Синтез и некоторые свойства бициклических галогеносодержащих производных тиолан-1,1-диоксида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.13 ВАК РФ

«в о11

< ' " ' . . НАЦЮНАЛЬНА АКАДЕШЯ НАУК УКРА1КИ • ^ 1НСТИТУТ Б100РГАН1ЧН01 XIMII I НАФТОЛUII

На правах рукопхоу

СЛУЦЫШИ Василь 1ванович

СИНТЕЗ ТА ДЕЯК1 ВЛАСТИВОСТ1 Б1ЦИКЛ1ЧНИХ ГАЛОГЕНОВШСНИЗС ПИНДНИХ Т10ЛАН-1 И-ШСЖСЭДЗГ

02.00.13 - вафтох1и1я

Автореферат дасертацП ва здобуття наукового ступеня кандидата х!м1чяих ваук

Ки1в-1994

Дисертац1ею в рукопис

Робота виконана в 1нститут1 б1оорган!чно1 х1м11 та нафтох1м11 HAH Укра1ни

Науковий кер1вник доктор х1м1чних наук jБЕЗНЕНОВА T.E.j

Науковий консультант доктор х!м1чних наук, профэсор ГАЛИЧ П.М.

0ф1ц1йн1 опоненти:

доктор х(м1чних наук, профвсор

СТАНИНЕЦЬ B.I. доктор х1м1чних наук ТАНЧУК D.B.

Пров!дна орган1зац1я:

Ки1вський ун!верситет 1м. Т.Шввчеюса

Захист в1дбудеться 994 р.

на зас!данн1 спец1ал!зовано1 вчено! ради Д 016.65.01 в 1нститут1 <Иоорган1чно1 xtutt та нафтох1м11 HAH Укра!ни (253094 ,Ки1в-94, вул. Мурманська, 1).

3 дисертац1ею можна ознайомитись в б1бл1отец! 1нституту <31оорган1чно1 xiMil та нафтоИмИ HAH Укра1ни (253160, Ки1в-160, Харк1вське шосе, 50).

Автореферат роз 1 слано " ) Я ^VjßLS, 199* р.

ВчениЯ секретер Зрдо^Д.М.Федоряк спец1ал!зовано! вчено! ради V

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Акту альт сть проблеми. В останн1 роки пэвну увагу привертають roxi дн! 3-т1олен-1,1-д1оксиду, зокрвма Ti, як! мають високу бюлопчну активШсть або використовуються як нашвпродукти в синтезах фармацев-тичних препарат!в, засоб1в захисту рослин чи регулятор1в ix росту. За-стосування знаходять р1зноман1тн1 пох1дн! цикл1чних сульфон!в, в тому числ! пол!цикл1Чш, а такок продукти ix х1м1чних перетворень, яш не мхстять сульфонно! групи.

ВИХ1ДНИЙ 3-ТЮЛ9Н-1,1-Д1 оксид (I) в достутшим продуктом, яккй одэржують в промислових масштабах 1з 1,3-бутад1ену та двоокису с!рки. BiH легко реагув з галогенами, спиртами, ам!нами, сiрксвмtсшили сполу-ками, утворюючи моно- та дизамщеш пох!дн1 тшлан-1,1-д5оксиду. В1до-м1 також нечислекш приклади одержання т1олан-1,1-д1оксид!в, як1 Mic-тять б!льше двох зам!сникхв. В той же час в Bei Шдстави припускати, що жшзамщеш сульфони будуть мати 6i льип синтвтачш можливост! та бхльш широкий спектр 01олог1чно! д! i. На початку наших дошпдженъ в л1тератур! практично не було повхдомлень про синтез i властивост1 по-л1эамщених сулъфон1в, эокрема тих, як1 Mi стили б одночасно галоген в а- чи ß-положенн! до сульфонно! групи та гвтероцикл, конденсований з 1,1-дЮкс0Т10лан0вим циклом. В зв'язку з цим розробка способов 1х одержання та вивчення хшхчних властивостей i б1олог!чно! дП в акту-альним завданням.

Мета робота. Метою дано! робота в розробка шлях!в синтезу бЩи-кл1чних а- i р-галогенсульфон!в на 0CH0Bi функц!ональних пох1дних т!о-лен-1,1-Д1оксиду та вивчення ix х!м1чних властивостей t б!олог!чно! активност1.

Дисертац!йна робота в частиною досл1джень по xiMii п'ятичленних цикл!чних сульфошв, як! проводились у в1дд!л! орган1чного 1 нафтох1-м!чного синтезу 1Б0НХ HAH Укра1ни в 1979 - 1992 рр.

Наукова новизна роботи. Вперше досл!джена рвакц1я галогенування функц! оналъних roxiдних т1олен-1,1-д!оксид1В з одночасним утворенням п'ятичленного гетероциклу. Встановлено, що, залежно в!д будови вих1д-них сполук, продуктами реакцП в 6iinnuii4Hi а- чи ß-галогенсульфони э цио-конденсованими I,I-дloкcoтioлaнoвим та 1,3-дит!олановим, оксолано-вим чи 1.3-оксазол|диновим циклами. Одержан! paHiiae нев!дом1 п'яти-членн! а,а-дигалогенеульфони.

Досл!джет xiMi4Hi властивост1 одержаних б!цикл1чних пох!дних Ti-олан-1,1-д1 оксиду, що мютять галоген в а- чи ß-положенн! до сульфонно! групи. Встановлено, що вони CTiftKi в кислому середовищ!, але легко рэагують з лугами чи основами. При цьому моногалогенсульфони утворюють

нонасичеш сполуки в результат! ешмшування галогеноводню (лише р-галогенсульфони) чи карбоново!, 1м1нокарс3ам1ново1 або дошокарбам!-Н0В01 кислот по карбашонному мехашзму. Б1 цикл1чн! а,а-дигалогенсуль-фони при дП луг1в чи основ утворюють насичеш похудел т1олан-1,1-д1о-ксиду шляхом нуклеофхльного замщення б!ля вр'-гЮридизованого атому вуглецю гетероциклу, конденсованого з I,1-д1оксот10лановим циклом.

