при добавлении ПАВ к макроэмульсиям. Сложность и многообразие возможных состояний микроэмульсионных систем описывается классификацией Винзора (рис. 1.1), по которой различают: тип I - двухфазная система (микроэмульсия М/В в равновесии с масляной фазой); тип II -двухфазная система (микроэмульсия В/М в равновесии с водной фазой); тип III -трехфазная система (бинепрерывная микроэмульсия, находится в равновесии с верхней органической фазой и нижней водной).

Рис. 1.1. Типы микроэмульсий по классификации Винзора: 1а - тип I, 16 -тип II, 1в - тип III [7]

Самопроизвольное образование микроэмульсий из макрогетерогенных систем может происходить при очень низких значениях межфазного натяжения а (ниже 0,10 - 0, 01 мН/м ). Решающую роль в достижении таких значений а на межфазных границах играет состав и строение межфазного слоя, который в оптимальных для образования микроэмульсий условиях проявляет высокое сродство, как к водной, так и к углеводородной фазам [8]. Обычный путь получения таких лиофильных систем — повышение взаимной «коллоидной растворимости» обеих фаз путем введения больших количеств поверхностно-активного вещества. До тех пор, пока в системе имеется избыток ПАВ, будут образовываться капельки воды устойчивого микроэмульсионного размера (10-200нм), и с увеличением количества воды в системе будет расти только число капель. Когда же ПАВ уже будет не хватать для покрытия большой поверхности капель эмульгированной воды, они будут коалесцировать, а эмульсия становиться более грубодисперсной [9].

Условие термодинамической выгодности образования дисперсной системы из макрофазы при постоянном составе фаз имеет вид [10,11]:

4жг2о< 8 кТ (1.1),

где 8 - константа - отношение теплот смачивания молекул ПАВ водой и маслом, к - константа Больцмана, г - радиус частиц дисперсной фазы.

Согласно Ребиндеру П.А. и Щукину Е.Д. [12], это условие имеет простой физический смысл: самопроизвольное диспергирование возможно, если возрастание свободной энергии, связанное с увеличением поверхности при диспергировании, компенсируется увеличением энтропии в результате включения образующихся частиц в броуновское движение и переходу системы к более вероятному равномерному распределению дисперсной фазы в среде. В этом процессе свободная энергия системы уменьшается [12, 13].

Процесс самопроизвольного диспергирования макрофазы оказывается выгодным, если поверхностное натяжение не превышает критического значения

О < ОС =

укТ _ укТ

(1.2),

Апг2 ай2

где у — —, с1— линейный размер частиц [6].

а

Если размер частиц ¿/т заметно превышает размеры молекул Ь, т.е. с1т >>Ъ, например, в области ¿т > (5-10) Ь, условие самопроизвольного образования лиофильной коллоидной системы из макрофазы и, соответственно, ее термодинамического равновесносия относительно этой макрофазы можно записать в виде критерия (Я8), сформулированного Ребиндером и Щукиным

Этот критерий эквивалентен условию самопроизвольного диспергирования макрофазы (1.2). Таким образом, при низких значениях о (о < ос, т.е. при Я8 ~ 510) в результате диспергирования макрофазы возможно самопроизвольное возникновение термодинамически равновесных лиофильных дисперсных систем с заметной концентрацией частиц дисперсной фазы, существенно превосходящих молекулярные размеры [11].

Условие самопроизвольного образования микроэмульсий дисперсной системы и ее равновесия относительно макрофазы можно получить также с позиций теории флуктуации [14]. Поверхность жидкости не является абсолютно плоской: в результате термических флуктуаций на ней возникают так называемые капиллярные волны. Как показано Л.И.Мандельштамом [15], вблизи критической температуры, например абсолютного смешения двух жидкостей, поверхность раздела фаз приобретает четко выраженную шероховатость, что проявляется, в частности, в резком усилении рассеяния света, отраженного от такой поверхности (рисунок 1.2).

[11,12]:

й

т

ъ

(1.3).

Рис. 1.2. Отражение света от межфазной поверхности вблизи критической температуры смешения [11].

Работу образования на поверхности единичного «бугорка» (например, в форме полусферы радиусом г, которая затем обособится как отдельная капля) можно выразить как:

]¥(г)=2лг2о (1.4).