Вперше зд1Пенена 1 доелI давно каталIзована основами внутр1шньомо-лекулярпа шшпзащя 4-зам}щвних 2-бром-2-т1олен-1 Л-дЮксид1в у цис-конденсоваш б1цикл1чш а-Оромсульфони. Встановлено, що з. експеримен-талышми даними найкраще узгоджуеться такий механ!зм циюпзацП, в якому Л1м1туючою стад! ею е внутршньомалекулярне нуклооф!льне приед-нання до С=С зв'язку негативно зарядженого гетероатому. Показано, що сшввшюшення в продуктах ре акт 1 1зомер1в з р1зною ор1ентац1ею Орому в слабкокислому середовищ в результатом к1нетичного, а в лужному -термоданам1чного контролю. Визначен1 константи швидкост1 реакщй цик-л1заци 1,1-д1оксо-2-бром-2-тюлен1л-4-оцтово1 кислоти в лактони з цис- 1 транс-ор1ентащею брому, розщеплення лактошв до вшидно! кислоти та вплив наявност! 1 ор1ентацп брому на величину цих констант.

Досл1джена б10Л0г1чна активнЮть с!ттезованих бЩюШчних п'яти-членних а- I р-галогенсульфошв на рослигошх тест-об'вктах I проанал!-зований П зв'язок з будовою сполук. Знайдено, що необхшюю умовою наявносп в них р1ст1нпбуючо1 дп е присутшсть брому в а-положенн1 до сульфонно! групп 1 л'ятичленного гетероциклу, конденсованого з 1,1-дюксотюлановим циклом.

Практична значим;сть. Розроблеш метода стереоселективного синтезу моно- та б1Ц}цшчних пох1дних т!олан-1,1-дюксиду, як1 мЮтять один чи два атоми галогену в а-положенн! до сульфонно1 групи. Синтезовано 35 нових сполук. В результат! скришнгу виявлено 18 сполук з рхстрегу-люючою, фунг!Цидною, бактерицидною, антивирусно» та гшотензивною дг-ею. Показана перспективн!сть галогенцшипзаци функцхоналышх пох1дних т1олен-1,1-д!оксид1в для синтезу аолопчно активних сполук.

Апробацтя робота. Результата робота допов!дались на VI Шхнарод-нШ конферв нщI . ШРАС по оргашчному синтезу (Москва, 1986) I XVII Всесоюзшй конференцИ "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" (ТбШс1, 1989), на конференшях молодих вчених 1 спец1ал1ст!в ЮХ АН УРСР та 1КФ0У АН УРСР (Кигв, 1985-1991).

Публ1кац1I. ГоловниЯ ЗМ1СТ дисертатI викладено в 6 статтях, 2 авторських св1Доцтвах на винаходи та тезах 3 доповгдей.

Об'ем I зм!ст роботи. Робота викладена на сторгнках машинописного тексту, включаючи 5 малюшав, 19 таблиць 1 список лгтератури з 209 найменувань. Бона складаеться з вступу, огляду лтратури, двох

роздШв 1 ВИСНОЕШ в.

У встуш обгрунтована актуалыисть проблеми, сформульоьана мета роботн, викладеш наукова новизна I практична значишсть одержаних результат! в. В огляд1 Л1тератури розглянут1 способи одиржання сполук з конденсованими 1,1-Д1оксот1Слановим (1,1-Д1оксот1олвновим) I шшим ге-тероциклом, а також застосування реакцп галогенишипзащ I нонасичених сполук для синтезу гетероциюпв. В першому розд!Л1 огшсаш синтези 61-цикл1чних галогенсульфошв галогенцикл1зац1ею ненасичених нсшдши Т1-олен-1,1-д1 оксиду I внутргшньомолекулярною цикл1зац1ею 4-замщеннх 2-Т10лен-1,1-дюксид1в, розглянуп реакц!1 одержаких сполук з кислотами, лугами, деякими ¡ншими реагентами. Тут же наведет результата кшетич-них досл1джень реакцп внутрIшньомолекулярноI цизиизацП. В экспериментальной частил наведет прописи синтоз1в конкретних сполук, IX де-як! характеристики, марки прилад1в та назви метод1в, за допомогою яких проводилось досш дкення властивостей синтезованих сполук.

ОСНОВНИИ ЗМ1СТ РОБОТИ

I. Цикл1зац1Я еф1р!в Н,Ы-д1алк1лдит1окар0ам1нових кислот

Вих1дн! 1,1-д1оксо-3-тюлен-3-1лов1 еф!ри М,К-д1алк1 лдитЮкарба-М1НОВИХ кислот (3) 1 (4) були одержат реакщею солей в1Дпов1Дних ди-тЮкарбам1нових кислот з 3,4-дихлорт1 олан-1.1-Д1оксидом при ктгаттй температур! в присутност! надлишку лугу:

си Л\ .в-С-М*,

)-( • ЫаОН П=Г< "

/ \ + -» / \

V/ " 80-85 % \У 3 Я = Н. (1 )

с/Ч йА> 4 К = Е1

2 3, 4

Вромцшшзац!я еф1р1в (3) 1 (4) 1де легко 1 з високиш виходами; бром1ди За-бром-5,5-д1оксо-2-(Ы,К-д1ал1ал)1м1ноперг1дрот1ено[3,4-(1]-1,3-дит1олан1в (5) та (6) випадають в осад по м!р! пропускания при ш-мнаттй температур! пар1в брому в розчшш цих еф!р!в в хлороформ!, ме-тилонхлорид1 чи оцтов1й кислот:. Пропускания сухих хлороводню чи бро-моводнто в розчини еф!р!в (3) та (4) в хлороформ! чи метиленхлорид1 також приводить, хоч I нов!льнше, до утворошш продукт!в щпсл1зац!I га-логеноводнями - солей (7) - (10) (х = н, у = Вг, С1 ). Однак з меш ак-тивним електроф!лом - Подом - ефгри (3) I (4) не реагують, 1МСп1рно, внасл1док дояког дезактивацП С=С зв'язку сульфошюю групою. Сол! (5) - (10) добре розчини! у вод1, але при взаемодП з перхлоратом натр1ю вони легко перэтворюються в менш розчинш перхлората (II) - (14):

S-C-NR, II S

XY

/V4 •

S C=NRa

X-jV

NoCIO»

80-92 %

R =

X=Y=Br X=H,*Y=Br Y=CI

ч/Уч •

Js C=NRa

^wV сю;

(85 %) *11 <8§ %) J 12

б R = EL;

9 10

X=Y=Br

x=h;y=bp Y=CI

(65 X) \ X) /

13

14

(6T %)

(83 %) (65 ~ (83

Будова 61 цикл!чних сполук (5) - (14) встановлена-на основ! спек-тральних даьих. Зокрема, на утворення в результат! цикл!зацП 1,3-ди-тюланового гетероциклу вказув в1дсутн1сть в ix спектрах ЯМР на ядрах "с сигнал}в в1н1льних атом}в вуглецю та попарна екв!валенгн!сть мети-лонових, метинових i метильних атом!в вуглецю в солях (7) - (10), (17) та (18). Дан! спектроскоп! 1 14 (v_. при 1570 - 1600 см-1) та УФ (X при 250 - 255 им для насичених t 300 - 310 нм для ненасичених б!цикл!-чних солей), елементний склад та х!м1чн1 властивост! такой узгоджують-ся 1з запропонованою 1х будовою.

Bei продукта цгашзацП еф!р1в (3) 1 (4) не реагують з водними розчинами кислот, нав!ть з киплячою (110 "С) соляною кислотою. В той же час з основами вони легко реагують 1 при к1мнатн1й температур!. В солей (7) - (10) в слабколужному середовиои (pH близько 9) в1дбувавть-ся розщеплення 1,3-дитЮланового циклу шляхом ел1м!нуввння дит!окарба-MiHOBOi кислоти з утворенням 1,1-д1оксо-2-т1олен-4-1лових еф!р1в Н,Ы-д!алк1лдит1окарбам1нових кислот (15) 1 (16):

C=NR,

15 и = м. (95 %) 3

16 Я = Е1 (69 Ж) 4

Розщепленням сол! (7) карбонатом натр!» у важк!й вод! був одержаний недейтерований еф!р (15). На ц!й п!дстав! ми вважаемо, що ел1м1нування 1де по карбан!онному (Е1сВ1) механ!зму, оск!льки б!молекулярний (Е2) для пох1дних т!олан-1,1-д1оксиду нехарактерний. Яюцо розщеплення солей (7) - (10) проводит надлитком лугу, то утворен! спочатку еф1ри (15) чи (16) одразу 1зомеризуються в пох!дн1 3-т1олен-1,1-д1оксиду: еф!ри (3) чи (4).

У солей (5) тв (6), як! мЮтять бром в р-положеннГ до сульфонно! групи, реакц!я ел!м1нування 1де вже у слабкокислому середовищ1, при рН близько 6. При цьому за даними УФ та ЯМР спектроскоп! I основними 11

продуктами е ненасичен! 01цикл1чн1 сол1 (17) та (18), утвореш в результат! ел1М1нування бромоводню. Препаративно сол! ненасичених 01 цикл!-чних сульфошв вид1 лош у вигляд1 перхлорат! в з виходами 35 - 40 % в розрахунку на виидш сол! (5) чи (6). Одночасно в результат! катал!-зованого основами пдрол!зу с=м зв'язку солей (17) ! (18) утворюеться незначна к!льк1сть б!цикл!чного дит!окарбонату (22).

Поряд з ненасиченими б!цикл!чними сульфонами з реакщйно! сумтп вид!лен! також ненасичеш моноциюпчн! сульфони: еф1ри '11,И-д!алк1лди-т!окарбам!нових кислот (19) - (21). Вони утворюються в результат! кон-куруючо! з ел!м1нуванням бромоводню реакщ! ел1м!нування дитюкарбам!-

20 д= Е1

Наявн!сть в продуктах реакцИ пох1дних 2-тюлен-1,1-д1 оксиду (еф!р (21)) поряд з 3-т!олен-1,1-д1оксидами (еф1ри (19), (20) та сол1 (17) ! (18)) показуе, що с1ль (5) и !мов!рно, (6) при ди основ утворюв як а-, так ! р-сульфошлкарбан!они. Розраховаш по сп!вв!дношвнню еф!р!в (21) I (19) швидкост! !х утворення в!дносяться як 2:1. 3 врахуванням цього, а також значень рН, при яких швидкост! реакц!й ел!м!нування в солях (5) 1 (7) приблизно однаков!, видно, що наявнЮть брому в р-положеннГ зб^льшуе швидкЮть утворення а-сульфошлкарбан!ону приблизно в 1000 раз!в.

Таким чином, бромцикл!зац!я пох!дних 3-т!олен-!,1-д1оксиду з наступим двГ1дробромуванням б!цикл!чних р-бромсулъфошв е зручним способом синтезу ненасичених б!цикл!чних сульфошв. Так! сполуки мають велик! синтетичн! можливост1, що !люструеться, зокрема, легким утво-ренням дитюкарОонату (22), а також численними описаними в Л1тератур1 прикладами терм1чного розкладу моно- I полI цикл:чних похгдних 3-т1о-лен-1,1-Д1 оксиду до в1дпов1Д1ШХ 1,3-д!вн1в.

2. Одержання галогенлактошв та !х реакц!1

Вих1 дну сполуку для синтезу галогенлактошв - 1,1-дхоксо-2-т!олэ-н!л—1-оцтову кислоту (23) - одержували з 3,4-дихлорт!олан-1,1-д!окси-

- б -

ду (2) в дв1 чи три стад! 1 !з загалышм виходом 35 - 45 %:

CI CI CH(COOEL) J CHjCOOH

г NoCH (CQOE l) a Г, ( HCI

С1 64 1 X 74 %

Мс.СН(С00Е1), )

74 %

Кислота (23) утворюе продукта галогенцикл1зацП набагато пов1ль-н!ше, н1к еф1ри (3) 1 (4). що пбяснюеться дезактивац!ею И С=С зв'язку елоктроноакцапторним зам1сииком: сульфонною групою. Так, бромциюиза-ц!я в лактон 1,1-д!оксо-транс-2-бром-цис-3-г1дроксит1олан!л-4-оцтово! кислота (24) при К1мнатн1й температур! в1дбуваеться на протяз! к!лькох д!б. Але с1ль кислота (24), яка мае б!льш нуклеоф!льний, н!ж карбох-сильна група, карбоксилат-ан1он, при цих же умовах цикл!зуеться в бромлактон за 30 хвилин. Аналог1чно, хоча й 1з меншими'виходами, син-тезуються також хлор- 1 йодлактони (25) 1 (26):