В соответствии с общей теорией флуктуации среднее значение квадрата радиуса гг таких флуктуаций определяется второй производной работы флуктуации по флуктуирующему параметру, т.е. по радиусу г:

кТ кТ

г —

яс откуда

(1-5),

°С ~~~=т (1.6).

ягг

Это выражение аналогично условию (1.2) и отличается от него только численным коэффициентом [11].

На практике достижение ультранизких значений межфазного натяжения возможно за счет синергетического действия смеси поверхностно-активных веществ [16, 17]. Поэтому следующий раздел будет посвящен особенностям процессов адсорбции, как индивидуальных ПАВ, так и их смесей.

1.2. Термодинамическое описание поведения поверхностно-активных веществ в смешанных мицеллах

Для термодинамического описания поведения мицеллярных растворов ПАВ наибольшее развитие получила псевдофазовая модель мицеллообразования [18,19], согласно которой мицеллы представляют собой отдельную фазу, находящуюся в равновесии с раствором ПАВ в мономерной форме. Основой для

такого подхода послужила аналогия мицеллообразования с образованием новой фазы при достижении предельного насыщенного раствора, например, образование осадка по достижении произведения растворимости. Для фазового перехода характерно, что при возникновении новой фазы чистого вещества и дальнейшем ее росте химический потенциал и концентрация вещества в материнской фазе перестают меняться с общим содержанием вещества в системе. Примерно такой же эффект наблюдается по достижении ККМ: величина поверхностного натяжения становится постоянной, а это значит, что и химический потенциал, в соответствии с уравнением Гиббса практически не изменяется.

На основе этого Д. Н. Рубин [18,19] предложил подход, позволяющий рассчитать мицеллярный состав, коэффициенты активности в смешанных мицеллах и определить параметр взаимодействия ПАВ в мицеллах. В основе данного подхода лежит теория регулярных растворов, т.е. считается, что парциальные энтропии компонентов в смешанной мицелле равны парциальным энтропиям компонентов идеальной мицеллы, а энтальпия смешения отлична от нуля. Далее мы рассмотрим применение этого подхода к неидеальной мицеллярной смеси ПАВ.

Химический потенциал /-го компонента в мономерной форме в смешанном мицеллярном растворе, содержащем п компонентов, может быть описан, как:

М^Л+ИТЫС: (1.7),

где стандартный химический потенциал ПАВ (г) в мономерной форме, С,т-концентрация ПАВ (г) в мономерной форме, а коэффициент активности свободного мономера предположительно равен единице.

Для смешанной мицеллы химический потенциал /-го компонента можно выразить следующим образом:

Мм (1.8),

где ¡л*? и - химические потенциалы компонента i в смешанной мицелле и в мицелле, состоящей из одного компонента, соответственно, / и X — коэффициент активности и мольная доля ПАВ (i) в смешанных мицеллах.

Если применить модель псевдофазного разделения при мицеллообразовании, то получим следующее выражение:

+RT\nC, (1.9),

для чистого /-го компонента мицеллы, где С, - ККМ чистого ПАВ (г). Так как при равновесии juf = ju, , уравнения 1.7-1.9 могут быть обобщены следующим равенством:

С = x.f.c, (1.10).

При ККМ смеси (С,"') концентрация каждого из компонентов ПАВ в мономерной форме может быть записана простым выражением:

с; = х,с; (1.11),

где х, - мольная доля Г1АВ (г) в общем смешанном растворе,— которое вместе с уравнением (1.10) и строгим соблюдением равенства

(1-12),

<=1

может быть приведено к обобщенному отношению для ККМ смеси с произвольным числом компонентов ПАВ.

1 " г

—=Ё— (1-13).

Ст ¿-и г ^ ^

у ' = 1

Следует заметить, что для коэффициентов активности /¡, равных единице выражение переходит в форму, ранее описанную Ланге [20] и Клинтом [21] для идеальной мицеллярной смеси.

Выражение для мольной доли г'-го компонента в смеси мицелл можно записать следующим образом:

х С -С'

= ' . ' (1-14).

1-1

Подставив выражения (1.10) и (1.12) в (1.13), получим обобщенное уравнение для мультикомпонентной мицеллы из п -компонентов:

X =1 (1.15),

м С + /,С, -м

где

м=±с: (1.16).

/=i

Выра