»С00Ма £НЯ

Ха,КН,РО» 'Ч/]^ 24 Х= Вг (88 %)

- „л I / 25 х= С| <56 *> <6>

хЧ^ 26 Х= 1 (51 %)

23 24-26

Сол1 1,1-д!оксо-2-галоген-2-т!олен1л-4-оцтових кислот (27) - (29) вступають в реакц1ю галогенлактошзацП так же легко, як 1 кислота (23), незважаючи на наявшсть б!ля !х С=С зв'язку другого електроноак-цепторного зам1сника - галогену. В результат! утворюються нев1дом! ранте гем-дигалогенпох1дн! т1олан-1,1-д!оксиду:

27 Х=Вр (82 %)

yCHaCOONg 28 Х=С| (60 %)

ГГЛ Уа,кн,Р0» о./^у'Л 29 X=i (89%)

УД( У ---► > с=о 30 Х=У=Вг (96 %)

* X "У \ JL / 31 X=Y=CI (34 %)

tf Ч) у^Ч « 32 х=Вг" Y=CI <45

97 pq чп 33 Х=С| • Y=Br i90 *)

2' " 29 30-34 34 x=Y=l - (29 Ж),

Як видно, додаткова дезактивац!я подв1йного зв'язку галогеном компенсуеться шдвищеною нуклеоф1льн1стю карбоксилат-ан1ону. Щоправда, менший вих1д йодлактону показув, що така компенсац1я у випадку слабких електроф1льних areHTiB все ж недостатня. В1дносно малий вих!д продук-TiB хлорцикл1эац!1 пояснюеться тим, що хлор в значн1й м!р! реагуе з водою, утворюючи соляну кислоту, внасл1 док чого в реакц!йн1й cyMlnit зменшувться концентрац!я карбоксилат-ан!он!в.

Bet б!ЦИКЛ1ЧН1 лактони мають в 14 спектр! характерну смугу погли-

нання карбон1льно1 групи при 1780 - 1800 см-1, що вказув на наявн1сть в них п'ятичленного лактонного циклу. Цис-ор!ентац!я лактонного та 1,1-дюксот1оланового цикл1в 1 транс-ор!ентац!я галогену в1дносно лактонного циклу вит1кають з даних Л1тератури по стереохш! 1 цикл1зац1!. Вони шдтверджон1 да!шми спектроскоп!К ЯМР, а сама - близькими значениями в1дпов1дних в!цинальних констант спш-сшново1 взавмоди протон1В IД-д!оксот1оланового циклу у синтезованих лактон1в та пших цис-кон-денсованих б!цикл1чних пох!дних тюлан-1,1-Д1 оксиду, будова яких була точно встановлена. 0р1ентац!я галогену в продуктах галогенцтшзац! 1 визначалась також пор1внянням спектр1в ПМР 1зомерних монобромлактон!в (24) та (40) (див. схему 10). Внасл!'док дП 7-ефекту зам1сника - брому (Изв. АН СССР, сер. хим., 1980, С. 1029) р!зниця .х!м1чних зсув!п про-Т0Н1В метиленово! групи I,1-д1оксотпланового циклу у транс-бромлакто-ну повинна бути сНльша, Н1К у цис-1зомеру. Для лактон!в (24) та (40) ц! величини станоблять в!дпов1дно 0,30 та 0.13 млн-1, що узгоджуеться з IX будовою, запропонованою на п1дстав1 даних л1тератури.

Як 1 продукти бромцтиизацП еф!р1в (3) та (4), галогенлактони ст!йк! до д1! кислот, але легко реагують з основами. При цьому моно- 1 дигалогенлактони утворюють продукти р13но! будови. Так, в I М розчин! Г1дроксиду натр!ю дигалогенлактон (30), як 1 сл1д було чекати, г1дро-Л1зуеться з утворенням сол1 пдроксикислоти (38), яка у в!льному стан! нест1йка ! пов1льно цикл!зуеться знову в лактон (30). В той же час мо-ногалогенлактони (24) - (26) в аналог!чних умовах перетворюються вик-лючно в ненасичен! кислоти (27) - (29). Лактон (35), який не м1стить галогену в а-положенн! до сульфоткп групи, утворюа сум!ш солей нена-сичено! кислотк (23) та нест!йко1 г!дроксикислоти (36):

Утворення р!зних продукт!в при реакцП б1цикл!чних лактон!в з лугом ми пояснюемо тим, що в лукному середовищ! моногалогенлактони (у=н) легко утворюють а-галоген-а-сульфошлкарбашон. Внасл!док цього реакц1я ел!-м!нування кпрбоново! кислоти по карбан1 онному мехашзму (Е1 сВх) з утворенням нонасичених кислот Iда набагато швидиа, н!ж звичвйна для

складних еф1р!в, в тому числ! лактон!в, реакщя лужного пдрол!зу до солей г!дроксикислот. В лактон! (35) (х=у=н) вуглець С^) зв'язаний лше з одним електроноакцепторним замюником: сульфонною групою. Внас-л!док цього а-сульфон!лкарбан1он утворюеться важче, швидк!сть реакцИ ел1м1нування знижуеться 1 стае пор!внянною i3 швидк!стю реакц!! лужного г!дрол1зу. Гем-дигалогенлактони (x=Y=Hal) не можуть утворити а-сульфон1лкарбан!он в ß-положенш до кисню лактонного циклу, тому в них в присутност1 луг1В чи нуклеоф!л!в ¡дуть лише в1Дпов1дно раакц!! г1дрол1зу чи нуклеоф!льного замщення б1ля карбон!льного вуглецю:

HOL £HaCOOH ' Hi\ JCHjCONHNHJ

ВГ^0 Х40 Г Х = Н' ВГ Х ^

38..................... 32 ..................... 37 х = Вг (33 %)

35.....................39 х = Н (70 %)

Мокна було спод1ватись, що внутр1шньомолекулярна цикл1зац!я-нена-

сичених карбонових кислот (27) - (29) також приводе до одержання моно-

галогенлактон!в. Ця реакщя досить добре вивчена для негалогеновм1сних

4-зам1 щоних-2-Ti олен-1,1-Д1 оксид1 в. В ряду ж а-галогенсульфошв вона

досл1джена нами вперше, зокрема, на приклад! лактошзацп кислота

(27). Так, п!сля годинного кип*ят1ння П водного розчину утворюеться

сум!ш лактошв (24) та (40), як1 в1др1зняються ор1ентац!бю брому:

iCHjCOOH

НаО, L

(10)

27 24 (3 %) 40 х= Вг (27 %)

23 35 35 х= Н (72 %)

Доел!дження методом 14 спектрофотометр!I к!нетики внутршньомоле-кулярно1 цикл1зац!1 кислот (23) та (27) показало, що щ реакц!! оборота!, а швидкост! утворення лактон! в прямо пропорщйш концентрат ям ашошв в!дпов1дних ненасичених кислот. 1з схеми (8) сл1дуе, що зворо-тн! реакци розщеплення лактон1в мають перш! порядки по лактонах та !онах г1дроксилу. Осмльки швидкост! переносу протону Ютотно б1льш1, н!ж швидкост! решти реакщй, то сумарн1 к1нетичш схеми реакщй, як1 в!дбуваються при нагр1ванн1 водних розчин!в кислот (23) та (27), можна записати в сл!дуючому вигляд1:

[ 27 ]

П

ат

[ 24 ] , [ 27"] , [ 40 ]

kia[OH_] kaa[OH_]

[23 ]

[23-]

[35 ]

[ОН ]

[36]

(12)

кц'[°н"] км" [Н*] •

дв к„ и к2Т - концентратЯш константа дисоциацН кислот, кц. " к2а ~ константи швидкост1 окремих реакщй

В першому наближенн! константи швидкост1 окремих реакцтй знаходились по нахилу початкових Д1лянок експериментальних кривих залежност! концентрат! компонент!в реакшйних сум!шей втд часу рвакцп. Знайдеш константи уточнювались методом нелШйних В1дхилень шляхом м1н1м1эацтI для кожного Д0СЛ1ДУ величини б:

2

Р

N

s = Е Е

1=1 J-2

де

СТ. - с?, 13 -IJ

(13)

р - к1льк1сть анал1тично визначуваних компонент!в, N - К1ЛЬК1СТЬ В1Д1браНИХ проб, С- експериментально знайдена концентрат я компонента, Э"- дисперс1я експериментально! концентрат 1. Ср- розрахункова концентрат я компонента

Уточнен! значения констант наведен! в таблиц!:

Таблиця I

Середш значения уточнених констант швидкост! реакц!й, як1 йдуть при нагр!ванш в вод! до 60 *С кислот (23) та (27).

Кис- к ■ k,i к«

лота с; •10 моль/л ■103 хв"1 • Ю-4 л-моль 1 хв 1

23 7,92±0,20 0,57±0,11 0,55±0,11* 0.55±0,11* 0,03740,010

27 7,63±0,40 10,9±0,9 42,7±2,0 399+5 1730±70

в ус!х розрахунках приймалась р!вн!сть констант оск!льки

при лукному г1дрол!з1 лактону (35) при 60 °Р утворюються р!вн! к1лькост1 кислот (23) та (36)

Як видно, наявтсть 61 ля атому С^) кислота (27) та лактошв (24) 1 (40) другого електроноакцеп'торного зам!сника (брому) зб!льшув ! шви-дшсть циюизаш! анЮну кислота (приблизно в 100 раз1в), I швидкЮть розщеплення лактон!в до ненасичених кислот (майже в 4000 раз!в). В першому випадку це зб!льшення св!дчить про те, що цикл1зац!я кислот починаеться з внутр!шньомолекулярно! нуклеоф!льно1 атаки С=С зв'язку карбоксилат-ашоном. В другому - що розщеплення лактошв до ненасичених кислот ¡де по карбашонному механ!зму. Р!вн1сть в!дношень констант швидкост! утворення лактошв з цис- 1 транс-ор!енташею брому (к14 !

к1я) та констант швидкост! 1х розщоплення (ка1 I к„ в!дпов!дно) пока-зув, що в1дношення 1мов1рностей шдходу до карбашонного центру (вуг-лець ) молекули води з! сторони лактонного циклу 1 з протилежно! сторони приблизно р1вне аналогичному в!дношенню 1мов!рностей п1дходу 10ну Пдроксилу до вуглецю в лактонах. Це дае п1дстави стверджу-вати, що стереоселективн1сть цикл1защ! кислоти (27) 1 неоднакова шви-дк!сть розщеплення ^актон1в (24).та (40) визначаються в основному про-сторовими факторами.

3. Одеркання та реакцП продукт!в бромцюиизацП ненасичених сечовин

Вша дну сполуку - 1,1-д1оксо-2-т1олен!л-4-сечовину (41) - одержу-вали 1з 3-т1олан-1, I -д!оксиду (I) по наведен!й схем! з загальним вихо-дом щльового продукту близько 60 %:

С1 Н=С-СС13 С1 ЫН,'НС|

Сечовина (41) цикл!зувться бромом лише при п!двиценн1 температури до 50 - 60 "С. При цьому утворюеться продукт атаки С=С зв'язку б1льш нукл9оф1льним атомом кисни: г!дробром!д 5,5-д!оксо-2-1м1но-транс-4-бром-цис-перг!дрот!ено[а.4-(1]1,3-оксазол1дину (42). • При ,дМ- нав1ть слабких основ ця с!ль розщешиов оксазол!диновий цикл шляхом ел!м1ну-вання 1м!нокарбам!ново1 кислоти, перетворюючись в ненасичену сечовину (43). Остання, в свою чэргу, при д!1 брому в гаряч!й оцтов!й кислот! також цикл!зуеться в с!ль 2-1м!нооксазол!дину (44). Однак ця цикл1за-ц!я проходить пов!льн1ше, н1ж у випадку сечовини (41), яка не м1стить брому, внасл!док чого утворюеться эначна к1льк1сть продукту посЯчно! реакцП н-ацилювання - симе'трично дизам!щено! ацетилсечовини (45): ын-с-мн,

О Вг а/Ас ОН Ск , АсОНа

96 %

•I мн-с-ин Г"

Вр

А

45 (38 %)

(15)

С1ль (44), як I гем-дигалогенлактони, не розщеплювться слабкими основами. При Д11 на и водний розчин надлишку карбонату натрш чи шриди-ну вшадав осад б!цикл1чно5 основи. В н!й за даними 14 (квг, смуги по-глинання при 3500 та 3400 см-1) 1 ПМР (оиво-о., широкий синглет при 6,33 млн-1 1нтенсивн1стю 2н) спектр!в присутня ам!ногрупа, що св!дчить про II 1снування в таутомерн1й форм1 2-ам1нооксазол1ну (46).

У ацетильованих сечовин кисень менш нуклеоф1льний, тому вони та--кож менш активнг в рввкцгI бромциклгзацгI. Так, бромупанням ацетилсе-човюти (47) вдалось одержати нестойко ацетилпох1дне б1Цикл1чного 2-1М1нооксазол:дину - С1ль (48), але~ поряд 1з значною к1льк!стю продукту приеднання брому по С=С зв'язку: сечовиною (49). Ацетилсечовинв (45), в яко1 С=С зв'язок додатково дезактивований бромом, не вступаз в реак-Ц1ю 0ромцикл1зац1I:

ин-с-ын

осн.

Вга/АсОН СЦ

х= н О"'

Вг ын-с-ын \—/ о ¿осн,

Вг

сА)

(16)

АсОМо

48 (68 %)

л_л

49 (27 %)

42

т!

50 %

В кислому середовищ!, нав1ть при кип'ят1нш в 20 % солян!й кисло-сол! (42) 1 (44) ст1йк1, а с1ль (48) в!дщеплюв ' ацетильну трупу, перетворвючись в ст1йку С1ль (42)..Однак 1х д!ацетилпох1дн1 (50) та (51) при дП кислот легко г1дрол1зують, утворюючи в к!нцевому Шдсумку сол! р-г1дроксиамш1в (56) та (57):

54-55-

-56- -Х=Н •57--Х=Вг

лей 2-1м1но-1,3~оксазол1дину, та 2-1мхно-1,3-дит1олану - можна поясни-ти IX стаб1л1зац1вю резонансом 13 структурами, в яких позитивний заряд локал!зований на юльцевих гетероатомах:

хч А - хч

(18)

Очевидно, що ацилювання к;льцевого азоту зменшуе стушнь ста01л1зац!1. В результат! г!дрол!з екзоцикл!чного зв'язку с=й Д1ацетилпох!дних (50) та (51) в!дбуваеться досить легко.

В лужному середовищ! ненасичен1 сечовини, в тому числ! утворен! при розщепленн! 2-!м!нооксазол!дшпв (42) та (50), цшипзуються в 61-цикл!чн! 2-оксо-1,3-1м!дазол!дини (58)- (65):

он

О*«^-► х-

70-90 %

Сг %

т-с-мю. и _ о он <\ .

5 С=0

с=о

4250-

41 • 47-4345-

•58- • •59- • •60- • •62- • •64- •

АД*/"' °9)

•58- х= н.^н^н -59- • Х= Н^=Н,Р1=Ао •61 - • Х=Вг,К=(»1=Н • 63 - - Х=Вг, Й=Н, ^=Ао -65-•Х=Вг

РеакцН цшиизацП сприяе зб!льшення к!лькост1 електроноакцептор-них зам!сник!в б!ля С=С зв'язку ненасичених сечовин, ацетильних 'груп у вих1дн!й сполуц! 1 Шдвищення основност! катал!затору. При цьому, яюцо ненасичена сечовина м!стить бром, одержувться р!вноважна сум!ш 2-оксо-1,3-!м!дазол!дин!в з цис- 1 транс-ор1ентац!ею брому. На приклад1 суль-фон1в (60) та (61) встановлено, що р!вноважна сумш утворюеться нав1ть при нэдостатн1й для цикл1зацП ненасичено! сечовини (41) концентрат I 1он1в Пдроксилу. Кр1м того, якщо ¡зомеризац!» проводити в присутност! важко! води ((сИа)а50*0а0 2:1 по об'ему), то, за даними ПМР, обм!н во-дню на дейтер!й у обох 1зомвр1в в!дбуваеться в 7 разш швидае, н!ж !зомеризац!я. Враховуючи все це,.ми вважаемо, що при цшиизацН ненасичених сечовин в!дбувавться внутр!шньомолекулярне нуклеоф!льне привд-нання до С=С зв'язку негативно зарядкеного атому азоту. Утворений б!-. цикл1чний шрам1дальний а-бром-а-сульфон} лкарбашон може захопити протон розчшшика одразу, або п1сдя попереднь'ого обертання конф! гураш I. Лише ц! дв1 реакцН 1дуть також х при утворенш карбанЮну в результат! в!дщеплення протону в!д в1дпов1дного б!цикл!чного !м1дазол1дину. Реакц!я ел!м!нування, як у випадку галогенлактон!в чи оксазол1 дшцв, в даному раз1 не вхдбуваеться, оскхлыш азот 1м1дазол1динового циклу е погано в1ддвплхтаною групою. 3 цього вит!кае, що, на в1дм!ну ш д лак-

тон!в (24) та (40), пром!жними сполуками в реакцп 1зомеризац11 1м!да-зол!дин1в (60) - (65) в лише 61цикл1чн1 а-бром-а-сульфон!лкарбан1они:

Таким чином, 1э 1,1-д1оксо-2-т1олвн1л-4-сачовини в результат! пословно про веде них peaKHiü бромцикл!зац1!, ацилювання чи розщеплення э можливим посл!дуючим ацилюванням 1, нарешт!, внутр!пшьомолекулярно! цикл1зац!1 одержан! ст!йк1 в лужному середоЕщ! б1цикл1чн! а-бромсуль-фони. Шдомо, що особливЮтю вс!х а-галогенсульфон!в в лвгке утворення а-галоген-а-сульфон1лкарбан1он1в при д!1 на них основ у водному сере-довищ!. Тому можна спод1ватись що в б!цикл!ч!шх 1м1дазол1дин1в будуть легко алк1люватись не лише атоми азоту, а також 1 атом вуглецю, зв'я-заний одночасно з сульфонною групою i бромом. В останньому випадку сл1д чекати одержання потенц!йних 61олог1чно активних сполук 1з скелетом сульфону б1отину (в1там1ну Н).

3. Б1олог1чна активн!сть синтезованих сполук

Б1олог!чна активн!сть синтезованих сполук визначалась у ВД1 Л!к-засоб!в (Московська обл., селище Стара Купавна), ВЩП ХЗЗР (м. Москва) та 1Б0НХ HAH Укра1ни, в rpyni скрин!нгу к.б.н. В.К.Борейка (м. Ки1в).

Найб!льш повно вивчена рютрегулююча д1я синтезованих сульфон1в на проростки рослин. При цьому виявилось, що практично вс1 б1цикл!чн! сполуки, як! м!стять бром в а-положенн! до рульфонно! групи, пригн!чу-ють або затримують picT рослин. Цей ефект найб1льше виражений у N-аце-тильованого 2-оксо-1,3-оксазол!дину (53), дибромлактону (30) ! транс-бром-цис-хлорлактону (32):

Сл1д в1дм!тити, що б!олог!чна д1я певним чином зв'язана з будовою а-бромсульфон!в. Так, в концентрац!ях 0,01 - 0,001 % неацильован! 1,3-оксазол!дини (42) та (44) пригн!чують р!ст проростк1в пшениц!, тод1 як ацильован1 (50), (51) та (53) - лише затримують 1х р1ст, майже не зни-жуючи масу рослин. В1др!знявться i д!я на проростки пшениц! та кукуру-дзи 1зомерних хлорбромлактон1в (32) та (33). Перший з них, як в1дм!ча-

лось Еище, затримув р1ст вс!х частин рослин майке на р1вн1 еталону -г1дразиду мале1ново1 кислоти (ГМК). На В1 дмшу В1Д нього, цис-бром-транс-хлорлактон (33) в концентрац! ях Ю-3 1 Ю-4 % стимулюз р!ст ко-решв проростк1в пшениц!. Хлорлактони (25) та (31), як I негалогено-вм!сний лактон (35), не мають р1стрегулюючо1 дп. Ця Д1Я повшстю В1Д-сутня такох у моноциюпчних сульфэшв (27), (37), (56), (57) (формул див. на стор. 6, 8 та II), одерканих розщепленням лактонного чи окса-зол1 дшювого цикл!в бюлотчно. активних б1цикл1чних сульфон!в.

Багато синтезованих сульфошв проявляють фунг!цидну д1ю, але !х активн1сть заложить В1Д вибраного тест-об'екту 1 зв'язок П з будовою сульфону в цьому випадку проглядаеться погано. Взагал1 ж найб!льш ак- ■ тивними виявились сполуки, як1 м1стятЬ' бром в а- чи р-положеннях до сульфонно! групи: сол1 (5) 1- (6) (стор. 4), лактони (30), (32) 1 (33), оксазол1дини (42), (53), моно- та б]цикл1чш сечовини (43) та (62) (стор. 10 та 12).

Деяк! а-Оромоульфони: кислота (27), моно- та дибромлактони (25) 1 (30) за данями ВД1 Л1кэасоб1В знижують артер1альний тиск, а лактон (30) ще й приг'шчуе гонадотропну активнхсть ппоф13у. СЛ1Д особливо В1дм1тити, що цей дибромлактон, а також деяш 1нш а-бромпох1дн! т!о-лан-1,1-д1 оксиду виявились малотоксичними для ссавщв (ЛДжо на 61 лих щурах б!льше 1000 мг/кг).

Таким чином, з ус!х синтезованих сполук найб1льш активними I пер-спективними б1олог1чно активними речовинами в б!цшшчш а-брймсульфо-ни, зокрема лактон 1,1-д1оксо-2,2-дибром-цис-3-г1дроксит10лан1л-4-оц-тово! кислоти (30). В1н проявляв р1стрегулюючу (ретардантну), фунг!-цидну та гшотензивну д!ю 1 в той же час малотоксичний для ссавцгв. Але його.практичному застосуванню перешкоджатиме виявлена пригшчуюча д1я на Г1псф1з. На жаль, можливост1 х1м1чно! модиф1кац1I цього сульфону, як1 могли б привести до зниження його нагатившие властивостей, об-межень В цьому план1 б1льш перспективн1 б1цикл1чн! азотвмЮн! сульфо-ни: псх1дн1 1,3-оксазол1дишв, наприклад, (53) ! ¡м^дазолгдюйв (60) -(65), хоча дан! про 1х бЮлог!чну д1ю менш детальш.

висновки

1. Реакщями галогенцикл1зац!! та-внутр1шньомолекулярно1 цшикза-цП замщених т1олен-1,1-д1оксид1в синтезованГ нов1 01 цикл! чш гало-генсульфони з цис-конденсованими 1,1-д!оксот1олановим та оксолановш.:, 1,3-дит1олановим чи 1,3-оксазол1диновим'гетероциклами.

2. Встановлено, що, в залежност* в1д будови вшидних неиасичених сульфон!в, галогенцикл1зац1я дозволяе одержувати бщиклхчш а- чи р-галогенсульфони. При цьому вар!ювашшм умов реакщ! вдалось провести

1,1-Д1оксид1в двох елоктроноакцепторних зам1сник!в: сульфонно! групи 1 галогену. Таким шляхом одержан! невIдом! ран!ше а,а-дигалогенопох!дн! т1олан-1,1-Д1оксиду.

3. Вперше вивчен1 роакц1! розщеплення б!цикл1чних галогеновм! они с пох!дних т1олан-1,1-Д1оксиду кислотами 1 основами. Встановлено, що при цьому не в1дбувавться розщеплення 1,1-д!оксотг оланового циклу, а з кислотами взаемодшть лише д1ацетилпох!дн1 продукт!в бромцикл1зацН 1,1-д1оксо-2-т1олешл-4-свчовин, утворюючи в результат! розщеплення 1,3-оксазол1динового циклу сол! гетероцикл!чних цис-р-г!дроксиамтшв.

4. Встановлено, що з основами реагують вс1 синтезоваш бтшшчнт галогенсульфони. При цьому моногалогенсульфони утворюють ненасичен! сульфони в результат! ел!м1.нування по карбашонному мехашзму галоге-новодню (лише р-галогенсульфони) чи карбоново!, 1м!нокарбам1ново!, вбо дитюкарбампюво! кислот.

Б1цикл!чн! дигалогенсульфони утворюють мо1гоцикл!чш насичен! по-х!дн! Т1олан-1,1-д!оксиду в результат! реакц!! нуклеоф!льного зам1щен-ня б!ля зр*-г1бридизовэного вуглецю гетероциклу, конденсованого з 1,1-Д1оксот1олановим циклом.

5. Досл!джена реакц1Я внутр!шньомолекулярно1 циклгзацП 4-зам1ще-них 2-бром-2-т!олен-1,1-д!оксид1в. Встановлено вплив наявност! галогену, його ор!ентаци, зам1сник!в у гетероцикл! та основност! катал!за-тора на швидк!сть реакц1й ел1м!нування 1 внутр1шньомолекулярно! цикл!-зац!1. Показано, що л!м!туючою стад!ею циюпзаци в нуклеоф!льне при-вднання негативно зарядженого гетероатому до С=С зв'язку. Визначен1 константи швидкост! реакц!й циюпзаци 1,1-д!оксо-2-бром-2-т!олен1л-4-оцтово! кислоти в лактони з цис- ! транс-ор!ентац!ею брому та розщеплення лактон1в до вих!дно! кислоти.

6. Досл1джена б1олог1чна активн1сть одержаних галогёнсульфон1в. В результат! скришнгу знайдено 18 сполук, як! мають бактерицидну. фун-г!цидну, р!стрегулюючу та г!потензивну д1ю. Два з них мають р!ст1нг1-буючу д!ю, пор!внянну по величин! з еталоном: ГМК. ,

7. В результат! анал!зу впливу на б1олог!чну активн!сть синтезо-ваних сполук наявност!, положения, ор1внтац1! 1 к!лькост! атом1в галогену виявлено, що р1ст!нг!буючу д!ю на проростки рослин проявляють 61-цикл1чн! а-бромсульфони, в яких бром транс-ор!ентований в!дносно ки-сеньвм!сного гетероциклу. Введения в а-положення до сульфонно! групи другого атому брому посилюв цю д1ю, а введения зам!сник!в у гетеро-цикл, конденсований з 1,1-д!оксот!олановим, видозм!нюе п.

8. Показано, що найб!льш перспективними сполуками для синтезу 61-олоПчно активних речовин на основ! пох!дних 3-т!олен-1,1-д!оксиду е продукта бромциклхзацИ I,1-д!оксо-2-т!олен!л-4-сачовини.

Основний зм1 ст дисертацП внкладено в сл1дуючих публ1кац1ях:

1. Слуцкий В.И., Безменова Т.Э. Бромциклизация 1,1-диоксо-З-тио-лен-3-иловых эфиров N.N-диалкилдитиокарбаминовых кислот// Химия Гетероцикл. Сое д.- 1983.-* 12.-С. 1633-1634

2. Безменова Т.Э., Слуцкий В.И. Получение галогенлоктонов из 1,Р-диоксо-2-тиолен-4-илуксусной кислоты и их щелочной гидролиз//Химия Ге-тероцикл. Соед.- 1987.-* 12.-С. I6II-I6I5

3. Слуцкий В.И., Шевченко Л.Н. Конденсированные системы на основе тиолан-1,1-диоксида, 3. Бромсодержащие цис-пергидротиено[3,4-с1]оксазо-лы и имидазолы//Химия Гетероцикл. Соед.- 1988.- * 9.- С. 1264-1268

4. Кислотный гидролиз 2-иминопергидротиено[3,4-(1]оксазол-5,б-дио-ксидов/А.Б.Роженко, В.И.Слуцкий, Г.И.Хаскин, Е.Г.Хильчевская//Химия Гетероцикл. Соед.- 1988.- * 10.- С. 1427-1428

Б. Рострегулируюцая активность соединений с конденсированными 1,1-диоксотиолановым и оксазолидиновым циклами/В.К.Борейко, В.И.Слуцкий, А.А.Григорьев, Е.В.Былина, С.П.Хильчук, П.И.Бондарь//Фиэиологиче-ски активные вещества.- 1991.- вып. 23.- С. 87-92

6. Слуцкий В.И., Безуглый Ю.В. Серусодержащие производные тиолан-1,1-Диоксида. 3. Взаимодействие солей 2-(N,N-диалкил)иминио-5,5-диок-сопергидротиено[3,4-<Ш,3-дитиоланов с основаниями//Химия Гетероцикл. Соед.- 1993.- * I,- С. 40-47

7. A.c. I 053 470." Лактон 1,1-диоксо-2,2-дибром-3-ойсигиолан-4-илуксусной кислоты в качестве регулятора роста растений/Слуцкий В.И., Безменова Т.Э., Борейко В.К., Белокур В.П. 18.06.81 (не публ!куеться).

8. A.c. I 380 192. Способ получения 4-уреидо-2-тиолен-1,1-диокси-да/Слуцкнй В.И., Шевченко Л.Н. 07.04.86 (не публ1куеться).

9. Безменова Т.Э., Хаскин Г.И., Слуцкий В.И., Безуглый D.B., Ту-харь A.A., Лукашов С.М., Суховеев В.В. Пятичленные сульфоны в синтезах новых гетероциклов. Тези допов!дей VII кИкнародао! конференцН ШРАС по орган1чн!й xlMiü.- Москва, 1986.- С. 121

10. Хаскин Г.И., Слуцкий В:И., Роженко А.Б., Хильчевская Е.Г. Реакции гидролитического расщепления бициклических производных тиолан-1,1-диоксида. Тези допов!дей XVII Всесоюзно! конференцП "Синтез и реакционная способность органических соединений серы".-Тб1лхс1, 1989 .- С. 267

11. Слуцкий В.И., Хаскин Г.И., Рокенко А.Б., Безуглый Ю.В. Пути циклизации 4-замвщенных 2-тиолен- и 3-замещенных З-тиолвн-1,1-диоксидов. Там же, Cl 269